IT9022338A1 - Farmaco per uso umano, ad azione contraccettiva ed oncostatica preventiva e terapeutica, nei tumori del seno, dell'utero e nel melanoma, ad azione anticinetosica a base di agonisti della melatonina ad alta affinita', in associazione con un progestini - Google Patents
Farmaco per uso umano, ad azione contraccettiva ed oncostatica preventiva e terapeutica, nei tumori del seno, dell'utero e nel melanoma, ad azione anticinetosica a base di agonisti della melatonina ad alta affinita', in associazione con un progestini Download PDFInfo
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Description
"FARMACO PER USO UMANO, AD AZIONE CONTRACCETTIVA ED-ONCOSTATICA, PREVENTIVA E TERAPEUTICA, NEI TUMORI DEL SENO, DELL'UTERO E NEL MELANOMA, AD AZIONE ANTICINETOSICA , A BASE ;DI AGONISTI DELLA ME-LATONINA AD ALTA AFFINITÀ', IN ASSOCIAZIONE CON UN PROGESTINICO"
RIASSUNTO
Il presente trovalo ha come oggetto un Tanna co ad uso umano ad azione contraccettiva caratterizzato dal fatto di comprendere N-acetil Z-iodo 5-inetossitriptamina o 2- iodomulatorina nella dose di 30-60- mg, in associazione con un progesteronico.
La- somministrazione va fatta per 23 giorni. utilizzando la combinazione di 2-iodomelatonina ed un progosteronico. seguiti da 5 gg di somministrazionie della sola 2-iodomelatonina: ad azione micostatica, reventiva e terapeutica, nei tumori del seno, dell'utero e nel melanoma, caratterizzato dalla N-acetil 2-iodo 5-metoss itriptamina o Z~iodomelatonina nella dose di 20 rag dose prò die; ad azione anticinetosica. caratterizzato dalla N-acetil 2-iodo '5-metossitriptamina o 2-iodomelatonina nella dose di 5 tog. e/o melatonina, nella dose di 10 mg. glicero, |in associazione a 1-octadecil ovvero 1-esadecil 2-acetil 3-glicero fosforilcolina nella dose di 10 rag.
DESCRIZIONE
Il presente trovato ha come oggetto un farmaco per uso umano, ad azione contraccettiva ed oncostatica. preventiva e terapeutica, nei tumori del seno, dell’utero e del melanoma, ad azione anticinetosica .
Dopo vari anni di studi e di sperimentazioni relativamente al meccanismo d’azione della melatonina, come 2-iodome latonina i derivati iindolici sono stati riconosciuti come la più importante produzione della ghiandola pineale.
Lo sviluppo nel campo della ricerca dei ricettori, ha condotto alla localizzazione di due importanti ricettori della 2-iodome latohina nel SNC; l'eminenza mediana, parte tuberale della ghiandola pituitaria, ed i nuclei soprachiasmatici dell'ipotalamo .
Più di dieci anni fa, tutta una serie di docementazioni, ha dimostrato la base·biologica per il luoco d'azione della melatonina.
Gli esperimenti condotti da vari ricercatori, negli anni che seguirono, hanno confermato le precedenti scoperte ed hanno dimostrato che la capacità osservata, della melatonina, di inibire la riproduzione, in certe condizioni sperimentali, può essere messa in relazione ad una diretta azione del1'indol-derivato sugli elementi ormone-resposivi del SNC e del pituitaria.
Così, da ricerche condotte tempo fa, sembra che la melatonina possa, potenzialmente, essere impiegata come contraccettivo in campo umano.
Infatti, ricerche eseguite negli ultimi anni, hanno dimostrato la possibilità di qsare la melatonina, in associazione con un progesteroni‘co (noretisterone). come un potente contraccettivo, avendo diversi benefici come: una bassa possibilità di concepimento (inferiore all'1%), minimo rischio di disturbi cardiovascolari e di formazioni neoplastiche, (non sono impiegati estrogeni), periodo di premenopausa meno doloroso (la melatonina e derivati sono noti per i loro effetti sedativi.
Il noretisterone da solo, come pure altri progesteronici, è stato impiegato come contraccettivo negli ultimi anni e sono generalmente noti con il nome di "mini-pillola".
Il noretisterone. tuttavia, usato come "mini-pi1loia", non ha dato migliori risultati per scongiurare gravidanze icirca il 2,35%).
Altri progesteronici. come il 1-norgestre1, sembrano dare risultati migliori, con dosi dieci volte più basse <0,015 mg).
D’altra parte, attraverso un'attenta analisi, si rileva che la melatonina, per esplicare azione contraccettiva, richiede un dosaggio relativamente alto (300 mg).
Il compito che si propone il trovato è quello di realizzare un farmaco che, a pari indicazioni, sia in grado di ridurre drasticamente i dosaggi.
Più precisamente, uno scopo del trovato è quello di aumentare l’attività della melatonina, cosi ca diminuire, a pari indicazioni e a pari sicurezza, il dosaggio.
Il compito sopraesposto, nonché gli scopi accennati ed altri che saranno evidenziati meglio in seguito, vengono raggiunti da un farmaco, per uso umano, ad azione contraccettiva, caratterizzato dal fatto di comprendere la N-acetil 2-iodo 5-metossitriptamina o 2-iodomelatonina, nella dose di 30-60 mg in associazione con un progesteronico.
Secondo, il trovato, per aumentare l’attività della melatonina e per diminuirne il dosaggio, vengono utilizzati derivati indolici che conferiscono alla melatonina un'attività maggiore, rispetto a quella di partenza.
In particolare, stata utilizzata la N-acetil 2-iodo 5-metoss itriptamina o 2-iodomelatonina , la quale si è dimostrato più attiva biologicamente in "vivo" ed in "vitro", a livello del ricettore, circa dieci volte superiore alla N-acetil '5-metossitriptamina c melatonina.
Non solo, ma la presenza della 2iodo melatonina, consente l'impiego di una minor quantità di noretisterone , valutabile iò circa il 57/58%.
Infatti, nella "mini-pillola" la quantità di rtoretisterone è pari a 0,35 mg; neljfarmaco secondo il trovato, in cui viene associato allia 2-iodome1atonina . è risultato possibile ridurre la quantità di noretisterorie a 0,15 mg ; nel caso del 1-norg!estrel, si utilizza un dosaggio da 0,08 a 0, 16 mg.
Anche la possibilità di rischi collaterali subisce un ulteriore abbassamento, fermi restando i risultati di cui alla indicazioni precedenti.
Il trattamento a lungo termine di melatonina e di 2-iodome latonina con progesteronici (noretisterone, l-norgestel norgesrest come con traccettivi, hanno evidenziato il ripristino della fertilità con la sospensione del trattamento e somministrazione.
Per quanto concerne la sperimentazione linica, un primo test è stato condotto su cinquantaquattro pazienti femmine, di età compresa fra i 18 ed i 46 anni, in cui l’impiego delle associazibni è stato il seguente:
a) melatonina e noretisterone, alle dosi prò die di 200-300 mg e 0,15 mg;
b) melatonina e 1-norgestfel. alle dosi prò die di 150-250mg e 0,03-0,1 mg;
c) 2-iodomelatonina e noretisterone, alle dosi prò die 60-100 mg e 0,5-0,15 mg;
d) 2-iodomelatonina e norgestrel, alle dosi prò die 30-60 mg. e 0,08-0,16 mg;
e) 2-iodomelatonina e 1-norgestrel, alle dosi prò die di 60-100 mg e 0,03-0,1 rag.
L’impiego è stato effettuato prevalentemente a carattere contraccettivo.
Dopo quattro mesi di somministrazione, non è stata riscontrata alcuna gravidanza!, fatta eccezione per una paziente di anni 34, la quale aveva interrotto arbitrariamente per 12 gg la somministrazione dell’assod azione melatonina-noretisterone.
Si deve, quindi, rilevare il fatto che l'associazione di 2-iodomelatonina con derivati progesteronici (come noretisterone . 1-norgestrel. norgestrel), ha dimostrato un'attività contraccettiva superiore al 99% e che tale associazione consente l'impiego dei progestinici in quantità inferiore, rispetto a quanto è necessario. nel caso in cui essi sono utilizzati singolarmente.
Inoltre, è opportuno sottolineare il fatto che, risultando la 2-iodomelatonina necessaria quantitativamente, rispetto alla melatonina, nel rapporto 1:5, viene ridursi notevolmente il rischio di disturbi cardiovasoclar i e della possibilità di formazioni neoplastiche (non sono impiegati estrogeni)
Inoltre, il periodo di menopausa risulta essere meno doloroso, ed il ripristino,della fertilità si verifica con l'interruzione della somministrazione di associazioni del tipo in oggetto.
E' opportuno ricordare che si è rilevato che è ottimale somministrare per 23 gg il farmaco, nell'associazione 2-iodomelatonina con uno dei derivati progesteronici e per i 5 gg successivi la sola 2-iodomelatonina.
Per quanto concerne l'azione oncostatica, preventiva e terapeutica del farmaco in oggetto evi denze sperimentali hanno mostrato in tessuti sani, che il legame della 2-iodomelatonina è ad altra affinità, saturabile e specifico.
Sebbene una possibile relazione tra glandola pineale (melatonina) e crescita e diffusione dei tumori sia stata ipotizzata molto tempo fa, le modalità e sito d'azione di questo indolo e suoi derivati, sono tuttora non definitivamente chiari.
I livelli plasmatici della melatonina sono alterati in pazienti affetti da diverse neoplasie, cosi come l’escrezione urinaria dei suoi ihetaboliti sono risaltati minori nello stesso tipo di pazienti.
Iperplasia della ghiandola pineale, che poirebbe anche indicare un'alterazione nella produzione di melatonina, è stata osservata in pazienti deceduti a causa di diverse malattie neoplastiche.
Un potente effetto óncostatico della 2-iodomelatonina è stato osservato in "vitro" e in "vivo" .
In "vitro", l'esposizione di diverse linee cellulari neoplastiche umane alla 2-iodomelatonina ha causato un'inibizione dose-dipendente della crescita delle linee cellulari ovariche SK-oV-3 e JA del carcinoma della vescica RT-112 e delle cellule del carcinoma mammario MCF-7.
In un altro nostro studio, abbiamo ottenuto un’inibizione superiore al 75% della crescita di colture primarie di noduli maiestatici di un melanoma maligno umano dopo trattamento in "vitro”, in 6 su 11 pa-zienti studiati.
La 2-iodomelatonian ha anche inibito la crescita delle linee cellulari MCF-7 in maniera dose-dipendente.
Il possibile ruolo della 2-iodomelatonina nell'espressione dei ricettori di altri ormoni o fattori di crescita non è stato del tutto chiarito.
La 2-iodomelatonina ha inibito la crescita di MCF-7 in coltura e ha contemporaneamente causato l'aumento del numero di ricettori estrogeni.
Alcuni melanomi maligni umani esprimono ricettori per estrogeni e la presenza di questi ricettori sembra correlata a una prognosi favorevole.
L'effetto del trattamento con 2-iodomelatonina in "vivo" ed in "vitro” sull’espressione dei ricettori estrogeni in melanomi maligni è tuttora oggetto di studio.
I risultati ottenuti nei nostri laboratori, tuttavia, hanno dimostrato che la 2-ìodomelatonina è in grato di determinare una riduzione sia del numero delle mestastasi pomonari che della crescita locale dei tumore in topi impiantati con melanoma B-,'16.
Questi dati sugeriscono che l'inibizione della proliferazione cellulare neoplastica da parte della 2-iodomelatonina possa essere dovutà al legame della stessa ad un ricettore specifico.
Recentemente l’espressione jdei ricettori della 2-iocìomelatonina (che sono p'oi quelli della melatoninal in colture cellulari, neoplasie ed iperplasie umane ed indotte in animali da laboratorio, misurata come legame specifico e saturabile di 1251-iodometatonina, è stata evidenziata e confermata.
Il trattamento a lungo termine di raelatonina e 2-iodomelatonina come contraccettìvi , hanno evidenziato, in campo umano, l’arresto e la regressione dei tumori, mediante il controllo della TAC, mettendo in risalto che i due indolo-derivati possono agire come agenti oncostatici.
Dati più recenti hanno evidenziato che la 2-iodomelatonina limita le membrane bellulari di certe neoplasie come il melanoma, il cancri) al seno, l'iperplasia benigna della prostata, dell'utero come pure linee cellulari infettate con virus oncogeni.
Cosi sembra che la 2-iodomelatonina agisca durante l'avanzamento del tumore, così come durante la fase iniziale, ostacolando l'effetto mitogenico dell'estradiolo;
Gli esami ematochimici, elettroforesi, stato e peso degli organi, del midollo, istologici, non hanno evidenziato particolari forme dì tossicità.
Per quanto concerne l’azione anticinetosica, è opportuno fare alcune premesse e precisazioni, circa l'azione esplicata dai derivati indolici dei tipo, in relazione a quei disturbi neurovegetativi, quali il mal d'auto, mare e d'aria; due sono le cose importanti e tener presente:
1) i ricettori dei muscoli cervicali, ripetiamo "muscoli"
2) e canali semicircolari, le macule saculo-utriculari, le vie non visive, ma che provengono dalla retina per la statica.
In altre parole, la luce a seconda del modo ir. cui colpisce la retina, incide sopra la regolazione del tono muscolare dei muscoli "plissi" dell'occhio.
La tensione di questi muscoli viene veicolata ad altri substrati, i quali poi intervengono sopra la sostanza reticolare, tono muscolare del cervicale e tono muscolare di tutto il corpo.
Quindi ci sono 3/4 fenomeni a feed-Back; data la velocità di conduzione di tutte queste vie, dell'orline di 60 mt/ms. si capisce che il tutto si svolge in in tempo molto breve.
Noi vediamo l'oggetto ma già abbiamo il tono suscolare che si è aggiustato alla lontananza ed alle iimensioni, alle strutture di quell’oggetto onsiderato.
Quindi, le vie visive da una parte, le vie estibolari dall'altra e per finire le vie cervicali incora.
L'azione esplicata in questo contesto dalla melatonina e dalla 2-iodomelatonina; avviene sopra la Sostanza reticolare perchè il sistema di aggiustamento legato alla reticolare ascendente ; reticolare asceniente vuol dire tutto in quanto il resto è "orpello", tanto per dire, in quanto ci consentè di vivere.
Però è necessaria una base- la base è la relicolare ascendente.
Lo sviluppo di un eventuale farmaco, tenuto iresente che l’insorgenza di questi idisturbi è senz’altro legato alla difficoltà di formazione di raelatonina 3er un difetto del NAT o del donatore di acetile, deve prevedere di associare alla melatonina e/o alla 2-iodomelatonina di un substrati all'uopo quale -octadecil ovvero l-esadeci 2-acetil i-glicerofosforilcolina.
Per quanto riguarda la tossicità della 2-iodomelatonina, è stata eseguita la tossicità acuta:
1) nel ratto per os: DL50 sup. a 200 mg/Kg 2) nel topo per os e per via intraperitoneale: DL50 sup. a 100 mg/Kg
I trovati cosi concepiti sono suscettibili di numerose varianti e modifiche, tutte rientranti nell’ambito del concetto inventivo.
Inoltre, tutti i dettagli, relativi alla somministrazione, nonché le varie dosi, potranno comunque essere variati in funzione di ciascun soggetto e/o paziente, senza uscire dall'ambito di protezione dei trovati che si incentrano particolarmente sull’uso della 2-iodomelatonina, sola ed in associazione, nella terapia contraccettiva, antitumorale, preventiva e terapeutica, dei tumori del seno, utero e nel melanoma, anticinetosica.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1) Farmaco ad uso umano caratterizzato dal fatto che lo stesso è suscettibile di esercitare un’azione contraccettiva ed oncostatica preventiva e terapeutica, nei tumori del seno, dell'utero e del melanoma, ad azione anticinetosica e di comprendere N-acetil 2-iodo 5-metossitriptamina o 2-iodomelatonina nella dose di 20 mg, in associazione con un progesteronico.
- 2) Farmaco ad uso umano, còme alla rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che na contraccettiva si esplica somministrando per 23 giorni una combinazione di 2-iodomelatonina e di un proges teronico , seguiti da 5 giorni di somministrazione della sola 2-iodomelatonina .
- 3) Farmaco ad uso umano, còme alla rivendicazione 1, caratterizzato dal fattoi che la N-acetil 2-iodo 5-metossitriptamina o 2- iodomelatonina , nella dose di circa 20 mg prò die, è suscettibile di esercìtare un’azione oncostatica, preventiva a terapeutica.
- 4) Farmaco ad uso umano, come alla rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto: che la N-acetil 2-iodo 5-metassitr iptamina o 2- iodòmelatonina , nella dose di circa 5 mg. e/o di melatoninà, nella dose di 10 mg., in associazione a 1-octadecil ovvero 1-esadecil 2-acetil 3 -g1icerofos foricoli na , nella dose di circa 10 mg., sono in grado di svolgere una azione ariticinetosica .
- 5) Farmaco ad uso umano, come alla rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che esso prevede l'uso della 2- iodomelatonina sola ed in associazione. nella terapia contraccettiva, antitumorale, preventiva e terapeutica, dei tumori al seno, utero e melanoma, anticinetosica, come ad una o più rivendicazioni precedenti, e che le varie dosi del farmaco in oggetto potranno essere variati, in funzione di ciascun soggetto e/o paziente, il tutto come più ampiamente descritto nella precedente relazione, che costituisce parte integranfe della presente domanda di Brevetto per Invenzione Industriale.
Priority Applications (12)
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|---|---|---|---|
| IT2233890A IT1251743B (it) | 1990-12-11 | 1990-12-11 | Farmaco per uso umano, ad azione contraccettiva ed oncostatica preventiva e terapeutica, nei tumori del seno, dell'utero e nel melanoma, ad azione anticinetosica a base di agonisti della melatonina ad alta affinita', in associazione con un progestinico |
| DE69115221T DE69115221T2 (de) | 1990-09-28 | 1991-09-27 | Methode zur Synthese eines Präparats zur Regulation der Empfängnis und des Menstruationszyklus mit onkostatischen antikinetosischen, preventiven und therapeutischen Eigenschaften zur Behandlung von Brustkrebs und Melanomen. |
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| DK91830402.3T DK0483077T3 (da) | 1990-09-28 | 1991-09-27 | Fremgangsmåde til syntese af et kontraceptivt og menstruationscyklus-kontrollerende lægemiddel med onkostatiske, antikinetosiske, præventive og terapeutiske egenskaber til behandling af brysttumorer og melanomer |
| US07/767,084 US5272141A (en) | 1990-09-28 | 1991-09-27 | Contraceptive and menstrual cycle controlling drug having oncostatic therapeutic properties for treatment of mammary tumors and melanomas, and method therefor |
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| GR960400577T GR3019175T3 (en) | 1990-09-28 | 1996-03-04 | A method for carrying out the synthesis of a contraceptive and menstrual cycle controlling drug having oncostatic, antikinetosic, preventive and therapeutic properties for treatment of mammary tumours and melanomas. |
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