HUT77946A - Fluor-kinolon-származék fizikailag stabil, szilárd formája - Google Patents
Fluor-kinolon-származék fizikailag stabil, szilárd formája Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77946A HUT77946A HU9800950A HU9800950A HUT77946A HU T77946 A HUT77946 A HU T77946A HU 9800950 A HU9800950 A HU 9800950A HU 9800950 A HU9800950 A HU 9800950A HU T77946 A HUT77946 A HU T77946A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- iii
- quinolone
- sample
- relative humidity
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány az antibiotikus hatású kinolonok köréből, közelebbről egy fluor-kinolon, mégpedig az [S-(R*,S*)]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-7-{3-[l-(metil-amino)-etil]-l-pirrolidinil}-4-oxo-3-kinolinkarbonsav új, kristályos formájára vonatkozik.
A WO 93/15070 számon publikált nemzetközi szabadalmi leírásban (Chugai) egy kinolon új, kristályos formáját ismertetik. Ez a forma a leírás szerint nedvességgel szemben stabil.
A J012425 82 számú szabadalmi leírásban (Hokuriku) egy kinolon új kristályos formáját ismertetik.
Az ES2006099 számú szabadalmi leírásban (Investchemi) a ciprofloxacin nevű kinolon antibiotikum dihidrátjának előállítását írják le.
B. Sustar és munkatársai tanulmányukban a norfloxacin egy szerkezeti analógjának még stabilabb polimorfjáról számolnak be [B. Sustar, N. Bukovec és P. Bukovec: „Polymorphism and Stability of Norfloxacin, l-Ethyl-6-fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-quinolinocarboxylic acid”, J. Therm. Anal. 40, 475-481 (1993)].
Katdare A. V. és munkatársai a norfloxacin három hidrát formáját tárgyalják, és leírják, hogy a dihidrátnak a legnagyobb a termodinamikai stabilitása szobahőmérsékleten [Katdare A. V., J. A. Ryan és J. F. Bavitz és munkatársai: „Characterization of hydrates of norfloxacin”, Mikrochim. Acta 3(1-2), 1-12. (1986)].
Az US 4 521 431 számú szabadalmi leírásban (megadás: 1985. június 4.) a ranitidin-hidroklorid 1. és 2. formáját ismertetik.
A kinolon-típusú szerkezetek antibakteriális tulajdonságaikI
I
I ról ismertek, és számos kinolon-típusú antibiotikum (például norfloxacin és ciprofloxacin) van kereskedelmi forgalomban. A forgalmazott kinolonok fizikai tulajdonságai nagyon fontosak. Az a kinolon, amely kiváló antibiotikus tulajdonságokkal rendelkezik, de eltarthatósági ideje csak egy nap, használhatatlan. Ugyancsak használhatatlan az a kinolon is, amely kiváló antibiotikus tulajdonságokkal rendelkezik ugyan, de egy megfelelő oldószerben nem oldódik. A kinolonok tisztítás során kristályokat vagy kristályszerű szerkezeteket alkothatnak, amelyek eltérő alakkal és fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek.
A szilárd anyagok, beleértve a gyógyszereket is, gyakran egynél több kristályos formával rendelkeznek, ezt a jelenséget polimorfizmusnak nevezzük. Polimorfizmus akkor lép fel, ha egy vegyület több szilárd fázisban kristályosodik, amelyek egymástól a kristályelrendeződésben különböznek. A gyógyszerek szilárd állapotának tulajdonságait számos helyen ismertetik [Byrn S. R., Solid-State Chemistry of Drugs, New York, Academic Press (1982); Kuhnert-Brandstatter M., Thermomicroscopy In The Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergamon Press (1971); és J. Pharm. Sci. 58, 911 (1969)]. Byrn azt állítja, hogy a polimorfok általában eltérő fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek, beleértve az oldhatóságot és a fizikai és kémiai stabilitást.
A molekuláris illeszkedés különbségei miatt a polimorfok egymástól oly módon különbözhetnek, amely befolyásolja a hatóanyag felszabadulását, a szilárd halmazállapotban mutatott stabilitást és a gyógyszer előállítását. A relatív stabilitás és a polimorfok egymás közötti átalakulása különösen jelentős a
I
- 4 • ·
piacra kerülő szer kiválasztása szempontjából. Egy polimorf megfelelő volta a fizikai stabilitás tényétől függhet. így például a piacra kerülő szer kiválasztása a kívánt tulajdonságokkal, például kiváló fizikai stabilitással rendelkező megfelelő polimorf szelektálásán és hozzáférhetőségén múlhat. A szilárd dózisforma viselkedését nem korlátozhatják a polimorf átalakulások a termék tárolása során. Fontos megjegyezni, hogy nincs megbízható módszer arra, hogyan lehet egy adott szer tényleges kristályszerkezetét előre megállapítani, vagy a kívánt fizikai tulajdonságokkal rendelkező polimorfok létezésére következtetni.
A találmány egy kinolon új formájára vonatkozik, amely a gyógyszerek fejlesztése szempontjából nagyon kívánatos fizikai tulajdonságokkal rendelkezik.
A találmány az (1) képletű [S-(R*,S*)]-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metoxi-7- {3-[ 1 -(metil-amino)-etil]-1 -pirrolidinil}-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (továbbiakban kinolon) kristályos formájára vonatkozik, amelynek olvadáspontja differenciális letapogató kalorimetriás meghatározás (DSC) szerint 190-202 °C, vagy 195-201 °C, vagy 198-201 °C a tisztaságtól függően, vagy az 5. ábra szerinti, vagy röntgendiffrakciós diagramja a 3. táblázatban megadott, vagy röntgendiffrakciós diagramja a 4. ábra szerinti. A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely a kinolon fenti kristályformáját tartalmazza.
A leírás ábráit röviden alább ismertetjük.
Az 1. ábra az I. forma röntgendiffrakciós (XRD) por-diagramját mutatja.
A 2. ábra a kinolon I. formájának nedvességmegkötését mutatja gravimetriás mérés szerint, szabályozott atmoszférában.
I • · ··· · • · « ·« ······ · • · · · * · ···· ·· ·· · » ···
A 3. ábra a II. forma röntgendiffrakciós (XRD) por-diagramját mutatja.
A 4. ábra a III. forma röntgendiffrakciós (XRD) por-diagramját mutatja.
Az 5. ábra a kinolon III. formájának DSC profilját mutatja.
A 6. ábra a kinolon III. formájának nedvességmegkötését mutatja gravimetriás mérés szerint, szabályozott atmoszférában.
A 7. ábra a metanol-szolvát egyedülálló XRD por-diagramját mutatja.
A 8. ábra a kinolon I. formájának DSC profilját mutatja.
A 9(A). ábra az I. és III. forma hőáram profiljait mutatja.
A 9(B). ábra az I. és III. forma hőáram profiljait mutatja.
A 10. ábra a kinolon I. formájának DSC profilját mutatja.
Az alkalmazott különféle standard eljárásokat alább ismertetjük. A leírásban alkalmazott kifejezésekre adott definíciók és magyarázatok mind a leíró részre, mind az igénypontokra vonatkoznak.
Fénymikroszkópja
A szert Wild M5 sztereomikroszkóppal vizsgáltuk, hatszoros - ötvenszeres nagyítással. A szer mintáit szárazon vagy különféle kiválasztott cseppfolyós közegekben, például ásványolajban, szilikonolajban, Cargille MeltMount-ban és vízben vizsgáltuk. A részecskeméretet, a viselkedést és a kristályosságot Nikon Optiphot polarizált fénymikroszkóppal vagy Olympus BHSP polarizált fénymikroszkóppal vizsgáltuk negyvenszeres hatszázszoros nagyítás mellett.
Termomikroszkópia
Egy Nikon POH-2 polarizált fény vegyület-mikroszkópot al··· ·♦·
- 6 kalmaztunk tízszeres objektívvei az üvegből készült mikroszkóp tárgylemez és egy 1 1/2 számú fedőlemez közé illesztett minták tanulmányozására. A mintákat szobahőmérsékletről 250 °C-ra melegítettük egy Mettler FP-8 mikroprocesszorral vezényelt Mettler FP-80 mikrokemencében. A melegítés sebessége 5-20 °C/perc lehet. A fűthető mikroszkóppal végzett kísérleteket videoszalagon (Sony T120-HG és PM VHS szalag) rögzíthetjük Hitachi VK-C350 Color videokamera és egy Panasonic AG-6200 videokazetta-felvevő segítségével.
Por röntgendiffrakciós vizsgálat (XRD)
A por XRD diagramok tanulmányozására Rigaku DMAX-A röntgen-diffraktométert alkalmaztunk. A berendezés réz K-L3 sugárzással működik 1,5406 A-ön. A készülék fő paraméterei az alábbiak: 40 KV feszültség, 30 mA áramerősség, sugárnyílás 1° és detektornyílás (befogadó rés) 0,30°. A röntgenképet 3-40° két-teta szögtartományban tapogattuk le 1,5° két-teta/perc letapogatási sebességgel (lépésméret 0,05° és számlálási idő 2 mássodperc/lépés). A mintákat finom porrá aprítottuk, és alumínium tálcára helyeztük.
Differenciál letapogató kalorimetria
Differenciál letapogató kalorimetriát (DSC) alkalmaztunk az entalpia-változás kimutatására a hőmérséklet függvényében lineáris hőmérsékletnövekedés során. A vizsgálatot TA Instruments TA2100 computerhez csatlakoztatott DuPont 910 DSC segítségével végezhetjük. A letapogatási sebesség 5 °C/perc, és a készüléket 50-80 cm3/perc száraz nitrogén átfúvással működtetjük. A mintákat hermetikusan lezárt alumínium mintatartókba zárjuk, körülbelül 2 bar nyomással. Néhány kísérletben a mintatartók fen· · ····«·* · • · · ·♦··»* » · · · · ···· ·· ·· ·* ·
- Ί delét perforáltuk, hogy a nedvesség és egyéb illékony komponensek kijutását lehetővé tegyük.
Mivel a kalorimetriás mintákat időnként befolyásolja a maradék nedvesség, a mintákat esetenként eltérő kiindulási vízaktivitás mellett tanulmányozzuk. A mintákat kitáráit DSC edényekbe mérjük, és a nyitott edényeket néhány napon keresztül állandó relatív nedvességtartalmú kamrában hagyjuk ekvilibrálódni 25 - ±1 °C-on. Ezeket a kamrákat telített sóoldatokból állítjuk elő 53% és 75% relatív nedvességtartalom mellett. Az ekvilibrálási szakasz végén a kamrákat kinyitjuk, és a fedőket a mintákra helyezve akadályozzuk meg a környezeti atmoszférával történő újbóli egyensúlyba jutást. A mintákat a kamrából kivesszük, és az edényeket gyorsan lezárjuk.
Dinamikus nedvességszorpciós gravimetria
A dinamikus nedvességfelvételt szabályozott atmoszférában, mikromérleg rendszerrel, 25 °C-on vizsgáljuk. Körülbelül 10 mg mintát ekvilibrálunk a mérlegen körülbelül 2 órán keresztül 2,5% relatív nedvességtartalom mellett. A relatív nedvességtartalmat a minta körül 3%-onként növeljük egészen 92% relatív nedvességtartalomig, majd ettől a ponttól a relatív nedvességtartalmat 3%-onként csökkentjük a végső, körülbelül 2,5%-os relatív nedvességtartalomig. Minden egyes relatív nedvességtartalom-érték mellett a mintát 0,0005 mg-on belüli tömegállandóságig hagyjuk ekvilibrálódni 10 percen keresztül. A száraz tömeg a minta kezdeti ekvilibrációs szakasza után mért tömegének felel meg. A szabályozott atmoszférájú mikromérleg a Bergren M.S. által ismertetett mérlegrendszer [Int. J. Pharm. 103, 103-114 (1994)].
- 8 Mikrohigrosztát
Ez egy kisméretű üvegtartály, amelynek térfogata körülbelül 0,5 ml, és amelyben telített sóoldat van. Ha a só például nátrium-klorid, a relatív nedvességtartalom a tartályban 75% lesz. Ha a mikrohigrosztátot egy másik tartály belsejébe helyezzük, a só oldódik vagy kristályosodik úgy, hogy a nedvességtartalom a nagyobb tartályban egyensúlyba jut a mikrohigrosztátéval.
HPLC vizsgálat körülményei
A kémiai tisztaság meghatározására ChemStation szabályozóval felszerelt Hewlett-Packard 1090 folyadékkromatográfot alkalmazunk. A célvegyületet a rokonvegyületektől 4,6 x 100 mmes oszlopban elhelyezett YMC ODS-AQ 3 mikron töltet alkalmazásával választjuk el szobahőmérsékleten. A mozgó fázis 100 mmol/1 foszforsavat és 46 mmol/1 tetrabutil-ammónium-hidroxidot tartalmazó oldat (pH 3) és 837/93/70 térfogatarányú metanol/tetrahidrofurán/acetonitril elegyből áll 75% : 25% arányban. A mozgó fázist 0,7 ml/perc sebességgel szivattyúzzuk. A detektálás az UV-abszorpció mérésével történik 298 nm-en. Az injektált térfogat 10 μΐ.
A nagy mennyiségű gyógyszermintákat úgy állítjuk elő, hogy az anyagot a mozgó fázisban körülbelül 0,25 - 0,5 mg/ml végkoncentrációban oldjuk. Az oldhatósági kísérletekhez etil-acetátos oldatokból 100 μΐ alikvotokat pipettázunk ki, és közvetlenül a HPLC automatikus mintaadagoló csövekbe helyezzük. A mintatartó csövekből az oldószert gyenge nitrogéngáz-árammal párologtatjuk el. A szilárd anyagot 0,5 ml HPLC mozgó fázissal rekonstituáljuk az analízis előtt.
- 9 Η*· „ „ . « .. ·· «*4· >w* * • « · · ·« ·« , * ·*
Oldhatóság
Az oldhatóságokat etil-acetátban mérjük. A gyógyszerből 5-10 mg mennyiségeket helyezünk egy borostyánsárga autoinjektor csőbe, és hozzáadunk 3,0 ml etil-acetátot. A csöveket lekupakoljuk, és szobahőmérsékleten rázzuk különböző időkön kekeresztül, egészen 24 óráig Burrell modell BB csuklós rázógép alkalmazásával. Centrifugálás után a felülúszóból alikvotokat pipettázunk. Az utolsó mintát a 24 órás időpont után, a már nem rázott, megnyugodott oldatból vesszük.
Izotermikus kalorimetria
Az izotermikus kalorimetriás (ITC) vizsgálatokat ThermoMetric modell 2277 mikrokaloriméterrel végezzük (lásd Suurkuusk J.; Wadso I., Chem. Ser. 22, 155-163 (1982)]. A ThermoMetric Digitam® software-jének 2.1 verzióját alkalmaztuk az adatok megjelenítésére, és a mintákból nyert összes hőmennyiség integrálására. A hőáramot az idő függvényében vizsgáljuk 60 °C-on és 40 °C-on. A szilárd minták és a referenciaanyag (kvarchomok) tárolására mind üveg, mind rozsdamentes acél ampullákat alkalmazunk. A hőadatok rögzítése előtt a mintákat termálisan ekvilibráljuk 15 perc (üveg ampulla) - 1 óra (rozsdamentes acél ampulla) időn keresztül. A minták tömege körülbelül 75 - 300 mg. Az üveg ampullákban lévő mintákat izopiesztikus módszerrel ekvilibráljuk 53% vagy 75% relatív nedvességtartalmú kamrában, amelyek nátrium-klorid vagy kalciumnitrát-tetrahidrát telített oldatát tartalmazzák. Az ampullákat a minták kivétele előtt közvetlenül lezárjuk. A többi mintákat mikrohigrosztát alkalmazásával ekvilibráljuk, amelyek kis mennyiségű telített sóoldatokat tartalmaznak, amelyek az ampul• · ··· · • · · • ·· ······ • · · · * • · · · ·· ·· ·· ·
- 10 Iákon belül vannak leforrasztva. Ilyen elrendezés közelítőleg állandó relatív nedvességtartalmat biztosít a kristályformák átalakulása során.
Oldatok entalpiája
Az oldatok entalpiáját 50 ml 0,1 mol/1 koncentrációjú HC1-ben határozzuk meg 2,50 ± 0,05 °C-on. A mintákat (0,10 -0,11 g) 2 mm-es gömbalakú, lágyüveg ampullákba mérjük be, és egy éjszakán keresztül vákuum-exszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Az ampullákat kivesszük, lezárjuk, lemérjük, és lánggal leforrasztjuk. Az oldat entalpiáját Tronac modell 458 izoperibol oldat kaloriméterrel mérjük. A fenti berendezés kalorimetriás pontossága 1%-on belül van trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnal (TRIS) 0,1 n sósavban végzett kalibrálás alapján.
A további kifejezések és definíciók szakemberek számára ismertek, amennyiben azokat magyarázattal nem láttuk el.
Az összes hőmérsékletet °C-ban adjuk meg. RH jelentése relatív nedvességtartalom. HPLC jelentése nagynyomású folyadékkromatográfia. Ha oldószerpárokat alkalmazunk, az oldószerek aránya térfogat/térfogat (v/v) arányt jelent. Amikor egy szilárd anyag oldhatóságát adjuk meg egy oldószerben, a szilárd anyag oldószerhez viszonyított aránya tömeg/térfogat arányt jelent (wt/v).
Az [S-(R*,S*)]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-7-{3-[l-(metil-amino)-etil]-l-pirrolidinil}-4-oxo-3-kinolinkarbonsav a kinolon típusú antibiotikumot közé tartozik. Molekulaszerkezetét az (1) vagy a (2) képlet jellemzi, amelyekben a sztereokémiái orientációt is jelöltük.
A leírásban az (1) és (2) képlettel jellemzett vegyületet a továbbiakban egyszerűen kinolonvegyületnek nevezzük. A kinolonvegyület vizsgálata azt mutatta, hogy három vízmentes polimorf formája, az I., II. és III. forma, valamint egy metanol-szolvát formája, az MS forma létezik. Csak egy forma, a III. forma stabil átalakulással szemben, a másik két vízmentes forma, az I. és II. forma, valamint a metanol-szolvát forma, az MS forma fázisátalakuláson megy keresztül különféle körülmények között.
A III. forma előállítása
A vegyület III. formáját úgy állítjuk elő, hogy a kinolont forró metanolban oldjuk, és a metanolt lassan, desztillálás útján, egy nem-poláros oldószerrel helyettesítjük, amely magasabb forrásponttal rendelkezik. A kinolonnak a metanolt helyettesítő oldószerben csak kismértékben szabad oldódnia. A fenti célra alkalmazható különféle oldószerek közül példaként említjük az etil-acetátot, butil-acetátot, toluolt, heptánt, stb. Egyik példában a III. formát úgy állítjuk elő, hogy 2,7 g I. formát 50 ml forró metanolban oldunk, és az oldatot üvegszűrőn átszűrve tisztítjuk. A kapott tiszta sárga oldatból desztillálással körülbelül 25 ml metanolt eltávolítunk, és a metanol folyamatos desztillálása közben lassan hozzáadunk 50 ml etil-acetátot. További 40 ml oldószer ledesztillálása után újabb 50 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a desztillálást addig folytatjuk, amíg a lombikhőmérséklet 74 °C-ra emelkedik. A piszkosfehér színű csapadékot forrón szűrjük üvegszűrőn át, kétszer 25 ml etil-acetáttal mossuk, és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. 2,0 g III. formát kapunk.
• · • ·
- 12 MS forma és metanolát néven is ismert metanol-szolvát előállítása
A legstabilabb forma, a III. forma nem kristályosítható közvetlenül metanolból. Akkor gondoltunk a metanol-szolvát létezésére, amikor nem tudtuk a legstabilabb formát, a III. formát metanolból kristályosítani. A metanol-szolvát forma akkor keletkezik, amikor a kinolonvegyületet a kristályosítási lépésben, oldószerként metanolt alkalmazva izoláljuk. A deszolvatálás elkerülésére ügyelve izoláljuk a metanol-szolvátot. A metanol-szolvátot úgy állítjuk elő, hogy a kinolonvegyületet etanolban oldjuk (200 mg I. formában lévő kinolon körülbelül 8 ml metanolban jó eredményt ad), és ezután a szuszpenziót egy üvegcsőben leforrasztjuk, és gőzfürdő feletti melegítéssel biztosítjuk a teljes oldódást. A mintát egy éjszakán keresztül hűlni hagyjuk, és a következő reggel a kristályokat vákuumszűréssel összegyűjtjük.
A metanol-szolvát forma (MS forma vagy metanolát) kedvezően befolyásolja az I. forma megjelenését és jellemzőit. A metanolát könnyen képződik, és lehetetlenné teszi a stabil anhidrát, a III. forma kristály növekedését metanolban. A metanolát olyan enyhe körülmények között alakul át deszolvatálódással I. formává, hogy az oldószer normális esetben nem marad meg a kristályos termékben. A metanolátot csak azután fedeztük fel, miután kiderítettük, hogy a III. formát nem lehet metanolból kristályosítani. így egy viszonylag egyszerű, szintetikus izolálást eljárással I. formát kapunk, ez azonban egy szilárd halmazállapotú deszolvatációs folyamat terméke, amely fizikai átalakulásra érzékeny higroszkópos polimorfot eredményez.
• ·· ·
- 13 Az izolálás másik módja az, hogy a kristályosítási lépésben oldószerként etil-acetátot alkalmazunk. Az utolsó reakciólépésben etil-acetátot alkalmazva III. forma keletkezik, egyáltalán nem keletkezik szolvát, ha etil-acetátot alkalmazunk. Az előállított III. formában lévő szilárd anyag a nagyobb stabilitás és a kisebb mértékű higroszkóposság egyedülálló kombinációjával rendelkezik; ily módon a kinolonnak egy olyan meglepő, nagyon hasznos és előre nem várt kristálytípusát kapjuk, amelyet korábban nem állítottak elő, vagy nem írtak le.
I., II, és III. forma
Ha az I. formát megfelelő körülmények között lassan melegítjük, abból II. forma keletkezik 140 - 151 °C hőmérséklettartományban, amely megfelelő körülmények között tovább melegítve III. formát eredményez 166 - 171 °C közötti olvadási/átkristályosodási hőmérséklettartományban. Mikroszkópos megfigyelés szerint a II. forma az eredeti I. formában jelenlévő magkristályokból növekedés útján alakul ki.
Az I. forma mintáiban, amelyekben a kiindulási vízaktivitás (relatív nedvességtartalom)l egalább 53%, az I. forma közvetlenül III. formává alakul a II. forma keletkezése nélkül. Az átalakulás már 40 °C hőmérsékleten is megfigyelhető mikrokaloriméterben. A konverzió sebessége nagymértékben fokozódik azokban a mintákban, amelyeket kiinduláskor szobahőmérsékleten, 75% relatív nedvességtartalom mellett ekvilibrálunk. Ezek a minták egy napnál rövidebb idő alatt, 60 °C-on teljesen III. formává alakulnak.
Az I. forma száraz mintái II. és III. formává alakulnak olvadások és átkristályosodások sorozatán keresztül. A kinolonvegyületet I. formából közvetlenül III. formába alakíthatjuk a II. forma megjelenése nélkül. Az I. forma leforrasztott, nedvesített mintái közvetlenül III. formává alakulnak egy nedvesség közbejöttével lejátszódó szilárd halmazállapotú folyamat útján. A III. forma átalakulással szemben stabil, de a másik két forma, az I. és II. forma fázisátalakuláson megy keresztül különféle körülmények között. A III. forma a gyógyászati készítményekhez előnyös forma.
A III. formát szilárd anyagként izolálhatjuk közvetlenül, forró etil-acetátból történő átkristályosítással. Az így előállított
III. formában lévő vegyület nem szennyezett a másik két szilárd fázissal. A III. forma ajánlatos gyógyászati készítmények előállítására, mivel ez a kinolonvegyület ezidáig ismert legstabilabb formája, és kevésbé higroszkópos, mint az I. forma. Az I. forma egy energiagazdag, alacsony olvadáspontú polimorf a stabilabb
III. kristályformához viszonyítva. Az oldatból közvetlenül kristályosított III. forma Gibbs-féle szabadenergiája körülbelül
7,7 kJ/mollal és entalpiája körülbelül 8,8 kJ/mollal alacsonyabb, mint az I. formáé. A két forma higroszkópossága közötti különbség óriási mértékű. 80% relatív nedvességtartalom felett az I. forma annyi nedvességet adszorbeál, hogy irreverzibilisen monohidráttá alakul át, míg a III. forma 0,5%-nál kevesebb nedvességet adszorbeál a teljes relatív nedvességtartalom-tartományban. A III. forma stabilabb, de ugyanakkor kevésbé oldható is, mint az I. forma. Az I. forma körülbelül 20-szor jobban oldódik etil-acetátban, szobahőmérsékleten, mint a III. forma.
- 15 A különböző kristályformák jellemzése
I. forma
Az I. formát piszkosfehér, finom por formájában izoláljuk. Mikroszkóposán az anyag kristályos (azaz egy vagy több alábbi tulajdonsággal rendelkezik: szabályos kristálylapszögek, hasadási síkok vagy kettős törés), de a részecskék aszimmetrikusak és megjelenésük oszlopok összetapadt és réteges aggregátumaitól tűs kristályos szilárd anyagig változik. A nagyobb aggregátumok sötétnek tűnnek áteső megvilágításban, a rendezetlen kristályok és többszörös rétegek által okozott fényszórás miatt. Jellegzetes, nem teljes, parallel extinkció figyelhető meg keresztezett polarizált fényben. Két törésmutatót mértünk: nmin = 1,563 és nmax = 1,591.
Az I. formában lévő anyag egy mintájának tisztasága 99,2% a kis mennyiségben jelenlévő komponensek, például a víz, a gyógyszerrel kapcsolatos szennyeződések (HPLC) és az égési maradék analízise alapján. Az összes HPLC szennyeződést a HPLC vizsgálat leírásában ismertetett eljárással határozzuk meg. Egy 0,20 terület%-os értéket kapunk, ha az egyes szennyeződésekre feltételezünk egy 1,0 értékű relatív válasz faktort.
Az I. forma röntgendiffrakciós (XRD) por-diagramja az 1. ábrán látható. A diffrakciós profil keskeny csúcsai és alacsony háttérértékei azt jelzik, hogy az anyag erősen kristályos. A diffrakciós diagram nem változik azután, hogy az I. formát szobahőmérsékleten, 5 napon keresztül 75% relatív nedvességtartalomnak tesszük ki.
Az I. forma nedvességmegkötési profilja a 2. ábrán látható. A minta enyhén higroszkópos környezeti relatív nedvességtar• ·
- 16 talom mellett: a nedvességfelvétel 1% 70% relatív nedvességtartalomig. Közvetlenül 80% relatív nedvességtartalom felett a nedvességszorpció jelentősen növekedik. A mintában a nedvesség körülbelül 7,5 - 7,7 tömeg%-os platót ér el 90 - 92% relatív nedvességtartalomnál. Ahogy a relatív nedvességtartalom csökken, a minta nedvességtartalma hirtelen körülbelül 4,9%-ra csökken 80% relatív nedvességtartalomnál. A nedvességtartalom fokozatosan csökken a közbenső relatyv nedvességtartalom értékeken, körülbelül 4,3%-ig 10% relatív nedvességtartalom mellett. A stabil megkötött nedvesség plátója a deszorpciós profilban közel van az ideális monohidrát víztartalmához, ami 4,46%.
A 2. ábrát részletesen az alábbiakban ismertetjük. A 2. ábrán látható a kinolon I. formájának nedvességszorpciója gravimetriás mérés szerint szabályozott atmoszférában. Az ordináta a legalacsonyabb tömegértékhez viszonyított tömegváltozást jelenti. Az abszcisszán látható a relatív nedvességtartalom. A körök jelképezik a relatív nedvességtartalom fokozatos növekedése után regisztrált pontokat, míg a négyszögek a relatív nedvességtartalom csökkentése után regisztrált pontokat jelentik. A grafikon közepén a vízszintes vonal a kinolon feltételezett monohidrátja víztartalmának felel meg.
II. forma
Röntgen diffrakciós analízishez a II. formát úgy állítjuk elő, hogy az I. formát TGA kemencében 150 °C-ra melegítjük 5 °C/perc sebességgel. A kapott anyag enyhén kristályos határozott XRD diagrammal, amelyet a 3. ábra mutat. A hevített termék XRD profilja a II. forma vonalaiból áll 17,4 és 10 közelébe eső 20 szögeknél az I. formának tulajdonítható kevés vonallal.
III. forma
A vegyület III. formáját úgy állítjuk elő, hogy a kinolont forró metanolban oldjuk, és a metanolt lassan, desztillálás útján, egy nem-poláros oldószerrel helyettesítjük, amely magasabb forrásponttal rendelkezik. A kinolonnak a metanolt helyettesítő oldószerben csak kismértékben szabad oldódnia. A fenti célra alkalmazható különféle oldószerek közül példaként említjük az etil-acetátot, butil-acetátot, toluolt, heptánt, stb. Egyik példában a III. formát úgy állítjuk elő, hogy 2,7 g I. formát 50 ml forró metanolban oldunk, és az oldatot üvegszűrőn átszűrve tisztítjuk. A kapott tiszta sárga oldatból desztillálással körülbelül 25 ml metanolt eltávolítunk, és a metanol folyamatos desztillálása közben lassan hozzáadunk 50 ml etil-acetátot. További 40 ml oldószer ledesztillálása után újabb 50 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a desztillálást addig folytatjuk, amíg a lombikhőmérséklet 74 °C-ra emelkedik. A piszkosfehér színű csapadékot forrón szűrjük üvegszűrőn át, kétszer 25 ml etil-acetáttal mossuk, és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. 2,0 g III. formát kapunk.
Az etil-acetátból fenti módon előállított III. kristályforma piszkosfehér színű por. HPLC tisztasága 98,2% a standardként alkalmazott I. formában lévő anyagra vonatkoztatva. A TGA analízis szerint kevés illékony anyag (beleértve körülbelül 0,1% vizet KF szerint) van jelen a III. forma mintáiban; 0,3%-nál kisebb tömegveszteséget kaptunk az olvadáspontig (adatokat nem közöltünk).
A mikroszkópos vizsgálat kristályos oszlopokat és meghosszabbodott lemezeket mutat, amelyek mérete kicsi, általában ··
- 18 20 mikrométernél kisebb. Nagyobb aggregátumok is jelen vannak. Teljes parallel extinkciót figyeltünk meg kereszt-polarizált fényben. Három fő törésmutatót mértünk, na = 1,527, ηβ = 1,70 és ηγ = 1,8. Ezért a kettős törés « 0,27.
Az XRD és DSC vizsgálattal megerősítettük minta ismertektől eltérő karakterét, és kimutattuk az egyéb fázisok mérhető mennyiségeinek hiányát. A 4. ábrán látható por-diagram a minta erősen kristályos természetét mutatja. Az I. és II. forma jellegzetes csúcsai hiányoznak. A III. forma DSC profilja az 5. ábrán látható. A berendezés eltérései és a minta tisztaságában lévő különbségek miatt az olvadáspont alsó határa eltolódhat a 190 - 202 °C tartományon belül. Ha a vegyület elfogadhatóan tiszta, a tartomány 195 °C és 201 °C közé esik. Általában, a szenynyeződések a normális olvadáspont-tartomány alá csökkentik az olvadáspontot. A III. forma fenti mintájában az olvadás 198,7 °C-on kezdődött. A fúzió entalpiája közelítőleg 150 J/g. Mivel az olvadáspont nem tolódott el alacsonyabb hőmérsékletek felé, ez arra utalt, hogy az I. és II. forma, és egyéb lehetséges formák nincsenek jelen.
Az 5. ábrát részletesen az alábbiakban ismertetjük. Az 5. ábra a kinolon III. formájának DSC profilját mutatja. Az ordinátán a hőáram látható watt/g egységekben, míg abszcisszán a hőmérséklet van ábrázolva °C-ban. A melegítés sebessége 5 °C/perc.
A III. forma kevesebb nedvességet köt meg, mint az I. forma minden vizsgált relatív nedvességtartalom mellett. A 6. ábrán látható a III. forma egyensúlyi nedvességszorpciós profilja. Nagyon kicsi a hiszterézis a szorpciós és deszorpciós profilok • ·* · • ·
- 19 között, és a mintában nem mutatható ki átkristályosodásra és/vagy hidrátképződésre utaló nyom.
A 6. ábrát részletesen alább ismertetjük. A 6. ábrán látható a III. formájú kinolon nedvességszorpciója gravimetriás mérés szerint, szabályozott atmoszférában. Az ordináta jelenti a legalacsonyabb tömegértékhez viszonyított tömegváltozást. Az abszcisszán a relatív nedvességtartalom van feltüntetve. A körök jelképezik a relatív nedvességtartalom fokozatos növelése után regisztrált pontokat, míg a négyszögek a relatív nedvességtartalom csökkentése után regisztrált pontokat jelentik. A grafikon közepén a vízszintes vonal a kinolon feltételezett monohidrátja víztartalmának felel meg.
Metanol-szolvát
A minta jellegzetes XRD por-diagramja a 7. ábra felső keretében látható. Ez a metanol-szolvát 70 °C-on, vákuumban 5 órán keresztül melegítve deszolvatálódik, és I. formává alakul. A
7. ábrán az Y tengelyen az intenzitás, az X tengelyen a két theta szög van feltüntetve.
Átmenetek a különböző formák között
Termomikroszkópiával és DSC-vel kimutatható a hőátalakulások sorozata, az I. formából kiindulva, két további szilárd fázisátmeneten keresztül a végső olvadás előtt. Az I. forma DSC profilja a 8. ábrán látható. Az egybeolvadt endotermák és exotermák 140 - 150 °C-on és 165 - 180 °C-on kombinált olvadási/átkristályosodási eseményeket jelentenek. A végső olvadási endotermát 200 °C-on az olvadék bomlásának széles exotermája követi. E megfigyeléseket az I. forma termomikroszkópos vizsgálata támasztja alá 5 és 10 °C/perc sebességgel történő melegí»·♦ ·
- 20 tésnél. A kristályformák elnevezése a termomikroszkópos átalakulás sorrendjén alapul. A 143 - 151 °C-on végbemenő olvadás/átkristályosodást tekintjük az I. forma —> II. forma átalakulásnak, és a 166 - 171 °C-on végbemenő második olvadás/átkristályosodást tekintjük II. forma -> III. forma átalakulásnak. A III. forma 190 - 202 °C-on olvad, tisztább minták 195 - 202 °C-on, a még tisztább minták 195 - 201 °C-on és a legtisztább minták 198 - 201 °C-on olvadnak. A termomikroszkópiás megfigyelések bizonyították, hogy a mind a II., mind a III. forma az I. forma olvadékában jelenlévő oltókristályokból nő ki. A II. forma növekedése viszonylag gyors a III. forma növekedéséhez képest.
A 8. ábrát részletesen alább ismertetjük. A 8. ábrán a kinolon I. formájának DSC profilja látható. Az ordinátán a hőáramot ábrázoljuk watt/gram egységben, míg az abszcisszán a hőmérséklet van feltüntetve °C-ban. A melegítési sebesség 5 °C/perc. (a) A mintát standard DSC edénybe zártuk, (b) A mintát hermetikusan lezárt DSC edénybe zártuk. A profilokat az ordináta tengely mentén eltoltuk az összehasonlítás érdekében.
Az ITC-ből kitűnik, hogy az I. forma már 40 °C hőmérsékleten III. formává alakul át. Korábbi ITC eredményeink, amelyeket 60 °C-on kaptunk, arra utalnak, hogy az átalakulás sebessége ezen a hőmérsékleten vízre érzékeny. Ezért a minták átalakulását 51% és 75% relatív nedvességtartalom melletti egyensúly kialakulása után vizsgáltuk. A fenti minták hőáram profiljai a 9(a) ábrán láthatók. Az I. forma átalakulási sebessége III. formává szignifikánsan különbözik a két minta között; a sebesség körülbelül két nagyságrenddel kisebb 51% relatív nedvességtartalom mellett, mint 75% relatív nedvességtartalom mellett. Mind az ··· ·
- 21 XRD, mind a DSC vizsgálat alátámasztotta, hogy a magasabb nedvességtartalmú minta teljesen III. formává alakult. A reakciótermék HPLC analízisével megerősítettük, hogy a 60 °C-os ITC profilokban a kémiai bomlásból származó összetevők elhanyagolhatók.
A mikrokalorimetriás átalakulás entalpiaváltozását úgy kapjuk meg, hogy a hőáramot a minta átalakulásához szükséges idő függvényében integráljuk. A 60 °C-on kapott három eredmény átlaga 18,3 J/g vagy 7,4 kJ/mol. A 9(a) ábrán bemutatott alacsony nedvességtartalmú minta integrált entalpiaváltozása körülbelül 10 J/g 80 óra után. Az XRD eredmények megerősítik, hogy a minta az I. és III. forma elegye.
A 40 °C-on mért adatokat a 9(b) ábra mutatja. A kezdeti exoterm jelleg valószínűleg a gyógyszer nedvességszorpciójának tulajdonítható, amelyet mind a nedvesség mikrohigrosztátból való elpárologtatósának hője, mind nátrium-klorid kis mennyiségének kristályosodása csökkent. A körülbelül 6 óránál kezdődő és körülbelül 50 óránál befejeződő szélesebb exoterma az I. formából III. formába történő átmenet hője, és a kristályos termékből a víz deszorpciója hőjének összege. Mivel a kinyert III. kristályforma nedvességtartalma 0,61%, és az I. forma kezdeti víztartalma 0,54%, kismértékű hőcsere van a teljes profilban a nedvességfelvétel és -leadás következtében. Ezért a 9(b) ábrán látható teljes profilt integráltuk, hogy a kristályforma átalakulási hőjét megközelítsük. Eredményeink szerint ez >20,4 J/g vagy >8,2 kJ/mol; az egyenlőtlenség annak eredménye, hogy nem tudtuk a minta egyensúlyba jutásakor a kiindulási hőprofilt integrálni, és nem tudtuk azt, hogy mennyi a II. forma és a III.
-· *»· · • · · · · ··· ··* • « · ·« · · «
- 22 forma ojtókristályainak kiindulási koncentrációja.
A 9. ábrát részletesen alább magyarázzuk. Az (a) grafikonban az Y tengelyen a hőáram látható mikrowatt/g egységben, az X tengelyen ábrázolt idő (óra) függvényében. Az (a) görbét az I. forma mintájában mértük, amelyet 75% relatív nedvességtartalom mellett ekvilibráltunk a mintatartó leforrasztása előtt, és a kaloriméterben 60 °C-on tartottuk. A (b) görbét az I. formában lévő minta esetén vettük fel 60 °C-on, de egy 75% relatív nedvességtartalmú mikrohigrosztátot helyeztünk a mintatartóba közvetlenül az adatok felvétele előtt. Az átalakulás késleltetett az (a) görbéhez képest, mivel a víznek a mikrohigrosztátból I. forma kristályaiba kell átjutni a kísérlet során. A (c) görbét az I. formában lévő mintában vettük fel 60 °C-on, de a mintát 53% relatív nedvességtartalom mellett ekvilibráltuk a mintatartó leforrasztása előtt.
A (b) grafikonban az Y tengelyen a hőáram van feltüntetve mikrowatt/g egységben, az X tengelyen feltüntetett idő (óra) függvényében. Ezt a görbét úgy vettük fel, hogy egy 75% relatív nedvességtartalmú mikrohigrosztátot helyeztünk a mintatartóba közvetlenül az adat felvétele előtt. A mintát a kaloriméterben 40 °C-on tartottuk, a hőáram az I. forma III. formává való átalakulásából származik.
Érdekes módon soha nem figyeltük meg a II. formát, mint az
I. forma átalakulási termékét a mikrokaloriméterben. Láthatólag a megkötött nedvesség jelenléte egy közvetlen, alacsony hőmérsékletű utat biztosított a III. forma konverziójához, anélkül, hogy a II. forma kialakulását elősegítette volna. Az I. forma nem alakult át III. formává száraz körülmények között, még 7 nap *♦· *· Α· • «· ·««··· • 9 · · · «·«« ·· ·· · · ·
- 23 után sem 40 °C-on, 50% relatív nedvességtartalom mellett, vagy 5 nap után sem 60 °C—on.
Azt, hogy a nedvesség befolyásolta a fázisok átalakulását, a három DSC diagram eredményei is tükrözik a 10. ábrán. Az (a) görbe az 53% relatív nedvességtartalom mellett ekvilibrált, és perforált DSC edénybe leforrasztott mintát jelenti. Ezen a görbén a 8. ábrán látható adatokkal összehasonlítható átalakulások sorozata látható. Ezzel szemben a (b) és (c) görbe olyan mintákra vonatkozik, amelyek hermetikusan lezárt DSC edényekbe voltak zárva, amely visszatartotta a nedvességet az egész DSC letapogatás során. A (b) görbén, ahol a gyógyszert 53% relatív nedvességtartalom mellett ekvilibráltuk, a minta 140 - 150 °C tartományban olvadt és átkristályosodott, végül 200 °C-on olvadt meg III. formaként. Igen kis változást figyeltünk meg a második átalakulási tartományban 165 - 175 °C-on. Mivel az (a) görbéből nyilvánvaló, hogy a II. forma III. formává történő átalakulása exoterm, arra következtettünk, hogy a 140 - 150 ‘’Con végbemenő átalakulás valószínűleg az I. forma közvetlen átalakulása III. formává. Ha a gyógyszert 75% relatív nedvességtartalom mellett ekvilibráltuk [(c) görbe], az egyetlen látható átalakulás a III. forma olvadását megelőzően egy kis exoterma körülbelül 130 °C-on. Feltételezzük, hogy ebben a mintában elegendő nedvesség van jelen ahhoz, hogy az I. forma —> III. forma gyors átalakulását kiváltsa az I. forma előzőleg megolvadt régiójában. A DSC görbe nem szolgáltat bizonyítékot arra, hogy ebben a mintában a II. forma egyáltalán kialakult.
A 10. ábrát részletesen alább ismertetjük. A 10. ábrán a kinolon I. formájának DSC profilja látható. Az ordinátán a hő·♦* *
- 24 áramot ábrázoljuk watt/gram egységben, míg az abszcisszán a hőmérséklet van feltüntetve °C-ban. A melegítési sebesség 5 °C/perc. (a) A mintát standard DSC edénybe zártuk, (b) A mintát hermetikusan lezárt DSC edénybe zártuk. A profilokat az ordináta tengely mentén eltoltuk az összehasonlítás érdekében.
Az I. és III. forma oldhatóságát etil-acetátban, szobahőmérsékleten határoztuk meg; az oldhatósági adatokat az egyes formákra szimultán vettük fel, ezáltal biztosítottuk az egyes formák oldhatóságának azonos körülmények közötti mérését. Az etil-acetátot, mint aprotikus oldószert alkalmaztuk, amely a kinolon meglehetősen alacsony egyensúlyi oldódását eredményezi; etil-acetátot már alkalmaztak egy antinociceptiv szer polmorf formáinak szabadenergiájában lévő különbségek kiértékelésére [K. Raghavan és munkatársai, J. Pharm. Biomed. Anal. 12(6), 777785 (1994)]. Az eredményeket az S táblázatban ismertetjük. Feltételezve, hogy az S táblázatban az oldhatóságok a határhígításnak felelnek meg, az alábbi egyenletet alkalmazhatjuk az I. és III. forma Gibbs-féle szabadenergiájában lévő különbségek kiszámítására:
AGj.jh = -RT In ^III ahol sx az x forma oldhatóságát jelenti megfelelően híg oldatban, R az egyetemes gázállandó, és T az abszolút hőmérséklet. Az 1. táblázat adatait alkalmazva úgy találtuk, hogy a III. forma Gibbs-féle szabadenergiája 7,7 ± 0,2 kJ/mollal kisebb, mint az I. formáé.
Az oldhatóságok különbsége meglehetősen jelentős, a ma- 25 gasabb energiatartalmú I. forma több, mint 20-szor jobban oldódik, mint a stabilabb III. forma. Ez a különbség és a higroszkóposságban megfigyelt különbség bizonyítja, hogy a két forma teljesen eltérő tulajdonságokkal rendelkezik. A III. forma különös előnye e vonatkozásban, hogy hosszabb tárolási idő alatt is várhatóan fizikailag stabil marad. Az I. forma állás közben valószínűleg átalakul, ezért várhatóan az azt tartalmazó szuszpenzió besűrűsödik, vagy szilárd dózisformákból a szer rosszul oldódik ki. Ezek a különbségek bizonyítják a III. forma antibiotikus szerként való alkalmazásának nyilvánvaló előnyeit.
S táblázat
A kinolon I. és III. formájának oldhatósága etil-acetátban, 20 °C-on
| Idő (óra) | Koncentráció (mg/ml) | |
| I. forma | III. forma | |
| 1 | 2,89, 2,78 | 0,06, 0,09 |
| 2 | 2,18, 2,99 | 0,11, 0,11 |
| 4,5 | 3,01, 3,11 | 0,12, 0,12 |
| 18 | 3,02, 3,08 | 0,14, 0,14 |
| 24 | 3,24, 3,32 | 0,15, 0,15 |
| 67,5 | 3,22, 3,24 | 0,14, 0,14 |
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.
• · · ·
- 26 I. forma előállítása
205 g kinolont 4 1 metanolban oldunk visszafolyató hűtő alatti forralás közben, és üvegszűrőn keresztülszűrve tisztítjuk. A szűrletet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni 1 óra alatt, majd 0 °C-ra hűtjük 1 órán keresztül. A kapott szilárd anyagot üvegszűrőn összegyűjtjük, és vákuum-szárítószekrényben, 50 °C-on tömegállandóságig szárítjuk. 94 g kristályos I. formát kapunk. Ezt az anyagot behatóan jellemeztük.
III. forma előállítása
A III. formát úgy állítjuk elő, hogy 2,7 g I. formát 50 ml forró metanolban oldunk, és az oldatot üvegszűrőn átszűrve tisztítjuk. A kapott tiszta sárga oldatból desztillálással körülbelül 25 ml metanolt eltávolítunk, és a metanol folyamatos desztillálása közben lassan hozzáadunk 50 ml etil-acetátot. További 40 ml oldószer ledesztillálása után újabb 50 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a desztillálást addig folytatjuk, amíg a lombikhőmérséklet 74 °C-ra emelkedik. A piszkosfehér színű csapadékot forrón szűrjük üvegszűrőn át, kétszer 25 ml etil-acetáttal mossuk, és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. 2,0 g III. formát kapunk.
Metanol-szolvát (MS forma) előállítása
A metanol-szolvátot úgy állítjuk elő, hogy 200 mg I. formában lévő kinolont körülbelül 8 ml metanolban oldunk. A szuszpenziót üvegcsőben leforrasztjuk, és gőzfürdőn melegítve teljesen feloldjuk. A mintát egy éjszakán keresztül hűlni hagyjuk, és a kristályokat a következő reggel vákuumszűréssel összegyűjtjük. Hogy a metanolgőz hiányában végbemenő spontán deszolvatálódást megakadályozzuk, a szűrőlombik bevezetését egy csővezetékkel kapcsoljuk össze, amelyen keresztül 50/50 térfogat- 27 -
arányú metanol/butanol elegyet tartalmazó mosólombikon át levegőt szív magába. Az elegyhez azért adunk butanolt, hogy csökkentsük a metanolgőz aktivitását. Körülbelül 100 mg kristályt gyűjtünk össze.
Az I., II. és III. formában lévő kinolon és az MS forma XRD diagramjait az I., II., III. és IV. táblázatban ismertetjük. A táblázatokban * az alumínium mintatartó tálca diffrakciós csúcsát jelenti, # jelzi az egyes csúcsok relatív intenzitását, amelyet úgy határozunk meg, hogy a csúcs intenzitását a 17,40°-on mért legerősebb csúcs, mint 100 intenzitásához viszonyítjuk.
• ·
- 28 I. táblázat
Az I. forma jellegzetes XRD diffrakciós csúcsai
| Két-teta szög (fok) | Rácsállandó (Angstrom) | Relatív intenzitás* (tetszőleges) |
| 38,40* | 2,342 | 19 |
| 38,20 | 2,354 | 19 |
| 24,35 | 3,652 | 54 |
| 22,75 | 3,906 | 16 |
| 21,70 | 4,092 | 46 |
| 21,45 | 4,139 | 61 |
| 19,45 | 4,560 | 27 |
| 18,90 | 4,692 | 21 |
| 18,05 | 4,911 | 18 |
| 17,40 | 5,093 | 100 |
| 15,25 | 5,805 | 23 |
| 12,05 | 7,339 | 15 |
| 11,95 | 7,400 | 15 |
| 10,65 | 8,300 | 80 |
| 10,35 | 8,540 | 56 |
| 9,65 | 9,158 | 68 |
- 29 II. táblázat
A II. forma jellegzetes XRD diffrakciós csúcsai
| Két-teta szög (fok) | Rácsállandó (Angström) | Relatív intenzitás* (tetszőleges) |
| 38,40* | 2,342 | 23 |
| 38,15 | 2,357 | 41 |
| 27,55 | 3,235 | 22 |
| 25,50 | 3,490 | 100 |
| 23,50 | 3,783 | 73 |
| 22,35 | 3,975 | 28 |
| 21,75 | 4,083 | 25 |
| 21,35 | 4,158 | 23 |
| 20,15 | 4,403 | 41 |
| 18,70 | 4,741 | 24 |
| 17,45 | 5,078 | 19 |
| 16,00 | 5,535 | 15 |
| 15,50 | 5,712 | 17 |
| 14,70 | 6,021 | 27 |
| 14,35 | 6,167 | 16 |
| 9,30 | 9,502 | 71 |
| 8,75 | 10,098 | 52 |
- 30 III. táblázat
A III. forma jellegzetes XRD diffrakciós csúcsai
| Két-teta szög (fok) | Rácsállandó (Angström) | Relatív intenzitás* (tetszőleges) |
| 38,40* | 2,342 | 7 |
| 38,20 | 2,354 | 6 |
| 35,25 | 2,544 | 6 |
| 33,65 | 2,661 | 7 |
| 29,85 | 2,991 | 6 |
| 28,15 | 3,167 | 11 |
| 26,35 | 3,380 | 6 |
| 25,90 | 3,437 | 7 |
| 23,95 | 3,713 | 8 |
| 23,40 | 3,799 | 10 |
| 23,10 | 3,847 | 28 |
| 22,45 | 3,957 | 13 |
| 21,50 | 4,130 | 100 |
| 19,75 | 4,492 | 9 |
| 18,65 | 4,754 | 12 |
| 17,80 | 4,979 | 14 |
| 14,40 | 6,146 | 8 |
| 13,90 | 6,366 | 20 |
| 9,80 | 9,0181 | 61 |
·· ··
- 31 IV. táblázat
Az MS forma jellegzetes XRD diffrakciós csúcsai
| Két-teta szög (fok) | Rácsállandó (Angström) | Relatív intenzitás* (tetszőleges) |
| 38,40* | 2,342 | 20 |
| 38,10 | 2,360 | 37 |
| 28,75 | 3,103 | 16 |
| 27,95 | 3,190 | 28 |
| 27,45 | 3,247 | 15 |
| 26,55 | 3,355 | 28 |
| 26,45 | 3,367 | 25 |
| 24,70 | 3,602 | 15 |
| 23,60 | 3,767 | 32 |
| 22,60 | 3,931 | 35 |
| 22,45 | 3,957 | 31 |
| 21,05 | 4,217 | 13 |
| 19,85 | 4,469 | 16 |
| 19,50 | 4,549 | 70 |
| 17,85 | 4,965 | 30 |
| 17,40 | 5,093 | 63 |
| 14,25 | 6,210 | 12 |
| 12,85 | 6,884 | 11 |
| 8,70 | 10,156 | 100 |
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok1. Vegyület, amely az (1) képletű [S-(R ,S )]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-7-{3-[l-(metil-amino)-etil]- 1-pirrolidinil} -4-oxo-3-kinolinkarbonsav kristályos formája, és olvadási tartománya differenciál letapogató kalorimetriás meghatározás szerint 190 - 202 °C.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek olvadási tartománya differenciál letapogató kalorimetriás meghatározás szerint 195 - 201 °C.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek olvadási tartománya differenciál letapogató kalorimetriás meghatározás szerint 198 - 201 °C.
- 4. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek DSC profilja az 5. ábra szerinti.
- 5. Vegyület, amely az (1) képletű [S-(R*,S*)]-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metoxi-7- {3-[ 1 -(metil-amino)-etil]-1 -pirrolidinil}-4-oxo-3-kinolinkarbonsav kristályos formája, és röntgendiffrakciós diagramja a III. táblázat szerinti.
- 6. Az 15. igénypont szerinti vegyület, amelynek olvadási tartománya differenciál letapogató kalorimetriás meghatározás szerint 190 - 202 °C.
- 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, amelynek röntgendiffrakciós diagramja a 4. ábra szerinti.- 33 8. Gyógyászati készítmény, amely az 5. igénypont szerinti kristályformát tartalmazza.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34220294A | 1994-11-18 | 1994-11-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77946A true HUT77946A (hu) | 1998-12-28 |
Family
ID=23340805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9800950A HUT77946A (hu) | 1994-11-18 | 1995-11-08 | Fluor-kinolon-származék fizikailag stabil, szilárd formája |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5985893A (hu) |
| EP (1) | EP0790992A1 (hu) |
| JP (1) | JPH10509169A (hu) |
| KR (1) | KR970707115A (hu) |
| AU (1) | AU709057B2 (hu) |
| BR (1) | BR9509688A (hu) |
| CA (1) | CA2201735A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ138297A3 (hu) |
| FI (1) | FI972103A0 (hu) |
| HU (1) | HUT77946A (hu) |
| MX (1) | MX9703622A (hu) |
| NO (1) | NO972273D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ297590A (hu) |
| PL (1) | PL320190A1 (hu) |
| WO (1) | WO1996016055A1 (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE43932E1 (en) | 1997-07-18 | 2013-01-15 | Novartis Ag | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
| CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
| DE19854356A1 (de) | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19854355A1 (de) | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19908449A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure |
| DE19908448A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure |
| US6531603B1 (en) | 2001-06-29 | 2003-03-11 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6657061B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-12-02 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-1(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6660864B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-12-09 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6596871B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-07-22 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetraol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6388080B1 (en) | 2001-06-29 | 2002-05-14 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6573382B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-06-03 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| PL1776109T3 (pl) | 2004-08-13 | 2009-06-30 | Schering Plough Ltd | Farmaceutyczna formulacja zawierająca antybiotyk, triazol i kortykosteroid |
| US9481777B2 (en) | 2012-03-30 | 2016-11-01 | The Procter & Gamble Company | Method of dewatering in a continuous high internal phase emulsion foam forming process |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| JP2676521B2 (ja) * | 1988-03-22 | 1997-11-17 | 北陸製薬株式会社 | キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法 |
| DE69131428T2 (de) * | 1990-11-30 | 2000-01-05 | Warner-Lambert Co., Ann Arbor | Individuelle stereoisomere von 7-[3-(aminoalkyl)-1-pyrrolidinyl]-quinolone und naphthyridone als antibakterielle wirkstoffe |
| US5258528A (en) * | 1990-11-30 | 1993-11-02 | Warner-Lambert Company | Individual stereoisomers of pyrrolidine methanamines substituted on the ring nitrogen by a 1-phenylethyl group |
| DE69331003T2 (de) * | 1992-01-31 | 2002-06-20 | Chugai Seiyaku K.K., Tokio/Tokyo | Kristalle von derivaten von chinozon carbonsäure-hydraten |
-
1995
- 1995-11-08 HU HU9800950A patent/HUT77946A/hu unknown
- 1995-11-08 MX MX9703622A patent/MX9703622A/es not_active Application Discontinuation
- 1995-11-08 JP JP8516848A patent/JPH10509169A/ja active Pending
- 1995-11-08 AU AU42780/96A patent/AU709057B2/en not_active Ceased
- 1995-11-08 WO PCT/US1995/013481 patent/WO1996016055A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-11-08 NZ NZ297590A patent/NZ297590A/en unknown
- 1995-11-08 PL PL95320190A patent/PL320190A1/xx unknown
- 1995-11-08 CA CA002201735A patent/CA2201735A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-08 CZ CZ971382A patent/CZ138297A3/cs unknown
- 1995-11-08 BR BR9509688A patent/BR9509688A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-08 EP EP95941328A patent/EP0790992A1/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-05-01 US US08/641,569 patent/US5985893A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-16 FI FI972103A patent/FI972103A0/fi unknown
- 1997-05-16 NO NO972273A patent/NO972273D0/no not_active Application Discontinuation
- 1997-05-17 KR KR1019970703329A patent/KR970707115A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL320190A1 (en) | 1997-09-15 |
| FI972103A (fi) | 1997-05-16 |
| FI972103A0 (fi) | 1997-05-16 |
| CA2201735A1 (en) | 1996-05-30 |
| NO972273L (no) | 1997-05-16 |
| WO1996016055A1 (en) | 1996-05-30 |
| CZ138297A3 (en) | 1997-10-15 |
| MX9703622A (es) | 1997-08-30 |
| NO972273D0 (no) | 1997-05-16 |
| EP0790992A1 (en) | 1997-08-27 |
| BR9509688A (pt) | 1997-09-30 |
| US5985893A (en) | 1999-11-16 |
| NZ297590A (en) | 1999-06-29 |
| JPH10509169A (ja) | 1998-09-08 |
| KR970707115A (ko) | 1997-12-01 |
| AU4278096A (en) | 1996-06-17 |
| AU709057B2 (en) | 1999-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT77946A (hu) | Fluor-kinolon-származék fizikailag stabil, szilárd formája | |
| JP5394238B2 (ja) | 短時間作用型ベンゾジアゼピンの塩およびその多型形態 | |
| MXPA97003622A (en) | A new solid form physically stable in unafluoroquinol | |
| Schinzer et al. | Characterization and interconversion of polymorphs of premafloxacin, a new quinolone antibiotic | |
| Perumalla et al. | Robust bulk preparation and characterization of sulfamethazine and saccharine salt and cocrystal polymorphs | |
| Surov et al. | Diversity of felodipine solvates: structure and physicochemical properties | |
| Gataullina et al. | Using fast scanning calorimetry to detect guest-induced polymorphism by irreversible phase transitions in the nanogram scale | |
| TW202138346A (zh) | ７ｈ－苯並［７］輪烯－２－羧酸衍生物之晶形 | |
| WO2002060906A2 (en) | Crystal modification of olanzapine | |
| TW201840557A (zh) | (s)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-嗒𠯤-3-基)-甲醇之結晶型 | |
| KR101446789B1 (ko) | 1-((2Ｓ)-2-아미노-4-(2,4-비스(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도(3,4-ｄ)피리미딘-7(6Ｈ)-일)-4-옥소부틸)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 타트레이트염의 수화물 | |
| Mirza et al. | Solid‐state properties and relationship between anhydrate and monohydrate of baclofen | |
| WO2015113370A1 (zh) | 一种甜菊糖a苷晶体及其制备方法和用途 | |
| CA3091528A1 (en) | Crystal form of oxopicolinamide derivative and preparation method therefor | |
| KR20200071090A (ko) | 에다라본 염 | |
| Reutzel-Edens | Analytical techniques and strategies for salt/co-crystal characterization | |
| BR112020001832A2 (pt) | método de produção de uma composição farmacêuti-ca | |
| Sun | Solid-state properties and crystallization behavior of PHA-739521 polymorphs | |
| US20150166524A1 (en) | Crystalline form of masitinib | |
| US20150299162A1 (en) | Solid forms of | |
| Dash et al. | Solid-state characterization of AG337 (Thymitaq), a novel antitumor drug | |
| AU2019209870B2 (en) | Fasoracetam crystalline forms | |
| WO2024067784A1 (zh) | 双环类化合物的无定形、结晶固体及其制备方法 | |
| MXPA06011324A (es) | Formas cristalinas de 5, 11-dihidro-11 -etil-5-metil-8 -{2-{(1-oxido- 4-quinolinil) oxi}etil}-6h -dipirido[3, 2-b:2'3'-e] [1, 4]diazepin -6-ona. | |
| WO2017060290A1 (en) | Crystalline encenicline hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |