IT201900000484A1 - Composizione per il trattamento dei disordini a carico dell’apparato uro-genitale femminile - Google Patents

Composizione per il trattamento dei disordini a carico dell’apparato uro-genitale femminile Download PDF

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Description

"Composizione per il trattamento dei disordini a carico dell’apparato uro-genitale femminile"
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce ad una composizione per uso topico comprendente la nifedipina, il pantenolo, e opzionalmente anche comprendente il collagene ed al suo uso per il trattamento dei disordini a carico dell’apparato uro-genitale femminile quali ad esempio dispareunia, vulvodinia, vaginismo e atrofia vaginale.
STATO DELL’ARTE
I disturbi urogenitali affliggono un gran numero di donne ed hanno un profondo effetto sulla qualità della vita. Sebbene siano disponibili numerosi trattamenti per alcune delle più gravi patologie ginecologiche, molti disturbi urogenitali sono ancora poco conosciuti. Di conseguenza, i trattamenti sono spesso inesistenti, inefficienti e/o invasivi. Alcuni disturbi urogenitali sono classificati come disfunzioni sessuali femminili (DSF) e comprendono un insieme di disturbi di origine multifattoriale e multidimensionale, che comportano l’insorgenza di un profondo disagio ad impatto negativo sulla qualità di vita della persona. Circa il 45% della popolazione femminile presenta vari disturbi definiti come DSF. Alcuni di questi colpiscono le donne in età fertile come la dispareunia, vulvodinia e vaginismo, altri invece insorgono con la menopausa e nell’età post-menopausa come l’atrofia vaginale.
Si definisce dispareunia il persistente e ricorrente dolore genitale che la donna avverte nell'area della vagina o della pelvi durante i tentativi di penetrazione o durante la penetrazione completa vaginale nel rapporto sessuale. La causa del dolore può essere anatomica o fisiologica e non limitata a possibili lesioni della vagina, retroversione dell'utero, infezione del tratto urinario, mancanza di lubrificazione o presenza di tessuto cicatriziale. Può essere superficiale, introitale, quando il dolore è avvertito all’entrata vaginale, e in tal caso si associa a e/o causa vulvodinia; oppure profonda: in tal caso il dolore è causato più frequentemente da endometriosi, da malattia infiammatoria pelvica o da dolore pelvico cronico. Le cause biologiche potrebbero essere riconducibili a differenti problematiche quali: a) infezione cronica da candida, infezioni batteriche e/o vaginosi recidivanti da Gardnerella, papillomavirus vulvare; b) infiammatorie: up-regulation dei mastociti, in risposta a fattori infettivi, chimici, allergici, distrofici, meccanici; c) cause ormonali: atrofie e distrofie vulvo-vaginali per carenza di estrogeni e/o androgeni che comportano difficoltà di eccitazione genitale a livello dei tessuti vascolari perivaginali; d) cause muscolari: ipertono fino alla mialgia tensiva del pavimento pelvico; e) cause neurologiche (neuropatie sistemiche e periferiche incluso il dolore neuropatico), connettive e immunitarie (sindrome di Sjogren); f) cause iatrogene: effetti collaterali della chirurgia perineale e pelvica. A queste si associano cause psicosessuali e relazionali che possono contribuire al persistere e all’aggravarsi della percezione del dolore, e al peggioramento della dispareunia stessa. La vulvodinia è una patologia che colpisce almeno il 6% delle donne e può essere riscontrata a qualsiasi età. La malattia colpisce drammaticamente la qualità della vita, al di là dell'ovvio aspetto sessuale. La Società Internazionale per lo Studio della Malattia Vulvovaginale (ISSVD) ha definito la vulvodinia come dolore vulvare o "disagio vulvare" di almeno 3 mesi di durata, spesso definito anche dolore neuropatico. Il più delle volte viene descritto come dolore bruciante, che si verifica in assenza di una chiara causa identificabile o di uno specifico disturbo neurologico clinicamente identificabile. Può non essere causata da alcun fattore noto (spontanea) infatti raramente è accompagnata da traumi fisici o condizioni patologiche osservabili, o può manifestarsi in risposta ad uno stimolo tattile (dolore provocato), inclusi un abbigliamento troppo stretto o stimolazione fisica dell’area vulvare in occasione del rapporto sessuale o della visita medica. Può essere generalizzata, ossia estesa a tutta l’area vulvare, o circoscritta all’area vestibolare (si parla allora di “vestibolite vulvare”, VVS), al clitoride (“clitoralgia”), alla mucosa periuretrale o ad una porzione limitata della vulva. In alcuni studi scientifici si ritiene che la vulvodinia possa essere correlata ad un’infiammazione cronica locale la cui causa è riconducibile ad una predisposizione genetica (polimorfismo genetico) che porta ad una maggior produzione di TNF-α, IL-1β e ridotta produzione del recettore per l’antagonista di IL-1.
Il vaginismo è un disturbo sessuale che si manifesta sia a livello fisico-psicosomatico, sia a livello psicologico ed emotivo. Il vaginismo è una condizione in cui gli spasmi muscolari involontari prevengono la penetrazione vaginale inclusi gli esami pelvici o l'uso di tamponi. Può essere primario o secondario: le donne con forte avversione o soppressione della propria sessualità possono presentarsi con vaginismo primario. Il vaginismo secondario può manifestarsi a seguito di chirurgia ricostruttiva pelvica, distrofia vulvare o atrofia vulvovaginale. Recentemente, la classificazione dei disturbi sessuali femminili (FSD, Female Sexual Dysfunctions), elaborata durante la Seconda Consensus Conference ha modificato le definizioni dei disturbi sessuali, eliminando il concetto di contrazione muscolare dal vaginismo “perché non sussiste evidenza scientifica sufficiente che sostanzi questa affermazione”. Va tuttavia sottolineato come la pratica clinica evidenzi bene la contrazione difensiva riflessa dei muscoli elevatori tutte le volte in cui la donna ha paura che qualcosa venga introdotto in vagina.
L’atrofia vaginale è un'infiammazione della vagina che si sviluppa quando c'è una significativa diminuzione dei livelli dell'estrogeno femminile. I sintomi dell’atrofia vaginale includono secchezza vaginale, dispareunia, aumento della frequenza urinaria, infezioni del tratto urinario ripetitive o incontinenza urinaria. L'estradiolo, il principale estrogeno prodotto dalle ovaie, svolge un ruolo fondamentale nel mantenere i tessuti vaginali lubrificati e sani. Quando i livelli di estradiolo sono diminuiti, il tessuto vaginale diventa atrofico-sottile, asciutto e raggrinzito. Condizioni comuni caratterizzate da bassi livelli di estrogeni che causano vaginite atrofica includono menopausa, allattamento al seno, rimozione chirurgica delle ovaie prima dell'età naturale della menopausa. La vagina, la vulva, l'uretra e il trigono della vescica contengono tutti i recettori degli estrogeni e, quando i livelli di estrogeni diminuiscono subiscono un'atrofia. Anche la vulva e le pareti vaginali diventano pallide e sottili e perdono la loro elasticità. Ciò si traduce in una diminuzione della secrezione vaginale e suscettibilità a traumi e dolore. Inoltre la vagina carente di estrogeni sviluppa un livello di pH meno acido (circa 6.8), che aumenta la probabilità di infezioni del tratto urinario. Infine la marcata riduzione degli estrogeni ha dimostrato di aumentare lo stress ossidativo, in particolare, ad alte concentrazioni, gli estrogeni tendono ad avere un benefico effetto antiossidante inibendo l'8-idrossilazione delle basi del DNA di guanina.
Scopo della presente invenzione è quello di fornire una composizione utile nel trattamento delle disfunzioni sessuali femminili, in particolare per uso nel trattamento dei disordini a carico dell’apparato uro-genitale femminile quali ad esempio dispareunia, vulvodinia, vaginismo e atrofia vaginale.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione è basata sulla ricerca e sulla identificazione di una nuova combinazione di sostanze che esercitano un’azione efficace e potenziata nel trattamento delle disfunzioni sessuali femminili, in particolare per uso nel trattamento dei disordini a carico dell’apparato uro-genitale femminile quali ad esempio dispareunia, vulvodinia, vaginismo e atrofia vaginale.
La presente invenzione si riferisce a composizioni per uso topico comprendenti la nifedipina, il pantenolo e opzionalmente anche il collagene ed al loro uso nel trattamento delle disfunzioni sessuali femminili. La presente invenzione permette di ottenere contemporaneamente: • Effetto antiossidante
• Effetto antinfiammatorio
Altri vantaggi e caratteristiche della presente invenzione risulteranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La presente invenzione descrive una composizione comprendente come principali ingredienti attivi la nifedipina ed il pantenolo, e opzionalmente anche il collagene.
La nifedipina è un farmaco antiipertensivo appartenente alla classe farmacologica dei calcio antagonisti e alla classe chimica delle 1-4 diidropiridine.
Agisce principalmente sulle cellule muscolari lisce vascolari legandosi ai canali del Ca<++ >della membrana plasmatica, bloccando l'afflusso transmembrana del catione all'interno della cellula, inibendo quindi la contrazione dei miociti e la vasocostrizione. I farmaci calcio antagonisti oggigiorno sono utilizzati nella gestione dell'ipertensione essenziale e dell'angina pectoris. Nell’ambito della presente invenzione la nifedipina è di notevole interesse grazie al suo potere antiossidante e rilassante della muscolatura liscia. È noto, infatti, che la condizione di stress ossidativo caratterizza patologie come l’atrofia vaginale e l’endometriosi e che la riduzione dell’ipertono muscolare può facilitare e rendere meno dolorosa l’attività sessuale nelle pazienti affetti da dispareunia e vulvodinia.
Numerosi studi sono stati condotti per valutare l’attività antiossidante dei calcio antagonisti, inclusa la nifedipina. Ad esempio in uno studio sono stati valutati gli effetti antiossidanti e il meccanismo di azione antiossidante di differenti farmaci calcio antagonisti tra cui la nifedipina sulla membrana miocardica di ratto mediante un sistema di generazione di ossigeno attivo non enzimatico. La nifedipina ha tuttavia mostrato un blando effetto inibitorio sulla perossidazione lipidica. In un altro studio è stata valutata la capacità di differenti calcio antagonisti tra cui la nifedipina (testata alla concentrazione di 100 µM) di prevenire la perossidazione delle membrane microsomiali del cervello isolate da tre aree differenti: ippocampo, corteccia frontale e nucleo caudato. L’attività antiossidante maggiore, espressa come inibizione del 50% della perossidazione (IC50 antiossidante) è stata riscontrata per la nifedipina (IC50= 4 µM). Inoltre in uno studio clinico condotto in doppio cieco verso placebo è stata valutata l'efficacia di 2 formulazioni topiche, sottoforma di crema, contenenti nifedipina alla concentrazione di 0.2% e 0.4% per il trattamento della vulvodinia. Trenta donne che hanno sofferto per almeno 6 mesi di vulvodinia severa localizzata sono state alternativamente assegnate a 3 gruppi di trattamento topico (0.2% nifedipina, 0.4% nifedipina e placebo) e hanno applicato la crema 4 volte al giorno per 6 settimane. I risultati ottenuti nel presente studio hanno evidenziato che il trattamento con la formulazione contenente nifedipina (sia 0.2% che 0.4%), è stato in grado di ridurre, seppur non in maniera significativa, il dolore avvertito durante i rapporti sessuali.
Visto il potere antiossidante e l’attività rilassante della muscolatura liscia, la nifedipina può essere considerata un valido attivo per la realizzazione di prodotti per la somministrazione topica in grado di contrastare il dolore vulvare. Può inoltre migliorare i sintomi associati alle disfunzioni sessuali femminili e proteggere l’organismo dal danno ossidativo.
Il pantenolo o dexpantenolo o D-pantenolo è la forma destrogira e l’analogo in forma alcolica dell’acido pantotenico, convertito in quest’ultimo dall’organismo. L'acido pantotenico, chiamato anche vitamina B5, è una vitamina idrosolubile che si trova ubiquitariamente nelle piante e nei tessuti animali con proprietà antiossidanti ed antinfiammatorie. L'acido pantotenico è un costituente del coenzima-A (CoA), ed è quindi fondamentale nel metabolismo e nella sintesi di carboidrati e proteine. Il coenzima-A svolge un ruolo importante nella sintesi degli acidi grassi e sfingolipidi, componenti fondamentali delle membrane biologiche. Inoltre l’acido pantotenico e i suoi derivati aumentano il livello di glutatione ridotto (GSH) e adenosina-5'-sintesi trifosfato (ATP) all'interno della cellula. Tutti questi fattori svolgono un ruolo importante nella difesa cellulare, nei processi di riparazione dei danni causati dallo stress ossidativo e nella risposta infiammatoria. Nell’ambito della presente invenzione il pantenolo è di notevole interesse per il suo potere antiossidante, antinfiammatorio ed idratante. È noto, infatti, come le disfunzioni sessuali femminili quali dispareunia, vulvodinia, vaginismo e atrofia vaginale possono presentare condizione di stress ossidativo e/o infiammatorio. Uno studio in vivo condotto su topi ha dimostrato l’efficacia antiossidante del pantenolo, somministrato attraverso iniezione intraperitoneale alla dose di 500 mg/kg rispetto al placebo, nell’aumentare i livelli di enzimi come superossido dismutasi (SOD) e glutatione perossidasi e nel diminuire i livelli di malondialdeide (MDA). Nello stesso studio il pantenolo ha inoltre dimostrato di ridurre la migrazione dei neutrofili e la produzione delle citochine proinfiammatorie svolgendo quindi anche un’importante azione antinfiammatoria. Inoltre in uno studio clinico condotto su 40 donne, è stata valutata l’azione idratante di tre formulazioni topiche contenenti 0.5%, 1% e 5% di pantenolo in confronto alla formulazione costituita solamente dal veicolo. Questo studio clinico ha dimostrato che le formulazioni a base di pantenolo, in particolare la formulazione contenente il 5% di pantenolo, sono state in grado di aumentare l’idratazione della pelle e hanno avuto un effetto significativo sulla funzione barriera della pelle diminuendo i valori di TEWL (perdita di acqua transepidermica).
Visto il potere antiossidante nonché l’azione lenitiva ed idratante, il pantenolo ed i suoi derivati possono essere considerati validi attivi per lo sviluppo di nuovi prodotti per la somministrazione topica in grado di contrastare la sintomatologia associata all’atrofia vaginale e al dolore vulvare e può prevenire l’invecchiamento cutaneo.
Il collagene è la proteina più abbondante nel tessuto connettivo dell’organismo umano. Fornisce supporto strutturale, elasticità ed integrità meccanica ai tessuti. Esso rappresenta l’80% dei tessuti connettivi ed il 30% delle proteine presenti nell’organismo. In particolare a livello pelvico, il tessuto vaginale è costituito da tessuto connettivo ricco di fibre di collagene ed in misura minore di fibre elastiche, su cui poggia l’epitelio di rivestimento di tipo pavimentoso, stratificato e non cheratinizzato. È stato osservato che la carenza di estrogeni durante la menopausa causa squilibri nel metabolismo del collagene, portando in tal modo ad irregolarità nella morfologia e nell'elasticità delle fibre di collagene. Inoltre sembra che in menopausa le fibre di collagene non sarebbero più in grado di formare collegamenti appropriati con i componenti extracellulari, portando ad una ridotta funzione di supporto e quindi al prolasso dei tessuti. In aggiunta, la perdita di contenuto cellulare nelle donne post-menopausa può ridurre la sintesi di proteoglicani leganti/stabilizzanti il collagene coinvolti nell'assemblaggio, nel cross linking e nella formazione del network strutturale del tessuto connettivo contribuendo quindi alla riduzione della funzione strutturale del tessuto stesso.
Alla luce dell’attività svolta dal collagene nel conferire elasticità, tonicità e sostegno al tessuto vaginale, può essere considerato un valido ingrediente funzionale per lo sviluppo di nuovi prodotti per la somministrazione topica in grado di contrastare la sintomatologia associata all’atrofia vaginale e al dolore vulvare e può prevenire l’invecchiamento dei tessuti vaginali.
Gli inventori hanno osservato che la maggiore sinergia tra i diversi ingredienti attivi nel trattamento delle disfunzioni sessuali femminili si ha con le seguenti concentrazioni per unità di dosaggio:
la nifedipina è presente in una quantità compresa da 1 mg a 10000 mg, il pantenolo è presente in una quantità compresa tra 1 mg e 20000 mg e il collagene è presente in una quantità compresa tra 1 mg e 10000 mg.
Gli inventori hanno osservato che la maggiore sinergia tra i diversi ingredienti attivi nel trattamento delle disfunzioni sessuali femminili si ha con le seguenti concentrazioni espresse come percentuale in peso:
la nifedipina è presente in una concentrazione espressa come percentuale in peso tra 0.001% e 10%, preferibilmente tra lo 0,1 ed il 5%, il pantenolo è presente in una concentrazione espressa come percentuale in peso tra 0.001% e 20%, preferibilmente tra lo 0,1 ed il 10%, e il collagene è presente in una concentrazione espressa come percentuale in peso tra 0.001% e 10%, preferibilmente tra lo 0,1 ed il 5%.
Le composizioni secondo la presente invenzione preferibilmente saranno formulate per uso topico ad esempio come creme, unguenti, gel, sospensioni, o anche liquidi idonei per la somministrazione topica. Le composizioni potranno comprendere eccipienti idonei, noti al tecnico del settore ed essere somministrate una o più volte al giorno, per una o più settimane, il regime di dosaggio dipenderà anche dalla gravità della patologia. Tali eccipienti possono essere scelti ad esempio fra quelli normalmente noti nello stato dell’arte.
Le composizioni saranno commercializzate ad esempio come dispositivo medico, medicamento, cosmetico. Le composizioni saranno principalmente destinate ad essere utilizzate dagli esseri umani, ma potranno anche essere usate sugli animali.
La combinazione degli ingredienti attivi sopra detti potrà essere usata formulata in un’unica composizione secondo le varie forme di realizzazione sopra descritte e preparata ad esempio miscelando gli ingredienti attivi selezionati con eventuali altri eccipienti come noto al tecnico del settore.
ESEMPI
Di seguito sono riportati alcuni esempi non limitativi delle composizioni secondo la presente invenzione. Negli esempi le percentuali sono da
intendersi come percentuali in peso.
ESEMPIO 1
Principio attivo Quantità presente in formulazione Nifedipina 120 mg
Pantenolo 3000 mg
Collagene 50 mg
Forma farmaceutica: crema o emulsione, gel, pasta, unguento, soluzione.
ESEMPIO 2
Principio attivo % presente in formulazione Nifedipina 0.2%
Pantenolo 1.0%
Collagene 0.1%
Forma farmaceutica: crema o emulsione, gel, pastaunguento, soluzione.
ESEMPIO 3
Principio attivo Quantità presente in formulazione Nifedipina 100 mg
Pantenolo 5000 mg
Collagene 30 mg
Forma farmaceutica: crema o emulsione, gel, pasta, unguento, soluzione.
ESEMPIO 4
Principio attivo % presente in formulazione
Nifedipina 0.1%
Pantenolo 5.0%
Collagene 0.2%
Forma farmaceutica: crema o emulsione, gel, pasta, unguento, soluzione.
ESEMPIO 5
Principio attivo % presente in formulazione
Nifedipina 0.5%
Pantenolo 10.0%
Collagene 1.0%
Forma farmaceutica: crema o emulsione, gel, pasta, unguento, soluzione.
Dati sperimentali
Gli autori della presente invenzione hanno osservato che la somministrazione per via topica di una crema a base di nifedipina, pantenolo e opzionalmente collagene su un gruppo di pazienti con disordini a carico dell’apparato uro-genitale femminile, in particolare dispareunia, vulvodinia, vaginismo e atrofia vaginale ha mostrato un significativo miglioramento della sintomatologia rispetto ad un gruppo di controllo trattato con una composizione placebo. Il miglioramento è stato valutato in base ai parametri e test standard.
La pratica di ovariectomia nei ratti, ovvero la rimozione di entrambe le ovaie, è attualmente ritenuto un modello standard di menopausa. Generalmente la rimozione bilaterale delle ovaie avviene in ratti giovani sani ed in età riproduttiva, dopo circa 13 settimane di vita. L’ovariectomia viene praticata circa 15 giorni prima del trattamento causando ipoestrogenismo e quindi riduzione dello spessore dell’epitelio vaginale, secchezza vaginale, dispareunia e atrofia vaginale. Lo scopo del modello è quello di dimostrare che una somministrazione topica della presente composizione, induce un significativo miglioramento della sintomatologia ripristinando un ambiente vaginale sano, normalizzando il pH, rigenerando l’epitelio vaginale e aumentando la lubrificazione naturale della vagina, oltre ad alleviare sintomi correlati all’atrofia quali la secchezza e il dolore durante i rapporti sessuali.
Per dimostrare invece l’efficacia antiossidante della composizione di cui alla presente invenzione, di particolare interesse per il trattamento dei disordini a carico dell’apparato uro-genitale femminile risultano adatti saggi in vitro quali, ad esempio: test del DPPH, attività radical scavenging sull’ossido nitrico o sul radicale perossinitrile, test TEAC (Total radical-trapping antioxidant parameter), FRAP (Ferric reducing-antioxidant power), HORAC (Hydroxyl radical averting capacity), ORAC (Oxygen radical absorbance capacity) e similari. Esperimenti indicano che una crema a base di nifedipina, pantenolo e opzionalmente collagene risulta efficace nei test in vitro ed in vivo sopra descritti.

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1.Composizione per uso topico comprendente nifedipina e pantenolo.
  2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, ulteriormente comprendente il collagene.
  3. 3. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 2 in cui: -detta nifedipina è presente in una quantità compresa da 1 mg a 10000 mg; e/o -detto pantenolo è presente in una quantità compresa tra 1 mg e 20000 mg; e/o -detto collagene è presente in una quantità compresa tra 1 mg e 10000 mg.
  4. 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui: -detta nifedipina è presente in una concentrazione in peso tra lo 0,01% ed il 10%; e/o -detto pantenolo è presente in una concentrazione in peso tra lo 0,01% ed il 20%; e/o -detto collagene è presente in una concentrazione in peso tra lo 0,01% ed il 10%.
  5. 5. Composizione secondo la rivendicazione 4 in una forma scelta tra crema, emulsione, gel, pasta, unguento,soluzione.
  6. 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 per uso nel trattamento delle disfunzioni sessuali femminili.
  7. 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 per uso nel trattamento dei disordini a carico dell’apparato uro-genitale femminile.
  8. 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 per uso nel trattamento della dispareunia, vulvodinia, vaginismo e/o atrofia vaginale.
IT102019000000484A 2019-04-23 2019-04-23 Composizione per il trattamento dei disordini a carico dell’apparato uro-genitale femminile IT201900000484A1 (it)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP1123082A1 (de) * 1998-10-23 2001-08-16 Aventis Pharma Deutschland GmbH Zubereitungen zur topischen applikation von antiandrogen wirksamen substanzen
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