TW202304888A - 醚連接之抗病毒化合物 - Google Patents

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馬修 理查德 李斯
馬修 佛瑞斯特 薩蒙斯
賈米森 布里斯 土托
慶怡 楊
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Abstract

本發明係關於式 I化合物
Figure 111111829-A0101-11-0001-1
及其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3、p、q、q'及環A如本文所定義，包含該等化合物之醫藥組合物、藉由投與治療有效量之該等化合物治療患者之諸如COVID-19的冠狀病毒感染的方法，及用該等化合物抑制或預防諸如SARS-CoV-2之冠狀病毒之複製的方法。

Description

醚連接之抗病毒化合物
本發明係關於抑制病毒複製活性之化合物及方法，其包含使SARS-CoV-2相關的3C樣(「3CL」)蛋白酶與治療有效量之SARS-CoV-2相關的3C樣蛋白酶抑制劑接觸。本發明亦關於藉由向有需要之患者投與治療有效量之SARS-CoV-2相關的3C樣蛋白酶抑制劑治療患者之冠狀病毒疾病2019 (「COVID-19」)的方法。本發明進一步係關於治療患者之COVID-19的方法，該方法包含向有需要之患者投與包含治療有效量之SARS-CoV-2相關的3C樣蛋白酶抑制劑的醫藥組合物。
冠狀病毒疾病2019 (「COVID-19」)之全球爆發與2019年底在中國湖北省武漢市發生的暴露有關。截至2020年中旬，COVID-19之爆發已演變為全球大流行病，其中數百萬人已確認為被感染且導致數十萬人死亡且截至2021年3月，確診病例約1.25億且死亡約275萬。COVID-19之病原體已鑑別為新穎冠狀病毒，其已經命名為嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (「SARS-CoV-2」)。SARS-CoV-2之基因體序列已自中國武漢的九名患者的分離株中定序且已發現屬於β冠狀病毒( Betacoronavirus)屬的薩貝冠狀病毒( Sarbecovirus)亞屬。Lu, R.等人, The Lancet, 395, 10224, 565-574；2020年1月29日上線。發現SARS-CoV-2之序列與2018年中國東部的舟山收集之兩種蝙蝠衍生的SARS樣冠狀病毒(蝙蝠-SL-CoVZC45及蝙蝠-SL-CoVZXC21)具有88%同源性。亦發現SARS-CoV-2與嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(「SARS-CoV」) (2002至2003年爆發之SARS的病原體)共有約79%同源性，且與中東呼吸道症候群冠狀病毒(「MERS-CoV」) (2012年源於中東之呼吸道病毒爆發的病原體)共有約50%同源性。基於103個SARS-CoV-2之所定序基因體的最新分析，已提議可將SARS-CoV-2劃分成兩種主要類型(L型及S型)，其中S型為原始型且L型自S型演化而來。Lu, J.; Cui, J.等人, On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2；http://doi.org/10.1093/nsr/nwaa036。S型及L型可由位置8,782 ( orf1ab:T8517C，同義)及28,144 ( ORF8: C251T，S84L)處之僅兩個緊密連接的SNP明確界定。在所分析之103個基因體中，約70%為L型，且約30%為S型。目前尚不清楚L型自S型的演變係發生在人類中或經由人畜感染的中間物，但似乎L型比S型更具侵襲性，且在SARS-CoV-2爆發開始後不久，試圖控制爆發的人為干預可能已改變了L型及S型的相對豐度。發現所提出的SARS-CoV-2之S亞型及L亞型增加了個體可能依序感染個別亞型或同時感染兩種亞型的可能性。鑒於此不斷發展的威脅，此項技術中迫切需要對COVID-19之有效治療及抑制SARS-CoV-2冠狀病毒複製的方法。
最新證據明確顯示，最新出現的冠狀病毒SARS-CoV-2，COVID-19之病原體(疾病控制中心，CDC)已獲得了在人與人之間傳播的能力，導致病毒的社區傳播。SARS-CoV-2刺突蛋白受體結合域(「RBD」)，包括其直接接觸血管收縮素轉化酶2受體ACE2之受體結合模體(RBM)的序列與SARS-CoV之RBD及RBM類似，強烈表明SARS-CoV-2使用ACE2作為其受體。Wan, Y.; Shang, J.; Graham, R.; Baric, R.S.; Li, F.; Receptor recognition by the novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS coronavirus; J. Virol. 2020; 數位物件識別碼:10.1128/JVI.00127-20。SARS-CoV-2 RBM (特定言之Gln 493)之若干關鍵殘基提供有利的與人類ACE2之相互作用，與人類細胞感染之SARS-CoV-2的能力一致。SARS-CoV-2的RBM (特定言之Asn 501)中之若干其他關鍵殘基與結合人類ACE2相容但不理想，表明SARS-CoV-2在一定程度上使用ACE2結合用於人與人之間傳播。
冠狀病毒複製及轉錄功能係由所謂的「複製酶」基因編碼(Ziebuhr, J., Snijder, E.J.及Gorbalenya, A.E.; Virus-encoded proteinases and proteolytic processing in the Nidovirales. J. Gen. Virol. 2000, 81, 853-879；及Fehr, A.R.; Perlman, S.; Coronaviruses: An Overview of Their Replication and Pathogenesis, Methods Mol. Biol. 2015; 1282: 1-23. 數位物件識別碼:10.1007/978-1-4939-2438-7_1)，該複製酶基因由兩個由病毒蛋白酶充分處理之重疊的聚合蛋白質組成。C-近端區域在十一個保守性域間接合處由冠狀病毒主要蛋白酶或「3C樣」蛋白酶處理(Ziebuhr, Snijder, Gorbalenya, 2000及Fehr, Perlman等人, 2015)。名稱「3C樣」蛋白酶來源於冠狀病毒酶與熟知的小核糖核酸病毒3C蛋白酶之間的某些相似性。此等相似性包括受質偏好、使用半胱胺酸作為催化中之活性位點親核試劑及其推定的總多肽摺疊中之類似性。已發現SARS-CoV-2 3CL蛋白酶序列(寄存編號YP_009725301.1)在與SARS-CoV 3CL蛋白酶(寄存編號YP_009725301.1)相比時共有96.08%同源性。Xu, J.; Zhao, S.; Teng, T.; Abdalla, A.E.; Zhu, W.; Xie, L.; Wang, Y.; Guo, X.; Systematic Comparison of Two Animal-to-Human Transmitted Human Coronaviruses: SARS-CoV-2 and SARS-CoV; Viruses 2020, 12, 244; 數位物件識別碼:10.3390/v12020244。最近，Hilgenfeld及同事公開SARS-CoV-2冠狀病毒主要蛋白酶(3CL)之高解析度X射線結構。Zhang, L.; Lin, D.; Sun, X.; Rox, K.; Hilgenfeld, R.; X-ray Structure of Main Protease of the Novel Coronavirus SARS-CoV-2 Enables Design of α-Ketoamide Inhibitors; bioRxiv預印本數位物件識別碼: https://doi.org/10.1101/2020.02.17.952879。該結構指示當比較SARS-CoV-2與SARS-CoV之3CL蛋白酶時存在差異。在SARS-CoV中而非在SARS-CoV-2 3CL蛋白酶二聚體中，在兩個域III之間存在極性相互作用，涉及在各原聚體之殘基Thr 285的側鏈羥基之間的2.60-Å氫鍵，且由Ile 286與Thr 285Cγ 2之側鏈之間的疏水性接觸支援。在SARS-CoV-2 3CL中，當與SARS-CoV 3CL中之相同殘基相比時，蘇胺酸經丙胺酸置換，且異白胺酸經白胺酸置換。SARS-CoV-2 3CL蛋白酶中觀測到的Thr285Ala置換允許兩個域III彼此靠近一點(分子A及B中之殘基285的Cα原子之間的距離在SARS-CoV 3CL蛋白酶中為6.77 Å且在SARS-CoV-2 3CL蛋白酶中為5.21 Å，且兩個域III之質量中心之間的距離自33.4 Å縮小至32.1 Å)。在SARS-CoV-2 3CL之活性位點中，Cys 145及His 41形成催化二合物(catalytic dyad)，當其在與氫鍵結至His 41的埋入式水分子結合在一起時可視為構成SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的催化三聯體。鑒於進行中的SARS-CoV-2傳播已引起當前全球性COVID-19爆發，期望抑制SARS-CoV-2病毒複製及治療患者之COVID-19的新方法。
本發明提供在抑制或預防諸如SARS-CoV-2病毒複製之冠狀病毒複製中起作用，且因此適用於治療包括但不限於COVID-19之冠狀病毒感染的新穎化合物。本發明亦提供包含該等化合物之醫藥組合物及藉由投與本發明化合物或包含本發明化合物的醫藥組合物來治療包括COVID-19之冠狀病毒感染及抑制諸如SARS-CoV-2病毒複製之冠狀病毒複製的方法。
以下實施例，包括實施例E1至E32為本發明之非限制性實施例。
E1為一種式 I化合物
Figure 02_image005
； 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R 1係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、(C 3-C 6環烷基)-C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、(C 6-C 10芳基)-C 1-C 6烷基、(C 6-C 10芳基)-C 2-C 6烯基、(C 6-C 10芳氧基)-C 1-C 6烷基、其中雜芳基部分包含一至五個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至10員雜芳基；其中雜芳基部分包含一至五個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員至10員雜芳基)-(C 1-C 6)烷基、其中雜芳基部分包含一至五個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員至10員雜芳基)-(C 2-C 6)烯基、其中雜芳基部分包含一至五個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員至10員雜芳氧基)-(C 1-C 6)烷基、其中雜環烷基部分包含一至四個獨立地選自N、O及S(O) n之雜原子的4員至12員雜環烷基，及其中雜環烷基部分包含一至四個獨立地選自N、O及S(O) n之雜原子的(4員至12員雜環烷基)-C 1-C 6烷基；其中各R 1視情況獨立地經一至四個R 1A取代； R 1A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、氰基、苯基、苯甲基、胺基、視情況經一至五個氟取代之(C 1-C 6烷基)胺基、視情況經一至十個氟取代之二(C 1-C 6烷基)胺基、視情況經一至五個氟取代之C 1-C 6烷基、視情況經一至五個氟取代之C 1-C 6烷氧基、視情況經一至五個氟取代之C 1-C 3烷氧基-C 1-C 3烷基、視情況經一至三個氟或C 1-C 3烷基取代之C 3-C 6環烷基； R 2在每次出現時獨立地為羥基或側氧基； p為0、1或2； q及q'各自獨立地為0、1或2； 環A為視情況經一至四個R A取代之吖呾(azetidine)、吡咯啶、哌啶或氮𠰢環； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟、羥基、視情況經一至三個氟或羥基取代之C 1-C 6烷基及視情況經一至三個氟或羥基取代之C 1-C 6烷氧基；或兩個R A基團在連接至相鄰碳且與其所連接之該等碳結合在一起時為視情況經一至四個R A2取代之稠合C 3-C 6環烷基；或兩個R A基團在連接至相同碳且與其所連接之該碳結合在一起時為視情況經一至四個R A2取代之螺C 3-C 6環烷基； R A2在每次出現時獨立地選自氟、羥基、視情況獨立地經一至三個氟或羥基取代之C 1-C 3烷基及視情況獨立地經一至三個氟或羥基取代之C 1-C 3烷氧基； R 3係選自由以下組成之群：C 1-C 8烷基、C 1-C 8烷氧基、(C 1-C 6烷氧基)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、C 2-C 6炔基氧基、視情況與5員至6員雜芳基或苯基稠合之C 3-C 12環烷基、(C 3-C 12環烷基)-C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷氧基、(C 3-C 12環烷氧基)-C 1-C 6烷基、視情況與5員至6員雜芳基或苯基稠合且其中雜環烷基包含一至四個獨立地選自N、O及S(O) n之雜原子的4員至12員雜環烷基、其中雜環烷基部分包含一至四個獨立地選自N、O及S(O) n之雜原子的(4員至12員雜環烷基)-C 1-C 6烷基、視情況與C 4-C 6環烷基或4員至7員雜環烷基稠合之C 6-C 10芳基、(C 6-C 10芳基)-C 1-C 6烷基、(C 6-C 10芳氧基)-C 1-C 6烷基、(C 6-C 10芳基)-(C 2-C 6)烯基、包含一至五個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至10員雜芳基，其視情況與C 5-C 6環烷基稠合；其中雜芳基部分包含一至五個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員至10員雜芳基)-C 1-C 6烷基；其中雜芳基部分包含一至五個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員至10員雜芳基)-(C 2-C 6)烯基；其中雜芳基部分包含一至五個獨立地選自N、O及S之雜原子的(C 6-C 10芳基)-(5員至10員雜芳基)-、其中雜芳基部分包含一至五個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員至10員雜芳氧基)-C 1-C 6烷基；其中各雜芳基部分包含一至四個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員至6員雜芳基)-(5員至6員雜芳基)-；其中雜環烷基部分包含一至三個獨立地選自N、O及S(O) n之雜原子且雜芳基部分包含一至四個獨立地選自N、O及S之雜原子的(4員至7員雜環烷基)-(5員至6員雜芳基)-；其中雜環烷基部分包含一至三個獨立地選自N、O及S(O) n之雜原子且雜芳基部分包含一至四個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員至6員雜芳基)-(4員至7員雜環烷基)-；其中各R 3基團視情況經一至五個R 4取代； R 4在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵基、羥基、氰基、苯基、苯甲基、胺基、視情況經一至五個氟取代之(C 1-C 6烷基)胺基、視情況經一至十個氟取代之二(C 1-C 6烷基)胺基、視情況經一至五個氟取代之C 1-C 6烷基、視情況經一至五個氟取代之C 1-C 6烷氧基、視情況經一至五個氟取代之C 1-C 3烷氧基-C 1-C 3烷基、視情況經一至三個氟或C 1-C 3烷基取代之C 3-C 6環烷基、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-C(O)NH-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-OC(O)NH-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-NHC(O)NH-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-S(O) 2NH-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-C(O)-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-S(O) n-； R 5係選自苯基、苯氧基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基、其中雜環烷基部分包含一至三個獨立地選自N、O及S(O) n之雜原子的4員至7員雜環烷基-及其中雜芳基部分包含一至四個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基-；其中各R 5視情況獨立地經一至三個鹵基、C 1-C 3烷基及C 1-C 3烷氧基取代；且n在每次出現時獨立地選自0、1及2。
E2為如E1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為0且q'為1。
E3為如E2之化合物，其具有式Ia
Figure 02_image007
Ia； 或其醫藥學上可接受之鹽。
E4為如E1至E3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經一至四個R A取代之吡咯啶或哌啶環。
E5為如E1至E4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟、甲基、異丙基、三氟甲基、三級丁基及三級丁氧基；或兩個R A基團在連接至相鄰碳且與其所連接之該等碳結合在一起時為視情況經一至四個R A2取代之稠合環戊烷或環丙烷環；或兩個R A基團在連接至相同碳且與其所連接之該碳結合在一起時為視情況經一至四個R A2取代之螺環丙烷或螺環戊烷環。
E6為如E5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2在每次出現時獨立地選自由氟、甲基及甲氧基組成之群。
E7為如E3之化合物，其選自由以下式Ia-1至Ia-8組成之群：
Figure 02_image009
Figure 02_image011
； 或其醫藥學上可接受之鹽。
E8為如E7之化合物，其選自由以下Ia-1'至Ia-8"組成之群：
Figure 02_image013
Figure 02_image015
Figure 02_image017
； 或其醫藥學上可接受之鹽。
E9為如E1至E8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3經一個選自由以下組成之群的R 4取代：視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-C(O)NH-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-OC(O)NH-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-NHC(O)NH-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-S(O) 2NH-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-C(O)-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-S(O) n-；且該R 3視情況經一至三個R 4取代。
E10為如E9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-C 8烷基、(C 1-C 6烷氧基)-C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基及(C 3-C 7環烷基)-C 1-C 6烷基，其中之每一者經一個選自由以下組成之群的R 4取代：CF 3S(O) 2NH-、CH 3S(O) 2NH-、CF 3C(O)NH-、CH 3C(O)NH-及CH 3OC(O)NH-，且視情況經一至三個R 4取代。
E11為如E10之化合物，其中R 3係選自由以下組成之群：
Figure 02_image019
Figure 02_image021
； 或其醫藥學上可接受之鹽。
E12為如E1至E11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為視情況經一至三個R 1A取代之苯基。
E13為如E1至E11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為視情況經一至三個R 1A取代之苯甲基。
E14為如E1至E11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為其中雜芳基部分包含一至四個獨立地選自N、O及S之雜原子且雜芳基視情況經一至三個R 1A取代的5員至10員雜芳基。
E15為如E14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為選自由以下組成之群的5員至10員雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吲哚基、苯并㗁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡咯基(pyridinopyrrolyl)、喹啉基、喹㗁啉基、苯并三唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基及㖠啶基；其中之每一者視情況經一至三個R 1A取代。
E16為如E1至E11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為視情況經一至三個R 1A取代之C 1-C 6烷基。
E17為如E16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係選自甲基、乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基及1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基。
E18為如E1至E17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氯、氟、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、甲氧基及三氟甲氧基。
E19為如E1之化合物，其選自由以下組成之群： (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (2R*,4S*)-4-三級丁基-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-1-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]哌啶-2-甲醯胺，DIAST-1； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-(3-氯苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-({(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-2-基}胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-苯氧基丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-(4-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-(2-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-苯氧基丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(甲磺醯基)-3-甲基-L-纈胺醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-(3-氯苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； (1R,2S,5S)-3-[N-(甲磺醯基)-3-甲基-L-纈胺醯基]-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3-氯苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2R)-4-(4-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-({(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-苯氧基丁-2-基}胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3',3',3'-三氟-N-(三氟乙醯基)-L-異白胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2RS)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-({(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-[(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-[(3R)-5-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-側氧基丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-[(3R)-5-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-側氧基丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3-氯苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (2R*,4S*)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-1-[N-(甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-4-(三氟甲基)哌啶-2-甲醯胺，DIAST-2； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-[(3R)-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基]-3-側氧基丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-[(3R)-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基]-3-側氧基丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(4-甲基-1,2,5-噻二唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-2-基}-3-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-[(3R)-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基]-3-側氧基丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3-氯苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(6-甲基-1,2-苯并㗁唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(4-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-[(3R)-5-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-側氧基丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(丙-2-基)苯氧基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3',3',3'-三氟-N-(三氟乙醯基)-L-異白胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3,5-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (5R*)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6-[N-(甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺，DIAST-1； (2R*)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-1-[N-(甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-4,4-二甲基哌啶-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(5-甲基-1,2-㗁唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[(1,2,5-噻二唑-3-基)氧基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3',3',3'-三氟-N-(三氟甲磺醯基)-L-異白胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[(1-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)氧基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[N-甲基-N-(丙-2-基)-L-白胺醯基]-N-{(2R*)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺，DIAST-1； (5R*)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6-[N-(甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺，DIAST-2； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(4-乙基-5-甲基-1,2-㗁唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2R)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2R)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (2R*,4S*)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-4-甲基-1-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]哌啶-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3',3',3'-三氟-N-(三氟甲磺醯基)-L-異白胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (2R*,4S*)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-1-[N-(甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-4-(三氟甲基)哌啶-2-甲醯胺，DIAST-1； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[N-甲基-N-(丙-2-基)-L-白胺醯基]-N-{(2R*)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺，DIAST-2； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-{[4-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(8-氟[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (2R*,4S*)-4-三級丁基-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-1-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]哌啶-2-甲醯胺，DIAST-2； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(5-三級丁基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-{[4-甲基-5-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-(2-甲基苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3-氰基苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(5-三級丁基-4-甲基-1,2-㗁唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(5-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-({(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-({(2S)-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(5-氯-2-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-{[5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (2S,4R)-4-三級丁基-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-1-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]哌啶-2-甲醯胺； 3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基-(4R)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-4-(三氟甲基)-L-脯胺醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(4-氰基苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[(1,2-噻唑-3-基)氧基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(1,3-苯并㗁唑-2-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-苯氧基丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3-乙基苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[(1,3-噻唑-2-基)氧基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； 3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基-(4R)-N-{(2S)-4-(3-氯苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-4-(三氟甲基)-L-脯胺醯胺； 3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基-(4R)-N-{(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-4-(三氟甲基)-L-脯胺醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2R)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (2S,4R)-4-三級丁基-1-{(2S)-2-環戊基-2-[(三氟甲磺醯基)胺基]乙醯基}-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}哌啶-2-甲醯胺； (1S,3aR,6aS)-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-2-{(2S)-3-甲基-2-[(三氟甲磺醯基)胺基]丁醯基}八氫環戊烷并[c]吡咯-1-甲醯胺；及 (1S,3aR,6aS)-2-{(2S)-3,3-二甲基-2-[(三氟甲磺醯基)胺基]丁醯基}-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}八氫環戊烷并[c]吡咯-1-甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
E20為一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如E1至E19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。
E21為一種治療患者之冠狀病毒感染的方法，該方法包含投與治療有效量之如E1至E19中任一項之化合物；或其醫藥學上可接受之鹽。
E22為如E21之方法，其中該冠狀病毒感染為COVID-19。
E23為如E21或E22之方法，其中經口投與該化合物；或其醫藥學上可接受之鹽。
E24為如E21至E23中任一項之方法，其進一步包含投與一或多種額外治療劑。
E25為如E24之方法，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：瑞德西韋(remdesivir)、加利司韋(galidesivir)、法維拉韋/阿維法韋(favilavir/avifavir)、莫那比拉韋(molnupiravir) (MK-4482/EIDD 2801)、AT-527、AT-301、BLD-2660、法匹拉韋(favipiravir)、卡莫司他(camostat)、SLV213、恩曲他濱/替諾福韋(emtrictabine/tenofivir)、克拉夫定(clevudine)、達塞曲匹(dalcetrapib)、波普瑞韋(boceprevir)、ABX464、地塞米松(dexamethasone)、氫化可體松(hydrocortisone)、恢復期血漿、凝溶膠蛋白(Rhu-p65N)、瑞達韋單抗(regdanvimab) (Regkirova)、拉瓦利單抗(ravulizumab) (Ultomiris)、VIR-7831/VIR-7832、BRII-196/BRII-198、COVI-AMG/COVI DROPS (STI-2020)、巴尼韋單抗(bamlanivimab) (LY-CoV555)、馬瑞利單抗(mavrilimab)、勒隆利單抗(leronlimab) (PRO140)、AZD7442、朗齊魯單抗(lenzilumab)、英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、JS 016、STI-1499 (COVIGUARD)、拉那利尤單抗(lanadelumab) (Takhzyro)、卡那單抗(canakinumab) (Ilaris)、瑾司魯單抗(gimsilumab)、奧替利單抗(otilimab)、卡斯瑞韋單抗/依米得韋單抗(casirivimab/imdevimab) (REGN-Cov2)、MK-7110 (CD24Fc/SACCOVID)、肝素、阿哌沙班(apixaban)、托西利單抗(tocilizumab) (Actemra)、賽瑞單抗(sarilumab) (Kevzara)、阿吡莫德二甲磺酸酯(apilimod dimesylate)、DNL758、DC402234、PB1046、達格列淨(dapaglifozin)、艾維替尼(abivertinib)、ATR-002、貝西替尼(bemcentinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、托法替尼(tofacitinib)、洛嗎莫德(losmapimod)、法莫替丁(famotidine)、氯硝柳胺(niclosamide)及二脒那秦(diminazene)。
E26為如E25之方法，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：瑞德西韋、地塞米松、巴尼韋單抗、卡斯瑞韋單抗/依米得韋單抗、托法替尼及巴瑞替尼。
E27為如E1至E19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療冠狀病毒。
E28為如E27使用之化合物，其中該冠狀病毒感染為COVID-19。
E29為如E27或E28使用之化合物，其中經口投與該化合物；或其醫藥學上可接受之鹽。
E30為如E27或E28使用之化合物，其進一步包含投與一或多種額外治療劑。
E31為如E30使用之化合物，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：瑞德西韋、加利司韋、法維拉韋/阿維法韋、莫那比拉韋(MK-4482/EIDD 2801)、AT-527、AT-301、BLD-2660、法匹拉韋、卡莫司他、SLV213、恩曲他濱/替諾福韋、克拉夫定、達塞曲匹、波普瑞韋、ABX464、地塞米松、氫化可體松、恢復期血漿、凝溶膠蛋白(Rhu-p65N)、瑞達韋單抗(Regkirova)、拉瓦利單抗(Ultomiris)、VIR-7831/VIR-7832、BRII-196/BRII-198、COVI-AMG/COVI DROPS (STI-2020)、巴尼韋單抗(LY-CoV555)、馬瑞利單抗、勒隆利單抗(PRO140)、AZD7442、朗齊魯單抗、英利昔單抗、阿達木單抗、JS 016、STI-1499 (COVIGUARD)、拉那利尤單抗(Takhzyro)、卡那單抗(Ilaris)、瑾司魯單抗、奧替利單抗、卡斯瑞韋單抗/依米得韋單抗(REGN-Cov2)、MK-7110 (CD24Fc/SACCOVID)、肝素、阿哌沙班、托西利單抗(Actemra)、賽瑞單抗(Kevzara)、阿吡莫德二甲磺酸酯、DNL758、DC402234、PB1046、達格列淨、艾維替尼、ATR-002、貝西替尼、阿卡替尼、巴瑞替尼、托法替尼、洛嗎莫德、法莫替丁、氯硝柳胺及二脒那秦。
E32為如E31使用之化合物，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：瑞德西韋、地塞米松、巴尼韋單抗、卡斯瑞韋單抗/依米得韋單抗、巴瑞替尼及托法替尼。
本發明之另一實施例為一種抑制或預防SARS-CoV-2病毒複製之方法，其包含使該SARS-CoV-2冠狀病毒3CL蛋白酶與治療有效量的如E1至E19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本發明之另一實施例為一種抑制或預防患者中之SARS-CoV-2病毒複製的方法，其包含向需要抑制或預防SARS-CoV-2病毒複製之患者投與治療有效量的如E1至E19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為一種如E1至E19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療冠狀病毒感染。本發明之另一實施例為如前一實施例之用途，其中該冠狀病毒感染為COVID-19。
本發明之另一實施例為一種如E1至E19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備適用於治療冠狀病毒感染之藥劑。如前一實施例之用途，其中該冠狀病毒感染為COVID-19。
本發明之另一實施例為一種治療患者之冠狀病毒感染的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量的如E1至E19中任一項之化合物。
本發明之另一實施例為如前一實施例之方法，其中該冠狀病毒感染為COVID-19。
本發明之另一實施例為一種治療患者之冠狀病毒感染的方法，該方法包含投與治療有效量之如E1至E19中任一項之化合物，其中投與額外治療劑且該額外治療劑係選自由以下組成之群：瑞德西韋、加利司韋、法維拉韋/阿維法韋、莫那比拉韋、AT-527、AT-301、BLD-2660、法匹拉韋、卡莫司他、SLV213、恩曲他濱/替諾福韋、克拉夫定、達塞曲匹、波普瑞韋、ABX464、地塞米松、氫化可體松、恢復期血漿、凝溶膠蛋白(Rhu-p65N)、瑞達韋單抗(Regkirova)、拉瓦利單抗(Ultomiris)、VIR-7831/VIR-7832、BRII-196/BRII-198、COVI-AMG/COVI DROPS (STI-2020)、巴尼韋單抗(LY-CoV555)、馬瑞利單抗、勒隆利單抗(PRO140)、AZD7442、朗齊魯單抗、英利昔單抗、阿達木單抗、JS 016、STI-1499 (COVIGUARD)、拉那利尤單抗(Takhzyro)、卡那單抗(Ilaris)、瑾司魯單抗、奧替利單抗、卡斯瑞韋單抗/依米得韋單抗(REGN-Cov2)、MK-7110 (CD24Fc/SACCOVID)、肝素、阿哌沙班、托西利單抗(Actemra)、賽瑞單抗(Kevzara)、阿吡莫德二甲磺酸酯、DNL758、DC402234、PB1046、達格列淨、艾維替尼、ATR-002、貝西替尼、阿卡替尼、巴瑞替尼、托法替尼、洛嗎莫德、法莫替丁、利托那韋(ritonavir)、氯硝柳胺及二脒那秦。
本發明亦提供一種靶向SARS-CoV-2抑制作為治療由SARS-CoV-2相關病毒感染引起之適應症之手段的方法。
本發明亦提供一種鑑別干擾其成員之功能之細胞或病毒路徑的方法，其可用於藉由投與如本文中所描述之式I之SARS-CoV-2蛋白酶抑制劑來治療由SARS-CoV-2感染引起之適應症。
本發明亦提供一種使用如本文中所描述之式I之SARS-CoV-2蛋白酶抑制劑作為用於理解其他SARS-CoV-2抑制劑之作用機制之工具的方法。
本發明亦提供一種使用式I之SARS-CoV-2 3C樣蛋白酶抑制劑進行基因分析實驗，以出於鑑別用於治療由SARS-CoV-2感染(諸如COVID-19)引起之適應症的抑制劑之目的而監測基因之上調或下調的方法。
本發明進一步提供一種用於治療哺乳動物之COVID-19的醫藥組合物，其含有一定量之在治療COVID-19中有效的如E1至E19中任一項之SARS-CoV-2 3C樣蛋白酶抑制劑，以及醫藥學上可接受之載劑。
本發明之另一實施例為一種治療患者之MERS的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量的如E1至E19中任一項之化合物。
本發明之另一實施例為一種治療患者之MERS的方法，該方法包含向有需要之患者投與包含如E1至E19中任一項之化合物的醫藥組合物。
本發明之另一實施例為一種抑制或預防患者中之冠狀病毒病毒複製的方法，其包含向需要抑制或預防冠狀病毒病毒複製之患者投與治療有效量的如E1至E19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
出於本發明之目的，如本文所描述及主張，如下定義以下術語： 如本文中所使用，術語「包含」及「包括」以其開放非限制性含義使用。除非另外指示，否則如本文中所使用，術語「治療」意謂逆轉、減輕、抑制該術語所應用之病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀的發展，或預防該病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀。因「治療(treating)」在上文剛定義，故除非另外指示，否則如本文中所使用，術語「治療(treatment)」係指治療行動。
如本文中所使用之術語「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和烴基取代基(亦即，藉由移除氫而自烴獲得之取代基)；在一個實施例中，其含有一至八個碳原子，在另一實施例中含有一至六個碳原子且在又一實施例中含有一至三個碳原子。此類取代基之非限制性實例包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基及異丙基)、丁基(包括正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基)、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基及其類似者。在另一實施例中，含有一至三個碳且由甲基、乙基、正丙基及異丙基組成。
如本文中所使用之術語「烯基」係指直鏈或分支鏈不飽和烴基取代基，其含有碳-碳雙鍵(亦即，藉由移除氫而自含雙鍵之烴獲得的取代基)；在一個實施例中，含有二至六個碳原子。此類取代基之非限制性實例包括乙烯基、丙-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、戊-4-烯-1-基及己-5-烯-1-基。當乙烯基連接至另一基團，例如苯基時，所形成之部分可為苯乙烯基。
如本文中所使用之術語「炔基」係指直鏈或分支鏈不飽和烴基取代基，其含有碳-碳參鍵(亦即，藉由移除氫而自含參鍵之烴獲得的取代基)；在一個實施例中，含有二至六個碳原子。此類取代基之非限制性實例包括丙-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、戊-4-炔-1-基及己-5-炔-1-基。
術語「烷氧基」係指連接至氧基之直鏈或分支鏈飽和烴基取代基(亦即，藉由自OH移除氫而自烴醇獲得之取代基)；在一個實施例中，含有一至六個碳原子。此類取代基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基及異丙氧基)、丁氧基(包括正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基及三級丁氧基)、戊氧基、己氧基及其類似者。在另一實施例中，具有一至三個碳且由甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基組成。連接至烷基之烷氧基稱為烷氧基烷基。烷氧基烷基之一實例為甲氧基甲基。
術語「炔基氧基」係指連接至氧基之含有碳-碳參鍵的直鏈或分支鏈不飽和烴基取代基(亦即，藉由自OH移除氫而自含參鍵之烴醇獲得的取代基)；在一個實施例中，含有三至六個碳原子。此類取代基之非限制性實例包括丙炔基氧基、丁炔基氧基及戊炔基氧基以及其類似者。
在一些情況下，烴基取代基(亦即烷基、環烷基等)中之碳原子數目由字首「C x-C y-」或「C x-y」指示，其中x為取代基中之最小碳原子數目且y為取代基中之最大碳原子數目。因此，舉例而言，「C 1-C 8烷基」或「C 1-8烷基」係指含有1至8個碳原子之烷基取代基，「C 1-C 6烷基」或「C 1-6烷基」係指含有1至6個碳原子之烷基取代基，「C 1-C 3烷基」或「C 1-3烷基」係指含有1至3個碳原子之烷基取代基。進一步說明，C 3-C 6環烷基或C 3-6環烷基係指含有3至6個碳環原子之飽和環烷基。
術語「環烷基」係指藉由自飽和碳環分子移除氫而獲得之碳環取代基，例如具有三至七個碳原子之碳環取代基。術語「環烷基」包括單環飽和碳環。術語「C 3-C 7環烷基」意謂三員至七員環系統之基團，其包括基團環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。術語「C 3-C 6環烷基」意謂三員至六員環系統之基團，其包括基團環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基亦可為雙環或螺環碳環。舉例而言，術語「C 3-C 12環烷基」包括單環碳環以及雙環及螺環環烷基部分，諸如雙環戊基、雙環己基、雙環庚基、雙環辛基、雙環壬基、螺戊基、螺己基、螺庚基、螺辛基及螺壬基。
術語「C 3-C 6環烷氧基」係指連接至氧基之三員至六員環烷基。實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基及環己氧基。
術語「芳基」係指碳環芳族系統。術語「C 6-C 10芳基」係指具有6至10個原子之碳環芳族系統且包括苯基及萘基。術語「C 6-C 10芳氧基」為連接至氧基之6至10個原子芳族碳環，且包括諸如苯氧基及萘氧基之基團。
在一些情況下，含有一或多個雜原子之環狀取代基(亦即雜芳基或雜環烷基)中之原子數目由字首「x員至y員」指示，其中x為形成該取代基之環狀部分之原子的最小數目且y為形成該取代基之環狀部分之原子的最大數目。因此，舉例而言，「4員至6員雜環烷基」係指在雜環烷基之環狀部分中含有4至6個原子(包括一至三個雜原子)之雜環烷基。類似地，片語「5員至6員雜芳基」係指在雜芳基之環狀部分中含有5至6個原子之雜芳基，且「5員至10員雜芳基」係指在雜芳基之環狀部分中含有5至10個原子之雜芳基，其各自包括一或多個雜原子。此外，片語「5員雜芳基」及「6員雜芳基」分別係指五員雜芳環系統及六員雜芳環系統。存在於此等環系統中之雜原子係選自N、O及S。
術語「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指-OH。當與另一術語組合使用時，字首「羥基」指示該字首所連接之取代基經一或多個羥基取代基取代。具有一或多個羥基取代基所連接之碳的化合物包括例如醇、烯醇及酚。術語氰基及腈係指-CN基團。術語「側氧基」意謂藉由雙鍵連接至碳之氧(亦即，當R 4為側氧基時，則R 4連同其所連接之碳為C=O部分)。
術語「鹵基」或「鹵素」係指氟(其可描繪為-F)、氯(其可描繪為-Cl)、溴(其可描繪為-Br)或碘(其可描繪為-I)。
術語「雜環烷基」係指藉由自含有指定總數的原子(諸如4至6個環原子或4至12個原子)之飽和或部分飽和環結構移除氫而獲得之取代基，其中至少一個環原子為雜原子(亦即氧、氮或硫)，且其餘環原子獨立地選自由碳、氧、氮及硫組成之群。硫可經氧化[亦即，S(O)或S(O) 2]或不經氧化。在具有雜環烷基取代基之基團中，鍵結至該基團的雜環烷基取代基中之環原子可為氮雜原子，或其可為環碳原子。類似地，若雜環烷基取代基又經基團或取代基取代，則該基團或取代基可鍵結至氮雜原子，或其可鍵結至環碳原子。應理解，雜環基可為單環、雙環、多環或螺環。
術語「雜芳基」係指含有指定數目之環原子之芳環結構，其中至少一個環原子為雜原子(亦即氧、氮或硫)，且其餘環原子獨立地選自由碳、氧、氮及硫組成之群。雜芳基取代基之實例包括6員雜芳基取代基，諸如吡啶基、吡唑基、嘧啶基及嗒𠯤基；及5員雜芳基取代基，諸如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基或1,3,4-㗁二唑基及異噻唑基。雜芳基亦可為雙環雜芳族基團，諸如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、㗁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基及其類似者。在具有雜芳基取代基之基團中，鍵結至該基團的雜芳基取代基中之環原子可為雜原子中之一者，或其可為環碳原子。類似地，若雜芳基取代基又經基團或取代基取代，則該基團或取代基可鍵結至該等雜原子中之一者，或其可鍵結至環碳原子。術語「雜芳基」亦包括吡啶基 N-氧化物及含有吡啶 N-氧化物環之基團。另外，雜芳基可含有側氧基，諸如存在於吡啶酮基團中之側氧基。其他實例包括呋喃基、噻吩基、㗁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吡啶-2(1 H)-酮基、嗒𠯤-2(1 H)-酮基、嘧啶-2(1 H)-酮基、吡𠯤-2(1 H)-酮基、咪唑并[1,2- a]吡啶基及吡唑并[1,5- a]吡啶基。雜芳基可進一步如本文所定義進行取代。
單環雜芳基及雜環烷基之實例包括呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、異吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、異咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、三唑基、四唑基、二硫雜環戊烯基、氧硫雜環戊烯基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、噻㗁二唑基、氧雜噻唑基、㗁二唑基(包括㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基或1,3,4-㗁二唑基)、哌喃基(包括1,2-哌喃基或1,4-哌喃基)、二氫哌喃基、吡啶基、哌啶基、二𠯤基(包括嗒𠯤基、嘧啶基、哌𠯤基)、三𠯤基(包括s-三𠯤基、as-三𠯤基及v-三𠯤基)、㗁𠯤基(包括2 H-1,2-㗁𠯤基、6 H-1,3-㗁𠯤基或2 H-1,4-㗁𠯤基)、異㗁𠯤基(包括鄰異㗁𠯤基或對異㗁𠯤基)、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、㗁噻𠯤基(包括1,2,5-㗁噻𠯤基或1,2,6-㗁噻𠯤基)、㗁二𠯤基(包括2 H-1,2,4-㗁二𠯤基或2 H-1,2,5-㗁二𠯤基)及𠰌啉基。
當如此指定時，術語「雜芳基」亦可包括具有兩個環之環系統，其中此類環可稠合且其中一個環為芳族且另一個環不完全為共軛芳族系統之一部分(亦即雜芳環可與環烷基或雜環烷基環稠合)。此類環系統之非限制性實例包括5,6,7,8-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、6,7-二氫-5 H-環戊烷并[ b]吡啶基、6,7-二氫-5 H-環戊烷并[ c]吡啶基、1,4,5,6-四氫環戊烷并[ c]吡唑基、2,4,5,6-四氫環戊烷并[ c]吡唑基、5,6-二氫-4 H-吡咯并[1,2- b]吡唑基、6,7-二氫-5 H-吡咯并[1,2- b][1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡啶基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑基及4,5,6,7-四氫-2 H-吲唑基。應理解，若在未指示特定連接點的情況下，碳環或雜環部分可經由不同環原子鍵結或以其他方式連接至指定基質，則所有可能點均為吾人所欲的，無論經由碳原子或例如三價氮原子。舉例而言，術語「吡啶基」意謂2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，術語「噻吩基」意謂2-噻吩基或3-噻吩基，以此類推。
術語「雜芳基氧基」意謂連接至氧基且包括諸如吡啶氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基及其類似者之基團的如本文中所描述之雜芳基。
若取代基描述為「獨立地」具有超過一種變數，則取代基之各實例係獨立於可利用之變數清單中的其他變數來選擇。因此各取代基可與其他取代基相同或不同。
若取代基描述為「獨立地選自」一個群，則取代基之各實例係獨立於其他取代基來選擇。因此各取代基可與其他取代基相同或不同。
如本文中所使用，術語「式 I」在下文中可稱為「本發明化合物」、「本發明」及「式 I化合物」。此類術語亦經定義以包括式 I化合物之所有形式，包括其水合物、溶劑合物、異構物、結晶及非結晶形式、同晶型體、多晶型物及代謝物。舉例而言，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以非溶劑化及溶劑化形式存在。當緊密地結合溶劑或水時，複合物將具有與濕度無關之定義明確的化學計量。然而，當溶劑或水弱結合時(如在通道溶劑合物及吸濕化合物中)，水/溶劑含量將視濕度及乾燥條件而定。在此類情況下，將以非化學計量為標準。
本發明化合物可以籠形物或其他複合物之形式存在。在本發明之範疇內包括複合物，諸如籠形物、藥物-基質包合複合物，其中藥物及基質係以化學計量或非化學計量的量存在。亦包括含有兩種或更多種有機及/或無機組分之本發明化合物之複合物，其可呈化學計量或非化學計量之量。所得複合物可為離子化、部分離子化或非離子化的。對於此類複合物之綜述，參見Haleblian之J. Pharm. Sci., 64(8), 1269-1288 (1975年8月)。
本發明化合物具有不對稱碳原子。本發明化合物之碳-碳鍵在本文中可使用實線(
Figure 02_image023
)、實線楔形(
Figure 02_image025
)或虛線楔形(
Figure 02_image027
)描繪。使用實線描繪連接至不對稱碳原子之鍵意指包括該碳原子處的所有可能立體異構物(例如特定鏡像異構物、外消旋混合物等)。使用實心楔或虛線楔形描繪連接至不對稱碳原子之鍵意指僅意欲包括所顯示之立體異構物。有可能的係，式 I化合物可含有超過一個不對稱碳原子。在彼等化合物中，使用實線描繪連接至不對稱碳原子之鍵意指意欲包括所有可能的立體異構物。舉例而言，除非另外說明，否則預期式 I化合物可以鏡像異構物及非鏡像異構物形式或以外消旋體及其混合物形式存在。使用實線描繪連接至式 I化合物中之一或多個不對稱碳原子的鍵及使用實心或虛線楔形描繪連接至同一化合物中之其他不對稱碳原子的鍵意指存在非鏡像異構物之混合物。
式 I之立體異構物包括本發明化合物之順式及反式異構物、光學異構物(諸如 R及 S鏡像異構物、非鏡像異構物)、幾何異構物、旋轉異構物、構形異構物及互變異構物，包括展現超過一種類型之異構現象的化合物；及其混合物(諸如外消旋體及非鏡像異構對)。亦包括酸加成鹽或鹼加成鹽，其中相對離子為光學活性的(例如D-乳酸鹽或L-離胺酸)或外消旋的(例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸)。
當任何外消旋體結晶時，可能有兩種不同類型之晶體。第一種類型為上文所提及之外消旋化合物(真實外消旋體)，其中產生含有等莫耳量之兩種鏡像異構物的一種均質晶體形式。第二種類型為外消旋混合物或聚結物，其中等莫耳量地產生各自包含單一鏡像異構物的兩種晶體形式。
式 I化合物可展現互變異構現象；此類互變異構物亦視為本發明化合物。所有此類互變異構形式及其混合物包括在式 I化合物之範疇內。互變異構物係以溶液中互變異構集合之混合物形式存在。在固體形式中，通常以一種互變異構物佔主導。即使描述一種互變異構物，本發明亦包括式 I化合物之所有互變異構物及其鹽。
除非另外指示，否則如本文中所使用，片語「醫藥學上可接受之鹽」包括可存在於本文所描述之化合物中的酸性或鹼性基團之鹽。本質上呈鹼性的用於本發明之方法中之化合物能夠與各種無機及有機酸形成多種鹽。可用於製備此類鹼性化合物的醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽(亦即，含有藥理學上可接受之陰離子之鹽)的彼等酸，該等鹽諸如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽(edislyate)、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、乙基丁二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物及戊酸鹽。
關於本發明方法中所使用之本發明化合物，若該等化合物亦以互變異構形式存在，則本發明係關於彼等互變異構物以及所有此類互變異構物及其混合物之用途。
本發明亦包括治療諸如COVID-19之冠狀病毒感染的化合物及方法以及用經同位素標記之化合物抑制SARS-CoV-2的方法，該經同位素標記之化合物與本文中所列舉之化合物相同，但事實上一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 32P、 35S、 18F及 36Cl。含有前述同位素及/或其他原子之同位素的本發明化合物、其前驅藥，及該等化合物或該等前驅藥之醫藥學上可接受之鹽屬於本發明之範疇內。某些經同位素標記之本發明化合物(例如其中併入有諸如 3H及 14C之放射性同位素的彼等化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈分析。氚化(亦即 3H)及碳-14 (亦即 14C)同位素因其製備簡易性及可偵測性而尤其較佳。此外，用諸如氘(亦即 2H)之較重同位素進行取代可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在某些情況下可為較佳的。用於本發明之方法中的經同位素標記之化合物及其前驅藥一般可藉由進行此項技術中所揭示之用於製備化合物的程序，藉由用易於得到的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
本發明亦涵蓋使用醫藥組合物之方法及經由投與本發明化合物之前驅藥來治療諸如COVID-19感染之冠狀病毒感染的方法。具有游離胺基、醯胺基或羥基之化合物可轉化成前驅藥。前驅藥包括其中胺基酸殘基，或兩個或更多個(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈經由酯鍵共價連接至本發明之方法中所使用的化合物之羥基的化合物。胺基酸殘基包括但不限於通常由三個字母符號命名的20種天然存在之胺基酸，且亦包括4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈離胺酸(desmosine)、異鎖鏈離胺酸(isodesmosine)、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。亦涵蓋其他類型之前驅藥。舉例而言，游離羥基可使用包括但不限於半丁二酸酯、磷酸酯、二甲基胺基乙酸酯及磷醯氧基甲氧基羰基之基團衍生化，如 Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115中所概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前驅藥，同樣包括羥基之碳酸酯前驅藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生化為(醯氧基)甲醚及(醯氧基)乙醚，其中醯基可為視情況經包括但不限於醚、胺及羧酸官能基之基團取代的烷基酯，或其中醯基為如上文所描述之胺基酸酯。此類型之前驅藥描述於 J. Med. Chem., 1996, 29, 10中。游離胺亦可衍生化為醯胺、磺醯胺或膦醯胺。所有此等前驅藥部分可併入包括但不限於醚、胺及羧酸官能基之基團。
本發明之化合物可與其他藥物組合用於本發明之方法中。舉例而言，向SARS-CoV-2冠狀病毒感染患者(亦即，患有COVID-19之患者)給藥本發明之SARS-CoV-2冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑及干擾素(諸如干擾素α)或聚乙二醇化干擾素(諸如PEG-Intron或Pegasus)可提供比單獨給藥干擾素、聚乙二醇化干擾素或SARS-CoV-2冠狀病毒抑制劑更大的臨床益處。可用於本發明之方法中之其他額外藥劑包括地塞米松、阿奇黴素(azithromycin)及瑞德西韋。更大臨床益處之實例可包括COVID-19症狀減輕較大、達至症狀緩解的時間更快、肺病理學降低、患者的SARS-CoV-2冠狀病毒之量(病毒負荷)減少更大及死亡率降低。
SARS-CoV-2冠狀病毒感染表現P-醣蛋白之細胞。一些本發明之SARS-CoV-2冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑為P-醣蛋白受質。亦作為P-醣蛋白受質之抑制SARS-CoV-2冠狀病毒的化合物可用P-醣蛋白抑制劑給藥。P-醣蛋白抑制劑之實例為維拉帕米(verapamil)、長春鹼(vinblastine)、酮康唑(ketoconazole)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋或環孢靈(cyclosporine)。P-醣蛋白抑制劑藉由抑制本發明之SARS-CoV-2冠狀病毒抑制劑自細胞中流出而起作用。抑制基於P-醣蛋白之流出將防止由P-醣蛋白流出所致的SARS-CoV-2冠狀病毒抑制劑之胞內濃度降低。P-醣蛋白流出之抑制將引起SARS-CoV-2冠狀病毒抑制劑之更大胞內濃度。向SARS-CoV-2冠狀病毒感染患者給藥本發明之SARS-CoV-2冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑及P-醣蛋白抑制劑可藉由增加SARS-CoV-2冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑之胞內濃度來降低實現有效劑量所需的SARS-CoV-2冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑之量。
可用於增加哺乳動物暴露於本發明化合物的藥劑為可充當細胞色素P450 (CYP450)酶之至少一種同功異型物的抑制劑的彼等藥劑。可有利地抑制的CYP450之同功異型物包括但不限於CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4。本發明之方法中所使用的化合物包括可為CYP3A4受質且由CYP3A4代謝之化合物。向SARS-CoV-2冠狀病毒感染患者給藥作為CYP3A4受質之SARS-CoV-2冠狀病毒抑制劑，諸如SARS-CoV-2冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑及CYP3A4抑制劑(諸如利托那韋、奈非那韋或地拉韋啶(delavirdine))將降低CYP3A4對SARS-CoV-2冠狀病毒抑制劑之代謝。此將引起SARS-CoV-2冠狀病毒抑制劑清除率減少及SARS-CoV-2冠狀病毒抑制劑血漿濃度增加。降低之清除率及更高的血漿濃度可引起SARS-CoV-2冠狀病毒抑制劑之更低有效劑量。
可與SARS-CoV-2抑制劑組合用於本發明之方法中的額外治療劑包括以下： PLpro抑制劑，阿匹莫德(Apilomod)、EIDD-2801、利巴韋林(Ribavirin)、纈更昔洛韋(Valganciclovir)、 β-胸苷、阿斯巴甜糖(Aspartame)、氧烯洛爾(Oxprenolol)、多西環素(Doxycycline)、乙醯奮乃靜(Acetophenazine)、碘普羅胺(Iopromide)、核黃素、茶丙特羅(Reproterol)、2,2′-環胞苷、氯胺苯醇(Chloramphenicol)、氯苯胺酸甘油酯(Chlorphenesin carbamate)、左羥丙哌嗪(Levodropropizine)、頭孢孟多(Cefamandole)、氟尿苷(Floxuridine)、泰格環黴素(Tigecycline)、培美曲塞(Pemetrexed)、L(+)-抗壞血酸、麩胱甘肽、陳皮素(Hesperetin)、腺苷蛋胺酸、馬索羅酚(Masoprocol)、異維甲酸(Isotretinoin)、丹曲洛林(Dantrolene)、抗菌性柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine Anti-bacterial)、水飛薊賓(Silybin)、尼卡地平(Nicardipine)、西地那非(Sildenafil)、桔梗皂苷(Platycodin)、金黃素、新橙皮苷(Neohesperidin)、黃岑苷(Baicalin)、蘇葛三醇-3,9-二乙酸酯(Sugetriol-3,9-diacetate)、(-)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯、菲安菊酯D (Phaitanthrin D)、2-(3,4-二羥基苯基)-2-[[2-(3,4-二羥基苯基)-3,4-二氫-5,7-二羥基-2 H-1-苯并哌喃-3-基]氧基]-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-3,4,5,7-四醇、2,2-二(3-吲哚基)-3-吲哚酮、( S)-(1 S,2 R,4a S,5 R,8a S)-1-甲醯胺基-1,4a-二甲基-6-亞甲基-5-(( E)-2-(2-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-基)乙烯基)十氫萘-2-基-2-胺基-3-苯基丙酸酯、白皮杉醇(Piceatannol)、迷迭香酸及厚樸酚(Magnolol)。 3CLpro抑制劑，賴甲環素(Lymecycline)、氯己定(Chlorhexidine)、阿夫唑嗪(Alfuzosin)、西司他汀(Cilastatin)、法莫替丁、阿米三嗪(Almitrine)、普羅加胺(Progabide)、奈帕芬胺(Nepafenac)、卡維地洛(Carvedilol)、安普那韋(Amprenavir)、泰格環黴素、孟魯司特(Montelukast)、胭脂紅酸(Carminic acid)、含羞草鹼(Mimosine)、黃素、葉黃素、頭孢匹胺(Cefpiramide)、非奈西林(Phenethicillin)、坎沙曲(Candoxatril)、尼卡地平、戊酸雌二醇(Estradiol valerate)、吡格列酮(Pioglitazone)、考尼伐坦(Conivaptan)、替米沙坦(Telmisartan)、多西環素、土黴素(Oxytetracycline)、(1 S,2 R,4a S,5 R,8a S)-1-甲醯胺基-1,4a-二甲基-6-亞甲基-5-(( E)-2-(2-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-基)乙烯基)十氫萘-2-基5-(( R)-1,2-二硫代戊環-3-基)戊酸酯、布圖隆那(Betulonal)、金黃素-7- O- β-葡萄糖苷酸、穿心蓮內酯苷(Andrographiside)、2-硝基苯甲酸(1 S,2 R,4a S,5 R,8a S)-1-甲醯胺基-1,4a-二甲基-6-亞甲基-5-(( E)-2-(2-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-基)乙烯基)十氫萘-2-基酯、2 β-羥基-3,4-斷木栓烷內酯(seco-friedelolactone)-27-酸( S)-(1 S,2 R,4a S,5 R,8a S)-1-甲醯胺基-1,4a-二甲基-6-亞甲基-5-(( E)-2-(2-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-基)乙烯基)十氫萘-2-基-2-胺基-3-苯基丙酸酯、異地卡汀醇(Isodecortinol)、啤酒甾醇(Cerevisterol)、橙皮苷、新橙皮苷、新穿心蓮內酯苷元(Andrograpanin)、苯甲酸2-((1 R,5 R,6 R,8a S)-6-羥基-5-(羥甲基)-5,8a-二甲基-2-亞甲基十氫萘-1-基)乙酯、大波斯菊苷(Cosmosiin)、克萊特卡通A (Cleistocaltone A)、2,2-二(3-吲哚基)-3-吲哚酮、鼠李糖苷(Biorobin)、格尼迪木素(Gnidicin)、余甘子醇(Phyllaemblinol)、茶黃素3,3′-二- O-沒食子酸酯、迷迭香酸、貴州獐牙菜苷I (Kouitchenside I)、齊墩果酸、豆甾-5-烯-3-醇、2'-間羥基苯甲醯獐牙菜苷(Deacetylcentapicrin)及勾幾茶醇(Berchemol)。 RdRp抑制劑，纈更昔洛韋、氯己定、頭孢布烯(Ceftibuten)、非諾特羅(Fenoterol)、氟達拉濱(Fludarabine)、伊曲康唑(Itraconazole)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、阿托喹酮(Atovaquone)、鵝去氧膽酸、色甘酸、泮庫溴銨(Pancuronium bromide)、可體松(Cortisone)、替勃龍(Tibolone)、新生黴素(Novobiocin)、水飛薊賓、艾達黴素(Idarubicin)、溴麥角環肽(Bromocriptine)、苯乙哌啶(Diphenoxylate)、苄基青黴噻唑基G (Benzylpenicilloyl G)、達比加群酯(Dabigatran etexilate)、布圖隆那、格尼迪木素、2 β,30 β-二羥基-3,4-斷木栓烷內酯-27-內酯、14-去氧-11,12-二去氫穿心蓮內酯、格尼迪木春(Gniditrin)、茶黃素3,3′-二- O-沒食子酸酯、( R)-((1 R,5a S,6 R,9a S)-1,5a-二甲基-7-亞甲基-3-側氧基-6-(( E)-2-(2-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-基)乙烯基)十氫-1 H-苯并[ c]氮呯-1-基)甲基2-胺基-3-苯基丙酸酯、2 β-羥基-3,4-斷木栓烷內酯-27-酸、2-(3,4-二羥基苯基)-2-[[2-(3,4-二羥基苯基)-3,4-二氫-5,7-二羥基-2 H-1-苯并哌喃-3-基]氧基]-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-3,4,5,7-四醇、余甘子素B (Phyllaemblicin B)、14-羥基香附酮、穿心蓮內酯苷、苯甲酸2-((1 R,5 R,6 R,8a S)-6-羥基-5-(羥甲基)-5,8a-二甲基-2-亞甲基十氫萘-1-基)乙酯、穿心蓮內酯(Andrographolide)、蘇葛三醇-3,9-二乙酸酯、黃芩苷、5-(( R)-1,2-二硫代戊環-3-基)戊酸(1 S,2 R,4a S,5 R,8a S)-1-甲醯胺基-1,4a-二甲基-6-亞甲基-5-(( E)-2-(2-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-基)乙烯基)十氫萘-2-基酯、1,7-二羥基-3-甲氧基𠮿酮、1,2,6-三甲氧基-8-[(6- O- β-D-木哌喃糖基- β-D-葡糖哌喃糖基)氧基]-9 H-二苯并哌喃-9-酮，及1,8-二羥基-6-甲氧基-2-[(6- O- β-D-木哌喃糖基- β-D-葡糖哌喃糖基)氧基]-9 H-二苯并哌喃-9-酮、8-( β-D-葡糖哌喃糖基氧基)-1,3,5-三羥基-9 H-二苯并哌喃-9-酮。
可用於本發明之方法中的額外治療劑包括布枯苷(Diosmin)、橙皮苷、MK-3207、維納妥拉(Venetoclax)、雙氫麥角汀(Dihydroergocristine)、勃拉嗪(Bolazine)、R428、地特氯銨(Ditercalinium)、依託泊苷(Etoposide)、替尼泊苷(Teniposide)、UK-432097、伊立替康(Irinotecan)、魯瑪卡托(Lumacaftor)、維帕他韋(Velpatasvir)、艾沙度林(Eluxadoline)、雷迪帕韋(Ledipasvir)、咯匹那韋/利托那韋+ 利巴韋林(Lopinavir/Ritonavir + Ribavirin)、阿爾費隆(Alferon)及普賴松(prednisone)。適用於本發明之方法之其他額外藥劑包括地塞米松、阿奇黴素及瑞德西韋以及波普瑞韋、烏米芬韋(umifenovir)及法匹拉韋。
可用於本發明之方法中的其他額外藥劑包括命名為如下文所示的11r、13a及13b之α-酮醯胺化合物，如Zhang, L.; Lin, D.; Sun, X.; Rox, K.; Hilgenfeld, R.; X-ray Structure of Main Protease of the Novel Coronavirus SARS-CoV-2 Enables Design of α-Ketoamide Inhibitors; bioRxiv預印本數位物件識別碼: https://doi.org/10.1101/2020.02.17.952879中所描述
Figure 02_image029
。
可用於本發明之方法中之額外藥劑包括RIG 1路徑活化劑，諸如美國專利第9,884,876號中所描述之彼等活化劑。
其他額外治療劑包括蛋白酶抑制劑，諸如Dai W, Zhang B, Jiang X-M等人, Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease. Science.2020;368(6497):1331-1335中所描述之彼等蛋白酶抑制劑，包括諸如下文所示之化合物及命名為DC402234之化合物的化合物
Figure 02_image031
。
本發明之另一實施例為一種治療患者之COVID-19的方法，其中除投與本發明化合物(亦即，式 I化合物或其醫藥學上可接受之鹽)以外，投與額外藥劑，且額外藥劑係選自抗病毒劑，諸如瑞德西韋、加利司韋、法維拉韋/阿維法韋、莫那比拉韋(MK-4482/EIDD 2801)、AT-527、AT-301、BLD-2660、法匹拉韋、卡莫司他、SLV213、恩曲他濱/替諾福韋、克來夫定、達塞曲匹、波普瑞韋及ABX464、諸如地塞米松及氫化可體松之糖皮質激素、恢復期血漿、諸如凝溶膠蛋白(Rhu-p65N)之重組人類血漿、單株抗體，諸如瑞達韋單抗(Regkirova)、拉瓦利單抗(Ultomiris)、VIR-7831/VIR-7832、BRII-196/BRII-198、COVI-AMG/COVI DROPS (STI-2020)、巴尼韋單抗(LY-CoV555)、馬瑞利單抗、勒隆利單抗(PRO140)、AZD7442、朗齊魯單抗、英利昔單抗、阿達木單抗、JS 016、STI-1499 (COVIGUARD)、拉那利尤單抗(Takhzyro)、卡那單抗(Ilaris)、瑾司魯單抗及奧替利單抗、諸如卡斯瑞韋單抗/依米得韋單抗(REGN-Cov2)之抗體混合物、諸如MK-7110 (CD24Fc/SACCOVID)之重組融合蛋白、諸如肝素及阿哌沙班之抗凝劑、諸如托西利單抗(Actemra)及賽瑞單抗(Kevzara)之IL-6受體促效劑、諸如阿吡莫德二甲磺酸酯之PIKfyve抑制劑、諸如DNL758之RIPK1抑制劑、諸如PB1046之VIP受體促效劑、諸如達格列淨之SGLT2抑制劑、諸如艾維替尼之TYK抑制劑、諸如ATR-002、貝西替尼、阿卡替尼及洛嗎莫德之激酶抑制劑、諸如法莫替丁之H2阻斷劑、諸如氯硝柳胺之驅蠕蟲劑、諸如二脒那秦之弗林蛋白酶抑制劑、激酶抑制劑巴瑞替尼及托法替尼以及諸如DC402234之蛋白酶抑制劑。
術語「SARS-CoV-2抑制劑」意謂本文所描述之任何SARS-CoV-2相關之冠狀病毒3C樣蛋白酶抑制劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、前驅藥、活性代謝物或溶劑合物，或以任何方式抑制SARS-CoV-2複製的化合物。
術語「干預或預防」細胞中之SARS-CoV-2相關冠狀病毒(「SARS-CoV-2」)病毒複製意謂相較於不用本發明化合物處理之細胞，減少用本發明化合物處理之細胞中的SARS-CoV-2複製或後代病毒所必需之SARS-CoV-2組分的產生。判定SARS-CoV-2病毒複製是否減少的簡單及適宜分析包括針對個體之血液中抗SARS-CoV-2抗體之存在、不存在或降低存在的ELISA分析(Nasoff等人, PNAS 88:5462-5466, 1991)、RT-PCR (Yu等人,Viral Hepatitis and Liver Disease 574-577, Nishioka, Suzuki及Mishiro (編); Springer-Verlag, Tokyo, 1994)。此類方法為一般熟習此項技術者所熟知。替代地，來自轉導及感染的「對照」細胞之總RNA可經分離且藉由點漬墨法或北方墨點法進行分析，且用SARS-CoV-2特異性DNA探測以判定SARS-CoV-2複製是否減少。替代地，SARS-CoV-2蛋白質表現減少亦可用作SARS-CoV-2複製抑制之指標。SARS-CoV-2複製相較於對照細胞之減少大於百分之五十通常定量對SARS-CoV-2複製之預防。
若本發明之方法中所使用之SARS-CoV-2抑制劑化合物為鹼，則所需鹽可藉由此項技術中已知之任何適合方法製備，包括用無機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者)或用有機酸(諸如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙磺酸)及其類似者)處理游離鹼。
若本發明之方法中所使用之SARS-CoV-2抑制劑化合物為酸，則所需鹽可藉由此項技術中已知之任何適合方法製備，包括用無機或有機鹼[諸如胺(一級、二級或三級)]、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物處理游離酸。適合鹽之說明性實例包括衍生自胺基酸(諸如甘胺酸及精胺酸)、氨、一級胺、二級胺、三級胺及環胺(諸如哌啶、𠰌啉及哌𠯤)之有機鹽，以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。
在SARS-CoV-2抑制劑化合物、前驅藥、鹽或溶劑合物為固體之情況下，熟習此項技術者應理解，本發明之方法中所使用之化合物、前驅藥、鹽及溶劑合物可以不同多晶型物或晶體形式存在，其皆意欲在本發明及規定式之範疇內。另外，本發明之方法中所使用之化合物、鹽、前驅藥及溶劑合物可以互變異構物形式存在，其皆意欲在本發明之廣泛範疇內。
增溶劑亦可與本發明化合物一起使用以增加化合物在生理學上可接受之溶液中的水溶解度。此等增溶劑包括環糊精、丙二醇、二乙基乙醯胺、聚乙二醇、Tween、乙醇及膠束形成劑。所提供之增溶劑為環糊精，特定言之β-環糊精且特定言之羥丙基β-環糊精及磺基丁醚β-環糊精。
在一些情況下，用於本發明之方法中之SARS-CoV-2抑制劑化合物、鹽、前驅藥及溶劑合物可具有對掌性中心。當存在對掌性中心時，化合物、鹽、前驅藥及溶劑合物可以單一立體異構物、外消旋體，及/或鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物形式存在。所有此類單一立體異構物、外消旋體及其混合物均意欲在本發明之廣泛範疇內。
如熟習此項技術者通常所理解，光學純化合物為鏡像異構純的化合物。如本文中所使用，術語「光學純」欲意謂包含至少足夠活性之化合物。較佳地，用以產生化合物的具有本發明之所需藥理學純化合物的光學純量之單一鏡像異構物包含至少90%之單一異構物(80%鏡像異構物過量)，更佳至少95% (90%鏡像異構物過量)，甚至更佳至少97.5% (95%鏡像異構物過量)且最佳至少99% (98%鏡像異構物過量)。
除非另外指示，否則如本文中所使用，術語「治療」意謂逆轉、減輕、抑制該術語所應用之病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀的發展，或預防該病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀。在治療COVID-19之方法中，應理解COVID-19為由SARS-CoV-2病毒感染引起之患者中的疾病。SARS-CoV-2病毒應理解為涵蓋最初發現之病毒株以及出現之突變株，諸如(但不限於)諸如B.1.1.7 (英國變異體)、B.1.351 (南非變異體)、P.1 (巴西變異體)以及B.1.427及B.1.429 (加利福尼亞變異體)之菌株。因「治療(treating)」在上文剛定義，故除非另外指示，否則如本文中所使用，術語「治療(treatment)」係指治療行動。
在本發明之一較佳實施例中，「治療(treating/treatment)」意謂至少減輕人類之疾病病狀，其係藉由抑制SARS-CoV-2 3C樣蛋白酶(其為SARS-CoV-2，COVID-19之病原體之主要蛋白酶)之活性而緩解。對於罹患COVID-19之患者，發熱、疲勞及乾咳為該疾病之主要表現，而鼻充血、流鼻涕及上呼吸道之其他症狀為罕見的。北京市疾病預防控制中心指示，COVID-19之典型案例具有漸進的惡化過程。COVID-19可基於疾病之嚴重程度分類為輕度型、正常型、嚴重型及致命型。中國人民共和國國家衛生健康委員會(National Health Commission of the People's Republic of China).由2019-nCoV引起之肺炎之診斷及治療(Diagnosis and Treatment of Pneumonia Caused by 2019-nCoV) (試用版4).線上可用：http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3577/202002/573340613ab243b3a7f61df 260551dd4/files/ c791e5a7ea5149f680fdcb34dac0f54e.pdf：(1)輕度病例-臨床症狀為輕度的，且在胸部電腦斷層攝影術(CT)上未見肺炎；(2)正常病例-發現發熱、呼吸症狀及患者具有肺炎之成像表現；(3)嚴重病例-以下三個條件中之一者：呼吸窘迫、呼吸速率≥30次/分鐘(處於靜態，係指氧飽和度≤93%)、動脈氧分壓(PaO2)/氧氣吸收濃度(FiO2)≤300 mmHg (1 mm Hg = 0.133 kPa)；(4)致命病例-以下三個條件中之一者：呼吸衰竭及需要機械換氣、休克或需要重症監護病房之相關的其他器官衰竭。當前臨床資料顯示大部分死亡出現於老年患者中。然而，在具有獨特因素之青少年中記載有嚴重病例，特定言之患有慢性疾病，諸如糖尿病或B型肝炎之彼等。長期使用激素或免疫抑制劑及免疫功能降低之患者有可能嚴重感染。
用於緩解諸如COVID-19之冠狀病毒疾病病狀的治療方法包括以任何習知可接受之方式使用一或多種本發明化合物。根據本發明之某些較佳實施例，向有需要之哺乳動物(諸如人類)投與本發明之方法中所使用的一或多種化合物。較佳地，有需要之哺乳動物感染冠狀病毒，諸如COVID-19之病原體，即SARS-CoV-2。
本發明亦包括預防方法，其包含向哺乳動物，諸如處於SARS-CoV-2感染風險下之人類投與有效量的本發明之SARS-CoV-2抑制劑，或其醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、醫藥活性代謝物或溶劑合物。根據某些較佳實施例，向處於感染SARS-CoV-2 (COVID-19之病原體)風險下之人類投與有效量的一或多種本發明化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、醫藥活性代謝物或溶劑合物。本發明之預防方法包括以任何習知可接受之方式使用本發明中之一或多種化合物。
用於本發明之方法中之某些化合物，例如地塞米松、阿奇黴素及瑞德西韋為已知的且可藉由此項技術中已知之方法製備。
近期證據指示，新型冠狀病毒SARS-CoV-2為COVID-19之病原體。最近確定了SARS-CoV-2冠狀病毒之核苷酸序列以及最近確定的L亞型及S亞型且公開可用。
作為SARS-CoV-2病毒活性抑制劑之抑制劑化合物的活性可藉由此項技術中可獲得的適合方法中之任一者量測，包括活體內及活體外分析。作為冠狀病毒3C樣蛋白酶(諸如SARS-CoV-2冠狀病毒之3C樣蛋白酶)活性抑制劑之本發明化合物的活性可藉由熟習此項技術者已知的適合方法中之任一者量測，包括活體內及活體外分析。適用於活性量測之分析的實例包括本文所描述之抗病毒細胞培養分析以及本文所描述之抗蛋白酶分析，諸如實驗部分中所描述之分析。
SARS-CoV-2抑制劑化合物及其醫藥學上可接受之前驅藥、鹽、活性代謝物及溶劑合物的投與可根據熟習此項技術者可獲得之公認投與模式中之任一者進行。適合的投與模式之說明性實例包括經口、經鼻、經肺、非經腸、局部、靜脈內、注射、經皮及直腸。經口、靜脈內、皮下及經鼻遞送為較佳的。
SARS-CoV-2抑制劑可以任何適合的醫藥形式作為醫藥組合物投與。適合的醫藥形式包括固體、半固體、液體或凍乾調配物，諸如錠劑、散劑、膠囊、栓劑、懸浮液、脂質體及氣溶膠。SARS-CoV-2抑制劑可使用多種方法中之任一者製備為溶液。舉例而言，SARS-CoV-2抑制劑可用酸(例如1 M HCl)溶解且用足夠體積的5%右旋糖水溶液(D5W)稀釋，得到SARS-CoV-2抑制劑的所需最終濃度(例如約15 mM)。替代地，含有約15 mM HC1之D5W溶液可用於提供適當濃度之SARS-CoV-2抑制劑溶液。此外，SARS-CoV-2抑制劑可使用例如1%羧甲基纖維素溶液(CMC)製備為懸浮液。
製備醫藥組合物之適合醫藥形式的可接受方法為已知的或可由熟習此項技術者常規地判定。舉例而言，醫藥製劑可遵循涉及諸如以下步驟之醫藥化學家的習知技術製備：必要時對錠劑形式進行混合、造粒及壓縮，或按需要混合、填充及溶解成分，得到用於靜脈內、經口、非經腸、局部、陰道內、鼻內、支氣管內、眼內、耳內及/或經直腸投與之所需產物。
視預期用途而定，本發明之醫藥組合物亦可包括適合的賦形劑、稀釋劑、媒劑及載劑，以及其他醫藥學活性劑。固體或液體醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、媒劑或賦形劑可用於醫藥組合物中。說明性固體載劑包括澱粉、乳糖、二水合硫酸鈣、白土、蔗糖、滑石、明膠、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂及硬脂酸。說明性液體載劑包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水溶液及水。載劑或稀釋劑可包括單獨或與蠟一起的適合之延長釋放材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。當使用液體載劑時，製劑可呈糖漿、酏劑、乳劑、軟明膠膠囊、無菌可注射液體(例如溶液)或非水性或水性液體懸浮液形式。
一定劑量之醫藥組合物可含有至少治療有效量之SARS-CoV-2抑制劑且較佳由一或多種醫藥劑量單元組成。所選劑量可藉由投與該劑量，包括局部投與，例如以軟膏或乳膏形式；經口投與；經直腸投與，例如以栓劑形式；藉由注射非經腸投與；靜脈內投與；或藉由陰道內、鼻內、支氣管內、耳內或眼內輸注連續投與的任何已知或適合方法投與至需要由SARS-CoV-2相關冠狀病毒活性之抑制介導的治療之哺乳動物(例如人類患者)。
片語「治療有效量」及「有效量」欲意謂本發明藥劑之量(當投與需要治療之哺乳動物時)足夠以藉由抑制SARS-CoV-2病毒複製來實現對損傷或疾病病狀之治療。治療上有效的本發明方法中所使用之指定SARS-CoV-2抑制劑之量將視諸如特定SARS-CoV-2抑制劑、疾病病狀及其嚴重程度、有需要之哺乳動物的身分及特徵之因素而變化，該量可由熟習此項技術者常規地判定。
應瞭解，將根據所使用的特定藥劑、所調配之特定組合物、投與模式及特定部位之特性以及所治療之宿主及病狀選擇本發明之醫藥組合物中所使用的SARS-CoV-2抑制劑之實際劑量。可由熟習此項技術者使用習知劑量判定測試確定一組給定條件之最佳劑量。對於經口投與，例如可使用之劑量為每公斤體重約0.01至約1000 mg，較佳為每公斤體重約0.1至約500 mg，且甚至更佳為每公斤體重約1至約500 mg，其中以適當時間間隔重複治療療程。對於靜脈內給藥，可採用至多5公克/天之劑量。靜脈內投與可在一天中間歇性進行，或在24小時時段內連續進行。
如本文中所使用，術語「細胞色素P450抑制量」及「細胞色素P450酶活性抑制量」係指在此類化合物之存在下降低細胞色素P450酶或特定細胞色素P450酶同功異型物之活性所需的化合物之量。特定化合物是否降低細胞色素P450酶活性且如此做所需的此類化合物之量可藉由一般熟習此項技術者已知之方法及本文所描述之方法判定。
冠狀病毒複製及轉錄所需之蛋白質功能由所謂的「複製酶」基因編碼。兩個重疊的聚合蛋白質自此基因轉譯且藉由病毒蛋白酶充分處理。C-近端區域在十一個保守性域間接合處由冠狀病毒主要蛋白酶或「3C樣」蛋白酶處理。名稱「3C樣」蛋白酶來源於冠狀病毒酶與熟知的小核糖核酸病毒3C蛋白酶之間的某些相似性。此等相似性包括受質偏好、使用半胱胺酸作為催化中之活性位點親核試劑及其推定的總多肽摺疊中之類似性。SARS-CoV-2相關冠狀病毒3C樣蛋白酶之胺基酸序列與其他已知的冠狀病毒(諸如SARS-CoV)之胺基酸序列的比較顯示胺基酸序列具有約96%共用同源性。
蛋白酶裂解位點中受質之胺基酸自N端至C端編號如下：-P3-P2-P1-P1'-P2'-P3'，其中裂解發生在P1與P1'殘基之間(Schechter及Berger，1967)。受質特異性主要藉由P2、P1及P1'位置判定。冠狀病毒主要蛋白酶裂解位點特異性為高度保守的，需要處於P1之麩醯胺酸及處於P1'之小胺基酸[ Journal of General Virology, 83, 第595-599頁(2002)]。
可根據以下反應流程1至4中所闡述之方法來製備本發明化合物。
下文提供之流程進一步說明且例示本發明化合物及製備此類化合物之方法。應理解，本發明之範疇不以任何方式受以下實例及製備之範疇限制。在以下實例中，具有單一對掌性中心之分子可以單一鏡像異構物或外消旋混合物形式存在。具有兩個或更多個對掌性中心之彼等分子可以單一鏡像異構物、兩種鏡像異構物之外消旋混合物或其他混合物形式，或以非鏡像異構物之各種混合物形式存在。此類鏡像異構物、外消旋體及非鏡像異構物可藉由熟習此項技術者已知之方法獲得及/或分離。熟習此項技術者應瞭解，某些合成操作可使立體中心差向異構化或外消旋，且可選擇合成條件以促進或阻礙此類差向異構化或外消旋化。
流程1說明用於製備如所示之式 I化合物之合成順序，其中R 1、R 2、R 3、環A、p、q及q'之定義如本文所定義。其中PG為適當胺保護基之式 1化合物可在如四氫呋喃(THF)之適合溶劑中用諸如二異丙胺基鋰及氯碘甲烷之過量鹼處理，得到式 2之氯化合物(參見例如Hoffman, R.等人, Journal of Medicinal Chemistry, 63, 2020, 12725−12747)。 流程1
Figure 02_image033
氯化合物 2可藉由在多種鹼之存在下與式R 1OH之適合醇(尤其包括苯酚及雜芳基醇)反應而直接轉化成式 3化合物。此類鹼包括但不限於氟化銫、氫氧化鉀及特別地碳酸鹼，諸如碳酸鈉及碳酸鉀。適合溶劑包括但不限於二氯甲烷(CH 2Cl 2)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、甲苯及特別地THF。式 3化合物可使用熟習此項技術者熟知之用於實現此類去保護之方法進行 N-去保護以提供式 4之胺。通常在諸如CH 2Cl 2、1,4-二㗁烷、乙酸乙酯(EtOAc)或乙腈(CH 3CN)之反應相容溶劑中頻繁使用諸如鹽酸、甲磺酸或三氟乙酸之酸性試劑。熟習此項技術者應瞭解，式 4化合物將頻繁以酸加成鹽形式獲得。式 4化合物可隨後藉由在適當條件下用式 5化合物處理而轉化成式 I化合物。舉例而言，式 5化合物可視情況在諸如N,N-二異丙基乙胺(DIEA)、4-甲基𠰌啉(NMM)或三乙胺(TEA)之鹼的存在下，用諸如 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、氯甲酸異丁酯、1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及羥基苯并三唑(HOBt)之試劑，或1,1'-羰基二咪唑(CDI)處理，隨後在諸如N,N-二異丙基乙胺、4-甲基𠰌啉或三乙胺之鹼的存在下用式 4化合物處理。適合溶劑包括但不限於CH 2Cl 2、EtOAc、DMF、THF或CH 3CN。式 5化合物在化學文獻中格外熟知，且熟習此項技術者可選擇使用與化學文獻中所描述之方法類似的方法來製備任何既定式 5化合物。
流程1A說明與流程1中用於製備如所示之式 I'化合物相同的合成順序，其中胺保護基為三級丁氧基羰基(Boc)且內醯胺環為如所描繪之5員側氧基吡咯啶環。式1'化合物(WO2005/11580)可在如四氫呋喃(THF)之適合溶劑中用諸如二異丙胺基鋰及氯碘甲烷之過量鹼處理，得到式 2'化合物(Hoffman, R.等人, Journal of Medicinal Chemistry, 63, 2020,12725−12747)。 流程1A
Figure 02_image035
化合物 2'可藉由在多種鹼之存在下與適合醇(尤其包括苯酚及雜芳基醇)反應而直接轉化成式 3'化合物。此類鹼包括但不限於氟化銫、氫氧化鉀及特別地碳酸鹼，諸如碳酸鈉及碳酸鉀。適合溶劑包括但不限於二氯甲烷(CH 2Cl 2)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、甲苯及特別地THF。式 3'化合物可使用熟習此項技術者熟知之用於實現此類去保護之方法進行 N-去保護以提供式 4'之胺。通常在諸如CH 2Cl 2、1,4-二㗁烷、乙酸乙酯(EtOAc)或乙腈(CH 3CN)之反應相容溶劑中頻繁使用諸如鹽酸、甲磺酸或三氟乙酸之酸性試劑。熟習此項技術者應瞭解，式 4'化合物將頻繁以酸加成鹽形式獲得。式 4'化合物可隨後藉由在適當條件下用式 5化合物處理而轉化成式 I'化合物。舉例而言，式 5化合物可視情況在諸如N,N-二異丙基乙胺(DIEA)、4-甲基𠰌啉(NMM)或三乙胺(TEA)之鹼的存在下，用諸如 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N, N, N', N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、氯甲酸異丁酯、1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及羥基苯并三唑(HOBt)之試劑，或1,1'-羰基二咪唑(CDI)處理，隨後在諸如N,N-二異丙基乙胺、4-甲基𠰌啉或三乙胺之鹼的存在下用式 4'化合物處理。適合溶劑包括但不限於CH 2Cl 2、EtOAc、DMF、THF或CH 3CN。式 5化合物在化學文獻中格外熟知，且熟習此項技術者可選擇使用與化學文獻中所描述之方法類似的方法來製備任何既定式 5化合物。 流程2
Figure 02_image037
流程2提供用於製備如上文流程1及1A中所描述之式 3及式 3'之中間物的替代方法。在流程2中，變數p、q、q'及R 2如本文所描述，PG為適當胺保護基且Boc為三級丁氧基羰基。化合物 2或 2'可分別用於藉由在諸如DMF之適合溶劑中，用諸如氟化銫之適當鹼處理由苯基乙醛酸製備式 6或 6'之化合物(對於通用程序，參見Hoffman, R.等人, Journal of Medicinal Chemistry, 63, 2020,12725−12747)。化合物 7或 7'可繼而藉由在包括在諸如甲醇之適合溶劑中用碳酸鉀處理的多種條件下使對應化合物 6或 6'酯選擇性去保護來獲得。在諸如氧化銀之適當鹼的存在下，在諸如1,2-二氯乙烷(DCE)或特別地CH 3CN之適合溶劑中用其中X為鹵化物之適當烷基鹵化物R 1X (諸如碘化甲烷或苄基鹵化物)使式 7或 7'之化合物烷基化亦允許分別製備式 3或 3'之化合物。其他烷基化劑(包括三氯乙醯亞胺酯試劑，諸如4-甲氧基苯甲基三氯乙醯亞胺酯)亦可在諸如CH 2Cl 2之適當溶劑中實現此轉化。式 3或 3'之化合物亦可藉由在諸如甲苯或THF之適合溶劑中，用包括苯酚及氟化醇(如六氟異丙醇)之適當醇，及諸如(氰基亞甲基)三丁基磷烷之試劑或諸如三苯基膦(視情況負載聚合物)及偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)之試劑組合處理由式 7或 7'之化合物分別獲得。可進一步如先前所描述加工式 3或 3'之化合物，分別得到式 I及 I'之化合物。
熟習此項技術者應瞭解，上述鍵形成步驟可在適當考慮下以不同次序進行，例如如下文流程3中所示。 流程3
Figure 02_image039
Figure 02_image041
式 1或 1'之化合物可藉由使用熟習此項技術者熟知之用於實現此類去保護的方法分別移除適當胺保護基PG或三級丁氧基羰基(Boc)來 N-去保護，以得到式 8或 8'之胺。通常在諸如CH 2Cl 2、1,4-二㗁烷、EtOAc或CH 3CN之反應相容溶劑中頻繁使用諸如鹽酸、甲磺酸或三氟乙酸之酸性試劑。熟習此項技術者應瞭解，式 8或 8'之化合物將頻繁以酸加成鹽形式獲得。式 8或 8'之化合物可隨後藉由在適當條件下用式 5化合物處理而分別轉化成式 9或 9'之化合物。此類方法為熟習此項技術者所熟知，且一般而言可選擇標準肽偶合條件。隨後，式 9或 9'之化合物可藉由在過量強鹼(諸如三級丁基氯化鎂)之存在下，在具有適當三級胺鹼(諸如三甲胺或DIEA)之情況下在諸如THF之適合溶劑中用氯乙酸或其適合鹽(諸如氯乙酸鈉)處理而進一步加工為對應的式 10或 10'之氯甲基酮化合物。式 10或 10'之化合物可藉由在多種鹼之存在下使適合醇(尤其包括苯酚及雜芳基醇)烷基化而轉化成對應的式 I或 I'之化合物。此類鹼包括但不限於氟化銫、氫氧化鉀及特別地碳酸鹼，諸如碳酸鈉及碳酸鉀。適合溶劑包括但不限於CH 2Cl 2、DMF、甲苯及特別地THF。
流程4提供上述鍵形成步驟可在適當考慮下以不同次序進行之另一實例。 流程4
Figure 02_image043
式 6或 6'之化合物可使用熟習此項技術者熟知之用於實現此類去保護之方法進行 N-去保護以提供式 11或 11'之胺。通常在諸如CH 2Cl 2、1,4-二㗁烷、EtOAc或CH 3CN之反應相容溶劑中頻繁使用諸如鹽酸、甲磺酸或三氟乙酸之酸性試劑。熟習此項技術者應瞭解，式 11或 11'之化合物將頻繁以酸加成鹽形式獲得。式 11或 11'之化合物可隨後藉由在標準偶合條件下用式 5之羧酸化合物處理而轉化成式 12或 12'之化合物。熟習此項技術者可選擇視情況在諸如羥基苯并三唑(HOBt)或2-羥基吡啶-N-氧化物(HOPO)之輔助親核試劑的存在下，通常在諸如TEA或DIEA之鹼的存在下使用例如碳化二亞胺試劑，諸如1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)。適合溶劑包括但不限於CH 2Cl 2、EtOAc、THF或CH 3CN。在形成後，可使用包括在諸如甲醇之適合溶劑中用碳酸鉀處理的多種條件使式 12或 12'之化合物去保護以獲得式 13或 13'之羥基化合物。在諸如氧化銀之適當鹼的存在下，在諸如1,2-二氯乙烷(DCE)或特別地CH 3CN之適合溶劑中用適當烷基鹵化物(諸如碘化甲烷或苄基鹵化物)使式 13或 13'之化合物烷基化亦允許製備式 I或 I'之化合物。其他烷基化劑，諸如4-甲氧基苯甲基三氯乙醯亞胺酯亦可在諸如CH 2Cl 2之適當溶劑中實現此轉化。式 I化合物亦可藉由在諸如甲苯或THF之適合溶劑中，用包括苯酚及氟化醇(如六氟異丙醇)之適當醇，及諸如(氰基亞甲基)三丁基磷烷之試劑或諸如三苯基膦(視情況負載聚合物)及DIAD之試劑組合處理由式 13或 13'之化合物獲得。
熟習此項技術者應認識到，流程1至4中鍵形成步驟及官能基操作之又其他排列可在適當考慮下應用。步驟次序之選擇中之此類排列在化學文獻中為熟知的且熟習此項技術者可視需要查詢化學文獻以用於進一步指導。熟習此項技術者應認識到，在一些情況下，試劑之某些組合將更最佳地適合於特定反應物組合。熟習此項技術者應認識到，可進行用於實現各種轉化之保護基及試劑之其他選擇。
實例 實驗程序 下文說明本發明之各種化合物之合成。本發明範疇內的其他化合物可使用此等實例中所說明之方法(單獨或與此項技術中通常已知之技術組合)製備。此等製備及實例中之所有起始物質均為可商購的或可藉由此項技術中已知或如本文中所描述之方法製備。
除非另外指出，否則所有反應係在氮氣或氬氣氛圍下使用連續攪拌進行。適當時，在動態真空下使用熱風槍乾燥反應設備，且採用無水溶劑(來自Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin之Sure-Seal TM產品或來自EMD Chemicals, Gibbstown, NJ之DriSolv TM產品)。在一些情況下，使市售溶劑穿過用4Å分子篩填充之管柱，直至獲得以下水之QC標準：a)對於二氯甲烷、甲苯、 N, N-二甲基甲醯胺及四氫呋喃，＜100 ppm；b)對於甲醇、乙醇、1,4-二㗁烷及二異丙胺，＜180 ppm。對於極敏感性反應，進一步用金屬鈉、氫化鈣或分子篩處理溶劑且在使用之前蒸餾。其他市售溶劑及試劑不經進一步純化即使用。對於其他實例或方法中之合成參考程序，反應條件(反應時間及溫度)可變化。產物在進行進一步反應或提供用於生物測試之前通常在真空下乾燥。
若指示，藉由使用Biotage Initiator或Personal Chemistry Emrys Optimizer微波進行微波照射來加熱反應物。使用薄層層析(TLC)、液相層析-質譜(LCMS)、高效液相層析(HPLC)及/或氣相層析-質譜(GCMS)分析來監測反應進程。在具有螢光指示劑(254 nm激發波長)之預塗佈矽膠盤上進行TLC，且在UV光及/或I 2、KMnO 4、CoCl 2、磷鉬酸及/或鉬酸鈰銨染色劑下觀測。在具有Leap Technologies自動取樣器、Gemini C18管柱、乙腈/水梯度及三氟乙酸、甲酸或氫氧化銨改質劑之Agilent 1100系列儀器上獲取LCMS資料。使用Waters ZQ質譜儀以100至1200 Da之正離子及負離子模式掃描來分析管柱溶離劑。亦使用其他類似儀器。通常在Agilent 1100系列儀器上使用所指定之管柱、乙腈/水梯度及三氟乙酸或氫氧化銨改質劑來獲取HPLC資料。使用具有HP 6890噴射器、HP-1管柱(12 m × 0.2 mm × 0.33 µm)及氦氣運載氣體之Hewlett Packard 6890烘箱獲取GCMS資料。在HP 5973質量選擇性偵測器上，使用電子電離掃描50 Da至550 Da來分析樣品。使用Isco CombiFlash Companion、AnaLogix IntelliFlash 280、Biotage SP1或Biotage Isolera One儀器及預裝填Isco RediSep或Biotage Snap二氧化矽濾筒，藉由中效液相層析(MPLC)進行純化。通常使用Berger或Thar儀器；諸如ChiralPAK-AD、ChiralPAK-AS、ChiralPAK-IC、Chiralcel-OD或Chiralcel-OJ之管柱；及具有甲醇、乙醇、2-丙醇或乙腈之CO 2混合物(單獨或使用三氟乙酸或丙烷-2-胺改質)，藉由對掌性超臨界流體層析(SFC)進行對掌性純化。UV偵測用於觸發溶離份收集。對於其他實例或方法中之合成參考程序，純化可變化：一般而言，選擇用於溶離劑/梯度之溶劑及溶劑比率以提供適當的R f或滯留時間。
自LCMS分析報導質譜資料。經由大氣壓化學電離(APCI)、電噴霧電離(ESI)、電子衝擊電離(EI)或電子散射電離(ES)源進行質譜分析(MS)。質子核磁光譜( 1H NMR)化學位移係以四甲基矽烷之百萬分率低場給出，且記錄於300、400、500或600 MHz Varian、Bruker或Jeol光譜儀上。化學位移係參考氘化溶劑殘餘峰(氯仿，7.26 ppm；CD 2HOD，3.31 ppm；乙腈- d 2，1.94 ppm；二甲亞碸- d 5，2.50 ppm；DHO，4.79 ppm)以百萬分率(ppm，δ)表述。如下描述峰形狀：s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；quin，五重峰；m，多重峰；br s，寬單峰；app，顯而易見。通常在如上文所描述之Berger分析儀器上獲取分析型SFC資料。在PerkinElmer型號343偏光計上使用1 dm單元獲取旋光資料。藉由Quantitative Technologies Inc.進行顯微分析，且其在所計算值之0.4%內。
除非另外指出，否則在室溫(約23攝氏度)下進行化學反應。
除非另外指出，否則所有反應物均市售獲得且不經進一步純化即使用，或使用文獻中已知之方法製備。
術語「濃縮」、「蒸發」及「在真空中濃縮」係指在浴液溫度低於60℃之旋轉式蒸發器中，在減壓下移除溶劑。縮寫「min」及「h」分別代表「分鐘」及「小時」。術語「TLC」係指薄層層析，「室溫或環境溫度」意謂18℃與25℃之間的溫度，「GCMS」係指氣相層析-質譜，「LCMS」係指液相層析-質譜，「UPLC」係指超高效液相層析，「HPLC」係指高效液相層析，且「SFC」係指超臨界流體層析。
可在加壓氫氣下於帕爾震盪器(Parr Shaker)中，或在全氫氣及1至2 mL/min之間的流動速率下在規定溫度下於Thales-nano H-Cube流動氫化裝置中進行氫化。
使用程序中所指出之方法量測HPLC、UPLC、LCMS、GCMS及SFC滯留時間。
在一些實例中，進行對掌性分離以分離某些本發明化合物之鏡像異構物或非鏡像異構物(在一些實例中，分離的鏡像異構物根據其溶離次序指定為ENT-1及ENT-2；類似地，分離的非鏡像異構物根據其溶離次序指定為DIAST-1及DIAST-2)。在一些實例中，使用偏光計量測鏡像異構物之旋光度。根據其所觀察之旋轉資料(或其特定旋轉資料)，具有順時針旋轉之鏡像異構物稱為(+)-鏡像異構物且具有逆時針旋轉之鏡像異構物稱為(-)-鏡像異構物。外消旋化合物藉由不存在繪製或描述之立體化學，或藉由存在鄰近於結構之(+/-)來指示；在此後一情況下，所指示立體化學僅表示構成外消旋混合物之兩種鏡像異構物中之一者。
下文所描述之化合物及中間物使用由ACD/ChemSketch 2019.1.1，檔案版本C05H41，建置110712 (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canada)提供之命名慣例進行命名。由ACD/ChemSketch 2019.1.1提供之命名慣例為熟習此項技術者所熟知，且咸信由ACD/ChemSketch 2019.1.1提供之命名慣例通常符合國際純粹與應用化學聯合會(International Union for Pure and Applied Chemistry；IUPAC)關於有機化學命名法(Nomenclature of Organic Chemistry)及CAS索引規則之建議。
實例1 (1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[ N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 1)
Figure 02_image045
Figure 02_image047
步驟1.合成{(2 S)-4-氯-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺基甲酸三級丁酯( C1)。 此反應係在兩個相同批料中進行。使 N-(三級丁氧基羰基)-3-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-L-丙胺酸甲酯(200 g，698 mmol)及氯(碘)甲烷(739 g，4.19 mol)於四氫呋喃(4.0 L)中之溶液冷卻至−78℃，之後以逐滴方式添加二異丙胺基鋰溶液(2.0 M；2.79 L，5.58 mol)，且在−78℃下繼續攪拌1小時。將反應混合物在−70℃下經由緩慢逐滴添加乙酸(660 mL)於四氫呋喃(1.32 L)中之溶液淬滅，且接著使其升溫至0℃；此時，組合兩種批料。在所得混合物已用水(4 L)稀釋之後，其用乙酸乙酯(3×4.0 L)萃取。合併之有機層用亞硫酸鈉水溶液(3 L)、碳酸氫鈉水溶液(3 L)及飽和氯化鈉水溶液(3 L)依序洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用矽膠層析(梯度：0%至80%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物得到呈白色固體狀之 C1。組合產率：100 g，328 mmol，23%。LCMS m/z327.0 (所觀測之氯同位素模式) [M+Na +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.66 (br s, 1H), 7.53 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.61 (AB四重峰, J AB= 16.8 Hz, Δν AB= 9.2 Hz, 2H), 4.16 (ddd, J= 11.3, 7.5, 4.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.87 (ddd, J= 13.9, 10.9, 4.6 Hz, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
步驟2.合成(3 S)-3-[(2 S)-2-胺基-4-氯-3-側氧基丁基]吡咯啶-2-酮，鹽酸鹽( C2)。 將鹽酸於1,4-二㗁烷(4.0 M；125 mL，500 mmol)中之溶液添加至 C1(10.0 g，32.8 mmol)於乙酸乙酯(100 mL)中之0℃溶液中。在反應混合物已在0℃下攪拌2小時之後，使其升溫至室溫且再攪拌一小時。其接著在真空中濃縮，且使殘餘物與甲醇共沸，得到呈固體狀之 C2(8.0 g)；此物質直接用於以下步驟中。LCMS m/z205.2 (所觀測之氯同位素模式) [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (br s, 3H), 7.99 (s, 1H), 4.84 (AB四重峰, J AB= 17.2 Hz, Δν AB= 60.1 Hz, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 2H；假定；由水峰部分遮擋), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.00 (ddd,ABXY系統之組分, J= 14.7, 7.8, 3.6 Hz, 1H), 1.91 (ddd, ABXY系統之組分, J= 14.8, 9.5, 6.9 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H)。
步驟3.合成(1 R,2 S,5 S)-2-({(2 S)-4-氯-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯( C3)。 將 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU；15.1 g，39.7 mmol)添加至 C2(來自前一步驟；8.0 g，≤32.8 mmol)及(1 R,2 S,5 S)-3-(三級丁氧基羰基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(8.47 g，33.2 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(166 mL)中之溶液中。在反應混合物已在0℃下攪拌5分鐘之後，以逐滴方式添加 N,N-二異丙基乙胺(12.7 mL，72.9 mmol)，且在0℃下繼續攪拌1.5小時。接著添加水(250 mL)及檸檬酸水溶液(1 M；100 mL)，隨後添加乙酸乙酯(300 mL)；有機層用水(2×250 mL)洗滌，且合併之水層用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮且在50℃下與甲苯(2×50 mL)共沸。經由矽膠層析(梯度：0%至100%乙酸乙酯/庚烷)進行後續純化得到不純物質，其經受第二次矽膠層析純化(梯度：0%至20%甲醇/二氯甲烷)。所得物質用二氯甲烷(大致30 mL)處理且過濾；所過濾固體用二氯甲烷(大致15 mL)洗滌，且合併之濾液在真空中濃縮以得到呈膠狀之 C3。根據 1H NMR之分析，此物質以旋轉異構體之混合物形式存在。產率：10.4 g，23.5 mmol，72%，經2個步驟。LCMS m/z442.4 (所觀測之氯同位素模式) [M+H] +。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ [8.69 (d, J= 7.5 Hz)及8.63 (d, J= 7.9 Hz), 總共1H], [7.69 (br s)及7.63 (br s), 總共1H], [4.63 (s)及4.60 (AB四重峰, J AB= 16.8 Hz, Δν AB= 42.5 Hz), 總共2H], [4.46 (ddd, J= 11.3, 7.4, 3.8 Hz)及4.41 (ddd, J= 11.6, 7.8, 3.9 Hz), 總共1H], [3.99 (s)及3.96 (s), 總共1H], [3.59 (dd, J= 10.8, 5.3 Hz)及3.52 (dd, J= 11.0, 5.1 Hz), 總共1H], [3.35 - 3.28 (m，假定；由水峰遮擋)及3.26 (d, J= 10.8 Hz), 總共1H], 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), [1.41 (dd, J= 7.6, 5.4 Hz)及1.39 - 1.28 (m, 假定), 總共2H], [1.37 (s)及1.32 (s), 總共9H], 1.01 (s, 3H), [0.90 (s)及0.88 (s), 總共3H]。
步驟4.合成(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-2-({(2 S)-3-側氧基-4-{[側氧基(苯基)乙醯基]氧基}-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯( C4)。 將側氧基(苯基)乙酸(4.59 g，30.6 mmol)及氟化銫(8.22 g，54.1 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(75 mL)中之混合物在65℃下攪拌5分鐘，之後添加 C3(10.4 g，23.5 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)中之溶液。在反應混合物已在65℃下加熱1.5小時之後，將其冷卻至室溫且分配於檸檬酸水溶液(1 M；10 mL)與乙酸乙酯(250 mL)之間。有機層用水(3×125 mL)洗滌，且合併之水層接著用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮且經受矽膠層析(梯度：0%至100%乙酸乙酯/庚烷)。所得物質經由矽膠層析(梯度：0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈膠狀之 C4。根據 1H NMR之分析，此物質以旋轉異構體之混合物形式存在。產率：5.35 g，9.63 mmol，41%。LCMS m/z556.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ [8.81 (br d, J= 5.1 Hz)及8.34 (br d, J= 6.3 Hz), 總共1H], 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), [6.07 (br s)及5.74 (br s), 總共1H], [5.20 (AB四重峰, J AB= 17.1 Hz, Δν AB= 56.3 Hz)及5.19 (AB四重峰, J AB= 16.7 Hz, Δν AB= 40.8 Hz), 總共2H], [4.68 - 4.59 (m)及4.57 - 4.49 (m), 總共1H], [4.14 (s)及4.10 (s), 總共1H], 3.72 - 3.62 (m, 1H), [3.57 (d, AB四重峰之一半, J= 11.4 Hz)及3.46 - 3.33 (m), 總共3H], 2.56 - 2.36 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.83 (m, 2H), [1.48 (dd, J= 7.5, 5.6 Hz), 1.41 - 1.34 (m)及1.34 - 1.27 (m), 總共2H], 1.44 (br s, 9H), [1.04 (s)及1.03 (s), 總共3H], [0.93 (s)及0.91 (s), 總共3H]。
步驟5.合成(1 R,2 S,5 S)-2-({(2 S)-4-羥基-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯( C5)。 C4(800 mg，1.44 mmol)於甲醇(9 mL)中之溶液用碳酸鉀(10 mg，72 µmol)處理且在室溫下攪拌1.5小時。接著使用針筒過濾器過濾反應混合物，之後溶離劑用二氯甲烷稀釋且在矽膠上濃縮。矽膠層析(梯度：0%至10%甲醇/二氯甲烷)得到透明油狀物；使此物質與乙醚/庚烷共沸以得到呈白色固體狀之 C5。根據 1H NMR之分析，此物質包含旋轉異構體之混合物。產率: 386 mg, 0.911 mmol, 63%。LCMS m/z424.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ [8.55 (br d, J= 5.7 Hz)及8.11 (br d, J= 6.6 Hz), 總共1H], [5.80 (br s)及5.56 (br s), 總共1H], 4.65 - 4.51 (m, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 2H), [4.12 (s)及4.09 (s), 總共1H], 3.69 - 3.61 (m, 1H), [3.57 (d, AB四重峰之一半, J= 11.3 Hz)及3.45 - 3.30 (m), 總共3H], 2.52 - 2.36 (m, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), [1.51 - 1.45 (m), 1.43 - 1.33 (m)及1.33 - 1.27 (m), 總共2H], 1.45 (s, 9H), [1.04 (s)及1.03 (s), 總共3H], [0.93 (s)及0.91 (s), 總共3H]。
步驟6.合成(1 R,2 S,5 S)-2-({(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯( C6)。 向三苯基膦(316 mg，1.20 mmol)於四氫呋喃(4.7 mL)中之0℃溶液中添加 C5[300 mg，0.708 mmol；100 mg呈固體形式，且其餘200 mg呈四氫呋喃(0.3 mL)中之溶液形式]。接著添加2,4-二氟苯酚(115 µL，1.20 mmol)，隨後添加偶氮二甲酸二異丙酯(209 µL，1.06 mmol)。在反應混合物已在0℃下攪拌5分鐘之後，使其升溫至室溫且攪拌1小時，接著在真空中濃縮且經由矽膠層析(梯度：0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化。使所得物質與庚烷共沸一次，接著將其溶解於乙醚中且用庚烷處理直至溶液變得混濁為止，之後在真空中移除溶劑，得到呈白色固體狀之 C6。根據 1H NMR之分析，此物質包含旋轉異構體之混合物。產率: 140 mg, 0.261 mmol, 37%。LCMS m/z536.5 [M+H] +。 1H NMR (600 MHz, 氯仿- d) δ [8.42 (br d, J= 5.7 Hz)及8.05 (br d, J= 6.8 Hz), 總共1H], 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), [5.76 (br s)及5.55 (br s), 總共1H], [4.88 (AB四重峰, J AB= 17.3 Hz, Δν AB= 29.4 Hz)及4.87 (AB四重峰, J AB= 16.9 Hz, Δν AB= 28.1 Hz), 總共2H], [4.81 - 4.75 (m)及4.75 - 4.70 (m), 總共1H], [4.14 (s)及4.08 (s), 總共1H], 3.69 - 3.63 (m, 1H), [3.57 (d, AB四重峰之一半, J= 11.4 Hz)及3.43 (d, AB四重峰之一半, J= 11.1 Hz), 總共1H], 3.41 - 3.32 (m, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.14 - 1.87 (m, 3H), [1.49 (d, AB四重峰之一半, J= 7.5 Hz)及1.46 (d, AB四重峰之一半, J= 7.5 Hz), 總共1H], [1.43 (s)及1.41 (s), 總共9H], [1.38 - 1.34 (m)及1.34 - 1.23 (m), 總共1H], [1.04 (s)及1.03 (s), 總共3H], [0.93 (s)及0.91 (s), 總共3H]。
步驟7.合成{(2 S)-1-[(1 R,2 S,5 S)-2-({(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸三級丁酯( C7)。 C6(220 mg，0.411 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液用鹽酸於1,4-二㗁烷(4 M；1.03 mL，4.11 mmol)中之溶液處理。在反應混合物已在室溫下攪拌50分鐘之後，將其在真空中濃縮；殘餘物用乙醚研磨三次以得到呈淡黃色固體狀的去保護之物質(1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺，鹽酸鹽，LCMS m/z436.5 [M+H] +。
N-(三級丁氧基羰基)-L-纈胺酸(98.7 mg，0.454 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(1.8 mL)中之0℃溶液用 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU；173 mg，0.455 mmol)，隨後用 N,N-二異丙基乙胺(0.180 mL，1.03 mmol)處理。在反應混合物已在0℃下攪拌5分鐘之後，添加(1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺，鹽酸鹽(來自上文；≤0.411 mmol) [添加呈固體狀之大部分此物質；接著燒瓶用 N,N-二甲基甲醯胺(300 µL)沖洗且將其添加至反應混合物中]。在大致30分鐘之後，反應混合物用水稀釋，隨後用檸檬酸水溶液(180 µL)及乙酸乙酯稀釋。將所得混合物攪拌5分鐘，之後水層用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用水洗滌兩次且用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，經硫酸鎂乾燥且過濾。在將濾液濃縮至矽膠上之後，將其經由矽膠層析(梯度：0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化。使所得物質與庚烷共沸兩次且與乙醚/庚烷共沸一次，得到呈白色固體狀之 C7。產率: 159 mg, 0.251 mmol, 61%。LCMS m/z635.7 [M+H] +。 1H NMR (600 MHz, 氯仿- d) δ 8.25 (br d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J= 9.2, 9.2, 5.2 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J= 11.2, 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 5.60 (br s, 1H), 5.06 (br d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.14 (dd, J= 8.5, 8.5 Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 10.3, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.52 - 1.48 (m, 1H), 1.47 (d, AB四重峰之一半, J= 7.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.93 - 0.90 (m, 6H)。
步驟8.合成(1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-L-纈胺醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺，鹽酸鹽( C8)。 將鹽酸於1,4-二㗁烷(4 M；0.626 mL，2.50 mmol)中之溶液添加至 C7(159 mg，0.251 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中。在反應混合物已在室溫下攪拌75分鐘之後，添加含額外鹽酸之1,4-二㗁烷(4 M；100 µL，0.40 mmol)；繼續攪拌75分鐘，之後在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用乙醚研磨兩次以得到呈灰白色/淡黃色固體狀之 C8，其直接進行至以下步驟中。LCMS m/z535.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 3H), 7.65 (br s, 1H), 7.30 (ddd, J= 11.7, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J= 9.4, 9.3, 5.3 Hz, 1H), 6.96 (dddd, J= 9, 8, 3, 1.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.52 (ddd, J= 11.6, 7.9, 3.4 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.80 (dd, ABX系統之組分, J= 10.6, 5.4 Hz, 1H), 3.68 (d, AB四重峰之一半, J= 10.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.56 (dd, J= 7.7, 5.3 Hz, 1H), 1.38 (d, AB四重峰之一半, J= 7.7 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.90 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
步驟9.合成(1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[ N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 1)。 向 C8(來自前一步驟；≤0.251 mmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之0℃溶液中添加三乙胺(41.6 µL，0.298 mmol)，隨後在5分鐘內以逐滴方式添加三氟乙酸酐(42 µL，0.30 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌40分鐘，之後其用二氯甲烷及水稀釋。水層用二氯甲烷萃取，且合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：0%至5%甲醇/二氯甲烷)之後為將純化物質溶解於乙醚中。添加庚烷以沈澱產物；過濾得到呈白色固體狀之(1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[ N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 1)。產率: 70 mg, 0.111 mmol，44%，經2個步驟。LCMS m/z631.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.82 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29 (ddd, J= 11.6, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J= 9.3, 9.3, 5.3 Hz, 1H), 6.95 (dddd, J= 9, 8, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 5.07 (AB四重峰, J AB= 17.9 Hz, Δν AB= 17.9 Hz, 2H), 4.47 (ddd, J= 11.4, 7.6, 3.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.13 (dd, J= 10.0, 7.7 Hz, 1H), 3.88 (dd, ABX系統之組分, J= 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.82 (d, AB四重峰之一半, J= 10.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.55 (dd, J= 7.6, 5.1 Hz, 1H), 1.35 (d, AB四重峰之一半, J= 7.6 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.90 - 0.86 (m, 6H)。
實例1之替代合成 (1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[ N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 1)
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步驟1.合成{(2 S)-4-氯-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺基甲酸三級丁酯( C1)。 在大致30分鐘內，將三級丁基氯化鎂(1.7 M；205 mL，348 mmol)緩慢添加至氯乙酸鈉(24.4 g，209 mmol)及三乙胺(29.1 mL，209 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之0℃混合物中。使反應混合物達至15℃至25℃，之後在1小時內以逐滴方式添加 N-(三級丁氧基羰基)-3-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-L-丙胺酸甲酯(10.0 g，34.9 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液。在反應混合物已在室溫(25℃)下攪拌16小時之後，將其冷卻至0℃且藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。所得混合物用乙酸乙酯萃取，且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析(梯度：0%至100%乙酸乙酯/石油醚)純化得到呈白色固體狀之 C1。產率: 4.31 g, 14.1 mmol, 40%。LCMS m/z249.1 (所觀測之氯同位素模式) [(M − 2-甲基丙-1-烯)+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 6.39 - 6.08 (m, 2H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 4.37 (AB四重峰, J AB= 16.1 Hz, Δν AB= 30.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.29 (m, 2H), 2.51 - 2.36 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.44 (br s, 9H)。
步驟2.合成側氧基(苯基)乙酸(3 S)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-側氧基-4-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁酯( C9)。 將氟化銫(17.2 g，113 mmol)逐份添加至側氧基(苯基)乙酸(8.87 g，59.1 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液中，且將所得混合物在65℃下攪拌5分鐘。向其中添加 C1(15.0 g，49.2 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中之溶液，且在65℃下繼續加熱1小時，之後將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(500 mL)稀釋，且用水(3×250 mL)洗滌。合併之水層用乙酸乙酯(2×250 mL)萃取，且接著合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。進行矽膠層析兩次(梯度#1：0%至10%甲醇/二氯甲烷；梯度#2：0%至100%乙酸乙酯/石油醚)，得到 C9。產率: 19.9 g, 47.6 mmol, 97%。LCMS m/z363.3 [(M − 2-甲基丙-1-烯)+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.19 - 8.14 (m, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.54 (br dd, J= 8.4, 7.2 Hz, 2H), 6.63 (br d, J= 6.2 Hz, 1H), 5.70 (br s, 1H), 5.21 (AB四重峰, J AB= 16.8 Hz, Δν AB= 50.5 Hz, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 2.57 - 2.37 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
步驟3.合成{(2 S)-4-羥基-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺基甲酸三級丁酯( C10)。 C9(19.9 g，47.6 mmol)於甲醇(500 mL)中之溶液用碳酸鉀(329 mg，2.38 mmol)處理且在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物濃縮至矽膠上，且接著經由矽膠層析(梯度：0%至100%乙酸乙酯/庚烷，隨後為0%至20%甲醇/二氯甲烷之梯度)來純化；殘餘物由甲苯及乙醚蒸發，得到呈灰白色黏性泡沫狀之 C10。產率: 8.89 g, 31.0 mmol, 65%。LCMS m/z285.3 [M−H] −。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.63 (br s, 1H), 7.36 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.07 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, ABX系統之組分, J= 18.7, 6.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.82 (ddd, J= 13.7, 11.2, 4.4 Hz, 1H), 1.72 - 1.51 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
步驟4.合成{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺基甲酸三級丁酯( C11)。 在配備有頂置式攪拌器之反應燒瓶中，將 C10(1.60 g，5.59 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液添加至聚合物結合的三苯基膦(大致3 mmol/g；3.17 g，9.5 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之懸浮液中。接著添加2,4-二氟苯酚(907 µL，9.50 mmol)，之後將反應混合物冷卻至0℃至10℃且引入偶氮二甲酸二異丙酯(1.65 mL，8.38 mmol)。在0℃下攪拌10分鐘之後，使反應混合物升溫至室溫且使其攪拌4小時。其接著用二氯甲烷稀釋且過濾；濾餅用二氯甲烷沖洗，且合併之濾液在矽膠上集中。經由矽膠層析(梯度：0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化得到 C11。產率: 1.19 g, 2.99 mmol, 53%。LCMS m/z421.0 [M+Na +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.66 (br s, 1H), 7.58 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J= 11.7, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J= 9.4, 9.3, 5.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 5.06 (AB四重峰, J AB= 18.3 Hz, Δν AB= 5.4 Hz, 2H), 4.19 (ddd, J= 11.2, 7.4, 4.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.89 (ddd, J= 13.8, 11.0, 4.6 Hz, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
步驟5.合成(3 S)-3-[(2 S)-2-胺基-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基丁基]吡咯啶-2-酮，鹽酸鹽( C12)。 C11(1.19 g，2.99 mmol)於二氯甲烷(17 mL)中之溶液用鹽酸於1,4-二㗁烷(4 M；7.48 mL，29.9 mmol)中之溶液處理且在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物，且使殘餘物與庚烷共沸，接著用乙醚研磨兩次，得到呈淡粉紅色固體狀之 C12。產率：1.08 g，假定定量。LCMS m/z299.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (br s, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.34 (ddd, J= 11.7, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J= 9.4, 9.4, 5.4 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 5.20 (AB四重峰, J AB= 18.0 Hz, Δν AB= 44.8 Hz, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.06 (ddd, ABXY系統之組分, J= 14.8, 7.9, 3.0 Hz, 1H), 1.91 (ddd, ABXY系統之組分, J= 14.8, 9.9, 6.7 Hz, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H)。
步驟6.合成(1 R,2 S,5 S)-3-[ N-(三級丁氧基羰基)-L-纈胺醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯( C13)。 N-(三級丁氧基羰基)-L-纈胺酸(69.7 g，321 mmol)於乙腈及 N,N-二甲基甲醯胺(10:1，1.10 L)之混合物中之0℃溶液用 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU；122 g，321 mmol)，隨後用 N,N-二異丙基乙胺(127 mL，729 mmol)處理。在反應混合物已攪拌5分鐘之後，添加(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，鹽酸鹽(60.0 g, 292 mmol)，且在0℃下繼續攪拌1小時。反應混合物接著用檸檬酸水溶液(1 N；50 mL)及水(100 mL)稀釋，攪拌2分鐘，且在真空中濃縮至初始體積之大致一半。將所得混合物分配於乙酸乙酯與水之間，且水層用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層接著用水洗滌三次且用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物在最少量之乙酸乙酯中攪拌，且接著過濾；不溶物質用乙酸乙酯洗滌直至其為白色為止。在減壓下濃縮合併之濾液且接著經受矽膠層析(溶離劑：1:1乙酸乙酯/庚烷)，得到呈黃色油狀之 C13。產率：109 g，定量。LCMS m/z369.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 5.08 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.11 (dd, J= 9.7, 7.8 Hz, 1H), 3.95 (d, AB四重峰之一半, J= 10.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, ABX系統之組分, J= 10.2, 4.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H)。
步驟7.合成(1 R,2 S,5 S)-3-[ N-(三級丁氧基羰基)-L-纈胺醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸( C14)。 將氫氧化鋰水溶液(2.0 M；436 mL，872 mmol)添加至 C13(107 g，290 mmol)於四氫呋喃(730 mL)中之溶液中。在所得混合物已在室溫下攪拌大致2小時之後，其用水及乙酸乙酯稀釋，接著用1 M氫氧化鈉水溶液處理。水層用乙酸乙酯洗滌，且合併之有機層用1 M氫氧化鈉水溶液萃取三次，直至LCMS分析指示 C14已自有機層完全移除。藉由添加濃鹽酸進行合併之水層至pH 2的酸化，之後混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮；用庚烷研磨殘餘物得到呈白色固體狀之 C14。產率: 92.8 g, 262 mmol, 90%。LCMS m/z355.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 4.32 (s, 1H), 4.05 (d, AB四重峰之一半, J= 10.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, ABX系統之組分, J= 10.4, 5.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.57 (dd, ABX系統之組分, J= 7.5, 5.2 Hz, 1H), 1.50 (d, AB四重峰之一半, J= 7.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.08 (s, 3H), 0.99 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.97 - 0.94 (m, 6H)。
步驟8.合成(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-L-纈胺醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸，鹽酸鹽( C15)。 向 C14(82.8 g，234 mmol)於二氯甲烷(230 mL)中之溶液中添加鹽酸於1,4-二㗁烷(4.0 M；409 mL，1.64 mol)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，之後其在真空中濃縮，得到呈白色泡沫狀之 C15。此物質直接用於以下步驟中。LCMS m/z255.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 4.42 (s, 1H), 4.05 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, ABX系統之組分, J= 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.74 (d, AB四重峰之一半, J= 10.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 1.62 (dd, ABX系統之組分, J= 7.5, 5.1 Hz, 1H), 1.57 (d, AB四重峰之一半, J= 7.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H)。
步驟9.合成(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-[ N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸( C16)。 將 C15(來自前一步驟；≤234 mmol)於甲醇(230 mL)中之溶液冷卻至0℃，用三乙胺(66.7 mL，479 mmol)處理，且攪拌5分鐘，之後緩慢添加三氟乙酸乙酯(36.1 mL，303 mmol)。在使反應混合物在室溫下攪拌90分鐘之後，將其在真空中濃縮。殘餘物用水、1 M氫氧化鈉水溶液及乙酸乙酯稀釋，且所得有機層用1 M氫氧化鈉水溶液萃取兩次。藉由添加1 M鹽酸將合併之水層酸化至pH 2，接著用乙酸乙酯萃取三次。合併此等三個有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色泡沫狀之 C16。產率：73.4 g，210 mmol，90%，經2個步驟。LCMS m/z351.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.65 (v br s, 1H), 9.82 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 9.9, 7.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.86 (d, AB四重峰之一半, J= 10.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, ABX系統之組分, J= 10.5, 5.0 Hz, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.54 (dd, ABX系統之組分, J= 7.7, 4.6 Hz, 1H), 1.42 (d, AB四重峰之一半, J= 7.5 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.95 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H)。
步驟10.合成(1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[ N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 1)。 將 C16(358 mg，1.02 mmol)及 C12(342 mg，1.02 mmol)於乙腈(5 mL)中之懸浮液冷卻至0℃，且用1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI；196 mg，1.02 mmol)處理，隨後逐滴添加吡啶(0.231 mL，2.86 mmol)。在反應混合物已在室溫下攪拌1小時及50分鐘之後，將其分配於乙酸乙酯與水之間；所得混合物用1 M鹽酸洗滌，且水層用乙酸乙酯萃取一次。合併之有機層依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。將所得物質與來自類似反應之純化 1(212 mg，0.336 mmol)組合，且經受矽膠層析(梯度：0%至10%甲醇/二氯甲烷)。將經分離之物質溶解於乙醚中且用庚烷處理以沈澱產物；過濾得到呈白色固體狀之(1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[ N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 1)。產率：490 mg，0.777 mmol，43%，產率經調整用於所添加物質。LCMS m/z631.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.82 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29 (ddd, J= 11.7, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J= 9.4, 9.3, 5.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 5.07 (AB四重峰, J AB= 17.9 Hz, Δν AB= 18.0 Hz, 2H), 4.46 (ddd, J= 11.6, 7.7, 3.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.13 (dd, J= 10.0, 7.7 Hz, 1H), 3.88 (dd, ABX系統之組分, J= 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.82 (d, AB四重峰之一半, J= 10.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.54 (dd, J= 7.5, 5.3 Hz, 1H), 1.35 (d, AB四重峰之一半, J= 7.6 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.90 - 0.86 (m, 6H)。
將此物質與額外純化樣品 1(228 mg，0.361 mmol)組合，用乙醇(15 mL)漿化，且用水(7.5 mL)處理。將所得混合物攪拌10分鐘，之後在攪拌下以逐滴方式添加庚烷(7.5 mL)。將容器加蓋，且在室溫下繼續攪拌3天。過濾，隨後用乙醇及水(2:1，20 mL)之混合物，隨後用庚烷(5 mL)沖洗濾餅，得到呈結晶固體狀之(1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[ N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 1) (440 mg，0.698 mmol)。LCMS m/z631.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.82 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29 (ddd, J= 11.7, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J= 9.4, 9.3, 5.4 Hz, 1H), 6.95 (dddd, J= 9, 8, 3, 1.5 Hz, 1H), 5.07 (AB四重峰, J AB= 17.9 Hz, Δν AB= 17.9 Hz, 2H), 4.47 (ddd, J= 11.6, 7.7, 3.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.13 (dd, J= 10.0, 7.7 Hz, 1H), 3.88 (dd, ABX系統之組分, J= 10.3, 5.2 Hz, 1H), 3.82 (d, AB四重峰之一半, J= 10.3 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.55 (dd, J= 7.6, 5.1 Hz, 1H), 1.35 (d, AB四重峰之一半, J= 7.6 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.90 - 0.86 (m, 6H)。
實例2及1 (1 R,2 S,5 S)- N-{(2 R)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[ N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 2)及(1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[ N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 1)。
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步驟1.合成{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺基甲酸三級丁酯( C17)。 2,4-二氟苯酚(512 mg，3.94 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)中之溶液用氟化銫(1.15 g，7.57 mmol)逐份處理。在所得混合物已在65℃下攪拌5分鐘之後，添加 C1(1.00 g，3.28 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液。將反應混合物在65℃下加熱1小時，之後引入額外 N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)且在65℃下繼續攪拌45分鐘。接著將反應混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鉀水溶液與冰之1:1混合物處理，且用乙酸乙酯及額外碳酸氫鉀水溶液稀釋。水層用乙酸乙酯萃取，且合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮至矽膠上。矽膠層析(梯度：0%至10%甲醇/二氯甲烷)，隨後與庚烷共沸兩次且與乙醚及庚烷之混合物共沸一次，得到呈非常深的橙色固體狀之 C17。藉由 1H NMR分析，此物質由非鏡像異構物之混合物組成。產率: 580 mg, 1.46 mmol, 44%。LCMS m/z399.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.66 (br s, 1H), [7.58 (d, J= 7.4 Hz)及7.54 (d, J= 7.3 Hz), 總共1H], 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 2H), [4.40 - 4.30 (m)及4.19 (ddd, J= 10.8, 7.3, 4.0 Hz), 總共1H], 3.23 - 3.07 (m, 2H), [2.35 - 2.06 (m)及1.89 (ddd, J= 13.8, 11.1, 4.6 Hz), 總共3H], [1.74 - 1.58 (m)及1.58 - 1.47 (m), 總共2H], 1.40 (s, 9H)。
步驟2.合成(3 S)-3-[2-胺基-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基丁基]吡咯啶-2-酮，鹽酸鹽( C18)。 C17(580 mg，1.46 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液用鹽酸於1,4-二㗁烷(4 M；3.64 mL，14.6 mmol)中之溶液處理且接著在室溫下攪拌。15分鐘之後，添加甲醇(1 mL)以增強溶解度；再過45分鐘之後，反應混合物在真空中濃縮且與庚烷共沸。所得膠狀物用乙醚研磨兩次以得到呈深橙色/棕色固體狀之 C18(528 mg)。此物質用於以下步驟中。LCMS m/z299.0 [M+H] +。
步驟3.合成(1 R,2 S,5 S)- N-{(2 R)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[ N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 2)及(1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[ N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 1)。 將 C16(552 mg，1.58 mmol)及 C18(來自前一步驟；≤1.46 mmol)於乙腈(8 mL)中之懸浮液冷卻至0℃且用1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(302 mg，1.58 mmol)處理，隨後逐滴添加吡啶(0.357 mL，4.41 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，之後將其用乙酸乙酯及水稀釋，且用1 M鹽酸洗滌。水層用乙酸乙酯萃取，且合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮至矽膠上。矽膠層析(梯度：0%至10%甲醇/二氯甲烷)得到無色玻璃，使其與庚烷共沸，接著溶解於最少量的三級丁基甲基醚中。添加庚烷得到沈澱物，之後在真空中濃縮混合物。此物質之組分非鏡像異構物使用超臨界流體層析(管柱：對掌性Technologies Chiralpak IC，30 × 250 mm，5 µm；移動相：4:1二氧化碳/2-丙醇；流動速率：80毫升/分鐘；背壓：100巴)分離。第一溶離非鏡像異構物為以白色固體形式獲得之(1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[ N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 1)。產率：228 mg，0.362 mmol，25%，經2個步驟。滯留時間：4.48分鐘(分析條件。管柱：對掌性Technologies Chiralpak IC，4.6 × 250 mm，5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：甲醇；梯度：5% B持續1.00分鐘，接著5%至60% B歷經8.00分鐘；流動速率：3.0毫升/分鐘；背壓：120巴)。
使第二溶離非鏡像異構物與庚烷共沸，隨後與乙醚及庚烷之混合物共沸，得到呈白色固體狀之(1 R,2 S,5 S)- N-{(2 R)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[ N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 2)。產率：91.2 mg，0.145 mmol，10%，經2個步驟。LCMS m/z631.6 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 5.08 (AB四重峰, J AB= 18.4 Hz, Δν AB= 20.3 Hz, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.14 (dd, J= 9.8, 7.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, ABX系統之組分, J= 10.4, 5.3 Hz, 1H), 3.83 (d, AB四重峰之一半, J= 10.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.31 - 2.09 (m, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.57 (dd, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 1.38 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.94 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.87 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。滯留時間：5.86分鐘(與 1所使用之彼等條件一致的分析條件)。
實例3 (1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-{3-甲基- N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 3)
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Figure 02_image063
步驟1.合成(1 R,2 S,5 S)-3-[ N-(三級丁氧基羰基)-3-甲基-L-纈胺醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯( C19)。 向(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，鹽酸鹽(50.0 g，243 mmol)及 N-(三級丁氧基羰基)-3-甲基-L-纈胺酸(61.8 g，267 mmol)於乙腈及 N,N-二甲基甲醯胺(9:1，970 mL)之混合物中之室溫溶液中添加 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU；102 g，268 mmol)及 N,N-二異丙基乙胺(127 mL，729 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，之後將其濃縮至其原始體積之50%且分配於水(200 mL)與乙酸乙酯(200 mL)之間。水層用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取，且合併之有機層用水(200 mL)、鹽酸(1 M；100 mL)及飽和氯化鈉水溶液(100 mL)依序洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：30%至50%乙酸乙酯/庚烷)得到呈油狀之 C19。產率: 89.5 g, 234 mmol, 96%。LCMS m/z383.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.73 (br d, J= 9.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.05 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.93 (d, AB四重峰之一半, J= 10.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, ABX系統之組分, J= 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.52 (dd, ABX系統之組分, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 1.41 (d, AB四重峰之一半, J= 7.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.85 (s, 3H)。
步驟2.合成(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-(3-甲基-L-纈胺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，鹽酸鹽( C20)。 將鹽酸於1,4-二㗁烷(4 M；85 mL，340 mmol)中之溶液添加至 C19(26.0 g，68.0 mmol)於二氯甲烷(136 mL)中之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。接著將其在真空中濃縮；用乙醚研磨殘餘物得到呈白色固體狀之 C20。產率: 21.0 g, 65.9 mmol, 97%。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 4.46 (s, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.62 (dd, ABX系統之組分, J= 7.6, 5.4 Hz, 1H), 1.55 (d, AB四重峰之一半, J= 7.6 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
步驟3.合成(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-{3-甲基- N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯( C21)。 在火焰乾燥之施蘭克燒瓶(Schlenk flask)中將三乙胺(8.33 mL，59.8 mmol)添加至 C20(6.35 g，19.9 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之−78℃溶液中。在所得混合物已攪拌5分鐘之後，逐滴添加三氟甲磺酸酐(3.52 mL，20.9 mmol)，且將反應混合物在−78℃下攪拌1小時，此時LCMS分析指示轉化為 C21：LCMS m/z415.3 [M+H] +。使反應混合物升溫至室溫且用冰稀釋，之後水層用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：0%至60%乙酸乙酯/庚烷)得到呈油狀之 C21。產率: 7.0 g, 17 mmol, 85%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)，來自使用相同程序進行之較小規模反應: δ 9.65 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.91 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J= 10.5, 5.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 1.57 (dd, ABX系統之組分, J= 7.7, 5.5 Hz, 1H), 1.48 (d, AB四重峰之一半, J= 7.7 Hz, 1H), 1.02 (s, 12H), 0.88 (s, 3H)。
步驟4.合成(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-{3-甲基- N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸( C22)。 向 C21(7.0 g，17 mmol)於四氫呋喃(42 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2 M；25.3 mL，50.6 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，之後LCMS分析指示存在 C22：LCMS m/z401.3 [M+H] +。反應混合物用水及乙酸乙酯稀釋，接著用1 M氫氧化鈉水溶液處理；隨後藉由添加1 M鹽酸將分離之水層酸化至大致2之pH且用乙酸乙酯萃取三次。合併此等三種提取物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈固體狀之 C22。產率: 6.10 g, 15.2 mmol, 89%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.63 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J= 10.4, 5.6 Hz, 1H), 3.53 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 1.55 (dd, ABX系統之組分, J= 7.7, 5.4 Hz, 1H), 1.45 (d, AB四重峰之一半, J= 7.7 Hz, 1H), 1.02 (s, 12H), 0.88 (s, 3H)。
步驟5.合成(1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-{3-甲基- N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 3)。 向 C22(125 mg，0.312 mmol)及 C12(125 mg，0.373 mmol)於乙腈(3 mL)中之0℃溶液中添加1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(65.8 mg，0.343 mmol)，隨後逐滴添加吡啶(70.7 µL，0.874 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘，接著在室溫下攪拌3小時，之後將其用乙酸乙酯及水稀釋。所得混合物用1 M鹽酸洗滌，且水層用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：0%至10%甲醇/二氯甲烷)得到油狀物；將其溶解於乙醚中。添加庚烷使得白色固體沈澱。在真空中移除溶劑得到呈白色固體狀之(1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-{3-甲基- N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 3)。產率: 128 mg, 0.188 mmol, 60%。LCMS m/z681.2 [M+H] +。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.64 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 5.08 (AB四重峰, J AB= 18.0 Hz, Δν AB= 11.5 Hz, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.50 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.36 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.90 (s, 3H)。
製備 3之晶種 3(9.2 mg)於乙酸乙酯(250 µL)中之溶液用庚烷(150 µL)處理。將所得溶液濃縮為固體，將其溶解於甲基三級丁基醚(大致150 µL)中且用庚烷以逐滴方式處理，直至獲得漿料為止。將此漿料攪拌3天，且隨後用於以下結晶中。
3之結晶 將上文所獲得之 3之批料(128 mg)與第二批 3(大致52 mg)一起組合於甲基三級丁基醚(3 mL)中。在逐滴添加庚烷(1 mL)之後，添加上文所描述之 3之漿料(9.2 mg)，且將混合物在室溫下攪拌2天。過濾得到濾餅；用甲基三級丁基醚及庚烷(2:1，1 mL)之混合物沖洗燒瓶，該混合物亦經過濾。收集之固體得到呈結晶固體狀之(1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-{3-甲基- N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 3)，如藉由在顯微鏡下分析所判定。產率：113 mg，對於結晶為大致63%。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.64 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 5.08 (AB四重峰, J AB= 18.1 Hz, Δν AB= 11.5 Hz, 2H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.50 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.36 (d, AB四重峰之一半, J= 7.7 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.90 (s, 3H)。
實例4 (1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-{ N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 4)
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步驟1.合成(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-L-纈胺醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，鹽酸鹽( C23)。 將鹽酸於1,4-二㗁烷(4.0 M；47.5 mL，190 mmol)中之溶液添加至 C13(10.0 g，27.1 mmol)於二氯甲烷(90 mL)中之溶液中，且使反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑之後，殘餘物用乙醚研磨，得到呈白色固體狀之 C23。產率: 8.20 g, 26.9 mmol, 99%。LCMS m/z269.3 [M+H] +。
步驟2.合成(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-{ N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯( C24)。 將 C23(3.00 g，9.84 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液製備於火焰乾燥之施蘭克燒瓶中。將其冷卻至−78℃，用三乙胺(2.45 mL，17.6 mmol)處理，且攪拌5分鐘。接著以逐滴方式添加三氟甲磺酸酐(1.41 mL，8.38 mmol)，且將反應混合物在−78℃下攪拌；30分鐘後，經由LCMS分析證明轉化為 C24：LCMS m/z401.2 [M+H] +。當反應混合物已在−78℃下攪拌1至2小時時，使其升溫至室溫且用冰稀釋。水層用二氯甲烷萃取兩次，且合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：0%至60%乙酸乙酯/庚烷)得到呈油狀之 C24。產率: 3.20 g, 7.99 mmol, 95%。
步驟3.合成(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-{ N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸( C25)。 向 C24(3.20 g，7.99 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2 M；12 mL，24 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，之後將其用水及乙酸乙酯稀釋，且藉由添加1 M氫氧化鈉水溶液調節至pH 12。在所得混合物已攪拌10分鐘之後，水層經由添加1 M鹽酸而酸化至大致2之pH。水層接著用乙酸乙酯萃取三次，且將三個有機層合併，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。使殘餘物與庚烷共沸一次且與乙醚及庚烷之混合物共沸兩次，得到呈白色/淡橙色固體狀之 C25。產率: 2.20 g, 5.69 mmol, 71%。LCMS m/z387.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.75 (br s, 1H), 9.88 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.85 (dd, J= 8.2, 8.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, ABX系統之組分, J= 10.4, 5.4 Hz, 1H), 3.59 (d, AB四重峰之一半, J= 10.4 Hz, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.54 (dd, ABX系統之組分, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 1.44 (d, AB四重峰之一半, J= 7.6 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H)。
步驟4.合成(1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-{ N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 4)。 向 C25(40 mg，0.10 mmol)及 C12(41.6 mg，0.124 mmol)於乙腈(1 mL)中之0℃溶液中添加1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(21.8 mg，0.114 mmol)，隨後逐滴添加吡啶(23.4 µL，0.289 mmol)。在反應混合物已在室溫下攪拌2小時之後，其用乙酸乙酯及水稀釋。所得混合物用1 M鹽酸洗滌，且水層接著用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由逆相HPLC (管柱：Waters Sunfire C18，19 × 100 mm，5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸(v/v)之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸(v/v)之乙腈；梯度：5.0%至95.0% B歷經8.54分鐘，接著95.0% B持續1.46分鐘；流動速率：25毫升/分鐘)純化得到(1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-{ N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 4)。產率: 25.9 mg, 38.8 µmol, 39%。LCMS m/z667.7 [M+H] +。滯留時間：3.10分鐘(分析條件。管柱：Waters Atlantis dC18，4.6 × 50 mm，5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸(v/v)之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸(v/v)之乙腈；梯度：5.0%至95% B，線性歷經4.0分鐘，接著95% B持續1.0分鐘；流動速率：2毫升/分鐘)。
實例5 (1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基- N-{(2 S)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-2-基}-3-{ N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 5)
Figure 02_image067
步驟1.合成{(2 S)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-2-基}胺基甲酸三級丁酯( C26)。 向聚合物結合之三苯基膦(大致3 mmol/g；1.03 g，3.09 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之懸浮液中添加 C10(520 mg，1.82 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液，隨後添加3-(三氟甲基)苯酚(500 mg，3.08 mmol)於四氫呋喃(1.0 mL)中之溶液。在反應混合物已冷卻至0℃之後，其用偶氮二甲酸二異丙酯(0.535 mL，2.72 mmol)處理，且在0℃下攪拌15分鐘，隨後升溫至室溫。在室溫下攪拌1.75小時之後，反應混合物用二氯甲烷稀釋且過濾；濾餅用二氯甲烷洗滌，且在真空中濃縮合併之濾液。矽膠層析(梯度：0%至10%甲醇/二氯甲烷)得到接著與庚烷共沸以獲得呈白色固體狀之 C26的物質。產率: 328 mg, 0.762 mmol, 42%。LCMS m/z453.0 [M+Na +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6), 特徵峰: δ 7.68 (br s, 1H), 7.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.50 (br dd, ABX系統之組分, J= 8, 8 Hz, 1H), 7.29 (d, AB四重峰之一半, J= 7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.18 (ddd, J= 10.9, 6.9, 4.2 Hz, 1H), 1.91 (ddd, J= 13.8, 11.0, 4.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)。
步驟2.合成(3 S)-3-{(2 S)-2-胺基-3-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁基}吡咯啶-2-酮，鹽酸鹽( C27)。 C26(328 mg，0.762 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液用鹽酸於1,4-二㗁烷(4.0 M；1.91 mL，7.64 mmol)中之溶液處理且在室溫下攪拌。添加甲醇(1 mL)以增強溶解度；1.5小時之後，LCMS分析指示完成去保護，得到 C27：LCMS m/z331.0 [M+H] +。在真空中濃縮反應混合物，且使殘餘物與庚烷共沸兩次。所得發泡體用乙醚研磨兩次，得到呈淡粉紅色/橙色固體狀之 C27(302 mg)。在以下步驟中使用此物質之一部分。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (br s, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (dd, ABX系統之組分, J= 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 5.26 (AB四重峰, J AB= 18.1 Hz, Δν AB= 42.4 Hz, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.93 (ddd, ABXY系統之組分, J= 14.8, 9.8, 6.9 Hz, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H)。
步驟3.合成(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基- N-{(2 S)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-2-基}-3-{ N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 5)。 向 C25(40 mg，0.10 mmol)及 C27(來自前一步驟；45.6 mg，≤0.115 mmol)於乙腈(1 mL)中之0℃溶液中添加1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(21.8 mg，0.114 mmol)，隨後逐滴添加吡啶(23.4 µL，0.289 mmol)。在反應混合物已在室溫下攪拌75分鐘之後，其用乙酸乙酯及水稀釋，接著用1 M鹽酸洗滌。水層用乙酸乙酯萃取，且合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。逆相HPLC (管柱：Waters Sunfire C18，19 × 100 mm，5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸(v/v)之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸(v/v)之乙腈；梯度：5.0%至95.0% B歷經8.54分鐘，接著95.0% B持續1.46分鐘；流動速率：25毫升/分鐘)得到(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基- N-{(2 S)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-2-基}-3-{ N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 5)。產率: 21.1 mg, 30.2 µmol, 30%。LCMS m/z699.7 [M+H] +。滯留時間：3.27分鐘(分析條件。管柱：Waters Atlantis dC18，4.6 × 50 mm，5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸(v/v)之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸(v/v)之乙腈；梯度：5.0%至95% B，線性歷經4.0分鐘，接著95% B持續1.0分鐘；流動速率：2毫升/分鐘)。
實例6 (1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基- N-{(2 S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-{3-甲基- N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 6)
Figure 02_image069
Figure 02_image071
步驟1.合成{(2 S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺基甲酸三級丁酯( C28)。 向聚合物結合之三苯基膦(大致3 mmol/g；990 mg，2.97 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之懸浮液中添加 C10(500 mg，1.75 mmol)於四氫呋喃(2.7 mL)中之溶液，隨後添加1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-醇(493 mg，2.97 mmol)。將所得混合物冷卻至0℃，用偶氮二甲酸二異丙酯(0.514 mL，2.61 mmol)處理，且在0℃下攪拌15分鐘，之後使其升溫至室溫且攪拌1.5小時。接著反應混合物用二氯甲烷稀釋且過濾；濾餅用二氯甲烷洗滌，且將合併之濾液濃縮至矽膠上且經由矽膠層析(梯度：0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化。分離之物質首先與庚烷共沸，且接著與乙醚及庚烷之混合物共沸，得到呈白色固體狀之 C28。產率: 367 mg, 0.845 mmol, 48%。LCMS m/z433.0 [M−H] −。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.67 (br s, 1H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.15 (AB四重峰, J AB= 17.8 Hz, Δν AB= 12.2 Hz, 2H), 4.15 (ddd, J= 10.8, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.89 (ddd, J= 13.7, 11.0, 4.8 Hz, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
步驟2.合成(3 S)-3-[(2 S)-2-胺基-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基丁基]吡咯啶-2-酮，鹽酸鹽( C29)。 C28(367 mg，0.845 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液用鹽酸於1,4-二㗁烷(4 M；2.11 mL，8.44 mmol)中之溶液處理且在室溫下攪拌；添加甲醇(1 mL)以提供溶液。2小時之後，LCMS分析指示完成對 C29之去保護：LCMS m/z335.0 [M+H] +。在真空中濃縮反應混合物，且使殘餘物與甲醇共沸，接著與庚烷共沸。研磨所得發泡體使用乙醚進行兩次，得到呈固體狀之 C29(335 mg)，其中之一部分進行以下步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (br s, 3H), 8.03 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.33 (AB四重峰, J AB= 18.0 Hz, Δν AB= 58.6 Hz, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.05 (ddd, ABXY系統之組分, J= 14.9, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 1.92 (ddd, ABXY系統之組分, J= 14.8, 9.7, 7.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H)。
步驟3.合成(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基- N-{(2 S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-{3-甲基- N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 6)。 C22(125 mg，0.312 mmol)及 C29(來自前一步驟；135 mg，≤0.340 mmol)於乙腈(3.1 mL)中之0℃溶液用1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(65.8 mg，0.343 mmol)處理，隨後逐滴添加吡啶(70.7 µL，0.874 mmol)。在反應混合物已在室溫下攪拌2小時之後，添加 C29(30 mg，≤0.11 mmol)於乙腈中之溶液。在額外1.5小時之後，再次添加 C29(25 mg，≤63 µmol)於乙腈中之溶液，且繼續攪拌1.5小時，之後反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。所得混合物用1 M鹽酸洗滌，且水層用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：0%至10%甲醇/二氯甲烷)得到無色玻璃，其與庚烷共沸兩次且與乙醚及庚烷之混合物共沸一次，得到呈白色固體狀之(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基- N-{(2 S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-{3-甲基- N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 6)。產率: 122 mg, 0.170 mmol, 54%。LCMS m/z717.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.65 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.51 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.54 (br dd, J= 7, 6 Hz, 1H), 1.34 (d, AB四重峰之一半, J= 7.7 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.90 (s, 3H)。
實例7 (1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基- N-(甲基磺醯基)-L-纈胺醯基]- N-{(2 S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 7)
Figure 02_image073
Figure 02_image075
步驟1.合成3-甲基- N-(甲基磺醯基)-L-纈胺酸( C30)。 向3-甲基纈胺酸(13.0 g，99.1 mmol)於水(150 mL)及四氫呋喃(100 mL)之混合物中之0℃溶液中添加甲磺醯氯(14.2 g，124 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液及氫氧化鈉水溶液(1 M；223 mmol，223 mL)。在反應混合物已升溫至室溫且攪拌16小時之後，藉由添加1 M鹽酸將其調節至大致1之pH且接著用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮；將此物質與來自使用3-甲基纈胺酸(12.0 g，91.5 mmol)進行之類似反應的產物組合且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 C30。組合產率: 15.0 g, 71.7 mmol, 38%。LCMS m/z208.1 [M−H] −。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.36 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 3.55 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 0.95 (s, 9H)。
步驟2.合成(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基- N-(甲基磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯( C31)。 向(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，鹽酸鹽(500 mg，2.43 mmol)及 C30(534 mg，2.55 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之0℃溶液中一次性添加 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU；1.20 g，3.16 mmol)，隨後逐滴添加4-甲基𠰌啉(1.23 g，12.2 mmol)。在反應混合物已在0℃下攪拌10分鐘之後，將其升溫至室溫(27℃)且使其攪拌18小時，之後將其傾入冰水(40 mL)中且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。合併之有機層用水(40 mL)、鹽酸(1 M；30 mL)、碳酸鈉水溶液(~10%；2×40 mL)及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：20%至50%乙酸乙酯/石油醚)得到呈無色膠狀之 C31。產率: 560 mg, 1.55 mmol, 64%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.11 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.71 (d, AB四重峰之一半, J= 10.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.56 (dd, ABX系統之組分, J= 7.6, 5.3 Hz, 1H), 1.43 (d, AB四重峰之一半, J= 7.6 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.90 (s, 3H)。
步驟3.合成(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基- N-(甲基磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸( C32)。 向 C31(550 mg，1.53 mmol)於甲醇(6 mL)、四氫呋喃(6 mL)及水(6 mL)之混合物中之5℃溶液中添加單水合氫氧化鋰(141 mg，3.36 mmol)。接著將反應混合物在室溫(25℃至30℃)下攪拌18小時，之後經由真空濃縮移除有機溶劑。水性殘餘物用水(5 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。丟棄此有機層；藉由添加濃鹽酸將水層調節至pH 1至2且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併此等有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈白色固體狀之 C32。產率: 503 mg, 1.45 mmol, 95%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.07 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.69 (d, AB四重峰之一半, J= 10.5 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.53 (dd, ABX系統之組分, J= 7.6, 5.3 Hz, 1H), 1.40 (d, AB四重峰之一半, J= 7.6 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.89 (s, 3H)。
步驟4.合成(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基- N-(甲基磺醯基)-L-纈胺醯基]- N-{(2 S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 7)。 向 C29(90 mg，0.24 mmol)及 C32(101 mg，0.292 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之0℃溶液中一次性添加 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU；102 mg，0.268 mmol)，隨後逐滴添加 N,N-二異丙基乙胺(110 mg，0.851 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著在室溫下攪拌2小時，之後將其傾入冰水(30 mL)中且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併之有機層用水(20 mL)、鹽酸(1 M；20 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：20%至100%乙酸乙酯/石油醚)之後為超臨界流體層析[管柱：對掌性Technologies Chiralpak AS，30 × 250 mm，10 µm；移動相：7:3二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨之乙醇)，流動速率：60毫升/分鐘]，得到呈白色固體狀之(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基- N-(甲基磺醯基)-L-纈胺醯基]- N-{(2 S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 7)。產率: 12.8 mg, 19.3 µmol, 8%。LCMS m/z663.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6), 75.4℃: δ 8.60 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.74 (br d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.11 (AB四重峰, J AB= 17.6 Hz, Δν AB= 7.2 Hz, 2H), 4.50 (ddd, J= 11.4, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H，假定；由水峰部分遮擋), 2.86 (s, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.01 (ddd, J= 13.9, 11.2, 4.3 Hz, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.52 (dd, J= 7.7, 5.4 Hz, 1H), 1.31 (d, AB四重峰之一半, J= 7.7 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.94 (s, 3H)。
實例8 (1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基- N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]- N-{(2 S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 8)
Figure 02_image077
步驟1.合成(1 R,2 S,5 S)-3-[ N-(三級丁氧基羰基)-3-甲基-L-纈胺醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸( C33)。 將氫氧化鋰水溶液(230 mL，692 mmol)添加至 C19(85 g，220 mmol)於四氫呋喃(230 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，之後LCMS分析指示完全轉化為 C33：LCMS m/z369.3 [M+H] +。在已經由真空濃縮移除四氫呋喃之後，水性殘餘物用水(250 mL)及鹽酸(1 M；250 mL)稀釋且攪拌2分鐘。藉由添加濃鹽酸將所得混合物酸化至大致2之pH，接著用乙酸乙酯(250 mL)稀釋。水層進一步用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取，且合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈固體狀之 C33(85 g)。大部分此物質用於以下步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.55 (br s, 1H), 6.67 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.05 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.91 (d, AB四重峰之一半, J= 10.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, ABX系統之組分, J= 10.3, 5.3 Hz, 1H), 1.50 (dd, J= 7.6, 5.1 Hz, 1H), 1.39 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.84 (s, 3H)。
步驟2.合成(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-(3-甲基-L-纈胺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸，鹽酸鹽( C34)。 向 C33(來自前一步驟；81 g，≤210 mmol)於二氯甲烷(220 mL)中之溶液中添加鹽酸於1,4-二㗁烷(4 M；275 mL，1.10 mol)中之溶液。在反應混合物已在室溫下攪拌18小時之後，將其在真空中濃縮以得到呈白色固體狀之 C34(66.5 g)。大部分此物質用於以下步驟中。LCMS m/z269.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.80 (v br s, 1H), 8.18 (br s, 3H), 4.18 (s, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.71 (d, AB四重峰之一半, J= 10.8 Hz, 1H), 1.57 (dd, ABX系統之組分, J= 7.7, 5.3 Hz, 1H), 1.46 (d, AB四重峰之一半, J= 7.7 Hz, 1H), 1.05 - 1.01 (m, 12H), 0.96 (s, 3H)。
步驟3.合成(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基- N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸( C35)。 將 C34(來自前一步驟；55.0 g，≤174 mmol)於甲醇(180 mL)中之溶液冷卻至0℃且用三乙胺(151 mL，1.08 mol)處理。在反應混合物已升溫至室溫之後，將其攪拌5分鐘，之後逐漸添加三氟乙酸乙酯(53.7 mL，451 mmol)。將反應混合物在50℃下加熱18小時，此時LCMS分析指示完全轉化為 C35：LCMS m/z365.1 [M+H] +。其接著在真空中濃縮，且將殘餘物與水(250 mL)及鹽酸(1 M；250 mL)混合並且攪拌2分鐘。接著使用濃鹽酸將pH調節至2。在用乙酸乙酯(250 mL)進行初始萃取之後，水層進一步用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取；合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈固體狀之 C35。產率：70 g，假定定量。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.74 (v br s, 1H), 9.43 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.85 (dd, ABX系統之組分, J= 10.5, 5.3 Hz, 1H), 3.72 (d, AB四重峰之一半, J= 10.5 Hz, 1H), 1.53 (dd, ABX系統之組分, J= 7.6, 5.1 Hz, 1H), 1.43 (d, AB四重峰之一半, J= 7.6 Hz, 1H), 1.03 - 0.98 (m, 12H), 0.82 (s, 3H)。
步驟4.合成(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基- N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]- N-{(2 S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 8)。 向 C35(58 mg，0.16 mmol)及 C29(62.6 mg，0.169 mmol)於乙腈(1.6 mL)中之0℃溶液中添加1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI；33.6 mg，0.175 mmol)，隨後逐滴添加吡啶(36.0 µL，0.445 mmol)。在反應混合物已在室溫下攪拌30分鐘之後，LCMS分析指示存在 8: LCMS m/z681.3 [M+H] +，且反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋，接著用1 M鹽酸洗滌。水層用乙酸乙酯萃取，且合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且濃縮至矽膠上；矽膠層析(梯度0%至10%甲醇/二氯甲烷)得到呈固體狀之(1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基- N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]- N-{(2 S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺( 8)。產率: 23.7 mg, 34.8 µmol, 22%。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.93 (d, J= 7.5 Hz, ＜1H；不完全地交換), 5.99 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.68 - 4.50 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.03 (dd, ABX系統之組分, J= 10.3, 5.5 Hz, 1H), 3.85 (d, AB四重峰之一半, J= 10.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.40 - 3.24 (m, 2H，假定；大部分由溶劑峰遮擋), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.11 (ddd, J= 14.0, 11.4, 4.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 2H), 1.59 (dd, J= 7.7, 5.4 Hz, 1H), 1.40 (d, AB四重峰之一半, J= 7.6 Hz, 1H), 1.08 - 1.03 (m, 12H), 0.94 (s, 3H)。 表1.實例9至13之合成方法、結構及物理化學資料。
實例 合成方法；非市售起始物質 結構 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ；質譜，所觀測離子 m/z[M+H] +或HPLC滯留時間；質譜 m/z[M+H] +(除非另外指示)
9 實例5 1; C28, C16
Figure 02_image079
 2.88分鐘 2; 667.6
10 實例5; C22, C27
Figure 02_image081
 3.39分鐘 2; 713.7
11 實例5; C29, C25
Figure 02_image083
 3.03分鐘 2; 703.7
12 C27, C35 3
Figure 02_image085
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.38 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.79 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (br dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.42 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.69 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.31 (d, AB四重峰之一半, J= 7.6 Hz, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.86 (s, 3H); 699.1 [M+Na +]
13 實例7; C12, C32
Figure 02_image087
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.77 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (ddd, J= 11.6, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J= 9.4, 9.3, 5.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 5.08 (AB四重峰, J AB= 18.0 Hz, Δν AB= 12.4 Hz, 2H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.85 (dd, ABX系統之組分, J= 10.4, 5.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.68 (d, AB四重峰之一半, J= 10.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.54 (dd, J= 7.7, 5.4 Hz, 1H), 1.33 (d, AB四重峰之一半, J= 7.7 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.93 (s, 3H); 627.3
1.用三氟乙酸處理 C28得到 C29之三氟乙酸鹽，其用於實例9之合成中。 2.分析型HPLC之條件。管柱：Waters Atlantis dC18，4.6 × 50 mm，5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸(v/v)之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸(v/v)之乙腈；梯度：5.0%至95% B，線性歷經4.0分鐘，接著95% B持續1.0分鐘；流動速率：2毫升/分鐘。 3. C27與 C35之間的偶合經由含 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)及4-甲基𠰌啉之 N,N-二甲基甲醯胺介導。在反應混合物已傾入冰水中之後，所得固體經由過濾收集，用水洗滌，溶解於二氯甲烷中，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：0%至100%乙酸乙酯/石油醚)，隨後為超臨界流體層析[管柱：對掌性Technologies Chiralpak AD，30 × 250 mm，10 µm；移動相：4:1二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨之乙醇)；流動速率：60毫升/分鐘]得到呈白色固體狀之實例12。
下表中提供之實例14至113可根據本文所描述之通用方法且以類似於如上文實例1至13所描述之方式來製備。
Figure 02_image089
Figure 02_image091
Figure 02_image093
Figure 02_image095
Figure 02_image097
Figure 02_image099
Figure 02_image101
Figure 02_image103
由SARS-CoV-2感染引起之抗病毒活性 化合物預防SARS-CoV-2冠狀病毒誘導之細胞死亡或細胞病變效應之能力可使用利用螢光素酶量測胞內ATP作為指標之分析形式，經由細胞存活率來評定。簡言之，使富集用於hACE2表現之VeroE6細胞在BSL-3實驗室中以0.002之感染倍率分批接種SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020)。接著將接種病毒之細胞以4,000個細胞/孔之密度添加至分析備用的化合物盤中。在3天培育(在未處理之感染對照條件下病毒誘導之細胞病變效應為95%的時間)後，根據製造商之方案使用Cell Titer-Glo (Promega)評估細胞存活率，其定量ATP含量。在未感染之細胞中並行地評定化合物之細胞毒性。測試化合物係單獨或在濃度為2 µM之P-醣蛋白(P-gp)抑制劑CP-100356的存在下測試。包括CP-100356係評定測試化合物是否自具有高水準之P-醣蛋白表現的VeroE6細胞流出。測試化合物之各濃度下之作用百分比係基於各分析盤上無病毒對照孔及含病毒對照孔之值來計算。使用4參數邏輯模型由此等資料測定50%反應(EC 50)值所需之濃度。當＞3時，EC 50曲線擬合至3之希爾斜率(Hill slope)且最高劑量達成≥50%作用。若在大於30%作用下偵測到細胞毒性，則自EC 50測定中消除對應濃度資料。
對於細胞毒性盤，測試化合物之各濃度下之作用百分比係基於各分析盤上僅細胞對照孔及含海明(hyamine)對照孔之值來計算。使用4參數邏輯模型計算CC 50值。隨後藉由CC 50值除以EC 50值來計算TI。
SARS-CoV-2冠狀病毒3C蛋白酶FRET檢定及分析 SARS-CoV-2之主要蛋白酶3CLpro的蛋白分解活性係使用連續螢光共振能量轉移(FRET)分析來監測。SARS-CoV-2 3CLpro分析量測全長SARS-CoV-2 3CL蛋白酶裂解共同肽上模型化之具有以下序列之合成性螢光受質肽的活性：Dabcyl-KTSAVLQ-SGFRKME-Edans (V. Grum-Tokars等人Evaluating the 3C-like protease activity of SARS-coronavirus: recommendations for standardized assays for drug discovery. Virus Research 133 (2008) 63-73)。裂解的Edans肽之螢光(激發340 nm/發射490 nm)係在Flexstation讀取器(Molecular Devices)上使用螢光強度方案來量測。在PF-835231 (SARS-CoV-2 3CLpro之強效抑制劑)之存在下減少螢光信號。分析反應緩衝液含有20 mM Tris-HCl (pH 7.3)、100 nM NaCl、1 mM EDTA及25 μM肽受質。在添加15 nM SARS-CoV-2 3CL蛋白酶下起始酶反應，且使其在23℃下進行60分鐘。基於不含化合物(0%抑制/100%活性)及含有對照化合物(100%抑制/0%活性)之對照孔計算抑制%或活性%。使用四參數擬合模型使用ABASE軟體(IDBS)產生IC 50值。使用ABASE軟體(IDBS)將Ki值擬合至莫里森方程(Morrison equation)，其中酶濃度參數固定至15 nM，Km參數固定至14 μM且受質濃度參數固定至25 µM。
使用連續螢光共振能量轉移分析來量測SARS-CoV-2冠狀病毒3CL蛋白酶之蛋白分解活性。SARS-CoV-2 3CL proFRET分析量測TAMRA- SITSAVLQSGFRKMK-(DABCYL)-OH至TAMRA - SITSAVLQ及SGFRKMK(DABCYL)-OH之蛋白酶催化裂解。使用TECAN SAFIRE螢光盤讀取器在10 min之時程內量測裂解的TAMRA (激發558 nm/發射581 nm)肽之螢光。典型反應溶液含有20 mM HEPES (pH 7.0)、1 mM EDTA、4.0 µM FRET受質、4% DMSO及0.005% Tween-20。在添加25 nM SARS 3CL pro(SARS冠狀病毒完全基因體序列之Urbani品系的核苷酸序列9985-10902 (NCBI寄存編號AY278741))下起始分析。在0.001 mM抑制劑含量下一式兩份地測定抑制%。使用以下等式用非線性回歸分析程式Kalidagraph分析資料： FU = 偏差+ (限度)(1- e -(kobs)t) 其中偏差等於未裂解之肽受質之螢光信號，且限度等於完全裂解的肽受質之螢光。kobs為此反應之一階速率常數，且在不存在任何抑制劑之情況下表示受質之利用率。在含有不可逆抑制劑之酶起始反應中，且其中所計算之限度小於理論最大限度之20%，所計算之kobs表示冠狀病毒3C蛋白酶之失活速率。kobs相對於[I]之曲線的斜率(kobs/I)為抑制劑對酶之親合力的量度。對於極快不可逆抑制劑，kobs/I係根據僅一個或兩個[I]處之觀測結果計算的，而非作為斜率。 表2.實例1至78及114之生物活性及IUPAC名稱。
實例 幾何平均值K i(nM) 計數使用之K i(nM) 幾何平均值EC 50(nM) 計數使用之EC 50(nM) IUPAC名稱
1 2.02 5 26.9 7 (1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[ N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
2 172 2 74.4 2 (1 R,2 S,5 S)- N-{(2 R)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[ N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
3 3.50 4 207 8 (1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-{3-甲基- N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
4 6.34 2 395 6 (1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-{ N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
5 10.6 2 205 4 (1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基- N-{(2 S)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-2-基}-3-{ N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
6 19.8 2 735 8 (1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基- N-{(2 S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-{3-甲基- N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
7 2.88 2 1260 6 (1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基- N-(甲基磺醯基)-L-纈胺醯基]- N-{(2 S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
8 2.87 3 49.1 4 (1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基- N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]- N-{(2 S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
9 42.8 2 265 5 (1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基- N-{(2 S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[ N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺，三氟乙酸鹽
10 8.34 2 167 4 (1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-{3-甲基- N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}- N-{(2 S)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
11 13.5 2 2030 4 (1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基- N-{(2 S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-{ N-[(三氟甲基)磺醯基]-L-纈胺醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
12 6.38 2 51.2 8 (1 R,2 S,5 S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基- N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]- N-{(2 S)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
13 1.78 2 98.6 6 (1 R,2 S,5 S)- N-{(2 S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基- N-(甲基磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
實例 幾何平均值Ki (nM) IC50 計數使用之Ki (nM) 幾何平均值EC50 (nM) 計數使用之EC50 (nM) IUPAC名稱
14 3.48 3 48.7 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
15 5.58 2 272 6 (2R*,4S*)-4-三級丁基-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-1-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]哌啶-2-甲醯胺，DIAST-1
16 0.210 2 11.6 4 {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-(3-氯苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯
17 ＜0.443 3 13.3 6 {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-({(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-2-基}胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯
18 N.D 1    114 2 (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
19 N.D.    37.2 4 (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
20 N.D.    14.7 4 (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-苯氧基丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
21 2.20 2 18.8 2 {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-(4-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯
22 4.78 2 52 2 {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-(2-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯
23 1.78 1 32 4 (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-苯氧基丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
24 1.41 2 17 4 {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯
25 1.76 1 38.2 4 {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-(3-氯苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯
26 N.D.    171 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
27 8.84 1 422 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
28 2.15 2 16.8 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3-氯苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
29 4.69 2 57 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(4-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
30 2.15 1 27.2 4 {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-({(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-苯氧基丁-2-基}胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯
31 N.D.    167 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
32 2.42 2 98.9 4 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3',3',3'-三氟-N-(三氟乙醯基)-L-異白胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
33 3.04 1 1270 2 {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯
34 6.95 2 86 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
35 2.76 2 93.8 10 (1R,2S,5S)-N-{(2RS)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
36 N.D.    256 2 {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-({(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯
37 N.D.    900 2 {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-[(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯
38 4.12 2 1390 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-[(3R)-5-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-側氧基丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
39 3.70 1 306 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-[(3R)-5-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-側氧基丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
40 4.22 1 112 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3-氯苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
41 5.45 3 224 2 (2R*,4S*)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-1-[N-(甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-4-(三氟甲基)哌啶-2-甲醯胺，DIAST-2
42 7.05 1 301 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-[(3R)-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基]-3-側氧基丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
43 N.D.    642 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
44 8.95 2 408 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-[(3R)-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基]-3-側氧基丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
45 N.D.    384 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
46 8.21 2 N.D.    (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(4-甲基-1,2,5-噻二唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
47 8.58 2 59.7 8 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
48 7.87 2 44.3 8 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
49 9.93 1 2010 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-[(3R)-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基]-3-側氧基丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
50 10.7 2 76.2 8 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3-氯苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
51 10.5 2 94.2 8 (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(6-甲基-1,2-苯并㗁唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
52 10.5 2 73.3 8 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(4-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
53 12 2 72.8 8 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
54 11.3 1 2250 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-[(3R)-5-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-側氧基丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
55 11.6 2 642 8 (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
56 14.4 1 119 4 (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(丙-2-基)苯氧基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
57 17.3 2 275 4 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3',3',3'-三氟-N-(三氟乙醯基)-L-異白胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
58 17.1 2 88.7 8 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3,5-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
59 9.27 2 299 2 (5R*)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6-[N-(甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺，DIAST-1
60 21.8 2 456 6 (2R*)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-1-[N-(甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-4,4-二甲基哌啶-2-甲醯胺
61 31.7 2 1800 8 (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(5-甲基-1,2-㗁唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
62 55.7 2 1870 8 (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[(1,2,5-噻二唑-3-基)氧基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
63 54.2 1 5550 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3',3',3'-三氟-N-(三氟甲磺醯基)-L-異白胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
64 62.2 2 5360 6 (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[(1-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)氧基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
65 96.7 2 133 2 (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[N-甲基-N-(丙-2-基)-L-白胺醯基]-N-{(2R*)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺，DIAST-1
66 15.7 3 669 2 (5R*)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6-[N-(甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺，DIAST-2
67 107 2 1750 6 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(4-乙基-5-甲基-1,2-㗁唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
68 129 2 97 4 (1R,2S,5S)-N-{(2R)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
69 219 2 562 2 (2R*,4S*)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-4-甲基-1-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]哌啶-2-甲醯胺
70 203 1 5440 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3',3',3'-三氟-N-(三氟甲磺醯基)-L-異白胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
71 220 2 8310 2 (2R*,4S*)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-1-[N-(甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-4-(三氟甲基)哌啶-2-甲醯胺，DIAST-1
72 505 2 19000 6 (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
73 962 2 140 2 (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[N-甲基-N-(丙-2-基)-L-白胺醯基]-N-{(2R*)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺，DIAST-2
74 919 2 25700 6 (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-{[4-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
75 2900 2 ＞76800 6 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(8-氟[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
76 3840 2 ＞100000 1 (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
77 ＞10800 1 ＞100000 1 (2R*,4S*)-4-三級丁基-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-1-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]哌啶-2-甲醯胺，DIAST-2
78 N.D.    7370 2 (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(5-三級丁基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
114 2.53 2 N.D.    (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
N.D. =未判定
上文所描述之所有專利及公開案均以全文引用之方式併入。雖然已根據各種較佳實施例及特定實例描述本發明，但本發明應理解為不受前述實施方式限制，但由所附申請專利範圍及其等效物定義。
 

          <![CDATA[<110>  美商輝瑞大藥廠(Pfizer Inc.)]]>
          <![CDATA[<120>  醚連接之抗病毒化合物]]>
          <![CDATA[<130>  PC072741A]]>
          <![CDATA[<150>  US 63/167,714]]>
          <![CDATA[<151>  2021-03-30]]>
          <![CDATA[<160>  2     ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  306]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Ser Gly Phe Arg Lys Met Ala Phe Pro Ser Gly Lys Val Glu Gly Cys 
          1               5                   10                  15      
          Met Val Gln Val Thr Cys Gly Thr Thr Thr Leu Asn Gly Leu Trp Leu 
                      20                  25                  30          
          Asp Asp Val Val Tyr Cys Pro Arg His Val Ile Cys Thr Ser Glu Asp 
                  35                  40                  45              
          Met Leu Asn Pro Asn Tyr Glu Asp Leu Leu Ile Arg Lys Ser Asn His 
              50                  55                  60                  
          Asn Phe Leu Val Gln Ala Gly Asn Val Gln Leu Arg Val Ile Gly His 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Met Gln Asn Cys Val Leu Lys Leu Lys Val Asp Thr Ala Asn Pro 
                          85                  90                  95      
          Lys Thr Pro Lys Tyr Lys Phe Val Arg Ile Gln Pro Gly Gln Thr Phe 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Leu Ala Cys Tyr Asn Gly Ser Pro Ser Gly Val Tyr Gln Cys 
                  115                 120                 125             
          Ala Met Arg Pro Asn Phe Thr Ile Lys Gly Ser Phe Leu Asn Gly Ser 
              130                 135                 140                 
          Cys Gly Ser Val Gly Phe Asn Ile Asp Tyr Asp Cys Val Ser Phe Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Met His His Met Glu Leu Pro Thr Gly Val His Ala Gly Thr Asp 
                          165                 170                 175     
          Leu Glu Gly Asn Phe Tyr Gly Pro Phe Val Asp Arg Gln Thr Ala Gln 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Gly Thr Asp Thr Thr Ile Thr Val Asn Val Leu Ala Trp Leu 
                  195                 200                 205             
          Tyr Ala Ala Val Ile Asn Gly Asp Arg Trp Phe Leu Asn Arg Phe Thr 
              210                 215                 220                 
          Thr Thr Leu Asn Asp Phe Asn Leu Val Ala Met Lys Tyr Asn Tyr Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Leu Thr Gln Asp His Val Asp Ile Leu Gly Pro Leu Ser Ala Gln 
                          245                 250                 255     
          Thr Gly Ile Ala Val Leu Asp Met Cys Ala Ser Leu Lys Glu Leu Leu 
                      260                 265                 270         
          Gln Asn Gly Met Asn Gly Arg Thr Ile Leu Gly Ser Ala Leu Leu Glu 
                  275                 280                 285             
          Asp Glu Phe Thr Pro Phe Asp Val Val Arg Gln Cys Ser Gly Val Thr 
              290                 295                 300                 
          Phe Gln 
          305     
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  306]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Ser Gly Phe Arg Lys Met Ala Phe Pro Ser Gly Lys Val Glu Gly Cys 
          1               5                   10                  15      
          Met Val Gln Val Thr Cys Gly Thr Thr Thr Leu Asn Gly Leu Trp Leu 
                      20                  25                  30          
          Asp Asp Val Val Tyr Cys Pro Arg His Val Ile Cys Thr Ser Glu Asp 
                  35                  40                  45              
          Met Leu Asn Pro Asn Tyr Glu Asp Leu Leu Ile Arg Lys Ser Asn His 
              50                  55                  60                  
          Asn Phe Leu Val Gln Ala Gly Asn Val Gln Leu Arg Val Ile Gly His 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Met Gln Asn Cys Val Leu Lys Leu Lys Val Asp Thr Ala Asn Pro 
                          85                  90                  95      
          Lys Thr Pro Lys Tyr Lys Phe Val Arg Ile Gln Pro Gly Gln Thr Phe 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Leu Ala Cys Tyr Asn Gly Ser Pro Ser Gly Val Tyr Gln Cys 
                  115                 120                 125             
          Ala Met Arg Pro Asn Phe Thr Ile Lys Gly Ser Phe Leu Asn Gly Ser 
              130                 135                 140                 
          Cys Gly Ser Val Gly Phe Asn Ile Asp Tyr Asp Cys Val Ser Phe Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Met His His Met Glu Leu Pro Thr Gly Val His Ala Gly Thr Asp 
                          165                 170                 175     
          Leu Glu Gly Asn Phe Tyr Gly Pro Phe Val Asp Arg Gln Thr Ala Gln 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Gly Thr Asp Thr Thr Ile Thr Val Asn Val Leu Ala Trp Leu 
                  195                 200                 205             
          Tyr Ala Ala Val Ile Asn Gly Asp Arg Trp Phe Leu Asn Arg Phe Thr 
              210                 215                 220                 
          Thr Thr Leu Asn Asp Phe Asn Leu Val Ala Met Lys Tyr Asn Tyr Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Leu Thr Gln Asp His Val Asp Ile Leu Gly Pro Leu Ser Ala Gln 
                          245                 250                 255     
          Thr Gly Ile Ala Val Leu Asp Met Cys Ala Ser Leu Lys Glu Leu Leu 
                      260                 265                 270         
          Gln Asn Gly Met Asn Gly Arg Thr Ile Leu Gly Ser Ala Leu Leu Glu 
                  275                 280                 285             
          Asp Glu Phe Thr Pro Phe Asp Val Val Arg Gln Cys Ser Gly Val Thr 
              290                 295                 300                 
          Phe Gln 
          305
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 111111829-A0101-11-0002-3

Claims (26)

  1. 一種式 I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，
    Figure 03_image105
    ； 其中 R 1係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、(C 3-C 6環烷基)-C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、(C 6-C 10芳基)-C 1-C 6烷基、(C 6-C 10芳基)-C 2-C 6烯基、(C 6-C 10芳氧基)-C 1-C 6烷基、其中雜芳基部分包含一至五個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至10員雜芳基；其中雜芳基部分包含一至五個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員至10員雜芳基)-(C 1-C 6)烷基、其中雜芳基部分包含一至五個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員至10員雜芳基)-(C 2-C 6)烯基、其中雜芳基部分包含一至五個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員至10員雜芳氧基)-(C 1-C 6)烷基、其中雜環烷基部分包含一至四個獨立地選自N、O及S(O) n之雜原子的4員至12員雜環烷基，及其中雜環烷基部分包含一至四個獨立地選自N、O及S(O) n之雜原子的(4員至12員雜環烷基)-C 1-C 6烷基；其中各R 1視情況獨立地經一至四個R 1A取代； R 1A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、氰基、苯基、苯甲基、胺基、視情況經一至五個氟取代之(C 1-C 6烷基)胺基、視情況經一至十個氟取代之二(C 1-C 6烷基)胺基、視情況經一至五個氟取代之C 1-C 6烷基、視情況經一至五個氟取代之C 1-C 6烷氧基、視情況經一至五個氟取代之C 1-C 3烷氧基-C 1-C 3烷基、視情況經一至三個氟或C 1-C 3烷基取代之C 3-C 6環烷基； R 2在每次出現時獨立地為羥基或側氧基； p為0、1或2； q及q'各自獨立地為0、1或2； 環A為視情況經一至四個R A取代之吖呾(azetidine)、吡咯啶、哌啶或氮呯環； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟、羥基、視情況經一至三個氟取代之C 1-C 6烷基及視情況經一至三個氟取代之C 1-C 6烷氧基；或兩個R A基團在連接至相鄰碳且與其所連接之該等碳結合在一起時為視情況經一至四個R A2取代之稠合C 3-C 6環烷基；或兩個R A基團在連接至相同碳且與其所連接之該碳結合在一起時為視情況經一至四個R A2取代之螺C 3-C 6環烷基； R A2在每次出現時獨立地選自氟、羥基、視情況獨立地經一至三個氟或羥基取代之C 1-C 3烷基及視情況獨立地經一至三個氟或羥基取代之C 1-C 3烷氧基； R 3係選自由以下組成之群：C 1-C 8烷基、C 1-C 8烷氧基、(C 1-C 6烷氧基)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、C 2-C 6炔基氧基、視情況與5員至6員雜芳基或苯基稠合之C 3-C 12環烷基、(C 3-C 12環烷基)-C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷氧基、(C 3-C 12環烷氧基)-C 1-C 6烷基、視情況與5員至6員雜芳基或苯基稠合且其中雜環烷基包含一至四個獨立地選自N、O及S(O) n之雜原子的4員至12員雜環烷基、其中雜環烷基部分包含一至四個獨立地選自N、O及S(O) n之雜原子的(4員至12員雜環烷基)-C 1-C 6烷基、視情況與C 4-C 6環烷基或4員至7員雜環烷基稠合之C 6-C 10芳基、(C 6-C 10芳基)-C 1-C 6烷基、(C 6-C 10芳氧基)-C 1-C 6烷基、(C 6-C 10芳基)-(C 2-C 6)烯基、包含一至五個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至10員雜芳基，其視情況與C 5-C 6環烷基稠合；其中雜芳基部分包含一至五個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員至10員雜芳基)-C 1-C 6烷基；其中雜芳基部分包含一至五個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員至10員雜芳基)-(C 2-C 6)烯基；其中雜芳基部分包含一至五個獨立地選自N、O及S之雜原子的(C 6-C 10芳基)-(5員至10員雜芳基)-、其中雜芳基部分包含一至五個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員至10員雜芳氧基)-C 1-C 6烷基；其中各雜芳基部分包含一至四個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員至6員雜芳基)-(5員至6員雜芳基)-；其中雜環烷基部分包含一至三個獨立地選自N、O及S(O) n之雜原子且雜芳基部分包含一至四個獨立地選自N、O及S之雜原子的(4員至7員雜環烷基)-(5員至6員雜芳基)-；其中雜環烷基部分包含一至三個獨立地選自N、O及S(O) n之雜原子且雜芳基部分包含一至四個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員至6員雜芳基)-(4員至7員雜環烷基)-；其中各R 3基團視情況經一至五個R 4取代； R 4在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵基、羥基、氰基、苯基、苯甲基、胺基、視情況經一至五個氟取代之(C 1-C 6烷基)胺基、視情況經一至十個氟取代之二(C 1-C 6烷基)胺基、視情況經一至五個氟取代之C 1-C 6烷基、視情況經一至五個氟取代之C 1-C 6烷氧基、視情況經一至五個氟取代之C 1-C 3烷氧基-C 1-C 3烷基、視情況經一至三個氟或C 1-C 3烷基取代之C 3-C 6環烷基、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-C(O)NH-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-OC(O)NH-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-NHC(O)NH-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-S(O) 2NH-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-C(O)-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-S(O) n-； R 5係選自苯基、苯氧基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基、其中雜環烷基部分包含一至三個獨立地選自N、O及S(O) n之雜原子的4員至7員雜環烷基-及其中雜芳基部分包含一至四個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基-；其中各R 5視情況獨立地經一至三個鹵基、C 1-C 3烷基及C 1-C 3烷氧基取代；及 n在每次出現時獨立地選自0、1及2。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中q為0且q'為1。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中該化合物具有式Ia
    Figure 03_image107
    。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中環A為視情況經一至四個R A取代之吡咯啶或哌啶環。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟、甲基、異丙基、三氟甲基、三級丁基及三級丁氧基；或兩個R A基團在連接至相鄰碳且與其所連接之該等碳結合在一起時為視情況經一至四個R A2取代之稠合環戊烷或環丙烷環；或兩個R A基團在連接至相同碳且與其所連接之該碳結合在一起時為視情況經一至四個R A2取代之螺環丙烷或螺環戊烷環。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R A2在每次出現時獨立地選自由氟、甲基及甲氧基組成之群。
  7. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中該化合物係選自由以下式Ia-1至Ia-8組成之群：
    Figure 03_image109
    Figure 03_image111
    。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image113
    Figure 03_image115
    。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R 3經一個選自由以下組成之群的R 4取代：視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-C(O)NH-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-OC(O)NH-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-NHC(O)NH-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-S(O) 2NH-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-C(O)-、視情況經一至五個氟或一個R 5取代之C 1-C 6烷基-S(O) n-；且該R 3視情況經一至三個R 4取代。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-C 8烷基、(C 1-C 6烷氧基)-C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基及(C 3-C 7環烷基)-C 1-C 6烷基，其中之每一者經一個選自由以下組成之群的R 4取代：CF 3S(O) 2NH-、CH 3S(O) 2NH-、CF 3C(O)NH-、CH 3C(O)NH-及CH 3OC(O)NH-，且視情況經一至三個R 4取代。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R 3係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image117
    Figure 03_image119
    。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R 1為視情況經一至三個R 1A取代之苯基。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R 1為視情況經一至三個R 1A取代之苯甲基。
  14. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R 1為5員至10員雜芳基，其中該雜芳基部分包含一至四個獨立地選自N、O及S之雜原子，且該雜芳基視情況經一至三個R 1A取代。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R 1為選自由以下組成之群之5員至10員雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吲哚基、苯并㗁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡咯基(pyridinopyrrolyl)、喹啉基、喹㗁啉基、苯并三唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基及㖠啶基；其中之每一者視情況經一至三個R 1A取代。
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R 1為視情況經一至三個R 1A取代之C 1-C 6烷基。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R 1係選自甲基、乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基及1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基。
  18. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R 1A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氯、氟、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、甲氧基及三氟甲氧基。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (2R*,4S*)-4-三級丁基-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-1-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]哌啶-2-甲醯胺，DIAST-1； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-(3-氯苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-({(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-2-基}胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-苯氧基丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-(4-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-(2-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-苯氧基丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(甲磺醯基)-3-甲基-L-纈胺醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-(3-氯苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； (1R,2S,5S)-3-[N-(甲磺醯基)-3-甲基-L-纈胺醯基]-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3-氯苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2R)-4-(4-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-({(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-苯氧基丁-2-基}胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3',3',3'-三氟-N-(三氟乙醯基)-L-異白胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2RS)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-({(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-[(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-[(3R)-5-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-側氧基丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-[(3R)-5-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-側氧基丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3-氯苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (2R*,4S*)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-1-[N-(甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-4-(三氟甲基)哌啶-2-甲醯胺，DIAST-2； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-[(3R)-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基]-3-側氧基丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-[(3R)-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基]-3-側氧基丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(4-甲基-1,2,5-噻二唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-2-基}-3-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-[(3R)-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基]-3-側氧基丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3-氯苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(6-甲基-1,2-苯并㗁唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(4-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1-[(3R)-5-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基]-3-側氧基丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(丙-2-基)苯氧基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3',3',3'-三氟-N-(三氟乙醯基)-L-異白胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3,5-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (5R*)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6-[N-(甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺，DIAST-1； (2R*)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-1-[N-(甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-4,4-二甲基哌啶-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(5-甲基-1,2-㗁唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[(1,2,5-噻二唑-3-基)氧基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3',3',3'-三氟-N-(三氟甲磺醯基)-L-異白胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[(1-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)氧基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[N-甲基-N-(丙-2-基)-L-白胺醯基]-N-{(2R*)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺，DIAST-1； (5R*)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6-[N-(甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺，DIAST-2； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(4-乙基-5-甲基-1,2-㗁唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2R)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2R)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (2R*,4S*)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-4-甲基-1-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]哌啶-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3',3',3'-三氟-N-(三氟甲磺醯基)-L-異白胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (2R*,4S*)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-1-[N-(甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-4-(三氟甲基)哌啶-2-甲醯胺，DIAST-1； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[N-甲基-N-(丙-2-基)-L-白胺醯基]-N-{(2R*)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺，DIAST-2； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-{[4-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(8-氟[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (2R*,4S*)-4-三級丁基-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-1-[N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]哌啶-2-甲醯胺，DIAST-2； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(5-三級丁基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-{[4-甲基-5-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-(2-甲基苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3-氰基苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(5-三級丁基-4-甲基-1,2-㗁唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(5-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-({(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-({(2S)-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(2-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； {(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-({(2S)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}胺甲醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(5-氯-2-氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-{[5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[N-(三氟乙醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (2S,4R)-4-三級丁基-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-1-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]哌啶-2-甲醯胺； 3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基-(4R)-N-{(2S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-4-(三氟甲基)-L-脯胺醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(4-氰基苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[(1,2-噻唑-3-基)氧基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(1,3-苯并㗁唑-2-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-N-{(2S)-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-苯氧基丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3-乙基苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2S)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-[(1,3-噻唑-2-基)氧基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)氧基]-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； 3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基-(4R)-N-{(2S)-4-(3-氯苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-4-(三氟甲基)-L-脯胺醯胺； 3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基-(4R)-N-{(2S)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-4-(三氟甲基)-L-脯胺醯胺； (1R,2S,5S)-N-{(2S)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟甲磺醯基)-L-纈胺醯基]-N-{(2R)-4-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； (2S,4R)-4-三級丁基-1-{(2S)-2-環戊基-2-[(三氟甲磺醯基)胺基]乙醯基}-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}哌啶-2-甲醯胺； (1S,3aR,6aS)-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}-2-{(2S)-3-甲基-2-[(三氟甲磺醯基)胺基]丁醯基}八氫環戊烷并[c]吡咯-1-甲醯胺；及 (1S,3aR,6aS)-2-{(2S)-3,3-二甲基-2-[(三氟甲磺醯基)胺基]丁醯基}-N-{(2S)-4-甲氧基-3-側氧基-1-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁-2-基}八氫環戊烷并[c]吡咯-1-甲醯胺。
  20. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量的如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，以及醫藥學上可接受之載劑。
  21. 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物的用途，其用於製造用於治療患者之冠狀病毒感染之藥劑。
  22. 如請求項21之用途，其中該冠狀病毒感染為COVID-19。
  23. 如請求項21或22之用途，其中經口投與該藥劑。
  24. 如請求項21或22之用途，其中該藥劑係與一或多種額外治療劑組合使用。
  25. 如請求項24之用途，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：瑞德西韋(remdesivir)、加利司韋(galidesivir)、法維拉韋/阿維法韋(favilavir/avifavir)、莫那比拉韋(molnupiravir) (MK-4482/EIDD 2801)、AT-527、AT-301、BLD-2660、法匹拉韋(favipiravir)、卡莫司他(camostat)、SLV213、恩曲他濱/替諾福韋(emtrictabine/tenofivir)、克拉夫定(clevudine)、達塞曲匹(dalcetrapib)、波普瑞韋(boceprevir)、ABX464、地塞米松(dexamethasone)、氫化可體松(hydrocortisone)、恢復期血漿、凝溶膠蛋白(Rhu-p65N)、瑞達韋單抗(regdanvimab) (Regkirova)、拉瓦利單抗(ravulizumab) (Ultomiris)、VIR-7831/VIR-7832、BRII-196/BRII-198、COVI-AMG/COVI DROPS (STI-2020)、巴尼韋單抗(bamlanivimab) (LY-CoV555)、馬瑞利單抗(mavrilimab)、勒隆利單抗(leronlimab) (PRO140)、AZD7442、朗齊魯單抗(lenzilumab)、英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、JS 016、STI-1499 (COVIGUARD)、拉那利尤單抗(lanadelumab) (Takhzyro)、卡那單抗(canakinumab) (Ilaris)、瑾司魯單抗(gimsilumab)、奧替利單抗(otilimab)、卡斯瑞韋單抗/依米得韋單抗(casirivimab/imdevimab) (REGN-Cov2)、MK-7110 (CD24Fc/SACCOVID)、肝素、阿哌沙班(apixaban)、托西利單抗(tocilizumab) (Actemra)、賽瑞單抗(sarilumab) (Kevzara)、阿吡莫德二甲磺酸酯(apilimod dimesylate)、DNL758、DC402234、PB1046、達格列淨(dapaglifozin)、艾維替尼(abivertinib)、ATR-002、貝西替尼(bemcentinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、托法替尼(tofacitinib)、洛嗎莫德(losmapimod)、法莫替丁(famotidine)、氯硝柳胺(niclosamide)及二脒那秦(diminazene)。
  26. 如請求項25之用途，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：瑞德西韋、地塞米松、巴尼韋單抗、卡斯瑞韋單抗/依米得韋單抗、托法替尼及巴瑞替尼。
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