ITMI20000293A1 - Derivati del 3,9-diazabiciclo [3.3.1]nonano ad attivita' analgesica - Google Patents
Derivati del 3,9-diazabiciclo [3.3.1]nonano ad attivita' analgesica Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20000293A1 ITMI20000293A1 IT2000MI000293A ITMI20000293A ITMI20000293A1 IT MI20000293 A1 ITMI20000293 A1 IT MI20000293A1 IT 2000MI000293 A IT2000MI000293 A IT 2000MI000293A IT MI20000293 A ITMI20000293 A IT MI20000293A IT MI20000293 A1 ITMI20000293 A1 IT MI20000293A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- group
- compounds
- formula
- alkyl
- acyl
- Prior art date
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims description 8
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical compound CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims 1
- -1 isopropionyl Chemical group 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical class C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJDJTXWCVQUXKZ-UHFFFAOYSA-N 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical class C1NCC2CCCC1N2 PJDJTXWCVQUXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 238000002328 two-dimensional heteronuclear correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"DERIVATI DEL 3,9-DIAZABICICLO[3.3.1]NONANO AD ATTIVITÀ' ANALGESICA”
La presente invenzione si riferisce a derivati del 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano, al loro uso come agenti ad attività analgesica centrale nella fabbricazione di medicamenti e a composizioni farmaceutiche che li contengono.
In particolare la presente invenzione si riferisce a composti di formula generale (I)
nella quale
R e R], diversi fra loro, rappresentano un gruppo C2-C8 acile lineare o ramificato;
un gruppo di formula
dove:
B è un gruppo C6-C10 arile, eventualmente sostituito, nelle posizioni orto-, meta- e para- con uno o più gruppi sostituenti, uguali o diversi fra loro, scelti nel gruppo costituito da C1-C3 alcossi, C1-C2 alogeno alchile, C1-C3 alchile, alogeni, carbossi, ciano, nitro CONHR3; un gruppo C5-C7 cicloalchile, un gruppo eterociclico aromatico a 5 o 6 membri nell’anello, eventualmente benzocondensato, avente almeno un eteroatomo scelto fra azoto, ossigeno, zolfo; detto gruppo eterociclico potendo recare uno o più sostituenti come sopra descritti per il gruppo arile;
R2 è idrogeno, C1-C4 alchile, un gruppo C5-C7 cicloalchile o un gruppo fenilico eventualmente sostituito come sopra specificato
e loro sali farmaceuticamente accettabili.
Esempi di gruppi C1-C8 acile sono acetile, propionile, isopropionile, butirrile, isobutirrile, valerile, isovalerile, pivaloile, caproile.
Esempi di gruppi eterociclici sono pirrolo, furano, tiofene, imidazolo, ossazolo, tiazolo, piridina, pirimidìna, piridazina, pirazina, benzotienile.
Esempi di sali farmaceuticamente accettabili sono quelli con acidi alogenidrici, quali acido cloridrico, acido bromidrico; acidi minerali, quali solforico e fosforico; acidi organici, quali acetico, propionico, succinico, glutarico, benzoico, salicilico. Se presente, il gruppo carbossilico può essere in forma salificata con basi di metalli alcalini o alcalino-terrosi, quali sodio, potassio, calcio, magnesio; basi di metalli non tossici; ammine organiche non tossiche.
Sono preferiti composti di formula (I) nei quali R o R1 sono un gruppo acile come sopra definito e un gruppo di formula
e B è un gruppo fenile, eventualmente sostituito, come sopra definito, naftile o un gruppo eterociclico benzocondensato.
Sono altresì preferiti composti di formula (I) nei quali R) è un gruppo acile come sopra definito e R è il gruppo di formula
Derivati di 3,8-diazabiciclo[3.2.1.]ottano ad attività analgesica sono descritti in 0 746 560.
Si è ora trovato i composti di formula (I) sopra descritta sono dotati di attività analgesica centrale di potenza paragonabile a quella della morfina e superiore a quella dei derivati di 3,8diazabiciclo[3.2.1.]ottano sostanzialmente esenti da fenomeni di astinenza e meno pronti della morfina neH'indurre tolleranza o assuefazione dopo trattamento cronico.
Con il termine "sostanzialmente esenti" si intende una attività da 3 a 20 volte inferiore a quella della morfina nel test del jumping nel topo, dopo somministrazioni croniche per tre volte al giorno per 7 giorni consecutivi di dosi analgesicamente equipotenti.
Sono oggetto della presente invenzione i composti di formula generale (I) come agenti ad attività analgesica centrale.
E' un altro oggetto della presente invenzione fornire procedimenti per la preparazione di detti composti.
E’ un ulteriore oggetto della presente invenzione l'uso dei composti di formula (I) per la preparazione di un medicamento utile per indurre analgesie a livello del sistema nervoso centrale in un mammifero, in particolare l'uomo, che necessiti di un tale trattamento.
Ancora un altro oggetto della presente invenzione è costituito da composizioni farmaceutiche contenenti una quantità terapeuticamente efficace di almeno un composto di formula (I) in miscela con veicoli ed eccipienti convenzionali.
I composti dell' invenzione possono essere preparati per reazione di intermedi di formula Ila o llb
dove R’ è un gruppo C2-C8 acile lineare o semplificato con un composto di formula
B’-C = CH-CH2-X
R2’
III
dove R2’ e B’ hanno gli stessi significati di R2 e B oppure sono gruppi convertibili in R2 e B e X un gruppo uscente, ad esempio un atomo di alogeno, mesile, tosile o simile.
Le reazioni sopra descritte sono condotte secondo tecniche convenzionali note all'esperto del settore. Generalmente, i reagenti sono in rapporti stechiometrici, o leggermente diversi a seconda della recettività dello specifico reagente.
La acilazione dell'azoto in 3 o in 9 viene normalmente condotta con cloruri acilici in un mezzo di reazione inerte, quale un etere a catena aperta o chiusa, un chetone, un idrocarburo eventualmente alogenato. E' preferita la presenza di un accettore di protoni, quale ad esempio una ammina terziaria. Alternativamente, l'agente acilante può essere una anidride, dell'acido carbossilico.
Gli intermedi di formula IIa e IIb possono essere ottenuti per acilazione secondo metodi convenzionali di un composto di formula Iva o Ivb
dove Ra è un gruppo protettivo della funzione amminica e successiva rimozione del gruppo protettivo. Il composto di formula IVa in cui Ra è benzile è noto da Gazzetta Chimica Italiana, 1963, 226-227, e può essere preparato secondo il seguente schema 1
Il meso-dimetil-α,α-dibromopimelato, (VI) otenuto per bromurazione dell’acido pimelico V, viene condensato con benzilammina in benzene a riflusso a dare rN-benzil-2,6-dicarbometossi-piperidina (VII) come miscela di isomeri cis e trans che viene fatta reagire con benzilammina in xilene a riflusso per 18 ore e quindi, dopo evaporazione del solvente, per altre 4 ore a 160-170°C.
Il composto Vili ottenuto, che si isola come cloridrato dal prodotto di reazione per dissoluzione in etanolo e precipitazione con HCl, viene idrogenolizzato a dare il composto IX che, per riduzione con idruri metallici quali LiAlH4, fornisce il composto IVa.
I composti IVb possono essere otenuti dai composti IVa per trasposizione termica, in analogia a quanto pubblicato per la serie omologa dei diazabicicloottani (Tetrahedron, 1963, 9, 143-148).
Gli intermedi di formula III sono noti o possono essere preparati con metodi noti, per esempio per riduzione con idruri metallici di opportuni acidi arilacrilici o esteri di tali acidi e successiva conversione dell’alcol ottenuto in alogenuro, con metodi convenzionali, secondo lo schema 2 riportato di seguito, relativo ai composti III in cui B è fenile eventualmente sostituito e R2 è idrogeno. Altri composti di formula III possono essere ottenuti con metodi analoghi.
Nello schema, R3 rappresenta i sostituenti elencati per il gruppo arilico SCHEMA 2
I composti I, come tali o salificati con acidi farmaceuticamente accettabili, possono essere vantaggiosamente utilizzati come principi attivi in medicamenti ad attività analgesica centrale associata a scarsa potenzialità di indurre tolleranza e fenomeni di astinenza che costituiscono le più gravi limitazioni all'impiego della morfina.
Per i previsti impieghi terapeutici, i composti I o i loro sali saranno formulati in una quantità terapeuticamente efficace in opportune formulazioni farmaceutiche ricorrendo a tecniche ed eccipienti convenzionali, quali ad esempio quelle descritte in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" XVII ed. Mack Pub., N.Y., USA.
Esempi di composizioni farmaceutiche sono compresse, capsule, granulati, polveri solubili, gocce, elisir, sciroppi, forme iniettabili, suppositori.
I dosaggi e la posologia saranno stabiliti dal medico curante dipendentemente dall'entità della patologia, condizioni del paziente e possibili interazioni con altri farmaci.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l'invenzione.
PREPARAZIONE 1
3-propionil-3.9.diazabiciclor3.3.11nonano.
Il 9-propionil-3,9-diazabiciclo[3.3.1.]nonano IVa (0,83g, 4,56mmol) ottenuto secondo Gazzetta Chimica Italiana 1963, 226-227 era riscaldato a 150°C per 2 ore. Il prodotto grezzo era cromato gra fato (gel di silice) eluendo con CHCl3-CH3OH/8:2.
Il prodotto del titolo era isolato dalla frazione a Rf 0,29 come olio, p.e.
125-1 30°C/0,4 mmHg.IR(film, cm<'1>) v: 1630 (C=0), 2920 (NH); 1H-NMR (CDCI3) 6H: 1,16 (t, 3H), 1,50-1-70 (m, 2H), 1,80-2,20 (m, 4H), 2,35 (q, 2H), 3.15 (dd, 1H), 3,33 (br s, 2H), 3,65 (dd, 1H), 3,88 (d, 1H), 4,79 (br s, 1H scamb. con D2O). <13>C-NMR (CDCl 3) 5c: 9,05 (CH3), 18,24, 26,64, 29,48, 29,49, 45,08 e 49,22 (CH2x6), 46,53 e 46,61 (CHx2), 172,58 (C=0) ceduto da DEFT (135°C) e esperimenti HETCOR. Anal. (Ci0HlsN2O) C,H,N.
Procedura generale
Una miscela dei composti IVa o IVb (2,30 mmol), l’alogenuro cinnammilico desiderato (2,30 mmol) e K2CO3 (2,30 mmol) in acetone o butanone (13,5 ml) era scaldata a riflusso per 4-12 ore.
I sali inorganici erano filtrati, il filtrato evaporato e il residuo oleoso purificato per cromatografie flash (eluente CH2Cl 3: acetone /9:1) a dare i composti riportati nelle tabelle seguenti come oli o come cloridrati.
ESEMPI 17-30
Come metodi analoghi, sono stati preparati i seguenti composti:
ESEMPIO 31
Attività farmacologica
Studi di legame sui recettori oppioidi furono effettuati su omogerati di cervello di topo in presenza di [1H]-DAMGO per μ [3H]-DELTORPHNE II per 5, [<3>H]-U69, 593 fu usato su omogenati di cavie per valutare il legame K. La morgina è stata usata come composti di riferimento .
1 risultati sono riportati nelle successive tabelle.
Tabella 1
Affinità di legame ai recettori μ, δ ε κ
Composto Es. Affinità di legame (Ki nM)<a>
μ, δ κ
1 29±2,0 120001 1152 >50000
8 13±1,5 17501144 20001180
“Ogni valore rappresenta la media 1 SEM di esperimenti indipendenti, ognuno effettuato un triplicato (n=3).
Tabella 2
Costanti di inibizione verso i recettori oppioidi μ
Composto Es. [<3>H]-DAMGO
(Ki nM)<a>
2 29.0
3 70.0
4 48,33
10 8.66
11 5,83
12 18,0
13 6,0
14 6,0
a Valori di Ki furono calcolati con riferimento ai valori di Kd di lnM per [<3>H]-DAMG0. I valori sono la media di due prove.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula 1 : R I (l) nella quale R e R1, diversi fra loro, rappresentano un gruppo C2-Cg acile lineare o ramificato; un gruppo di formula -CH2-CH = C-B R2 dove: B è un gruppo C6-C1 arile, eventualmente sostituito, nelle posizioni orto-, meta- e para- con uno o più gruppi sostituenti, uguali o diversi fra loro, scelti nel gruppo costituito da C1-C3 alcossi, C1-C2 alogeno alchile, C-C3 alchile, alogeni, carbossi, ciano, nitro CONHR3; un gruppo C5-C7 cicloalchile, un gruppo eterociclico aromatico a 5 o 6 membri nell'anello, eventualmente benzocondensato, avente almeno un eteroatomo scelto fra azoto, ossigeno, zolfo; detto gruppo eterociclico potendo recare uno o più sostituenti come sopra descritti per il gruppo arile; R2 è idrogeno, C1-C4 alchile, un gruppo C5-C7 cicloalchile o un gruppo fenilico eventualmente sostituito come sopra specificato e loro sali farmaceuticamente accettabili.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui R o R1 sono un gruppo acile come sopra definito e un gruppo di formula -e B è un gruppo fenile, eventualmente sostituito, come sopra definito naftile o un gruppo eterociclico benzocondensato.
- 3. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui Ri è un gruppo acile come sopra definito e R è il gruppo di formula
- 4. Composti delle rivendicazioni 1-3 come analgesici centrali.
- 5. Uso dei composti delle rivendicazioni 1-3 per la preparazione di medicamenti analgesici.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI000293A IT1317841B1 (it) | 2000-02-18 | 2000-02-18 | Derivati del 3,9-diazabiciclo(3.3.1)nonano ad attivita' analgesica. |
| US10/221,209 US20030195217A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-02-13 | 3,9-Diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives with analgesic activity |
| EP01909740A EP1259511A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-02-13 | 3,9-diazabicyclo 3.3.1]nonane derivatives with analgesic activity |
| PCT/EP2001/001541 WO2001060823A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-02-13 | 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives with analgesic activity |
| AU2001237377A AU2001237377A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-02-13 | 3,9-diazabicyclo(3.3.1)nonane derivatives with analgesic activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI000293A IT1317841B1 (it) | 2000-02-18 | 2000-02-18 | Derivati del 3,9-diazabiciclo(3.3.1)nonano ad attivita' analgesica. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20000293A0 ITMI20000293A0 (it) | 2000-02-18 |
| ITMI20000293A1 true ITMI20000293A1 (it) | 2001-08-18 |
| IT1317841B1 IT1317841B1 (it) | 2003-07-15 |
Family
ID=11444089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT2000MI000293A IT1317841B1 (it) | 2000-02-18 | 2000-02-18 | Derivati del 3,9-diazabiciclo(3.3.1)nonano ad attivita' analgesica. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030195217A1 (it) |
| EP (1) | EP1259511A1 (it) |
| AU (1) | AU2001237377A1 (it) |
| IT (1) | IT1317841B1 (it) |
| WO (1) | WO2001060823A1 (it) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1527075B1 (en) * | 2002-07-26 | 2008-03-26 | Neurosearch A/S | Diazabicyclononane and -decane derivatives and their use as opioid receptor ligands |
| JP2007508262A (ja) * | 2003-10-13 | 2007-04-05 | アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド | 新規ジアザビシクロノネン誘導体およびその使用 |
| IT1390850B1 (it) * | 2008-07-31 | 2011-10-19 | Neuroscienze Pharmaness S C A R L | Microemulsioni |
| IT1395452B1 (it) * | 2009-02-25 | 2012-09-21 | Neuroscienze Pharmaness S C A Rl | Microemulsioni |
| EP2149370A1 (en) | 2008-07-31 | 2010-02-03 | Neuroscienze Pharmaness S.C. A R.L. | Diazabicyclic compounds and microemulsions thereof |
| IT1390848B1 (it) | 2008-07-31 | 2011-10-19 | Neuroscienze Pharmaness S C A R L | Composti farmaceutici |
| IT1396951B1 (it) * | 2009-12-18 | 2012-12-20 | Neuroscienze Pharmaness S C A R L | Composti farmaceutici |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5187166A (en) * | 1990-07-31 | 1993-02-16 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics |
| US5344831A (en) * | 1992-01-31 | 1994-09-06 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Diazabicyclo derivatives |
| IT1274018B (it) * | 1994-02-23 | 1997-07-14 | Riace Ets | Derivati del 3,8-diazabiciclo(3.2.1.)ottano ad attivita' analgesica |
-
2000
- 2000-02-18 IT IT2000MI000293A patent/IT1317841B1/it active
-
2001
- 2001-02-13 US US10/221,209 patent/US20030195217A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-13 AU AU2001237377A patent/AU2001237377A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-13 EP EP01909740A patent/EP1259511A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-13 WO PCT/EP2001/001541 patent/WO2001060823A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030195217A1 (en) | 2003-10-16 |
| ITMI20000293A0 (it) | 2000-02-18 |
| WO2001060823A1 (en) | 2001-08-23 |
| AU2001237377A1 (en) | 2001-08-27 |
| EP1259511A1 (en) | 2002-11-27 |
| IT1317841B1 (it) | 2003-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0665843B1 (en) | Substituted quinuclidines as substance p antagonists | |
| CA1076571A (en) | Tetracyclic derivatives of benzo-pyrido azepines | |
| US5672601A (en) | 3-8-diazabicyclo 3.2.1! octane derivatives having analgesic activity | |
| FI67215C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepiner | |
| IL98860A (en) | Polycyclic quinuclidine amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK15612002A3 (sk) | Azabicyklické karbamáty, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú ako účinné látky | |
| US20070225492A1 (en) | 3,6-Diazabicyclo[3.1.1]Heptane Derivatives with Analgesic Activity | |
| NZ227229A (en) | Indole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| SK7232000A3 (en) | Piperidinylaminomethyl-trifluoromethyl-cyclic ether compounds as substance p antagonists | |
| DE69914594T2 (de) | Aryl-annellierte azapolycyclische verbindungen | |
| ITMI20000293A1 (it) | Derivati del 3,9-diazabiciclo [3.3.1]nonano ad attivita' analgesica | |
| NZ195504A (en) | Indolobenzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4144337A (en) | 1,4-Substituted piperazinyl derivatives useful as psychostimulants | |
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US5227394A (en) | Pyrazole derivatives, compositions and use | |
| Polazzi et al. | Analgesic narcotic antagonists. 2. 8-Alkylmorphinan-6-ones | |
| IE46385B1 (en) | N-9, 10-dihydrolysergyl-m-aminobenzinc acid amides and related compounds | |
| CA2042443A1 (en) | Tricyclic compounds | |
| US3898224A (en) | 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds | |
| JPH06767B2 (ja) | フエノチアジン化合物 | |
| IE52873B1 (en) | Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives | |
| Waters | Heterocyclic and piperonylic acid esters of 1-methyl-4-piperidinol as analgesics | |
| FI63578B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 1,3,4,14b-tetrahydro-2h,10h-pyrazino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bensodiazepiner | |
| JP2006528170A (ja) | アリール縮合型アザ多環式化合物 | |
| CA1167439A (en) | Pentacyclic compounds, processes for their preparation and their use |