IT8050287A1 - Composizione stabile di s-adenosil-l-metionina e procedimento per prepararla. - Google Patents
Composizione stabile di s-adenosil-l-metionina e procedimento per prepararla. Download PDFInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
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Description
DOCUMENTAZIONE
RILEGATA
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad une composizione stabile di S-adenosil-L-metionine (qui in sjg guifco citata con SAN)? Pi? specificamente,la presente invenzione si riferisce ad una pomposialone stabile di SAN comprendente un sale di SAN ed un sale solubile in acqua, farmaceuticamente accettabile,di un metallo bivalente o trivalente. La presente invenzione si riferisce anche ad un procedimento per preparare la composizione di SAN. La composizione
della presente invenzione fornisce una composizione stabile di SAN adatta per usi farmaceutici.
E1 noto che SAN ? presente largamente in organismi viventi e funziona come donatore di gruppi metilici in molte trans-metilazionl in vivo. Effetti farmaceutici di SAN sono stati riferiti in vari disordini quali adlpo-epatica, iperl?pemia, arteriosclerosi, depressione, t artrite deforrmante, dolori
in alcune manifestazioni neurologiche e insonnia.
Poich? SAN, cos? com'd, ? troppo instabile per applicazioni farmaceutiche.sono stati proposti molti sa li e composizioni SAN, per esempio SAN.p-toluol-solfonato prima pubblicazione del brevetto tedesco n*2?2&401, brevetto giapponese pubblicato n?35726/1977?un sale doppio di SAN con acido p-toluol-eolfonico ed acido solforico prima pubblicazione del brevetto tedesco n?24 30999, brevetto giapppne?? ipubb-.n? 35727/1977) ? SAM. metan-sol fonato, SAM.etanso lionato, SAM. dodecan-sol fonato, SAM^l-ottadecansolfonetoi SAM. 2-cl | or 1oetan- ? 8'ol *f onato, SAM.2-brometansolfonat?, SAM. 2-ossietansolf onato, SAM.3-os8ipropansolfonato, SAM.d,l-10-camfor8?.lfonat.o,SAM.d,l-3-bro- -mocamf orsolf onato ?AM. cistenat? , SAM. benzolsolf onato ,
SAM.p-clorobenz?l-solfonato, S?H.2-mesitilbenzol-solf onato, SAH. 4-?ifenil so lionato,' SAM.l-naftalin-solfonato, SAH. 2-naftalin-solf onato, SAM.5-solfosalicilato, S?M.p-acetil-benzol-solf onato, SAM.l,2-etan-disolfonato, SAM. o-benzol-disolf onato, SAH. condro i> tinsolfato, ed un sale doppio di SAH con acido solforico ? detti acidi solforici o condro it insolf a toCprima pubb. del brevetto tedesco n. 2530898, prima pubblicazione
del brevetto giapponese n. 125717/1976) ; SAM.1*5-naftalin-solfonato ed SAM.l-a?tiino-8-.neftol-2,4--disolfonato (prima pubblicazione deV brevetto giapponese
n. 38614/1978); SAM. citrato, SAM.tertrato, SAM.maleato ed BAH. a scortato (brevetto fran?ese n. 2275220);
una compoeirione comprendente; SAH, acido solforico
e ribonucleotide-5 '-monosolfato (prima pubblicazione del brevetto giapponese n. 109998 /1979), una composizione comprendente SAM, acido solforico e nucleotidoselfato (prima pubblicazione del brevetto giapponese n* 15477V1.979); una composizione comprendente
SAM, acido solforico ed un solfato di manosaccaride
od oligosaccaride (prima pubblicazione del brevetto giapponese n> 105700/1960; una composizione comprendente SAM, acido solforico e citidin-5'-monosolfeto
(prima pubblicazione del brevetto giapponese n.28808/1979); una composizione comprendente SAM. acido solforico
ed uridin-2'(3* 5?-disolfato (prima pubblicazione
del brevetto giapponese n.5559S/1999); ed una composizione com prendente SAM o suo Sale ed un sale di litio (prima pubblicazione del brevetto giapponese n?13519?/l977)?Preparati noti di SAM tuttavia, non sono sufficientemente stabili a temperatura ambiente.Inoltre*, il loro tenore
in acido ? elevato per cui le loro soluzioni acquoseseno fortemente acide, il pH eb&endo 1 fino a 2 in una soluzione ?cquosa di 50 mg/ml di SAN.Pertanto, per iniezioni, le soluzioni acquose debbono venire neutralizzate a scopo di regolazione! d'altro canto, i loro preparati orali tendone.^ad esercitare
effetti dannosi sugli organi della digestionejInoltre, molti preparati noti di SAH richiedono procedimenti complicati e costosi per la loro preparazione . ?
Bon ? pertanto noto finora in pratica un sale
o composizione sufficientemente stabile di SAH che
possa venire preparato in maniera economica e sia
adatto per applicazioni farmaceutiche? Pertanto
non ai vedeva l'ora di trovare un preparato di SAH
di tal genere?
Sono state fatte varie ricerche per trovare una composizione stabile di SAM che possa venire preparata in maniera economica e sia adatta per applicazioni farmaceutiche ed ? stata completata . 'la presente invenzione.
La presente invenzione consiste in una composizione stabile di SAM ed in un procedimento per la sua preparazione. La composizione comprende un sale di : SAM ed un sale solubile in acqua, farmaceuticamente accettabile, di un metallo bivalente o trivalente.
Il sale di SAM nella composizione della presente invenzione ? un sale di SAM con un acido inorganico oppure organico. Esso comprende anche un sale doppio di SAM con acidi inorganici oppure organici. Esempi del sale di SAM sono quelli con acido cloridrico, acido solforico, acido p-toluol-solfonico, acido fosforico, acido f?rmico, acido (acetico, acido citrico, acido tartarico ed acido maleico; ed un sale doppio di SAM con gli acidi precedenti. Il sale solubile in acqua, farmaceuticamente accettabile, di un metallo bivalente o trival?nte nella composizione della presente invenzione comprende, ad esempio, cloruro di calcio, cloruro dermico, cloruro di magnesio e solfato di magnesio.
Il procedimento per la preparazione della composizione della pr?sente invenzip?e comprende le operazioni di sciogliere il sale di SAM sopre de-* scritte ed il sale di un metallo bivalente o trivalente, descritto sopra in un solvente acquoso per preparare una soluzione acquosa della composizione, poi separare il solvente acquoso dalla soluzione acquosa oppure aggiungere un solvente organico alla soluzione acquosa per precipitare la composizione.
Secondo la presente invenzione, viene fornita una composizione di SAM che ? st?bile per un lungo periodo di tempo anche a temperatura ambiente ? che pu? venire preparata ! facilmente a basso costo per applicazioni farmaceutiche. In particolare, preparati orali di SAM quali compresse, pillole capsule, possono venire impiegate facilmente per applicazioni medicinali grazie alla composizione stabile della presente invenzione.
Il sale di SAM nella composizione della presente invenzione pu? Venire ottenuto, ad esempio,mediante i segu?nti metodi noti:
A .Preparazione di SAM
1. SAM viene prodotto in cellule di microorganismi quando i microorganismi vengono coltivati in un terreno contenente metionina [F. Schlenk -e coll.. J. Biol. Chem., 229,1051 (1957)l;F. Schlenk e coll. Enzymologia, 2?,..SS3 (1965)1-J microorganismi comprendono, ad esempio, quelli appartenenti al genere Gaccharomyces, Candide, Hansenula, Pichie,Cryptococcus, JShodotorula, Trichosporon, Kloecfcara, Torulopsis, Hansen?esporo, Bporabolomyces,Lipomyces, Xorula, Aspergillus, Penicilllium, Wucor, e Hhizopus.
Cellule di un microorganismo separate dal brodo di colture vengono estratte con un acido quale acido perclorieo, acido clpridfrico, acido solforico, acido formico ed acido acetica*-oppure un alc?il-formiato per ottenere un estratto contenente BAM. L'estratto viene s?ttoposto a procedimenti di purificazione qui appresso riferiti?
2. BAM viene anche sintetizzato enzimaticamente da adenos?n-trifosfato e metionina per ottenere
una soluzione contenente SAM ??. Hervey Mudd e c?l.., J. Biol? Cbem?, 231 481 (1958); brevetto giapponese pubblicato n. 35727/1977J?
La soluzione contenente BAH viene sottoposta
ai seguenti procedimenti di depurazi?ne:
B. Purificazione di BAH
L'isolamento di SAM dalle soluzioni contenenti
SAM descritte sopra e loro purificazione vengono effettuati come segue: per esempio, pu? venire impiegato qualsiasi dei procedimenti che seguono o
nucaopportuna combinazione. Questi procedimenti comprendono: cromatografica con scambio di cationi; precipitazione frazionata con sale di Heinecke?acido picrico, acido f?sfotungstico, acido picrolonlco oppure arancio-metile; cromatografia con adsorbimentosu carbone dolce attivato; cromatografia su reeina chelata; e precipitazione frazionata con solventi organici polari?.
Come descritto in precedenza, la composizione della presente-invenzione comprende un sale di SAM ed un sale solubile, in acqua, farmaceuticamente accettabile, di;:un metallo bivalente o trivalente? Esempi del.sa'le di SAM e quell^i del sale solubile in acqua, farmaceuticamente accettabile, di un metallo bi Avalente o trivalente sono descritti qui appressali sale di SAH nella composizione consiste deeidstabilmente in non;meno di 0.,5 moli, preferibilmente 0,?- 5 moli ed ?ncora preferibilmente 0,5-1 mole del'componente!'acido ed 1 mole del componente SAtt?
Nella composizione,f,I.il rappo*?rto molare fra
sale di metallo di unimetallo bivalente o trivalente ed SAN ? desiderabilmente non inferiore a 0,1, preferibilmente 0,5-10 ed ancora preferibilmente
2-6.
Una soluzione acquosa della composizione della come esempi dell'idrossido di metallo idrossido di calcio, idrossido ferrico ed idrossido di magnesio.
Se necessario, precipitati nella soluzione,se presenti, possono venire separati mediante filtrazione o centrifugazione. La soluzione acquosa ottenuta sopra viene poi sottoposta ai seguenti trattamenti. In un metodo? il solvente acquoso viene separato dalla soluzione acquosa, ad esempio, mediante evaporazione fino a secco sotto pressione ridotte oppure mediante liofilizzazione? La distillazione o liofilizzazione viene effettuate ad una temperatura al di sotto di 4-5?C, preferibilmente al di sotto di 35?C. A seconda della necessit?, la composizione cos? ottenuta pu? venire essiccata nel vuoto su un essiccante quale pentossido di fosfoio.idrossido di potassio e gel di silice* Per l'essiccamento pu? anche venire usate una trappola a freddo. In questa maniera possono venire separate quantit? in trecce d? umidit? nella composizione*
In un altro metodo, alla soluzione descritta sopra viene aggiunto un solvepte organico per precipitare la composizione. Il solvente organico comprender? esempio metanolo, etanolo, isopropanolo, n-propanolo, n~butanolo, sec.butanolo, terz.butanoio, acetone, metil-etil-chetone, etil-formiato,metil-acetato, etil-acetato, etere etilico, 2-metossipresente invenzione ha desiderabilmente un pH di 0,7-7, preferibilmente 2-6 ed ancora preferibilmente 5 - 5, % quando la concentrazione di SAM nella soluzione acquosa ? 50 mg/ml.
La composizione della presente invenzione ? stabile specialmente in formule riportate sopra, in cui il tenore di acido pu? venire variato in un campo pi? ampio di quanto avvenga con preparti noti di SAM. In altre parole, si deve notare che la composizione d?lia presente invenzione ? stabile anche quando il contenuto di acido sia basso oppure il pH di una soluzione acquosa della composizione sia relativamente elevato. Al contrario, nel caso della maggior parte di preparati noti di SAM, loro soluzioni acquose hanno un pH di circa 1-2; pertanto, quando i preparati vengono usati per iniezioni, le loro soluzioni debbono venire neutralizzate per regolare::il loro pH a quello di fluidi corporei e quando vengono usate per via orale, esse tendono ad esercitare effetti dannosi sugli organi della :digestione.
Al contrario, la composizione di SAM della presente invenzione non presenta tak.inconvenienti nelle sue applicazioni in campo medico sia mediante iniezione che mediante somministrazione orale* Nel preparare la composizione delle presente invenzione viene preparata dapprima una soluzione acquosacontenente il sale di SAM ed il sale solubile in acqua, farmaceuticamente accettabile, dim metallo bivalente o trivalente. 11 sale di metallo, esempi del quale sono descritti in precedenza,viene sciolto in una soluzione acquosa contenente il sale di SAM agitando per alcuni minuti. Poi il pH della soluzione viene regolato;.preferibilmente,al valore precedente descritto in relazione con il pH d? una soluzione acquosa della composizione, cio? ad un pH di 0,7- 7, preferibilmente 2 - 6 ed ancora preferibilmente .3 - 5,5 quando;la concentrazione di SAM nella soluzione acquosa sia 50 mg/ml.
Per la regolazione del pH, viene impigata una resina scarab?strice di anioni tipo OH** oppure un idrossido di metallo il cui metallo, per esempio, corrisponde a quello del metallo bivalente o trivalente della composizione della presente invenzione.
Vengono citate come esempi della resina soambietrice di anioni tipo OH? amberlite IR-4-5 (un marchio di impresa di Rohm & Haas Co., U.S.A), Dowex-1 (un marchio di impresa della Dow Chemical Co., U.S.A.), e DIAION WA 10 (un marchio di impresa Mitsubishi Chemical Industries Ltd.,Giappone).Vengono citati etanolo e diossano.
Il precipitato risultante viene separato dalla
fase liquida mediante filtrazione oppure centrifugazione ecl essiccato nel vuoto. A seconda della necessit?,
quantit? in tracce di umidit? possono venire eliminate mediante essiccamento su un essiccante oppure
facendo uso di una tr?ppola a freddo nella medesima
maniera descritta sopre.
La composizione ottenuta sopra viene desidera-^
bilmente essiccata finch? contiene 5% o meno,preferibilmente l%o-meno di umidit?.
La composizione della presente invenzione ?
stabile per un lungo periodo di tempo anche a temperatura ambiente. La stabilit? della composizione della presente invenzione viene confrontata con
quella di due preparati di SAM noti, cio? solfato
?i SAM ed un sale doppio di SAM con acido p-tpluolsolfoaico ed acido solforico, come mostrato negli
cscapi qui appresso forniti. I due preparati sono relativamente stabili soltanto a forte acidit? mentre invece la composizione della presente invenzione ? stabile
in un ampio campo di acidit?, cio? anche a debole
acidit?. La composizione della presente invenzione
? pi? stabile che i due preparati noti, quando immagazzinata a temperatura di 40*C .per tre mesi.Inol
tre, mentre preparati di SAM noti debbono venire immagazzinati in un luogo fresco, la composizi?ne
della presente invenzione pu? venire immagazzinata a temperatura ambiente?
Per illustrare ulteriormente la presente inven zione, ma non a titolo di limitazione, vengono dati gli esempi che seguono?
Esempio 1
Un solfato di SAM contenente un rapporto 2,2 molare di acido solforico in base a SAM viene preparato mediante un orocedimento noto (F?Schlenk e coll.,Enzimologia. 29,283 (196J?)jbrevetto v " , giapponese pubblicato n. 1J680/1971J. In 100 mi d? acqua distillata vengono sciolti 10 g del solfato di SAM e la soluzione acquosa risultante,re golata a pH 6 con Amberlite IH-45 Ctipo OH**],viene filtrata per ottenere.90 mi di una soluzione acquose di SAM.
Nella soluzione acquosa di SAM vengono sciolte ogni volta varie quantit? di cloruro di calcio, cloruro ferrico, cloruro di magnesio e solfato di magnesio per preparare rispettive soluzioni acquose contenenti ?set?pi dei due componenti della compoq?zione della presente invenzione, precisamente un saie di SAM ed un ^ale di un metallo bivalente o trivalente. Le soluzione acquose vengono! diluite ciascuna fino ad una concentrazione di 50 mg/ml di SAM con acqua distillata e regoleta a pH di 1,2, 3, 4, e 5 eoa acido solforico 6 11.
Le soluzioni acquose con pH regolato vengono centrifugate ciascuna a 3000 giri per minuto per 10 minuti per separare i precipitati risultanti.
11 surnatante (1 mi)viene.introdotto,per ciascuno,con pipetta in flaconi di vetro da 3 mi e liofilizzato ad una temperatura di 40?C o meno per 16 ore sotto 0,05 torr per preparare composizioni. I flaconi, sigillati mediante un bruciatore d? gas, vengono immagazzinati ciascuno ad una temperatura di 40?C ed umidit? di 75% per tre mesi per una prova di stabilit?. I risultati della prova di stabilit? sono riportati nella tabella 1.
In luogo di liofilizzazione, pu? anche venire impiegato nel procedimento precedente una evaporazione fino a secco sotto pressione ridotta.
Come spiegazione del procedimento si pu? aggiungere che, quando la composizione venga preparata eliminando il solvente acquoso dalla soluzione acquosa di componenti di cqniposizione come avviene nel caso di questo esempio, il rapporto dei componenti nella composizione viene determinato quando 1 componenti sono disciolti in una soluzione acquosa.
Tabella 1
Prove di stabilit? della Composizione della presente invenzione e di preparati noti di SAM
Composizione della presente invenzione
.rapporto?mo- pH regolato.a! mamento della preparasale di me .lare-di sali
tallo .di metallo 1.2 3 4 5 ' in base ad 4
A B A B A B A B
.SAM nella 4, composizione '<%) <%) (X) (X) !? ?>'
cloruro di 2 88,3 2,4 1,1 94,2 0,8 94,5 0,6 calcio , 4 93,1 2,4 90,81,1 97,6 0,8 94,8 0,6..
*& ? 6 92,8 2,4 88,41?1 98,5 0,8 97,3 ??t
1 .87,5 1--0,6 90,5 cloruro 2,1 -88,70V9 -93, 0,5 ferrico 2 90,0 2,0 89,40,9 94,9 0,5 91,1 0,5,
4 91,6 V 90,7 0,8 93,4':0,5 91,4 0,4
cloruro di 2 92,0 2,3 94,61,0 97,8 0,75 98,2 0,6 magnesio 4 94,5 2,3 97,11,0 98,3 0,75 98,0 oo0o,6
6 93,7 2,3 95,51,0 98,0 0,75 97,4 0,6
solfato di 2 ; 90,4 2,4 .90,6 0,8 96,4 magnesio 4 93,9 2,4 .96,31,1 97,6 0,8 97,2
6 93,1 2,4 96,7V 98,1 0,8 98,8
preparato noto di SAM
solfato di,..SAM ; 36,1 2,3 17,51,0 11,2 0,75 10,5 0,6
sale doppio di SAM CQH
acido'p-toluol-solfonico
ed acido solforico 87,4 2)5 37,0 I,2 34,5? 1,0 33,4 0,8 (note)1 A: SAP!rimanente
B: rapporto molare fra componente acido ed SAM nella preparazione
Come ai pu? vedere dalla tabella 1, la composizione delle presente invenzione ? pi? stabile che il noto solfato di SAM e di un sale doppio di SAK con acido p-toluol-solfonico ed acido solforico. Qu?sta differenza ? particolarmente rilo--vante al pH 3-5* 1
Esempio 2
Cloruro di SAK viene preparato nella medesima maniera che nell'esempio 1, con l'eccezione che in luogo di acido solforico viene impiegato acido cloridrico*
In 60 mi di acqua distillate vengono sciolti 6 gdL cloruro di SAM. Tre grammi ciascuno di cloruro di calcio? cloruro ferrico, cloruro di magnesio e solfatodi magnesio vengono sciolti ciascuno in 15 mi della soluzione acquosa contenente BAH. Ite soluzioni acquose risultanti contenenti due componenti della composizione della presente invenzione . vengono filtrate ognuna per elimin?re materiali insolubili. A ciascun filtrato viene aggiunto acetone (30 mi) per precipitare ciascuna composizione. X precipitati risultanti vengono lavati ciascuno con acetone ed essiccati durante 3jS notte su pentossido di fosforo per fornire composizioni della presente invenzione.
Le composizioni vengono poste ciascuna in flaconi di vetro da 10 mi ed i flaconi vengono sigillati con tappi di gomma.I flaconi vengono immagazzinati ognuno ad una temperatura di 40aC e ad una umidit? di 75% per tre mesi per una prova di stabilit?. I risultati della prova di stabilit? sono riportati nella tabella 2.
Come spiegazione del procedimento si pu? aggiungere che, quando la composizione venga preparata aggiungendo un solvente organico ad una soluzione acquosa di componenti della composizione, il rapporto tra componenti ? variabile a seconda del, tipo e della quantit? del solvente organico aggiunto.
Una aggiunta della quantit? minima di un solvente organico alla soluzione acquosa d? luogo alla composizione in cui il rapporto molare del sale di metallo e componente acido ad SAM ? elevato. D'altro canto, quando aOs soluzione acquosa vengono aggiunte quantit? pi? grandi di un solvente organico,
la composizione risultante ha un basso rapporto di
detto componenti rispetto ad SAM.
Tabella 2
. Prove- di ..stabilit? , della . composizione - del-
la. presente invenzione e di preparati noti
di SAM.
Coapos^ion? 'della presenti invenzione -
rapporto mole- rapporto molare SAM rimanente sale di 're ai sali di del componente
alli a ba- acido a base di
metalli met
.s? di SAM nel SAM nel preparapreparato to li.
cloruro di
calcio '3,5 i?o 98,2
i cloruro fer 4,0 1,0. 95,4
rico
elo^urp di 3,8 1,0 97,9 ' . magnesio
solfato di 4,2 1,0 97,4
magnesio
preparato noto
di SAM
solfata di SAM 2,5 4?j3 ...
s?ie doppio?di
SAM con acido
p-toluol-solfonico e acido i - 3,1 ? 90,1 solforico ,
Claims (3)
1. Composizione stabile di C^adenosil-L-metionina comprendente un sale di G-adenosil-L-metionina ed un sale solubile in acqua, farmaceuticamente accettabile, di un metallo bivalente o trivalente.
2. Composizione secondo la rivendicazione l.in cui il sale di un metallo bivalente o trivalente ? un membre scelto dal gruppo formato da cloruro di calcio, cloruro ferrico, cloruro di magnesio e solfato di magnesio.
3 Composizione secondo la rivendicazione l,in cui il sale di G-adenosil-L-metionina ? un? membro scelto dal gruppo formato da sali di G-adenosil-L-metionina con acido clor?drico, acido solforico,acido p-toluol-solfonico, acido fosforico, acido formico, acido acetico, acido citrico, acido tartarico ed acido raaleicp, ed un sale doopio di G-adenosil-km?ti?riina con tali acidi.
4. Composizione secondo la rivendicazione 1, 2 oppure 3 in cui il sale di S-adenosil-H-metionina consiste in non meno di 0,5 moli del componente acido, ed 1 mole del componente S-adenosil-L-metionina .
5 Composizione secondo la rivendicazione 4, in cui il sale di S-adenosil-I^metionima consiste in 0,5-5 moli del?-:componente acido ed 1 mole del componente 5-adenosil-L-metiqpina.
6 -Composizione;secondo la^rivendicazione ^,in cui il sale di S-adenosil-l^metionina consiste in 0,5 fino ad 1 mole del componente acido ed II .mole del componente S-adenosil-L-metionina.
?. Composizione secondo la rivendicazione 1, 2 oppure 5 in cui;il rapporto molare del sale di un metallo bivalente o trivalente rispetto ad G-adenosil-L-metionina ? non inferiore a 0,1.
8. Composizione secondo la rivendicazione 7, in cui il rapporto molare del sale di metallo bivalente o trivalente rispetto ad S-adenosil-L-metionina ? 0,5 fino a 10.
9. Composizione secondo la rivendicazione 7, in cui il rapporto molare del sale di metallo bivalente o trivalente rispetto ad G-adenosil-L-metionina ? 2 fino a 6.
10. Composizione secondo la rivendicazione 1, 2 oppure 5 la cui soluzione acquosa ha un pH di 0,7 fino a 7 quando la concentrazione di G-ad?nosil-L-metionina nella soluzione acquosa ? 50 mg/ml?
11. Composizione secondo la rivendicazione 10 la cui soluzione acquosa ha un pH di 2 fino a 6 quando la concentrazione di S-adenosil-L-metionina nella soluzione acquosa ? 50 mg/tnl?
12. Composizione secondo la rivendicazione 10, la cui soluzione acquosa ha un pH di 5 fino a 5,5 quando la concentrazione di G-adenosil-L-metionina nella . soluzione acquosa ? 50 mg/ml-13? Procedimento per preparare la comppsis?ione secondo la rivendicazione 1, 2 oppure 3 comprendente le operazioni di sciogliere il sale di S-adenosil-L-metionina ed il sale di un metallo bivalente o trivalente in un/' solvente acquoso per preparare una soluzione acqu?sa della composizione, poi allontanare il solvente'acquosa dalla soluzione acquosa oppure aggiungere un solvente organico ella soluzione acquosa per precipitare la composizione?
14. Procedimento secondo la rivendicazione 15, in cui il solvente acquoso viene allontanato dalla soluzione acquosa mediante liofilizzazione od evaporazione fino a secco sotto pressione ridotta15? Procedimento secondo la rivendicazione 13, in cui il solvente,organico ? un membro scelto dal gruppo formato da metanolo, etanolo, isopropanolo, n-propanolo, n-!*butanolo,sec*butanolo, terz.butanolo, acetone, metil-etilchetone, etii-formiato, metil-8cetato. etil-acetato,etere etilico, 2-metosisi-etanolo e diossano*
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad una composizione stabile di S-adenosil-L-metionina (qui in sei guito citata con SAM). Pi? specificamente,ia presente invenzione si riferisce ad una composizione stabile di SAM comprendente un sale di SAff ed un sale solubile in acqua, farmaceuticam?ntee^iaacccettabile,di un metallo bivalente o trivalente-JE?a presente invenzione si riferisce anche ad un^procedimento per preparare la composizione di SA^l?. La composizione della presente invenzione fornisce una composizione stabile di SAN adatta per usjj/iarmaceutici.
E' noto che SAN ? presente largamente in organismi viventi e funziona come donatore di gruppi metilici in molte trans-matilazioni in vivo. Effetti farmaceutici di SAN sono stati riferiti in vari disordini quali adipo-epatica, iperlipemia, arteriosclerosi, depressi?ne, artrite- deformante, dolori in alcune manifestazioni neurologiche e insonnia.
Poich? SAN, cos? com'?, ? troppo instabile per epplicazioni farmaceutiche.sono stati proposti-molti sja li e composizioni SAN, per esempio SAM.p-toIno1-solfonato (brevetto tedesco n.2336^*01?,brevetto giapponese pubblicatola0 35726/1977); un sale doppio di SAM con acido \p-y%oluol-solfonico ed acido solforico
ti macerare ciascuno con acetone e'd essiccati durante la notte su pentossido di fosforo per fornire composizioni della presente /invenzione.
Le composizioni vengono polite ciascuna in flaconi di vetro da 10 mi ed i maconi vengono sigillati con tappi di gomma.I flaconi vengono immagazzinati ognuno ad una temperatura di 40?C e ad una umidit? di 75% per tre mesi per una prova di stabilit?. I risultati dell^ prova di stabilit? sono riportati nella tabella
Come spiegazi?ne del procedimento si pu? aggiungere che, quando la composizione venga preparata aggiungendo un Solventp organico ad una soluzione acquosa di componenti#della composizione, il rapporto tra componenti/? variabile a seconda della quantit? del solvente organico.aggiunto?
Una aggiunta della quantit? minime di un solvente organico alisisoluzione acquosa d? luogo alla composizione in cui il rapporto molare del sale di metallo e componente acido ad SATT ? elevato. D'altro canto, quandoMia soluzione acquosa vengono aggiunte quantit? pi? grandi di Un solvente organico. la composizione esultante ha un basso rapporto di detto componenti rispetto ad SAflf
(nota) A: SAM rimanente
B: rapporto molareffra componente acido ed SAM nella preparazione
Come si pu? vedere sfalla tabella 1, la composizione della presentarInvenzione ? pi? stabile che il noto solfato ?x SAM e di un sale doppio di SAM con acido p-^oluol-solfonico ed acido solforico. Queeta ^dif/erenza ? particolarmente rile*--vante al pH 3-5-Esempio 2
Cloruro di $AM viene preparato nella medesima maniera che nell*esempio 1, con l?eccezione che in luogo di a/ido solforico viene impiegato acido cloridrico .
In 60 mlfdi acqua distillata vengono sciolti 6 gdL cloniro di SAM. Tre grammi ciascuno di cloruro di c^Lcio, cloruro ferrico, cloruro di magnesio e solfatodi magnesio vengono sciolti ciascuno in 15 mi/della soluzione acquosa contenente SAM. Le soluzioni acquose risultanti contenenti due componenti della composizione della presente invenzione . vengono filtrate ognuna per eliminare materiali insolubili. A ciascun filtrato viene aggiunto acetone (30 mi) per precipitare ciascuna composizione. I precipitati risultanti vengono fatetanolo e diossano*
Il precipitato risultante viene filtrato via ed essiccato nel vuoto. A seconda della necessit?, quantit? in tracce di umidit? possono venire eliminate mediante essiccaraento^su:un essiccante oppure facendo uso di una trappola a freddo nella medesima maniera descritta sopra.y 7/
La composizione ottenuta sopra viene desiderabilmente essiccata f?iinnKcbhe contiene o meno,preferibilmente 1% MENOdi umidit?.
La composizione/della presente invenzione ? stabile per un lungo periodo di tempo anche a temperatura ambiente.'/La stabilit? della composizione della presentplinvenzione viene confrontata con quella di due preparati di SAM noti, cio? solfato di SAM ed un sa gie d .oppio di SAM con acido p-toluolsolfonico ed acido solforico, come mostrato negli esempi qui appresso forniti. I due preparati sono stabili soltanto a forte acidit? mentre invece la composizione? della presente invenzione ? stabile in un ampiolcampo di .acidit?, cio? anche a debole acidit?. La?composizione della presente invenzione ? pi? stabile che i due preparati noti, quando iramagazzinata a temperatura di 40?Q/pertre mesi.Inol tre, mentre preparati di SAM noti debbono venire immagazzi f-nati in un luogo fresco, la composizione della presente invenzione pt??rvenire immagazzinata a temperatura amisiente-Per illustrare ulteriormente la presente invenzione, ma non a titolo ?5.limitazione, vengono dati gli esempi che segano.
Esempio 1
Un solfato di S^M contenente un rapporto 2,:2 molare di acido s?/forico in base a SAW viene preparato mediante uh procedimento noto (F.Schlenk e coll.,J. Biol. Gnem., 229 1037(1957); brevetto giapponese pubblicato n. 13680/197U ? In 100 mi di acqua dist/liata vengono sciolti IO g del solfato di SAT1 & ia soluzione acqu?sa risultante,re golsta a pH j? con Ainberlite IR-45 (tipo OH J,viene filtratja per ottenere.90 mi di una soluzione acquosa CUL SAM.
Nelle soluzione acquosa di SA?Ivengono sciolte ogni volta varie quantit? di cloruro di calcio, cloruro ferrico, cloruro di magnesio e solfato di magnesio per preparare rispettive soluzioni acquose contenenti esempi d?i due componenti della composizione della presente invenzione, precisamente un sale di SAM ed un sale di un metallo bivalente o trivalente. Le sp?pzi?ne acquose vengano>.diluite ciascuna fino ad una concentrazione di 50 mg/ml di SAM con acqua distillata e reprecipitazione frazionata con sale/di Heinecke,acido picrico, acido fosfotungstico, acido picrolonico oppure arancio-metile; cromatografia con adsorbimento su carbone attivato; cromati grefia su resina chelata; e precipitazione frazionata con solventi organici polari
Come descritto in precedenza, la composizione delle presente invenz 0ione comprende un sale di SAM ed un sale solubile/. in acqua, farmaceuticamente accettabile, diiun metallo bivalente o trival?nte. Esempi del sale di SAM e quelli del sale solubile in acqua, farmaceuticamente accettabile, di un metallo bivalente o trivalente sono descritti qui appresso.
Il sale di S&M nella composizione consiste desiderabilmente /in non meno di 0,5 moli, preferibilmente 0,5- 5^moli ed ancora preferibilmente 0,5-1 mole del1componente acido ed i mole del componente SAM.
Nella esposizione, il rapp?rto molare fra sale di metallo di un metallo bivalente o trivalente ed SAM desiderabilmente non inferiore a 0,1, preferibilmente 0,5-10 ed ancora preferibilmente 2-6. |
Una soluzione acquosa della composizione della Saccharomyces, Candida, Hansenula,/Pichia,Cryptococcus, Rhodotorula, Trichosporon, Kloeckera, Torulopsis, Hanseniaspora, Spor,<S!bolomyces,Lipomyees, 'ferula, Aspergillus, Penicilll/ium, Mucor, e Rhizopus. Cellule di un microorganismo/separate dal brodo dicoltura vengono estratte don un acido quale acido perclorico, acido cloridrico, acido solforico,acido formico, acido acetico ep alcbil-formiati per ottenere un estratto contenente SA?1. L'estratto viene sottoposto a procedimenti di purificazione qui appresso riferiti.
2. SAM viene ancj&e sintetizzato enzimaticamente da adenosin-trifpsfato e metionina per ottenere una soluzione continente SAM [S. Hervey Mudd e col.?, J. Biol. Chem., 2:31 481 (1958); brevetto giapponese pubblicato n./35727/1977J?
La soluzione contenente SAM viene sottoposta ai seguenti pro&ediraenti di depurazi?ne:
B. Purificazicme di SAM
L'isolamento di SAM dalle soluzioni contenenti SAM descritte sopra e loro purificazione vengono effettuati carne segue: per esempio, pu? venire impiegato quaisiasi dei procedimenti che seguono o sua opportuna combinazione. Questi procedimenti comprendono^. cromatografica con scambio di cationi; (brevetto tedesco n? 24-30999, brevetto/giapponese pubblicato ii? 35727/1977); SAM. metan-solfonato, SAM.etansolfonato, SAM.dcdecan-solfonato^ SAM^l-ottadecansolfonato, SAM.2-cloroetan-8olfonato, SAM.2-brometansolfonato, SAM.2-ossietansolfonflito, SAM.3-ossipropan~ solfonato. SAM.d, 1-10-camforsoJf ato , SAM.d, 1-3-bromocamforsolf ato , SAM. ci stenatro, SAM.benzolso lionato, SAM.p-clorobenzol^solfonat;ooi ?' SAM.S^mesitilbenzol-solfonato, SAM.4-?ifenil801fo?ato, SAM.l-naftal?n-salfonato, SAM.2-naftalin-SG?Lfonato, SAM.5-solfosalicilato, SAM.p-acetil-benzol-solfonato, SAM.l, 2-etan-disolfonato, SAM. o-benzoa. -di sol fonato, SAMfcondroitinsolfato,ed un ??ie?doppio di SAM con acido solforico e detti acidj^solfoziici ? condroitinsolfato (brevetto tedesco a. 2530898/ prima pubblicazione del brevetto giap^pnese n. 125717/1976); SAM.l;5-naftelin-solfonalp ed SAM.l~a?fiino-8-naftol-2,4-disolfonato (prima pupblicazione del brevetto giapponese n. 36614/1978)# SAM.citrato, SAM.tartrato, SAM.maleato ed SAM.ascorbato (brevetto francese n. 2275220); una composizione comprendente SAM, acido solforico e ribonucleoAde -5'-monosolfato (prima pubblicazione del brevetto giapponese n. 16999&/1979), una composizione comprendente SAM, acido solforico e nucleotidoselfatp? (prima pubblicazione del brevetto giapponese n. 154774/1979); una composizione comprendente SAN, acido solforico ed un solfato^di manosaccaride od oligosaccaride;(prima pubblicazione del brevetto giapponese n. 105700/1980; una composizione comprendente SAN, acido solforico e catidin-51-monosolfato (prima pubblicazi?ne del brevetto giapponese n.28808/1979) una composizione comprendenfe SAN. acido solforico
ed uridin-2?(3r)*5'-disolf/to (prima pubblicazione
del brevetto giapponese);/ed una composizione comprendente SAN o suo sale^ed un sale di litio (prima pubblicazione del brevetto giapponese iPreparati
noti di SAN tuttavia, non sono sufficientemente stabili a temperatura ambiente.Inoltre, il loro tenore in acido ? elevato per cui le loro soluzioni acquosesono fortemente acide, i pH essendo 1 fino a 2. Pertanto per iniezioni, le ssioluzioni acquose debbono venire neutralizzate a sdopo di regolazione;d*altro canto, i loro prepariti orali tendono ad esercitare effetti dannosi sugli organi della digestione;Inoltre, molti preparati noti di SAM richiedono procedimenti complicati e costosi per la loro preparazione.
Non ? pertanto noto finoriiin pratica un sale
o composizione/sufficientemente stabile di SAN che possa venire preparato iniaaniera economica e
sia adatto pex!applicazioni farmaceutiche.Pertanto
non si vedeva/l'ora di trovare un preparato di
SAN di tal genere.
DOMANDA DI BREVETTO
(domanda di brevetto depositata sotto le previsioni dell'articolo 58 della legge sui brevetti)
10 Gennaio 1980
Al Signor Yoshio Kawahara, Direttore Generale, Ufficio Brevetti
1. Titolo dell'invenzione:
" Composizione contenente S-adenosil-L-metionina e procedimento, per prepararla"
2. Numero delle invenzioni rivendicate:
2
Nome: Yuichi Kozaki
Indirizzo: 684?33, Yamanoue, Hiraoka-cho,
K?kog?wa-shi , Hyogo-ken (e altri tre) 4. Richiedente brevetto:
Nome: Kanegafuchi Chemical Industri Co., Ltd.
Indirizzo: 2-4, 3-chome, Nakanoshima, Kita-ku,
Osaka-shi
Rappresentante: Takashi Takada
5. Procuratore:
Nome: Shinichi Asano, procuratore brevetti Indirizzo: 5th Ploor, Fujiwara Building,
?3-2 , i-chome, Kyomachibori, Nishi-ku, Osaka-shi
6. Lista dei documenti allegati:
(1) descrizione 1 copia (2) duplicato della domanda l "
(3) procura 1 1?
Inventori oltre al summenzionato:
Nome: Siringo Hata
Indirizzo: 2-63, Okihama-cho?, Takasago-cho,
Takasago-shi, Hyogo-ken
Nome : Hajime Kawaharada
Indirizzo: 2183-4, Smk Shinzaike, Kakogawa-shi, Hyogo-ken Nome: Hiyoshi Watanabe
Indirizzo: 15-41, 5-chome, Matsugaoka, Akaslii-shi,
Hyogo-k?n
SPECIFICAZIONE
1. Titolo dell'invenzione
"Composizione contenente S-adenosil-l-metionina e pro^ cedimento per prepararla"
2. Ci? che si rivendica ?:
1. Composizione contenente S-adenosil-L-metionina che ? stabile contro decomposizione di S-adenosil-lmetionina detta composizione comprendendo come compo_ nenti indispensabili S-adenosil-l-metionina di tipo libero oppure di sale ed acido di Lewis.
2, Composizione contenente S-adenosil-L-metionima secondo la rivendicazione 1, in cui la S-adenosil-lmetionina di tipo di sale ? almeno un tipo di sale del_ la metionina scelto dal gruppo di cloridrato, bromuro, ioduro, solfato e p-toluol-solfato di S-adenosil-L-me_ tionina.
3. Composizione contenente S-adenosil-L-metio_ nina secondo la rivendicazione 1, in cui l'acido di lewis ? almeno una sostanza scelta dal gruppo,compren_ dente cloruro di alluminio, cloruro ferrico, cloruro stannico e cloruro di zinco.
4. ,Composizione contenente S-adenosil-L-met?o_ nina secondo la rivendicazione 1, ih cui il rapporto molare tra acido di Lewis e S-adenosil-l-metionina ? da 0,2 fino a 10.
5. Procedimento per preparare una composizione contenente S-adenosil-L-metionina comprendente il far evaporare ed eliminare il solvente acquoso dalla so_ luzione acquosa contenente S-adenosil-L-metionina di tipo libero oppure di tipo di sale ? ed acido di Lewis.
5. Proc?dimento secondo la rivendicazione 5, in cui il valore di pH della soluzioiE acquosa ? da 0,1 fino a 2,5.
7# Procedimento secondo la rivendicazione 5,in c ui il procedimento per evaporare ed eliminare il sol_ vente acquoso dalla soluzione acquosa ? un procedi^ mento di essiccamento a congelamento oppure un proce_ dimento di essiccamento a pressione ridotta oppure sot_ t? vuoto.
3. Descrizione dettagliata dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce ad una com_ posizione contenente S-adenosil-L-metionina compren_ dente S-adenosil-L-metionina (qui in appresso indica^ ta come "SAM") ed acido di Lewis e ad un procedimento _ per la preparazione di questa.composizione. Lo scopo della presente invenzione ? di ottenere una nuova com_ posizione contamente SAM che ? eccellente nella stabilit? all'immagazzinamento.
SAM ? un componente importante avente attivit? fisiologica nel corpo vivente, che agisce cerne dona_ tore di gruppi metilici in reazione di trans-metila? zione nel corpo vivente e che, pertanto, ? di grande importanza nella scienza? medica e nella biochimica.
Tuttavia, sali di SAM con acido cloridrico, bromo, iodio, acido perclorico ed acido solforico e SAM libera sono, molto instabili a temperatura ambiente e SAM ? molto ?e_ ficiente in quanto medicine che possono praticamente venire usate possono difficilmente ottenersi. Recente_ mente sono state fatte ricerche per sviluppare sali sta_ bili di SAM e come sali stabili di SAM sono stati propo_ sti un p-toluolsofonato (vedasi pubblicazione di brevet_ to giapponese No. 35726/7?), un sale doppio di acido p-toluolsolfonico/acido solforico (vedasi pubblicazio_ ne di brevetto giapponese No. 35727/77) un metansolfo_ nato, un etansolfonato, un l-n-dpd?c?hsolfonato, un
1-n-ottadecanso? fonato, un 2-cloroetansolf?nato, un 2~bromoetansolfonato, un 2-idrossi-etansolfonato, vm
3-idrossipropansolfonato, un 10-camforsolfonato, un
3-bromo-lO-canforsolf onato, .un sale d? acido cisteico, un benzolsolfonato,.un p-clorobenzolsolfonato, un mesitilbenzolsolf onato, un ?-bifenilsolfonato, un 1-naftalinsolfonato, un 2-naft?linsolfonato, un solfosalicilato, un p-acetil-banzolsolfonato, un lT2-etan-bis-solfonato, un o-benzolsolfonato, un condroitinsolfato e sali doppi con questi acidi solfonici ed acido solforico (vedasi domanda.di brevetto giapponese esposta numero.125717/753), ed una composizione comprendente SAM, un radicale di acido solforico ed un estere ribonucleoside-5?-monosol^ forico (vedasi domanda di brevetto giappones? esposta No. 109998/79)? Poich? questi sali di SAM e composizio_ ni note presentano tuttavia svantaggi di non avere suf_ ficiente..stabilit? .all'immagazzinamento, che i compo^ sti richiesti per produrli sono costosi e che i proce^ dimenti per la loro preparazione sono complicati, ci si attende di sviluppare composti oppure composizioni di. SAM che siano eccellenti nella stabilit? all'immagazzi_ namento e facilmente prodotti su scala industriale.
Gon tale sfondo, abbiamo f^tto ricerche con 11intenzio_ ne di sviluppare,un sale di SAM oppure una composizione contenente SAM BOS3??? eccellente nella stabilit? all'im_ magazzinamento e soddisfacente qella produttivit? su scala industriale e, come risultato, abbiamo trovato che cloruro ferrico e cloruro di zinco hanno la capa_ cit? di stabilizzare SAM. Ponendo attenzione al fatto che questi cloruri sono acidi di Lewis, abbiamo effet_ tuato esperimenti su molti altri acidi di Lewis ed ab_ biamo trovato che ogni acido di Lewis ha notevole at_ tivit? di stabilizaflzione di SAHT. Abbiamo condotto avan_ ti le nostre ricerche con l'intenzione di 'sviluppare una forma ottima che soddisfi le esigenze quali stabilit? all'immagazzinamento e produttivit? su scala industria^ le ?d abbiamo ora completato la presente invenzione.
La composizione contenente flAM della presente in? venzione (qui in appresso indicata come (composizione della presente invenzione") compeende, come componenti indispensabili SAM ed acido di LEwis, Nella presente' invenzione, dal punto di vista della stabilit? all'im_ magazzinamento di SAM nella composizione* e della fa_ cilit? nella produzione della composizione, si? pref?_ risce che il rapporto molare tra acido di Lewis e SAM sia da 0,2 fino a 10 e che il valore di pH di una so_ luzione acquosa contenente una composizione di SAM della presente invenzione sia da 0,1 fino a 2,5 dal'punto di vista della stabilit? all'immagazzinamento di SAM nella' composizione. La composizione della presente invenzione viene normalmente ottenuta sotto forma di una. polvere cristallina e SAM nella composizione/sta_ "bile per un lungo periodo quando mantenuta allo stato secco KKDDK con un contenuto di acqua di 1% o meno.
SAM descritte nell'invenzione sono tipi liberi e.tipi di sale di SAH non specificatamente lattati e' la composizione dell'invenzione contiene almeno un ti_ po di SAM scelta da S?M'diatipo di sale (quali cloruro, bromuro, ioduro, solfata solforato organico (per esem_ pio p-toluo?solfonato) e di tipo libero che viene pro_ dotto da almeno un procedimento in combinazione scel_ ta da procedimenti usuali (per esempio, procedimenti che impiegano cromatografia con scambio di ioni, croma_ tografia con resina chelata, cromatografia con carbone attiv? oppure separazione mediante precipitazione im_ piegando solventi organici).
L 'acido di Lewis da usare nella presente inveh zione include acidi di Lewis qualsiasi che sono comple_ tamehte raffinati ed hanno purezze a livello di rea_ genti, quali bromuro di alluminio, cloruro di alluminio, iloruro di alluminio, tribromuro d? boro, tricloruro d boro , trifluoruro di boro, bromuro ferrico, cloruro ferrico, fluoruro ferrico, bromuro di magnesio, cloruro di magnesio, bromuro stannicij, cloruro stannico, fluoru__ ro stannico, bromuro di zinco, cloruro di zinco-, fluoru__ ro di zinco, ecc. E' specialmente desiderabile impiega^ re cloruro di alluminio, cloruro ferrico, cloruro stan__ nico e cloniro di zinco in considerazione della sta_ bilit? all-'immagazzinamento e della produttivit? su ?; scala industriale.
Allo? scopo di preparare-la JSHB:composizione del_ l'invenzione, ? richiesto di mescolare?i due componen_ ti menzionati sopra in modo omogeneo e di fare che i -componenti reagiscono uno con l'altro chimicamente;e fisicamente. Procedimenti in cui SAM ed acido;di Lewis vengono sciolti in un -solvente acquoso ed il valore di pH della soluzione risultante viene mantenuto ad un certo livello vengono impiegati?per preparare la com_ posizione. Per regolare il pH, sebbene non vi sia al_ cuna specifica restrizione, vengono impiegati procedimenti in cui pH viene aumentato impiegando alcaliquali ima resina di scambio anionico, soda caustica op_ pure ammoniaca oppure in cui il valore di pH viene ridotto impiegando acidi quali acido cloridrico, aci_? do solforico -oppure acido p-toluolsolfonico. Le con_ centrazi-oni di rispettivi componert?. (peso/volume %). nella soluzione contenente la composizione della pre^-sente invenzione vengono determinate secondo la ricet__ ta voluta della composizione della presente invenzio^ ne. Nella soluzione contenente la composizione della ? presentei invenzione, la concentrazione di SAM ?rda 0,1 fino a 20 peso/volume %, preferibilmente da 3 fino a 10 peso /volume pei?cento, la concentrazione dell'acido di Lewis ? da 0,1 fino a 20 peso/volume per cento, preferibilmente da 1 fino ? 15 peso/volume per_ cento. Le concentrazioni dei rispettivi componenti nella soluzione contenente la composizione ?i della presente invenzione vengono determinate in modo da ot_ ten?re una ricetta desiderata. Per ottenere la compo_ sizione della presente invenzione dalla soluzione co_ s? formata contenente la composizione della predente invenzione, pu? venire adottato un procedimento per? '' evaporare ed eliminare il solvente acquoso dalla so_ ' luzione contenente la composizione della presente in_ venzione.
Viene impiegato un procedimento di essiccamento a congelamento oppure nn procedimento di essiccamento a pressione ridotta oppure sotto vuoto per ottenere la composiziongiiella maniera sopra menzionata ed il' procedimento deve venire effettuato a temperatura quan? to pi? bassa possibile ? venire condotto normalmente ad una temperatura minore di 50?C per un breve periodo.
La composizione"cos? ottenuta della presente? invenzione ?'una polvere cristallina e quando ? in uno stato secco tale che il contenuto di acqua ? min?re di 3%, la composizione ? stabile per un lungo?periodo a temperatura ambiente.
Secondo la presente invenzione, usando acido di Lewis die ?-molto sicuro ed economico ed ? facimmentei_ disponibile, pu? venire ottenuta una composizione contenente SAM avente una stabilit? all'immagazzina^ mento,molto buona..
La composizione della presente invenzione ed il procedimento per la sua preparazione verranno ora de_ scritti in dettaglio con riferimento agli esempi che . seziono,
Esempio 1
3.60 g di lievito da.fornaio disponibile in com mencio, in cui SAM ? stata accumulata coltivando in ambiente di Schlenk' (J. Biol. Chem. 229, 1037, 1957), vengono estratti con 1,8 litri di acido percl?rico 1,5-normale a temperatura ambiente per 1 ora e dopo eli_ minazione del residuo di cellule mediante filtrazione, l'estratto viene fatto passare attraverso una.colonna . caricata con una resina di scambio cationico fortemen? te acida.(Dowex 50 VIX 8 forn,ita da Dow Chemical C.o,) equilibrata con ?cido solforico In per far s? che SAM venga adsorbita sulla resina. La resina caricata viene lavata con 3,6 litri di acido,solforico 3n e l'eluizione di SAM viene effettuata impiegando acido solfrico 6n. Poi, vengoqp raccolti &EDE 2,8 litri del_ la frazione di eluato di SAM e vengono fatti passa__ re attraverso una colonna caricata con carbone attivo per far s? che SAM venga adsorbita su carbone atti_ vo, Poi il carbone attivo caricato viene lavato con 5,3 litri d? acido solforico 0,5? e l'eluizione viene effettuata impiegando un solvente misto di acido sol_ forico In ed acetone (rapporto in volume 1/1). ??o?, 800 mi di acetone vengono aggiunti a 400 mi della fra_ zione di eluato di SAM cos? ottenuta ? il precipitato formato viene raccolto mediante decantazione. Il preci_ pitato viene essiccato sotto vuoto durante la notte per ottenere 1,9 g di solfato di SAM .
100 mg di solfato di SAM e'52 mg di cloruro di alluminio esaidrato vengono sciolti in 1 mi di acqua di stillata e la soluzione viene essiccata a congelamento ad una temperatura di 30?C
sotto un grado di vuoto"di 0,05 torr o meno per 16 ore per ottenere 130 mg della composizione della pre_ sente invenzione.
Nella stessa maniera come sopra menzionato tran_ ne che, invece di cloruro di alluminio esaidrato, vengo, no impiegati 59 mg di cloruro ferrico esaidrato, 76 mg di cloruro stannico pentaidrato oppure 30 mg di clorur? di zinco, si ottiene la composizione dell'invenzione in quantit? di 135 mg, 156 mg oppure rispettivamente 130 mg.
I rapporti dei residui di SAM della composizione della presente invenzione ottenuta nell'esempio 1 e della composizione di confron to elle sono state im_ magazzina e a 40?C per 4 mesi, sono mostrati nella _ta_ bella 1,
Esempio 2
1,7 g di cloruro di SAM vengono ottenuti ne?lla stessa maniera come nel caso dell'esempio 1 tranne che viene impiegato acido cloridrico invece di acido sol_ forico. 152 mg, 164 mg, 202 mg oppure 153 mg della composizi?ne dell'invenzione vengono ottenuti nella stessa maniera come nel caso .dell'esempio 1 tranne che per 100 mg di cloruro,di SAM, vengono consumate .so.stan^ ze uguali a due equivalenti molari nel cloruro, cio_?,. 95 mg di cloruro di alluminio esaidrato, 106 mg di clo_ ?ruro ferrico esaidrato, 137 mg di cloruro stannico pen_ taidrato oppure rispettivamente 53 mg di cloruro di zinco. I rapporti dei residui di som della composizione della presente invenzione ottenuta nell'esempio 2 e del_ la composizione di confronto., che sono state imm?gaz_ zinate a 40?C per 4 mesi, sono mostrati nella tabella 1. Esempio 3
800 g di Candida utilis, in cui ? stata accumu_. lata SAM coltivando nello stesso^ambiente di coltura usato nell'esempio 1, vengono estratti a 60?C per 10 minuti.con 4 litri di acido.solforico 0,ln ? dopo eli_ minazione del residuo di cellule mediante filtrazione, 3,6 litri"dell'estratto vengono portati"a contatto Con una resina di scambio'a?ionico debolmente basica (Amberlite IR-45 fornita da'Elioni e Haas Co.). Dopo regolazione del volume di pH a 4,5,'l'estratto'viene ? fatto passare attraverso una colonna caricata con una resina, di scambio cationic? debolmente acida (Amberlite IRC-50 fornita da Rbom e Haas Co.) per far s? che SAM' venga adsorbita sulla resina. La resina viene lavata con acqua ?d eluita con acido solforico 0,ln e 700 mi della frazione di eluato di SAM vengono fatti p?ssa_ re .attraverso una colonna caricata con carbone attivo * per. far s? cbe 3?M venga adsorbita su? carbone attivo:.. Il carbone attivo caricato viene lavato con acido usolj_? forico 0,3-n ed eluito con acido solforico ln/acido '?-toluolsolfonico ln/metanolo (rapporto in volume 1/1/2) per ottenere 500 mi di un eluato di SAM. L1eluato -viene concentrato di modo cbe il volume viene ridotto ad l/lo del volume originale ed acetone in una quan_ tit? dieci volte il volume del concentrato viene aggiun_ to al concentrato ed il precipitato formato viene rac__ colto ed essiccato sotto vuoto in un essiccatore riem_ pito con cloruro di potassio a temperatura ambiente durante la notte per ottenere 4,2 g di sale doppio di SAM con acido solforico ed ?cido p-toluolsolfonico.
118 mg, 122 mg, 136 mg oppure 119 mg della com?.
posizione dell?invenzione vengono ottenuto nella stessa maniera come'nel caso dell'esempio 1, tranne che per 100 mg di sale doppio di SAM con acido solfo_. rico ed acido p-toluolsolfonic?, vengono'consumatesostanze uguali ad un equivalente molare del clauro, cio?, 33 mg di cloruro di alluminio esaidrato, 37 mg di cloruro ferrico esaidrato, 48 mg di cloruro'stan_ nico oppure rispettivamente.19 mg di cloruro di zinco. I rapporti d?i residui di SAM della composizione del__-la presente invenzione ottenuta nell'esempio 3 e del;_ la composizione di confronto, che sono state immagaz_ zinale a 40?C per.4 mesi, sono mostrati nella tabel_ lai.
TAbella 1
SAM Acido di Lewis Rapporto dei re__ sidui di SAM (%)
Composiz, A1C15.6H20 92.5 dell'es, 1 solfato di SAM
" " FeCl5.6H20 90,0 " . " Sn0145H20 91.2 " " ' ZnCl2 9^,7 Confronto 1 " 55.5 Composiz. solfato di SAM AlCl?.6HoO 90.5 dell ?es. 2 r
" " FeCl3.6H20 89.7 " " SnCl4.5H20 93,1 " - " ZnCl2 93.3 Confronto 1 " 20.8 Composiz,
dell'es, 3 SALE LOPPIO
di acido solfo AlClg,6H20 94.3 rico di SAM/acido
p-toluolsolfoni co
II FeCl5,6H20 92,9
II 11 SnCl4.5H20 94,0
ii it ZnCl2 95.5 Confronto 3 " 80,8
Richiedente: Kanegafuchi Chemical Industry Co., Ltd.
Agente: Shinichi Asano, Procuratore di brev?tti (PER TRADUZIONE CONFORME)
SPECIFICAZIONE
1, Titolo dell'invenzi?ne
"Composizione contenente S -Aden?sil-L-metionina e pro_ cedimento per prepararla"
2. Ci? che si rivendica ? :
1. Composizione contenente S-adenosil-L-metionina che ? stabile contro decomposizione di S-?denosil-L-metionina , detta composizione comprendendo come compo_ nenti indispensabili S-adenosil-L-metionina,un radica^ le di acido solforico e solfato di magnesio.
2. Composizione contenente S-adenosil-L-metionina secondo la rivendicazionel, in cui il rapporto molare fra radicale ad? acido solforico ed S-adenosil-:L-metioni_ na ? da 0,3 fino a 3 ed il rapporto molare tra solfa_ to di magnesio ed S-adenosil-L-metionina ? almeno.0,3...
3. Procedimento per preparare una composizione contenente S-adenosil-L-metionina comprendente il far evaporare ed eliminare un solvente acquoso,da una so_ luzione acquosa contenerti S-adenosil-L-metionina, un . radicale di acido solforico e solfato di magnesio fi_ no al solido secco per formare una composizi?ne conte_ nente S-adenosil-L-metionina*
4. Procedimento secondo la rivwndicazione 3, in cui il mezzo per evaporare ed eliminare il solvente acquoso dalla soluzione,acquosa ?nn metodo di.essic^ camento a congelamento oppure un metodo di essicca^ mento a pressione ridotta oppure sotto vuoto.
5. Procedimento .secondo la rivrandicazione 3, in cui la soluzione acquosa .contenente S-adenosil-L-metio^ nina, un radicale di acido solforico e solfato di ma gnesio viene preparata da solfato di S-adenosii-L-metionina e solfato di magnesio?
6. Procedimento per pseparare una composizione contenente &sa?BSHX S-adenosil-L-metionina che compenn. de il portare a contatto una soluzione acquosa conte_ , nente S-adenosil-L-metionina, un radicale di.acido sol? forico e solfato di magnesio con un solvente organico per far precipitare una composizione contenente S-ade_ nosii -L-metionina,
V. Procedimento secondo la rivendicazione 6, ih cui il solvente organico ? almeno un solvente or_ genico' "idrofilo scelto dal gruppo costituito da'me_ tanolo , etanolo, propanolo, isopropanolo, butadolo, acetone, metil-etil-chetone, cloroformio, etere eti_ lico, metossi-etanolo e diossano.
8. Procedimento secondo la rivendicazione 6,in cui la soluzione acquosa contenente S-adenosil-L-metio nina,un radicale di acido solforico e solfato di ma_ gnesio viene preparata da solfato di S-adenosil-L-metionina e solfato di magnesio.
3. -Descrizione dettagliata dell'invenzione
La:presente invenzione si riferisce ad una com posizione contenente S-adenosil-L-metionina compren_ dente S-adehosil-L-metionina (qui in appress? indicata come "SAM"), un radicale di acido solforico e solfa__ to di magnesio e ad un procedimento prega:preparare tale composizione. Lo scopo principale della presente invenzione ? di fornire'una nuovd composizione conte_ nente SAM che ? eccellente nella stabilit? all'immagaz, zinamento e nella sicurezza per il corpo vivente e che viene preparata su scala industriale ad una produttivi, t? elevata in maniera vantaggiosamente economica.
SAM ? un importante compon?nte avente attivi_ ' t? fisiologica liel-corpo vivente, 'che agisce come do_ natore di gruppi me?tilici in reazione di 'trans-meti ?.' lazione nel corpo vivente e SAM ? efficace c?me a'gen_ te terapeutico chimico ed e stato lif?rit? che SAM ha -effetti curativi rispetto a fegato grasso, lipemia, arteriosclerosi, depressione, artrite degenerante, neuralgi? ed insonnia. Tuttavia, nella produzione di medicine di SAM sali di'AiSAM con anioni inorganici quali "bromo, iodio, acido cloridrico, acido solforico, acido perclorico e sale di Reinecke ed SAM libera so_ no molto instabili ? temperature superiori alla tem_ peratura ambiente, e SAM ? seriamente deficiente in quanto si possono difficilmente ottenere medicine che.possono praticamente venire impiegate. ?
Recentemente, sono state fatte ricerche per svi_ luppare sali stabili di S?M, e come sali.stabili di SAM sono stati proposti un sale di acido p-toluol-solfonico (vedasi pubblicazione di brevetto giapponese KHX&X No.35726/77), UB?sale doppio,di acido p-toluolsolfo_ nico/acido solforico (vedasi pubblicazione di brevet_ to giapponese No* 35727/77), un sale di acido m?tansolfonico, un sale di ?cido et?h-solfonico, un sale di acido l-n-dodecansolfonico, uh sale di acido l-n-otta_ decansolfon?co , un sale di acido 2-cloroetan-solfonico, un saie di acido 2)bromoetansolfonico,;un sale di aci_ do 2-idrossi-?ten-solfonico; un sale 'di acido -3-idrossipropan-solf onico, un sale di acido 10-canfor-solfonico, un sale di acido 3-bromo-lO-canfor-solfonico,- un sa_ le di acido cisteico, un sale di acido benzol-solfonico, un.saie di acido p-clorobenzol-solfonico, un sale di acido 4-bifenil-solfonico, un sale di acido 1-naftalinsolforico, un sale di acido 2-naftalin-solfonico, un saie di acido solfo-salicilico, un sale di acido p-acetil-benzol-solf onico, un sale di acido 1,2-etanbisolfonico,<' >un sale di acido o-benzol-solfonico,
un sale di acido condroitin-solforico e sali doppi con questi acidi solfonici ed acido solforico (vedasi spe_ cificazione della domanda di brevetto giapponese esposta No, 3,25717/76), ed una composizione compren_ dente SAM, un radicale di acido solforico ed un este_ re di acido ribonucleoside-5'-monosolforico (vedasi specificazione della domanda di brevetto giapponese esposta;No, 109998/79)? Queste composizioni e sali noti di SAK hanno una propriet? assorbente l'umidit? e non sono sufficientemente soddisfacenti nella stabilit? e sono difettosi in quanto le operazioni,di produzione e purificazione sono complicate.
Inoltre , la maggior parte degli acidi solfonici usati per la formazione di questi sali sono irritanti oppure tossici'. Inoltre, esteri di acido ribonucleosi_ de-5 '-monosolforico sono costosi e.sono insufficienti nella sicurezza riguardo al corpo vivente. Di conse_ guenza,? ardentemente desiderato nella tecnica lo svi_ luppo di una composizione oppure di un sale che sia pi? stabilizzato che sia pi? facilmente formato in me^-dicine di questi noti sali di.acido solfonico e sali doppi di acido solfonico/acido solforico e note compose sizioni comprendenti SAM, un radicale di acido solfori^ co ed un estere di acido ribonuufceoside-5'-monosolforico.
Con tale fondamento, abbiamo fatto ricerche con l'intendimento di sviluppare un sale di SAM oppure una composizione contenente SAM eccellente nella stabilit? di immagazzinamento e nella sicurezza verso il corpo vivente e soddisfacente nella sua produttivit? in* scala industriale e? dal punto di vista economico e co_ me risultato abbiamo trovato che se.un radicale di acido solforico e solfato di magnesio vengono fatti coesistere con SAM, la stabilit? contro decomposizio?^ ne di SAM viene molto migliorata. Abbiamo esteso le nostre ricerche con intendimento di.sviluppare .una for_ ma ottima che ??????_soddisfi g i requisiti precedenti e abbiamo ora completato la presente invenzione.
La composizione contenente SAM della presente invenzione
?nsans?2?BHKx(qui in apprese.o indicata c.cme "composizio^ ne della presente invenzione") comprende, come ccmpo^ nenti indispensabili, SAM, un radicale di acido sol_ forico e solfato di magnesio. Nella presenteinvenzio_ n?, dal punto di vista della stabilit? di immagazzi__ namento di SAM nella composizione e della facilit? nel_ la produzione della composizione, si preferisce che il rapporto molare tra radicale di acido solforico e SAM sia di 0,3 fino a 3 e che il rapporto molare tra solfa_ t? di magnesio ed SAM sia almeno 0,3 e che il valore di pH di ima soluzione acquosa avente una concentra^ zione di SAM di 50 mg/ml sia da 0,7 fino a 2,5, La composizione della presente invenzione viene normale mente ottenuta sotto forma di una polvere bianca. Si preferisce che il contenuto di acqua nella composizio_ ne della presente invenzione sia minore del 3%, SAM nella composizione della presente invenzione ? stabi__ le per un lungo periodo.
La composizione della presente invenzione pu? ve_ ni-re preparata mediante (A) un procedimento in cui una soluzione acquosa contenente SAM, un radicale di acido solforico e solfato di magnesio ( qui in appresso indicata come "soluzione contenente la composizione della presente invenzione") viene portata a contatto con un solvente organico miscibile per facilitare la -composizione della presente invenzione e (B) un procedi mento in cui un solvente acquoso viene evaporato ed eliminato d?lia soluzione contenente la composizione della presente invenzione fino al solido secco e la composizione della presente invenzione viene p?i raccol^ ta, sebbene il procedimento di prepar?zionp?he pu? venire adottato nella presente invenzione non sia ii_ mitato ai due procedimenti sopra menzionati.
la presente invenzione verr? ora descritta in dettaglio.
(!) Produzione'di SAM:
Nella presente invenzione, il procedimento per preparare SAM non ? particolardente critico. Per esem_ pu?, pu? venire adottato (1) un procedimento in cui un microorganismo appartenente alla specie Saccharomyces, Candida, Hasenula, Pichia^ Cryptococcus, Rko&otorula, Tricho sporan, Kloecker?,?Torulopsis, Hanseniaspora, Spor?bolomyces', lipomyces; Torula, Aspergillus, Peni_ cil!Sum, Mucor Rhizopus viene coltivato in un ambiente di coltura contenente metionina per produrre SAM ester_ namente e, oppure internamente alle cellule, viene estratto con almeno un agente di estrazion? scelto da esteri di acido perclorico, acido cloridrico, acido formico ed acido acetico par ottenere una soluzione con_ tepente SAM-?e la soluzione cos? ottenuta viene sotto_ posta alla pperazione di purificazione descritta in appresso e (2) un procedimento in cui viene effettua^ ta una reazi?ne enzimatica di trifosfato di adenoSina con metionina in presenza di una metionin-adenosil--transferasi per ottenere una soluzione contenente SAM e la soluzione viene sottoposta all'operazione di pu_ rifioazione descritta in appresso..
(2) Purificazione di SAM:
Nella presente invenzione, il procedimento per purificare SAM nella soluzione contenente SAM non ? particolarmente critico. Per esempio, pu? venire adot_ tato (l) un procedimento in cui SAM nella soluzione contenente SAM-viene purificato mediante cromatografia con scambio di cationi fortemente acidi,(2) un procedi _ mento in cui sale di Reinecfce, acido picrico, acido fosfotungstico oppure acido picrolonico viene aggiunto alla soluzione contenente SAM e la SAM precipitata viene purificata (3) un procedimento in cui SAM nella soluzione contenente SAM viene purificata mediante cromatografia con scambio di cationi debolmente acidi, (4) un procedimento in cui acido borico viene aggLun_ to alla-soluzione contenente x SAM e SAM viene puri_ ficata mediante cromatografia con scambio di anioni in condizioni debolmente alcaline (5) un procedimento in cui SAM nella soluzione contenente SAM viene puri_ ficata mediante cromatografia su carbone attivato, (?>) un procedimento in cui SAM nella soluzione contenente SAM ? ??? viene purificata mediaste cromatografia impiegan_ do una resina chelata e (7) un procedimento in cui la -soluzione contenente SAM viene portata a contatto con un solvente organico miscibile per far precipitare SAM. Possono venire adottati in combinazione due o pi? di questi procecfinenti.
(3) Preparazione della composizione della presente in_ venzione :
SAM purificata dal procedimento descritto nel precedente paragrafo (2) viene impiegata come primo componente della presente invenzione, cio? SAM. SAM viene normalmente ottenuta sotto forma di una solu_ zione acquosa di un sale di bromoj sale di iodio, sale di acido cloridrico, sale di acido perclorico oppure un sale di un acido solfonico organico quale acido p-toluol-solfonico oppure SAM libera, oppure di un pre_ cipitato formato da tale soluzione acquosa mediante contatto con un solvente organico idrofilo oppure di un solidofermato essiccando tale soluzione acquosa..
Quando la SAM di partenza ? sotto forma di un sale di_ verso da sale di acido solforico, il sale viene cqnver_ tito in un solfato oppure in forma libera mediante un metodo usuale, per esempio cromatografia con scambio di anioni di una soluzione acquosa di tale/sale-oppure precipitazione mediante contatto di tale soluzione ac_. quosa con solvente organi? idrofilo. Nella presente invenzione, un sale di SiM diverso dal solfato o dal la forma libera pu? essere presente nella composi^ zione fintantoch? non vengono degradati la stabilit? al ?l'immagazzinamento, l? sicurezza riguardo al corpo vivente oppure il vant?ggio economico.
Il radicale di acido solforico come secondo componente della composizione della presente invenzione ? un radicale diverso dal radicale di acido solforico di solfato di magnesio, e pu? essere un radicale deri_ vato da acido solforico sufficientemente puro di qua_ lit? di reagente.
Il solfato di magnesio come terzo componente della composizione della presenteinvenzione pu? essere solfato di magnesio sufficientemente puro della qua_ lit? di reagente. Esso pu? essere una HH anidride, biidrato, esaidrato oppure ept?idrato.
Nel preparare la composizione della presente invenzione, una soluzione acquosa contenente la com__ posizione della presente invenzione comprendente?i tre componenti sopra menzionati viene preparata mediante uh procedim?nto in cui SAM libera, acido solforico e solfato di magnesio vengono xssxiaiS?:in un solvente acquoso, oppure un procedimento in cui solfato di SAM, acido solforico e solfato di magnesio vengono sciolti in.un solvente acquoso.
Le concentrazioni'dei rispettivi componenti nel_ soluzione
la/gBagggriacfcgHg contenente la composizione della pre_ sente invenzione vengono determinate secondo la ricet_ ta voluta della composizione della pressante invenzione. Nella soluzione contenente la composizione della pre_ sente invenzione, la concentrazione di SAM ? da 0,1. fino a 20 peso/volume per cento , preferibilmente 3 fl_ no a 10 peso/volume per cento, la concentrazione del radicale di acido solforico ? da 0,002 fino a 30 peso/ volume %, preferibilmente da 1 fino a 25 peso/volume. % ? e la concentrazione di solfato di magnesio ? da 0,01 fino a 50 peso/volume per cento, preferibilmente da 0,3 fino a 30 peso/volume Quando la composizione della' presente invenzione viene preparata secondo il proce_ dimento (B) sopra menzionato, le concentrazioni dei rispettivi componenti nella soluzione contenente la com_ posizione della presente invenzione vengono determinate in modo da ottenere una ricetta desiderata, poich? le . proporzioni dei tre componenti corrispondono a quelle nella composizmone finale della presente invenzione.
Per ottenere la composizione della presente iiven_ zione dalla soluzione cos? formata contenente la com__ posizione della presente invenzione, pu? venire adot_ tato il procedimento (A) oppure (B) sopra menzionato. Quando viene adottato il procedimento (A) la soluzione contenente la composizione della presente invenzione vie, ne portata a contatto con un solvente organico miscibi_ le in una quantit? da 2 fino a 20 volte il volume della soluzione per far precipitare la composizione della presente invenzione. Come sas casi JI tipici del soi_ vente organico, possono venire menzionati metanolo, ?tanolo, propoanolo, isopropanolo, butanolo, acetone, metil -etilichetone, cloroformio, etere etilico, metossietanolo, diossano e miscele di due o pi? di questi solventi,/ Il procedimento (B) deve venire effettuato a temperature quanto pi? basse possibili, ed il sol_ vente acquoso viene evaporato ed eliminato dalla so_ luzione contenente la composizione della presente in_ venzinne in breve tempo ad una temperatura minore di 50?C, preferibilmente ad una temperatura minore di 35?C. Come mezzo di essiccamento del genere, pu? veni_ re adottato un metodo? di essiccamento a congelamento ed un metodo di essiccamento a pressione ridotta op_ pure sotto vuoto.
La composizione cos? ottenuta della presente invenzione ? una polvere cristallina bianca e quando essa si trova in uno stato secco tale che il contenuto di awqua ? minore di 3 %, la composizione ? stabile per un lungo periodo a temperature ambiente.
Secondo la presente invenzione, usando solfato di magnesio che ? molto sicuro ed economico ed ? facil_ mente ottenibile, si pu? ottenere una composizione con_ tenente SAM avente unax stabilit? all?immagazzinamento molto? buona.
La composizione della presente invenzione ed i? procedimento per l? sua preparazione verranno ora descritti in dettaglio con riferimento agli esempi che seguono.
Esemnio 1
360 g di lievito da fornaio disponibile nel com_ mercio, in cui SAM ? stata accumulata coltivando in un ambiente di Schlenk (J.Biol. Chem., 229, 1037, 1957), vengono estratti con 1,8 litri di acido percl?rico l,5n a temperatura ambiente per 1 ora, e dopo elimi^ nazione del residuo di cellule mediante filtrazione, l'estratto viene fatto passare attraverso una colonna caricata con una resina di scambio di cationi fort?men_ te acida (Lowex 50 WX8 fornito da Dow Chemical Co.) equilibrata con acido ?solforico In "per far s? che la SAM venga adsorbita sulla resina. La resina caricata viene lavata con 3,6 litri di acido solforico 3n e la eluizione di SAM viene effettuata impiegando acido solforico 6n. Poi", 2,8 litri della frazione di eluato di SAM vengono raccolti e fatti passare attraverso una colonna caricata con ?carbone attivo per far s? che SAM venga adsorbita su carbone attivo. Poi, il carbo_ ne attivo caricato viene lavato con 5,3 litri di acido solforico 0,5n e 11eluizione viene effettuata impiegane do un solvente misto di acido solforico In ed acetone (rapporto in volume 1/1). Poi, 800 mi di acetone vengono aggiunti-a 400 mi del?a frazione di eluato di SAM cos? ottenuta ed il precipitato formato viene raccolto mediante decantazione. Il precipitato viene essiccato sotto vuoto durante la notte per ottenere 1,9 g di solfato di SAM. Poi, 1 g di solfato di SAM , e 2 g di solfato di magnesio eptaidrato vengono sciol_ ti in.20 mi di acqua distillata ed il valore di pH della,soluzione viene regolato,ad 1,20 mediante ?cido solforico 6n e la soluzione viene essiccata a conge_ lamento ad una temperatuea di 30?C sotto un grado di vuoto di 0,05 torr o meno per 16'ore per ottenere 2,1 g,della composizione della presente invenzione, in cui il rapporto molare SAM/radicaie di acido solfo^ rico/so5lfato di magnesio ? 1/2/4,8.
Esempio 2
.1 g di solfato di SAM ottenuto nella stessa ma_ niera come descritto nell1esempio 1e 0,83 g di solfa__ to di magnesio eptaidrato vengono sciolti in 10 mi di acqua distillata. Poi, 100 mi di metanolo/acetone (rapporto in volu^me 1/1 ) vengono aggiunti alla solu_ zione acquosa contenente SAM cos? formata ed il pre_ cipitato formato viene raccolto ed essiccato sotto vuoto,a temperatura ambiente in-un essiccatore ri?m_ pito con idrossido di potassio durante1la notte per ot_ tenere 1,3 g della composizione della presente inven_ zione,in cui il rapporto molare SAM/radicale di acido solforico/solfato di magnesio ? 1/1,7/2.
Esempio 3
800 g di Candida utilis, in cui SAM ? stata accumulata coltivando nello stesso ambiente di'coltu__ ra usato nell'esempio 1, vengono estratti a 60?C per lo minuti con 4 litri di acido solforico 0,ln ? dopo eliminazione del residuo?di cellule mediante filtrazio, ne, 3,6 litri dell'estratto yengono portati a contatto con una resina di scambia anionico debolmente basi_ ca (Amberlite -IR-45 fornita daRhom ? Haas Co*), Dopo' regolazione del valore di pH a 4,5, l'estratto viene fatto passare attraverso una colonna caricata con una resina di scambio cationico debolmente acida (Amberli^ te IRC-50 fornita da Rhom e Haas Co.) per far s? cbe SAM venga adsorbita sulla resina. La resina viene la_ vata con acqua ed elui'ta con acido"solforico 0,ln e 700-mi della?frazionedi eluat?'di SAM vengono fatti passare attraverso sauna colonna caricata con carbone attivo per far s? che SAM venga adsorbita sul carbo_ he attivo. Il'carbone attivo caricato viene lavato con acido solforico 0,3n ed eluito con acido solfori^ co ^/metanolo (rapporto in volume 1/1) per ottenere 50 mi di un eluato di SAM. L'eluato viene concentrato di modo,che il volume venga ridotto ad 1/5 del volume originale e nel concentrato vengono incorporati e sci?lti .'5,3 g di solfato di magnesio. Poi, al eoncen_ trato viene aggiunto"acetone in una quantit? 10 volte il volume del concentrato ed il precipitato formato- -viene raccolto ed essiccato sotto vuoto in un essic_ cator? riempito con clorur? di potassio a temperatu_ ra ambiente durante'la n?tte per ottenere 6,9 g del_ la composizione della"presente -invenzione, in cui il rapport? .molare SAM/r?dicale di acido solforico/solfa_ to di magnesio ? 1/2,1/2,3.
, ,1.rapporti di residui di;SAM delle composizi?_ ni della presente invenzione:ott?nuti negli esempi 1, 2 e 3 e della,composizione di b?nfronto,,che-sono state immagazzinate a 40?C, sono mostrati nella t'a_ bella 1.
.. Tabella 1
residui Rapporto/di SAM (%)
1 mese 2 mesi 3 mesi 4 mesi tosiz,es, 1 98,9 . 97,0 93,2 ; 93,1 siz, es. 2 98,0 97,1 ^ 94,8 91 ,7 Cbmppsiz. ??^ 3 98,3 .97,5 94., 6 92,0 Confronto (solfato
di SAM) 96',3 74,2 62,9 55,3
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad una composizione stabile di S-adenosil-L~metionina (qui in se^ guito citata con SAM). Pi? specificamente,la presente invenzione si riferisce ad uno composizione stabile di SAM comprendente un sale di SAM ed un sale solubile in acqua, farmaceuticamente accettabile,di un metallo bivalente o trivalente, La presente invenzione si riferisce anche ad un procedimento per preparare la composizione di SAM. La composizione della presente invenzione fornisce una composizione stabile di SAM adatta per usi farmaceutici?
E' noto che SAM ? presente largamente in organismi viventi e funziona come donatpre di gruppi metilici in molte trans-raetilazioni in v?vo. Effetti farmaceutici di SAM sono stati riferiti in vari disordini quali adipo-epatica, iperl?pemia, arteriosclerosi, depressione, artrite1, deformante, dolori ? in alcune manifestazioni neurologiche e insonnia.
Poich? SAM, cos? com??, ? troppo instabile per applicazioni farmaceutiche,sono stati,proposti molti li e composizioni SAM, per esempio SAM.p-toluol-solfonato (brevetto tedesco n. ,brevetto grappanese pubblicato n? 35726/19??) ; un sale doppio di SAM con acido .p-toluol-solfonico ed acido solforico (brevetto tedesco n? 2450999., brevetto 'giapponese pubblicato n? 55727/1977) ; SAM. meten- 30lfonato8??# tansolfonato. SAM.dodecan-solfonato , SAM?l-ottadecsn~ solforato, SAH. 2-cloroetan-solfopato , SAM. 2-brome tansolfonato, SAM. 2-o ss iet anso lionato, SAM.5~os3?prop?msolfonsto, SAM . d, 1-10-carafarso.lfeto , SAM.d,l-5-bro- ^ mocamforsolfato, SAM.cistenatp, S AM. benzolsolfoSt?ifiiA I SAM.p-clorobenzol-solfonato , SAM,2~me8?tirbenzol-solfonato , SAM.4-dif enilsolfonato , SAM.l-naftalin-solfonato , SAM. 2-naftel-in-solfonato S AM.5-*solf osali oliato, SAM.p-scetil-benzol-solfonato, SAM-1, 2-etan-disolfonato, SAM.o-benzol-disolfonato , SAM.condroitinsolfato , ed un sale doppio di SAM con acido solforico e detti acidi solforici o cont?roitinsolfato di revetto tedesco n. 2550898, prima pubblicazione del brevetto giapponese n? 125717/1976).; SAMo??^5^ ^S naftalin-solfonato ed SAM. l-a?Mioo-8~naftol~2, 4~diaol fonato (prima pubblicazione del brevetto giapponese n. 58614/1978); ;SAM.citrato, SAMTtartrato, SAM.maleato ed SAM.ascorbato (brevetto francese TW 2275220); una composizione comprendente SAM, acido solforico e ribonucleotide-5' -monosolfato (prima pubblicazione del brevetto giapponese u. I/16999?>/1979), una cotnposizione comprendente SAM, acido solforico e nu????^ tidoselfato (prima pubblicazione del brevetto grappo nese n. 154774/1979) ; una composizione comprendente SAN, acido solforico ed un.solfato di msnosaecaride od oligosaccaride (prima pubblicazione del brevetto giapponese n- 105700/1980; una composizione comprendente SAN, acido solforico e citidin-5'-monosolfato (prima pubblicazione del brevetto giapponese a.28808 una composizione comprendente SAN, acido solforico ed uridin-2'(3*),5?-disolfsto (prima pubblicazione del brevetto giapponesi); ed una composizione comprendente SAN o suo sale ed un sale di litio pubblicazione del brevetto giapponese PrepARATI oti di SAN tuttavia, non sono sufficieatemerS ^ t'i^ bili a temperatura ambiente.Inoltre,?il loro tenore in acido ? elevato per cui le loro soluzioni acquose fortemente acide, il pH essendo 1 fino a 2.^Pertanto per iniezioni, le soluzioni acquose debbono ve a neutralizzate a scopo di regolazione;d*altro canto, i loro preparati orali tendono ad esercitare effetti dannosi sugli organi della digestione;Inoltre, molti preparati noti di SAN x'ichiedono procedimenti complicati e costosi per la lpro preparazion Non ? pertanto noto finora in piratica un sale o composizione sufficientemente stabile di SAN che possa venire preparato in?maniera economica e sia adatto per applicazioni.farmaceutiche?Pertanto non si vedeva l'ora di trovare un preparato di SAN di tal genere.
Baccharomyces, Candida, Hansunula, Piccia,Cryptococcus, Rhot?otorula, Trichosporon, Kloeckera, Torulopsis, Hanseniaspora, Sporpbolomyces,Lipomyces, iorula, Aspergillus, Penicilllium, Mucor, e Hhizopus. Cellule di un^icroorganizsino?separate-dal brodo di coltura ..vengono estratte con un acido quale acido perclorieo, acido cloridrico, acido solforico,acid formico ,^????? acetico ed alcbil-formiati per ?ttenere un estratto contenente SAM. L'estratto viene sottoposto a procedimenti di purificazione qui appresso riferiti.
2. SAM viene anche sintetizzato enzimaticamente da adenosin-trifosfato e metionina per ottenere una soluzione contenente GAM [S* Hervey Mudd e col J. Biol. Chem?, 231 481 (1958)y brevetto giappone se pubblicato n. 35727/1977J.
La soluzione contenente SAM viene sottoposta ai seguenti procedimenti di depurazione:
B. Purificazione di SAM
L'isolamento di SAM dalle soluzioni contenenti SAM descritte sopra e loro purificazione vengono effettuati come segue: per esempio, pu? venire impiegato qualsiasi dei procedimenti che seguono o sua opportuna combinazione. Questi procedimenti comprendono: cromatografica con scambio di cationi precipitazione frazionata con saie di fleinecke,acido picrico, acido fosfotungstico, acido picrolonico oppure arancio-metile; cromatografia con adsorbimento su^carbone attivato; cromatografia su resina chelata; e precipitazione frazionata con solventi organici polari.
Come descritto in precedenza, le composizione della presente invenzione comprende un sale di SAM ed un sale solubile. in acqua, farmaceuticamente accettabile, di un metallo bivalente o trivalente. Esempi del sale di SAM e quelli del sale solubile in acqua, farmaceuticamente accettabile, di un metallo bivalente o trivalente sono descritti qui appresso?
Il sale-rii SAM~?eTfa composizione consiste desiderabilmente in non meno di 0,5 moli, preferibilmente 0,5- 3 moli ed ancora preferibilmente 0,5-1 mole del1componente acido ed 1 mole del componente SAM.
Nella composizione, il rapporto molare fra sale di metallo di un metallo bivalente o trivalente ed SAM ? desiderabilmente non inferiore a 0,1, preferibilmente 0,5-10 ed ancora preferibilmente 2-6.
Una soluzione acquosa della,composizione della etanolo e diossano*
-Ir,l preci?pi-t.at.o risul,t,ant,e vi.eneI
ed essiccato nel vuoto. A seconda della necessit?, quantit? m tracce di umidita possono venire eliminate mediante essiccamento su uq essiccante oppure facendo uso di una trappola a freddo nella medesima maniera descritta sopre.
La composizione ottenuta-sopra viene desiderabilmente essiccata finch? contiene 5% o meno>preferibilmente l%o meno di umidit??
La composizione della presente invenzione ? stabile per un lungo periodo di tempo anche a temperatura ambiente. La stabilit? della composizione della presente invenzione viene confrontata con quella di due preparati di SAM noti, cio? solfato di SAM ed un sale doppio di SAK con acido p-toluolsolfonico ed acido solforico, come mostrato negli esempi qui appresso forniti. I due preparati sono ^stabili soltanto a forte acidit? mentre invece la composizione della presente invenzione ? stab in un ampio campo di acidit?, cio? anche a debole acidit?. La composizione della presente invenzione ? pi? stabile che i due preparati noti, quando immagazzinata a temperatura mesi.Inol tre, mentire preparati di SAM noti debbono venire immagazzinati in un luogo fresco, la composizi?ne della presente invenzione pu? venire immagazzinata a temperatura ambiente.
Per illustrare ulteriormente la presente invenzione, ma non a t?tolo di limitazione, vengono dati gli esempi che seguono.
Esempio 1
Un solfato di#SAM contenente un rapporto 2,:2 molare di acido solforico in base a SAM viene preparato mediante un proce?imentg noto tF.Schlenk e coll.^J. Biol. Obera.., 229 1037(1957); brevetto giapponese pubblicato n. 13680/1971]. In l8S? di acqua distillata vengono sciolti 10 g del solfato di BAH e la soluzione acquosa risultante,re goiata a pH 6 con Amberlite IR-45 [tipo OH ]^viene filtrata per ottenere 90 mi di una soluzione acquosa di SAM.
Nella ?soluzione acquosa di'SAM vengono sciolte ogni volta varie quantit? di cloruro di calcio, cloruro ferrico, cloruro di magnesio ? solfato di magnesio per preparare rispettive soluzioni acquose contenenti esempi dei due componenti della composizione della presente invenzione, precisamente un sale di SAM ed un sale di un metallo bivalente o trivalente. Le soluzione acquose vengono:,diluite ciascuna fino ad una concentrazione di 50 mg/ml di SAM con acqua distillata ? re(nota) A: SAH rimanente
B: rapporto molar? fra componente acido ed SAH nella preparazione
Come ai pu? vedere dalle tabella 1T la composizione della presente invenzione ? pi? stabile che il noto solfato di SAM e di un.sale doppio di SAH con acido p-toluol-solfonico ed acido solforico. Questa differenza ? particolarmente rile-*-vante al pH 3-5*
Esempio 2
Cloruro di SAH viene preparato nella medesima maniera che nell'esempio 1, con l?eccezione che in luogo di acido solforico viene impiegato acido cloridrico .
In 60 mi di acqua distillata vengono sciolti 6 g<?.cloruro di SAH.?Tre grammi ciascuno di cloruro di calcio? cloruro ferrico, cloruro di magnesio e solfatodi magnesio vpngbno sciolti ciascuno -in 15 mi della soluzione acquosa contenente SAH. Le soluzioni acquose risultanti contenenti due componenti della composizione della presente invenzione . vengono filtrate ognuna per eliminare materiali insolubili. A ciascun filtrato viene aggiunto acetone (30 mi) per precipitare ciascun composizione. I precipitati risultanti vengono ti macerare ciascuno con acetone ed essiccati durante la notte su pontossido di fosforo per fornire composizioni della presente invenzione.
Le composizioni vengono poste ciascuna in flaconi di vetro da IO mi ed i flaconi vengono sigillati con tappi di gomma.I flaconi vengono immagazzinati ognuner^ad Tm?Ttemperatura di 40?C e ad una umidit? di 75% per .tre mesi per una prova di stabilit?. I risultati della prova di stabilit? sono riportati nella tabella 2.
Come spiegazione del procedimento si pu? aggiungere che, quando la composizione venga preparata aggiungendo un solvente organico ad una soluzione acquosa di componenti della composizione, il rappor to tra componenti e variabile a seconda ideila quantit? del solvente organico aggiunto.
Una aggiunta della quantit? minima di un solvente organico alla soluzione acquosa d? luogo alla composizione in cui il rapporto molare del sale di metallo e componente acido ad SAM ? elevato- D'altro canto, quando dia soluzione acquosa vengono aggiunte quantit? pi? grandi dii'un solvente organico, la composizione risultante ha un basso rapporto di detto componenti rispetto ad SAM.
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