IT8224730A1 - Nuovi derivati della citicolina - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
D E S C R I Z I O N E
annessa a domanda di brevetto per INVENZIONE INDUSTRIALE dal titolo:
DERIVATI DELLA CITICOLINA"
R I A S S U N T O
Nuovi derivati della citicolina ottenuti per esterificazione di uno dei gruppi fosforici con residui che presentano catene alifatiche da 4 a 18 atomi di carbonio, anche con interposizione di atomi di ossigeno, mentre mantengono le attivit? della citicolina, presentano un assorbimento per via orale sensibilmente migliorato. Inoltre, quando somministrati per via iniettabile forniscono livelli ematici pi? prolungati e continui; sono pertanto particolarmente utili quali principi attivi di composizioni farmaceutiche.
D E S C R I Z I O N E
Formano oggetto della presente invenzione nuovi derivati della citidin-difosfocolina, da qui in poi denominata per brevit? citicolina, il procedimento per la loro preparazione e le composizioni farmaceutiche che li contengono.
Pi? particolarmente, formano oggetto del'la presente invenzione i nuovi composti caratterizzati dal fatto che sono i composti aventi formula (I)
in cui R rappresenta 2- [( 2-idrossietil)ossi] etile, 2- [[2- [(2-idrossietil)ossi] etil] ossi] etile, 2-[2- [[ 2- [(2-idrossietil)ossi] etil] ossi] etil] ossi] etile, 2-etossietile, 2- [ (2-metossietil)ossi ] etile, 2- [[2- 2-metossieti l)oss i] etil] ossi] etile, 2- [ [2-[2- [(2-metossietil)ossi ] etil] ossi] etil] ossi]e tile, 1-esanile,1 t-ottanile, 1-decanile, 1-tetradecanile, 1-esadecanile, 1-ottadecanile, cis-9-ottadecen-1-ile o cis-9-cis-12-ottadecadien-1-ile, o i loro sali farmaceuticamente accettabili.
La tabella riassuntiva seguente riporta per ogni gruppo rappresentato da R la corrispondente formula di struttura nonch? la sigla per semplicit? assegnata al corrispondente composto avente formula (I).
Tabella riassuntiva
( segue Tabella Riassuntiva)
Sono sali farmaceuticamente accettabili i sali non tossici con basi inorganiche e con basi organiche in grado di dare sali con i composti di formula (I); esempio di tali sali sono i sali che i composti di formula (I) danno col sodio idrato e col potassio idrato.
I nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione presentano attivit? antitrombogenetica ed hanno azione capillari-protettiva e di stimolo della circolazione cerebrale; formano pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche caratterizzate dal fatto che contengono come principio attivo una quantit? terapeuticamente efficace di uno o pi? composti aventi formula (I), o loro sali farmaceuticamente accettabili, tal quali o in unione con altri principi attivi compatibili e/o con veicolanti, diluenti, solventi e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili. Forma infine oggetto della presente invenzione il procedimento di preparazione dei nuovi composti aventi formula (I), e dei loro sali farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che si fa reagire il composto avente formula (II)
?
in cui R ? come sopra definito, con il composto avente formula ( III )
in cu
per ottenere un composto avente formula (I) che, opzionalmente si salifica.
La citicolina ? un composto ben noto, dotato di attivit? antitrombogenetica e stimolante della circolazione cerebrale, nonch? di azione capillari-protettiva; tuttavia il suo assorbimento, quando essa viene somministrata per via orale, ? molto limitato.
E' stato ora sorprendentemente trovato che i nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione, mentre mantengono tutto lo spettro di attivit? della citicolina, sono efficacemente assorbiti per via orale.
Inoltre, i nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione, quando somministrati per via iniettabile, forniscono, rispetto alla citicolina, livelli ematici con valori pi? prolungati e continui, dando luogo ad una risposta terapeutica pi? soddisfacente.
Le caratteristiche farmacologiche e tossicologiche dei nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione sono state studiate con particolare riferimento alla tossicit? acuta, alla tossicit? cronica, all'azione sull'edema cerebrale nel ratto, agli effetti sul-1'arteriosclerosi nel coniglio, alle azioni capillariprotettiva e sul trombo venoso ed alla farmacocinetica. La tossicit? acuta dei nu?vi composti che formano oggetto della presente invenzione ? stata studiata nel topo e nel ratto, utilizzando due vie di somministrazione: orale ed endoperitoneale. Sono stati usati per ogni prova 80 topi di ceppo Swiss, 40 maschi e 40 femmine, del peso medio di 22 g e 80 ratti di ceppo Sprag?e-Dawley, 40 maschi e 40 femmine, del peso medio di 120 g, mantenuti in condizioni ambientali e dietetiche standard.
Per tutti i prodotti esaminati la DL 50 per via orale sia nel topo che nel ratto ? superiore a 4000 mg/Kg e per via endoperitoneale sia nel topo che nel ratto ? superiore a 3000 mg/Kg.
La tossicit? cronica ? stata eseguita per ciascuno dei nuovi composti su 80 ratti albini, 40 maschi e 40 femmine, di ceppo Sprague-Dawley, del peso di circa 100 g. I ratti, mantenuti in condizioni ambientali e dietetiche standard, sono stati suddivisi in 4 gruppi di 20 animali: al primo gruppo, di controllo, ? stato somministrato soltanto il veicolo, al secondo gruppo 200 mg/Kg di principio attivo espresso in citicolina, al terzo gruppo 400 mg/Kg di principio attivo espresso
in citicolina, ed al quanto gruppo 800 mg/Kg di principio attivo espresso in citicolina.
La somministrazione ? stata effettuata per via orale; i trattamenti sono stati eseguiti quotidianamente sette volte alla settimana e sono proseguiti per 24 settimane .
Lo stato generale di tutti gli animali ? sempre risultato buono e non si ? mai osservato segno di sofferenza. Il comportamento, il peso corporeo, la quantit? di cibo assunta giornalmente sono stati sempre sovrapponibili a quelli dei controlli.
Anche i parametri ematologici ed ematochimici non hanno subito alcuna modificazione.
Nel valutare l?azione sull?edema cerebrale sperimentale nel ratto sono stati utilizzati, per ciascuno dei nuovi composti, 50 ratti maschi del ceppo Sprague-Dawley del peso di 300 g, suddivisi in gruppi di 10 animali. Al primo gruppo, di controllo, ? stato somministrato soltanto il veicolo; al secondo gruppo 300 mg/Kg/os di principio attivo espresso come citicolina, al terzo gruppo 600 mg/Kg/os di principio attivo espresso come citicolina, al quarto gruppo 150 mg/Kg/sc di principio attivo espresso come citicolina.
Il trattamento ? stato effettuato per via orale (os) e per via sottocutanea (sc).
Quindici ore dopo il trattamento, tutti gli animali ricevevano un trattamento con stagno trietile (10 mg/Kg) per via endoperitoneale, che portava alla formazione di un edema cerebrale sperimentale.
La somministrazione di 300 e 600 mg/Kg per via orale di tutti i nuovi composti ? stata capace di ridurre significativamente il contenuto in acqua nel cervello rispetto a quello dei ratti di controllo.
L'azione dei nuovi composti somministrati per via orale ? risultata sovrapponibile a quella posseduta da 2/3 di dose somministrata per via parenterale.
Prove effettuate sul coniglio hanno dimostrato che i nuovi composti sono dotati di una notevole efficacia nel combattere 1'arteriosclerosi sperimentale da dieta eterogenea.
I livelli di colesterolo e l'estensione delle placche ateromatose nella aorta si riducono in modo statisticamente significativo e proporzionale alle dosi somministrate.
L'azione capillaro-protettrice dei nuovi composti ? stata studiata su ratti di razza Sprague-Dawley del peso di 300 g nei quali la resistenza capillare ? stata diminuita mediante un falso intervento.
Le dosi di somministrazione, espresse come citicolina, sono state di 100 mg/Kg/s.
I risultati ottenuti hanno messo in evidenza che i nuovi composti proteggono il ratto dalla fragilit? capillare in misura statisticamente significativa.
Le prove con i nuovi composti sull'azione sulla formazione del trombo venoso sono state condotte su cani bastardi secondo una tecnica che consiste nel provocare la formazione di un trombo nella vena giugulare esterna, isolata negli animali anestetizzati, ai quali venivano applicati speciali elettrodi di platino (Carey e Williams, Ann. Sun, 152, 919, 1960).
La somministrazione unica di 100 mg/Kg per via intramuscolare riduce in modo marcato la grandezza del trombo venoso indotto elettricamente.
Per quanto concerne l'idrolisi enzimatica in vitro dei nuovi composti, mentre la citicolina non viene attaccata dalle fosfomonoesterasi, i nuovi composti vengono idrolizzati progressivamente e completamente in circa un'ora.
La prova ? stata eseguita con la seguente procedura.
In ciascuna provetta si pone 1 ?mole di uno dei nuovi composti (espresso in citicolina), 50 ?moli di tampone di pH 7,4 e 0,2 ml di fosfomonoesterasi in un volume totale di 1 ml.
Le provette vengono incubate a 37?C e si prelevano campioni ad intervalli di 10 minuti che si sottopongono all'analisi cromatografica HPLC.
Dopo 20 minuti il 30% dei nuovi composti si idrolizza per formare citicolina, dopo 30 minuti si ha una idrolisi del 50% e dopo 50 minuti dell'80%.
Sono stati confrontati i livelli ematici della citicolina marcata con tritio rispetto ai nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione , anch'essi marcati con tritio, dopo somministrazione a dosi equimolecolari per via parenterale ed orale. Si ? notato che la citicolina somministrata tal quale per via parenterale raggiunge il massimo valore di livello ematico dopo IO minuti dalla somministrazione per passare rapidamente a livelli inferiori che si riducono al minimo dopo 6 ore.
Con dosi equivalenti dei nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione, somministrati per via parenterale, da 20 minuti fino ad 1 ora e mezza della somministrazione si ha un livello costante nel plasma che diminuisce gradatamente dopo l?ora e mezza fino a raggiungere il minimo alla dodicesima ora.
Se i nuovi derivati vengono somministrati per via orale si ? notato che alla prima ora si ha il massimo di livello nel plasma, che diminuisce progressivamente fino a raggiungere il minimo alla dodicesima ora.
i L'assorbimento per via orale dei nuovi composti, espresso come livello di citicolina, ? risultato di circa il 65% rispetto all'assorbimento per via parenterale. Grazie a tutte le propriet? e caratteristiche di attivit? sopradescritte, i nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione sono particolarmente utili quali principi attivi in composizioni farmaceutiche; formano pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche che contengono come principio attivo una quantit? terapeuticamente efficace di uno o pi? composti aventi formula (I), e/o loro sali farmaceuticamente accettabili, tal quali o in unione con altri principi attivi compatibili e/o con veicolanti, diluenti, solventi e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Dette composizioni farmaceutiche possono essere formulate in modo da essere somministrabili per via orale o per via iniettabile- Le composizioni somministrabili per via orale possono essere, ad esempio, capsule, compresse, polveri, anche in bustine monodose, soluzioni o sospensioni estemporanee. Esse possono contenere, ad esempio, 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1000 mg o 1500 mg di principio attivo per unit? posologica; detto principio attivo pu? anche essere veicolato a mezzo di liposomi, preparati per dispersione in acqua e successiva liofilizzazione di fosfolipidi quali la lecitina di soia o di uova. Tra le sostanze che possono essere presenti in unione col principio attivo nelle composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale, particolarmente utili risultano il laurilsolfato di sodio ed il diottilsolfosuccinato di sodio, che accrescono l'assorbimento del principio attivo. Per via orale, il principio attivo pu? essere somministrato in quantit? variabile da 10 a 40 mg/Kg al giorno, preferibilmente da 15 a 30 mg/Kg al giorno.
Le composizioni somministrabili per via iniettabile possono essere, ad esempio, soluzioni o sospensioni sterili, gi? pronte o estemporanee; esse possono contenere, ad esempio, 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1000 mg o 1500 mg di principio attivo per unit? posologica. Detto principio attivo pu? essere somministrato in quantit? variabile da 6 a 35 mg/Kg al giorno, preferibilmente da 8 a 30 mg/Kg al giorno.
Tutte le composizioni farmaceutiche sopradescritte possono essere preparate utilizzando le metodologie ben note al tecnico dell'arte ed eventualmente impiegando veicolanti, diluenti, solventi e/o eccipienti ben noti al tecnico dell'arte; ampiamente esauriente a questo proposito ? il testo "Tecnologia Farmaceutica" S. Casadio - Ed. Cisalpino Goliardica - Milano, 1972.
? I nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione possono essere preparati, ed anche ci? forma oggetto della presente invenzione, facendo reagire il monoestere fosforico della fosforilcolina avente formula (II)
(II),
in cui R ? come sopra definito, con il composto avente formula CH I)
(III)
/- \
in cui X- rappresenta il gruppo
per ottenere un composto avente formula (I),
che, opzionalmente, si salifica.
Quando X- ? il gruppo la reazione ? condotta in presenza di dicicloesilcarbodiimide ed in un solvente polare, opportunamente acetonitrile.
Quando X- ? il gruppo -OH, la reazione pu? essere condotta in presenza di p-toluensolfonilcloruro o di metansolfonilcloruro ed in solvente polare, opportunamente N,N-dimetilformamide . La reazione viene utilmente condotta a temperatura ambiente per la durata di un'ora; il rapporto molare tra i composti (III), (II) ed il solfonilcloruro impiegato ? preferibilmente 1 : 3,2 : 3,2 .ncora, quando X- ? il gruppo -OH, la reazione pu? essere condotta in presenza di dicicloesilcarbodiimide in miscela acqua : piridina nel rapporto 1 : 14- La reazione dura diversi giorni e la DCC ? aggiunta in fasi successive, la temperatura ? utilmente mantenuta tra 35? e 40?C, vantaggiosamente a 37?C.
Ancora, quando X- ? il gruppo -OH, la reazione pu? essere condotta per fermentazione, in soluzione di glucosio, sodio fosfato e magnesio solfato a pH = 7,0 ed in presenza di enzima fosfoesoso-isomerasi.
Il composto di formula (I) ottenuto pu? essere purificato su colonna Dowex (formiato) eluendo con soluzione 0,01 M di acido formico ed il suo isolamento pu? avvenire con le tecniche usuali ben note nell'arte,ad esempio per eliminazione del solvente di eluizione.
La salificazione dei composti aventi formula (I) viene effettuata con le metodologie usuali e ben note al tecnico dell'arte; ad esempio, aggiungendo ad una soluzione acquosa del composto avente formula (I) prescelto la quantit? opportuna della base desiderata.? Il sale pu? essere cristallizzato, ad esempio, per aggiunta di alcool etilico.
I composti aventi formula (II) possono essere ottenuti, ed anche ci? forma oggetto della presente invenzione, facendo reagire il sale di tetrametilammonio della fosforilcolina con il composto avente formula (IV)
RY (IV),
in cui Y rappresenta il cloro o il bromo ed R ? come sopra definito, in acetonitrile ed alla temperatura di riflusso.
L'isolamento del prodotto ottenuto avviene secondo le metodiche ben note nell'arte per questo tipo di reazione.
Gli Esempi seguenti illustrano alcune forme di realizzazione della presente invenzione, senza tuttavia limitarla in alcun modo; negli Esempio 5'-CMP rappresenta il citidin 5'-monofosfato e DCC rappresenta la dicicloesilcarbodiimide.
ESEMPIO N. 1 - Monoestere 2- [ (2-idrossietil)ossi]etilico della fosforilcolina.
1,84 g di fosforilcolina vengono disciolti in 75 mi di soluzione metanolica contenente il 5% di idrato di tetrametilammonio (determinata per titolazione contiene 0,01 moli di base), ed il solvente si evapora con l?aiuto del vuoto a 40?C.
Il residuo solido ? ripreso con 250 mi di acetonitrile; si aggiungono quindi 1,24 g di 2- [ (2-cloroetil) ossi ] etanolo.
La reazione si riscalda a riflusso per circa 24 ore. Si rimuove il solvente con l'aiuto del vuoto, il residuo si scioglie in alcool n-propilico e si neutralizza con soluzione di NaOH al 50%.
Si filtra e si evapora la soluzione; il residuo si scioglie in 10 ml di acqua, si acidifica con acido cloridrico fino a neutralizzare lo ione sodio presente e si aggiunge acetone.
Il precipitato che si forma, si filtra e si scioglie con alcool assoluto.
La soluzione alcolica si filtra e si porta a secco con l'aiuto del vuoto.
Il residuo si essicca fino a peso costante.
Si ottengono circa 2 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analis i elementare N Calcolato 39,65% 8,503% 5,138% 11,36% Trovato 40% 8,6% 5 ,1% 11,2% Peso molecolare 272,61
Lo stesso procedimento, con gli stessi risultati, ? stato seguito utilizzando il 2- [( 2-bromoetil)ossi ] etanolo in luogo del cloroderivato e riscaldando a riflusso solo per due ore
ESEMPIO N. 2 Monoestere 2- [[ (2-idrossietil )os si]letil] ossi] etilico della fosfo rilcolina
Si opera come descritto nell'Esempio N. 1, ma utilizzando 1,50 g di 2- [2- [(2-cloroetil)ossi ] etil
si ] etanolo in luogo del 2- 2-cloroetil )ossi ] etanolo .
Si ottengono 2,8 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
Analisi elementare H N
Calcolato 41,768% 8,605% 4,428% 9,79% Trovato 41,8% 8,7% 4,4% 9,75% Peso molecolare 316,317
ESEMPIO N. 3 - Monoestere 2-[[2- [ H2 -idrossietil) ossi] etil ] ossi] etil] ossi] etilico della fosforilcolina
Si opera come descritto nell'Esempio N. 1, ma utilizzando 1,75 g di 2- [2- [ [2-[2-cloroetil)ossi ]etil] ossi ] etil] ossi] etanolo in luogo del 2- [(2-cloro etil)ossi etanolo.
Si ottengono 3,0 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
Analisi elementare H N
Calcolato 43,328% 8,671% 3 ,886% 8,594% Trovato 43,5% 8,7% 3 ,8% 8,51% Peso molecolare 360,367
ESEMPIO N. 4 - Monoestere 2-etossietilico della fosfo rilcolina.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 1, ma utilizzando 1,085 g di 2-cloroetossietano in luogo del 2- (2-cloroetil )ossi] etanolo.
Si ottengono 1,9 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
Analisi elementare H N
Calcolato 42,195% 9,048% 5,468% 12,09% Trovato 42% 9,1% 5,4% 12% Peso molecolare 256,166
ESEMPIO N. - Monoestere 2- [(2- metossietil )ossi] etilico della fosforilcolina .
Si opera come descritto nell?Esempio N. 1, ma utilizzan do 1,406 g di 1-cloro-2- [( 2-metossietil)ossi ] etano in luogo del 2- [ (2-cloroetil)ossi] etanolo.
Si ottengono 2,1 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare H N
Calcolato 41,66% 9,44% 4,88% 10,742% Trovato 41,6% 9,5% 4,70% 10,5% Peso molecolare 286,307
ESEMPIO N. 6 - Monoestere 2- [ [2- 2-metossietil ) ossi ] etil] ossi] etilico della fosforilcolina.
Si opera come descritto nell?Esempio N. 1, ma utilizzando 1,66 g di 1-cloro-2- [[2- [(2-metossietil)ossi] etil] ossi] etano in luogo del 2- [(2-cloroetil )ossi] etanolo
Si ottengono 2,9 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura, Analisi elementare H N
Calcolato 41,136% 9,493% 3,998% 8,84% Trovato 41,2% 9,5% 3,9% 8,79% Peso molecolare 330,367
ESEMPIO N . 7 - Monoeste re [^[2? 2~metoss iet i 1 ) ossiL~j etilj ossij etilj ossij etilico della fosfori lcolina.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 1, ma utilizzando 1,92 g di 1-cloro-2- ? jjl- ^ ^2- ?(2-metossieti1) ossij etilj ossij etilj ossij etano in luogo del 2- ^(2-clo roeti1)oss i J etanolo.
Si ottengono 3,6 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
Analisi elementare N Calcolato 45,65% 7,39% 3,80% 8,41% Trovato 46% 7,5% 3,8% 8 ,40% Peso molecolare 368,34
ESEMPIO N. 8 .Monoestere 1-esanilico della fosforil colina.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 1, ma uti1izzando 1,20 g di 1-cloroesano in luogo del 2- | (2-cloro etil)ossiJ etanolo.
Si ottengono 2,2 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
Analisi elementare C H N P Calcolato 49,24% 10,144% 5,22% 11,54% Trovato 49,3% 10,1% 5,25% 11,4% Peso molecolare 268,317
ESEMPIO N. 9 - Monoestere 1-ottanilico della fosforilcolina.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 1, ma utilizzando 1,46 g di 1-cloroottano in luogo del 2- [(2-cloroetil)ossi ] etanolo.
Si ottengono 2,35 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
Analisi elementare C H N P Calcolato 52,68% 10,544% 4,726% 10,45% Trovato 52,7% 10,6% 4,7% 10,4% Peso molecolare 296,367
ESEMPIO N. 10 - Monoestere 1-decanilico della fosforilcolina.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 1, ma utilizzando 1,72 g di 1-clorodecano in luogo del 2- [ (2-cloroetil)ossi] etanolo.
Si ottengono 2,70 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
Analisi elementare C H N P Calcolato 55,534% 10,874% 4,317% 9,546% Trovato 55,6% 10,9% 4, 32% 9,6% Peso molecolare 324,42
ESEMPIO N. 11 - Monoestere 1-dodecanilico della fosforilcolina.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 1, ma utilizzando 1,98 g di 1-clorododecano in luogo del 2- [(2-cloroetil )ossi ] etanolo.
Si ottengono 2,85 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura, Analisi elementare H N
Calcolato 57,93% 11,45% 3,97% 8,786% Trovato 58% 11,3% 3,89% 8,7% Peso molecolare 352,477
ESEMPIO N. 12 - Monoestere 1-tetradecanilico della fosforilcolina.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 1, ma utilizzando 2,2 g di 1-clorotetradecano in luogo del 2-[ (2-cloroetil)ossi] etanolo.
Si ottengono circa 3 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare H N
Calcolato 59,97% 11 ,39% 3,68% 8,138% Trovato 60% 11,4% 3,6% 8,0% Peso molecolare 380,527
ESEMPIO N. 13 - Monoestere 1-esadecanilico della fosforilcolina.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 1, ma utilizzando 2,42 g di 1-cloro esadecano in luogo del 2- [ (2-cloroetil )ossi ] etanolo.
Si ottengono circa 3,2 g del prodotto desiderato,
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare C H N P Calcolato 61,73% 11,97% 3,428% 7,58% Trovato 61,8% 12% 3,4% 7,5% Peso molecolare 408,584
ESEMPIO N.? 14 - Monoestere 1-ottadecanilico della fosforilcolina.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 1, ma utilizzando 2,64 g di 1-cloroottadecano in luogo del 2-[(2-cloroetil )ossi] etanolo.
Si ottengono circa 3,4 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare C H N P Calcolato 62,26% 11,773% 3,20% 7,09% Trovato 62,3% 11,8% 3,15% 7% Peso molecolare 436,67
ESEMPIO N. 15 - Monoestere cis-9-ottadecenilico della fosforilcolina.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 1, ma utilizzando 2,62 g di 1-cloro-cis-9-ottadecene in luogo del 2- [((2-cloroetil)ossi ] etanolo.
Si ottengono 3,4 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura Analisi elementare C H N P Calcolato 63,7% 11,5% 3,21% 7,1% Trovaio 63,8% 11,6% 3,3% 7% Peso molecolare 434,604
ESEMPIO N. 16 - Monoestere cis-9-cis-1 2-ottadecadienilico della fosforilcolina.
Si opera come descritto nell'Esempio N. 1, ma utilizzando 2,6 g di 1-cloro-cis-9-cis-12-ottadecadiene in luogo del 2- [ (2-cloroetil )ossi] etanolo.
Si ottengono 3,35 g di prodotto desiderato, Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
Analisi elementare H N
Calcolato 63,857% 10,952% 3,237% 7,15% Trovato 63,9% -11% 3,2% 7,1% Peso molecolare 432,607
ESEMPIO N. 17 Monoestere 2- [ (2-idrossietil )oss ] etilico della citidin 5'-difosfocolina
(MS-001 ).
3,65 g di 5'-CMP morfolinato vengono sciolti in 50 ml di acetonitrile ; si aggiungono 2,72 g di monoestere
2- [ (2-idrossietil )ossi] etilico della fosforilcolina e 2,1 g di DCC. Si lascia sotto agitazione per 24 ore a 30?C. Si filtra e si evapora il solvente. Il residuo si scioglie in 100 ml di acqua, si aggiusta il pH a 9,5 con ammoniaca conc. e quindi si fa passare attraverso colonna (1,7 x 50 cm) di Dowex 1 x 4 (formiato) (200 - 400 mesh).
La colonna viene lavata con acqua per rimuovere il monoestere 2- [(2-idrossietil)ossi] etilico della fosforilcolina non reagito e quindi viene eluita con soluzione di acido formico 0,01 M : si separa il composto desiderato .
Con ulteriore eluizione con acido formico 0,2 M si separa il 5'-CMP che non ha reagito. Le frazioni centrali vengono evaporate con etanolo fino a secchezza.
Si ottengono 2,7 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
Analisi elementare C H N P Calcolato 37,51% 5,95% 9,72% 10,75% Trovato 38% 5,98% 9,65% 10,5% Peso molecolare 576,44
ESEMPIO N. 18 - Monoestere 2- [[2- [(2-idrossietil)ossi] etil] ossi] etilico della citidin-5'-difosfocolina (MS-002).
Si opera come descritto nell'Esempio N. 17, ma utilizzando 3,16 g di monoestere 2- [[2-[ (2-idrossietil)ossi] etil] ossi] etilico della fosforilcolina in luogo del monoestere 2- -idrossietil)ossi etilico.
Si ottengono 3 g del prodotto desiderato
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura Analisi elementare H N Calcolato 38,72% 6,17% 9,03% 9,98% Trovato 38 ,8% 6,2% 9,1% 9,89% Peso molecolare 620,49
ESEMPIO IM. 19 - Monoestere 2- [ [2- [ [2- [ (2-idrossietil) ossi ] etil] ossi] etil] ossi] etilico della citidin-5 '-difosfocolina (MS?003 ).
Si opera come descritto nell'Esempio N. 17, ma utilizzando 3,60 g di monoestere 2- [[2- [ [2- [(2-idrossietil ) ossi] etil] ossi] etil] ossi] etilico della fosforilcolina in luogo del monoestere 2- (2-idrossietil )oss?] etilico .
Si ottengono 3,2 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare H N Calcolato 39,78% 6,37% 8,44% 9,32% Trovato 40% 6,39% 8,4% 9,3% Peso molecolare 664,23
ESEMPIO N. 20 Monoestere 2-etossietilico della citidin-5'-difosfocolina (MS-004 )
3,23 g di 5'-CMP e 2,56 g di monoestere 2-etossietilico della fosforilcolina vengono sciolti in una miscela di 20 ml di acqua e 280 mi di piridina.
Alla soluzione si aggiungono 36 g di DCC e si lascia sotto agitazione a 37?C per due giorni, quindi si aggiungono altri 18 g di DCC e si continua ad agitare
per altri due giorni.
Si aggiungono ancora 18 g di DCC e si continua ad agitare per 3 giorni. Si aggiungono 100 ml di acqua e
si filtra.
Il filtrato si estrae con eguale volume di etere; l?estratto etereo si getta via. La soluzione acquosa si riscalda per eliminare le tracce di etere e si corregge il pH a 9,5 con ammoniaca conc. La soluzione
si fa passare su colonna Dowex e si eluisce come descritto nell?Esempio N. 17.
Si ottengono 2,9 g del prodotto desiderato, isolato
come descritto nell?Esempio N. 17.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
Analisi elementare C H N P Calcolato 38,60% 6,11% 10,00% 11,06% Trovato 38,9% 6,2% 9,98% 11%
Peso molecolare 560,11
ESEMPIO N. 21 - Monoestere 2- (2-metossietil)ossi eti lico della citidin 5'-difosfocolina (MS-005).
Si opera come descritto nell'Esempio N. 20, ma utilizzando 2,88 g di monoestere 2- [ (2-metossietil )ossi] etilico della fosforilcolina in luogo del monoestere 2-etossietilico della fosforilcolina.
Si ottengono 3 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare H N
Calcolato 38 , 52% 6 , 46% 9,46% 10,45% Trovato 38,6% 6,5% 9 , 5% 10 , 5% Peso molecolare 590,48
ESEMPIO N. 22 - Monoestere 2- [ [2- [(2-metossietil )
ossi] etil] ossi] etilico della difosfocolina (MS-006)
Si opera come descritto nell'Esempio N. 20, ma utilizzando 3,50 g di monoestere 2- [[2-[ (2-metossietil ) ossi ] etil] ossi] etilico della fosforilcolina in luogo del monoestere 2-etossietilico della fosforilcolina. Si ottengono 3,2 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare C H N P Calcolato 38,53% 6,78% 8 ,56% 9,42% Trovato 38,7% 6,8% 8,6% 9,1% Peso molecolare 634,55
ESEMPIO N. 23 - Monoestere 2- [ [2- [ 2- 2-metossietillossi] etil] ossi] etil] ossi] etilico della citidin 5'-difosfocolina (MS?007)
Si opera come descritto nell'Esempio N. 20, ma utilizzando 3,68 g di monoestere 2- [2- [2-[ (2-metossi_ etil)ossi] etil] ossi] etil] ossi] etilico della fosforilcolina in luogo del monoestere 2-etossietilico della fosforilcolina.
Si ottengono 3,2 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura, Analisi elementare H N Calcolato 56,78% 7,67% 2,88% 6,37% Trovato 56,8% 7,7% 2,85% 6,35% Peso molecolare 678,5
ESEMPIO N. 24 Monoestere 1-esanilico della citidin .5 ?-difosfocolina (MS-008 ).
Una miscela di 7,1 g di p-toluensolfonil cloruro in 10,65 mi di N ,N-dimetilformamide vengono miscelati con 8,62 g di monoestere 1-esanilico della fosforilcolina.
Si agita a temperatura ambiente per 10 minuti; si ottiene una soluzione viscosa. Si aggiungono 3,23 g di 5'-CMP e la miscela viene agitata per un'ora a temperatura ambiente.
Si aggiungono 300 ml di acqua alla miscela, si corregge il pH a 9,5 con ammoniaca conc. e si procede alla purificazione su colonna e al recupero del prodotto come descritto nell'Esempio N. 17.
Si ottengono circa 38 g del prodotto desiderato,
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare C H N P Calcolato 41,96% 6,69% 9,79% 10,82% Trovato 42% 6,7% 9,7% 10,78% Peso molecolare 572,49
Lo stesso procedimento, con gli stessi risultati, ? stato seguito utilizzando 4,53 g di metansolfonil cloruro in luogo del p-toluensolfonil cloruro.
ESEMPIO N, 25 - Monoestere 1-ottanilico della citidin 5'-difosfocolina (MS-009).
Si opera come descritto nell'Esempio N. 24, ma utilizzando 9,43 g di.monoestere 1-ottanilico della fosforilcolina in luogo del monoestere 1-esanilico della fosforilcolina .
Si ottengono 3,9 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare C H N P Calcolato 44,02% 7,05% 9,331% 10,32% Trovato 44,1% 7,02% 9,3% 10,3% Peso molecolare 600,25
ESEMPIO N. 26 - Monoestere 1-decanilico della citidin 5'-difosfocolina (MS-OIO).
Si opera come descritto nell'Esempio N. 24, ma utilizzando 10,43 g di monoestere 1-decanilico della fosforilcolina in luogo del monoestere 1-esanilico della fosforilcolina . Si ottengono 4,0 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
Analisi elementare C H N P Calcolato 46,01% 7,18% 8,90% 9,89% Trovato 46,2% 7,2% 8,8% 9,8% Peso molecolare 628,58
ESEMPIO N. 27 - Monoestere 1-dodecanilico della citidin 5'-difosfocolina (MS-011).
Si opera come descritto nell'Esempio N. 24, ma utilizzando -11,334 g di monoestere 1-dodecanilico della fo? sforilcolina in luogo del monoestere 1-esanilico della fosforilcolina . Si ottengono 4,1 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
Analisi elementare C H N P Calcolato 47,56% 7,68% 8,53% 9,43% Trovato 47,6% 7,7% 8,5% 9,4% Peso molecolare 656,66
ESEMPIO N. 28 - Monoestere 1-tetradecanilico della citidin 5'-difosfocolina (MS-012).
Si opera come descritto nell'Esempio N. 24, ma utilizzando 12,23 g di monoestene 1-tetradecanilico della fosforilcolina in luogo del monoestere 1-esanilico della fosforilcolina. Si ottengono 4,3 g del prodotto desiderato .
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare C H N P Calcolato 49,12% 7,95% 8,16% 9,05% Trovato 49,3% 7,98% 8,1% 9% Peso molecolare 684,71
ESEMPIO N. 29 - Monoestere 1-esadecanilico della citidin 5'-difosfocolina (MS-013).
Si opera come descritto nell'Esempio N. 24, ma utilizzando 13,13 g di monoestere 1-esadecanilico della fosforilcolina in luogo del monoestere 1-esanilico della fosforilcolin?.
Si ottengono 4,5 g del prodotto desiderato,
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare C H N P Calcolato 50,55% 8,20% 7,86% 8,69% Trovato 50,6% 8,22% 7,8% 8,7% Peso molecolare 712,76
ESEMPIO N. 30 - Monoestere 1-ottadecanilico della citidin 5'-difosfocolina (MS-014).
Si opera come descritto nell'Esempio N. 24, ma utilizzando 14 g di monoestere 1-ottadecanilico della fosfo rilcolina in luogo del monoestene 1-esanilico della fosforilcolina.
Si ottengono 4,6 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare C H N P Calcolato 51,88% 8,44% 7,56% 8,36% Trovato 52% 8,5% 7,6% 8,4% Peso molecolare 740,82
ESEMPIO N. 31 - Monoestere cis-9-ottadecen-1-ilico della citidin 5'-difosfocolina (MS-015). Si opera come descritto nell'Esempio N. 24, ma utilizzando 13,9 g di monoestere cis-9-ottadecen-1-ilico della fosforilcolina in luogo del monoestere 1-esanilico della fosforilcolina.
Si ottengono 4,6 g del prodotto desiderato; Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
Analisi elementare C H N P Calcolato 52,02% 8,19% 7,58% 8,38% Trovato 52,1% 8,2% 7,55% 8,35% Peso molecolare 738,80
ESEMPIO N. 32 - Monoestere cis-9-cis-12-ottadecadien--1-ilico della citidin 5'-difosfocolina {MS-016).
3,23 g di 5'-CMP unitamente a 4,32 g di monoestere cis-9-cis-12-ottadecadienilico della fosforilcolina vengono miscelati in 100 ml di una soluzione di glucosio, fosfato di sodio e magnesio solfato (pH 7,0).
Si mantiene la temperatura a 35?C per 24 ore in presenza di un enzima fosfoesoso-isomerasi.
Alla fine della fermentazione la soluzione si filtra e si fa passare su colonna di Dowex. Si procede quindi come descritto nell?Esempio N. 17.
Si ottengono 5,8 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare C H N S Calcolato 47,56% 7,68% 8,53% 9,43% Trovato 47,6% 7,7% 8,5% 9,4% Peso molecolare 656,66
ESEMPIO N. 33 - Sale monosodico del monoestere cis-9-cis-12-ottadecadienilico della Citidin 5 ? -difosfocolina.
2 g di monoestere cis-9-cis-12-ottadecadienilico della Citidin 5?-difosfocolina vengono sciolti in 20 ml di acqua. Si corregge il pH a 8 con NaOH 2 N, si aggiungono 50 ml di etanolo e si lascia cristallizzare per tutta la notte a temperatura ambiente.
Si ottengono 1,3 g del sale sodico desiderato.
Bench? l?invenzione sia stata descritta in dettaglio e facendo riferimento a specifiche forme di realizzazione, ? evidente al tecnico dell'arte che alcune modi
Claims (29)
1) Nuovi composti, caratterizzati dal fatto che sono
esanile, 1-ottanile, 1-decanile, 1-dodecanile, 1-tetradecanile , 1-esadecanile, 1-ottadecanile, cis-9-ottadecen-1-ile o cis-9-cis-12-ottadecadien-1-ile, o un loro sale farmaceuticamente accettabile.
2) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? il gruppo 2- (2-idrossietil) ossi etile
3) composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? il gruppo 2- [[2- [(2-idrossietil) ossi ] etil ] ossi ] etile.
4) Composto secondo la rivendicazione 1,caratterizzato dal fatto che R ? il gruppo 2-[ [2-[[ -2- [(2-idrossietil)ossi]etil] ossi] etil ] ossi] etile.
5) Composto secondo la rivendicazione 1,caratterizzato dal fatto che R ? il gruppo 2-etossietile.
6) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? il gruppo 2- (2-metossietil) ossi ] etile.
7) Composto secondo la rivendicazione 1, caratteriz? zato dal fatto che R e il gruppo 2-[[2-[(2 -metossi etil)ossi] etil] ossi] etile.
8) Composto secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che R ? il gruppo 2-[[ [ [ (2-metos sietil)ossi ] etil] ossi] etil] ossi] etile.
9) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? il gruppo 1-esanile.
10) Composto secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che R ? il gruppo 1-ottanile.
11) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? il gruppo 1-decanile.
12) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? il gruppo 1-dodecanile.
13) Composto secondo la rivendicazione 1,caratteriz? zato dal fatto che R ? il gruppo 1-tetradecanile.
14) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? il gruppo 1-esadecanile.
15) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? il gruppo 1-ottadecanile.
16) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? il gruppo cis-9-ottadecen-1-ile.
17) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R ? il gruppo cis-9-cis-12-ottadecadien-1-ile .
18) Composto secondo una delle precedenti rivendicazioni da 1 a 17, caratterizzato dal fatto che detto sale farmaceuticamente accettabile ? il sale che il composto di formula il) forma per reazione con sodio idrato o con potassio idrato.
19) Procedimento di preparazione dei composti aventi formula (I), come definiti nella rivendicazione 1, e dei loro sali farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che si fa reagire il composto avente formula (II)
in cui R ? come definito nella rivendicazione 1, con il composto avente formula (III)
(III)
in cui -X rappresenta il gruppo -OH o il gruppo
per ottenere un composto avente formula (I) che, opzionalmente, si salifica.
20) Procedimento secondo la rivendicazione 19, caratterizzato dal fatto che -X ? -OH e la reazione ? condotta in solvente polare ed in presenza di p-tolueri solfonilcloruro o metanso lfonilcloruro.
21) Procedimento secondo la rivendicazione 20, caratterizzato dal fatto che detto solvente polare ? la N,N-dimetilformamide.
22) Procedimento secondo la rivendicazione 19, caratterizzato dal fatto che -X ? -OH e la reazione ? condotta in presenza di dicicloesilcarbodiimide ed in miscela acqua : piridina in rapporto 1: 14.
23) Procedimento secondo la rivendicazione 19, caratterizzato dal fatto che -X ? -OH e la reazione ? condotta in soluzione di glucosio, sodio fosfato e magnesio fosfato a pH = 7,0 in presenza di enzima fosfoesoso-isomerasi.
24) Procedimento secondo la rivendicazione 19, caratterizzato dal fatto che -X ? il gruppo
e la reazione ? condotta in solvente polare in presenza di dicicloesilcarbodiimide.
25) Procedimento secondo la rivendicazione 24, caratterizzato dal fatto che detto solvente polare ? l'acetonitrile.
26) Procedimento secondo una delle precedenti rivendicazioni da 19 a 25, caratterizzato dal fatto che il composto di formula (I) ottenuto ? purificato su colonna di resina Dowex (formiato)eluendo con soluzione di acido formico 0,01 M.
27) Procedimento secondo una delle precedenti rivendicazioni da 19 a 26, caratterizzato dal fatto che detti composti aventi formula (II) sono ottenuti facendo reagire il sale di tetrametilammonio della fosforilcolina con il composto avente formula (IV)
RY (IV),
in cui Y rappresenta il cloro o il bromo ed R ? come definito nella rivendicazione 1, in acetonitrile ed alla temperatura di riflusso.
28) Composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto che contiene come principio attivo una quantit? terapeuticamente efficace di uno o pi? composti aventi formula (I), come definiti nella rivendicazione 1, e/o loro sali farmaceuticamente accettabili, tal quali o in unione con altri principi attivi compatibili e/o con veicolanti , diluenti, solventi e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.
29) Procedimento per la preparazione dei nuovi composti secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? sostanzialmente come qui descritto con particolare riferimento agli Esempi dal N. 1 al N. 33.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT24730/82A IT1191128B (it) | 1982-12-14 | 1982-12-14 | Derivati della citicolina |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT8224730A0 IT8224730A0 (it) | 1982-12-14 |
| IT8224730A1 true IT8224730A1 (it) | 1984-06-14 |
| IT1191128B IT1191128B (it) | 1988-02-24 |
Family
ID=11214551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT24730/82A IT1191128B (it) | 1982-12-14 | 1982-12-14 | Derivati della citicolina |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1191128B (it) |
-
1982
- 1982-12-14 IT IT24730/82A patent/IT1191128B/it active
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| IT8224730A0 (it) | 1982-12-14 |
| IT1191128B (it) | 1988-02-24 |
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