IT8224576A1 - Nuovi derivati di acidi aminopiridincarbossilici, loro metodi di sintesi e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents

Nuovi derivati di acidi aminopiridincarbossilici, loro metodi di sintesi e composizioni farmaceutiche che li contengono Download PDF

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IT8224576A1 IT1982A24576A IT2457682A IT8224576A1 IT 8224576 A1 IT8224576 A1 IT 8224576A1 IT 1982A24576 A IT1982A24576 A IT 1982A24576A IT 2457682 A IT2457682 A IT 2457682A IT 8224576 A1 IT8224576 A1 IT 8224576A1
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE INDUSTRIALE AVENTE PER TITOLO:
" derivati di acidi aminopiridincarbossilici, loro metodi di sintesi e composizioni farmaceutiche che li contengono"
Riassunto
Derivati di acidi aminopiridincarbossilici dotati di attivit? inibitoria le dipeptidilcarbossipeptidasi (DPCP), loro metodi di sintesi e composizioni farmaceutiche che li contengono.
Detti composti hanno formula:
dove Z ? H, alchile a 1-3 atomi di carbonio, alogeno o alcossile a 1-3 atomi di carbonio,
? H, alchile a 1-6 atomi di carbonio, arilalchile a 7-12
atomi di carbonio, arile a 6-15 atomi di carbonio, n ? un numero compreso fra 1 e 5,
? idrogeno o alchile a 1-6 atomi di carbonio,
? idrogeno o acile a 1-6 atomi di carbonio,
e loro sali farmaceuticamente accettabili con acidi organici o inorganici
Il presente trovato riguarda nuovi derivati di acidi aminopiridincarbossilici dotati di attivit? inibitoria le dipeptidilcarbossipeptidasi (DPCP), loro metodi di sintesi e le composizioni farmaceutiche che li contengono.
Pi? precisamente sono oggetto del presente trovato i prodotti di formula
dove Z ? H, alchile a 1-3 atomi di carbonio, alogeno o alcossile a 1-3 atomi di carbonio,
? H, alchile a 1-6 atomi di carbonio, arilalchile a 7-12
atomi di carbonio, arile a 6-15 atomi di carbonio, n ? un numero compreso fra 1 e 5
? idrogeno o alchile a 1-6 atomi di carbonio,
? idrogeno o acile a 1-6 atomi di carbonio,
e i loro sali farmaceuticamente accettabili con acidi organici o inorganici
I nuovi derivati di cui al presente trovato possono essere preparati secondo diverse tecniche di acilazione, in particolare quelle che sviluppa la sintesi dei legami peptidici, facendo reagire un composto di formula
dove Z ed R hanno i significati visti pi? sopra;
1
o un suo derivato reattivo, con un composto di formula
dove n ed hanno i significati visti pi? sopra;
o un suo derivato reattivo.
Esempi di adatti derivati reattivi dei composti di formula (III) sono invece le anidridi, le anidridi miste e gli alogenuri.
Anche l'eventuale blocco o sblocco delle funzioni carbossilica e tiolica non interessate alla reazione di condensazione vengono effettuate secondo le tecniche usualmente impiegate nella chimica dei peptidi.
Quando non si usi un loro derivato reattivo, la reazione fra composti di formula (II) e (III) viene effettuata, secondo tecniche usualmente impiegate, in presenza di adatti agenti condensanti quali la dicicloesilcarbodiimmide da sola o in presenza di N-idrossisuccinimmide, N-idrossibenzotriazolo, pentaclorofenolo oppure alfa-clorovinil-etiletere, etossiacetilene, cianammide, chetenimmine, cheteni, trifenilfosfito e imidazolo. Detta reazione viene preferibilmente condotta in presenza di un adatto diluente quale tetraidrofurano, dimetossietano, dimetilformammide, metilene cloruro o acetonitrile alla temperatura compresa tra 1 e -30?C e la temperatura di ebollizione del solvente.
Anche la reazione fra un derivato reattivo di un composto di formula (III) e un composto di formula (II) viene condotta secondo le tecniche usuali.
Per esempio, possono essere usati derivati reattivi dei composti di formula (III) gli alogenuri acilici, le anidridi miste o simmetriche, gli esteri di derivati ossidrilati quale la N-idrossisuccinimmide, la N-idrossibenzotriazolo, il pentaclorofenolo e il 2,4-dinitrofenolo. La reazione pu? essere condotta anche in presenza di catalizzatori come la 4-N,N-dimetilamminopiridina o 4-pirrolidinopiridina.
Detta reazione viene preferibilmente condotta in presenza di un adatto diluente quale tetraidrofurano, dimetossietano, dimetilformammide, metilene cloruro o acetonitrile alla temperatura compresa tra -30?C e la temperatura di ebollizione del solvente. I composti di formula (III) sono, quando non ? un atomo di idrogeno, otticamente attivi; sono quindi oggetto del presente trovato anche le forme R ed S, risolte, dei composti di formula (I) cos? come le loro miscele racemiche.
Un metodo preferito per preparare i composti otticamente attivi di formula (I) ? quello di utilizzare, quale composto di partenza, il corrispondente composto otticamente attivo di formula (III). Alternativamente si pu? preparare il composto racemico di formula (I) ed effettuare poi la risoluzione degli isomeri ottici secondo le tecniche usuali.
Anche i sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula (I) vengono preparati secondo le tecniche usuali.
I composti di formula (I) sono dotati di attivit? inibitrice delle DPCP implicate nella inattivazione metabolica delle enkefaline (enkefalinasi); tale attivit? ? risultata notevolmente specifica, in quanto le sostanze non hanno mostrato attivit? inibitrice di altri enzimi peptidasici quali l'aminopeptidasi. In ragione della loro attivit? inibitrice delle DPCP le sostanze oggetto dell'invenzione sono potenzialmente utili come analgesici, ipotensivi e anche nel trattamento delle tossico-dipendenze e di turbe psichiche.
La valutazione delle propriet? inibitorie sull'attivit? enkefalinasica e su quella aminopeptidasica ? stata eseguita, rispettivamente, come segue:
a) enkefalinasi: ? stato utilizzato il preparato enzimatico estratto dalla frazione particolata di striato di ratto, purificato su gradiente discontinuo di saccarosio (Blumberg et al., Life Sci., 28, (1981), 301); la valutazione dell'attivit? ? stata effettuata usando come substrato la H-Tir-Leucina--Enkefalina (Vogel e Alstein, FEBS Lett., 80, (1977), 332).
b) aminopeptidasi: come fonte di enzima ? stata usata la frazione solubile del preparato del punto a), e come substrato la 3
H-Tir-Leucina-Enkefalina (Vogel e Alstein, FEBS Lett., 80, (1977), 332).
I risultati sono riportati nella seguente Tabella 1.
Tabella 1
L'attivit? inibitoria della enkefalinasi ? stata valutata in vivo misurando il potenziamento dell'effetto analgesico della Metionina-Enkefalina (Met-Enk) usando l'hot piate test (Eddy et al., J. Pharmacol., 98, (1950), 121). La somministrazione intracerebroventricolare (icv) ? stata eseguita a mano libera come descritto da Haley e McCormick (Brit. J. Pharmacol., 12, (1957), 12). I risultati sono riportati nella seguente tabella 2.
Tabella 2
(*) P <0,05 rispetto al gruppo trattato con Met-Enk (t-test)
La tossicit? acuta di alcuni composti oggetto dell'invenzione ? stata valutata mediante somministrazione orale nel topo (tabella 3).
Tabella 3
Tossicit? acuta nel topo per via orale (mg/kg)
Composto dell'esempio DL e limiti fiduciali al 95%
50
24 390 (361-421)
25 329 (244-444)
26 421 (369-480)
La presente invenzione comprende anche composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo i composti di formula (I) o i loro sali farmaceuticamente accettabili.
Queste composizioni possono contenere il principio attivo unitamente ad eccipienti farmaceutici, organici o inorganici, solidi o liquidi e possono essere adatte alla somministrazione orale, parenterale o rettale.
Le forme farmaceutiche finite possono essere solide, quali ad esempio compresse, confetti, capsule, polveri, granulari o liquide quali ad esempio soluzioni, sospensioni od emulsioni. Esse possono essere preparate in modo tale che la cessione del farmaco dopo la somministrazione sia protratta nel tempo.
Oltre agli eccipienti esse possono contenere agenti conservanti, stabilizzanti, umettanti, emulsionanti, sali per regolare la pressione osmotica, tamponi, coloranti, aromatizzanti. Esse possono essere preparate secondo metodi noti e possono inoltre contenere altri principi terapeutici.
Valgano i seguenti esempi ad illustrare il presente trovato senza tuttavia limitarlo.
Esempio 1
Una soluzione di 7,6 g (50 mmoli) di 2-ammino-nicotinato di metile, 8,9 g (55 mmoli) di acido 2-acetiltiometil-propionico, 12,4 g (60 mmoli) di N,N-dicicloesilcarbodiimide in 150 mi di anidro viene mantenuta 10 ore a riflusso. Dopo evaporazione sotto vuoto a secco, il residuo ripreso con 100 mi di etere di petrolio/acetato 7/3 ? filtrato per eliminare la dicicloesilurea insolubile.
Il filtrato viene evaporato sotto vuoto e purificato per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con etere di petrolio/acetato d'etile 8/2.
Si ottiene il 2-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile in resa del 71% d.t. in forma oleosa cromatograficamente puro (cromatografia su strato sottile di gel di silice; eluente: toluolo/acetato d'etile 1/1, rivelazione UV, I2, spettro di massa: M a 296 m/e).
Esempio 2
A 4 g (13,5 mmoli) di 2-{2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile ottenuti come descritto nell'esempio 1 sciolti in atmosfera di in 100 mi di metanolo acquoso al 50%, si aggiungono 2,73 g (27 mmoli) di trietilammina e si mantiene sotto agitazione per 2 ore a temperatura ambiente. Dopo acidificazione ed evaporazione sotto vuoto, il residuo ? purificato per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con si ottiene cos? il 2-(2-mercaptometil-propionammido)-nicotinato di metile (p.f. 50-52?C da etere di petrolio) in resa del 29% d.t.
Esempio 3
Una soluzione di 4 g (13,5 ramoli) di 2-(2-acetiltiometil-propio? nammido)-nicotinato di metile ottenuti come descritto nell'esempio 1 e 1,62 g (40,5 mmoli) di NaOH in 20 mi di e 100 ml di metanolo ? agitata in atmosfera di a temperatura ambiente per 2 ore. Dopo acidificazione a pH 4 con HC1 ed evaporazione sotto vuoto del metanolo, si diluisce con 70 ml di si estrae con /metanolo 7/3, L'estratto ? seccato su filtrato ed evaporato. Il residuo ? cristallizzato da acetone/etere di petrolio ottenendo cos? l'acido 2-(2-mercaptometil-propionammido)-nicotinico (p.f. 95-100?C) in resa del 40% d.t.
Esempio 4
Operando come descritto nell'esempio 1, ma sostituendo al 2-ammino-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 4-ammino-nicotinato di metile ed adoperando come eluente per la colonna cromatografica il si ottiene il 4-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile (p.f. 55-57?C da etere di petrolio).
Esempio 5
Operando come descritto nell'esempio 2, ma sostituendo al 2-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 4-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile, ottenuto come descritto nell'esempio 4, si ottiene il 4-(2-mercaptometil-propionammido)-nicotinato di metile (p.f. 54--56?C da etere di petrolio).
Esempio 6
Operando come descritto nell'esempio 1, ma sostituendo al 2-ammino-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 6-ammino-nicotinato d?etile, adoperando come solvente di reazione la piridina e mantenendo la miscela di reazione a 50-60?C per 5 ore, si ottiene il 6-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato d'etile che viene trasformato con una soluzione eterea di HC1 nel corrispondente cloridrato (p.f. 176-178?C da alcool).
Esempio 7
Operando come descritto nell'esempio 2, ma sostituendo al 2?(2-acetiltiometil?propionammido)-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 6-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato d'etile, ottenuto come descritto nell'esempio 6, si ottiene il 6-(2-mercaptometil-propionammido)-nicotinato d'etile (p.f. 58--61?C da etere di petrolio).
Esempio 8
Operando come descritto nell'esempio 3, ma sostituendo al 2-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 6-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato d'etile ottenuto come descritto nell'esempio 6, si ottiene l'acido 6?{2?mercaptometil-propionammido)-nicotinico (p.f. 220--222?C da etanolo assoluto).
Esempio 9
Una soluzione di 5 g (33 mmoli) di 6-amino-picolinato di metile e di 6,55 g (36,3 mmoli) di 2-acetiltiometil-propionil cloruro in 50 mi di piridina ? mantenuta sotto agitazione per un'ora.
La miscela di reazione versata in ? estratta con acetato d'etile, l'estratto ? lavato con seccato su
evaporato; il residuo ripreso con acetato d'etile/etere di petrolio d? il 6-(2-acetiltiometil-propionammido)-picolinato di metile (p.f. 75-77?C) resa dell'84% d.t.
Esempio 10
Operando come descritto nell'esempio 2, ma sostituendo al 2-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 6-(2-acetiltiometil-propionammido)-picolinato di metile ottenuto come descritto nell'esempio 9, si ottiene il 6-(2-mercaptometil-propionammido)-picolinato di metile in forma oleosa cromatograficamente pura. (cromatografia su strato sottile di gel di silice, eluente: toluene/metanolo 25/5/3, rivelazione spettro di massa: M<+ >a 254 m/e).
Esempio 11
Operando come descritto nell'esempio 3, ma sostituendo al 2-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 6-(2-acetiltiometil-propionammido)-picolinato di metile ottenuto come descritto nell'esempio 9, si ottiene l'acido 6-(2-mercaptometil-propionammido)-picolinico (p.f. 178-179?C da acetone/acetato d'etile).
Esempio 12
Operando come descritto nell'esempio 1, ma sostituendo al 2-ammino-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 5-ammino-nicotinato di metile, adoperando come solvente di reazione la piridina e mantenendo la miscela di reazione a temperatura ambiente per 7 ore, si ottiene il 5-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile (p.f. 88-90?C da acetato d'etile.
Esempio 13
Operando come descritto nell'esempio 2, ma sostituendo al 2-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 5-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile ottenuto come descritto nell'esempio 12 ed adoperando come eluente per la colonna cromatografica una miscela di /metanolo 99/1, si ottiene il 5-(2-mercaptometil-propionammido)-nicotinato di metile (p.f. 96-97?C da acetato d'etile).
Esempio 14
Operando come descritto nell'esempio 3, ma sostituendo al 2-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 5-{2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile ottenuto come descritto nell'esempio 12, sostituendo alla NaOH una quantit? equivalente di e mantenendo la miscela di reazione per 6 ore a temperatura ambiente, si ottiene, dopo purificazione per cromatografia su colonna di gel di silice (eluente metanolo 99/1) l'acido 5-(2-mercaptometil-propionammido)-nicotinico (p.f. 160-165?C da acetone).
Esempio 15
Operando come descritto nell'esempio 9, ma sostituendo al 6-ammino-picolinato di metile una quantit? equivalente di acido 5-ammino-nicotinico e prolungando il tempo di reazione a 4 ore, si ottiene l'acido 5-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinico (p.f. 154-158?C da acetato d'etile).
Esempio 16
Ad una soluzione di 4 g (24 mmoli) di 5-metilamm?no-nicotinato di metile, 0,29 g (2,4 mmoli) di 4-dimetilamminopiridina in 50 mi di piridina, si aggiungono a temperatura ambiente sotto agitazione, 5,2 g (28,8 mmoli) di cloruro dell'acido 2-metil-3-tioacetil-propionico. Dopo un'ora si versa in e si estrae con acetato d'etile; la fase organica riunita seccata su ? evaporata a secco sotto vuoto e il residuo ? cristallizzato da acetato d'etile ottenendo cos? il 5-(2-acetiltiometil-N-metil-propionammido)-nicotinato di metile (p.f. 123-125?C) in resa del 90% d.t. L'intermedio 5-metilammino-nicotinato di metile ? stato ottenuto nel modo seguente:
la reazione della metilammina sull'acido 5-bromo-nicotinico in autoclave a 140?C per 7 ore produce l'acido 5-metilammino-nicotinico (p.f. 239-242?C da etanolo/acqua); dall'acido con in metanolo a ricad?re per 7 ore si ottiene l'estere {5-metilammino-nicotinato di metile) con p.f. 113-115?C da etere di petrolio.
Esempio 17
Operando come descritto nell'esempio 3, ma sostituendo al 2-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 5-(2-acetiltiometil-N-metil-propionammido)--nicotinato di metile, ottenuto come descritto nell'esempio 16, si ottiene l'acido 5-(2-mercaptometil-N-metil-propionammido)-nicotinico (p.f. 190-192?C da metanolo).
Esempio 18
(a)
0,98 g {8,95 mmoli) di cloroformiato di etile sono aggiunti a -12?C in atomosfera di ad una soluzione di 2 g (8,95 mmoli) di acido S(-)-2-benzoiltiometil-propanoico e 0,9 g (8,95 mmoli) di trietilammina in 40 ml di dimetilforraammide. Dopo 2' a -12?C si aggiungono 1,23 g (8,95 mmoli) di acido 5-ammino-nicotinico; dopo altre 3 ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione ? versata in estratta con acetato d'etile. La fase organica riunita ? lavata con seccata su evaporata a secco sotto vuoto.
Il residuo cos? ottenuto ? purificato per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con una miscela di /metanoli 95/5. Il prodotto separato ? cristallizzato da acetone; si ottiene cos? l'acido S(-)-5-(2-benzoiltiometil-propionammido)-nicotinico in resa del 49% d. t.
etanolo 95%}] .
(b)
Operando analogamente, ma usando l'acido R(+)-2-benzoiltiometil--propionico si ottiene il corrispondente enantiomero R(+)-5-(2--benzoiltiometil-propionammido)-nicotinico.
(c)
Il corrispondente composto racemico ? stato ottenuto in modo analogo partendo dall'acido (+)-2-benzoiltiometilpropanoico; presenta p.f. 202-204?C (da acetone).
Esempio 19
(a)
Operando come descritto nell'esempio 18a, ma sostituendo all'acido 5-ammino-nicotinico una quantit? equivalente di 5-ammino-nicotinato di metile si ottiene 1'S(-)-5-(2-benzoiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile /p.f. 140-142?C da acetonitrile;
(b)
Operando come nell'esempio 18b, ma sostituendo all'acido 5-ammino-nicotinico una quantit? equivalente di 5-ammino-nicotinato di metile si ottiene il corrispondente enantiomero destrogiro.
Esempio 20
(a)
Operando come descritto nell'esempio 3, ma sostituendo al 2-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile una quantit? equivalente di S(-)-5-(2-benzoiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile ottenuto come nell'esempio 19 si ottiene l'acido S(-)-5-(2-mercaptometil-propionammido)-nicotinico /p.f.
232-233?C da metanolo/acetato di etile; jyOj -69,27? (1% etanolo 95%)].
(b)
Operando in modo analogo sull'estere metilico dell'acido R(+)-5--(2-mercaptometil-propionammido)-nicotinico si ottiene il corrispondente enantiomero destrogiro.
(c)
Il corrispondente composto racemico pu? essere ottenuto come descritto nell'esempio, oppure applicando la procedura qui sopra riportata al (+)-5-(2-benzoiltiometilpropionammido)-nicotinato di metile.
Esempio 21
Operando come descritto nell'esempio 1, ma sostituendo al 2-ammino-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 5-ammino-picolinato di metile, adoperando come solvente di reazione la piridina, mantenendo la miscela di reazione a 40?C per 7 ore, usando come eluente per la colonna cromatografica il si ottiene il 5-(2-acetiltiometil-propionammido)-picolinato di metile (p.f. 169-171?C da acetato d'etile).
Esempio 22
Operando come descritto nell'esempio 2, ma sostituendo al 2-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 5-(2-acetiltiometil-propionammido)-picolinato di metile ottenuti come descritto nell'esempio 21, si ottiene il 5-(2-mercaptometilpropionammido)-picolinato di metile (p.f, 140--142?C da acetato d'etile).
Esempio 23
Operando come descritto nell'esempio 3, ma sostituendo al 2-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 5-(2-acetiltiometil-propionammido)-picolinato di metile ottenuto come descritto nell'esempio 21, si ottiene l'acido 5?(2?mercaptometil?propionammido)-picolinico (p.f. 175--177?C da acetone).
Esempio 24
Operando come descritto nell'esempio 1, ma sostituendo al 2-ammino-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 3-ammino-picolinato di metile, adoperando come solvente di reazione l'esametilfosforammide e mantenendo la miscela di reazione a 60?C per 8 ore, si ottiene il 3-{2-acetiltiometil-propionammido)-picolinato di metile (p.f. 54-56?C da etere etilico/etere di petrolio).
Esempio 25
Operando come descritto nell'esempio 2, ma sostituendo al 2-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 3-(2-acetiltiometil-propionammido)-picolinato di metile ottenuto come descritto nell'esempio 24, usando come eluente per la colonna cromatografica l'acetato di etile, si ottiene il 3-(2-mercaptometil-propionammido)-picolinato di metile (p.f. 55-56?C da etere di petrolio).
Esemplo 26
Operando come descritto nell'esempio 3, ma sostituendo al 2-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 3-(2-acetiltiometil-propionammido)-picolinato di metile ottenuto come descritto nell'esempio 24, si ottiene l'acido 3-(2?mercaptometil?propionammido)-picolinico (p.f. 162--164?C da acetone).
Esempio 27
Operando come descritto nell'esempio 1, ma sostituendo rispettivamente al 2-ammino-nicotinato di metile e all'acido 2-acetiltiometil-propionico una quantit? equivalente di 2-ammino-isonicotinato di metile e di acido 2-acetiltiometil-3-fenil-propionico, adoperando come solvente di reazione la piridina, mantenendo la miscela di reazione a 50-60?C per 5 ore e purificando con cromatografia su colonna di gel di silice (eluente: etere di petrolio/etere 7/3), si ottiene il 2-(2-acetiltiometil-3-fenil--propionammido)-isonicotinato di metile oleoso che viene trasformato nel corrispondente cloridrato con una soluzione alcoolica di acido cloridrico (p.f. 137-139?C da acetone/etere).
Esempio 28
Operando come descritto nell'esempio 3, ma sostituendo al 2-(2-acetiltiometil-propionammido)-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 2-(2-acetiltiometil-3-fenil-propionammido)--isonicotinato di metile ottenuto come descritto nell'esempio 27 e purificando per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con metanolo 95/5, si ottiene l'acido 2-(2-mercaptometil-3-fenil-propionammido)-isonicotinico (p.f. 234-236?C da etanolo assoluto).
Esempio 29
Operando come descritto nell'esempio 1, ma sostituendo al 2-ammino-nicotinato di metile una quantit? equivalente di 2-ammino-isonicotinato di metile, adoperando come solvente di reazione la piridina, mentenendo la miscela di reazione a 50-60?C per 5 ore, si ottiene il 2-(2-acetiltiometil-propionammido)-isonicotinato di metile (p.f. 105-106?C da acetato d'etile).
Esempio 30
Operando come descritto nell'esempio 2, ma sostituendo al 2-(2-acetiltiometil-propionammido)?nicotinato di metile una quantit? equivalente di 2-(2-acetiltiometil-propionammido)-isonicotinato di metile ottenuto come descritto nell'esempio 29 e adoperando come eluente per la colonna cromatografica una miscela di /metanolo 99/1, si ottiene il 2-(2-mercaptometil-propio

Claims (8)

RIVENDICAZIONI
1. Composti di formula
dove Z ? H, alchile a 1-3 atomi di carbonio, alogeno o alcossile a 1-3 atomi di carbonio,
? H, alchile a 1-6 atomi di carbonio, arilalchile a
7-12 atomi di carbonio, arile a 6-15 atomi di carbonio,
n ? un numero compreso fra 1 e 5,
? idrogeno o alchile a 1-6 atomi di carbonio,
? idrogeno o acile a 1-6 atomi di carbonio,
e loro sali farmaceuticamente accettabili con acidi organici o inorganici,
2. Procedimento per preparare i composti di formula
dove 2 ? H, alchile a 1-3 atomi di carbonio, alogeno o alcossile a 1-3 atomi di carbonio
? H, alchile a 1-6 atomi di carbonio, arilalchile a
7-12 atomi di carbonio, arile a 6-15 atomi di carbonio
n ? un numero compreso fra 1 e 5,
? idrogeno o alchile a 1-6 atomi di carbonio, ? idrogeno o acile a 1-6 atomi di carbonio,
e i loro sali farmaceuticamente accettabili con acidi organici o inorganici, caratterizzato dal fatto che un composto di formula
dove Z ed hanno i significati visti pi? sopra, o un suo derivato reattivo viene fatto reagire con un composto di formula
dove n, ed hanno i significati visti pi? sopra, o un suo derivato reattivo, che si allontanano gli eventuali gruppi protettori presenti e che, se lo si desidera, si aggiunge un acido organico od inorganico farmaceuticamente accettabile per preparare il relativo sale.
3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che il derivato reattivo del composto di formula (III) ? una anidride semplice o mista o un alogenuro e che il gruppo tiolico ? protetto mediante un gruppo facilmente rimovibile dopo la reazione di condensazione col composto di formula (II).
4. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che il carbossile del composto di formula (II) ? protetto mediante un gruppo facilmente rimovibile dopo la reazione di condensazione col composto di formula (III).
5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, 2 o 3, caratterizzato dal fatto che la reazione fra il composto di formula (II) ed il composto di formula (III) viene condotta in presenza di un adatto agente condensante.
6. Procedimento secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che l'agente condensante ? dicicloesilcarbodiimmide.
7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che oltre alla dicicloesilcarbodiimmide si aggiunge N-idrossisuccinimmide, N-idrossibenzotiazolo, pentaclorofenolo o alfa-clorovinil-etiletere, etossiacetilene, cianammide, chetenimmine, cheteni, trifenilfosfito od imidazolo.
8. Composizioni farmaceutiche contenenti prodotti di formula
dove Z ? H, alchile a 1-3 atomi di carbonio, alogeno o alcossile a 1-3 atomi di carbonio,
? H, alchile a 1-6 atomi di carbonio, arilalchile a
7-12 atomi di carbonio, arile a 6-15 atomi di carbonio,
n ? un numero compreso fra 1 e 5,
? idrogeno o alchile a 1-6 atomi di carbonio,
? idrogeno o acile a 1-6 atomi di carbonio,
o i loro sali farmaceuticamente accettabili, insieme ad uno o pi? eccipienti farmaceuticamente compatibili.
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