IT201900014052A1 - Preparazione para-bulbare con effetto citotrofico-retinico - Google Patents

Description

PREPARAZIONE PARA-BULBARE CON EFFETTO CITOTROFICO-RETINICO

Descrizione

La presente invenzione si riferisce a una preparazione per somministrazione para-bulbare con effetto citotrofico-retinico (o citotropicoretinico).

In particolare, la presente invenzione si riferisce a una miscela di principi attivi già esistenti di efficacia clinica verificata nel trattamento sia di retino-otticopatie glaucomatose, sia in caso di degenerazione maculare atrofica, sia in caso di maculopatia neovascolare post trattamento vaso genico.

Da molti anni la ricerca di nuovi prodotti nel settore del trattamento delle retino-otticopatie glaucomatose richiede un enorme sforzo scientifico, economico ed industriale.

Infatti, al fine di ottenere risultati di sempre maggiore efficacia e rapidità degli effetti, la ricerca ha richiesto l'individuazione di principi attivi e di tecniche di somministrazione, nonché la conduzione di successivi test biologici e sperimentazioni applicative "sul campo" e cliniche.

Le retino-otticopatie glaucomatose sono spesso dovute ad un aumento della pressione endobulbare derivato da un difettoso deflusso acqueo.

Nell'occhio normale si verifica un flusso di umor acqueo che, tramite un meccanismo di trasporto attivo, viene veicolato attraverso l'endotelio normale ed immesso nel lume del canale di Schlemm. Da qui, l'acqueo viene drenato attraverso piccole aperture della parete esterna verso i collettori sclerali e nei capillari dei tessuti sottocongiuntivali.

Nell'occhio affetto da glaucoma, l'endotelio del canale di Schlemm oppone maggiore resistenza e allo stesso modo si comporta il tessuto trabecolare adiacente.

Per questo motivo, il passaggio di acqueo diviene molto lento, e ciò porta all'aumento della pressione intraoculare.

Questo comporta sofferenza, e può portare fino all'atrofia delle fibre del nervo ottico e delle cellule ganglionari ottiche, che danno loro origine.

Nelle condizioni di normalità, il numero delle cellule ganglionari diminuisce fisiologicamente e progressivamente durante la vita di ciascun individuo, senza tuttavia provocare deficit funzionali caratteristici.

La perdita fisiologica di cellule ganglionari non porta ad un danno del campo visivo, dal momento che esiste una certa riserva e sovrapposizione di campi di cellule, che portano gli stimoli della stessa zona retinica.

Nella malattia glaucomatosa, alla perdita fisiologica si aggiunge quella dovuta alla malattia, facendo in modo che il soggetto perda molte cellule ganglionari e che la riserva non basti più a garantire l'integrità della funzione visiva, portando così alla formazione di deficit perimetrici.

La perdita delle cellule ganglionari porta quindi ad una lenta e progressiva atrofia della papilla ottica.

La degenerazione maculare atrofica è una condizione patologica correlata alla progressiva apoptosi con progressiva rarefazione della retina maculare, dovuta sia ad uno squilibrio delle capacità fagocitarie dell'epitelio pigmentato, sia ad una riduzione enzimatica mitocondriale, di cui, tuttavia, non si conosce ancora la genetica.

Si tratta di una patologia che colpisce la macula, ovvero la zona centrale della retina, e interessa quasi sempre entrambi gli occhi.

La malattia si presenta con un andamento progressivo che può portare alla perdita irreversibile della visione centrale.

Lesioni giallastre della retina, rilevabili durante l'esame del fondo oculare, costituiscono i segni precursori caratteristici della malattia con la formazione di drusen.

Il fenomeno correlato più comune è il processo d'invecchiamento dell'occhio: la macula, contenente numerosi fotorecettori (vi sono concentrati i coni), si altera sino a perdere le sue caratteristiche.

Ciò è dovuto alla morte delle cellule retiniche, che può essere lenta e progressiva oppure più rapida e drammatica.

Per avere un'idea dell'importanza di questa patologia, basti pensare che nei paesi industrializzati essa rappresenta la prima causa di ipovisione nei soggetti di età superiore ai 50 anni.

Si prevede che nei prossimi anni saranno centinaia di milioni le persone colpite dalla degenerazione maculare atrofica, una cifra che probabilmente è destinata a crescere con l'invecchiamento demografico mondiale (soprattutto nei paesi di maggior benessere).

Anche la maculopatia edematosa (neovascolare) è una patologia che va ad aggredire la zona della macula.

Essa è dovuta ad una sofferenza metabolica dell'epitelio pigmentato, delle cellule retiniche e maculari, e provoca una spinta neovascolare con formazione di gettoni di capillari neoformati che, dalla coroide, invadono progressivamente gli spazi sottoretinici e crescono all'interno della retina.

Trattandosi quindi di capillari neoformati, ne consegue una trasudazione in questi spazi, e il liquido che fuoriesce da questi vasi anomali si accumula nella retina centrale (la macula appunto), causando la distorsione delle immagini.

Infatti, proprio a causa dell'edema maculare che insorge a seguito della fuoriuscita di liquido dai vasi sanguigni della macula, la macula stessa si gonfia e/o si ispessisce, favorendo la comparsa dei problemi di vista.

I trattamenti fino ad ora impiegati per contrastare queste situazioni patologiche prevedono nella maggior parte dei casi iniezioni endobulbari di principi attivi, quali antiproliferativi vasali.

Le iniezioni endobulbari, tuttavia, comportano rischi chirurgici di notevole importanza, senza peraltro escludere possibili recidive.

Scopo della presente invenzione è quello di proporre una preparazione che possa essere utilizzata per il trattamento delle patologie anzidette di efficacia verificata, che possa essere applicata in modo sicuro e che sia in grado di allungare i tempi del rischio di recidiva.

Rappresenta infine uno scopo della presente invenzione quello di proporre una confezione contenente la miscela anzidetta, che consenta una somministrazione agevole ed efficace, riducendo i rischi chirurgici.

Questi ed altri scopi sono pienamente raggiunti mediante una preparazione para-bulbare con effetto citotrofico-retinico, costituita da una miscela di almeno due principi attivi scelti tra:

a) betametasone;

b) isossisuprina cloridrato o ritrodina cloridrato;

c) fosfolipidi da corteccia cerebrale addizionati a cianocobalamina; d) polidesossiribonucleotide o Coenzyme Compositum®.

L'invenzione verrà nel seguito descritta in forma dettagliata, in accordo con il contenuto delle rivendicazioni e, per quanto riguarda esempi di casi clinici nei quali l'invenzione è stata applicata a scopo sperimentale, con l'ausilio delle allegate tavole di disegno, nelle quali:

- Le figure 1A e 1B riguardano i risultati di altrettante analisi del campo visivo, effettuate rispettivamente prima e dopo l'applicazione della preparazione para-bulbare dell'invenzione, in una sua prima formulazione;

- Le figure 2A e 2B riguardano i risultati di altrettanti esami OCT, effettuate rispettivamente prima e dopo l'applicazione della preparazione para-bulbare dell'invenzione, in una sua seconda formulazione.

In accordo con la presente invenzione, si propone una preparazione para-bulbare con effetto citotrofico-retinico comprendente una miscela costituita dai seguenti principi attivi:

a) betametasone;

b) isossisuprina cloridrato o ritrodina cloridrato;

c) fosfolipidi da corteccia cerebrale addizionati a cianocobalamina; d) polidesossiribonucleotide o Coenzyme Compositum®.

Il betametasone, più noto in commercio con il nome commerciale di Bentelan®, agisce neutralizzando gli effetti pro-flogistici derivanti dalla sofferenza cellulare e dal conseguente accumulo di scorie metaboliche.

La quantità di betametasone prevista nella miscela oggetto dell'invenzione è di 4 mg pari a 2 ml (s.i.) (5 ml nella siringa di 50 ml, ago La ritrodina cloridrato o l'isossisuprina cloridrato (beta-simpaticomimetico), è un vasodilatatore, ed ha la funzione di favorire l'entità della perfusione dei restanti farmaci nei distretti endobulbari retino-papillari.

La quantità di isossisuprina cloridrato prevista nella miscela è di 20 ml (s.i.).

I fosfolipidi da corteccia cerebrale addizionati a cianocobalamina producono un effetto di supporto sulle membrane cellulari e di stabilizzazione del DNA.

Il composto è stato spesso utilizzato off-label. Per off-label si intende l'impiego nella pratica clinica di farmaci al di fuori delle condizioni autorizzate dagli enti predisposti per patologia, popolazione o posologia.

Generalmente l'utilizzo off-label riguarda molecole già note e utilizzate da tempo, per le quali esistono cospicue evidenze scientifiche che ne permetterebbero l'uso razionale anche in situazioni cliniche con modalità non previste dalla relativa scheda tecnica.

La prescrizione off-label si realizza anche quando un farmaco viene somministrato diversamente dalle modalità di somministrazione autorizzate, sia per tempi che per quantità.

La quantità prevista di fosfolipidi nella miscela è di 12 mg mentre la quantità di cianocobalamina è di 1 mg, pari a 2 ml (s.i.). Il totale da iniettare è di 10 ml.

In una prima formulazione della preparazione para-bulbare è prevista l'introduzione nella sopra citata miscela di polidesossiribonucleotide, il quale determina un effetto positivo sul trofismo cellulare per mezzo dei metaboliti del PDRN sull'attivazione dei fattori di crescita anti-atrofica e trofica cellulare.

La quantità di polidesossiribonucleotide prevista nella miscela oggetto della presente invenzione ammonta a 5,625 mg, pari a 3 ml (s.i.). Il totale da iniettare è di 15 ml.

In una seconda formulazione della miscela parabulbare secondo l'invenzione il polidesossiribonucleotide viene sostituito con Coenzyme Compositum® (heel) prodotto omeopatico, in quantità di 15 U (0,15 ml). Tale prodotto comprende Coenzima A D822 μl, acido ascorbico D622 μl, thiamini-hydrochloridium D6 22 μl, Riboflaine D6 22 μl, Piridoxinihydrochloridium D6 22 μl, Nicotinamidem D6 22 μl; Acido cis aconiticum D8 22 μl, acido citrico D8 22 μl, acido fumarico D8 22 μl; acido alfaketoglutarico D8 22 μl, acido malicum D8 22 μl; acido succinicum D8 22 μl; Bariyum oxalsuccinicum D10 22 μl; Natrium oxalaceticum D622 μl; Natrium pyruvicum D8 22 μl; Cysteinum D6 22 μl; Pulsa Tilla D6 22 μl; Mepar sulfuris D1022 μl; Sulfur D1022 μl; ATP D1022 μl; NAD D822 μl; Mangarum phosphoricum D622 μl; Magnesium oroticum D622 μl; Cerium oxalicum D822 μl; acido α lipoico D622 μl; βeta vulgaris Zubra D422 μl.

Complessivamente, il totale da iniettare del composto è di 0,5 ml pari a 50 U.

In accordo con la presente invenzione, si propone inoltre una confezione destinata a contenere i principi attivi della miscela anzidetta, già dosati e predisposti per la somministrazione.

La confezione proposta è in versione monodose, e può essere costituita da una siringa sterile, con dispositivo di blocco del pistone.

Secondo una vantaggiosa variante, il dispositivo di blocco del pistone è realizzato in materia plastica, riducendo in tal modo i costi di produzione.

Si tratta in pratica di raccogliere i quattro principi attivi che compongono la miscela oggetto dell'invenzione in un'unica fiala o siringa sterile, già predisposta per effettuare l'iniezione della miscela stessa.

L'iniezione parabulbare deve essere eseguita nel settore inferotemporale, dopo aver invitato il paziente a guardare nel senso opposto.

In tale sede i setti fibrosi sono meno numerosi ed orientati longitudinalmente, favorendo così la perfusione del liquido verso il polo posteriore dell'occhio.

Qui il liquido incontra la corona di vasi ciliari posteriori entranti nel bulbo, favorendo in tal modo la penetrazione della miscela nella regione endobulbare.

Questa tipologia di iniezione consente di evitare i ristagni parabulbari del liquido iniettivo, i quali andrebbero ad ostacolare l'assorbimento di quest'ultimo.

Un atro motivo che giustifica la scelta di rendere le sostanze della miscela iniettive nell'orbita è che questo permette un assorbimento diretto, e quindi un'opportunità molto più elevata di quella che si avrebbe per via generale, dovendo in quest'ultimo modo superare la barriera ematoencefalica.

Studi eseguiti dagli inventori su numerosi pazienti trattati nell'arco di numerosi anni durante la sua esperienza clinica, inducono a ritenere che gli scopi preposti sono stati completamente ottenuti.

Il dosaggio ottimale, dopo un'applicazione su oltre 15.000 pazienti, si è dimostrato quello di una infiltrazione a settimana per sei settimane consecutive, al termine delle quali si riscontrano già i primi effetti con acuità visiva, OCT e campo visivo. A volte, in occhi particolarmente debilitati, il primo ciclo è costituito da 10 iniezioni.

Come parametro basale per la valutazione è stato tuttavia ritenuto il dato oggettivo OCT, dato che gli altri due parametri possano essere facilmente influenzabili a causa di effetti psicosensoriali.

Nel seguito si descrivono, a titolo di esempio, due casi clinici i cui risultati sono particolarmente significativi nella dimostrazione dei positivi effetti della miscela oggetto dell'invenzione.

L'esempio 1 riguarda un caso di applicazione della preparazione parabulbare effettuata utilizzando la sopra descritta prima formulazione della miscela; l'esempio 2 riguarda un caso di applicazione della preparazione parabulbare effettuata utilizzando la sopra descritta seconda formulazione della miscela.

ESEMPIO 1

Un caso clinico di glaucoma cronico dx. è stato trattato con la preparazione parabulbare miscelata secondo la prima formulazione dell'invenzione. La situazione pre- e post-trattamento è illustrata, rispettivamente, da studi del campo visivo effettuati a distanza di circa 9 mesi l'uno dall'altro, i cui risultati sono mostrati nelle figure 1A e 1B.

Soggetto femmina di 76 anni.

Diagnosi: glaucoma cronico semplice dell'occhio destro.

Situazione antecedente il trattamento (vedasi figura 1A): la paziente presentava un oggettivo peggioramento del quadro clinico nel tempo, nonostante fosse stata sottoposta a una terapia di tipo convenzionale, e la pressione oculare fosse stata mantenuta entro valori accettabili. Lo studio del campo visivo mostra valori ampiamente fuori dai limiti normali, in sostanza su tutti i quadranti.

Trattamento: somministrati 3 cicli di iniezioni, a distanza di 4 mesi l'uno dall'altro; nel primo ciclo sono state somministrate 10 iniezioni della miscela, nel secondo e nel terzo ciclo sono state somministrate 6 iniezioni.

Miscela iniettata per ciascun:

a) betametasone: 4 mg/2 ml (s.i.) = 0,05 ml ;

b) isossisuprina cloridrato: 2 ml (s.i.) = 0,20 ml;

c) fosfolipidi da corteccia cerebrale addizionati a cianocobalamina:

12 mg e 1 mg/2 ml rispettivamente, (s.i.) = 10 U = 0,10 ml; d) polidesossiribonucleotide: 5,625 mg/3 ml (s.i.) = 15 U = 0,15 ml. Situazione post-trattamento: (vedasi figura 1B): si riscontra un notevole miglioramento della nitidezza e del contrasto, con netto recupero della sensibilità perimetrica. In sostanza, i valori in tutti i quadranti del campo visivo risultano rientrare nei limiti normali.

ESEMPIO 2

Un caso clinico di glaucoma cronico sx. è stato trattato con la preparazione parabulbare miscelata come descritto per la seconda formulazione dell'invenzione. La situazione pre- e post-trattamento è illustrata, rispettivamente, da esami OCT effettuati a distanza di circa 9 mesi l'uno dall'altro, i cui risultati sono mostrati nelle figure 2A e 2B.

Soggetto maschio di 61 anni.

Diagnosi: glaucoma cronico semplice dell'occhio sinistro.

Situazione antecedente il trattamento (vedasi figura 2A): il paziente presentava un oggettivo peggioramento del quadro clinico nel tempo, nonostante fosse stato sottoposto a una terapia di tipo convenzionale, e la pressione oculare fosse stata mantenuta entro valori accettabili. L'esame OCT mostra, per ciò che riguarda l'occhio sinistro, valori di spessore delle fibre ridotti, in alcuni settori con perdite significativamente maggiori del 30%.

Trattamento: somministrati 3 cicli di iniezioni, a distanza di 4 mesi l'uno dall'altro; in ogni ciclo sono state somministrate 6 iniezioni.

Miscela iniettata per ciascun:

a) betametasone: 4 mg/2 ml (s.i.) = 0,05 ml;

b) isossisuprina cloridrato: 2 ml (s.i.) = 0,20 ml;

c) fosfolipidi da corteccia cerebrale addizionati a cianocobalamina:

12 mg e 1 mg/2 ml rispettivamente, (s.i.) = 10 U = 0,10 ml; d) Coenzyme Compositum® 0,15 ml.

Situazione post-trattamento: (vedasi figura 2B): si riscontra un recupero totale dello spessore delle fibre, con valori dell'occhio sinistro sostanzialmente confrontabili con quelli misurati per l'occhio destro, e in alcuni settori orari RNFL anche più elevati.

Si evidenzia che nelle forme di maculopatie neuro vascolari il trattamento descritto e illustrato riduce drasticamente le recidive, diminuendo dunque i costi ed il rischio chirurgico intrinseco della iniezione endobulbare.

Claims (12)

1. RIVENDICAZIONI 1. Preparazione para-bulbare con effetto citotrofico-retinico, caratterizzata dal fatto di essere costituita da una miscela di almeno due principi attivi scelti tra: a) betametasone; b) isossisuprina cloridrato o ritrodina cloridrato; c) fosfolipidi da corteccia cerebrale addizionati a cianocobalamina; d) polidesossiribonucleotide o Coenzyme Compositum®.
2. 2. Preparazione secondo la rivendicazione 1, in cui detta miscela comprende tutti i seguenti principi attivi: a) betametasone; b) isossisuprina cloridrato; c) fosfolipidi da corteccia cerebrale addizionati a cianocobalamina; d) polidesossiribonucleotide.
3. 3. Preparazione secondo la rivendicazione 2, in cui i vari componenti di detta miscela sono previsti secondo le seguenti quantità: a) betametasone: 4 mg/2 ml (s.i.) = 0,05 ml iniettabili; b) isossisuprina cloridrato: 2 ml (s.i.) = 0,20 ml iniettabili; c) fosfolipidi da corteccia cerebrale addizionati a cianocobalamina: 12 mg e 1 mg/2 ml rispettivamente, (s.i.) = 10 U = 0,10 ml iniettabili; d) polidesossiribonucleotide: 5,625 mg/3 ml (s.i.) = 15 U = 0,15 ml iniettabili.
4. 4. Preparazione secondo la rivendicazione 1, in cui detta miscela comprende tutti i seguenti principi attivi: a) betametasone; b) ritrodina cloridrato; c) fosfolipidi da corteccia cerebrale addizionati a cianocobalamina; d) polidesossiribonucleotide.
5. 5. Preparazione secondo la rivendicazione 4, in cui i vari componenti di detta miscela sono previsti secondo le seguenti quantità: a) betametasone: 4 mg/2 ml (s.i.) = 0,05 ml iniettabili; b) ritrodina cloridrato 50 mg/5 ml = 0,20 ml iniettabili; c) fosfolipidi da corteccia cerebrale addizionati a cianocobalamina: 12 mg e 1 mg/2 ml rispettivamente, (s.i.) = 10 U = 0,10 ml iniettabili; d) polidesossiribonucleotide: 5,625 mg/3 ml (s.i.) = 15 U = 0,15 ml iniettabili.
6. 6. Preparazione secondo la rivendicazione 1, in cui detta miscela comprende tutti i seguenti principi attivi: a) betametasone; b) ritrodina cloridrato; c) fosfolipidi da corteccia cerebrale addizionati a cianocobalamina; d) Coenzyme Compositum®.
7. 7. Preparazione secondo la rivendicazione 6, in cui i vari componenti di detta miscela sono previsti secondo le seguenti quantità: a) betametasone: 4 mg/2 ml (s.i.) = 0,05 ml iniettabili; b) ritrodina cloridrato: 50 mg/5 ml = 0,20 ml iniettabili; c) fosfolipidi da corteccia cerebrale addizionati a cianocobalamina: 12 mg e 1 mg/2 ml rispettivamente, (s.i.) = 10 U = 0,10 ml iniettabili; d) Coenzyme Compositum® 0,15 ml iniettabili.
8. 8. Preparazione secondo la rivendicazione 1, in cui detta miscela comprende tutti i seguenti principi attivi: a) betametasone; b) isossisuprina cloridrato; c) fosfolipidi da corteccia cerebrale addizionati a cianocobalamina; d) Coenzyme Compositum®.
9. 9. Preparazione secondo la rivendicazione 8, in cui i vari componenti di detta miscela sono previsti secondo le seguenti quantità: a) betametasone: 4 mg/2 ml (s.i.) = 0,05 ml iniettabili; b) isossisuprina cloridrato: 2 ml (s.i.) = 0,20 ml iniettabili; c) fosfolipidi da corteccia cerebrale addizionati a cianocobalamina: d) 12 mg e 1 mg/2 ml rispettivamente, (s.i.) = 10 U = 0,10 ml iniettabili; Coenzyme Compositum® 0,15 ml iniettabili.
10. 10. Confezione contenente i principi attivi di una o più delle rivendicazioni precedenti, predisposta per il contenimento di una singola dose.
11. 11. Confezione secondo la rivendicazione 10, del tipo monodose, costituita da una siringa o fiala sterile con dispositivo di blocco del pistone.
12. 12. Confezione secondo la rivendicazione 11, in cui è previsto un dispositivo di blocco del pistone realizzato in materia plastica.