IT202100027464A1 - Composizione comprendente iminozuccheri e/o anisodamina per il trattamento di infezioni virali - Google Patents
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Description
Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo: composizione comprendente iminozuccheri e/o anisodamina per il trattamento di infezioni virali
Sfondo dell?invenzione
La presente invenzione si riferisce al campo delle biotecnologie e della farmaceutica ed in particolare l?utilizzo di iminozuccheri e/o anisodamina nell?inibizione dell?infezioni virali in particolare da Coronaviridae e nell?immunomodulazione degli effetti infiammatori correlati all?infezione.
Stato dell?arte
La famiglia Coronaviridae comprende un ampio gruppo di virus in grado di infettare animali domestici, animali selvatici e uomo, chiamati coronavirus per gli spikes o punte che si posizionano a forma di corona sulla loro superficie (Mackay IM, Arden KE. MERS coronavirus: diagnostics, epidemiology and transmission. Virol J. 2015 Dec 22;12:222. doi: 10.1186/s12985-015-0439-5. PMID: 26695637; PMCID: PMC4687373). Dal 2003 si sono verificate epidemie globali dovute a questi virus. Il rapido adattamento all'una o all'altra specie di questi virus e la capacit? di provocare malattie respiratorie, gastroenteriche o sistemiche, sono le caratteristiche che contraddistinguono le infezioni da coronavirus (
(Eds.) (sixth ed.), Fields Virology, vol. 1,
Philadelphia, PA (2013), pp. 825-858; Masters P. S. (2006). The molecular biology of coronaviruses. Advances in virus research, 66, 193?292. https://doi.org/10.1016/S0065-3527(06)66005-3) che spingono la comunit? scientifica a ricercare un possibile approccio medico.
Il nuovo coronavirus (SARS-CoV-2), identificato per la prima volta in Cina nel dicembre 2019, ? stato identificato come genere betacoronavirus. La rapida diffusione mondiale ha portato l'Organizzazione mondiale della sanit? (OMS) a dichiarare il COVID-19 un'emergenza di sanit? pubblica di interesse internazionale a partire dal febbraio 2020.
Il fattore principale che determina il tropismo per il tipo cellulare e per l?ospite infettati da SARS-CoV-2 ? la proteina spike trimerica (S). Questa proteina ? altamente espressa sull'involucro virale ed ? composta da due subunit? (S1 e S2) che vengono scisse dalla furina, una proteasi cellulare che media il riconoscimento della cellula ospite (
Structure of SARS coronavirus spike receptorbinding domain complexed with receptor. Science. 2005 Sep 16; 309(5742):1864-8; Natural Polymorphisms Are Present in the Furin Cleavage Site of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Front Genet. 2020;11:783. Published 2020 Jul 17. doi:10.3389/fgene.2020.00783). La subunit? S1 contiene il peptide segnale, il dominio N terminale e il dominio di legame del recettore che si lega al recettore dell'enzima di conversione, ovvero la serina proteasi transmembrana di tipo 2 dell'ospite (TMPRSS2), e che permette appunto la liberazione del legame dello spike (spina) al recettore cellulare specifico, rappresentato dall'angiotensina umana 2 (hACE2). All'interno della cellula vengono sintetizzate proteine virali che codificano per il meccanismo di replicazione necessario alla sintesi di nuovo RNA virale tramite l'attivit? della RNA polimerasi RNA-dipendente (Huang et al., 2020). La subunit? S2 comprende il peptide di fusione, il dominio citoplasmatico del dominio transmembrana e le ripetizioni eptade ( Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) infection by a highly potent pancoronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion. Cell Res 30, 343?355,2020). Come tutti i virus con involucro (envelope), i coronavirus sono glicosilati, il che significa che le loro proteine di superficie vengono modificate post-traduzionalmente mediante l'aggiunta di glicani (
Woods RJ. Analysis of the SARS-CoV-2 spike protein glycan shield: implications for immune recognition. Preprint. bioRxiv.
2020;2020.04.07.030445. Published 2020 May 1. doi:10.1101/2020.04.07.030445). In particolare, la proteina S ? altamente glicosilata con 22 siti N-glicosilati previsti, che comportano l'aggiunta di N-acetilglucosamina alla catena laterale del residuo di asparagina, e 4 siti O-glicosilati, che si riferiscono all'attacco dei glicani agli aminoacidi serina o treonina terminali di proteine (
Deducing the N- and O-glycosylation profile of the spike protein of novel coronavirus SARS-CoV-2. Glycobiology 2020). ? stato dimostrato che gli N-glicani hanno ruoli regolatori nella segnalazione intra ed extracellulare. Nei coronavirus, la N-glicosilazione ? necessaria per un efficace ripiegamento (folding) delle proteine superficiali dell?involucro (envelope), mediato dalla chaperonina calnexina. Inoltre, facilita l'adesione alle cellule ospiti attraverso interazioni con le lectine di superficie cellulare e pu? interferire con la fusione dell?involucro (envelope) virale con gli endosomi dell'ospite, danneggiando la N-glicosilazione di ACE2 e quindi alterando fortemente il ciclo di replicazione virale (
(2004) DC-SIGN and DC-SIGNR interact with the glycoprotein of Marburg virus and the S protein of severe acute respiratory syndrome coronavirus. J.
Virol. 78, 12090?12095 , Williams SJ, Goddard-Borger ED. ?glucosidase inhibitors as host-directed antiviral agents with potential for the treatment of COVID-19. Biochem Soc Trans. 2020 Jun 30;48(3):1287-1295).
La maggior parte dei virus con involucro (envelope) richiede la glicosilazione per il corretto ripiegamento (folding) delle proteine di superficie, e per la loro secrezione, per questo motivo ? stato suggerito l'uso di iminozuccheri (iminosugars) per determinare un alterato ripiegamento delle glicoproteine virali, cio? l?alterato ripiegamento (misfolding) delle glicoproteine di superficie non solo dei coronavirus, ma anche dei virus dell'epatite, HIV, flavivirus e virus Ebola come approccio terapeutico (
Block TM. 2013. Small molecule inhibitors of ER alphaglucosidases are 40 active against multiple hemorrhagic fever viruses. Antiviral Res 98:432-440;
2002. Antiviral effects of 42 an iminosugar derivative on flavivirus infections. J Virol 76:3596-3604;
Tyms A.S. 6-0-butanoylcastanospermine (MDL 28,574) inhibits glycoprotein processing and the growth of HIVs. AIDS.
1991;5:693?698.). L'iminozucchero inibisce le ? glucosidasi che sono enzimi coinvolti nelle prime fasi dell'elaborazione degli oligosaccaridi legati alla glicoproteina N dell?involucro.
Numerosi dati sull?attivit? in vitro dell?iminozucchero nei confronti di SARS-CoV-1 e i dati elaborati in merito alla struttura della proteina Spike di SARS-CoV2 ci suggeriscono l'attivit? dell?iminozucchero in termini di forte riduzione o del blocco dell'ingresso del virus nella cellula, modificando la membrana plasmatica e alterando sia il ripiegamento che la secrezione delle proteine virioniche, tutte fasi essenziali che comportano una attiva glicosilazione delle proteine medesime (
(2010) Identification of N-linked carbohydrates from severe acute respiratory syndrome (SARS) spike glycoprotein. Virology 399, 257?269; Rajasekharan S, Milan Bonotto R, Nascimento Alves L, et al. Inhibitors of Protein Glycosylation Are Active against the Coronavirus Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus SARS-CoV-2. Viruses.
2021;13(5):808. Published 2021 Apr 30. doi:10.3390/v13050808;
Repurposing of Miglustat to inhibit the coronavirus Severe Acquired Respiratory Syndrome SARS-CoV-2. bioRxiv 2020.05.18.10169). Gli iminozuccheri, come il Miglustat, interferiscono con questo processo determinando l'accumulo di proteine mal ripiegate ovvero l?alterato ripiegamento e causano un difetto nella loro secrezione. Coerentemente, la proteina Spike di SARS-CoV-1 ha dimostrato di legare la Calnexina e si ? visto che interrompendo questa funzione, strettamente mediata dalla corretta glicosilazione e ripiegamento della proteina Spike, si produce una significativa diminuzione dell'infettivit? del virus.
La grave patologia polmonare che si sviluppa durante l'infezione da SARS-CoV 2 ? ancora poco compresa da un punto di vista patogenetico. Gli alti tassi di replicazione virale, la citolisi della cellula ospite e la forte produzione di molecole infiammatorie da parte delle cellule epiteliali infette, sembrano svolgere un ruolo chiave nella gravit? dei segni clinici ( Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages. Nat Rev Immunol 20, 355?362, 2020). La progressione del COVID-19 grave ? caratterizzata dall'insorgenza ritardata di una tempesta di citochine con un'aumentata produzione di IL-6, IL-7 e fattore di necrosi tumorale (TNF), linfopenia, potenziamento anticorpo-dipendente, neutrofilia e disregolazione dei monociti e macrofagi ( Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages. Nat Rev Immunol 20, 355?362, 2020). Si pensa che questa sindrome da rilascio di citochine contribuisca alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e al danno d'organo diffuso.
Durante l?infezione da SARS-CoV2, l'eccessiva attivazione dei macrofagi ? un fattore che contribuisce all'istiocitosi emofagocitica o alla linfoistiocitosi emofagocitica secondaria ( Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann. Hematol. 2020;99:1205?1208. doi: 10.1007/s00277-020-04019-0). Gli studi hanno dimostrato che i macrofagi polmonari esprimono i recettori ACE2, facilitando l'ingresso di SARS-CoV-2 nelle cellule ospiti (
The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection. Eur. J. Intern. Med.
2020;76:14?20. doi: 10.1016/j.ejim.2020.04.037), e i recettori nicotinici alfa 7 (nAChRs ?7) che sono implicati nell'attenuazione della tempesta di citochine attraverso la diminuzione del pro-rilascio di citochine infiammatorie (
Role of nicotinic receptors in the regulation of cytokines production by human lung macrophages. European Respiratory Journal Sep 2012, 40 (Suppl 56) 4540 ;Tracey K.J. The inflammatory reflex. Nature. 2002;420:853?859). I recettori nicotinici dell'acetilcolina (nAChRs) sono canali cationici appartenenti alla famiglia dei recettori Cys-loop e sono coinvolti in processi fisiologici. L'?7 nAChR ? un recettore omo-pentamerico espresso principalmente nel sistema nervoso centrale e presente anche sulle cellule del sistema immunitario come monociti e macrofagi (
Nicotinic acetylcholine receptor ?7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature 2003, 421, 384? 388). Gli studi hanno dimostrato che l'attivazione della via antinfiammatoria colinergica ?7nAChR-dipendente pu? controllare la produzione di citochine proinfiammatorie nello shock endotossico e nello shock emorragico (
Efferent vagal fiber stimulation blunts nuclear factor-kappa B activation and protects against hypovolemic hemorrhagic shock. Circulation 2003; 107: 1189?94).Il recettore ?7 nAChR sui macrofagi influenza l'espressione delle proteine di membrana, come HLA-DR, CD14, CD11b e CD54, e pu? indurre cambiamenti nella produzione di IL-10, coinvolta nell'immunosoppressione e nell'iperinfiammazione durante la sepsi, prevenendo la disfunzione immunitaria (
Activation of ?7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Upregulates HLA-DR and Macrophage Receptors: Potential Role in Adaptive Immunity and in Preventing Immunosuppression. Biomolecules. 2020 Mar 27;10(4):507. doi: 10.3390/biom10040507. PMID: 32230846; PMCID: PMC7225944).
L?anisodamina (6-[s]idrossiiosciamina) [[(1S,3S,5S,7S) -7-idrossi-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] ottan-3-il] (2S) -3-idrossi-2-fenil-propanoato] ? un alcaloide tropanico presente in natura in alcune piante della famiglia delle solanacee (
The pharmacological properties of anisodamine. J Appl Toxicol 2007; 27: 116?21). ? un farmaco anticolinergico che non attraversa il sistema nervoso centrale ed ? attualmente utilizzato clinicamente in Cina per l?approccio terapeutico allo shock settico, migliorando la microcircolazione ed inibendo la sintesi di trombossano, granulociti e aggregazione piastrinica ( . Experience in emergency treatment of shock due to infection. Chin Med J 1978; 6: 497?500; Sun, L., Zhang, Gf., Zhang, X. et al. Combined administration of anisodamine and neostigmine produces antishock effects: involvement of ?7 nicotinic acetylcholine receptors. Acta Pharmacol Sin 33, 761?766 (2012). https://doi.org/10.1038/aps.2012.26; Xiu RJ, Hammerschmidt DE, Coppo PA, Jacob HS. Anisodamine inhibits thromboxane synthesis, granulocyte aggregation, and platelet aggregation. A possible mechanism for its efficacy in bacteremic shock. JAMA. 1982 Mar 12; 247(10):1458-60.). Studi sperimentali e clinici hanno mostrato effetti molto benefici dell'anisodamina nel migliorare gli esiti dello shock. Questo effetto ? intimamente legato alla via antinfiammatoria alfa7nAChR-dipendente (
Su DF. Antishock effect of anisodamine involves a novel pathway for activating alpha7 nicotinic acetylcholine receptor. Crit Care Med. 2009 Feb;37(2):634-41. doi: 10.1097/CCM.0b013e31819598f5. PMID: 19114896).
Problema tecnico
Uno dei determinanti che sono responsabili della gamma degli ospiti recettivi all?infezione virale ? l'interazione tra la proteina spike (spina) dell?involucro (envelope) dei Coronaviridae e il recettore della cellula ospite. I glicani svolgono ruoli importanti a livello delle superfici delle cellule ospiti e dei virus che realizzano l?infezione, riuscendo nell'ingresso cellulare; le glicoproteine ed i glicani partecipano attivamente anche alla scissione proteolitica delle proteine virali policistroniche e al riconoscimento e neutralizzazione del virus da parte del sistema immunitario dell'ospite (che avviene mediante immunoglobuline, che rappresentano appunto una tipologia di glicoproteine). La glicoproteina SARS-CoV-2 S ? altamente glicosilata, presentando ben 22 siti di glicosilazione legati all'N terminale di altrettanti amminoacidi, in particolare l?asparagina (Asn), e tre siti di O-glicosilazione.
La glicoproteina ACE2, o recettore cellulare ACE2, ? ampiamente espressa con strutture primarie conservate in tutto il regno animale, ritrovandosi in tessuti di pesci, anfibi, rettili, uccelli, sino ai mammiferi. L'analisi strutturale suggerisce che l'ACE2 di questi animali pu? potenzialmente legare il dominio di legame del recettore (RBD) di SARS-CoV2, rendendoli tutti possibili ospiti naturali per il virus.
Affinch? un coronavirus si leghi a una cellula ospite, rilasciando il proprio materiale genomico al suo interno e avviando l'infezione dell'ospite, devono essere soddisfatte due condizioni: la prima l?omologia tra il sito recettore della cellula (RBS) e il dominio di legame del recettore (RBD) localizzato sulla punta S, una punta della corona del coronavirus, dell'involucro virale, e la seconda ? la presenza sulla cellula ospite di una specifica proteasi endogena in grado di attivarsi permettendo la fusione tra l'RBD e l'RBS della membrana della cellula ospite.
Questo secondo meccanismo di attivazione, riduce notevolmente lo spettro degli ospiti permissivi da parte di un virus o di un coronavirus specifico, anche se esistono forti analogie tra i recettori di specie animali differenti. Inoltre, in base a quale e quanta proteasi ? presente in un tessuto, l'infezione pu? essere pi? o meno grave e il virus pu? avere una virulenza maggiore o minore.
Una specifica proteasi endogena scinde la proteina S di SARS-CoV2 in due subunit?, le subunit? S1 e S2. Un RBD minimo situato nella subunit? S1 (aminoacidi 318-510) pu? combinarsi con il recettore della cellula ospite, ACE2. L'RBD mostra una superficie concava durante l'interazione con il recettore. L'intero anello di legame al recettore, noto come motivo di legame al recettore (RBM) (aminoacidi 424-494), si trova sul RBD ed ? responsabile del contatto completo con ACE2. La glicosilazione pu? anche influenzare l'interazione di RBD con ACE2. Tra i siti di glicosilazione sulla glicoproteina spike, due sono in RBD. A differenza di altri coronavirus, nel Covid-19 ? stata rilevata una glicosilazione aggiuntiva sull'asparagina Asn330 (
(2020). Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science 367, 1260?1263. doi:10.1126/science.abb2507), ma non su N357.
Inoltre, i siti di N-glicosilazione sono una parte fondamentale sia per il salto di specie determinando il passaggio ad altre specie in cui un dato coronavirus pu? iniziare ad infettare, ma anche per l'attacco di anticorpi neutralizzanti. Ci? ? dimostrato nel caso dell'anticorpo S230 altamente specifico per SARS-CoV2 ( 2020). La N-glicosilazione rappresenta l'attacco di un glicano ad un atomo di azoto. Questo azoto rappresenta l'azoto ammidico di un residuo di asparagina (Asn) di una proteina. Questo tipo di legame ? importante sia per la struttura che per la funzione della proteina spike virale e la glicosilazione della proteina RBS della cellula ospite viene acquisita nel reticolo endoplasmatico e nell'apparato di Golgi durante le fasi intracellulari della replicazione del virus.
Molti virus respiratori umani sfruttano, per poter legarsi alla cellula ospite, l?azione delle proteasi delle cellule ospiti per la loro attivazione, necessaria per il successo della loro replicazione nelle cellule ospiti. La proteasi transmembrana di tipo II serina dipendente S1, membro 2 del gruppo delle proteasi della serina, detta anche TMPRSS2, denominata anche epiteliasina, attiva in maniera specifica e determina la competenza dello spike del virus dell'influenza A, ed ? coinvolta nell'attivazione di altri virus inclusi i coronavirus e i membri della famiglia Paramyxoviridae. Alcuni coronavirus, tra i quali anche il coronavirus SARS del 2003, oltrech? il nuovo coronavirus SARS-CoV2, sono attivati da TMPRSS2 e possono quindi essere inibiti dagli inibitori di TMPRSS2 (
P?hlmann S.SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell, Volume 181, Issue 2,2020,Pages 271-280).
SARS-CoV2 usa il recettore ACE2 per entrare nella cellula, e la serin proteasi TMPRSS2 per attivare la proteina S e permetterne il legame con il recettore ACE2.
E? noto che un inibitore della serin-proteasi TMPRSS2, approvato per uso clinico, ha bloccato l'ingresso del SARS-Cov2 nelle cellule e potrebbe costituire un'opzione di trattamento. (
P?hlmann S.SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell, Volume 181, Issue 2,2020,Pages 271-280). L'infezione da coronavirus viene avviata dall'attivazione della proteina Spike (S) da parte di TMPRSS2, dall?attacco ? legame di RBD di S ai recettori di superficie cellulare e dalla successiva fusione dell' involucro (envelope) lipoproteico virale alla membrana della cellula ospite. Da parte della cellula ospite recettiva si ha lo sviluppo di vescicole endosomiali che veicolano all?interno del citoplasma le particelle virali tramite un processo di endocitosi, per rilasciare poi il genoma del virus nel citosol. TMPRSS2 ? presente nell'epitelio delle vie aeree umane e in quello di diverse specie animali, nonch? in altri organi (
TMPRSS2 Isoform 1 Activates Respiratory Viruses and Is Expressed in Viral Target Cells. PLoS One. 2015;10(9):e0138380. Published 2015 Sep 17).
Inoltre, poich? ? stato scoperto che i polimorfismi nel gene tmprss2 sono associati alla gravit? dell'influenza nei pazienti umani ( Identification of TMPRSS2 as a Susceptibility Gene for Severe 2009 Pandemic A(H1N1) Influenza and A(H7N9) Influenza. J Infect Dis. 2015;212(8):1214-1221), si pu? supporre che diversi virus influenzali potrebbero anche trarre vantaggio da TMPRSS2 per la diffusione nell'ospite umano. Gli ospiti non umani, come furetti, suini, pipistrelli e probabilmente altri ancora non noti, potrebbero mostrare una diversa ricettivit? al virus SARS-CoV2 e differenti patologie d'organo, in base ad una differente distribuzione e concentrazione di TMPRSS2.
Affinch? un ospite sia ricettivo al Covid-19, deve esserci un'omologia tra l'RBS dello Spike virale ed il recettore ACE2.
Inoltre, il tessuto ospite deve esprimere la specifica serina proteasi TMPRSS2 per attivare la fusione del virus con la cellula ospite. Si ? successivamente visto che anche altre proteasi differenti da TMPRSS2 possono in piccola misura attivare lo Spike, ma questo avviene permettendo il legame delle cellule recettive con un bassissimo numero di particelle virali, generando un?infezione inapparente o paucisintomatica in queste specie.
In corso degli ultimi episodi epidemici nell'uomo causati da coronavirus con un marcato tropismo respiratorio, ? stato osservato che i pazienti guariti dall'infezione hanno sviluppato una popolazione di cellule linfocitarie della memoria di tipo B specifiche per la produzione di anticorpi neutralizzanti. In particolare, ? stato caratterizzato un tipo di anticorpo altamente neutralizzante, LCA60, in grado di neutralizzare diversi ceppi di MERS-CoV (es. England1, EMC/10 2012, e Jordan-N3/2012) (
Prophylactic and postexposure efficacy of a potent human monoclonal antibody against MERS coronavirus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Aug 18;112(33):10473-8.). L'anticorpo LCA60 ? in grado di crossreagire anche con gli isolati cinesi di SARS-CoV2. L'analisi Cryo-EM dell'ectodominio della glicoproteina MERS-CoV S 2P, stabilizzato in presenza di LCA60, ha permesso di osservare che il frammento Fab di LCA60 si lega totalmente in un complesso stabile con l'ectodominio del virus, neutralizzandolo. Lo studio dell'ectodominio ha permesso di capire quale sia la struttura del recettore con cui i coronavirus mutati, compreso anche SARS-CoV2, si legano alla cellula ospite, e in particolare alle cellule dell'apparato respiratorio. Poich? i residui che partecipano all'epitopo e alle sequenze di glicosilazione nelle posizioni N166, N236 e N487 sono conservati in oltre il 99,5% di tutti gli isolati MERS-CoV, si prevede che LCA60 neutralizzi la maggior parte dei virus MERS-CoV sequenziati fino ad oggi, sebbene la composizione chimica e il sito di ciascun glicano possa modulare leggermente il legame. Un anticorpo simile isolato da pazienti trattati con SARS-CoV2 ? S230 che si lega agli stessi epitopi descritti per LCA60. LCA60 e S230 condividono anche somiglianze con diversi anticorpi ampiamente neutralizzanti altri virus, tra cui anticorpi neutralizzanti HIV-1 e virus herpetici, che interagiscono a vari livelli con i carboidrati legati alla N-glicoproteina Env (
Broadly Neutralizing Antibody 8ANC195 Recognizes Closed and Open States of HIV-1 Env. Cell. 2015;162(6):1379-1390;
(2016).
Trimeric HIV-1-Env Structures Define Glycan Shields from Clades A, B, and G. Cell, 165(4), 813?826).
La presente tecnologia deriva dalla scrupolosa valutazione e dallo studio effettuato dagli inventori riguardo la struttura glicoproteica del recettore a cui si legano sia l?anticorpo LCA60 che l?anticorpo S230; in quanto il punto di congiunzione di questi due anticorpi ? proprio quello che permette al coronavirus di legare il motivo strutturale del recettore espresso sulle cellule permissive all?infezione ed alla replicazione virale.
Oggetto dell?invenzione
Il problema tecnico ? risolto fornendo una composizione farmaceutica comprendente almeno un iminozucchero, e opzionalmente anisodamina e/o un suo sale o solvato farmacologicamente accettabile e opportuni eccipienti farmacologicamente accettabili per uso come inibitore dell?enzima alfa-gluconidasi.
Il problema tecnico ? ulteriormente risolto fornendo una composizione comprendente almeno un iminozucchero, e opzionalmente anisodamina e/o un suo sale o solvato farmacologicamente accettabile per inibire la replicazione virale di un Coronaviridae in coltura cellulare in vitro.
Il problema tecnico ? ulteriormente risolto fornendo una composizione farmaceutica comprendente almeno un iminozucchero, e opzionalmente anisodamina e/o un suo sale o solvato farmacologicamente accettabile e opportuni eccipienti farmacologicamente accettabili per uso per il trattamento dell?infezione da Coronaviridae.
Ulteriori caratteristiche dell?invenzione saranno chiare dalla descrizione dettagliata che segue con riferimento alle rivendicazioni e alle prove sperimentali fornite.
Descrizione dettagliata dell?invenzione
Definizioni
Nell?ambito della presente invenzione, la forma singolare "il", "un" e "una" includono anche riferimenti plurali a meno che il contesto non evidenzi una condizione specifica o differente.
Nell?ambito della presente invenzione, negli intervalli numerici e loro estremi (endpoint) si intende includere tutti i numeri inclusi in tale intervallo.
Nell?ambito della presente invenzione, il termine circa ? usato qui in modo esplicito o meno, ogni quantit? qui fornita intende riferirsi al valore dato effettivo, e si intende anche riferirsi all'approssimazione a tale valore dato che sarebbe ragionevolmente dedotto in base ai dati ordinariamente riportati in bibliografia, compresi equivalenti e approssimazioni dovute alle condizioni sperimentali e/o di misura per tale dato valore. Ad esempio, il termine "circa" nel contesto di un dato valore o intervallo si riferisce a un valore o intervallo compreso tra il 20%, stando preferibilmente entro il 15%, e ancora pi? preferibilmente rientrando entro il 10%, ancora meglio entro il 9%, ancora meglio entro l?8 %, entro il 7%, e ancora meglio entro il 6% e ancora meglio entro il 5% del dato valore o intervallo.
Nell?ambito della presente invenzione, "e/o" ove utilizzata nel presente documento ? da intendersi come specifica divulgazione di ciascuna delle due caratteristiche o componenti specificate con o senza l'altro.
Nell?ambito della presente invenzione, analogo significa un composto che comprende una forma chimicamente modificata di un composto specifico o ben noto o della classe a cui esso appartiene, e che mantiene le attivit? farmaceutiche e/o farmacologiche caratteristiche di detto composto o classe.
Nell?ambito della presente invenzione, per composti e termini equivalenti si intendono i composti inclusi i profarmaci, i sali farmaceuticamente accettabili e gli olvati, ad es. gli idrati, dove il contesto lo consente, gli intermedi e i loro sali e solvati.
Nell?ambito della presente invenzione, per derivato si intende un composto chimicamente modificato in cui la modifica ? considerata di routine dal chimico esperto ordinario, come un estere o un'ammide di un acido, gruppi protettivi, come un gruppo benzilico per un alcol o tiolo, e un gruppo tertbutossicarbonile per un'ammina.
Nell?ambito della presente invenzione, per quantit? efficace si intende una quantit? di un composto/composizione secondo la presente tecnologia efficace nel produrre l'effetto terapeutico desiderato.
Nell?ambito della presente invenzione, per formulazioni adatte alla somministrazione nasale o inalatoria si intendono le formulazioni che sono in una forma adatta ad essere somministrate per via nasale o per inalazione a un soggetto. La formulazione pu? contenere un veicolo, sotto forma di polvere, avente una dimensione delle particelle, ad esempio nell'intervallo da 1 a 500 micron (comprese dimensioni delle particelle in un intervallo tra 20 e 500 micron con incrementi di 5 micron come 30 micron, 35 micron, eccetera.). Formulazioni adatte in cui il veicolo ? un liquido, per somministrazione come ad esempio spray nasale o come gocce nasali, comprendono soluzioni acquose od oleose del principio attivo. Formulazioni adatte alla somministrazione di aerosol possono essere preparate secondo metodi convenzionali e possono essere somministrate con altri agenti terapeutici. La terapia inalatoria viene prontamente somministrata mediante inalatori predosati.
Nell?ambito della presente invenzione, per formulazioni adatte alla somministrazione orale si intendono le formulazioni che sono in una forma adatta ad essere somministrate per via orale a un soggetto. Le formulazioni possono essere presentate come unit? discrete come capsule, cachet o compresse contenenti ciascuna una quantit? predeterminata dell'ingrediente attivo; come polvere o granuli; come soluzione o sospensione in un liquido acquoso o non acquoso; o come emulsione liquida olio in acqua o emulsione liquida acqua in olio. L'ingrediente attivo pu? anche essere presentato come bolo, o pasta.
Nell?ambito della presente invenzione, per formulazioni adatte alla somministrazione parenterale si intendono le formulazioni che sono in una forma adatta ad essere somministrate per via parenterale a un soggetto. Le formulazioni sono sterili e comprendono emulsioni, sospensioni, soluzioni iniettabili acquose e non, che possono contenere sospendenti e addensanti e antiossidanti, tamponi, batteriostatici e soluti che rendono la formulazione isotonica, e hanno un pH opportunamente regolato, con il sangue del paziente a cui devono essere somministrate.
Nell?ambito della presente invenzione, per formulazioni adatte alla somministrazione rettale si intendono le formulazioni che sono in una forma adatta ad essere somministrate per via rettale ad un paziente. La formulazione ? preferibilmente sotto forma di supposte che possono essere preparate miscelando i composti utili secondo questa tecnologia con opportuni eccipienti o veicolanti non irritanti quali burro di cacao, polietilenglicole o una cera per supposte, solidi alle normali temperature ma liquidi a temperatura corporea e quindi, si sciolgono nel retto o nella cavit? vaginale e rilasciano il componente attivo.
Nell?ambito della presente invenzione, per formulazioni adatte alla somministrazione sistemica si intendono le formulazioni che sono in una forma adatta ad essere somministrate per via sistemica a un soggetto. La formulazione ? preferibilmente somministrata per iniezione, inclusa quella trans-muscolare, endovenosa, intraperitoneale e sottocutanea. Per l'iniezione, i composti utili secondo la tecnologia sono formulati in soluzioni liquide, preferibilmente in tamponi fisiologicamente compatibili come la soluzione di Hank o la soluzione di Ringer. Inoltre, i composti possono essere formulati in forma solida e ridisciolti o sospesi immediatamente prima dell'uso. Sono incluse anche le forme liofilizzate. La somministrazione sistemica pu? anche essere per via trans-mucosa o trans-dermica, oppure i composti possono essere somministrati per via orale. Per la somministrazione transmucosa o transdermica, nella formulazione vengono utilizzati penetranti appropriati alla barriera da permeare. Tali penetranti sono generalmente noti nell'arte e comprendono, per esempio, sali biliari e derivati dell'acido fusidico per la somministrazione transmucosale. Inoltre, possono essere utilizzati detergenti per facilitare la permeazione. La somministrazione transmucosa pu? avvenire mediante l'uso di spray nasali, ad esempio, o supposte. Per la somministrazione orale, i composti sono formulati in forme di somministrazione orale convenzionali come capsule, compresse e tonici.
Nell?ambito della presente invenzione, per formulazioni adatte alla somministrazione topica si intendono le formulazioni che sono in una forma adatta ad essere somministrate per via topica a un soggetto. La formulazione pu? essere presentata come unguento topico, unguenti, polveri, spray e inalanti, gel (a base di acqua o alcol), creme, come ? generalmente noto nell'arte, o incorporata in una matrice di base per l'applicazione in un cerotto, che permetterebbe o consentirebbe un rilascio controllato del composto attraverso la barriera trans-dermica. Quando formulati in un unguento, gli ingredienti attivi possono essere impiegati con una base di unguento paraffinico o miscibile con acqua. In alternativa, i principi attivi possono essere formulati in una crema a base di crema olio in acqua. Le formulazioni adatte per la somministrazione topica nell'occhio includono colliri in cui l'ingrediente attivo ? sciolto o sospeso in un veicolo adatto, specialmente un solvente acquoso per l'ingrediente attivo. Formulazioni adatte alla somministrazione topica orale o per os, comprendono pastiglie comprendenti il principio attivo in una base aromatizzata, solitamente saccarosio e acacia o gomma adragante; pastiglie comprendenti il principio attivo in una base inerte come gelatina e glicerina, oppure saccarosio e acacia; e collutori comprendenti l'ingrediente attivo in un veicolo liquido adatto.
Nell?ambito della presente invenzione, per forma liquida di dosaggio o dosaggio in forma liquida si intende che la dose del composto attivo da somministrare al soggetto ? in forma liquida, ad esempio emulsioni, soluzioni, sospensioni, sciroppi ed elisir farmaceuticamente accettabili. Oltre ai composti attivi, le forme di dosaggio liquide possono contenere diluenti inerti comunemente usati nell'arte, come acqua o altri solventi, agenti solubilizzanti ed emulsionanti, come ad esempio alcool etilico, alcool isopropilico, carbonato di etile, acetato di etile, benzile alcool, benzil benzoato, glicole propilenico, 1,3-butilenglicole, dimetilformammide, oli, in particolare olio di semi di cotone, olio di arachidi, olio di germe di mais, olio d'oliva, olio di ricino e olio di sesamo, glicerolo, alcol tetraidrofurfurilico, polietilenglicoli e grassi esteri acidi del sorbitano o miscele di queste sostanze e simili.
Nell?ambito della presente invenzione, con il termine di soggetto o paziente si intende sia il paziente o il soggetto umano che animale.
Nell?ambito della presente invenzione, per iminozuccheri o iminosaccaridi si intende una classe di composti, mimetici degli zuccheri, in cui l'ossigeno ciclico viene sostituito con un azoto. Queste molecole sono strutturalmente analoghe ai substrati zuccherini e sono inibitori competitivi degli enzimi che inibiscono le ?-glucosidasi I e II (?-glu I e ?-glu II).
Nell?ambito della presente invenzione, per Anisodamina (6-[s]idrossiiosciamina), si intende un alcaloide derivato da una pianta medicinale cinese della famiglia delle solanacee. L'anisodamina ? un antiossidante e un antagonista dell'acetilcolina muscarinica, gli studi hanno dimostrato che questa molecola pu? ridurre il danno dei mitocondri miocardici inibendo l'apoptosi cellulare, pu? inibire significativamente lo stress ossidativo e attenuare la sintesi ed il rilascio del TNF-? nell'ischemia/riperfusione miocardica, pu? sopprimere l'espressione dell'mRNA del TNF-? nei topi con infezione da Escherichia coli, nel danno renale acuto indotto da glicerolo la somministrazione di anisodamina pu? ridurre lo stress ossidativo indotto da ROS. Studi sperimentali e clinici hanno mostrato effetti benefici dell' anisodamina nel migliorare gli esiti dello shock settico ed endotossico. Questo effetto ? intimamente legato alla via antinfiammatoria alfa7nAChR-dipendente.
Nell?ambito della presente invenzione, composizione farmaceutica indica una composizione comprendente un composto della tecnologia e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile selezionato dal gruppo comprendente veicoli, diluenti, adiuvanti, agenti conservanti, riempitivi, agenti disgreganti, agenti umettanti, agenti emulsionanti, agenti sospendenti, agenti dolcificanti, agenti aromatizzanti, agenti profumanti, agenti antibatterici, agenti antimicotici, agenti lubrificanti e agenti di dosaggio, a seconda della natura della modalit? di somministrazione e delle forme di dosaggio. Esempi di agenti sospendenti includono alcoli isostearilici etossilati, poliossietilene sorbitolo e esteri di sorbitano, cellulosa microcristallina, metaidrossido di alluminio, bentonite, agaragar e gomma adragante, o miscele di queste sostanze. La prevenzione dell'azione dei microrganismi pu? essere assicurata da vari agenti antibatterici e antimicotici, ad esempio parabeni, clorobutanolo, fenolo, acido sorbico e simili. Pu? anche essere desiderabile includere agenti isotonici, per esempio zuccheri, cloruro di sodio e simili. L'assorbimento prolungato della forma farmaceutica iniettabile pu? essere ottenuto mediante l'uso di agenti che ritardano l'assorbimento, ad esempio monosterato di alluminio e gelatina. Esempi di veicoli, diluenti, solventi o veicoli adatti includono acqua, etanolo, polioli, loro miscele adatte, oli vegetali (come olio di oliva) ed esteri organici iniettabili come oleato di etile. Esempi di eccipienti includono lattosio, zucchero del latte, citrato di sodio, carbonato di calcio, fosfato dicalcico fosfato. Esempi di agenti disgreganti includono amido, acidi alginici e certi silicati complessi. Esempi di lubrificanti includono magnesio stearato, sodio laurilsolfato, talco, nonch? polietilenglicoli ad alto peso molecolare.
Nell?ambito della presente invenzione, farmaceuticamente accettabile significa che ?, nell'ambito di un corretto giudizio medico, adatto per l'uso a contatto con le cellule di esseri umani e animali superiori ed inferiori, senza eccessiva tossicit?, irritazione, risposta allergica e simili, e che questi effetti sono commisurati ad un ragionevole rapporto beneficio/rischio.
Nell?ambito della presente invenzione, con forme di dosaggio farmaceuticamente accettabili si indica l?insieme delle preparazioni tecnologicamente effettuabili per permettere il raggiungimento e la somministrazione del dosaggio pi? idoneo del prodotto. Tale insieme comprende, ad esempio, la realizzazione in compresse, confetti, polveri, elisir, sciroppi, preparazioni liquide, comprese sospensioni, spray, compresse per inalanti, pastiglie, emulsioni, soluzioni, granuli , capsule e supposte, nonch? preparati liquidi per iniezioni, compresi i preparati di liposomi. Tali forme di somministrazione, le tecniche realizzative e le differenti formulazioni si possono trovare nel ?Remington's Pharmaceutical Sciences?, Mack Publishing Co., Easton, PA, ultima edizione, qui incorporata per riferimento.
Nell?ambito della presente invenzione, per sali farmaceuticamente accettabili si intendono i sali di addizione di acidi organici e inorganici relativamente non tossici, e sali di addizione di basi, dei composti della presente tecnologia. Questi sali possono essere preparati in situ durante l'isolamento finale e la purificazione dei composti. In particolare, i sali di addizione acida possono essere preparati facendo reagire separatamente il composto purificato nella sua forma base libera con un opportuno acido organico o inorganico e isolando il sale cos? formato. Esempi di sali di addizione acida includono bromidrato, cloridrato, solfato, bisolfato, fosfato, nitrato, acetato, ossalato, valerato, oleato, palmitato, stearato, laurato, borato, benzoato, lattato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoeptonato, lactiobionato, solfammato, malonati, salicilati, propionati, metilene-bis-b-idrossinaftoati, gentisati, isetionati, di-p-toluoiltartrati, metan-solfonati, ptosolfonati, etolufonati-solfonati, etanilsolfonati, etolufonati-solfonati sali di quinateslaurylsulfonate, e simili. (Vedi, per esempio S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: p.1-19 (1977), qui incorporato per riferimento).
Nell?ambito della presente invenzione, per forma di dosaggio solida si intende la forma di dosaggio del composto utile, secondo la tecnologia necessaria per la realizzazione della sua forma solida, ad esempio tramite la realizzazione di capsule, compresse, pillole, polveri, confetti o granuli. In tali forme di dosaggio solide, il composto utile secondo la tecnologia viene miscelato con almeno un eccipiente (o veicolo) usuale inerte come citrato di sodio o fosfato dicalcico o (a) cariche o diluenti, come ad esempio amidi, lattosio, saccarosio, glucosio, mannitolo e acido silicico, (b) leganti, come ad esempio carbossimetilcellulosa, allineati, gelatina, polivinilpirrolidone (PVP), saccarosio e acacia, (c) umettanti, come ad esempio glicerolo, (d) agenti disgreganti, come ad esempio, agar-agar, carbonato di calcio, amido di patate o di tapioca, acido alginico, alcuni silicati complessi e carbonato di sodio, (e) ritardanti di soluzione, come ad esempio la paraffina, (f) acceleratori di assorbimento, come ad esempio i composti di ammonio quaternario, (g) agenti umettanti, come ad esempio alcool cetilico e glicerolo monostearato, (h) adsorbenti, come ad esempio caolino e bentonite, (i) lubrificanti, come ad esempio talco, stearato di calcio, magnesio stearato, glicoli polietilenici solidi, sodio laurilsolfato (j) agenti opacizzanti, (k) agenti tamponanti e agenti che rilasciano il composto o i composti utili secondo la tecnologia in una certa parte del tratto intestinale in modo ritardato.
Nell?ambito della presente invenzione per solvato si intende una forma/associazione fisica di un composto della presente tecnologia con una o pi? molecole di solvente. Questa associazione fisica include il legame idrogeno. In certi casi il solvato sar? in grado di isolarsi, ad esempio quando una o pi? molecole di solvente sono incorporate nel reticolo cristallino del solido cristallino. "Solvato" comprende sia solvati in fase di soluzione che isolabili. Solvati esemplificativi includono idrati, etanolati, metanolati e simili.
Nell?ambito della presente invenzione, Coronaviridae si riferisce a una famiglia di virus a RNA a singolo filamento e a senso positivo, dotati di involucro (envelope). Il genoma virale ? tipicamente tra circa 26-32 kilobasi di lunghezza e le particelle sono tipicamente circondate da spikes, ovvero da proiezioni superficiali relativamente grandi (~20 nm), a forma di clava o petalo (i "peplomeri" o "punte"). SARV-cOv2 appartiene alla famiglia dei Coronaviridae.
Oggetto della presente invenzione ? una composizione farmaceutica comprendente almeno un iminozucchero, e opzionalmente anisodamina e/o un suo sale o solvato farmacologicamente accettabile e opportuni eccipienti farmacologicamente accettabili per uso come inibitore dell?enzima alfa-gluconidasi.
Oggetto della presente invenzione ? una composizione comprendente almeno un iminozucchero, e opzionalmente anisodamina e/o un suo sale o solvato, per inibire la replicazione virale di un Coronaviridae in coltura cellulare in vitro.
Oggetto della presente invenzione ? una composizione farmaceutica comprendente almeno un iminozucchero, e opzionalmente anisodamina e/o un suo sale o solvato farmacologicamente accettabile e opportuni eccipienti farmacologicamente accettabili per uso per il trattamento dell?infezione da Coronaviridae e opportuni eccipienti farmacologicamente accettabili.
Preferibilmente l?iminozucchero o iminosaccaride ? scelto nel gruppo consistente di: compositi mimetici dello zucchero aventi l'ossigeno dell?eterociclo sostituito con un azoto.
Pi? preferibilmente, l?iminozucchero o iminosaccaride ? scelto nel gruppo consistente di:
1,5-(butilimmino)-1,5-dideossi-D-glucitolN-butildeossinojirimicina;
[(1S,6S,7S,8R,8aR)-1,7,8-triidrossi 1,2,3,5,6,7,8,8aottaidroindolizin-6-il] butanoato;
(2R,3R,4R,5S)-2-(idrossimetil)piperidina-3,4,5-triolo;
(2R,3S,4R,5S)-2-(idrossimetil)piperidina-3,4,5-triolo;
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-idrossietil)-2-(idrossimetil)piperidina-3,4,5-triolo;
(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-diidrossi-6-metil-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-triidrossi-3 (idrossimetil)cicloes-2-en-1-il]ammino]ossano-2-il]ossi-3,4-diidrossi-6-(idrossimetil)ossan-2-il]ossi-6-(idrossimetil)ossano-2,3,4-triolo;
Pi? preferibilmente ? 1,5-(butilimmino)-1,5-dideossi-D-glucitol, N-butil-deossinojirimicina.
Preferibilmente Coronaviridae ? scelto nel gruppo consistente di: coronavirus felini (FCoV), severe acute respiratory syndrome (sindrome respiratoria acuta severa) coronavirus SARS-CoV2.
Le composizioni farmaceutiche possono essere in forma liquida o solida.
Le composizioni farmaceutiche possono essere adatte alla somministrazione nasale o inalatoria, orale, parenterale, rettale, sistemica, topica.
Oggetto della presente invenzione ? anche un regime di dosaggio che prevede la somministrazione per via orale combinata o sequenziale di una composizione farmaceutica in forma solida o liquida comprendente almeno un iminozucchero e anisodamina e/O un suo sale e/o solfato ed eccipienti farmacologicamente accettabili tale da somministrare una dose giornaliera di iminozuccheri compresa tra 25 mg/kg e 100mg/kg peso e anisodamina in una dose giornaliera compresa tra 0,05 mg/kg e 10 mg/kg peso.
Preferibilmente la dose giornaliera ? iminozuccheri 100 mg/kg peso e anisodamina 0,10 mg/kg peso.
Esempi
Gatti (n=3) con peritonite infettiva felina (FIP) sono stati reclutati dai proprietari o dai loro veterinari in cerca di opzioni di trattamento attuabili. La diagnosi di FIP si basava principalmente sui segni clinici caratteristici, sull?aspetto generale del paziente, sulla presentazione del caso clinico, sull'anamnesi clinica e sui segni tipici di malattia, questi ultimi corroborati dai risultati dei test di laboratorio e dall?esame dei versamenti addominali. Per l'inclusione dei casi fortemente sospetti di FIP, ? stata eseguita una diagnosi definitiva basata su positivit? all?esame in RT-PCR su versamento cavitario, evidenziante la presenza del coronavirus tipico, ed all?immunocitochimica effettuata con anticorpo monoclonale specifico per le proteine spikes del FeCoV, utilizzando come substrato i macrofagi derivanti dallo striscio del versamento peritoneale dei gatti sintomatici. Tutti e 3 i gatti versavano in gravi condizioni cliniche, tanto da suggerire un giudizio prognostico infausto. Il versamento addominale ? stato raccolto mediante centesi addominale a scopo terapeutico e le aliquote sono state quindi utilizzate per scopi diagnostici e di studio.
Lo studio non ha previsto un gruppo di controllo perch? non esiste, ad oggi, un trattamento efficace che risolva la patologia al 100%, con cui confrontare il nostro gruppo di studio, rappresentato dai tre gatti. Non ? stato inoltre incluso un gruppo di trattamento con placebo, per comprensibili ragioni di ordine etico. Lo studio ha riguardato la valutazione dell?efficacia di somministrazione dell'iminozucchero su macrofagi peritoneali infetti di gatto con FIP; la valutazione dell'anisodamina su macrofagi peritoneali infetti di gatto con FIP; la valutazione della combinazione iminozucchero anisodamina su macrofagi peritoneali infetti, derivanti da gatto con FIP (studio In Vitro) e la valutazione di iminozucchero anisodamina in gatti con FIP (studio In Vivo).
Gli iminozuccheri testati sono stati sintetizzati secondo i protocolli precedentemente riportati. Il Miglustat (NB-DNJ) ? stato acquistato da SigmaAldrich, St Louis, MO, USA. Il miglustat ? stato sciolto in DMASO all'83% per ottenere una soluzione madre. L'anisodamina (C17H23NO4) ? stata ottenuta da SigmaAldrich, St Louis, MO, USA, e diluita in una soluzione sterile di NaCl.
Sono stati utilizzati campioni di liquido peritoneale derivante da 3 gatti con diagnosi definitiva e certa di peritonite infettiva felina (FIP). I gatti erano stati destinati dai proprietari o dai veterinari curanti all?eutanasia compassionevole, poich? in condizioni cliniche molto gravi, irreversibili, e prognosi infausta. I macrofagi sono stati isolati mediante separazione magnetica (separazione di cellule CD14-positive utilizzando QuadroMacs Separator, Milteny) e lavati due volte in soluzione salina tamponata con fosfato (PBS). Le cellule sono state infine sospese nel terreno di coltura L-15 di Leibovitz, addizionato con FCS al 10% e soluzione Antibiotico-Antimicotica ad una concentrazione finale di 10<6>/10<7 >cellule/ml.
I macrofagi sono stati trattati in presenza (M) o assenza (N-M) di Miglustat (compreso tra 0,01 e 1000 ?M) per 3 ore. Il surnatante dei macrofagi infetti da FIP trattati con iminozucchero ? stato analizzato per verificare la produzione totale di virus mediante kit qRT-PCR per FCoV RNA. Ai fini di rilevare l'infezione presente all'inizio degli esperimenti o alla fine del test, dopo il trattamento con iminozucchero, sono stati raccolti i surnatanti e su di essi si ? quantificata la quantit? totale di FeCOV RNA mediante il Kit sopra indicato. In breve, un'aliquota di 500 ?l di ciascun surnatante raccolto dalle cellule coltivate ? stata concentrata mediante filtrazione. La rilevazione del virus ? stata eseguita utilizzando un kit FCoV RNA Real Time PCR secondo le istruzioni del produttore.
I macrofagi sono stati stimolati per 3 ore in assenza (NA) o in presenza (A) di anisodamina (10 ?g/ml, 20 ?g/ml, 30 ?g/ml, 40 ?g/ml e 50 ?g/ml di anisodamina per ml di terreno di coltura, rispettivamente). Le cellule sono state quindi lavate con soluzione salina tamponata con fosfato (PBS) e la quantit? di citochine prodotte dai macrofagi cos? trattati ? stata misurata con un kit ELISA secondo le istruzioni del produttore (Feline Cytokine Antibody Array - 10 Targets - Quantitative [ab197414], Abcam).
I macrofagi infetti isolati dal liquido peritoneale dei gatti arruolati, sono stati trattati in presenza (M) di Miglustat 200 ?M anisodamina 50 ?g/ml per 3 ore. Altri macrofagi infetti non sono stati trattati (N). Il surnatante dei macrofagi infetti da FIP trattati ? stato valutato per la produzione totale di virus mediante RT-PCR per FCov RNA e per la quantit? di citochine (come descritto in precedenza).
La citotossicit? dei composti ? stata valutata mediante la misurazione delle prestazioni della deidrogenasi mitocondriale, nota anche come bromuro di 3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,5-difenil-2H-tetrazolio (metil tiazolil tetrazolio; MTT). In piastre ELISA da 96 pozzetti, i macrofagi sono stati lavati tre volte con PBS sterile e incubati per 24 ore nel terreno L-15 Medium di Leibovitz integrato con FCS al 10% e soluzione Antibiotico-Antimicotica in presenza o assenza di a) miglustat, b) anisodamina, c) miglustat+anisodamina. Successivamente, i terreni sono stati scartati, le cellule lavate due volte con PBS ed ? stato valutato il loro potenziale di scissione dell'MTT come misura della vitalit? cellulare. Per fare questa prova, l?MTT disciolto in PBS (5 mg/ml) ? stato aggiunto a ciascun pozzetto di una piastra da 96 pozzetti e incubato per 3 ore a 37?C. Dopo aver scartato i surnatanti, sono stati aggiunti 0,1 ml di etanolo al 96% per dissolvere i cristalli di formazano, quindi si ? proceduto alla lettura della piastra con uno spettrofotometro a densit? ottica che ? stata misurata con una lunghezza d'onda di 570 nm e un riferimento di 690 nm.
I gatti sono stati ricoverati in condizioni critiche, ed ? stata eseguita una terapia di supporto (ossigeno, fluidoterapia, antibiotici e corticosteroidi per i primi tre giorni). Quindi si ? proceduto a sospendere tutti i trattamenti non essenziali come interferoni, farmaci antinfiammatori non steroidei o farmaci antidolorifici al momento dell'ingresso nella sperimentazione. I gatti sono stati quindi monitorati ogni 6 ore per i parametri generali e il sangue ? stato prelevato nei giorni 1-3-5-7 per valutare i valori ematici. I campioni di ascite sono stati raccolti all'ingresso e ad intervalli di uno o pi? giorni, cercando di aspettare il pi? a lungo possibile tra una centesi e l?altra. Il regime posologico iniziale era per la dose orale singola di Miglustat 100 mg/kg e per l'anisodamina 0,12 mg/kg/giorno EV, sulla base di precedenti esperimenti su colture di tessuti e studi di farmacocinetica. Dal sangue intero sono stati inoltre isolati monociti al giorno 1-5-7 per valutare l'attivit? respiratoria (?burst? respiratorio cellulare) e la fagocitosi. L'attivit? respiratoria e la fagocitosi sono state valutate anche nei macrofagi isolati dal liquido peritoneale al giorno 1-5. ? stato inoltre analizzato il siero residuo dei campioni raccolti per scopi medici nei giorni 1-3-7, al fine di valutare l'espressione delle citochine (tramite kit ELISA Feline Cytokine Antibody Array (10 Targets)).
Il surnatante dei macrofagi infetti da FIP trattati con iminozucchero ? stato analizzato per verificare la produzione totale di virus mediante kit qRT-PCR per FCoV RNA. Secondo le istruzioni del produttore, il valore Ct (Ciclo soglia) compreso tra 12 e 36 cicli di amplificazione, deve essere considerato ?positivo?. Un valore compreso tra 36-40 Ct ? da considerarsi marginalmente positivo. Quando si deve amplificare molto, ovvero andare oltre i 40 cicli di amplificazione (Ct superiore a 40), il campione biologico in analisi deve essere considerato negativo. Il Ct del campione [M] era leggermente superiore a quello del campione [N-M] con valori di Ct di 24,06-35,17 in [M] e valori di Ct di 18,16-20,10 in [N-M]. In base a questi risultati, ottenuti con le nostre prove, emerge che si deve aumentare il numero di esperimenti e soprattutto occorre monitorare pi? punti temporali (timepoints) al fine di poter vedere ancora meglio il trend di inibizione esercitato dall?aggiunta di Miglustat (iminozucchero) alle colture cellulari di macrofagi infette con FeCOV.
I macrofagi purificati dal liquido ascitico sono stati posti in contatto con e trattati con anisodamina per 3 ore, alle dosi riportate nella sezione M&M. L'anisodamina ha indotto una modulazione molto evidente della produzione di IFN?, IL-2, IL-4, IL-10 e IL-12p40 da parte dei macrofagi. In particolare, la produzione di citochine pro-infiammatorie ? stata inibita dall'esposizione all?anisodamina in modo dose-dipendente. La produzione di IL-5 ed IL-8 da parte dei leucociti isolati, ? stata inibita in misura molto minore dal trattamento con anisodamina. Soltanto quando si sono utilizzate concentrazioni di anisodamina superiori a 30 ?g/ml, si ? osservata una significativa inibizione della produzione di IL-1? e RANTES da parte dei macrofagi trattati.
Il numero dei cicli di amplificazione (Ct) del campione di macrofagi trattati con [M+A] ? risultato leggermente superiore a quello del campione [N]. I valori di CT (cicli di amplificazione) erano, rispettivamente, 25,06-35,17 in [M+A] e 16,26-21,12 in [N]. La valutazione del pattern delle citochine prodotte dai macrofagi trattati con la combinazione delle due molecole, rispetto ai macrofagi non trattati, ha mostrato un aumento di citochine come IFN?, IL-2 e IL-12p40 rispetto al campione N.
Il Miglustat ? stato testato per la citotossicit? nei macrofagi a concentrazioni comprese tra 0,01 e 1000 ?M. Non sono stati osservati effetti citotossici nei macrofagi trattati con iminozuccheri fino a una concentrazione di 200 ?M.
L'aggiunta di anisodamina (fino a 50 ?g/ml) ai macrofagi felini non ha comportato alcuna perdita significativa di vitalit?, come evidenziato dai risultati del test MTT.
Non sono stati osservati effetti citotossici nei macrofagi trattati con iminozuccheri (200 ?M) anisodamina 50 ?g/ml , esponendo le cellule alla combinazione delle due molecole per 3 ore.
Le condizioni cliniche dei soggetti trattati con la combinazione sono migliorate lentamente a partire dalla prima giornata di somministrazione. Ciononostante non si ? osservato, in nessuno dei tre gatti trattati, il riassorbimento del liquido ascitico addominale. Durante il monitoraggio non sono state riscontrate variazioni significative del profilo ematico. In tutti e tre i gatti trattati, non vi ? stata alcuna variazione significativa riguardo l'attivit? respiratoria (burst) macrofagica tra il giorno 1 e il giorno 5. L'attivit? della fagocitosi ? invece aumentata considerevolmente in tutte le cellule macrofagiche, derivanti dai monociti circolanti, prelevati dai tre gatti ai differenti tempi. Si ? osservato infatti un incremento nella percentuale di cellule fagocitanti che, dal giorno 1 al giorno 5 di osservazione, ? passata dal 40% al 60% di cellule positive per ogni prova. Il confronto delle concentrazioni di citochine nel giorno 5 ha rivelato che i gatti avevano concentrazioni sieriche pi? elevate di IFN?, IL-2 ed IL-10 rispetto ai giorni 1 e 3. Non sono state identificate differenze significative tra il pattern di citochine espresse al giorno 1 e al giorno 3.
I dati sperimentali condotti supportano l?uso in vitro ed in vivo di iminozuccheri (Miglustat) come inibitori di FcoV nei macrofagi infetti di gatto e per l'uso di anisodamina come modulatore della risposta infiammatoria nei gatti. Nei gatti trattati l'uso di iminozucchero anisodamina ? stato ben tollerato e non si sono mostrati effetti collaterali. L'aumentata attivit? fagocitaria dei macrofagi isolati dal versamento peritoneale nei giorni 1 e 5 (ma anche nei monociti isolati a livello del sangue periferico dei gatti infetti) suggerisce un miglioramento delle funzioni fagocitarie delle cellule fagiche. Le citochine prodotte dalle cellule fagiche durante la reazione infiammatoria, operando in modo autocrino, paracrino ed endocrino, generano una risposta locale ma anche sistemica che coinvolge tutti gli organi ed i tessuti, sia in maniera diretta che indiretta. Le concentrazioni di citochine pro-infiammatorie che abbiamo misurato sia in vitro che in vivo dopo il trattamento con anisodamina o con anisodamina iminozucchero sono risultate differenti tra il giorno 1 ed il giorno 5, ma nessuna di queste citochine ? risultata predittiva dell'exitus in questi tre pazienti. In particolare, IFN?, IL-2 e IL-10, che sono interleuchine cardine nell?incrementare la fagocitosi macrofagica (IFN?), ma anche nel modulare, riducendola, la risposta infiammatoria acuta (IL-2 ed IL-10), mostravano concentrazioni sieriche pi? elevate in tutti e tre i gatti trattati, in quinta giornata dall?inizio del trattamento, suggerendo un possibile cambiamento della risposta immunitaria, modulata in senso positivo dall?anisodamina.
Claims (9)
1. Composizione comprendente almeno un iminozucchero, e opzionalmente anisodamina e/o un suo sale o solvato, per inibire la replicazione virale di un Coronaviridae in coltura cellulare in vitro.
2. Composizione farmaceutica comprendente almeno un iminozucchero, e opzionalmente anisodamina e/o un suo sale o solvato farmacologicamente accettabile e opportuni eccipienti farmacologicamente accettabili per uso come inibitore dell?enzima alfa-gluconidasi.
3. Composizione farmaceutica comprendente almeno un iminozucchero, e opzionalmente anisodamina e/o un suo sale o solvato farmacologicamente accettabile e opportuni eccipienti farmacologicamente accettabili per uso per il trattamento dell?infezione da Coronaviridae.
4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui l?iminozucchero ? scelto nel gruppo consistente di: compositi mimetici dello zucchero aventi l'ossigeno dell?eterociclo sostituito con un azoto.
5. Composizione secondo la rivendicazione 4 in cui l?iminozucchero ? scelto nel gruppo consistente di:
1,5-(butilimmino)-1,5-dideossi-D-glucitol, N-butildeossinojirimicina;[(1S,6S,7S,8R,8aR)-1,7,8-triidrossi 1,2,3,5,6,7,8,8a-ottaidroindolizin-6-il] butanoato; (2R,3R,4R,5S)-2-(idrossimetil)piperidina-3,4,5-triolo; (2R,3S,4R,5S)-2-(idrossimetil)piperidina-3,4,5-triolo;
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-idrossietil)-2-(idrossimetil)piperidina-3,4,5-triolo; (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-diidrossi-6-metil-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-triidrossi-3 (idrossimetil)cicloes-2-en-1-il]ammino]ossano-2-il]ossi-3,4-diidrossi-6-(idrossimetil)ossan-2-il]ossi-6-(idrossimetil)ossano-2,3,4-triolo.
6. Composizione secondo la rivendicazione 3 in cui Coronaviridae ? scelto nel gruppo consistente di: coronavirus felini (FCoV), sindrome respiratoria acuta severa, coronavirus SARS-CoV2.
7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 in forma liquida o solida.
8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 2 a 3 per la somministrazione nasale o inalatoria, orale, parenterale, rettale, sistemica, topica.
9. Regime di dosaggio che prevede la somministrazione per via orale combinata o sequenziale di una composizione farmaceutica in forma solida o liquida comprendente almeno un iminozucchero e anisodamina e/o un suo sale e/o solfato ed eccipienti farmacologicamente accettabili delle rivendicazioni 2 o 3 tale da somministrare una dose giornaliera di iminozuccheri compresa tra 25 mg/kg e 100mg/kg peso e anisodamina in una dose giornaliera compresa tra 0,05 mg/kg e 10 mg/kg peso.
0. Regime di dosaggio secondo la rivendicazione 9 in cui la dose giornaliera somministrata ? ? iminozuccheri 100 mg/kg peso e anisodamina 0,10 mg/kg peso.
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