IT9019888A1 - Formulazioni liposomiali di farmaci mucosecretolitici e/o broncopolmonari per applicazione aerosolica - Google Patents

Description

"FORMULAZIONI LIPOSOMIALI DI FARMACI MUCOSECRETOLITICI E/0 BRONCOPOLMONARI PER APPLICAZIONE AEROSOLICA”

RIASSUNTO

Si descrivalo formulazioni 1iposaniali idonee alla sonninistrazione locale di farmaci mucosecretolitici e/o brcnccpolmcnari.Le formulazioni possono essere addensate fino alla idonea consistenza in funzione (tei tipo e del luogo di applicazione.Le formulazioni liposcmiali sano più attive,meglio tollerate e adatte alla serministrazione locale per via aerosolica.

Forma oggetto della presente invenzione 1'inclusione di una sostanza ad azione secretolitica e/o muoofluidificante e/o attiva nel settore broncopolnonare in un veicolo ad elevato potere di diffusione nella matrice connettiva e destinato alla samdnistrazione locale.

I liposcmi sono sferule di dimensioni submicranetriche costituite da strati concentrici di materiale fosfolipidico alternati a spazi acquosi discreti ed isolati.

La ccnposizione di queste vescicole liposcmiali, i cui principali oonpcnenti sono sostanze ampiamente presenti nelle membrane biologiche, influenza e determina, oltre alla stabilità chimico-fisica delle strutture originate, anche il loro profilo di tollerabilità ed il loro potenziale di vettorizzazione.

I liposcmi scaio da tarpo noti cane potenziali vettori di sostanze farmacologicamente attive ed il loro impiego nel canpo chemioterapico è oggetto di numerose pubblicazioni e brevetti. La prerogativa principale di questo tipo di formulazione è un miglioramento dell'indice terapeutico dovuto ad una riduzione della tossicità ottenuta mediante inglobamento del principio attivo e ad un aumento dell'efficacia del farmaco dovuto ad un facilitato passaggio attraverso la membrana cellulare.

La somministrazione per via aerosolica contribuisce a portare una frazione di farmaco a contatto con i bronchioli dove esercita una funzione topica ed una parte più o meno rilevante a contatto degli alveoli polmonari dove, in virtù del facilitato passaggio di membrana, viene incrementato l'assorbimento e l'azione sistemica del principio attivo.

Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione 11inclusione di un farmaco attivo nel settore broncopolmcnare in una formulazione liposondale ed il suo utilizzo in terapia per mezzo di una scrinilustrazione localizzata.

La formulazione censiste in una sospensione liposcinica, ottenuta con i procedimenti noti,che può essere utilizzata cerne tale o previo inserimento di un modulatore di consistenza scelto ad esempio tra le sostanze addensanti di tipo sintetico, quali ad esempio i derivati cellulosici o acrilici o vinilici, o di tipo semisintetico o naturale, quale alginati o pectine.

Ulteriori vantaggi derivano poi dall'adozione di una formulazione liposemiale per applicazione topica o localizzata di un farmaco secretolitico e/o mucofluidificante, in quanto:

a) il principio attivo è più protetto nei confronti della potenziale ossidazione operata dall'ossigeno atmosferico;

b) il tarpo di efficacia del farmaco può risultare variato;

c) il vettore liposcmiale può contribuire ad aumentare l'azione mucofluidificante in quanto ha una composizione che mima quella del "surfattante naturale".

La formulazione liposcmiale è tipicamente costituita da:

1 - una o più sostanze di natura fosfolipidica o lipidica polare aventi una funzione plastica di struttura portante del veicolo liposcmiale grazie alla loro naturale capacità di assumere una disposizione a "bilayer" nel caso di idratazione;

2 - una o più sostanze aventi la funzione di modificare la tenperatura di transizione tipica di ogni fosfolipide scelte nel gruppo costituito da alooli alitatici o aromatici, steroli (colesterolo), loro miscele e/o esteri;

3 - eventualmente una o più sostanze portatrici di gruppi icnizzabili che, al pH della preparazione,risultino parzialmente o totalmente dissociati e quindi fungano da portatori di carica in grado di conferire al liposcma una carica netta superficiale di tipo negativo o positivo. Costituiscono esenpi di questa classe di sostanze dicetilfosfato, acido fosfatidico, fosfatidiiserina, fosfatidiletanolanmina, stearilaircnina,cardiolipina;

4 - eventualmente una o più sostanze ad azione antiossidante in grado di contrastare la tendenza delle sostanze lipidiche alla formazione di perossidi in corrispondenza delle insaturazioni degli acidi grassi che le compongono.Esempi di questa classe di sostanze seno tocoferoli, lori esteri, butilidrossianisolo, butilidrossitoluolo, β-carotene;

5 - eventualmente una o più sostanze ad azione chelante, in grado cioè di complessare o di fissare attraverso legami di coordinazione gli ioni metallici plurivalenti che possono fungere da centri di aggregazione delle strutture liposamiche o da catalizzatori di reazioni degradative di tipo ossidativo;

6 - una fase solvente in grado di disperdere le strutture liposcmiche senza danneggiarne l'integrità e di solubilizzare i rimanenti carponenti della formulazione;

7 - una o più sostanze farmacologicamente attive che possono trovare alloggiamerrto , in dipendenza del loro coefficiente di ripartizione, nella fase lipidica liposcmiale o nella fase acquosa che funge da elemento di separazione tra essi;

8 - eventualmente una o più sostanze in grado di conferire alla formulazione le specifiche caratteristiche di resistenza all'inquinamento batterico che saio confacenti ad un prodotto farmaceutico non esclusivamente monodose. Costituiscalo esempi di tali sostanze gli esteri metilico,etilico, propilico e butilico dell'acido paraidrossibenzoico, l'acido benzoico ed i suoi sali, l'acido sorbico ed i suoi sali, l'acido deidroacetico ed i suoi sali.

Esempi di composti utili per il trattamento di patologie bronco-polmonari, che possono essere vantaggiosamente formulati secondo l'invenzione, comprendano broncodilatatori teofillinici (teofillina, antninofillina, loro sali e derivati), - stimolanti (salbutamolo), mucolitici (carbocisteina, N-acetilcisteina, ticpronina, ambroxolo, bromexina)e simili.

Le formulazioni dell'invenzione possono caltenere i farmaci sopra indicati in concentrazioni comprese tra 0,01 e 25% e saranno Senninistrate in modo da permettere il raggiungimento delle posologie riconosciute conte efficaci dei farmaci citati.

Una prova di attività muoosecretolitica nel topo utilizzando il test del rosso fenolo (Il Farmaco Ed.Prat. 44, 541,1989)ha dimostrato che 1'acebrofillina in formulazione liposondaie somministrata per aerosol è risultata più attiva della seministrazione per la stessa via del conposto in semplice soluzione acquosa.

Gli eserrpi qui di seguito descritti illustrano ulteriormente l'invenzione.

In 50 mi di alcol etilico si sciolgalo 36 g di lecitina, 10 g di colesterolo, 1 g di Vitamina E acetato e 10 g di teofillinacetato di amhroxolo o acebrofillina. A parte si prepara un litro di soluzione acquosa contenente lo 0,25% P/V di sodio edetato e si porta alla temperatura di 65°C.

Dopo aver miscelato le 2 soluzioni sotto vigorosa agitazione ed aver allontanato l'alcol si ottiene una sospensione liposonica che passa attraverso una membrana da 3 meatidi porosità. La sospensione filtrata viene quindi ripartita in fiale termosigillate e destinate alla scmtiinistrazione mediante aerosolizzazione.

Esenpio 2

Alla sospensione preparata cane descritto nell'esempio 1 viene aggiunto del polivinilpirrolidone allo 1,5% cane modulatore di viscosità prima della ripartizione in fiale termosigillate.

Esenpio 3

In 100 mi di alcol isoprapiIleo si sciolgono 45 g di lecitina di soia, 12 g di colesterolo, 2 g di butilidrossianisolo e 0,3 g di salbutamolo.

A dissoluzione avvenuta, si aggiungono sotto vigorosa agitazione 1500 mi di soluzione 0,1 M di sodio edetato. Dopo aver allontanato l’alcol per evaporazione a caldo si ottiene una sospensione liposcinica che viene filtrata prima di essere ripartita in fiale destinate alla somministrazione mediante aerosolizzazione.

Esenpio 4

In 50 mi di alcol isopropilìco si sciolgono 40 g di lecitina, 8 g di colesterolo e 0,8 g di vitamina E acetato.

A dissoluzione avvenuta, si aggiungano sotto vigorosa agitazione 1000 mi di soluzione 0,1 M di sodio edetato contenente 100 g di aminofillìna.Dopo aver allontanato l'alcol per evaporazione a caldo si ottiene una sospensione liposanica che viene ripartita in fiale destinate alla scraninistrazione mediante aerosolizzazione.

Esempio 5

In 100 mi di etanolo si sciolgono 40 g di lecitina, 12 g di colesterolo, 1 g di tocoferolo acetato.

A dissoluzione avvenuta, si aggiungerlo sotto vigorosa agitazione 1000 mi di soluzione 0,1 M di sodio edetato contenente 100 g di carbocisteina salificata con trametamina.Dopo aver allontanato l'alcool per evaporazione a caldo si ottiene una sospensione liposanica che viene filtrata agevolmente prima di essere ripartita in fiale destinate alla sarministrazione mediante aerosolizzazione.

Sostituendo alla carbocisteina 1'acetilcisteina si ottiene un prodotto dalle caratteristiche analoghe.

Esaqpio 6

In 100 mi di etanolo si sciolgono 65 g di lecitina, 12 g di colesterolo e 1,3 g di tocoferolo acetato.

A dissoluzione avvenuta, si aggiungono sotto vigorosa agitazione 1000 mi di soluzione 0,1 M di sodio edetato in cui seno stati precedentemente disciolti 50 g di 3-cicloprcpilmetilxantina (demanda di brevetto italiano N. 19730 A/89) salificata con tranetamina.

Dopo aver allontanato l'alool per evaporazione si ottiene una sospensione liposonica che viene ripartita in fiale destinate alla semninistrazione mediante aerosolizzazione.

Claims (4)

1. RIVENDICAZIONI 1. Formulazioni liposcmiali atte alla somministrazione locale di principi attivi dotati di attività mucosecretolitica o broncopolmonare costituite da: a) un fosfolipide,lipide polare o loro miscela; b) un alcol aromatico o alifatico, steroli, loro miscele e/o esteri; c) un solvente di dispersione di natura prevalentemente acquosa; d) eventualemente uno o più agenti antiossidanti,chelanti e altri adatti eccipienti; e) eventualmente una sostanza portatrice di carica; f)uno o più farmaci.
2. 2. Formulazioni secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che la via di applicazione topica è localizzata nell'area bronco-polmonare mediante aerosolizzazione della sospensione.
3. 3. Formulazioni secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzate dal fatto che i principi attivi sono scelti nel gruppo costituito da: acebrofillina, teofiliina sale di dietilendiammina, salbutamolo, tiopronina,carbocisteina,acetilcisteina, 3—cicloprapiImetilxantina.
4. 4. Formulazioni secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-3, in cui i principi attivi seno contenuti in percentuali comprese tra 0,01 e 25% p/v.