IT9019584A1 - Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem - Google Patents
Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazemInfo
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Description
enantiomerL.
Esteri dell'acido (2R,3S)-4-metossifenil-glicidico o (2R,3S)~ 2,3-epossi-3-(4-metossifenil>-propionico, di formula
COOR (I)
CH 0
3
in cui R rappresenta un alchile, un alcossialchile, un alcheni-
le, cianometile, metilcarbonilmetile, un alcossicarbonilmetile o
un beta-nitroalchile)
sono utili intermedi per la sintesi del composto (+)-(2S,3S)-3-
acetossi-5-(2-dimetilamminoet il)-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-
1,5-benzotiazepin-4(5H)-one, un farmaco ad attività calcio¬
antagonista il cui cloridrato è noto con il nome di Diltiazem
(Merck index, Xa ed., n° 3189, pag. 4óó).
La preparazione del Diltiazem, partendo da esteri dell'acido 4-
metossifenil-glicidico, può essere eseguita secondo diversi
metodi di letteratura (brevetto inglese n° 1.236.467, domande di brevetto europee n° 127882 e n° 158340, domanda di brevetto
inglese n° 2.167-063, tutte a nome Tanabe Seiyaku Co. Ltd.). Per preparare il Diltiazem è necessario eseguire una risoluzione
ottica a livello di uno degli intermedi della sintesi. Ovviamen¬
te la risoluzione condotta in uno stadio più a monte del proces¬
so risulta economicamente più conveniente in quanto il valore economico del prodotto su cui si opera la risoluzione è inferiore e di conseguenza l'isomero di scarto non rappresenta una perdita rilevante.
E1 quindi vantaggioso disporre del composto I in forma enantiomericamente pura in quanto detto composto è l'intermedio otticamente attivo più a monte della sintesi.
Miscele enantiomeriche di esteri dell'acido trans-4-netossifenil-glicidico (e cioè miscele enantiomeriche di I e dei suo enantiomero ent-i di configurazione 2S,3R) possono essere preparate secondo tecniche note.
Metodi di risoluzione mediante la formazione di sali con basi otticamente attive sono stati descritti in letteratura (Domande di brevetto giapponesi n° 145159 e n° 1451ÒO).
Oltre alle normali difficoltà per realizzare industrialmente tali processi (separazioni in condizioni controllate, isolamento e purificazione dei sali diastereoisoraeri, necessità di recuperare la base otticamente attiva in genere piuttosto costosa) nel caso specifico si aggiunge il problema della elevata instabilità dell'acido 4-metosaifenil-glicidico che può creare seri inconvenienti in diverse fasi del processo di risoluzione.
Risoluzioni enzimatiche di esteri di varia struttura sono note da tempo, si vedano ad esempio le Revievs pubblicate in Angew. Chem., Int. Ed., 24, 617, (1985) e 28, 695, (1989).
Per quanto di nostra conoscenza, tuttavia, non sono mai state descritte idrolisi enzimatiche enantioselettive di esteri dell'acido 4-∞etossifenil~glicidico o di suoi analoghi utili per la sintesi del Diltiazem.
Abbiamo ora trovato e forma oggetto della presente invenzione un processo per preparare il composto 1 con elevata purezza enantiomerica trattando miscele di I ed ent-I con una lipasi di origine animale o microbica in una miscela di acqua e solvente organico non miscibile con l'acqua.
la reazione enzimatica viene eseguita mettendo in contatto una soluzione o sospensione dell'enzima in acqua con una soluzione organica della miscela I ed ent-1.
Le condizioni operative di pH e temperatura sono quelle normalmente usate per reazioni enzimatiche e tengono conto del fatto che ciascun enzima opera entro certi intervalli di pH in genere compresi tra belle certi intervalli di temperatura (tra 0°C e 70°C) al di sopra dei quali l’enzima si denatura e al di sotto dei quali la reazione diviene troppo lenta per avere significati pratici.
Preferibilmente, il processo della presente invenzione viene eseguito a pH compreso tra 6 e 8 e ad un temperatura compresa tra 20 e Ó0°C.
L'enzima opera una risoluzione cinetica idrolizzando con alta selettività l'isomero (2S,3ft) (Ent-1) che si scioglie nella fase acquosa. Nella fase organica rimane l'estere i non reagito con elevata purezza enantiomerica.
Alla fine della reazione si separano le fasi e dalla fase organica si ottiene il composto I.
L'enzima ritiene la maggior parte dell'attività alla fine del processo e può essere riutilizzato per diversi cicli successivi. L'enzima può essere impiegato in forma libera o in forma immobilizzata su adatti supporti secondo tecniche convenzionali.
Sono già stati descritti in letteratura adatti supporti atti ad imraobilizzare lipasi quali ad esempio resine adsorbenti, polimeri acrilici,materiali porosi.
In alternativa, il processo oggetto della presente invenzione può essere eseguito in continuo facendo transitare la miscela I ed ent-I in solvente organico in presenza di acqua attraverso una colonna o un reattore a membrana contenente l'enzima immobilizzato.
Tra le lipasi di origine animale utili nel processo dell'invenzione si possono citare la lipasi di fegato suino e la lipasi di pancreas suino.
Tra le lipasi di origine microbica si possono citare la lipasi di Candida, Mucor, Pseudomonas e Aspergillus.
Per motivi legati alla facile reperibilità in commercio ed al minor costo, si preferisce impiegare nel processo oggetto dell'invenzione lipasi di origine microbica e tra queste le lipasi da Candida, in particolare da Candida cilindracea.
Solventi organici adatti per sciogliere la miscela enantiomerica di partenza sono idrocarburi aromatici quali benzene e toluene, idrocarburi alifatici o cicloalifatici, quali n.esano e cicloesano, solventi clorurati quali diclorometano e 1,1-dicloroetano, o acetonitrile.
Il processo della presente invenzione risulta particolarmente vantaggioso in vista di diversi fattori quali il fatto che il prodotto desiderato non reagisce e rimane nella fase organica, il composto I si ottiene con elevata resa e purezza enantiomerica, l'enzima conserva la sua attività e può essere riutilizzato per diversi cicli, è possibile realizzare il processo in continuo.
Il composto I, qualora desiderato, può essere ulteriormente purificato per cristallizzazione.
Per quanto riguarda questo aspetto, abbiamo sorprendentemente trovato che quando il composto I, indipendentemente dalla sua origine, ha una rapporto enantiomerico almeno di 80:20, la sua cristallizzazione fornisce il composto I di più elevata purezza enantiomerica. Adatti solventi per questa cristallizzazione sono, tra gli altri, gli alcoli inferiori. Partendo dal composto 1 con rapporto enantiomerici di 80:20 si ottiene, per cristallizzazione, un rapporto di 95:5 tra i due enantiomeri.
Costituisce pertanto un altro oggetto della presente invenzione un processo per incrementare la purezza enantiomerica di esteri dell'acido (2R,3S)-4-Bietossifenil-glicidico aventi un rapporto enantiomerico almeno di 80:20, consistente nel cristallizzare detti esteri da un solvente che ne aumenta la purezza enantiomerica.
Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione senza tuttavia limitarla vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
In un reattore da 100 mi munito di agitazione magnetica e sistema di riscaldamento a camicia temostatato a 25°C, si caricano 4-metossifenil-glicidato di metile (5*78 g* rapporto (2R,3S):(2S,3R)»1:1), acetonitrile (80 mi), acqua (4 mi), lipasi da Candida cilindracea (5 g) e metossinaftalene (509 mg) come standard interno.
Dopo 2,5 ore la sospensione viene filtrata e le acque evaporate a secchezza su evaporatore rotante.
Si ottiene un olio trasparente (5,65 fi) che risulta contenere il 633⁄4 di prodotto di partenza ed esaminato con NMR e reagente di shift mostra un rapporto enantiomerico di 64:36.
Esempio 2
In un reattore da 300 mi a fondo piatto, a temperatura ambiente si carica acqua distillata (150 mi) e lipasi da Candida cilindracea (6 g). La soluzione ottenuta viene portata a pH 7,5 con una soluzione diluita di idrossido di sodio.
Si aggiunge poi una soluzione di 4-metossifenil-glicidato di metile (3 g, rapporto (2R,3S):(2S,3R)“1:1) in cloruro di metilene (100 mi).
Dopo 12 ore di reazione alla stessa temperatura, si separano le fasi. La fase organica viene estratta con cloruro di metilene (2 x 25 mi).
Le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio ed il solvente viene evaporato a pressione ridotta.
Si ottiene un olio (1,4 g) che, analizzato per HPLC (Chiralcel OD, eluente n.esano/isopropanolo in rapporto 9:1), mostra un rapporto tra i due enantiomeri (2R,3S):(2S,3K)∞78>2:21,8.
Esempio 3
In un reattore da 21 a temperatura ambiente si carica una soluzione di 4<-ae>t°<S8>if<en>il'~gli<c>idato di metile (10 gj rapporto (2K,3S):(2S,3H)=1:1) in cicloesano (500 mi).
Si aggiungono acqua distillata (300 mi) e lipasi da Candida cilindracea (10 g)· Dopo 90 minuti sotto agitazione si aggiunge acetato di etile (200 mi) ed il tutto viene filtrato su celite. La fase organica separata viene anidrificata su solfato di sodio ed il solvente viene evaporato a pressione ridotta.
Si ottiene un olio giallo (5 g) che, analizzato per HPLC, mostra un rapporto tra gli enantiomeri (2K,3S):(2S,3R)«84:16.
Per cristallizzazione da etanolo si ottiene il composto (2K,3S)~ -4-metossifenil-glicidato di metile con eccesso enantiomerico (e.e.) a 0,92 (rapporto (2R,3S);(2S,3R)°96:4)·
Claims (8)
- Rivendicazioni 1) Un processo per la preparazione di un estere dell'acido (2R,3S)-4-metossifenil-propionico, di formula in cui R rappresenta un alchile, un alcossialchile, un alchenile, cianometile,metilcarbonilmetile, un alcossicarbonilmetile o un beta-nitrosichile) consistente nel trattare una miscela del composto I e del suo enantiomero di configurazione (2S,3K) con una lipasi di origine animale o microbica in una miscela di acqua e solvente organico non miscibile con l'acqua.
- 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione viene eseguita a pH compreso tra 6 e 8.
- 3) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione viene eseguita ad una temperatura compresa tra 20 e 60°C.
- 4) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la lipasi di origine animale è scelta tra lipasi di fegato di suino e lipasi di pancreas suino.
- 5) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la lipasi di origine microbica è scelta tra lipasi di Candida, Mucor, Pseudomonas e Aspergillus.
- 6) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il solvente organico immiscibile con acqua è scelto tra idrocarburi aromatici, idrocarburi alifatici o cicloalifatici, solventi clorurati e acetoni.trile.
- 7) Un processo per incrementare la purezza enantiomerica di un estere dell'acido (2ft,3S)-4-metossifenil-glicidico avente un rapporto enantiomerico almeno di 80:20, consistente nel cristallizzare detto estere da un solvente che ne aumenta la purezza enantiomerica.
- 8) Un processo secondo la rivendicazione 7 in cui il solvente di cristallizzazione è un alcol inferiore.
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