IT202000022420A1 - Formulazioni per somministrazioni topiche mucosali e/o orali sistemiche contenenti una miscela a base di lattoferrina, più efficace nella captazione del ferro, per la prevenzione e trattamento di varie patologie - Google Patents
Formulazioni per somministrazioni topiche mucosali e/o orali sistemiche contenenti una miscela a base di lattoferrina, più efficace nella captazione del ferro, per la prevenzione e trattamento di varie patologie Download PDFInfo
- Publication number
- IT202000022420A1 IT202000022420A1 IT102020000022420A IT202000022420A IT202000022420A1 IT 202000022420 A1 IT202000022420 A1 IT 202000022420A1 IT 102020000022420 A IT102020000022420 A IT 102020000022420A IT 202000022420 A IT202000022420 A IT 202000022420A IT 202000022420 A1 IT202000022420 A1 IT 202000022420A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- lactoferrin
- iron
- mixture
- vaginal
- anemia
- Prior art date
Links
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 195
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 title claims description 138
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 title claims description 136
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 title claims description 135
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 title claims description 135
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 title claims description 135
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 126
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 title claims description 92
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 39
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 11
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 title description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 104
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 61
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 52
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 47
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 44
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 42
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 42
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 41
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 36
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 claims description 29
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 25
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 22
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims description 21
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 21
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 20
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 17
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 claims description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 16
- 101000798100 Bos taurus Lactotransferrin Proteins 0.000 claims description 15
- 229940072440 bovine lactoferrin Drugs 0.000 claims description 15
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 15
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 11
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 10
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 claims description 10
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 claims description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 10
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 9
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 7
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims description 5
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 claims description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 claims description 2
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 claims description 2
- 230000008946 inflammatory intestinal reaction Effects 0.000 claims description 2
- 230000003903 intestinal lesions Effects 0.000 claims description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000032159 Vaginal inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 claims 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 claims 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims 1
- 229960003284 iron Drugs 0.000 description 86
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 18
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 18
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 18
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 16
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 13
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 12
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 12
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 11
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 8
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 8
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 108091006976 SLC40A1 Proteins 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- XJOTXKZIRSHZQV-RXHOOSIZSA-N (3S)-3-amino-4-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-1-[[(1R,6R,12R,17R,20S,23S,26R,31R,34R,39R,42S,45S,48S,51S,59S)-51-(4-aminobutyl)-31-[[(2S)-6-amino-1-[[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoyl]-20-benzyl-23-[(2S)-butan-2-yl]-45-(3-carbamimidamidopropyl)-48-(hydroxymethyl)-42-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-59-(2-methylsulfanylethyl)-7,10,19,22,25,33,40,43,46,49,52,54,57,60,63,64-hexadecaoxo-3,4,14,15,28,29,36,37-octathia-8,11,18,21,24,32,41,44,47,50,53,55,58,61,62,65-hexadecazatetracyclo[32.19.8.26,17.212,39]pentahexacontan-26-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@@H]4CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc5ccccc5)NC(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC3=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N2)C(=O)NCC(=O)N4)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XJOTXKZIRSHZQV-RXHOOSIZSA-N 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 102000018511 hepcidin Human genes 0.000 description 6
- 108060003558 hepcidin Proteins 0.000 description 6
- 229940066919 hepcidin Drugs 0.000 description 6
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229960002413 ferric citrate Drugs 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K iron(III) citrate Chemical compound [Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 3
- 241000203736 Mobiluncus Species 0.000 description 3
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 3
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 3
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical class [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 3
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 206010061628 Anal infection Diseases 0.000 description 2
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 2
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002070 Transferrins Human genes 0.000 description 2
- 108010015865 Transferrins Proteins 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 241000040710 Chela Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 229920002444 Exopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 102000008055 Heparan Sulfate Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 208000016286 Iron metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 208000026344 Nasal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000030880 Nose disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000000589 Siderophore Substances 0.000 description 1
- 108090000054 Syndecan-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003214 anti-biofilm Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010065 bacterial adhesion Effects 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 125000001314 canonical amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- CEGDCUKGIQDKKW-UHFFFAOYSA-L disodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O CEGDCUKGIQDKKW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 108010035554 ferric citrate iron reductase Proteins 0.000 description 1
- 229910001448 ferrous ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071462 oralone Drugs 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007331 pathological accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000018612 quorum sensing Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- -1 semisolid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 208000013464 vaginal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
- 230000010066 viral adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/40—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/79—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DESCRIZIONE DELL?INVENZIONE INDUSTRIALE DAL TITOLO:
?Formulazioni per somministrazioni topiche mucosali e/o orali sistemiche contenenti una miscela a base di lattoferrina, pi? efficace nella captazione del ferro, per la prevenzione e trattamento di varie patologie.?
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una composizione innovativa per aumentare significativamente l?efficacia della lattoferrina naturale di qualsiasi origine o ricombinante, nel chelare il ferro, incrementando significativamente la sua attivit? nel diminuire l?eccesso di ferro libero disponibile indice di un disordine patologico che favorisce significativamente le infezioni batteriche, fungine e virali e l?insorgenza di uno stato patologico associato ai disordini dell?omeostasi del ferro e dell?infiammazione come nell?Alzheimer, nell?IBD o nel parto pretermine.
STATO DELLA TECNICA
Le mucose umane, pur essendo protette dal microbiota commensale, sono esposte all?attacco di numerosi microorganismi patogeni. Per questa ragione, oltre al microbiota commensale che impedisce la colonizzazione dei patogeni, le mucose sono bagnate dalle secrezioni che, essendo costituite da proteine e peptidi dell?immunit? naturale, assicurano un?efficace e completa protezione dalle infezioni da parte di batteri e virus patogeni. Tra le proteine dell?immunit? naturale, la lattoferrina riveste una particolare importanza, essendo l?unica dotata di una spiccata attivit? antibatterica e antivirale come pure di una notevole multifunzionalit? (Rosa et al 2017). La lattoferrina, una glicoproteina bilobata (lobo N e lobo C) altamente cationica, appartenente alla famiglia delle transferrine con un PM di circa 80 kDa, ? in grado di chelare due ioni ferrici per molecola. Questa funzione primaria le permette di sottrarre il ferro ai microorganismi che ne necessitano per la moltiplicazione. Come tutte le proteine ferro-chelanti, la lattoferrina sequestra il ferro attraverso quattro canonici aminoacidi che costituiscono il sito chelante. Tale sito ? presente in ciascun lobo ed ? costituito nel lobo N dall?Asp58, Tyr93, Tyr193 e His254 mentre nel lobo C dall?Asp396, Tyr434, Tyr527 e His596. La stabilit? di suddetto legame varia in accordo alla temperatura, al pH ed all?integrit? della glicoproteina (Rosa et al 2018) che pu? essere digerita da enzimi proteolitici in frammenti privi delle sequenze aminoacidiche fondamentali per il sequestro dello ione ferrico. Il ferro, d?altra parte, ? cos? importante per la quasi totalit? delle cellule viventi che i microorganismi, per acquisirlo, hanno sviluppato molteplici sistemi di trasporto che vanno dalla sintesi di siderofori, piccole molecole di PM di circa 600 kDa in grado di chelare uno ione ferrico per molecola (Petrik et al 2017), a quella di enzimi ad attivit? ferro-reduttasica che riducono gli ioni ferrici a ioni ferrosi facilmente acquisibili e alla captazione del ferro direttamente dalla lattoferrina (Beddek and Schryvers 2010). I microorganismi, cos?, ingaggiano con la lattoferrina una vera e propria battaglia di agenti chelanti dal cui risultato dipendono le infezioni e le malattie dell?ospite. Ovviamente, il risultato di questa battaglia dipende dalla diversa affinit? per lo ione ferrico posseduta dai vari sistemi microbici di acquisizione rispetto a quella della lattoferrina. Anche se la lattoferrina, tra le proteine appartenenti alla famiglia delle transferrine, ? la glicoproteina con pi? alta affinit? per lo ione ferrico (Kd di circa 10<-20 >M), tuttavia, in particolari condizioni, il ferro pu? essere rilasciato o non pi? sequestrato. Particolarmente interessante appare il fatto che, a differenza dei microorganismi commensali, i batteri patogeni possono, similmente ai virus, replicarsi all?interno delle cellule dell?ospite. Ne consegue che un eccesso di ferro intracellulare favorisce non solo la replicazione batterica ma anche quella virale peggiorando cos? la severit? delle infezioni. Pertanto, la capacit? della lattoferrina di sequestrare il ferro comporta un?azione inibente la moltiplicazione batterica e virale e quindi di diritto essa viene classificata come una proteina naturale con attivit? antimicrobica e antivirale (Valenti and Antonini 2005). Se i batteri vengono inibiti nella moltiplicazione non giungono ad una densit? cellulare tale da attivare le sequenze del quorum sensing che portano alla formazione e allo sviluppo del biofilm (insieme di batteri e dell?esopolisaccaride sintetizzato da loro stessi), particolare stile di vita microbico molto difficile da eradicare con i farmaci antimicrobici finora conosciuti. Se i virus vengono inibiti nella replicazione all?interno delle cellule dell?ospite, l?infezione virale viene inibita. Inoltre, la lattoferrina, svolge anche un?attivit? inibente l?adesione batterica e virale alle cellule dell?ospite e, conseguentemente anche l?internalizzazione batterica e virale nelle cellule dell?ospite. Queste inibizioni sono dovute ad un legame della lattoferrina con i componenti superficiali, a carica negativa, dei batteri e dei virus e/o al legame della lattoferrina con i glicosaminoglicani della cellula, composti della matrice extracellulare utilizzati dai batteri e dai virus per poter aderire e poi entrare all?interno della cellula (Rosa et al 2017; Mancinelli et al 2020; Campione et al 2020). Inoltre, qualora diminuisca il numero dei batteri o virus patogeni intracellulari, diminuisce anche la produzione delle citochine pro-infiammatorie da parte delle cellule epiteliali infette e quindi il processo infiammatorio, anche se non si pu? escludere che l?attivit? antiinfiammatoria dipenda anche dalla lattoferrina stessa che ? in grado di entrare nel nucleo dove si lega a sequenze codificanti per le citochine pro-infiammatorie (Puddu et al 2011; Paesano et al 2012; Rosa et al 2017) inclusa principalmente l?interleuchina-6 (IL-6). Un aumento patologico dell?IL-6 induce disordini nell?omeostasi del ferro e dell?infiammazione, attraverso un?inibizione della ferroportina, unica proteina in grado di esportare il ferro dalle cellule al circolo. Di conseguenza, in assenza di ferroportina si osserva il dannoso accumulo di ferro intracellulare. In presenza di lattoferrina, sia grazie alla sua capacit? di chelare il ferro diminuisce il suo accumulo come pure grazie alla sua azione antiinfiammatoria, la ferroportina viene di nuovo sintetizzata riattivando cos? l?export del ferro che fa diminuire l?accumulo intracellulare di tale elemento.
In sintesi, in tutte le patologie associate ad un processo infiammatorio si verifica un disordine dell?omeostasi del ferro che consiste in un sovraccarico di ferro nei tessuti e secrezioni che favorisce le infezioni batteriche e virali ed induce danni cellulari dovuti alla formazione delle specie reattive dell?ossigeno ferro-dipendenti. Di conseguenza, la lattoferrina pu? essere utilizzata nella prevenzione e trattamento di tutte le patologie in cui si riscontra un accumulo di ferro intra e extracellulare e, quindi, non solo delle infezioni batteriche e virali ma anche nell?Alzheimer, dove suddetta glicoproteina diminuisce l?accumulo cerebrale di ferro e la produzione delle citochine proinfiammatorie, nelle IBD dove contribuisce al ripristino dell?integrit? della barriera intestinale e alla diminuzione dei relativi processi infiammatori ed anche nel parto pretermine, dove svolge un?azione antibatterica, antifungina, antivirale e antiinfiammatoria.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
La Richiedente ha ora trovato che ? possibile potenziare l?attivit? ferro-chelante della lattoferrina attraverso l?aggiunta di citrato di sodio e bicarbonato di sodio in rapporto molare inteso come: moli lattoferrina/ (moli citrato di sodio+ moli bicarbonato di sodio) compreso tra 10<-4 >e 10<-3>.
Infatti, questa associazione somministrata per uso topico e/o orale, ? capace di svolgere una pi? potente attivit? antimicrobica e antivirale, sottraendo con pi? efficacia il ferro e chelandolo pi? stabilmente rispetto alla lattoferrina da sola ovvero in assenza di citrato di sodio e bicarbonato di sodio.
Oggetto della presente invenzione ? quindi una miscela contenente lattoferrina, citrato di sodio e bicarbonato di sodio nel suddetto intervallo di rapporto molare in grado di chelare il ferro con maggiore efficacia rispetto alla lattoferrina da sola e di esercitare una maggiore attivit? antiinfiammatoria da utilizzare nel trattamento e prevenzione delle infezioni da batteri e da virus, che colonizzano gli epiteli nasali, polmonari, intestinali, vaginali, cervicovaginali, anali cos? da:
? diminuire il numero di batteri e virus patogeni incluso SARS-CoV-2, ? inibire la formazione di biofilm
? diminuire la capacit? di batteri e virus di aderire e penetrare all?interno della cellula dell?ospite.
Inoltre, attraverso la diminuzione del sovraccarico di ferro e dell?infiammazione la lattoferrina ? anche in grado di:
? inibire o diminuire l?accumulo di ferro ed il processo infiammatorio associato all?Alzheimer
? prevenire e trattare l?IBD,
? riparare le lesioni ripristinando l?integrit? delle mucose intestinali,
? inibire le infezioni e diminuire l?infiammazione cause del parto pretermine La miscela ? somministrata esclusivamente per via topica intranasale, intravaginale, cervicovaginale, per via intraanale sotto forma di una formulazione topica A) nasale, vaginale o anale in assenza di disordini dell?omeostasi del ferro.
Oppure ? somministrata in combinazione con una formulazione orale sistemica B) contenente la lattoferrina, il citrato di sodio e il bicarbonato di sodio nello stesso intervallo di rapporto molare sopra riportato, quando le patologie sopracitate si manifestano con carenza di ferro, anemia o anemia da infiammazione oppure la suddetta formulazione orale sistemica B) ? somministrata in combinazione con :
? detta formulazione topica A) nasale, quando le infezioni ed i relativi processi infiammatori sono associati a batteri patogeni o virus a DNA o RNA incluso SARS-CoV-2, oppure quando il sovraccarico di ferro cerebrale ed i relativi processi infiammatori sono associati all?Alzheimer;
? detta formulazione topica A) anale quando l?infezione intestinale ed il processo infiammatorio intestinale ? associato all?infezione da SARS-CoV-2 o il processo infiammatorio ? correlato all? Inflammatory Bowel disease (IBD), ? detta formulazione topica A) vaginale ? somministrata, quando il processo infettivo ed infiammatorio vaginale sono associati al parto pretermine.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La figura 1 rappresenta il sito di captazione dello ione ferrico della lattoferrina contenente il citrato nel lobo N.
La figura 2 rappresenta il sito di captazione dello ione ferrico contenente lo ione bicarbonato nel lobo N.
Legenda delle figure:
His=istidina; Tyr=tirosina; Asp=asparagina; Arg=arginina.
Lo stesso identico legame ? osservabile nel lobo C.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Per gli scopi della presente invenzione per lattoferrina si intende lattoferrina di qualsiasi origine (umana, bovina, equina, murina, caprina, di cammello, di bufala e di asino) e lattoferrine ricombinanti.
Senza voler essere legati ad alcuna teoria scientifica, il potenziamento dell?attivit? ferro-chelante sembra che avvenga secondo il seguente schema di reazioni:[1]
2 citrato di sodio dicitrato ferrico (monocitrato-Fe<3+>-monocitrato di sodio )
dicitrato ferrico+ bicarbonato di sodio bicarbonatoFe<3+ >+ 2 monocitrato di sodio
bicarbonatoFe<3+ >+ lattoferrina lattoferrina-Fe<3+>-bicarbonato di sodio
[1]
Questa reazione, che mette in evidenza la capacit? del bicarbonato di sodio di spiazzare il citrato nella captazione dello ione ferrico, tuttavia, non esclude la possibilit? che il monocitrato ferrico possa formare un complesso con la lattoferrina per poi essere spiazzato dal bicarbonato che stabilizza il legame lattoferrina-Fe<3+>secondo il seguente schema di reazioni [2]:
2 citrato di sodio Fe<3> dicitrato ferrico (monocitrato-Fe<3+>-monocitrato di sodio)
monocitrato ferrico lattoferrina lattoferrina-Fe<3+>-citrato di sodio
lattoferrina-Fe<3+>-citrato bicarbonato di sodio lattoferrina-Fe<3+>-bicarbonato monocitrato di sodio
[2]
In altre parole, il citrato di sodio serve per solubilizzare e chelare lo ione ferrico attraverso la formazione del dicitrato ferrico che, a sua volta, scambia il ferro con il bicarbonato secondo la seguente reazione: [3]
dicitrato ferrico+ bicarbonato di sodio bicarbonatoFe<3+ >+ 2 monocitrato di sodio
[3]
o forma con la lattoferrina un complesso (lattoferrina-Fe<3+>-citrato) da cui poi viene spiazzato dal bicarbonato (lattoferrina-Fe<3+>-bicarbonato) tornando al monocitrato di sodio, che, a sua volta, riattiva il ciclo di captazione degli ioni ferrici disponibili. Il citrato ferrico ed il bicarbonato ferrico sono composti ideali per trasportare lo ione ferrico in uno dei due siti di captazione della lattoferrina, secondo lo schema riportato rispettivamente nelle Figure 1 e 2.
La lattoferrina, altamente conservata nelle varie specie, ? una glicoproteina costituita da 685 a 691aminoacidi a seconda della specie, con un punto isoelettrico di circa 9 ed un peso molecolare di circa 80 kDa con 3 o 5 siti di glicosilazione (umana o bovina, rispettivamente). L?affinit? di legame con il ferro ? pari a Kd di circa 10<-20 >M che aumenta significativamente nella miscela sopra descritta ed ? maggiore rispetto alle transferrine che sono deputate al trasporto del ferro e che pertanto lo rilasciano pi? facilmente (Rosa et al 2017). La lattoferrina nativa ? prodotta in grandi quantit? per estrazione dal latte bovino mentre la lattoferrina umana o bovina ricombinante ? prodotta mediante DNA ricombinante. Preferibilmente viene impiegata la lattoferrina bovina.
L?espressione ?miscela? designa una composizione che ha come ingredienti attivi la lattoferrina preferibilmente di origine bovina associata al citrato di sodio e bicarbonato di sodio in cui il rapporto molare (moli lattoferrina/(moli citrato di sodio+moli bicarbonato di sodio) ? compreso tra 10<-4 >e 10<-3>.
La miscela pu? essere somministrata per via topica (intranasale, intravaginale o intraanale) in una forma liquida, semisolida, solida o granulare contenente oltre alla lattoferrina, citrato di sodio e bicarbonato di sodio, eccipienti e/o diluenti per uso convenzionale ed adatti per lo specifico tipo di somministrazione.
La miscela cos? composta da lattoferrina, citrato di sodio e bicarbonato di sodio chela con maggiore efficacia lo ione ferrico, come dimostrato nella Tabella 1 riportata di seguito e viene applicata nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni batteriche e virali, come pure nel diminuire l?eccesso di ferro intra ed extracellulare, l?infiammazione e nel riparo delle lesioni delle mucose nasali, vaginali, anali e intestinali.
Preferibilmente nella miscela secondo l?invenzione il rapporto molare moli lattoferrina/(moli bicarbonato di sodio+citrato di sodio) ? preferibilmente compreso tra 3 e 7 x10<-4>.
La miscela viene somministrata solamente per via intranasale o intravaginale o intraanale, quando l?infezione da batteri, miceti o virus patogeni ? associata all?infiammazione delle mucose nasali o vaginali o cervicovaginali o intestinali , ma non ? associata alla carenza di ferro o all?anemia da carenza di ferro o all?anemia da infiammazione. In aggiunta, la miscela intranasale viene somministrata anche per diminuire il sovraccarico cerebrale di ferro come nell?Alzheimer. Questa applicazione topica ? invece combinata con la somministrazione di una formulazione orale sistemica, quando l?infezione correlata a batteri, miceti o virus patogeni o al sovraccarico cerebrale di ferro ? associata all?infiammazione ed anche alla carenza di ferro, all?anemia da carenza di ferro o all?anemia da infiammazioni.
La miscela viene somministrata solamente per via topica intraanale, sotto forma di una formulazione anale quando l?infezione microbica ? associata all?infiammazione delle mucose anali ed intestinali ed in particolare l?infezione ? associata a batteri, miceti o virus patogeni, ma non ? associata alla carenza di ferro o all?anemia da carenza di ferro o all?anemia da infiammazione. Questa applicazione topica ? invece combinata con la somministrazione orale sistemica, quando l?infezione correlata a batteri, miceti o virus patogeni ? associata all?infiammazione ed anche alla carenza di ferro, all?anemia da carenza di ferro o all?anemia da infiammazioni.
La miscela viene somministrata solamente per via topica intravaginale o cervicovaginale, sotto forma di una formulazione topica A) intravaginale o cervicovaginale quando l?infezione microbica ? associata all?infiammazione della vagina e/o della cervice ed in particolare l?infezione ? associata a batteri, miceti o virus patogeni, ma non ? associata alla carenza di ferro o all?anemia da carenza di ferro o all?anemia da infiammazione. Questa applicazione topica ? invece combinata con la somministrazione orale sistemica, quando l?infezione correlata a batteri, miceti o virus patogeni ? associata all?infiammazione ed anche alla carenza di ferro, all?anemia da carenza di ferro o all?anemia da infiammazioni.
Per tutte queste ragioni sopraesposte, l?uso combinato della formulazione topica (intranasale o intravaginale o intraanale) della miscela con quella orale sistemica rappresenta il miglior trattamento non solo delle infezioni batteriche e virali delle mucose, ma anche delle infiammazioni nasali, cerebrali, vaginali o intestinali incluse l?Alzheimer, le IBD ed il parto pretermine come pure delle patologie da carenza di ferro, da anemia da carenza di ferro e da anemia da infiammazione.
Pi? in generale quando l?infiammazione delle mucose deriva da un patologico accumulo di ferro disponibile, dalla produzione delle specie reattive dell?ossigeno e da una elevata replicazione batterica e virale si osserva una conseguente attivazione di processi infiammatori associati opzionalmente alla carenza di ferro o all?anemia da carenza di ferro o all?anemia da infiammazione ed il trattamento topico e orale sistemico ? il preferito.
La miscela contenente la lattoferrina di qualsiasi origine naturale o ricombinante, il citrato di sodio e il bicarbonato di sodio nei suddetti intervalli di rapporti molari, somministrata per uso topico (intranasale o intravaginale o intraanale) e/o orale sistemico, svolge infatti simultaneamente:
i) un?attivit? antimicrobica nei confronti di batteri patogeni come pure un?attivit? antivirale ferro-dipendente e protettiva verso le infezioni, ii) un?attivit? anti-biofilm ferro-dipendente,
iii) un?attivit? inibente la produzione di specie reattive dell?ossigeno ferrodipendente,
iv) un?attivit? inibente i processi infiammatori indotti dalle specie reattive dell?ossigeno ferro-dipendente,
v) un?attivit? antiadesiva nei confronti di batteri o virus dipendente dall?interazione con i componenti superficiali carichi negativamente dei batteri e dei virus e/o con i componenti anionici superficiali cellulari, vi) un?attivit? inibente l?entrata dei batteri o virus dipendente dall?interazione con i componenti superficiali carichi negativamente dei batteri e dei virus e/o con i componenti anionici superficiali cellulari,
vii) un?attivit? anti-infiammatoria nei confronti dell?espressione e della sintesi di citochine pro-infiammatorie come IL-1?, IL-6, IL-8, TNF-? e NF-kB dipendente sia dalla significativa diminuzione, ferro-dipendente, del numero dei batteri o virus, come pure dall?attivit? antiinfiammatoria, viii) un?attivit? anti-infiammatoria dipendente dal killing microbico intracellulare,
ix) un?attivit? modulante l?espressione dell?epcidina e della ferroportina, x) un?attivit? inibente i disordini dell?omeostasi del ferro (eccesso di ferro nei tessuti e secrezioni e carenza di ferro nel circolo),
xi) un?attivit? inibente la maggiore suscettibilit? dell?ospite alle infezioni batteriche e virali indotte dall?accumulo del ferro nei tessuti e secrezioni, xii) un?attivit? di prevenzione e trattamento della carenza di ferro, dell?anemia da carenza di ferro e dell?anemia da infiammazione,
xiii) un?attivit? di riparo delle lesioni delle mucose come pure il mantenimento dell?integrit? della barriera epiteliale e mucosale nasale, intestinale e vaginale legata o meno al perdurare dell?infiammazione ferro-dipendente o indipendente
xiv) un?attivit? di diminuzione dell?accumulo del ferro intracerebrale, xv) un?attivit? di prevenzione nei confronti delle IBD,
xvi) un?attivit? di prevenzione del parto pretermine.
Inoltre, poich? la lattoferrina presente nella miscela, grazie al citrato di sodio e al bicarbonato di sodio chela con maggiore efficacia il ferro, oltre alle numerose attivit? sopra descritte, la maggiore concentrazione della forma della lattoferrina satura in ferro la rende pi? resistente al calore e alla digestione degli enzimi proteolitici presenti in tutte le secrezioni umane incluse le secrezioni nasali, vaginali, anali ed intestinali. Inoltre, anche se gli enzimi proteolitici digerissero la lattoferrina almeno in parte, la digestione enzimatica produrrebbe separatamente i due lobi (lobo N 1-280 e lobo C 345-692) che, possedendo un sito di legame del ferro per lobo, svolgerebbero le medesime funzioni della lattoferrina integra, a patto che i due lobi siano addizionati insieme al citrato di sodio e bicarbonato di sodio. I due lobi come pure la proteina integra possono chelare oltre al ferro anche il rame, lo zinco, il cobalto, il nichel ed il manganese anch?essi necessari per lo sviluppo batterico e quindi coinvolti nell?attivit? antimicrobica della lattoferrina che, anche nella captazione degli ioni sopracitati, viene potenziata dal citrato di sodio e dal bicarbonato di sodio.
In un secondo aspetto, l'invenzione riguarda una preparazione combinata per una simultanea, sequenziale o separata somministrazione, che comprende, come componenti attivi, una prima composizione somministrabile per via topica, che comprende la miscela con la lattoferrina bovina, citrato di sodio e bicarbonato di sodio nei sopra riportati rapporti molari e una seconda composizione per una somministrazione orale sistemica, che comprende la stessa miscela con la lattoferrina bovina, citrato di sodio e bicarbonato di sodio sempre nei sopra citati rapporti molari. Tra i benefici ottenuti dalla preparazione secondo l'invenzione vi ? il vantaggio di risolvere simultaneamente stati di infezione batterica e virale ed infiammazione che si verificano opzionalmente insieme alla carenza di ferro, all? anemia e all?anemia da infiammazione, al COVID-19, all?IBD ed al parto pretermine. Inoltre, la maggiore capacit? di chelare il ferro della miscela rispetto alla lattoferrina da sola, ? particolarmente efficace nel diminuire l?accumulo di ferro e l?infiammazione cerebrale cos? da renderla particolarmente indicata nel trattamento dell?Alzheimer. Attualmente, prodotti e composizioni note non formulate come preparazioni combinate per uso topico e orale, non sono in grado di raggiungere un tale effetto simultaneamente. Le due composizioni possono essere definite mediante le stesse caratteristiche richieste e opzionali indicate per quanto riguarda le formulazioni per una somministrazione topica e /o orale sistemica descritte sopra nel contesto dell?uso della miscela.
Al fine di ottenere un effetto apprezzabile sia sull?infezione batterica e virale acuta o cronica che sull?infiammazione, sull?accumulo di ferro, sul riparo delle lesioni, sul mantenimento dell?integrit? della barriera epiteliale e mucosale, sulla carenza di ferro, sull?anemia e sull?anemia da infiammazione, nell? Alzheimer, nelle IBD e nel parto pretermine ? altamente vantaggioso seguire il regime di dosaggio descritto di seguito.
Se la prima formulazione topica A) ? in una forma solida monodose (ad esempio, ovuli o tavolette dissolvibili o granulati solubili intravaginali o supposte anali) o in soluzione come in uno spray nasale, la miscela da somministrare due o pi? volte al giorno fino alla scomparsa dei sintomi contiene una quantit? totale di lattoferrina bovina che varia preferibilmente da 10 a 200 mg addizionata di citrato di sodio e bicarbonato di sodio in un intervallo di moli in un quantitativo tale che il rapporto molare, moli lattoferrina/(moli citrato sodico moli di bicarbonato sodico) sia compreso nell?intervallo 10<-4 >e 10<-3>, preferibilmente 2x10<-4 >e 7x10<-4>.
Pi? preferibilmente le suddette formulazioni solide vaginali (compresse o ovuli) o le formulazioni solide anali (ad esempio le supposte o granulati solubili) contengono tra 100 e 200 mg di lattoferrina e preferibilmente sono somministrate da 2 a pi? volte al giorno.
Per la somministrazione topica anale ed intestinale, le formulazioni sono preferibilmente supposte contenenti preferibilmente da 100mg a 200 mg di lattoferrina da somministrare 2 o pi? volte al giorno fino alla scomparsa dei sintomi associati ad infezioni o infiammazioni o lesioni comprese quelle della barriera intestinale tipiche delle IBD o nel caso di parto pretermine.
Se la prima composizione ? in forma liquida o semisolida a dose multipla (ad esempio, una soluzione per somministrazioni intranasali, intravaginali o anali, spray, gel spray o gocce intranasali o creme intravaginali o anali), la miscela contiene una quantit? di lattoferrina bovina compresa tra 0,1-10% in peso/volume addizionate di citrato sodico e bicarbonato sodico in quantitativi tali rispettare il suddetto rapporto molare 10<-4>-10<-3>. ? vantaggioso rimanere, anche in questo caso, preferibilmente nel range di 10-30 mg di somministrazione di lattoferrina bovina pi? volte al giorno al giorno, fino alla scomparsa dei sintomi come sopra indicato per composizioni solide.
Se la seconda composizione (orale sistemica) ? in forma solida e monodose (ad esempio capsule, compresse o granulati dissolvibili), preferibilmente formulazione orale contiene una quantit? totale di lattoferrina bovina da 100mg a 200 mg per capsula o compressa o granulato addizionati di citrato di sodio e bicarbonato di sodio in quantitativi tali per cui il rapporto molare di lattoferrina/moli di sodio citrato sodio bicarbonato sia compreso nell?intervallo 10<-4 >e 10<-3 >da somministrarsi due o pi? volte al giorno fino alla risoluzione dei sintomi da due a pi? volte al giorno, almeno per un mese.
E? preferibile che le somministrazioni sia topiche che orali della miscela oggetto dell?invenzione devono essere eseguite lontano dai pasti.
Le quantit? e le somministrazioni topiche e orali di dosaggio sopra indicate (definite come "regimi di dosaggio" completi), devono essere considerati aspetti validi e preferiti anche in relazione all?uso della miscela sopra descritta.
L'uso della miscela oltre a chelare con maggiore efficienza il ferro, riduce con pi? efficacia, rispetto alla lattoferrina da sola, l'elevata espressione e la sintesi di citochine pro-infiammatorie prodotte da cellule epiteliali infette e inibisce la produzione di superossidi, che, a loro volta, svolgono un?azione pro-infiammatoria, inducono danni cellulari e provocano disfunzioni d?organo.
Inoltre, sempre a titolo di esempio, l?efficacia della miscela nel trattamento delle infezioni vaginali o cervicovaginali micotiche da parte di Candida albicans o batteriche da parte di batteri anaerobi come Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Mobiluncus spp., Ureaplasma, Mycoplasma, ? dimostrata utilizzando colture in vitro di cellule HeLa come modello che mima la condizione in vivo. In questo tipo di infezioni l'aggiunta della miscela inibisce potentemente non solo lo sviluppo di Candida o di Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Mobiluncus spp., Ureaplasma, Mycoplasma, ma anche l'espressione e la sintesi di IL-6 da parte delle cellule differentemente infettate in coltura. In queste infezioni micotiche o batteriche, in caso di grave carenza di ferro, anemia o anemia da infiammazione, la somministrazione topica deve essere combinata con la somministrazione orale sistemica nel trattamento delle infezioni delle mucose vaginali da parte dei miceti o dei batteri e la valutazione dell?efficacia della miscela ? effettuata non solo mediante esame obiettivo ma anche mediante la conta di miceti o batteri prima e dopo il trattamento ed anche attraverso parametri clinici, come la concentrazione di citochine pro-infiammatorie, dell?epcidina nel sangue e nelle urine e dei parametri ematologici quali il numero dei globuli rossi, la concentrazione dell?emoglobina, del ferro serico totale e della sieroferritina.
Per ci? che riguarda le infezioni virali, i disordini dell?omeostasi del ferro, rappresentati prevalentemente da un accumulo di ferro intra e extracellulare e da un conseguente stato infiammatorio, sono tra i principali fattori predisponenti. Ne consegue che il trattamento con la miscela di suddette infezioni virali incluse quelle associate a SARS-CoV-2 ? particolarmente indicato in quanto la miscela contemporaneamente chela con maggiore efficacia rispetto alla lattoferrina da sola l?eccesso di ferro, diminuisce l?IL-6 ed altre citochine pro-infiammatorie come pure impedisce l?infezione attraverso l?interazione virus-cellula mediata da un legame sia alle proteine del virus che agli eparansolfati proteoglicani della cellula.
A titolo d?esempio, la miscela somministrata per via intranasale od orale a pazienti con l?Alzheimer ? pi? efficace della lattoferrina da sola nel diminuire l?IL-6 ed aumentare l?IL-10, citochina anti-infiammatoria come pure nell?inibire la produzione dei superossidi in quanto rimuove pi? efficientemente il ferro in eccesso che, dopo il trattamento, si ritrova in circolo dove aumenta i parametri ematologici.
Sempre a titolo di esempio, l?efficacia della miscela nel trattamento delle IBD ? valutata attraverso il riparo delle lesioni intestinali, delle eventuali infezioni come pure del mantenimento o ripristino dell?integrit? della barriera epiteliale. In queste patologie, in caso di grave carenza di ferro, anemia o anemia da infiammazione, la somministrazione topica deve essere combinata con la somministrazione orale sistemica e la valutazione dell?efficacia della miscela ? effettuata non solo mediante esame obiettivo ma anche mediante parametri clinici, come la concentrazione di citochine pro-infiammatorie, dell?epcidina nel sangue e nelle urine e dei parametri ematologici quali: il numero dei globuli rossi, la concentrazione dell?emoglobina, del ferro serico totale e della siero-ferritina.
L'uso della miscela nel trattamento delle patologie infettive e infiammatorie in tutte le mucose umane incluse le nasali, vaginali e le intestinali e la capacit? di aumentare i parametri ematologici unitamente al trattamento dell?Alzheimer, delle IBD e del parto pretermine sono solo alcune delle possibili applicazioni terapeutiche dell'attivit? di inibire simultaneamente l?accumulo di ferro, l'espressione e la sintesi di citochine pro-infiammatorie e la produzione di superossidi.
Gli esempi qui riportati mostrano che l'attivit? terapeutica della miscela nelle infezioni, nei processi infiammatori e nel sovraccarico di ferro intra ed extracellulare pu? essere utilizzata contro malattie infettive e infiammatorie con particolare attenzione alle infezioni da SARS-CoV-2, a quelle intestinali associate alle IBD, a quelle vaginali e cervicovaginali associate al parto pretermine come pure per diminuire il sovraccarico cerebrale di ferro e l?infiammazione nei pazienti con l?Alzheimer. In sintesi, il trattamento mediante la miscela pu? essere considerato estremamente vantaggioso rispetto ai trattamenti con la lattoferrina da sola o con altri farmaci attualmente in uso, essendo, altres?, caratterizzato dall?assoluta mancanza di tossicit? e dal fatto che simultaneamente si possono trattare pi? patologie comprendenti infezioni, infiammazioni patologiche, disordini dell?omeostasi del ferro eventualmente associate a varie patologie come l?Alzheimer, le IBD e il parto pretermine. Va inoltre sottolineato, che, nelle infezioni vaginali o cervicovaginali, ogni trattamento antimicrobico classico comporta la diminuzione anche dei Lattobacilli, commensali fondamentali nella difesa naturale alle infezioni, mentre la lattoferrina non ne influenza n? la vitalit? n? la moltiplicazione.
Inoltre, la miscela, inibendo la sintesi dell?IL-6, previene di conseguenza la sintesi dell'epcidina da essa modulata, ripristinando l'azione della ferroportina, unica proteina in grado di esportare il ferro dalle cellule al circolo.
Inoltre, nel trattamento delle lesioni delle mucose vaginali ed intestinali, la miscela porta a guarigione le lesioni in tempi estremamente pi? brevi rispetto alle terapie classiche o alla lattoferrina da sola.
Altre caratteristiche e vantaggi della presente invenzione incluso il trattamento del parto pretermine risulteranno meglio dalla descrizione delle seguenti forme di realizzazione preferite, comprese a puro titolo esemplificativo e non limitativo.
Di seguito si riporta la procedura che dimostra la pi? elevata efficacia della miscela nel sequestrare gli ioni ferrici rispetto alla lattoferrina bovina in assenza di citrato di sodio e bicarbonato di sodio.
In vitro la capacit? di chelare il ferro da parte della lattoferrina di qualsiasi origine ? dimostrata attraverso una serie di letture della densit? ottica (DO) a 468 nm sulla base di un coefficiente di estinzione di 0,54 per una soluzione all?1% di lattoferrina satura al 100% in ferro, definita olo-lattoferrina.
In dettaglio, 10 mg di lattoferrina bovina (bLf) vengono sciolti in 10 ml di soluzione fisiologica e si esegue la prima lettura a 468 nm. Il valore ottenuto indica la quantit? di ferro contenuta nella preparazione commerciale di lattoferrina ovvero il suo grado di saturazione in ferro mediante la seguente proporzione:
olo-lattoferrina (100%): 0,54 coefficiente di estinzione dell?olo-lattoferrina= X% (grado di saturazione del campione): DO del campione a 468 nm
Utilizzando la stessa procedura, 10 mg del medesimo campione di lattoferrina commerciale vengono dissolti in 10 ml di una soluzione 0,2M di citrato di sodio e si esegue la prima lettura a 468 nm. Il valore ottenuto ci indica sia la quantit? di ferro contenuta nella preparazione commerciale di lattoferrina ovvero il suo grado di saturazione in ferro mediante la precedente proporzione sia l?eventuale interferenza da parte del citrato di sodio verificata rispetto al valore DO registrato dopo dissoluzione della lattoferrina in soluzione fisiologica.
Utilizzando sempre la stessa procedura, 10 mg del medesimo campione di lattoferrina commerciale vengono dissolti in 10 ml di una soluzione 0,1M di bicarbonato di sodio e si esegue la prima lettura a 468 nm. Il valore ottenuto ci indica sia la quantit? di ferro contenuta nella preparazione commerciale di lattoferrina ovvero il suo grado di saturazione in ferro mediante la precedente proporzione sia l?eventuale interferenza da parte del bicarbonato di sodio verificata rispetto al valore DO registrato dopo dissoluzione della lattoferrina in soluzione fisiologica.
Utilizzando la stessa procedura, 10 mg del medesimo campione commerciale vengono dissolti in 10 ml di una soluzione contenente 0,2M di citrato di sodio e 0,1M di bicarbonato di sodio e si esegue la prima lettura a 468 nm. Il valore ottenuto ci indica sia la quantit? di ferro contenuta nella preparazione commerciale di lattoferrina ovvero il suo grado di saturazione in ferro mediante la precedente proporzione sia l?eventuale interferenza del bicarbonato e del citrato di sodio verificata rispetto al valore DO registrato dopo dissoluzione della lattoferrina in soluzione fisiologica.
Dopo la prima lettura di ognuno dei 4 campioni, si pu? concludere che n? la fisiologia o il citrato di sodio o il bicarbonato di sodio o l?associazione citrato e bicarbonato di sodio interferisce con le letture della lattoferrina a DO 468 nm. Successivamente, a ciascun campione vengono addizionati e mescolati 2,5 ?l di citrato ferrico ottenuto dal mescolamento del cloruro ferrico 0,1M con il citrato di sodio 0,2M prima di procedere alla lettura a 468 nm.
Questa procedura si ripete finch? un campione indicher? il raggiungimento della completa saturazione in ferro e cio? il valore di 0,540. Raggiunto tale valore, nella suddetta soluzione si aggiungono ancora 25 ?l della medesima soluzione di citrato ferrico in una sola addizione al fine di verificare il raggiungimento dell?equilibrio. I risultati ottenuti sono mostrati nella Tabella 1. Come si pu? vedere, indipendentemente dai componenti della miscela, i valori della prima lettura sono simili ed indicano una saturazione in ferro della lattoferrina commerciale pari a 9,4%. Invece, i valori ottenuti dopo le aggiunte del citrato ferrico 2,5 ?l sono diversi rispetto a quelli ottenuti quando la lattoferrina ? addizionata al citrato di sodio (0,2M) e al bicarbonato di sodio (0,1M), indicando la maggiore efficacia della miscela nel chelare il ferro. La lattoferrina dissolta in soluzione fisiologica, o nel solo citrato di sodio o nel solo bicarbonato di sodio chela il ferro con bassa efficacia e similmente in tutti e tre i campioni descritti.
Tabella 1. Capacit? di chelare lo ione ferrico da parte di una preparazione commerciale di lattoferrina bovina (bLf) satura al 9,44% (come risulta dalla prima lettura) in differenti soluzioni.
Pertanto, come appare molto evidente dalla Tabella 1, la lattoferrina bovina ? in grado di chelare lo ione ferrico fino a saturare i siti di captazione al 100% solo in presenza di citrato e bicarbonato di sodio, mentre in soluzione fisiologica o in presenza del solo citrato o del solo bicarbonato di sodio la lattoferrina non si satura mai al 100% , ma al massimo al 29% indicando la scarsa capacit? di chelare il ferro nelle suddette condizioni.
La soluzione di citrato e bicarbonato di sodio potenzia la capacit? di chelare il ferro da parte della lattoferrina umana, bovina, equina, murina, caprina, di cammello, di bufala e di asino e della lattoferrina ricombinante umana e bovina.
Il rapporto molare citrato di sodio / bicarbonato di sodio ? compreso tra 1 e 3, preferibilmente ? 2 come dimostrato dai risultati sopra riportati nella Tabella 1.
Dopo questa dimostrazione dell?aumentata capacit? della lattoferrina di chelare il ferro, che ? alla base delle molteplici funzioni della lattoferrina, si ? proceduto a comparare l?efficacia di questa miscela con la lattoferrina bovina da sola nelle infezioni ed infiammazioni delle mucose nasali, vaginali, anali ed intestinali come pure nell?Alzheimer, nelle IBD, nel parto pretermine e nella carenza di ferro, nell? anemia e nell?anemia da infiammazione.
Esempio 1. Attivit? della miscela nei confronti delle infezioni vaginali batteriche o fungine
Le infezioni vaginali associate a batteri o a miceti possono essere trattate attraverso somministrazione intravaginale della lattoferrina da sola. Nonostante la buona efficacia dimostrata dalla lattoferrina nei confronti di infezioni vaginali sia di origine batterica che fungina, sono state osservate, nell?ambito di 2 o 3 mesi delle recidive. L?applicazione intravaginale della miscela somministrata in tavolette o in ovuli inclusi quelli a lento rilascio non induce recidive ed il numero di batteri (Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Mobiluncus spp., Ureaplasma, Mycoplasma) o di Candida spp, determinato prima e dopo 7 giorni di trattamento, appare significativamente inferiore qualora si utilizzi la miscela. Le tavolette vaginali o gli ovuli contengono 100 mg di lattoferrina, 0,84 mmoli di citrato di sodio diidrato e 0,42 mmoli di bicarbonato di sodio e vanno applicate da 2 a 4 volte al giorno. La miscela contenuta nelle tavolette o negli ovuli vaginali, pur possedendo la stessa concentrazione di lattoferrina e pur essendo applicata lo stesso numero di volte al giorno ? pi? efficace della preparazione di lattoferrina che non contiene bicarbonato di sodio e citrato di sodio poich? chela, con maggiore efficacia, il ferro ed ha quindi una maggior attivit? antimicrobica. In caso di carenza di ferro, anemia o anemia da infiammazione, si procede associando alla terapia topica intravaginale con la miscela anche la terapia orale sistemica sempre con la miscela. La somministrazione orale sistemica della sola lattoferrina necessita di 20 gg di terapia per raggiungere i valori ottenuti dalla miscela in 4-10gg, dipendendo dalla severit? dell?infezione.
Esempio 2. Attivit? della miscela nei confronti delle infezioni dovute all?Herpesvirus di tipo 2 agente eziologico dell?erpete genitale.
Il monostrato cellulare (cellule HeLa) ? infettato con Herpesvirus di tipo 2 in presenza di 100 ?g/ml di lattoferrina da sola o della miscela contenente 100 ?g/ml di lattoferrina, 0,00084 mmoli di citrato di sodio diidrato e 0,00042 mmoli di bicarbonato di sodio od in assenza di lattoferrina. Il monostrato ? quindi incubato a 37?C per 48 h. Trascorso tale periodo, la concentrazione virale diminuisce ed il livello delle IL-6 viene saggiato attraverso un test immunoenzimatico (ELISA). I risultati riferiti all? IL-6 sono mostrati di seguito nella Tabella2.
Tabella 2. Sintesi dell?IL-6 da parte di cellule HeLa infettate con Herpesvirus di tipo 2 in assenza di lattoferrina, in presenza di lattoferrina o della miscela.
Come emerge dai risultati, la miscela diminuisce maggiormente la concentrazione di IL-6 rispetto alla lattoferrina da sola.
Applicazioni in vivo: la somministrazione di tavolette o ovuli intravaginali contenenti la miscela con 100 mg di lattoferrina, 0,84 mmoli di citrato di sodio diidrato e 0,42 mmoli di bicarbonato di sodio dalle 2 alle 4 volte al giorno a seconda della severit? della patologia porta la guarigione dell?infezione virale e delle eventuali lesioni dopo circa 4-7 giorni di trattamento rispetto alle due settimane richieste dalla lattoferrina da sola alla stessa concentrazione ed applicata lo stesso numero di volte al giorno. Qualora l?infezione genitale sia associata a carenza di ferro, anemia o anemia da infiammazione si procede alla somministrazione orale sistemica, almeno due volte al giorno lontano dai pasti, della miscela contenente 100 mg di lattoferrina, 0,84 mmoli di citrato di sodio diidrato e 0,42 mmoli di bicarbonato di sodio (non sono riportate le moli di citrato e bicarbonato) per 15 giorni al termine dei quali si osserva un ripristino dei valori ematologici.
Esempio 3: Efficacia della miscela nei confronti dell?infezione da SARS-CoV-2 Prima d?infettare il monostrato cellulare (Vero E6), SARS-CoV-2 ad una molteplicit? d?infezione (MOI) di 0,01 ? preincubato in presenza di 100 ?g/ml di lattoferrina da sola o della miscela contenente 100 ?g/ml di lattoferrina, 0,00084 mmoli di citrato di sodio diidrato e 0,00042 mmoli di bicarbonato di sodio per 1 h a 37 ?C od in assenza di lattoferrina. Successivamente il monostrato infettato con SARS-CoV-2 ? incubato a 37?C per 48 h. Dopo 48h, il monostrato era lavato, fissato con formaldeide al 5% per 10 min a temperatura ambiente e colorato con cristal violetto all?1% per 5 min. Il numero delle placche era determinato dopo ripetuti lavaggi. Il dati ottenuti hanno mostrato che l?inibizione delle placche operata dalla miscela era, rispetto al controllo, pari a 4 log e maggiore dell?inibizione operata dalla sola lattoferrina che risultava essere pari a 2 log (Tabella 3).
Tabella 3: Numero di placche in presenza di lattoferrina (100 ?g/ml) o della miscela determinato su monostrato Vero E2 infettato da 0,01 MOI di SARS-CoV-2
Dai dati riportati nella Tabella 3 appare chiaro che la miscela possiede un?attivit? antivirale maggiore della lattoferrina da sola.
Esempio 4: Efficacia della miscela in pazienti con l?Alzheimer
Dal momento che il sovraccarico di ferro svolge un ruolo cruciale nello sviluppo e nella progressione dell'Alzheimer, negli ultimi anni, l'uso dei chelanti del ferro ha ricevuto molta attenzione. Tuttavia, l'ingresso di quasi tutti i farmaci nel cervello ? complicato dalla presenza della barriera emato-encefalica (BBB). In particolare, chelanti del ferro come la deferoxamina (DFO) mostrano scarsa biodisponibilit? ed inducono alcuni effetti collaterali come la neurotossicit? se il trattamento e? prolungato a lungo termine. Oltre a questi effetti avversi, ? importante sottolineare che, mentre ? chiaro come la DFO svolga una specifica azione chelante il ferro, non ? stata mai indagata la sua specifica azione nei confronti dell?IL-6 e dell?espressione delle proteine del ferro nell?Alzheimer.
Differentemente dai chelanti del ferro finora conosciuti, la lattoferrina sta emergendo come un?importante composto naturale con una potente attivit? anti-infiammatoria soprattutto nei confronti dell?IL-6 e di conseguenza in grado di down-regolare l?epcidina e up-regolare la ferroportina. La lattoferrina, pertanto, non solo sequestra due atomi di ferro per molecola ma, soprattutto diminuendo l?IL-6, l?epcidina e l?accumulo del ferro come pure aumentando la sintesi della ferroportina, rimuove alla base la causa principale dei dannosi disordini dell?omeostasi del ferro nell?Alzheimer. Ovviamente la miscela, essendo pi? efficace nel chelare il ferro rispetto alla lattoferrina da sola ed essendo in grado di attraversare la BBB a causa della presenza dei suoi recettori (LfR) sulla membrana delle cellule endoteliali (Huang et al 2006), pu? esercitare le sue molteplici funzioni. ? interessante notare inoltre che, in condizioni patologiche, come l'Alzheimer, si osserva un aumento dell'espressione di LfR su microvasi e neuroni cos? che la lattoferrina ? rapidamente captata dal proprio recettore ed ? disponibile nel cervello.
Il trattamento con la miscela dell?invenzione intranasale (lattoferrina 10 mg, 0,084 moli di citrato sodico diidrato e 0,042 moli di bicarbonato 3 volte al giorno) associato ad un trattamento con la miscela in formulazione orale (100 mg 0,84 mmoli di citrato sodico diidrato e 0,42 mmoli di bicarbonato sodico due volte al giorno per tre mesi) si ? dimostrato particolarmente efficace nella riduzione dell'IL-6 sierica e nell'aumento dell'IL-10 sierica senza provocare gli effetti indesiderati indotti da altri trattamenti.
Esempio 5. Attivit? della miscela nei confronti delle infezioni anali o intestinali batteriche, fungine o virali
Anche nel caso di infezioni anali o intestinali associate a batteri o a miceti o a virus, la lattoferrina da sola si ? dimostrata efficace anche se non si riesce ad ottenere l?eradicazione completa dei microorganismi patogeni attraverso la somministrazione due volte al giorno di supposte contenenti 100 mg di lattoferrina. L?applicazione per via anale due volte al giorno delle supposte contenenti la miscela (lattoferrina 100 mg, citrato di sodio diidrato 0,84 mmoli e bicarbonato di sodio 0,42 mmoli) diminuisce, in modo pi? significativo il numero dei microorganismi patogeni rispetto alla lattoferrina da sola. In caso di carenza di ferro, anemia o anemia da infiammazione, si procede associando alla terapia topica per via anale con la miscela anche la terapia orale sistemica sempre con la miscela. La somministrazione orale della lattoferrina da sola necessit? di 30 gg di terapia per raggiungere i valori ottenuti dalla miscela in solo 15 gg.
Inoltre, la miscela ripara con pi? efficacia le lesioni dovute all?infiammazione nelle IBD rispetto alla lattoferrina da sola. Nel caso di soggetti in cui la patologia intestinale ? associata a carenza di ferro, anemia e anemia da infiammazione, la somministrazione orale sistemica della miscela (100 mg di lattoferrina 0,84 mmoli di citrato di sodio diidrato+ 0,42 mmoli di bicarbonato di sodio) due volte al giorno lontano dai pasti ? pi? efficace nel ripristino dei parametri ematologici rispetto alla lattoferrina da sola (100 mg due volte al giorno lontano dai pasti).
Esempio 6: Efficacia della miscela nel trattamento del parto pretermine
In gravidanza, la carenza di ferro, l?anemia e l?anemia da infiammazione sono associate al parto pretermine e ne aumentano l?incidenza. Ne consegue che al fine di prevenire questa patologia, le donne in gravidanza dovrebbero essere trattate con la miscela contenente lattoferrina (100 mg due volte al giorno) per uso orale sistemico al fine di ripristinare i valori ematologici. Nonostante questa terapia, in alcune donne si osservano i sintomi di un parto pretermine (insorgere di contrazioni uterine) associati ad elevati livelli di IL-6, di prostaglandine ed al raccorciamento del collo dell?utero a causa della sopravvenienza di infezioni vaginali e di importanti fenomeni infiammatori. La somministrazione intravaginale della miscela (100 mg di lattoferrina, 0,84 mmoli di citrato di sodio diidrato e 0,42 mmoli di bicarbonato di sodio) in tavolette o ovuli dissolvibili almeno ogni 6-8 h, avendo una maggiore attivit? antimicrobica rispetto alla lattoferrina da sola (100 mg), ha una maggiore efficacia nel contrastare il parto pretermine. I risultati sulla maggiore efficacia sono mostrati nella Tabella 4.
Tabella 4 Trattamento intravaginale con la lattoferrina o con la miscela in donne con minaccia di parto pretermine
Dai risultati riportati e dall?inibizione dell?ulteriore raccorciamento del collo dell?utero nelle donne trattate con la miscela intravaginale appare chiaro che la miscela, avendo una maggiore attivit? antibatterica basata sulla sua maggiore capacit? di chelare il ferro, sottraendolo ai batteri, ? significativamente pi? efficace nel trattamento del parto pretermine come dimostrato dai parametri soggettivi ed oggettivi.
Esempio 7. Attivit? della miscela nel trattamento della carenza di ferro o dell?anemia
Nel trattamento della carenza di ferro o dell?anemia, i soggetti devono acquisire capsule contenenti 100 mg di lattoferrina due o tre volte al giorno lontano dai pasti e per una durata di almeno un mese o comunque fino alla risoluzione della patologia. Nella Tabella 5 sono paragonati i parametri ematologici (valori medi) ottenuti in 77 pazienti arruolati con carenza di ferro o anemici di cui terminavano lo studio 36 pazienti trattati con capsule contenenti 100 mg di lattoferrina e 36 trattati con capsule contenenti 100 mg di lattoferrina addizionati di citrato di sodio diidrato (0,84 mmoli) e bicarbonato di sodio (0,42 mmoli) due volte al giorno lontano dai pasti per 30 giorni.
Tabella 5 . Studio osservazionale su 72 pazienti affetti da carenza di ferro e anemia, di cui 36 trattati due volte al giorno per un mese con capsule contenenti 100 mg di lattoferrina e 36 trattati due volte al giorno con capsule contenenti 100 mg di lattoferrina addizionati di citrato di sodio diidrato (0,84 mmoli) e bicarbonato di sodio ( 0,42 mmoli).
Esempio 8. Attivit? della miscela nel trattamento dell?anemia da infiammazione Nel trattamento dell?anemia da infiammazione, i soggetti devono acquisire capsule contenenti 100 mg di lattoferrina tre o quattro volte al giorno lontano dai pasti e per una durata di almeno un mese o comunque fino alla risoluzione della patologia.
Nella Tabella 6 sono paragonati i parametri ematologici (valori medi), la concentrazione dell?IL-6 nel siero di 60 pazienti arruolati con anemia da infiammazione di cui terminavano lo studio 26 trattati con capsule contenenti 100 mg di lattoferrina e 28 trattati con capsule contenenti 100 mg di lattoferrina addizionati di citrato di sodio diidrato (0,84mmoli) e bicarbonato di sodio (0,42mmoli) tre volte al giorno lontano dai pasti per 30 giorni.
Tabella 6: Parametri ematologici in pazienti affetti da anemia da infiammazione trattati con lattoferrina o con la miscela
Claims (14)
1. Miscela contenente lattoferrina, citrato di sodio, bicarbonato di sodio in un rapporto molare, inteso come moli lattoferrina/ (moli citrato di sodio moli bicarbonato di sodio) compreso tra 10<-4 >e 10<-3>, preferibilmente tra 2 e 7 x 10<-4>, per uso nel trattamento o prevenzione delle infezioni batteriche e virali che colonizzano gli epiteli a livello delle mucose nasali, vaginali, cervicovaginali, anali ed intestinali al fine di:
? diminuire il numero di batteri e virus patogeni,
? inibire la formazione di biofilm, la capacit? microbica di aderire ed invadere,
? inibire o diminuire il processo infiammatorio provocato dalle infezioni detto processo infiammatorio essendo eventualmente associato a carenza di ferro, anemia o anemia da infiammazione o ad IBD,
? di diminuire il sovraccarico intracerebrale di ferro come si verifica nell?Alzheimer,
? favorire la riparazione delle lesioni,
? prevenire il parto pretermine indotto dalle infezioni e/o infiammazioni vaginali opzionalmente associate a carenza di ferro, anemia o anemia da infiammazione,
detta miscela essendo somministrata solo per via nasale, intravaginale sulle mucose nasali, vaginali e cervicovaginali o per via topica intraanale sulle mucose anali e intestinali sotto forma di una formulazione topica A) rispettivamente nasale, vaginale o anale, in assenza di disordini dell?omeostasi del ferro, oppure detta formulazione A) nasale, vaginale o anale essendo somministrata in combinazione con una formulazione orale sistemica B), contenente la suddetta miscela in cui la lattoferrina, sodio citrato e sodio bicarbonato sono presenti nello stesso intervallo di rapporto molare sopra riportato, quando dette infezioni delle mucose ed il relativo processo infiammatorio si manifestano con carenza di ferro, anemia o anemia da infiammazione, oppure
la suddetta formulazione orale sistemica B) ? somministrata in combinazione con:
? detta formulazione topica A) nasale, quando le infezioni ed i relativi processi infiammatori sono associati a batteri patogeni o virus a DNA o RNA incluso SARS-CoV-2, oppure quando il sovraccarico di ferro cerebrale ed i relativi processi infiammatori sono associati all?Alzheimer;
? detta formulazione topica A) anale quando l?infezione intestinale ed il processo infiammatorio intestinale ? associato all?infezione da SARS-CoV-2 o il processo infiammatorio ? correlato all? Inflammatory Bowel disease (IBD), ? detta formulazione topica A) vaginale ? somministrata, quando il processo infettivo ed infiammatorio vaginale sono associati al parto pretermine.
2. La miscela per l?uso secondo la rivendicazione 1, dove si ottengono simultaneamente i seguenti effetti:
? un?inibizione significativa della moltiplicazione di batteri e virus patogeni ? un?inibizione della formazione del biofilm
? un?inibizione dell?adesivit? batterica e virale
? un?inibizione dell?entrata nelle cellule di batteri e virus patogeni
? un?inibizione della sintesi delle citochine pro-infiammatorie
? una prevenzione e trattamento delle IBD
? un ripristino dell?omeostasi del ferro
? un?inibizione del sovraccarico intracerebrale di ferro
? un ripristino dei valori fisiologici dell?emoglobina, del numero dei globuli rossi, del ferro serico totale, della siero-ferritina, della percentuale dell?ematocrito ? un riparo delle lesioni vaginali o intestinali
? una prevenzione e trattamento del parto pretermine
3. La miscela per l?uso secondo la rivendicazione 1 o 2, dove le infezioni acute o croniche sono selezionate tra quelle associate a batteri in forma planctonica o in biofilm, adesi o intracellulari facoltativi o obbligati.
4. La miscela per l?uso secondo la rivendicazione 1 o 2, dove le infezioni virali sono selezionate tra quelle associate a virus a DNA, RNA, con envelope o nudi.
5. La miscela per l?uso, secondo la rivendicazione 3 e 4, dove le infezioni acute o croniche vaginali o cervicovaginali sono scelte tra quelle batteriche e virali incluso SARS-CoV-2.
6. La miscela per l?uso, secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, dove il trattamento della carenza di ferro, dell?anemia o dell?anemia da infiammazione con detta formulazione orale sistemica comporta il ripristino della distribuzione fisiologica del ferro tra i tessuti e le secrezioni ed il circolo.
7. Una preparazione combinata che comprende una prima formulazione topica nasale o vaginale o anale contenente una miscela di lattoferrina, citrato di sodio e bicarbonato di sodio, in cui il rapporto molare, inteso come moli lattoferrina/(moli citrato di sodio moli bicarbonato di sodio) ? compreso tra 10<-4 >e 10<-3 >e preferibilmente tra 2 x10<-4 >e 7x10<-4>, e una seconda formulazione orale sistemica comprendente una miscela di lattoferrina, citrato di sodio e bicarbonato di sodio in cui il rapporto molare moli lattoferrina/ (moli citrato di sodio+ moli bicarbonato sodico) ? compreso tra 10<-4 >e 10<-3 >e preferibilmente tra 2 e 7 x 10<-4>.
8. La miscela per l?uso, secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1- 6, o la preparazione combinata secondo la rivendicazione 7, dove la lattoferrina ha un grado di saturazione in ferro da 0% a 100%, preferibilmente da 0% (limite incluso) a 100% (limite non incluso), pi? preferibilmente da 0% a 20% (limite incluso) di saturazione.
9. La miscela per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, o la preparazione combinata secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 7 o 8, dove il grado di saturazione ? ottenuto con uno o pi? Fe (III), Zn, Cu and Mn e dove la lattoferrina ? selezionata tra una o pi? lattoferrina intatta, il lobo N, il lobo C e le sequenze che contengano il sito di legame con il ferro.
10. La miscela per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6 o una preparazione combinata secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 7-9, in cui detta formulazione topica vaginale ? in forma di spray o gocce nasali, tavolette, ovuli e granulati, preferibilmente in forma di tavolette o ovuli dissolvibili, e la formulazione topica anale ? in forma di supposte o granulati dissolvibili.
11. La miscela per l?uso o la preparazione combinata secondo la rivendicazione 10, dove mediante detta somministrazione, intravaginale, intraanale si somministrano da 10 a 200mg due o pi? volte al giorno fino alla risoluzione della patologia.
12. La miscela per l?uso o la preparazione combinata secondo la rivendicazione 10 o 11, dove mediante la suddetta via intranasale, si somministrano pi? volte al giorno in soluzioni contenenti la lattoferrina in concentrazioni comprese tra 0,1 e 10% peso/volume e la lattoferrina ? preferibilmente contenuta in dette soluzioni in quantitativi compresi tra 10 e 30 mg.
13. La miscela per l?uso o la preparazione combinata secondo la rivendicazione 10 o 11 dette formulazioni solide vaginali preferibilmente compresse o ovuli o le formulazioni solide anali, preferibilmente le supposte o granulati solubili contengono tra 100 e 200 mg di lattoferrina e preferibilmente sono somministrate da 2 a pi? volte al giorno.
14. La miscela per l?uso o la preparazione combinata secondo le rivendicazioni 10-13, in cui la formulazione orale contiene una quantit? totale di lattoferrina bovina da 100mg a 200 mg da somministrarsi 2 o pi? volte al giorno almeno per 1 mese.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102020000022420A IT202000022420A1 (it) | 2020-09-23 | 2020-09-23 | Formulazioni per somministrazioni topiche mucosali e/o orali sistemiche contenenti una miscela a base di lattoferrina, più efficace nella captazione del ferro, per la prevenzione e trattamento di varie patologie |
| EP21785999.0A EP4216989A1 (en) | 2020-09-23 | 2021-09-21 | Formulations for topic mucosal and/or oral systemic administrations containing a mixture based on lactoferrin, more effective in iron uptake, for the prevention and treatment of various pathologies |
| PCT/IB2021/058581 WO2022064357A1 (en) | 2020-09-23 | 2021-09-21 | Formulations for topic mucosal and/or oral systemic administrations containing a mixture based on lactoferrin, more effective in iron uptake, for the prevention and treatment of various pathologies |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102020000022420A IT202000022420A1 (it) | 2020-09-23 | 2020-09-23 | Formulazioni per somministrazioni topiche mucosali e/o orali sistemiche contenenti una miscela a base di lattoferrina, più efficace nella captazione del ferro, per la prevenzione e trattamento di varie patologie |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT202000022420A1 true IT202000022420A1 (it) | 2022-03-23 |
Family
ID=73793604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT102020000022420A IT202000022420A1 (it) | 2020-09-23 | 2020-09-23 | Formulazioni per somministrazioni topiche mucosali e/o orali sistemiche contenenti una miscela a base di lattoferrina, più efficace nella captazione del ferro, per la prevenzione e trattamento di varie patologie |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4216989A1 (it) |
| IT (1) | IT202000022420A1 (it) |
| WO (1) | WO2022064357A1 (it) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0454084B1 (en) * | 1990-04-26 | 1994-12-07 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Method of manufacturing iron-fortified beverage |
| WO2007065482A1 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Microbo S.R.L. | Use of transferrins for treating destructive inflammation of mucous membrane |
| WO2012084459A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Microbo S.R.L. | Prevention and therapy methods for preterm deliveries and births |
| WO2014097123A1 (en) * | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Progine Farmaceutici S.R.L. | Composition for topical use comprising lactoferrin. |
| WO2020194225A1 (en) * | 2019-03-27 | 2020-10-01 | Microbo S.R.L. | Topical oral and/or systemic oral formulations containing a mixture based on lactoferrin, more efficacious in iron uptake, for the prevention and treatment of several pathologies |
-
2020
- 2020-09-23 IT IT102020000022420A patent/IT202000022420A1/it unknown
-
2021
- 2021-09-21 EP EP21785999.0A patent/EP4216989A1/en active Pending
- 2021-09-21 WO PCT/IB2021/058581 patent/WO2022064357A1/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0454084B1 (en) * | 1990-04-26 | 1994-12-07 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Method of manufacturing iron-fortified beverage |
| WO2007065482A1 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Microbo S.R.L. | Use of transferrins for treating destructive inflammation of mucous membrane |
| WO2012084459A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Microbo S.R.L. | Prevention and therapy methods for preterm deliveries and births |
| WO2014097123A1 (en) * | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Progine Farmaceutici S.R.L. | Composition for topical use comprising lactoferrin. |
| WO2020194225A1 (en) * | 2019-03-27 | 2020-10-01 | Microbo S.R.L. | Topical oral and/or systemic oral formulations containing a mixture based on lactoferrin, more efficacious in iron uptake, for the prevention and treatment of several pathologies |
Non-Patent Citations (16)
| Title |
|---|
| ADLEROVA L ET AL: "Lactoferrin: a review", vol. 53, no. 9, 15 September 2008 (2008-09-15), pages 457 - 468, XP002788307, ISSN: 0375-8427, Retrieved from the Internet <URL:https://www.vri.cz/docs/vetmed/53-9-457.pdf> DOI: 10.17221/1978-VETMED * |
| BEDDEK, A.J.SCHRYVERS, A.B.: "The lactoferrin receptor complex in gram negative bacteria", BIOMETALS, vol. 23, 2010, pages 377 - 386, XP019813964 |
| CALVANI FCUTONE ALEPANTO MSROSA LVALENTINI VVALENTI P: "Efficacy of bovine lactoferrin in the post-surgical treatment of patients suffering from bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: An open-label study", BIOMETALS, vol. 31, no. 3, June 2018 (2018-06-01), pages 445 - 455, XP036511439, DOI: 10.1007/s10534-018-0081-y |
| JIANSHE LANG ET AL: "Inhibition of SARS Pseudovirus Cell Entry by Lactoferrin Binding to Heparan Sulfate Proteoglycans", PLOS ONE, vol. 6, no. 8, 1 August 2011 (2011-08-01), pages e23710, XP055765756, DOI: 10.1371/journal.pone.0023710 * |
| LEPANTO MARIA STEFANIA ET AL: "Lactoferrin in Aseptic and Septic Inflammation", MOLECULES, vol. 24, no. 7, 3 April 2019 (2019-04-03), DE, pages 1323, XP055808182, ISSN: 1433-1373, DOI: 10.3390/molecules24071323 * |
| MANCINELLI RROSA LCUTONE ALEPANTO MSFRANCHITTO AHONORS PGAUDIO EVALENTI P: "Viral Hepatitis and Iron Dvsregulation: Molecular Pathways and the role of Lactoperrin", MOLECULES, vol. 25, no. 8, 24 April 2020 (2020-04-24), pages 1997 |
| MOHAMED WASCHAALAN MF: "Antidiabetic efficiency of lactoferrin in type 2 diabetic pediatrics: controlling impact on PPAR. . SIRT-1. and TLR4 downstream signaling pathway", DIABETES METABSYNDR, vol. 10, 4 December 2018 (2018-12-04), pages 89 |
| NONNECKE B J ET AL: "Inhibition of mastric bacteria by bovine milk apo-lactoferrin evaluated by in vitro microassay of bacterial growth", INDIAN JOURNAL OF DAIRY SCIENCE,, vol. 67, no. 3, 1 January 1984 (1984-01-01), pages 606 - 613, XP003019976 * |
| PETRIK, M.ZHAI, C.HAAS, H.DECRISTOPHORE, C.: "Siderophores for molecular imaging applications.Clin. Transl", IMAGING, vol. 5, 2017, pages 15 - 27 |
| PIERA VALENTI ET AL: "Role of Lactobacilli and Lactoferrin in the Mucosal Cervicovaginal Defense", FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, vol. 9, 1 March 2018 (2018-03-01), XP055744173, DOI: 10.3389/fimmu.2018.00376 * |
| PUDDU, P.LATORRE, D.CAROLLO,M.CATIZONE, A.RICCI, G.VALENTI, P.GESSANI, S: "Bovine lactoferrin contacts Toll-like receptor mediated activation signals in antigen presenting cells", PLOS ONE, vol. 6, 2011, pages e22504 |
| ROSA LCUTONE ALEPANTO MSPAESANO RVALENTI P: "LACTOFERRIN: A Natural Glycoprotein involved in Iron and inflammatory homeostasis", LNT J MOL SCI, vol. 18, no. 9, 15 September 2017 (2017-09-15) |
| ROSA LCUTONE ALEPANTO MSSCOTTI MJCOUNT MPPAESANO R: "Valenti P. Physical properties influence the functions and efficiency of commercial bovine lactoferrins", BIOMETALS, vol. 31, no. 3, June 2018 (2018-06-01), pages 301 - 312 |
| SAMPLE ECOSIO TROSA LLANNA CDI GIROLAMO SGAZIANO RVALENTI PBIANCHI L: "LACTOFERRIN as protective Natural Barrier of Respiratory and Intestinal mucosa against Coronavirus infection and inflammation", LNT J MOL SCI, vol. 21, no. 14, 11 July 2020 (2020-07-11), pages 4903 |
| STRATE VAN DER B W A ET AL: "Antiviral activities of lactoferrin", ANTIVIRAL RESEARCH, ELSEVIER BV, NL, vol. 52, no. 3, 1 December 2001 (2001-12-01), pages 225 - 239, XP002325824, ISSN: 0166-3542, DOI: 10.1016/S0166-3542(01)00195-4 * |
| VALENTI PANTONINI G: "Lactoperrin: An important host defense against microbial and viral attack", CELL MOL LIFE SCI, vol. 62, no. 22, November 2005 (2005-11-01), pages 2576 - 87 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4216989A1 (en) | 2023-08-02 |
| WO2022064357A1 (en) | 2022-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1959988B1 (en) | Use of bovine lactoferrin for treating destructive inflammation of mucous membrane | |
| Zhang et al. | Chemical properties, mode of action, and in vivo anti-herpes activities of a lignin–carbohydrate complex from Prunella vulgaris | |
| ES2368974T3 (es) | Preparación que contiene osmolitos para uso en caso de membranas mucosas secas. | |
| HRP20130071T1 (hr) | Poboljšani testosteron u gelu i naäśin primjene | |
| US8796315B2 (en) | Methods for improved wound closure employing olivamine and human umbilical vein endothelial cells | |
| IT202000005011A1 (it) | Lattoferrina per uso orale ad azione antivirale | |
| ITTO20121107A1 (it) | Composizione a base di polidesossiribonucleotidi e relativi usi | |
| ITMI971119A1 (it) | Composizione farmaceutica antivirale comprendente acido glicirrizico e almeno una proteina dotata di attivita' antivirale | |
| JP2013516499A (ja) | 局所性ウイルス感染の治療のための新規の相乗的組成物 | |
| JP2015516943A (ja) | ポリペプチド及びその使用 | |
| Zorko et al. | Efficacy of a polyphenolic extract from silver fir (Abies alba) bark on psoriasis: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial | |
| IT202000022420A1 (it) | Formulazioni per somministrazioni topiche mucosali e/o orali sistemiche contenenti una miscela a base di lattoferrina, più efficace nella captazione del ferro, per la prevenzione e trattamento di varie patologie | |
| IT202000009430A1 (it) | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento delle infezioni delle vie respiratorie | |
| RU2018125252A (ru) | Синергическая комбинация пирролидонкарбоновой кислоты и/или ее солей и гиалуроновой кислоты и/или ее солей для применения в лечении и/или профилактике сухости и раздражения слизистых оболочек, и связанные фармацевтические композиции | |
| US9962405B2 (en) | Antiviral gel combination | |
| ITMI20012142A1 (it) | Composizioni farmaceutiche per uso topico contenenti estratti di erbemedicinali ad attivita' antilogistica e cicatrizzante | |
| CN105381454A (zh) | 一种含海藻糖的鼻腔润湿剂 | |
| CN108653304A (zh) | 一种紫檀芪纳米胶束外用凝胶及其制备方法 | |
| EP3946430A1 (en) | Topical oral and/or systemic oral formulations containing a mixture based on lactoferrin, more efficacious in iron uptake, for the prevention and treatment of several pathologies | |
| WO2014150174A1 (en) | Methods for improved wound closure employing olivamine and human umbilical vein endothelial cells | |
| TW202021577A (zh) | 抗霧霾組合物 | |
| NL2027924B1 (en) | Antimicrobial peptide for prevention and treatment of virusinfections | |
| ITMI20091122A1 (it) | Formulazioni farmaceutiche per uso intravaginale nella prevenzione e terapia delle vulvo vaginiti e nel ripristino della fisiologia vaginale | |
| AU2021106801A4 (en) | A recombinant human interferon α1b (composite) spray | |
| IT201600074507A1 (it) | Uso di xibornolo come agente attivo nel trattamento di infezioni virali |