ITMI20001174A1 - Preparazioni per l'uso intramuscolare di bisfosfonati - Google Patents
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Description
La presente invenzione ha per oggetto composizioni farmaceutiche intramuscolari contenenti bifosfonati farmacologicamente attivi e lidocaina. Grazie alla presenza di lidocaina e preferibilmente all’adozione di opportuni valori di pH, presentano una elevata tollerabilità locale e sono quindi più agevolmente impiegabili nel trattamento terapeutico di patologie del sistema scheletrico.
I bisfosfonati rappresentano una categoria di sostanze farmaceutiche ampiamente utilizzate in terapia.
La loro azione farmacologica si esprime a livello del sistema scheletrico, inibendo la crescita e la dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite nell’osso ed ostacolando l’attività osteoclastica: il riassorbimento dell’osso viene ridotto e di conseguenza il suo turnover.
Questa loro azione ne ha indotto un larghissimo impiego in un gran numero di affezioni, sempre più frequenti con l’aumentare dell’età media della popolazione, quali: l'osteoporosi, il morbo di Paget dell’osso (osteite deformante), l'iperparatiroidismo, l'ipercalcemia (in particolare se associata a forme tumorali maligne), l'ossificazione ectopica, il trattamento delle metastasi ossee.
Esempi di bisfosfonati farmacologicamente attivi comprendono acido alendronico, acido clodronico, acido etidronico, acido medronico, acido pamidronico e i loro sali farmaceuticamente accettabili, in particolare i sali alcalini.
La somministrazione dei bisfosfonati avviene usualmente per via orale, per via endovenosa e per via intramuscolare.
La via orale è di gran lunga la più semplice ed agevole per il paziente. Dal punto di vista pratico però la via orale è tutt'altro che ottimale, perché la biodisponibilità dei bisfosfonati è generalmente molto bassa per tale via, pari al 1-4% per il clodronato bisodico, al 0,7% per l’alendronato sodico, al 1-6% per l’etidronato bisodico, al 1-3% per il pamidronato bisodico (K. Parfitt e coll., Martindale - The Complete Drug Reference, 32<a >ed., Pharmaceutical Press, London 1999, p. 733-738-739). In questi casi occorre supplire alla bassa biodisponibilità con la somministrazione di dosi notevolmente maggiorate. Ciò significa che un quantitativo variabile dal 94 al 99% del farmaco viene sprecato per l'effetto farmacologico, mentre nel contempo provoca un acuirsi degli effetti collaterali soprattutto a livello gastroenterico (nausea e diarrea).
La via endovenosa, che non presenta problemi in ambiente ospedaliero, è però molto scarsamente utilizzabile a livello domiciliare, come ad esempio nel caso della grande maggioranza dei pazienti osteoporotici.
La via intramuscolare dovrebbe essere la via di elezione, non presentando problemi di biodisponibilità ed essendo facilmente praticabile anche su pazienti domiciliari, ma in realtà anch’essa presenta dei problemi di impiego, in quanto le iniezioni intramuscolari di questi prodotti sono generalmente molto dolorose e pertanto scarsamente accettate dal paziente.
Abbiamo tuttavia sorprendentemente scoperto che l’addizione di lidocaina a soluzioni prevalentemente acquose di bisfosfonati, soprattutto se accompagnata da una opportuna regolazione del pH, ne consente la somministrazione per via iniettiva intramuscolare, senza la comparsa di quei fenomeni dolorosi che allo stato attuale ostacolano l impiego di questi prodotti per tale via di somministrazione.
La lidocaina, comunemente usata come cloridrato, è una sostanza a bassissima tossicità sistemica, che presenta una DL50 intramuscolare nel topo di 260 mg/kg (N.I. Sax e coll., Dangerous Properties of Industriai Materials, VI ed., Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1984, p. 983).
L’oggetto della presente invenzione consiste quindi in composizioni farmaceutiche intramuscolari contenenti bisfosfonati farmacologicamente attivi e lidocaina, il cui impiego, preferibilmente accompagnato da una opportuna regolazione del pH a valori circa neutri o debolmente acidi, scongiura la forte dolorabilità altrimenti connessa con l'iniezione intramuscolare dei bisfosfonati. Ciò consente di evitare l'ospedalizzazione del paziente, come nel caso della via endovenosa, nonché i sovradosaggi legati alla somministrazione orale. Oltre ad una riduzione degli effetti collaterali della somministrazione orale, si consegue quindi in ogni caso una sensibile riduzione del costo per terapia.
La sostanza attiva (ad es. alendronato monosodico, clodronato bisodico, etidronato bisodico, medronato bisodico, pamidronato bisodico, preferibilmente clodronato bisodico) è impiegata in soluzione prevalentemente acquosa, oppure in forma di polvere o di liofilizzato sterile da sciogliere al momento dell’uso con una soluzione sterile prevalentemente acquosa adatta per la somministrazione parenterale (ad. es. acqua per preparazioni iniettabili).
Sia che si parta da una soluzione pronta sia che vi si provveda mediante una preparazione estemporanea, la concentrazione della sostanza attiva al momento dell’uso è variabile da 1 mg/ml a 200 mg/ml (preferibilmente 3-70 mg/ml).
Oltre ai normali eccipienti utili per la formulazione farmaceutica, (ad es. sodio cloruro, p-idrossibenzoati, polisorbato 80, Cremophor <® >EL) la soluzione da iniettare contiene anche lidocaina o un suo sale solubile in acqua (ad es. il cloridrato) ad una concentrazione variabile da 0,3 a 100 mg/ml (preferibilmente da 1 a 20 mg/ml).
La riduzione dell’azione dolorifica dei bisfosfonati per opera della lidocaina è accentuata sorprendentemente da valori di pH della soluzione da iniettare compresi fra 4 e 8 (preferibilmente fra 5,5 e 7), ottenuti mediante l’aggiunta di opportune sostanze alcalinizzanti o tamponati (ad es. sòdio idrossido, sodio carbonato, sodio bicarbonato, trometamolo, lisina).
La riduzione dell’azione dolorifica per opera della lidocaina è inoltre risultata, entro certi limiti, proporzionale alla percentuale di lidocaina presente (vedi esempio 8).
La somministrazione per via intramuscolare può essere effettuata, a seconda del tipo e della gravità della patologia, sia con frequenza giornaliera, sia con ritmo intermittente (da giorni alterni fino ad una applicazione ogni due settimane o più).
I seguenti esempi sono dati solo con il proposito di meglio illustrare l’invenzione, ma in nessun modo essi debbono essere intesi come limitazione degli scopi dell'invenzione medesima. _
Esempio 1
Formulazione di una fiala per la somministrazione intramuscolare di
Per la preparazione sciogliere in acqua la lidocaina cloridrato e il clodronato bisodico; aggiungere una soluzione concentrata di sodio bicarbonato fino a pH 6; portare a volume finale con acqua; filtrare sterilmente la soluzione attraverso membrana da 0,22μ; e ripartire sterilmente in fiale di vetro neutro a basso contenuto di calcio.
Esempio 2
Formulazione di una fiala per la somministrazione intramuscolare di
Per la preparazione sciogliere in acqua la lidocaina cloridrato e il clodronato bisodico; portare a pH con una soluzione concentrata di sodio bicarbonato; portare a volume finale con acqua e filtrare sterilmente la soluzione attraverso membrana da 0,22μ; ripartire sterilmente in fiale di vetro neutro a basso contenuto di calcio.
Esempio 3
Formulazione in flaconi di polvere iniettabile per la somministrazione intramuscolare di clodronato sodico:
Il clodronato bisodico sterile viene ripartito sterilmente in flaconi di vetro neutro.
Per la preparazione della fiala solvente sciogliere in acqua lidocaina cloridrato e Cremophor<® >EL, portare a volume finale con acqua, filtrare attraverso membrana da 0,22 μ; ripartire in fiale di vetro neutro e sterilizzare in autoclave a vapore a 121 °C per 15’.
Il flacone di polvere viene ridisciolto con la fiala solvente al momento dell’uso.
Esempio 4
Formulazione in flaconi di liofilizzato per la somministrazione intramuscolare di sodio clodronato:
Per la preparazione del flacone di liofilizzato sciogliere in acqua lidocaina cloridrato e clodronato bisodico, portare a pH con una soluzione al 10% di trometamolo, portare a volume finale con acqua, filtrare sterilmente la soluzione attraverso membrana da 0,22μ; ripartire sterilmente in flaconi di vetro neutro e liofilizzare.
Per la preparazione della fiala solvente sciogliere in acqua il polisorbato 80 e l’alcool benzilico, portare a volume finale con acqua, filtrare attraverso membrana da 0,22μ; ripartire in fiale di vetro neutro e sterilizzare in autoclave a vapore a 121°C per 15’.
Il flacone di liofilizzato viene ridisciolto con la fiala solvente al momento dell’uso.
Esempio 5
Formulazione in flaconi di liofilizzato per la somministrazione intramuscolare di acido clodronico:
Per la preparazione del flacone di liofilizzato sciogliere in acqua l’acido clodronico, portare a pH con sodio idrossido IN, portare a volume finale con acqua, filtrare sterilmente la soluzione attraverso membrana da 0,22μ; ripartire sterilmente in flaconi di vetro neutro e liofilizzare.
Per la preparazione della fiala solvente sciogliere in acqua il cloridrato di lidocaina, filtrare attraverso membrana da 0,22μ; ripartire in fiale di vetro neutro e sterilizzare in autoclave a vapore a 121°C per 15’.
Il flacone di liofilizzato viene ridisciolto con la fiala solvente al momento dell’uso.
Esempio 6
Formulazione di una fiala per la somministrazione intramuscolare di
Per la preparazione sciogliere in acqua la lidocaina cìoridrato, sodio cloruro e alendronato monosodico, portare a pH con sodio idrossido IN, portare a volume finale con acqua, filtrare sterilmente attraverso membrana da 0,22μ e ripartire sterilmente in fiale di vetro neutro.
Esempio 7
Formulazione di una fiala per la somministrazione intramuscolare di
Per la preparazione sciogliere in acqua lidocaina cìoridrato ed etidronato bisodico; portare a pH con sodio idrossido IN, portare a volume finale con acqua, filtrare sterilmente la soluzione attraverso membrana da 0,22μ e ripartire sterilmente in fiale di vetro neutro.
Esempio 8
Si è verificato, mediante licking test nel coniglio, l'effetto dolorifico di preparazioni di clodronato sodico a diversi pH.
Il test è stato eseguito su conigli albini maschi di ceppo New Zealand, del peso di 2, 5-4,0 kg. Gli animali prima di essere trattati sono stati depilati nella zona dorsale.
Il trattamento è stato effettuato mediante iniezione intradermica di 200 μΐ della preparazione in esame sul dorso dell'animale. La tollerabilità al dolore delle preparazioni in esame è inversamente proporzionale al numero di risposte dell'animale, che reagisce al fastidio o al dolore provocati dal trattamento, leccando la parte di cute interessata.
Gli animali sono stati tenuti in osservazione per 30’ per quanto riguarda le risposte allo stimolo dolorifico.
Le preparazioni prese in esame per il test sono state le seguenti:
I risultati ottenuti sono riportati nella tabella seguente:
Come si può notare la tollerabilità delle preparazioni B, C, e D, contenenti lidocaina, è significativamente (test del t di Student) migliore della tollerabilità della preparazione A, priva di lidocaina. L’efficacia di quest 'ultima è inoltre legata al quantitativo presente (vedi preparazione D verso preparazione B). L’innalzamento del pH da 4,3 a 6 comporta un’ulteriore netto incremento di efficacia autodolorifica della lidocaina (vedi preparazione C verso preparazione B). _
Claims (18)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche per somministrazione intramuscolare, contenenti un bisfosfonato farmacologicamente attivo e lidocaina.
- 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, caratterizzate da un pH circa neutro o debolmente acido.
- 3. Composizioni secondo le rivendicazioni 1 e 2, in cui il bisfosfonato è scelto fra acido alendronico, acido clodronico, acido etidronico, acido medronico, acido pamidronico e loro sali accettabili, in particolare sali alcalini
- 4. Composizioni secondo la rivendicazione 3, in cui il bisfosfonato è il clodronato bisodico.
- 5. Composizioni secondo le rivendicazioni da 1 a 4, in cui la lidocaina è presente tal quale o sotto forma di un suo sale, in particolare il cloridrato.
- 6. Composizioni secondo le rivendicazioni da 1 a 5, in cui la concentrazione del bisfosfonato in soluzione varia da lmg/ml a 200 mg/ml.
- 7. Composizioni secondo la rivendicazione 6, in cui la concentrazione del bisfosfonato in soluzione varia da 3 mg/ml a 70 mg/ml.
- 8. Composizioni secondo le rivendicazioni da 1 a 7, in cui la concentrazione di lidocaina in soluzione varia da 0,3 mg/ml a 100 mg/ml.
- 9. Composizioni secondo la rivendicazione 8, in cui la concentrazione di lidocaina in soluzione varia da 1 mg/ml a 20 mg/ml.
- 10. Composizioni secondo le rivendicazioni da 1 a 9, in cui il pH varia da 4 a 8.
- 1 1. Composizioni secondo la rivendicazione 10, in cui il pH varia da 5,5 a 7.
- 12. Composizioni secondo le rivendicazioni da 1 a 11, contenenti eccipienti · utili alla formulazione farmaceutica.
- 13. Composizioni secondo la rivendicazioni 12, contenenti sostanze tamponanti o alcalinizzanti.
- 14. Composizioni secondo le rivendicazioni da 1 a 13, ottenute dalla dissoluzione estemporanea di una polvere o di un liofilizzato con una fiala solvente.
- 15. Composizioni secondo le rivendicazioni da 1 a 14, per la somministrazione intramuscolare con frequenza giornaliera o intermittente.
- 16. Uso di bisfosfonati farmacologicamente attivi e lidocaina per la preparazione di medicamenti da somministrarsi per via intramuscolare.
- 17. Uso secondo la rivendicazione 16, in cui il pH è compreso fra 4 e 8.
- 18. Uso secondo le rivendicazioni 16 e 17, in cui il bisfosfonato è l’acido clodronico o un suo sale.
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