IT201700022522A1 - Composizione oftalmica per l’uso nella rigenerazione delle fibre nervose della cornea in soggetti che sono stati sottoposti ad un intervento di cheratoplastica - Google Patents

Composizione oftalmica per l’uso nella rigenerazione delle fibre nervose della cornea in soggetti che sono stati sottoposti ad un intervento di cheratoplastica

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Description

Composizione oftalmica per l’uso nella rigenerazione delle fibre nervose della cornea in soggetti che sono stati sottoposti ad un intervento di cheratoplastica
Campo dell’invenzione
La presente invenzione si riferisce ad una composizione oftalmica comprendente cobalamina, taurina e almeno un sostituto lacrimale per l’uso nella rigenerazione delle fibre nervose della cornea in soggetti che sono stati sottoposti ad un intervento di cheratoplastica.
Sfondo dell’invenzione
La cornea è una membrana trasparente che costituisce la porzione anteriore e più esterna del bulbo oculare e rappresenta la lente più potente dell'apparato visivo.
In ragione delle sue ridotte dimensioni e della vasta ramificazione degli assoni periferici dei neuroni corneali, la cornea costituisce anche il tessuto più densamente innervato del corpo.
L’innervazione della cornea è prevalentemente di tipo sensitivo ed è costituita dalle terminazioni dei nervi ciliari lunghi che derivano dal ramo naso-ciliare della branca oftalmica del nervo trigemino. I nervi corneali sono strutture strette e allungate che si estendono in uno strato di circa 10 µm e sono molto ben individuabili con le moderne strumentazioni utilizzate durante una visita oftalmologica di routine.
Il trapianto di cornea (cheratoplastica) consiste nella sostituzione di una parte del tessuto corneale, di solito la porzione centrale, con un innesto omologo da un donatore non vivente. Tale sostituzione riguarda tutti gli strati della cornea negli interventi di cheratoplastica perforante e gli strati corneali dall’epitelio fino allo stroma in quelli di cheratoplastica lamellare anteriore. In entrambi i casi, la cornea viene incisa per l’intera circonferenza e i nervi, che dalla periferia si addentrano verso il centro corneale, vengono completamente recisi. Conseguenza di ciò è la completa denervazione della cornea e la conseguente marcata riduzione della sensibilità (ipoestesia) della cornea trapiantata, che in molti casi persiste anche per diversi anni dall’intervento (Mathers 1988; Tugal Tutkun 1993).
Arte correlata
In M.R. Romano et al., “Effects of vitamin B12 on the corneal nerve regeneration in rats”, Experimental Eye Research 120 (2014) p. 109-117 viene investigato l’effetto di una soluzione oftalmica comprendente 0,05% in peso di vitamina B12 (cianocobalamina), 0,5% in peso di taurina e 0,5% in peso di ialuronato di sodio, sulla rigenerazione delle fibre nervose in dei ratti a cui è stato rimosso l’epitelio corneale con una fresa corneale. Detto studio suggerisce che trattamenti con vitamina B12 accelerino i processi di cicatrizzazione e reinnervazione dell’epitelio dopo una ferita allo stesso.
Ad oggi, non sono tuttavia note terapie specifiche che, in pazienti che sono stati sottoposti a trapianto di cornea, abbiano lo scopo di rigenerare le fibre nervose dopo la rescissione subita. Per ovviare ai fastidi dovuti all’alterata sensibilità corneale, ai pazienti che hanno subito un trapianto di cornea può pertanto essere solamente suggerito l’utilizzo quotidiano di colliri contenenti sostanze più o meno viscose a base di acido ialuronico, derivati della cellulosa, o altri composti, allo scopo di proteggere la superficie dell’occhio.
Sommario dell’invenzione
La Richiedente si è perciò posta il problema di individuare un rimedio per la rigenerazione delle fibre nervose della cornea in soggetti che sono stati sottoposti ad un intervento di cheratoplastica, vale a dire ad un intervento che comporta la rescissione totale delle fibre nervose negli strati interni della cornea.
Con riferimento allo studio di M.R. Romano et al. qui citato, la Richiedente osserva che in detto studio è stato investigato l’effetto accelerante di una composizione oftalmica comprendente vitamina B12, taurina e ialuronato di sodio sul processo di ricostruzione delle fibre nervose epiteliali su ratti che hanno subito una rimozione meccanica parziale dello strato epiteliale. Detta rimozione meccanica ha comportato il danneggiamento dell’epitelio e delle fibre nervose solamente epiteliali, senza perciò che siano stati minimamente lesionati gli strati più interni della cornea, ed in particolare lo stroma, nel quale l’innervazione è pertanto ancora interamente presente e funzionante e forma anzi un substrato per la ricrescita delle fibre nervose epiteliali medesime.
Del tutto inaspettatamente, la Richiedente ha invece riscontrato che una composizione oftalmica comprendente cobalamina, taurina e un sostituto lacrimale consente di ottenere, rispetto a quanto evidenziato dallo studio di M.R. Romano, una serie di effetti vantaggiosi ben diversi e più significativi sotto il profilo terapeutico quando la si utilizza su soggetti che sono stati sottoposti ad un trauma invasivo quale un intervento di cheratoplastica, il quale comporta l’asportazione di una porzione significativa del tessuto corneale con la conseguente rescissione totale delle fibre nervose anche in strati interni della cornea e la successiva sostituzione di una parte del tessuto corneale con un innesto da un donatore.
In particolare, la Richiedente ha sorprendentemente e sperimentalmente riscontrato che è possibile conseguire una significativa rigenerazione delle fibre nervose della cornea a seguito di un intervento di cheratoplastica, utilizzando una composizione oftalmica comprendente cobalamina, taurina e almeno un sostituto lacrimale.
Più in particolare secondo un primo aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione oftalmica comprendente cobalamina, taurina e almeno un sostituto lacrimale, per l’uso nella rigenerazione delle fibre nervose della cornea in soggetti che sono stati sottoposti ad un intervento di cheratoplastica.
Tra gli effetti vantaggiosi sotto il profilo terapeutico che è possibile ottenere mediante l’utilizzo della composizione oftalmica secondo la presente invenzione, la Richiedente ha in particolare riscontrato i seguenti:
- la rigenerazione di fibre nervose completamente rescisse – e non solo quindi danneggiate - anche in strati della cornea più interni dell’epitelio ed attraverso un tessuto corneale innestato da un donatore: un’azione profonda e significativa in un quadro clinico estremamente stressante per il paziente;
- l’assenza di sintomatologia rilevante durante la fase di trattamento con detta composizione, così facilitando il decorso post-operatorio;
- una accresciuta sensibilità corneale a seguito del trattamento con detta composizione, che riduce pertanto la necessità di utilizzare quotidianamente colliri lubrificanti allo scopo di proteggere la superficie dell’occhio;
- l’assenza di anomalie significative nella riepitelizzazione della cornea trapiantata;
- l’instaurarsi di una sinergia tra la cobalamina e la taurina, in cui quest’ultima non solo stabilizza chimicamente la cobalamina nella composizione oftalmica, rendendo pertanto più efficace la sua veicolazione sulla cornea, ma esplica anche insieme ad essa un’azione combinata e sinergica sulla reinnervazione delle fibre nervose della cornea.
Tutto questo si pone pertanto ben al di là di quanto prevedibile in base ai dati di letteratura che suggeriscono, al massimo, un effetto accelerante della vitamina B12 sul processo di ricostruzione di fibre nervose epiteliali danneggiate a seguito di una rimozione meccanica parziale dello strato epiteliale su dei ratti.
Nella presente descrizione, viene altresì descritto un metodo per la rigenerazione delle fibre nervose della cornea in soggetti che sono stati sottoposti ad un intervento di cheratoplastica, che comprende l’uso di una composizione oftalmica comprendente cobalamina, taurina e almeno un sostituto lacrimale.
Descrizione dettagliata delle forme di realizzazione attualmente preferite dell’invenzione
La presente invenzione può presentare in uno o più dei suoi aspetti una o più delle caratteristiche preferite qui di seguito riportate, le quali possono essere combinate a piacere fra loro a seconda delle esigenze applicative.
Nell’ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, tutte le grandezze numeriche indicanti quantità, parametri, percentuali, e così via sono da intendersi precedute in ogni circostanza dal termine “circa” se non diversamente indicato. Inoltre, tutti gli intervalli di grandezze numeriche includono tutte le possibili combinazioni dei valori numerici massimi e minimi e tutti i possibili intervalli intermedi, oltre a quelli indicati specificamente nel seguito.
Nell’ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, con il termine di: sostituto lacrimale, si intende indicare un composto per applicazione topica sull’occhio con proprietà viscosizzanti, mucomimetiche e pseudoplastiche.
Preferibilmente, i soggetti che sono stati sottoposti ad un intervento di cheratoplastica sono soggetti umani.
Preferibilmente, la presente invenzione riguarda una composizione oftalmica comprendente cobalamina, taurina e almeno un sostituto lacrimale, per l’uso nella accelerazione della rigenerazione delle fibre nervose della cornea in soggetti che sono stati sottoposti ad un intervento di cheratoplastica.
In una forma di realizzazione preferita, l’azione di rigenerazione delle fibre nervose della cornea a seguito di un intervento di cheratoplastica svolta dalla composizione comprendente cobalamina, taurina e almeno un sostituto lacrimale secondo la presente invenzione interessa almeno uno strato corneale al di sotto dell’epitelio corneale, quali preferibilmente la lamina di Bowman e lo stroma.
Detto intervento di cheratoplastica può essere sia di tipo perforante che di tipo lamellare anteriore. In una forma di realizzazione preferita, detto intervento è un intervento di cheratoplastica lamellare anteriore.
Preferibilmente, detta composizione è somministrata ai soggetti che sono stati sottoposti ad un intervento di cheratoplastica per un periodo di almeno 6 mesi, più preferibilmente per un periodo compreso tra 6 e 12 mesi, con un dosaggio di 0,01 – 0,60 mg/giorno, più preferibilmente di 0,10 – 0,30 mg/giorno, di cobalamina, di 0,1 - 6 mg/giorno, più preferibilmente di 1 – 3 mg/giorno, di taurina ed una quantità fisiologicamente accettabile di detto almeno un sostituto lacrimale.
Vantaggiosamente, i regimi di dosaggio della composizione oftalmica secondo la presente invenzione più sopra indicati consentono di massimizzare i risultati terapeutici in termini di rigenerazione delle fibre nervose della cornea, con ciò riducendo inoltre i tempi per un recupero della sensibilità della cornea trapiantata.
In una forma di realizzazione preferita, detta composizione è somministrata a detti soggetti con un dosaggio di 0,10 – 0,60 mg/giorno di cobalamina e di 1 - 6 mg/giorno di taurina per i primi 6 mesi e con un dosaggio di 0,05 - 0,6 mg/giorno di cobalamina e di 0,5 - 6 mg/giorno di taurina per i successivi 6 mesi.
La composizione oftalmica secondo la presente invenzione può essere somministrata a detti soggetti a partire da un qualsiasi momento successivo a detto intervento di cheratoplastica, preferibilmente a partire da detto intervento di cheratoplastica.
Vantaggiosamente, i regimi di dosaggio della composizione oftalmica secondo la presente invenzione più sopra descritti, consentono il funzionale ripristino dell’innervazione corneale sia a livello periferico che centrale anche dopo intervento di cheratoplastica perforante, senza riscontrare effetti collaterali addebitabili alla terapia e anzi registrando contestualmente un corretto processo di riepitelizzazione corneale.
Preferibilmente, detto almeno un sostituto lacrimale è somministrato a detti soggetti con un dosaggio di 0,1- 6 mg/giorno, più preferibilmente di 1 - 3 mg/giorno.
In una forma di realizzazione preferita, la composizione oftalmica secondo la presente invenzione presenta un pH fisiologicamente accettabile, più preferibilmente compreso tra 6,5 e 7,5.
Preferibilmente, la composizione oftalmica secondo la presente invenzione presenta una osmolarità fisiologicamente accettabile, più preferibilmente compresa tra 200 e 270 mOsm/kg, ancor più preferibilmente compresa tra 220 e 260 mOsm/kg. Vantaggiosamente, valori di osmolarità in questo intervallo consentono di mantenere o eventualmente riportare l’osmolarità del film lacrimale a valori fisiologicamente accettabili nell’occhio già dopo poche somministrazioni.
Preferibilmente, la composizione oftalmica secondo la presente invenzione presenta un rapporto molare Na<+>/K<+>compreso tra 4,8 e 5,8, più preferibilmente compreso tra 5,0 e 5,4. Vantaggiosamente, valori di rapporto molare Na<+>/K<+>all’interno di questo intervallo contribuiscono a mantenere o eventualmente riportare i livelli di Na<+>e K<+>del film lacrimale a livelli fisiologicamente accettabili nell’occhio già dopo poche somministrazioni.
In una forma di realizzazione preferita, la composizione oftalmica secondo la presente invenzione comprende 0,03% - 0,07% in peso di cobalamina, più preferibilmente 0,04% -0,06% in peso di cobalamina. Preferibilmente, la cobalamina è la cianocobalamina (vitamina B12).
Preferibilmente, la composizione oftalmica secondo la presente invenzione comprende 0,3% - 0,7%% in peso di taurina, più preferibilmente 0,4% - 0,6%.
Vantaggiosamente, la presenza di taurina in questo intervallo di concentrazioni permette di massimizzare l’effetto stabilizzante sulla cobalamina, favorendo l’insorgere di fenomeni sinergici nella reinnervazione della cornea trapiantata.
In una forma di realizzazione preferita, la composizione oftalmica secondo la presente invenzione comprende 0,3% - 0,7% in peso di detto sostituto lacrimale.
Preferibilmente, il sostituto lacrimale è scelto dal gruppo che consiste di: almeno un glicosamminoglicano, almeno un derivato della cellulosa, almeno un derivato dell’acido poliacrilico almeno un polimero idrosolubile e loro miscele.
Preferibilmente, i glicosamminoglicani che possono essere utilizzati nella presente invenzione sono scelti dal gruppo che consiste di: acido ialuronico o un suo sale farmaceuticamente accettabile, più preferibilmente ialuronato di sodio, condroitin solfato, e loro miscele.
In una forma di realizzazione preferita, detto almeno un glicosamminoglicano ha un peso molecolare compreso tra 500 e 1200 kDa.
Vantaggiosamente, tale peso molecolare è più tollerabile per il paziente.
In una forma di realizzazione particolarmente preferita, il glicosamminoglicano è acido ialuronico o un suo sale farmaceuticamente accettabile, più preferibilmente ialuronato di sodio, prodotto disponibile in commercio e già noto nel settore delle composizioni oftalmiche.
Preferibilmente, i derivati della cellulosa che possono essere utilizzati nella presente invenzione sono scelti dal gruppo comprendente: carbossimetilcellulosa (CMC), idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), metilcellulosa (MC), idrossietilcellulosa (HEC) e idrossipropilcellulosa (HPC) e loro miscele.
Preferibilmente, i derivati dell’acido poliacrilico che possono essere utilizzati nella presente invenzione sono scelti tra: carbopol, policarbofil e simili, e loro miscele.
Preferibilmente, i polimeri idrosolubili che possono essere utilizzati nella presente invenzione sono scelti tra: alcol polivinilico (PVA), destrano, polivinilpirrolidone (PVP), polisorbato, e loro miscele.
In una forma di realizzazione particolarmente preferita, la composizione secondo la presente invenzione comprende 0,03% - 0,07% in peso di cianoobalamina, 0,3% - 0,7% in peso di taurina e 0,3% - 0,7% in peso di sodio ialuronato. Vantaggiosamente, questa specifica combinazione di componenti, e la loro presenza in specifiche quantità, consente di ottenere ottimali risultati nella rigenerazione delle fibre nervose della cornea. Esempi commerciali di prodotti aventi queste caratteristiche composizionali sono ad esempio il prodotto oftalmico Ialuvit, prodotto dalla Richiedente.
La composizione oftalmica secondo l’invenzione può contenere uno o più degli altri possibili ingredienti noti nella tecnica farmaceutica per i preparati oftalmici.
In particolare, le composizioni possono contenere ulteriormente almeno un componente scelto dal gruppo che consiste di agenti tamponanti, regolatori di osmolarità, agenti conservanti, antimicrobici e/o sequestranti e loro miscele.
Gli agenti tamponanti o regolatori di acidità aiutano a mantenere il pH dei prodotti oftalmici il più vicino possibile a quello fisiologico. Questa azione è fondamentale per consentire una buona tollerabilità dei preparati oftalmici e per conservare l'efficacia degli stessi.
Esempi di agenti tamponanti che possono essere utilizzati nella presente invenzione sono scelti dal gruppo comprendente sorbitolo, acido acetico, fosfato di sodio, idrossido di sodio, citrato di sodio, citrato trisodico, carbonato di sodio, borato di sodio, bicarbonato di sodio, fosfato di potassio, citrato di potassio, carbonato di potassio, acido borico, acido cloridrico, acido acetico e cloruro di magnesio.
Esempi di sostanze che regolano l’osmolarità rendendo le soluzioni oftalmiche isotoniche con le lacrime sono scelte dal gruppo comprendente cloruro di potassio, glicole propilenico, cloruro di sodio, glicerina, destrosio, destrano 40 e 70.
Come d’uso, le composizioni possono contenere altri coadiuvanti, tra cui agenti conservanti, sequestranti ed antimicrobici, anche se questi coadiuvanti tendono ad essere evitati nei colliri facendo ricorso a confezioni monodose prive di conservante.
Le composizioni oftalmiche secondo l’invenzione sono convenientemente preparate in forma di soluzione o di sospensione acquosa in un veicolo oftalmico farmaceuticamente accettabile. Preferibilmente, le composizioni secondo l’invenzione sono preparate in forma di collirio o gel. Tali composizioni oftalmiche possono anche essere preparate in forma di pomata.
Per verificare le prestazioni della composizione secondo l’invenzione sono state condotte diverse sperimentazioni, di cui alcuni risultati sono riportati nel seguito, da intendersi a scopo illustrativo e non limitativo della presente invenzione.
ESEMPI
ESEMPIO 1
12 pazienti visitati presso l’ambulatorio oculistico di Fondazione Banca degli Occhi del Veneto dopo trapianto di cornea lamellare anteriore per cheratocono sono stati sottoposti ad un trattamento terapeutico allo scopo di verificare le prestazioni di una composizione secondo la presente invenzione rispetto ad un collirio a base di sodio ialuronato allo 0,4% e di sali quali il potassio e il magnesio, umidificante e lubrificante della superficie oculare.
I 12 pazienti sono stati sottoposti ad un trattamento di 12 mesi, durante il quale, a 3, 6 e 12 mesi dall’inizio del trattamento medesimo, è stata esaminata la presenza di innervazione corneale (in termini di presenza di nervi corneali centrali e progressione della reinnervazione), la sintomatologia oculare, la necessità di far ricorso a colliri lubrificanti o di altri farmaci in collirio supplementari, e la sensibilità corneale.
I pazienti durante la sperimentazione sono stati comunque contestualmente sottoposti anche al trattamento terapeutico post-trapianto standard, che ha quindi anche compreso la somministrazione di un antibiotico a collirio (utilizzato per 2 mesi a scalare) e di un cortisonico a collirio (utilizzato per 3 mesi a scalare) durante il giorno e di un farmaco midriatico e di un gel oftalmico con antibiotico e cortisonico alla sera per una settimana.
Per la sperimentazione, i 12 pazienti sono stati suddivisi nei seguenti due gruppi:
- Gruppo A: 7 pazienti, a cui è stata somministrata topicamente una composizione in soluzione acquosa oftalmica contenente 0,5% in peso di ialuronato di sodio, 0,5% in peso di taurina e 0,05% in peso di vitamina B12, avente pH 7, osmolarità 240 mOsm/kg e rapporto molare Na<+>/K<+>5,2) con un dosaggio di 0,4 ml/ giorno per i primi 6 mesi di trattamento e di 0,3 ml/giorno per i successivi 6 mesi, corrispondenti alla somministrazione di 2 mg al giorno di ialuronato di sodio, 2 mg al giorno di taurina e 0,2 mg al giorno di vitamina B12 nei primi 6 mesi di trattamento e di 1,5 mg al giorno di ialuronato di sodio, 1,5 mg al giorno di taurina e 0,15 mg al giorno di vitamina B12 nei successivi 6 mesi di trattamento;
- Gruppo B: 5 pazienti, a cui è stato somministrato topicamente, come composizione di confronto, Oftaial (prodotto dalla Richiedente, soluzione oftalmica sterile contenente 0,4% in peso di ialuronato di sodio avente pH 7, osmolarità 240 mOsm/kg e rapporto molare Na<+>/K<+>5,2) con un dosaggio di 0,4 ml/ giorno per i primi sei mesi di trattamento e di 0,3 ml/giorno per i successivi 6 mesi, corrispondenti alla somministrazione di 1,6 mg al giorno di ialuronato di sodio nei primi 6 mesi di trattamento e di 1,2 mg al giorno di ialuronato di sodio nei successivi 6 mesi di trattamento.
I risultati complessivi della sperimentazione al termine dei 12 mesi di trattamento sono riportati nella seguente Tabella 1.
Tabella 1 – risultati sperimentazione
GRUPPO A GRUPPO B
(Invenzione) (Confronto)
Numero pazienti 7 5 Maschi/Femmine 6/1 4/1
Età media (range) 34,4 (23-65) 38,6 (28-61) Reinnervazione
- Presente 4 1
- Assente 3 4
Sintomatologia
- Presente 0 1
- Assente 7 4
Necessità di utilizzare colliri
supplementari
- Si 3 3
- No 4 2
Sensibilità corneale
- Anestesia 0 3
- Ipoestesia (1-10mm) 7 2
Valutazione delle prestazioni
Reinnervazione corneale
La reinnervazione corneale è stata valutata al microscopio confocale. La presenza di nervi corneali centrali in almeno uno dei tre controlli annuali a 3, 6 e 12 mesi è stata interpretata come evidenza di reinnervazione corneale. Nella sperimentazione il 57% dei pazienti del Gruppo A ha mostrato segni di reinnervazione corneale, mentre solamente il 20% dei pazienti del Gruppo B ha mostrato tali segni. Si è potuto inoltre constatare che la reinnervazione dei pazienti del Gruppo A non era associata ad anomalie nella riepitelizzazione della cornea trapiantata.
Effetti sulla sintomatologia oculare
La valutazione con il questionario OSDI ha evidenziato assenza di sintomatologia in tutti i pazienti durante tutte le valutazioni, ad esclusione di un paziente di sesso femminile, nel Gruppo B, per il quale invece si è evidenziata una condizione moderata di occhio secco durante tutte le valutazioni.
Uso di colliri supplementari
Tre pazienti nel Gruppo A hanno dovuto aggiungere al trattamento standard la somministrazione di Netildex (gel oftalmico contenente 2 mg/ml Netilmicina / 1 mg/ml Desametasone) per alcuni periodi durante il post-trapianto, a causa di sopravvenuti fenomeni di rigetto stromale. Un paziente nel Gruppo B è stato trattato con Luxazone (collirio contenente 2mg/ml di Desametasone) dopo 6 mesi dal trapianto, mentre 2 ulteriori pazienti del Gruppo B hanno utilizzato lubrificanti supplementari.
Sensibilità corneale
La sensibilità corneale è stata valutata con l’estesiometro di Cochet-Bonnet a filo retrattile di nylon. Tutti i pazienti del Gruppo A hanno mostrato un dato di sensibilità in almeno una delle tre valutazioni a 3, 6 e 12 mesi dall’inizio del trattamento, mentre 3 pazienti su 5 del gruppo B riportano completa assenza di sensibilità corneale (anestesia corneale in tutte le valutazioni disponibili).
Come è possibile riscontrare dalle verifiche effettuate, la composizione secondo la presente invenzione ha dimostrato di avere effetti vantaggiosi sulla rigenerazione delle fibre nervose corneali su pazienti che sono stati sottoposti a cheratoplastica, in assenza di sintomatologie legate al trattamento e portando ad un accresciuta sensibilità corneale e ad un minore bisogno di colliri lubrificanti nel decorso post-operatorio.

Claims (17)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione oftalmica comprendente cobalamina, taurina e almeno un sostituto lacrimale, per l’uso nella rigenerazione delle fibre nervose della cornea in soggetti che sono stati sottoposti ad un intervento di cheratoplastica.
  2. 2. Composizione oftalmica per l’uso secondo la rivendicazione 1, in cui detti soggetti sono soggetti umani.
  3. 3. Composizione oftalmica per l’uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta composizione è per l’uso nella accelerazione della rigenerazione delle fibre nervose della cornea in detti soggetti.
  4. 4. Composizione oftalmica per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui detta rigenerazione delle fibre nervose della cornea interessa almeno uno strato corneale al di sotto dell’epitelio corneale.
  5. 5. Composizione oftalmica per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui detto intervento di cheratoplastica è un intervento di cheratoplastica perforante o di cheratoplastica lamellare anteriore.
  6. 6. Composizione oftalmica per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, somministrata a detti soggetti per un periodo di almeno 6 mesi con un dosaggio di 0,01 – 0,60 mg/giorno di cobalamina, di 0,1 - 6 mg/giorno di taurina ed una quantità fisiologicamente accettabile di detto almeno un sostituto lacrimale.
  7. 7. Composizione oftalmica per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, somministrata a detti soggetti con un dosaggio di 0,10 - 0,60 mg/giorno di cobalamina e di 1 - 6 mg/giorno di taurina per i primi 6 mesi e con un dosaggio di 0,05 – 0,60 mg/giorno di cobalamina e di 0,5 - 6 mg/giorno di taurina per i successivi 6 mesi.
  8. 8. Composizione oftalmica per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, comprendente 0,03%- 0,07% in peso di cobalamina.
  9. 9. Composizione oftalmica per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, comprendente 0,3% - 0,7% in peso di taurina.
  10. 10. Composizione oftalmica per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, in cui la cobalamina è la cianocobalamina.
  11. 11. Composizione oftalmica per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10, in cui detto sostituto lacrimale è selezionato nel gruppo che consiste di almeno un glicosamminoglicano, almeno un derivato della cellulosa, almeno un derivato dell’acido poliacrilico, almeno un polimero idrosolubile e loro miscele.
  12. 12. Composizione oftalmica per l’uso secondo la rivendicazione 11, in cui detto almeno un glicosamminoglicano è acido ialuronico o un suo sale farmaceuticamente accettabile, condroitin solfato e loro miscele.
  13. 13. Composizione oftalmica per l’uso secondo la rivendicazione 12, in cui detto sale farmaceuticamente accettabile è ialuronato di sodio.
  14. 14. Composizione oftalmica per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13, comprendente 0,03% - 0,07% in peso di cianocobalamina, 0,3%- 0,7% in peso di taurina e 0,3% - 0,7% in peso di sodio ialuronato.
  15. 15. Composizione oftalmica per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14, comprendente ulteriormente almeno un componente scelto dal gruppo che consiste di agenti tamponanti, regolatori di osmolarità, agenti conservanti, antimicrobici e/o sequestranti e loro miscele.
  16. 16. Composizione oftalmica per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 15, in forma di soluzione o di sospensione acquosa in un veicolo oftalmico farmaceuticamente accettabile.
  17. 17. Composizione oftalmica per l’uso secondo la rivendicazione 16, in forma di collirio, gel o pomata.
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