HUT76804A - Cascade-polymer complexes and methods of producing the same - Google Patents

Cascade-polymer complexes and methods of producing the same Download PDF

Info

Publication number
HUT76804A
HUT76804A HU9700025A HU9700025A HUT76804A HU T76804 A HUT76804 A HU T76804A HU 9700025 A HU9700025 A HU 9700025A HU 9700025 A HU9700025 A HU 9700025A HU T76804 A HUT76804 A HU T76804A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
coch
cascade
added
optionally
Prior art date
Application number
HU9700025A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9700025D0 (en
Inventor
Heribert Dr Schmitt-Willich
Johannes Dr Platzek
Ulrich Dr Niedballa
Bernd Dr Raduechel
Andreas Dr Muehler
Thomas Dr Frenzel
Wolfgang Dr Ebert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU9700025D0 publication Critical patent/HU9700025D0/hu
Publication of HUT76804A publication Critical patent/HUT76804A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/12—Macromolecular compounds
    • A61K49/124—Macromolecular compounds dendrimers, dendrons, hyperbranched compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C07D251/64—Condensation products of melamine with aldehydes; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/16—Dendrimers and dendritic polymers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány az igénypontokban jellemzett tárgyra, azaz új kaszkád-polimer-komplexekre, ezen vegyületeket tartalmazó szerekre, a komplexek diagnosztikában és gyógyászatban való alkalmazására, valamint ezen vegyületek és szerek előállítási eljárására vonatkozik.
Az ezideig klinikailag bevezetett, a modern leképező eljárásokhoz, így a magspintomográfiához (MRI) és a komputertomográfiához (CT) használható kontrasztszerek (Magnevist^-, Pro Hance^, Ultravist^ és Omniscan^·) eloszlanak a test teljes extracelluláris terében (az intravazális és szövetek közötti térben). Ezek az eloszlási terek a testtérfogat kb. 20%-át teszik ki.
Extracelluláris MRI-kontrasztszereket klinikailag először sikeresen a cerebrális és spinális betegségfolyamatok diagnosztikájában alkalmaztak, mivel itt egy egészen különleges helyzet adódik a regionális eloszlási teret illetően. Az agyban és a gerincvelőben az extracelluláris kontrasztszer az egészséges szövetben a vér-agy-gát következtében nem tudja az intravazális teret elhagyni. Kóros folyamatok esetén, amelyek a vér-agy-gát zavarával járnak (például rosszindulatú daganatok, gyulladások, demielinizáló betegségek stb. )^ az agyon belül olyan régiók jönnek létre, amelyek megnövekedett véredény-áteresztőképességgel (permeabilitással) rendelkeznek ezen extracelluláris kontrasztszerek esetében (Schmiedl és munkatársai, MRI of blood-brain barrier permeability in astrocytic gliomas: application of small and large molecular weight contrast média, Magn. Reson. Med. 22:288, 1991). Az érpermeabilitás ezen zavarának kihasználása révén a beteg szövetek az egészséges szövetekkel szemben mutatott nagyobb kontrasztjukról felismerhetők.
Az agyon és a gerincvelőn kívül nincs egy ilyen permeabilitásgát a fentebb említett kontrasztanyagokra vonatkozóan (Canty et al., First-pass entry of nonionic contrast agent intő the myocardial extravascular space. Effects ön radiographic estimate of transit time and blood volume. Circulation 84:2071, 1991). Ily módon a kontrasztszer feldúsulása a továbbiakban már nem függ az érpermeabilitástól, hanem csak a megfelelő szövetben levő extracellluláris terek nagyságától. Az érnek az elhatárolása a körülvevő szövetek közötti tértől ezen kontrasztanyagok alkalmazásával nem lehetséges.
Különösen kívánatos lenne az erek megjelenítésére egy olyan kontrasztszer, amely kizárólag a vazális térben (érben) oszlik el. Egy ilyen vér-pool-szer lehetségessé tenné, a magspintomográfia segítségével, hogy a vérrel bőven ellátott szöveteket a vérrel rosszul ellátott szövetektől elhatároljuk, és ezzel egy isémiát diagnosztizáljunk. Az infarktusos szövetek az anémiájuk következtében szintén elhatárolódnának az egészséges vagy isémiás szövetektől, amikor egy vazális kontrasztszert alkalmazunk. Ez különös jelentőséggel bír például akkor, amikor egy szívinfarktust egy isémiától kell megkülönböztetünk.
Eddig a betegek legtöbbjének, akiknél egy kardiovaszkuláris betegség gyanúja állt fenn (ez a betegség a leggyakoribb halálok a nyugati iparilag fejlett országok• · bán), invazív diagnosztikai vizsgálat alá kellett vetnie magát. Az angiográfiában napjainkban mindenekelőtt a röntgendiagnosztikát alkalmazzák, amelyhez jódtartalmú kontrasztszereket használnak. Ezek a vizsgálatok különböző hátrányokkal: a sugárterhelés rizikójával, valamint kényelmetlenséggel és feszültséggel járnak, amelyek mindenekelőtt azért lépnek fel, mert a jódtartalmú kontrasztszert, az NMR-kontrasztszerekhez képest, sokkal nagyobb koncentrációban kell alkalmazni.
Fennáll ezért a szükséglet olyan NMR-kontrasztanyagok iránt, amelyek a vazális teret képesek markírozni (vér-pool-szer). Ezeknek a vegyületeknek jó elviselhetőséggel és nagy hatékonysággal (az MRI szignálintenzitás erőteljes fokozása) kell rendelkezniük.
A kezdet, legalábbis ezen probléma egy részének olyan komplexképzők alkalmazásával való megoldása, amelyek makrovagy biomolekulákhoz vannak kötve, ezideig nagyon korlátozottan volt sikeres.
így például a paragmágneses centrumok száma azokban a komplexekben, amelyeket a 0 088 695 és a 0 150 844 számú európai szabadalmi bejelentésekben írnak le, a megfelelő leképezéshez nem elegendő.
Ha növeljük a szükséges fémionok számát komplexképző egységeknek egy makromolekuláris biomolekulába való többszörös bevezetésével, ez a biomolekulák affinitásának és/vagy specifitásának egy nem tolerálható csökkenésével jár [J. Nucl. Med. 24, 1158 (1983)].
A makromolekulák általában az angiográfiához kontrasztszerként megfelelőek. Az albumin-GdDTPA (Radiology 1987; 162:205) például 24 órával az intravénás injektálás után a patkányban még a máj szövetben dúsulást mutat, ami csak 30%-át teszi ki a dózisnak. Ezenkívül 24 óra alatt csak a dózis 20%-a eliminálódik.
A polilizin-GdDTPA makromolekula (Európai szabadalmi bejelentés, közzétételi szám: 0 233 619) mint vér-pool-szer is megfelelőnek mutatkozik. Ez a vegyület azonban az előállítástól függően különböző nagyságú molekulák elegyéből áll. A patkánnyal végzett kiválasztási vizsgálatok azt mutatták, hogy ez a makromolekula glomeruláris filtráció révén a vesén át változatlan formában választódik ki. A szintézisből következően a polilizin-GdDTPA azonban olyan makromolekulákat is tartalmazhat, amelyek olyan nagyok, hogy a vese kapillárisán glomeruláris filtrációval nem tudnak átjutni, és így a testben maradnak.
Szénhidrát-, például dextránalapű makromolekuláris kontrasztszereket is leírtak (0 326 226 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés). Ezen vegyületek hátránya abban van, hogy ezek rendszerint a szignálerősítő pramágneses kationnak csak mintegy 5%-át hordozzák.
A 0 430 863 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt polimerek már tesznek egy lépést a vér-pool-szerek felé vezető úton, mivel ezek már nem rendelkeznek az előzőekben említett polimerekre jellemző heterogenitással a nagyság és móltömeg tekintetében. Azonban a teljes kiválasztódás, elviselhetőség és/vagy hatékonyság tekintetében még kívánni valót hagynak.
Ezért a feladat olyan, mindenekelőtt az érbetegségek felismerésére és helyének meghatározására alkalmas diagnosztikai szerek rendelkezésre bocsátása, amelyek az említett hátrányokkal nem rendelkeznek. Ezt a feladatot a jelen találmány megoldja.
Azt találtuk, hogy olyan komplexek, amelyek nitrogéntartalmú, komplexképző ligandumokkal ellátott kaszkád-polimerek, amelyek egy 20-29, 39, 42, 44 vagy 57-83 rendszámú elem legalább 16 ionjából, valamint adott esetben szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosavamidok kationjaiból állnak, és adott esetben acilezett aminocsoportokat tartalmaznak, meglepő módon az említett hátrányokat nem mutató NMR- és röntgendiagnosztikumok előállítására megfelelőnek bizonyultak.
A találmány szerinti komplexképző kaszkád-polimerek az (I) általános képlettel írhatók le, amelyben A jelentése egy nitrogéntartalmú kaszkádmag, amelynek alapmultiplicitása a,
X és Y jelentése egymástól függetlenül közvetlen vegyértékkötés vagy egy kaszkád-reprodukciósegység, amelynek a reprodukciós multiplicitása x illetve y,
Z és W jelentése egymástól függetlenül egy kaszkád-reprodukciósegység, amelynek a reprodukciós multiplicitása z illetve w,
K jelentése egy komplexképző maradéka, a értéke 2-12, x, y, z és w értéke egymástól függetlenül 1-4, azzal a megkötéssel, hogy legalább két reprodukciósegység kölönböző, és hogy a multiplicitás szorzatára érvényes az alábbi egyenlet:
s a-x-y·z *w s 64.
A kaszkádmagként megfelelőek: a nitrogénatom, az (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) és (h) általános képletű csoport, amelyekben m és n értéke 1-10, p értéke 0-10, lA jelentése Q1 vagy E,
U2 jelentése Q2 vagy E, és
E jelentése (i) általános képletű csoport, amelyben o értéke 1-6,
Q1 jelentése hidrogénatom vagy Q2, és Q2 jelentése közvetlen vegyértékkőtés,
M jelentése 1-10 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben 1-3 oxigénatommal megszakított és/vagy adott esetben 1-2 oxocsoporttal helyettesített,
R° jelentése elágazó- vagy egyenesláncú 1-10 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport, karbonsavcsoport, vagy (j) általános képletű csoport, ahol Q2 száma az a alapmultiplicitásnak felel meg.
A legegyszerűbb esetben egy kaszkádmag egy nitrogénatom, amelynek három vegyértékkötése (alapmultiplicitás a = 3) egy első belső rétegben (1. generáció) három reprodukciós egységhez, azaz X-hez illetve Y-hoz (amikor X közvetlen vegyértékkötés) illetve Z-hez (amikor X és Y egyaránt közvetlen vegyértékkötés) kapcsolódik; másképpen fogalmazva: a kaszkád kezdetét jelentő ammónia három hidrogénatomját A(H)a = NH3 három reprodukciósegység, X illetve Y illetve Z helyettesíti. Az A kaszkádmagban levő Q2 száma emellett az a alapmultiplicitást továbbadja.
Az X, Y, Z és W reprodukciósegységek -NQ1Q2 csoportot tartalmaznak, ahol Q1 jelentése hidrogénatom vagy Q2, és Q2 jelentése közvetlen vegyértékkőtés. A mindenkori reprodukciós egységben (például X-ben) levő Q2 száma megfelel ezen egység reprodukciós-multipolicitásának (például X esetében x-nek). A multiplicitások szorzata a-x-yz-w megadja a kaszkádpolimerben kötött komplexképző maradék, K számát. A találmány szerinti polimerek legalább 16 és legfeljebb 64 K maradékot tartalmaznak a molekulában, amelyek mindegyike egy fentebb megnevezett rendszámú elem egy, maximum három (kétértékű ion esetében), előnyösen egy ionját képes megkötni.
Az utolsó generáció, azaz a komplexképző K maradékra kötődött reprodukciósegység, W egy NH-csoporton (-NQ-^Q2, ahol Q1 jelentése hidrogénatom és Q2 jelentése közvetlen vegyértékkötés) keresztül kapcsolódik a K-hoz, míg a korábbi reprodukciósegységek NHQ2-csoporton (például acilezési reakció révén) vagy NQ2Q2-csoporton keresztül (például alkilezési reakció révén) egymással összekapcsolódhatnak.
A találmány szerinti kaszkád-polimer-komplexek maximálisan 10 generációból állnak (azaz az X, Y és Z reprodukciós egységekből egynél több is előfordulhat a molekulában), előnyösen azonban 2-4 genrerációt tartalmaznak, ahol a molekulában levő reprodukciós egységek közül legalább kettő különbözik.
Előnyös kaszkádmagként azokat említjük, fentebb megadott általános képletek alá esnek, és amelyek a amelyekben
m értéke 1-3, különösen előnyösen 1,
n értéke 1-3, különösen előnyösen 1,
P értéke 0-3, különösen előnyösen 1,
o értéke 1,
M jelentése -CH2-, -CO- vagy -CH2CO- csoport és
R° jelentése -Ο^Νυ^υ2 általános képletű csoport, metilvagy nitrocsoport.
További előnyös A(H)a kaszkádstarterek például az alábbiak:
(a zárójelben az a alapmultiplicitást adjuk meg a következő generáció felépítésére szolgáló következő mono- vagy diszubsztitúció esetére)
Trisz(amino-etil)-amin (a = 6 ill. 3)
Trisz(amino-propil)-amin (a = 6 ill. 3)
Dietilén-triamin (a = 5 ill . 3)
Trietilén-tetramin (a = 6 ill . 4)
Tetraetilén-pentamin (a = 7 ill. 5)
1,3,5-trisz(amino-metil)-benzol (a = 6 ill. 3)
Trimezinsavtriamid (a = 6 ill. 3)
1,4,7-Triazaciklononán (a = 3)
1,4,7,10-Tetraazaciklododekán (a = 4)
1,4,7,10,13-Pentaazaciklopentadekán (a = 5)
1,4,8,11-Tetraazaciklotetradekán (a = 4)
1,4,7,10,13,16-Hexaazaciklooktadekán (a = 6)
1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-Dekaazaciklo •triakontán (a = 10)
Tetrakisz(amino-metil)-metán (a = 8 ill. 4)
1,1,1-Trisz(amino-metil)-etán (a = 6 ill. 3) ;
Trisz(amino-propil)-nitro-metán (a = 6 ill. 3) ;
2,4,6-Triamino-l,3,5-triazin (a = 6 ill. 3) ;
1,3,5,7-Adamantántetrakarbonsavamid (a = 8 ill. 4) ;
3,3',5,5'-Difenil-éter-tetrakarbonsavamid (a = 8 ill. 4) ;
1,2-Bisz(fenoxi-etán)-3',3,5',5 -
-tetrakarbonsavamid (a = 8 ill. 4) ;
1,4,7,10,13,16,21,24-Oktaazabiciklo[8.8.8]hexakozán (a = 6) .
Meg kell jegyeznünk, hogy az A kaszkádmag meghatározása és ezáltal a kaszkádmag és az első reprodukciós egység elválasztása teljesen formális, és így a kívánt kaszkádpolimer-komplex tényleges szintetikus felépítésétől függetlenül megválaszható. így például a 4. példában alkalmazott trisz(amino-etil)-amin maga is tekinthető A kaszkádmagnak (ld. az első A-ra megadott (a) általános képletet, amelyben m = n = p = 1, U1=E, ahol o értéke 1, és U1 = U2 = Q2), azonban mint nitrogénatomnak (= kaszkádmag A), első generációként három (k) általános képletű reprodukciós egysége lehet (ld. az E meghatározását) .
Az X, Y, Z és W kaszkád-reprodukciósegységek egymástól függetlenül E, (1), (m), (n) általános képletű csoportot jelentenek, ahol
U1 jelentése Q1 vagy E,
U2 jelentése Q2 vagy E, és
E jelentése (i) általános képletű csoport, amelyben o értéke 1-6,
Q1 jelentése hidrogénatom vagy Q2,
Q2 jelentése közvetlen vegyértékkötés,
U3 jelentése 1-20 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben 1-10 oxigénatommal és/vagy 1-2 -N(CO)g-R2- általános képletű csoporttal, 1-2 feniléncsoporttal és/vagy 1-2 fenil-oxi-csoporttal megszakított és/vagy adott esetben 1-2 oxo-, tioxo-, karboxil-, 1-5 szénatomos alkilkarboxil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, mimellett q értéke 0 vagy 1 és
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, amely adott esetben 1-2 hidroxil- vagy 1 karboxilcsoporttal helyettesített,
L jelentése hidrogénatom vagy (1) általános képletű csoport,
V jelentése metincsoport, amikor egyidejűleg U4 egy közvetlen vegyértékkötést vagy M csoportot jelent és U5 jelentése U3, vagy
V jelentése (o) képletű csoport, amikor U4 és U5 egyidejűleg azonos, és közvetlen vegyértékkötést vagy M csoportot jelent.
Előnyös X, Y, Z és W kaszkádreprodukciós egységek azok, amelyeknél a fentebb említett általános képletekben az U3 csoport jelentése -C0-, -COCH2OCH2CO-, -C0CH2-, -CH2CH2-,
-conhc6h4- -coch2ch2co-, -coch2-ch2ch2-co-,
-COCH2CH2CH2CH2CO- csoport, U4 jelentése közvetlen vegyértékkötés, -CH2CO- csoport, U5 jelentése közvetlen vegyértékkötés, -(CH2)4-, -CH2CO-, -CH(COOH)-, -CH2OCH2CH2-, -CH2C6H4-, -CH2-CgH4OCH2CH2- csoport, E jelentése (k) általános képletű csoport.
- 12 Az X, Y, Z és W kaszkád-reprodukciós-egységekre példaként az alábbiakat említjük:
-CH2CH2NH-; -CH2CH2N<; -COCH(NH-)(CH2)4NH-;
-COCH(N<)(CH2)4N<; -COCH2OCH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2OCH2CON(CH2CH2N<)2; -COCH2N(CH2CH2NH-)2; -COCH2N(CH2CH2N<)2; -COCH2NH-; -COCH2N<;
COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2CH2CON(CH2CH2N<)2; -COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; -COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2; -coch2ch2co-nh-c6h4-ch[ch2con(ch2ch2nh-)2]2; -COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2; -CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;
-CONH-C6H4 - CH [CH2CON (CH2CH2N<) 2 ] 2 '
-COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N<)CH(COOH)N<;
(p) , (r) , (s) , (t) , (u) , (v) , (w) , (z) , (aa) , (ab) , (ac) , (ad) képletű csoport.
A K komplexképző csoportot az (IA) és az (IB) általános képletekkel írjuk le, a képletekben
R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy 20-29, 39, 42-44 vagy 57-83 rendszámú fémionekvivalens,
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, amely adott esetben 1-2 hidroxil- vagy 1 karboxilcsoporttal helyettesített,
R3 jelentése -CH2-CH(OH)-U6-T- vagy -CH2-CO-U7- általános képletű csoport, ahol
U6 jelentése adott esetben 1-5 imino-, 1-3 fenilén-, 1-3 fenilén-oxi-, 1-3 fenilén-imino-, 1-5 amid-, 1-2 hidrazid-, 1-5 karbonil-, 1-5 etilén-oxi-, 1 karbamid-, 1 tiokarbamid-, 1-2 karboxi-alkil-imino-, 1-2 észtercsoportot, 1-10 oxigén-, 1-5 kén- és/vagy 1-5 nitrogénatomot tartalmazó és/vagy adott esetben 1-5 hidroxil-, 1-2 merkapto-, 1-5 oxo-, 1-5 tioxo-, 1-3 karboxil-, 1-5 karboxi-alkil-, 1-5 észter- és/vagy 1-3 aminocsoporttal helyettesített egyenesláncú, elágazóláncú, telített vagy telítetlen 1-20 szénatomos alkiléncsoport, mimellett az adott esetben jelenlevő fenilcsoportok 1-2 karboxil-, 1-2 szulfon- vagy 1-2 hidroxilcsoporttal helyettesítettek lehetnek,
U7 jelentése követlen vegyértékkötés vagy -NR2-U^-Táltalános képletű csoport, ebben
T jelentése -CO-α-, -NHCO-α vagy -NHCS-α- csoport, a jelentése az utolsó generáció, a W reprodukciósegység terminális nitrogénatomján a kötés helyzete és r értéke 0, 1, 2 vagy 3.
Előnyös K komplexképző csoportként azokat említjük, amelyek esetében a fentebb megadott (IA) általános képletbben az U6 helyén álló 1-20, előnyösen 1-12 szénatomos alkilénlánc -CH2-, -CH2NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -n(ch2co2h)-, -nhcoch2c6h4-, -nhcsnhc6h4-, -ch2oc6h4-,
-CH2CH2O- csoportot tartalmaz és/vagy -COOH, -CH2COOH csoporttal helyettesített.
U6 csoportra példaként az alábbiakat említjük:
-ch2-, -ch2ch2-, -ch2ch2ch2-, -c6h4-, -c6h10-, -ch2c6h5-,
-ch2nhcoch2ch(ch2co2h)-c6h4-, -ch2nhcoch2och2-,
-CH2NHCOCH2C6H4-, (af) képletű,
-ch2nhcsnh-c6h4-ch(ch2cooh)ch2-, -CH2OC6H4-N(CH2COOH)ch2-,
-CH2NHCOCH2O(CH2CH2O)4-C6H4-, -CH2O-CgH4-,
-CH2CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-, (ag), (ah) képletű csoport.
Amennyiben a találmány szerinti szert NMRdiagnosztikában kívánjuk használni, a komplexsó központi ionjának paramágnesesnek kell lennie. Ezek különösen a 2129, 42, 44 és 58-70 rendszámú elemek két- és háromértékű ionjai. Alkalmas ionok például a króm(III)-, vas(II)-, kobalt(II)-, nikkel(II)-, réz(II)-, prazeodim(III)-, neodim(III)-, szamárium(III)- és az itterbium(III)-ion. Nagyon erős mágneses momentumuk miatt különösen előnyösek a gadolínium(III)-, terbium(III)-, diszprózium(III)-, holmium(III)-, erbium(III)-, mangán(II)- és a vas(III)ionok.
Ha a találmány szerinti készítményt röntgen diagnosztikában alkalmazzuk, akkor a központi ionnak egy magasabb rendszámú elemből kell származnia, hogy a röntgensugarakat kielégítően abszorbeálja. Azt találtuk, hogy erre a célra olyan diganosztikai készítmény felel meg, amely a 21-29, 39, 42, 44, 57-83 rendszámú elemekből származó központi iont tartalmazó fiziológiásán elviselhető komplexsót foglal magában; ilyenek például a lantán(III)-ion és a lantanidák sorába tartozó fentebb említett ionok.
A találmány szerinti kaszkád-polimer-komplexek a fentebb említett rendszámú elemnek legalább 16 ionját tartalmazzák.
A megmaradó savas hidrogénatomok, azaz azok, amelyek nincsenek központi ionnal helyettesítve, adott esetben teljesen vagy részben szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosavamidók kationjaival helyettesítettek lehetnek.
Alkalmas szervetlen kationok például a lítiumion, káliumion, a kalciumion, a magnéziumion és különösen a nátriumion. Szerves bázisok megfelelő kationjai többek között a primer, szekunder vagy tercier aminok, így például az etanolamin, dietianol-amin, morfolin, glükamin, N, Didimet il-glükamin és különösen az N-metil-glükamin kationjai. Alkalmas aminosav-kátionok például a lizin, arginin és az ornitin kationjai, valamint a savas vagy semleges aminosavamidok kationjai.
A találmány szerinti vegyületek, amelyeknek a molekulatömege 10 000 - 80 000 D, előnyösen 15 000 - 40 000 D, a korábban ismertetett kívánt tulajdonságokkal rendelkeznek. Az alkalmazáshoz szükséges nagyszámú fémiont komplexben stabilan megkötve tartalmazzák.
Ezek a megnövekedett érpermeabilitású területeken, például a daganatokban dúsulnak fel, ami lehetővé teszi a vértérfogatnak a szövetben történő meghatározását, a relaxációs időnek illetve a vér sűrűségének szelektív lerövidítését és a vérér permeabilitásának leképezését. Ilyen fiziológiai információk az extracelluláris kontrasztszerekkel, így például a Gd-DTPA-vel (MagnevistR-tel) nem kaphatók. Ezen szempontok alapján adódnak a modern leképezési eljárásokban, a magspintomográfiában és a computertomográfiában való felhasználási területek is: a rosszindulatú daganatok specifikus diagnózisa, a citosztatikus, antiflo- 16 gisztikus vagy értágító terápiánál a korai terápiás kontroll, a kevéssé perfundált területek korai felismerése (például a szívizomban), az érmegbetegedéseknél az angiográfia és (steril vagy fertőző) gyulladások felismerése és diagnózisa.
Az extracelluláris kontrasztanyagokkal, például a GdDTPA-val (MagnevistR) szemben mutatott további előnyként ki kell emelnünk a magspintomográfiában kontrasztanyagként mutatott nagyobb hatékonyságot, ami a diagnózishoz szükséges dózis jelentős csökkenéséhez vezet. Ugyanakkor a találmány szerinti kontrasztszer oldatként a vérrel izomoláris formába hozható, és ezáltal csökkenti a test ozmotikus terhelését, ami az anyag csökkentett toxicitásában (magasabb toxicitási küszöb) jelentkezik. A kisebb dózisok és magasabb toxicitási küszöbök a kontrasztszer modern leképezési eljárásokban való alkalmazási biztonságának szignifikáns növekedéséhez vezet.
A szénhidrát-, például dextránalapú makromolekuláris kontrasztszerekhez (ld. a 0 326 226 számon közzétett európai szabadalmi bejelentést) viszonyítva, amelyek - amint említik rendszerint csak kb. 5% jelerősítő paramágneses kationt hordoznak, a találmány szerinti polimer komplexek rendszerint 20% paramágneses kationt tartalmaznak. Ezáltal a találmány szerinti makromolekulák molekulánként sokkal magasabb jelerősítést idéznek elő, ami egyidejűleg ahhoz vezet, hogy a magspintomográfiához szükséges dózis a szénhidrátalapú makromolekuláris kontrasztszerekkel szemben jelentősen kisebb.
A találmány szerinti polimer-komplexekkel sikerült olyan makromolekulákat szerkeszteni és előállítani, amelyek egyforma, meghatározott molekulatömeggel rendelkeznek. így meglepő módon lehetséges a makromolekulák nagyságát úgy irányítani, hogy azok elég nagyok legyenek ahhoz, hogy a vazális teret csak lassan hagyhassák el, azonban ugyanakkor eléggé kicsik ahhoz, hogy a vese kapillárisain, amelyek 300-800 A nagyságúak, még át tudjanak jutni.
A technika állásához tartozó más említett polimer vegyületekkel összehasonlítva a találmány szerinti kaszkádpolimer-komplexek a javított kiválasztódási tulajdonságukkal, nagyobb hatékonyságukkal, jobb stabilitásukkal és/vagy jobb elviselhetőségükkel tűnnek ki.
A jelen találmány további előnye abban áll, hogy mostmár hidrofil vagy lipofil, makrociklusos vagy .nyíltláncű, alacsony molekulatömegű vagy nagymolekulájú ligandumot tartalmazó komplexek hozzáférhetőek. Ezáltal meg van a lehetőség arra, hogy ezen polimer komplexek elviselhetőségét és farmakokinetikáját kémiai helyettesítéssel szabályozzuk.
A találmány szerinti kaszkád-polimer-komplexeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (I') általános képletű vegyületet, a képletben
A jelentése egy a alapmultiplicitású nitrogénatartalmú kaszkádmag,
X és Y jelentése egymástól függetlenül közvetlen vegyértékkötés vagy egy x illetve y reprodukciós-multiplicitású kaszkád-reprodukciósegység,
Z és W jelentése egymástól függetlenül egy z illetve w reprodukciósmultiplicitású kaszkád-reprodukciósegység, a értéke 2-12, x, y, z és w értéke egymástól függetlenül 1-4, és β jelentése a W reprodukciós egység, az utolsó generáció terminális NH-csoportjának a kapcsolódási helye, azzal a megkötéssel, hogy legalább két reprodukciósegység különböző, és a multiplicitások szorzatára igaz, hogy s a-x-yz-w s 64, egy (ΙΆ) vagy (I'B) általános képletű komplexszel vagy K> komplexképzővel, a képletekben
R-L' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy 2 0-29, 39, 42-44 vagy 57-83 rendszámú fémionekvivalens vagy sav-védőcsoport,
R^ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, amely adott esetben 1-2 hidroxil- vagy 1 karboxilcsoporttal helyettesített,
R3' jelentése -CH2-CH(OH)-U6-T' vagy -CH2-CO-U7' általános képletű csoport,
U6 jelentése adott esetben 1-5 imino-, 1-3 fenilén-, 1-3 fenilén-oxi-, 1-3 fenilén-imino-, 1-5 amid-, 1-2 hidrazid-, 1-5 karbonil-, 1-5 etilén-oxi-, 1 karbamid, 1 tiokarbamid-, 1-2 karboxi-alkil-imino-, 1-2 észtercsoportot, 1-10 oxigén-, 1-5 kén- és/vagy 1-5 nitrogénatomot tartalmaz és/vagy adott adott esetben 1-5 hidroxil-, 1-2 metkapto-, 1-5 oxo-, 1-5 tioxo-, 1-3 karboxil-, 1-5 karboxi-alkil-, 1-5 észter és/vagy 1-3 aminocsoporttal helyettesített egyenesláncú, elágazóláncú, telített vagy telítetlen 1-20 szénatomos alkiléncsoport, mimellett az adott esetben jelenlevő fe19 niléncsoportok 1-2 karboxil-, 1-2 szulfon- vagy 1-2 hidroxilcsoporttal helyettesítettek lehetnek,
U7, jelentése közvetlen vegyértékkötés vagy egy -NR2-U6-T' általános képletű csoport,
T' jelentése egy -C*0-, -COOH, -N=C=O vagy -N=C=S csoport,
C 0 jelentése aktívalt karboxilcsoport es r értéke 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy - amennyiben K' jelentése egy komplex - az R1 helyettesítők közül legalább kettő (kétvegyértékű fém esetében) illetve három (háromvegyértékű fém esetében) a fentebb említett elemek egy fémionekvivalensét jelenti, és hogy kívánt esetben további karboxilcsoportok szervetlen és/vagy szerves bázisokkal, aminosavakkal vagy aminosavamidokkal alktotott sóik formájában vannak jelen, reagáltatunk, adott esetben a jelenlevő védőcsoportokat lehasítjuk, és az így kapott kaszkád-polimert - amennyiben K' jelentése komplexképző - önmagában ismert módon legalább egy 20-29, 39, 42, 44 vagy 57-83 rendszámú elem fémoxidjával vagy fémsójával reagáltatjuk, és adott esetben azután az így kapott kaszkád-polimer-komplexekben még jelenlevő savas hidrogénatomokat teljesen vagy részlegesen szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosavamidok kationjaival helyettesítjük, és adott esetben a még jelenlevő terminális aminocsoportokat kívánt esetben - a fémkompiex-képzés előtt vagy után - acilezzük.
A K' komplexben vagy komplexképzőben levő C*O aktíváit
- 20 karbonilcsoportra példaként az anhidridet, a p-nitro-fenil-észtert, az N-hidroxi-szukcinimid-észtert, a pentafluor-fenil-észtert és a savkloridot említjük.
A komplexképző-egység bevezetésére a fentebb említett addíciót vagy acilezést olyan szubsztráttal végezzük, amely a kívánt K helyettesítőket (esetleg egy kilépőcsoporthoz kapcsolódva) tartalmazza, vagy amelyből a kívánt helyettesítő a reakció során képződik.
Az addiciós reakcióra példaként az izocianátos és izotiocianátos reakciót említjük, ahol az izocianát reagáltatása előnyösen aprotikus oldószerben, így például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, metilén-dikloridban 0 és 100 °C közötti, előnyösen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben szerves bázis, például trietil-amin, piridin, lutidin, N-etil-diizopropil-amin, N-metil-morfolin hozzáadása mellett történik. Az izotiocianátokat rendszerint oldószerben, például vízben vagy kevés szénatomos alkoholokban, például metanolban, etanolban, izopropanolban vagy ezek elegyében, dimetil-formamidban vagy dimetilformamid és víz elegyében 0 és 100 °C közötti, előnyösen 0 és 50°C közötti hőmérsékleten, adott esetben egy szerves vagy szervetlen bázis, például trietil-amin, piridin, lutidin, N-etil-diizopropil-amin, N-metil-morfolin vagy alkáliföldfém-, alkálifém-hidroxid, így például lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium-hidroxid, vagy ezek karbonátja, így például magnézium-karbonát hozzáadása mellett reagáltatj uk.
Az acilezési reakcióra példaként a szabad karbonsav reagáltatásának a szakember által ismert módszereit említjük [például J. P. Greenstein, M. Winitz, Chemistry of the Amino Acids, John Wiley & Sons, N.Y. (1961), 943-945]. Előnyösnek mutatkozott, ha az acilezési reakció előtt a karbonsavcsoportot aktíváit formába hozzuk, például anihidriddé, aktív észterré vagy savkloriddá alakítjuk [például B. E. Gross, J. Meienhofer, The Peptides, Academic Press, N.Y. (1979), Vol.l, 65-314; N. F. Albertson, Org. React. 12, 157 (1962)]. Az anhidridek reagáltatására példa az N^-(2,6-dioxomorfolino-etil)-N6-(etoxi-karbonil-metil)-3,6-diazaoktándisav monoanhidrid és a kívánt, terminális aminocsoportot tartalmazó kaszkád-polimer vízben, poláros oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben vagy ezek elegyében bázikus, előnyösen 8 és 10 közötti pH-η, azaz bázis, így például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, trietil-amin vagy piridin hozzáadása mellett, 0 és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végzett reakciója. A teljes átalakulás elérése érdekében vízben, előnyösen például 2-3 szoros monoanhidrid felesleggel dolgozunk.
Az aktív észter reagáltatásával kapcsolatban a szakember által ismert irodalomra utalunk [például Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Bánd E 5 (1985), 633]. Ezt a reakciót a fentebb az anhidridre vonatkozóan megadott körülmények között végezhetjük. Azonban aprotikus oldószereket, például metilén-dikloridot, kloroformot is alkalmazhatunk.
A savkloridos reakció esetében csak aprotikus oldószereket, így például metilén-dikloridot, kloroformot, toluolt vagy tetrahidrofuránt használunk kb. -20 és 50°C, előnyösen 0 és 30°C közötti hőmérsékleten. A továbbiakra vonatkozóan a szakember által ismert irodalomra hivatkozunk [például Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, (1974), Bánd 15/2, 355-364].
Amikor R1' jelentése sav-védőcsoport, a kevés szénatomos alkil-, aril- és aralkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, butil-, fenil-, benzil-, difenilmetil-, trifenil-metil-, bisz(p-nitro-fenil)-metil-csoportok valamint a trialkil-szilil-csoportok jönnek szóba.
A védőcsoportok adott esetben kívánt lehasítása a szakember által ismert eljárásokkal, például hidrolízissel, hidrogenolízissel, az észter vizes-alkoholos oldatban, 0 és 50°C közötti hőmérsékleten végzett alkálikus elszappanosításával vagy a terc-butil-észter esetében trifluor-ecetsav segítségével történik.
Adott esetben a ligandummal vagy komplexszel nem teljesen acilezett terminális aminocsoportok - kívánt esetben amiddá vagy félamiddá alakíthatók. Példaként az ecetsavanhidriddel, borostyánkősavanhidriddel vagy diglikolsavanhidriddel végzett reakciókat említjük.
A kívánt fémionok bevezetése oly módon történik, amint azt például a 34 01 052 számú német nyilvánosságrahozatali iratban ismertették, amely szerint a 20-29, 42, 44, 57-83 rendszámú elemek fémoxidját vagy fémsóját (például nitrátját, acetátját, karbonátját, kloridját vagy szulfátját) vízben és/vagy egy kevés szénatomos alkoholban (így metanolban, etanolban vagy izopropanolban) oldjuk vagy szuszpendáljuk, és a komplexképző ligandum ekvivalens mennyiségének oldatával vagy szuszpenziójával reagáltatjuk, és azután, kívánt esetben, a jelenlevő savcsoportok savas hidrogénatomját szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosavamidok kationjaival helyettesítjük.
A kívánt fémion bevezetése a komplexképző (ΙΆ) vagy (I'B) fokozatban, azaz a kaszkád-polimerre történő kapcsolás előtt, valamint a fémet nem tartalmazó (ΙΆ) vagy (I'B) ligandumok kapcsolása után is történhet.
A semlegesítést szervetlen bázisok, például nátrium-, kálium-, lítium-, magnézium- vagy kalcium- például hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai és/vagy szerves bázisok, így többek között primer, szekunder és tercier aminok, például etanolamin, morfolin, glükamin, Nmetil- és N,N-dimetil-glükamin, valamint bázikus aminosavak, például lizin, arginin és ornitin vagy eredetileg semleges vagy savas aminosavak amidjai, például hippursav, glicinacetamid segítségével végezzük.
A semleges komplexvegyületek előállítására például a savas komplexsót vizes oldatban vagy szuszpenzióban a kívánt bázis olyan mennyiségéhez adjuk, hogy a semlegesítési pontot elérjük. A képződött oldatot azután vákuumban szárazra pároljuk. Gyakran előnyös, ha a képződött semleges sót vízzel elegyedő oldószerrel, például kevés szénatomos alkohollal (metanollal, etanollal, izopropanollal és más alkoholokkal), kevés szénatomos ketonokkal (acetonnal és más ·· ketonokkal), poláros éterekkel (tetrahidrofuránnal, dioxánnal, 1,2-dimetoxi-etánnal és más éterekkel) kicsapjuk, és így könnyen elkülöníthető és jól tisztítható kristályos anyagot kapunk. Különösen előnyösnek mutatkozott, ha a kívánt bázist már a komplexképzés alatt a reakcióelegyhez adjuk, és ezáltal egy eljárási lépést megtakarítunk.
Amennyiben a savas komplexvegyületek több szabad savcsoportot tartalmaznak, gyakran célszerű semleges vegyessót előállítani, amely ellenionként szervetlen és szerves kationokat is tartalmazhat.
Ez például úgy történhet, hogy a komplexképző ligandumot vizes szuszpenzióban vagy oldatban a központi iont szolgáltató elem oxidjával vagy sójával és egy szerves bázisnak olyan mennyiségével reagáltatjuk, amely a semlegesítéshez szükségesnek a fele, a képződött komplexsót elkülönítjük, kívánt esetben tisztítjuk, és azután a teljes semlegesítéshez szükséges mennyiségű szervetlen bázist adjuk hozzá. A bázisadagolás sorrendje fordított is lehet.
Az így kapott kaszkád-polimer-komplex tisztítása adott esetben a pH egy sav vagy bázis hozzáadásával 6-8-ra, előnyösen kb. 7-re történő beállítása után előnyösen megfelelő pórusméretű membránon (például AmiconRXM30, AmiconRYM10, AmiconRYM3) végzett ultraszűréssel vagy például alkalmas SephadexR-gélen végzett gélszűréssel történik.
A K' komplexképzőhöz (illetve a megfelelő fémtartalmú komplexhez) való kapcsoláshoz szükséges terminális aminocsoportot hordozó kaszkád-polimer előállítása általában kapható illetve analóg irodalmi eljárásokkal előállítható nitrogéntartalmú A(H)a kaszkádstarterekből indul ki. Az X, Y, Z és W generációkat az irodalomból ismert módszerekkel [például J. March, Advanced Organic Chemistry, 3r<^ ed.; John Wiley & Sons, (1985), 364-381], a kívánt szerkezettel rendelkező olyan védett aminok acilezésével illetve alkilezésével vezetjük be, amelyek a kaszkádmaghoz való kapcsolódáshoz alkalmas funkciós csoportokat, így például karbonsav, izocianát, izotiocianát vagy aktíváit karbonsav (így például anhidrid, aktív észter, savklorid) illetve halogenid (így például klorid, bromid, jodid), aziridin, mezilát, tozilát vagy más, a szakember által ismert kilépőcsoportokat tartalmaznak.
Ismételten kiemeljük, hogy az A kaszkádmag és a reprodukciósegységek megkülönböztetése teljesen formális. A szintézis szempontjából előnyt jelenthet, hogy nem a formális A(H)a kaszkádstartert alkalmazzuk, hanem a definíció szerinti kaszkádmaghoz tartozó nitrogénatomot csak az első generációval együtt vezetjük be. így például az lb) példában leírt vegyület szintézise esetében előnyős nem a formális trimezinsavtriamid kaszkádmagot például benzil-oxi-karbonil-aziridinnel (hatszoros) alkilezni, hanem a trimezinsavtrikloridot bisz[2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]-aminnal (háromszoros) reagáltatni.
Amin-védőcsoportként a szakember által ismert benziloxi -karbonil - , terc-butoxi-karbonil-, trifluor-acetil-, fluorenil-metoxi-karbonil-, benzil- és formilcsoportokat említjük [Th. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses, 2nd ed, John Wiley and Sons (1991), 309I
- 26 385]. Ezen védőcsoportok lehasítása után ugyancsak az irodalomból ismert módszerekkel vezethetjük be a molekulába a következő kívánt generációt. Egy generáció ezen két reakciólépésből (alkilezés illetve acilezés és védőcsoportlehasítás) álló felépítése mellett ugyancsak két reakciólépéssel két, például Χ-[Υ]χ vagy több generáció, például X-[Y-(Zy]x egyidejű bevezetése is lehetséges. Ezen többgenerációsegységet úgy építjük fel, hogy a kívánt reprodukciósegységnek megfelelő szerkezettel rendelkező nem védett amint (reprodukciós amint) egy második olyan reprodukciós aminnal acilezünk vagy alkilezünk, amelynek az aminocsoportja védett formában van.
A kaszkádstarterként szükséges A(H)a általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók, vagy az irodalomból ismert vagy azokkal analóg eljárásokkal előállíthatok [például Houben-Weyl, Methoden dér Org. Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1957), Bd. 11/1; M. Micheloni et al., Inorg. Chem. (1985), 24, 3702; T. J. Atkins et al. , Org. Synth., Vol. 58 (1978), 86-98; The Chemistry of Heterocyclic Compounds: J. S. Bradshaw et al., Aza-Crown-Macrocycles, John Wiley & Sons, N.Y. (1993)]. Példaként az alábbiakat említjük:
trisz(amino-etil)-amin [például Fluka Chemie AG, Svájc; Aldrich-Chemie, Németország];
trisz(amino-propil)-amin [például Woerner et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1993) 32, 1306];
dietilén-triamin [például Fluka; Aldrich];
trietilén-tetramin [például Fluka; Aldrich];
·« r
- 27 tetraetilén-pentamin [például Fluka; Aldrich];
1,3,5-trisz(amino-metil)-benzol [például T. M. Garrett et al., J. Am. Chem. Soc. (1991), 113, 2965];
trimezinsavtriamid [például H. Kurihara,- Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 04077481, CA 117, 162453];
1.4.7- triazaciklononán [például Fluka; Aldrich];
1,4,7,10,13-pentaazaciklopentadekán [például K. W. Aston, Eur. Pat. Appl. 0 524 161, CA 120, 44580];
1,4,8,11-tetraazaciklotetradekán [például Fluka; Aldrich]; 1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-dekaazaciklotriakontán [például
A. Andres et al., J. Chem. Soc. Dalton Trans. (1993), 3507];
1,1,1-trisz(amino-metil)-etán [például R. J. Geue et al., Aust. J. Chem. (1983), 36, 927];
trisz(amino-propil)-nitro-metán [például G. R. Newkome et al., Angew. Chem. 103, 1205 (1991), hasonlóképpen R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformátions, VCH Publishers, N.Y. (1989), 419-420];
1.3.5.7- adamantán-tetrakarbonsavamid [például H. Stetter et al., Tetr. Lett. 1967. 1841];
1,2-bisz(fenoxi-etán)-3',3,5',5-tetrakarbonsavamid [például J. P. Colimán et al.; J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 3477-86, az lb) példa szerinti eljáráshoz hasonlóan] ;
1,4,7,10,13,16,21,24-oktaazabiciklo[8.8.8]hexakozán [például P. Η. , Smith et al., J. Org. Chem. (1993), 58, 7939].
A generációk felépítéséhez szükséges, a fentebb említett funkciós csoportokat tartalmazó • · • •r ··
- 28 reprodukciósaminokat a kísérleti részben leírthoz hasonlóan vagy az irodalomból ismert eljárásokkal állítjuk elő.
Példaként az alábbiakat említjük:
Na,Ne-di(CO-O-CH2CgH5)-lizin-p-nitro-fenil-észter [ld. az le) példa szerinti eljárást];
HOOC-CH2OCH2CO-N(CH2CH2NH-CO-0-CH2C6H5)2 [ld. a 7a) példa szerinti eljárást];
HOOC-CH2N(CH2CH2N-CO-O-CH2CgH5)2 [ld. a 9e) példa szerinti eljárást];
HOOC-CH2CH2CO-N(CH2CH2NH-COCF3)2 [a 7a) példa szerint állítható elő, amikor a bisz(benzil-oxi-karboni1-amino-etil)-amin helyett bisz(trifluor-acetil-amino-etil)-aminból és a diglikolsavanhidrid helyett borostyánkősavanhidridből indulunk ki];
HOOC-CH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-CO-O-CH2CgH5)2]2 (a
7a) példa szerint állítható elő, amikor a bisz(benzil-oxi-karbonil-amino-etil)-amin helyett a 9b) példában leírt aminból indulunk ki] ;
O=C=N-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-CO-O-CH2C6H5)2]2 [ld- a 3c) példa szerinti eljárást];
(ai) képletű vegyület [ld. a 21b) példa szerinti eljárást];
(aj) képletű vegyület [ld. a 17f) példa szerinti eljárást];
(ak) képletű vegyület [a 17f) példa szerint állítható elő, amikor a diglikolsavanhidrid helyett a 9c) példa szerint trifoszgénnel végezzük a reakciót];
N-(benzil-oxi-karbonil)-aziridin [ld. a 15a) példa szerinti eljárást];
N-(benzil-oxi-karbonil)-glicin a kereskedelemben például a • ·
- 29 Bachem California cégnél kapható];
(al) képletű vegyület {C. J. Cavallito és munkatársai J.
Amer. Chem. Soc. 1943, 65, 2140 irodalmi helyen leírt módszerével állítható elő, amikor benzil-klorid helyett N-CO-O-O^CgH^-(2-bróm-etil)-aminból [A. R. Jacobson et al., J. Med. Chem. (1991), 34, 2816] indulunk ki}.
Az (ΙΆ) és (I'B) általános képletű komplexeket és komplexképzőket a kísérleti részben leírt eljárások szerint vagy ahhoz hasonlóan illetve az irodalomból ismert módszerekkel állítjuk elő (ld. például a 0 512 661, a 0 430
863, a 0 255 471 és a 0 565 930 számú európai szabadalmi bejelentéseket).
A találmány szerinti gyógyászati szert szintén önmagában ismert módon állítjuk elő, amikoris a találmány szerinti komplex vegyületeket - adott esetben a galenikában szokásos adalékanyagok hozzáadása mellett - vizes közegben szuszpendáljuk vagy oldjuk, és azután a szuszpenziót vagy oldatot adott esetben sterilezzük. Alkalmas adalékanyagok például a fiziológiásán ártalmatlan pufferek (például a trometamin), komplexképzők vagy gyenge komplexek (így például a dietiléntriamin-pentaecetsav vagy a megfelelő Ca-kaszkád-polimer-komplex) vagy - szükséges esetben - az elektrolitok, így például a nátrium-klorid vagy - szükséges esetben - az antioxidánsok, így például az aszkorbinsav.
Ha enterális adagoláshoz vagy más célra a találmány szerinti szer vizes szuszpenzióját vagy oldatát vagy fiziológiás sóoldatát kívánjuk előállítani, egy vagy több, a galenikában szokásos segédanyaggal (például metil-cellulóz30 zal, laktózzal, mannittal) és/vagy tenzidekkel (például lecitin, TweenR, MyrjR) és/vagy az íz javítására aromaanyagokkal (például illóolajokkal) elegyítjük.
Elvileg az is lehetséges, hogy a találmány szerinti gyógyászati szert a komplex elkülönítése nélkül állítjuk elő. Minden esetben különös gondot kell fordítani arra, hogy a kelátképződés végbemenjen, hogy a találmány szerinti sók és sóoldatok a komplexbe nem foglalt toxikus hatású fémionoktól mentesek legyenek.
Ez például színindikátorokkal, így xilenolorange indikátorral az előállítási folyamat alatt történő kontroll-titrálással biztosítható. A találmány ezért komplexvegyületek és sóik előállítására is vonatozik. A biztonság garantálásának utolsó lehetősége az elkülönített komplexsók tisztítása.
A találmány szerinti gyógyászati szerek előnyösen 1 μιηοΐ - 1 mol/liter mennyiségű komplexsót tartalmaznak, és adagolásuk rendszerint 0,0001-5 mmol/kg mennyiségben történik. Ezek a szerek enterálisan és parenterálisan is beadhatók. A találmány szerinti komplexvegyületeket
1. NMR- és röntgen-diagnosztikában 21-29, 39, 42, 44 és 5783 rendszámú elemek ionjaival alkotott komplexek forrnáj ában,
2. radiodiagnosztikában és radioterápiában 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 és 77 rendszámú elemek rádióizotópjaival alkotott komplex formájában alkalmazzuk.
A találmány szerinti szerek teljesítik azokat a külön31 féle feltételeket, amelyek ahhoz szükségesek, hogy a magspintomográf iához kontrasztszerként megfeleljenek. így erre a célra kiválóan alkalmasak orális vagy parenterális adagolás után, azáltal, hogy a jelintenzitás emelésével a magspintomográf ia segítségével kapott kép kifejezőerejét javítják. Továbbá nagy hatékonyságot mutatnak, ami ahhoz szükséges, hogy a testet a lehető legkisebb mennyiségű idegenanyaggal terheljük, és jó elviselhetőséggel rendelkeznek, ami ahhoz szükséges, hogy a vizsgálat ne legyen invázív j ellegű.
A találmány szerinti szernek a jó vízoldhatósága és csekély ozmolalitása lehetővé teszi, hogy nagykoncentrációjú oldatot állítsunk elő, ezáltal a keringés térfogatterhelését elviselhető határok között tartjuk, és a testfolyadékkal való hígulást kiegyenlítjük, azaz az NMR-diagnosztikumként való alkalmazáshoz vízben 100-szor - 1000-szer jobban kell oldódnia az anyagnak, mint az NMR-spektroszkópiához. Továbbá a találmány szerinti szer nemcsak nagy stabilitást mutat in vitro, hanem megfelelően nagy az in vivő stabilitása is, úgyhogy a komplexben nem kovalensen kötött - önmagában mérgező - ionok szabaddá válása vagy kicserélődése azon időn belül, amíg az új kontrasztszer teljesen kiválasztódik, csak rendkívül lassan következik be.
Általában a találmány szerinti szert NMRdiagnosztikumként 0,0001-5 mmol/kg, előnyösen 0,005-0,5 mmol/kg mennyiségben adagoljuk. Az adagolásra vonatkozó részleteket H.-J. Weinmann és munkatársai az Am. J. of
Roentgenology 142, 619 (1984) irodalmi helyen tárgyalják.
• · • ·
- 32 A szervspecifikus NMR-diagnosztikum rendkívül alacsony (1 mg/kg testtömeg alatti) mennyiségei például a daganatok és a szívinfarktus kimutatására használhatók.
Továbbá a tallámány szerinti komplexvegyűletek előnyösen érzékeny!tő reagensként és az in vivő NMR-spektroszkópiához shift-reagensként alkalmazhatók.
A találmány szerinti szerek a kedvező radioaktív tulajdonságaik és az általuk tartalmazott komplexvegyűletek jó stabilitása miatt radiodiagnosztikumként is megfelelőek. Az alkalmazásukra és dozírozásukra vonatkozó részleteket például a Radiotracers fór Medical Applications (CRCPress, Boca Raton, Florida) című könyvben írják le.
Egy rádióizotopokat felhasználó további leképező módszer a pozitron-emmissziós-tomográfia, amely pozitronemittáló izotópokat, például 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co és 68Ga elemeket alkalmaz (Heiss, W. D., Phelps, Μ. E., Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).
Mivel a találmány szerinti anyagok a rosszindulatú daganatokban feldúsűlnak (nincs diffúzió az egészséges szövetbe, de nagy a daganaterek áteresztőképessége), így segíthetik a rosszindulatú daganatok sugárterápiáját. Ezek a megfelelő diagnosztikumtól csak az alkalmazott izotópok mennyiségében és milyenségében különböznek. A cél ezenkívül a daganatsejtek energiában gazdag rövidhullámhosszű sugárzással történő szétroncsolása a lehető legkisebb hatótávolság mellett. Ehhez a komplexekben levő fémek (mint például a vas vagy gadolínium) ionizáló sugárzással (például • · • · röntgensugarakkal) vagy neutronsugarakkal való kölcsönhatását használjuk ki. Ezen effektus révén a helyi sugárdózis azon a helyen, ahol a fémkomplex található, (például a daganatokban) szignifikánsan megnő. Az ilyen sugárdózisnak a rosszindulatú daganatos szövetben történő létrehozásánál a találmány szerinti fémkomplexek alkalmazásása esetén az egészséges szövetek sugárterhelését jelentősen csökkentjük, és ezzel a beteget sújtó mellékhatásokat elkerüljük'. A találmány szerinti fémkomplex-konjugátumok ezért radioszenzibilizáló anyagként is megfelelőek a rosszindulatú daganatok sugárterápiájában (például a Mössbauer-effektus kihasználása révén vagy a neutronbefogóterápiában). Alkalmas β-emittáló ionok például a 46Sc, 47Sc, 48Sc, 72Ga, 73Ga és a 90Y. Megfelelő alacsony felezési idővel rendelkező aemittáló ionok például a 211Bi, a 212Bi, a 213Bi és a 214Bi, amelyek közül a 212Bi az előnyös. Egy alkalmas foton- és elektron-emittáló ion a amely a 3^7Gd-ból neutronbefogással kapható.
Ha a találmány szerinti szert az R. L. Mills és munkatársai által [Natúré 336, (1988), 787] javasolt sugárterápia-változatban kívánjuk alkalmazni, akkor a központi ionnak egy Mössbauer-izotópból, például az ^7Fe vagy 151Eu izotópból kell származnia.
A találmány szerinti terápiás szer in vivő alkalmazásánál a találmány szerinti vegyületeket egy megfelelő hordozóval, így például szérummal vagy fiziológiás nátrium-klorid-oldattal, és egy másik fehérjével, például humán szérum albuminnal együtt adagolhatjuk. A dózis a celluláris zavar fajtájától, az alkalmazott fémiontól és a leképező módszer milyenségétől függ.
A találmány szerinti terápiás szert parenterálisan, előnyösen intravénásán adagoljuk.
A radioterápeutikum alkalmazására vonatkozó részleteket például R. W. Kozák és munkatársai a TIBTEC Október 1986, 262 irodalmi helyen tárgyalják.
A találmány szerinti szerek röntgen kontrasztanyagként kiválóan alkalmasak, mimellett különösen kiemelendő, hogy nem mutatják a jódtartalmú kontrasztszereknél ismert anafilaxiás reakciókat a biokémiai-farmakológiai vizsgálatokban. Különösen értékesek kedvező abszorpciós tulajdonságaik miatt a nagyobb csőfeszülségek tartományában a digitális szubsztrakciós technika számára.
Általában a találmány szerinti szert röntgen kontrasztanyagként a meglumin-diatrizoáthoz hasonlóan 0,1-5 mmol/kg, előnyösen 0,25-1 mmol/kg mennyiségben adagoljuk.
A röntgenkontrasztszerek alkalmazásának részleteiről például Barke Röntgenkontrastmittel [G. Thieme, Leipzig (1970)] és P. Thurn, E. Bücheler Einführung in die Röntgendiagnostik [G. Thieme, Stuttgart, New York (1977)] című könyveiben olvashatunk.
Összességében sikerült új komplexképzőket, fémkomplexeket és fémkompiexsókat előállítani, amelyek a diagnosztikai és terápiás orvostudományban új lehetőségeket nyitottak.
A következő példák a találmány tárgyának közelebbi megvilágítására szolgálnak.
• Λ
- 35 1. példa
a) Bisz[2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]-amin
51,5 g (500 mmol) dietilén-triamint és 139 ml (1 mól) trietil-amint metilén-dikloridban oldunk, és az oldathoz -20°C-on metilén-dikloridban 161 g benzil-ciano-formiátot (Fluka) adunk, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után fülkében bepárol·juk, a maradékot dietil-éterben felvesszük, a szerves fázist nátrium-karbonát-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szürlethez hexánt adunk, a csapadékot kiszűrjük és szárítjuk.
Hozam: 163,4 g (az elméleti 88%-a).
Elemanalízis:
számított: C: 64,67%; H: 6,78%; N: 11.31%;
talált: C: 64,58%; H: 6,83%; N: 11,28%.
b) Ν,Ν,Ν',Ν',N,N-Hexakisz[2-(benzil-oxi-karbonil-amino)etil]-trimezinsavtriamid
13,27 g (50 mmol) trimezinsavtrikloridot (Aldrich) és
34,7 ml (250 mmol) trietil-amint dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 0°C-on 65,0 g (175 mmol) la) példában leírt amint adunk, és azután az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal szilikagélen kromatografáljuk. Hozam: 39,4 g (az elméleti 62%-a).
• ·
- 36 Elemanalízis :
számított: C: 65,24%; H: 5,95%; N: 9,92%;
talált: C: 65,54%; H: 5,95%; N: 9,87%.
c) Na,Ne-Bisz[N,N'-di(benzi1-oxi-karbonil)-lizil)]-lizin, védett tri-lizin
3,6 g (20 mmol) lizin-hidrokloridot és 6,95 ml (50 mmol) trietil-amint dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz
26,8 g (50 mmol) Na,Ne-di(benzil-oxi-karbonil)-lizin-(pnitro-fenil)-észtert (Bachem) adunk, és az elegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, és híg sósavval kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot etilacetát és etanol gradienselegyével eluálva kromatografáljuk. Hozam: 10,7 g (az elméleti 57%-a).
Elemanalízis:
számított: C: 63,95%; H: 6,65%; N: 8,95%;
talált: C: 63,63%; H: 6,69%; N: 8,93%.
d) Teljesen védett (benzil-oxi-karbonil)-24-poliamin, amelynek alapja az N,N,Ν',Ν',N,N-hexakisz[2 -(trilizilamino)-etil]-trimezinsavtriamid
1,27 g (1 mmol) lb) példa szerinti hexa(benzil-oxikarbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. 60 perc eltelte után az elkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött hexa-amin37 hidrobromidot dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban.
Hozam: 0,95 (kvantitatív).
7,0 g (7,5 mmol) le) példa szerinti védett tri-lizin-t, 1,2 g (7,5 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és
2,4 g (7,5 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-borátot (TBTU; Peboc Limited, UK) dimetil-formamidban oldunk, és az elegyet 15 percig keverjük. Ehhez az oldathoz azután 5,16 g (30 mmol) N-etil-diizopropil-amint és 0,95 g (1 mmol) fentebb leírt hexa-aminhidrobromidot adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és etanol 2:1 térfogatarányú elegyével eluálva szilikagélen kromatografáljuk .
Hozam: 4,55 g (az elméleti 76%-a).
Elemanalízis:
számított: C: 64,35%; H: 6,71%; N: 10,52%;
talált: C: 64,08%; H: 6,57%; N: 10,29%.
e) 24-Gadolínium-DTPA-monoamid, amelynek alapja az Ν,Ν,N',N',N,N-Hexakisz(2-trilizil-amino)-etil]trimezinsavtriamid
1,20 g (0,2 mmol) ld) példában leírt poli(benzil-oxikarbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a kezdődő csapadékkiválást dietil-éter • ·
- 38 hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 24-aminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A maradékot azután vízben felvesszük, és 1 n nátriumhidroxid-oldattal a pH-t 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz
5,8 g (14,4 mmol) N3-(2,6-dioxo-morfolino-etil)-N6-(etoxikarbonil-metil)-3,6-diazaoktándisavat [ld. a 0 331 616 számú európai szabadalmi leírás 13a) példáját] adunk szilárd formában, miközben a pH-t további nátrium-hidroxid-oldattal állandóan 9,5 értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után a DTPA-etil-észter elszappanosítására a pH-t 5 n nátriumhidroxiddal >13-ra állítjuk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 5-ös pH-ig tömény sósavat, majd 2,61 g (7,2 mmol) Gd2O3-t adunk az elegyhez, 30 percig 80°C-on keverjük, hűtés után a pH-ját 7-re állítjuk, és egy YM3 AMICON membránon ultraszűréssel sómentesítjük. A visszatartott oldatot végül membránszűrés után fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 3,31 g (az elméleti 94,6 %-a).
H20-tartalom (Karl-Fischer) : 8,5%
Gd-meghatározás (AAS): 22,9%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 34,89%; H: 4,17%; Gd: 23,57%; N: 10,24%;
Na: 3,45%;
talált: C: 35,26%; H: 4,32%; Gd: 22,82%; N: 10,56%;
Na: 3,14%.
Hasonlóképpen kapjuk Yb2O3-dal az itterbium-komplexet.
• ·
- 39 Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 34,08%; H: 4,08%; Yb: 25,34%; N: 10,00%;
Na; 3,37%;
talált: C: 33,90%; H: 4,22%; Yb: 25,06%; N: 9,83%;
Na: 3,13%.
2. példa
a) 10- [5- (2-Karboxi-fenil)-2-hidroxi-5-oxo-4-aza-pentil]-1,4,7-trísz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán g (144,3 mmol) 1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraazaciklododekánt (D03A) 250 ml vízben oldunk, és az oldat pH-ját 5 n nátrium-hidroxid-oldattal 13-ra állítjuk. Ezután egy óra alatt 38,12 g (187,6 mmol) N-(2,3-epoxipropil)-ftálimid 100 ml dioxánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd 24 órán át 50°C-on keverjük, és a pH-t 5 n nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 13-as értéken tartjuk. Az oldatot ezután 10%-os sósavval pH 2-re savanyítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kevés vízben oldjuk, és egy ioncserélőoszlopon [ReillexR = poli(4-vinil)-piridin] vízzel eluálva tisztítjuk. A főfrakciókat vákuumban bepároljuk, és a maradékot RP-18 adszorbensen (LiChroPrepR) tetrahidrofurán, metanol és víz gradienselegyével eluálva tisztítjuk. A főfrakciók bepárlása után 63,57 g (az elméleti 71%-a) amorf szilárd anyagot kapunk.
Víztartalom: 8,5%
Elemanalízis számított: C talált:
(a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
52,90%; H: 6,57%; N: 12,34%;
52,65%; H: 6,68%; N: 12,15%.
b) 10-(3-Amino-2-hidroxi-propil)-1,4,7-trisz(karboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán g (88,1 mmol) 2a) példa szerinti vegyületet 300 ml tömény sósavban 24 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot kevés vízben felvesszük, és ioncserélő oszlopon [ReillexR poli(4-vinil-piridin)] vízzel eluálva tisztítjuk. A főfrakciókat szárazra pároljuk.
Hozam: 39,0 g (az elméleti 95%-a).
Víztartalom: 10,3%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 48,68%; H: 7,93%; N: 16,70%;
talált: C: 48,47%; H: 8,09%; N: 16,55%.
c) A 10-(3-amino-2-hidroxi-propil)-1,4,7-trisz(karboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexe g (90,6 mmol) 2b) példa szerinti vegyületet 300 ml vízben oldunk, és az oldathoz 16,42 g (45,3 mmol) gadolínium-oxidot adunk. Ezután az elegyet 3 órán át 90°C-on melegítjük. A lehűtött oldatot 5 ml savas ioncserélővel (IR-120/H+-forma) és 5 ml bázikus ioncserélővel (IRA-410/OH forma) egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az ioncserélőket kiszűrjük. A szűrletet fagyasztva szárítjuk, így 57,23 g (az elméleti 98%-a) amorf szilárd anyagot kapunk.
Víztartalom: 11,3%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 35,59%; H: 5,27%; Gd: 27,41%; N: 12,21%; talált: C: 35,32%; H: 5,38%; Gd: 27,20%; N: 12,31%.
d) A 10-[7-(4-nitro-fenil)-2-hidroxi-5-oxo-7-(karboximetil)-4-aza-heptil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraazadodekán gadolínium-komplexe g (34,86 mmol) 2c) példa szerinti vegyület, 200 ml dimetil-formamid és 20 ml trietil-amin elegyéhez 9,84 g (41,8 mmol) 3 -(4-nitro-fenil)-glutársavanhidridet [Journal of Org. Chem., 26., 3856 (1961)] adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot izopropanol és ecetsav 95:5 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 27,46 g (az elméleti 94%-a) sárgás szilárd anyag. Víztartalom: 3,4%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 41,58%; H: 4,86%; Gd: 19,44%; N: 10,39%;
talált: C: 41,38%; H: 4,97%; Gd: 19,28%; N: 10,17%.
e) A 10-[7-(4-amino-fenil)-2-hidroxi-5-oxo-7-(karboximetil)-4-aza-heptil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraazaciklododekán gadolínium-komplexe g (30,9 mmol) 2d) példa szerinti vegyületet 250 ml metanolban oldunk, és 5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor hozzáadása után egy éjszakán át szobahőmér42 sékleten hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk.
Hozam: 24,07 g (az elméleti 97%-a) krémszínű szilárd anyag. Víztartalom: 3,0%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 43,18%; H: 5,31%; Gd: 20,19%; N: 10,79%; talált: C: 43,27%; H: 5,48%; Gd: 20,02%; N: 10,61%.
f) A 10-[7-(4-izotiocianáto-fenil)-2-hidroxi-5-oxo-7(karboxi-metil)-4-aza-heptil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexe g (19,26 mmol) 2e) példa szerinti vegyületet 100 ml vízben oldunk, és az oldathoz 50 ml kloroformban 6,64 g (57,8 mmol) tiofoszgént adunk. Az elegyet 1 órán át 50°C-on keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist két alkalommal 100-100 ml kloroformmal kirázzuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml izopropanollal szobahőmérsékleten kikeverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. Egy éjszakán át vákuumban 40°C-on történő szárítás után 15,9 g (az elméleti 98%-a) krémszínű szilárd anyagot kapunk.
Víztartalom: 3,5%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 42,43%; H: 4,79%; Gd: 19,15%; N: 10,24%;
S: 3,91%;
talált: C: 42,23%; H: 4,90%; Gd: 19,01%; N: 10,05%;
S: 3,96%.
• · · · · · • » · · · • · · * ·· ·« · ♦ ·· ·· ·» · ·»
g) 24-Tiokarbamid-konjugátum a 10-[7-(4-izotiocianátofenil)-2-hidroxi-5-oxo-7-(karboxi-metil)-4-aza-heptil]1,4,7,-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexéből és az Ν,Ν,Ν',N',N,N-hexakisz [2(trilizil-amino)-etil]-trimezinsavtriamid 24-aminból
1,20 g (0,2 mmol) ld) példában leírt 24-(benzil-oxikarbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után az elkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, az így keletkezett 24-aminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk.
A maradékot ezután vízben felvesszük, és az oldat pHját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Ebbe az oldatba részletekben 6,08 g (7,2 mmol) 2f) példában leírt izotiocianátot adunk szilárd formában, miközben a pH-t további nátrium-hidroxid-oldattal 9,5 értéken állandóan tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután híg sósavval semlegesítjük. Az oldatot Amicon YM3 ultraszűrőn szűrjük, és a visszatartott oldatot fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 4,16 g (az elméleti 83%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer): 8,2%
Gd-meghatározás (AAS): 14,7%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 43,08%; H: 5,11%; Gd: 16,41%; N: 11,51%;
Na: 2,40%; S: 3,35%;
talált: C: 43,47%; H: 5,32%; Gd: 16,19%; N: 11,23%;
Na: 2,04%; S: 3,07%.
Hasonlóképpen kapjuk nátrium-hidroxid helyett
N-metil-D-glükamin alkalmazásával az N-metil-D-glükaminsót: Elemanalízis:
számított: C: 43,91%; H: 5,93%; Gd: 13,89%; N: 10,98%;
S: 2,83%;
talált: C: 43,73%; H: 6,19%; Gd: 13,56%; N: 11,22%;
S: 2,60%.
3. példa
a) A 10-(8-karboxi-2-hidroxi-5-oxo-4-aza-7-oxa-oktil)1,4,7-trísz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexe g (17,43 mmol) 2c) példa szerinti vegyületet 100 ml vízben oldunk, és az oldathoz 20 ml trietil-amint, majd 0°C-on 5,80 g (50. mmol) diglikolsavanhidridet adunk, és az elegyet 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen metanol és 25%-os vizes ammónia 20:1 térfogatarátnyú elegyével eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml vízben felvesszük, és az oldat pH-ját savas ioncserélővel (IR 120 H+) 2,46-ra állítjuk. Ezután az ioncserélőt kiszűrjük, két alkalommal kevés vízzel utánaőblítjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. Vákuumban 125°C-on egy éjszakán végzett szárítás után 7,57 g (az elméleti 63%-a) színtelen kristályos anyagot kapunk.
Víztartalom: 3,1%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 36,57%; H: 4,97%; Gd: 22,80%; N: 10,15%;
talált: C: 36,43%; H: 5,06%; Gd: 22,70%; N: 10,01%.
b) 24-Amid konjugátum a 10-[8-karboxi-2-hidroxi-5-oxo-4-aza-7-oxaoktil]-1,4,7-trísz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexéből a N,N,Ν',Ν',N,N-hexakisz(2-(trilizil-amino)-etil]-trimezinsavtriamid 24-aminnall
1,20 g (0,2 mmol) ld) példában leírt 24-(benzil-oxikarbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három órás keverés után a megkezdődött csapadékkiválást dietiléter hozzáadásával teljessé tesszük, a keletkezett 24-aminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, és további tisztítás nélkül az alábbiakban leírt reakcióban felhasználjuk.
Hozam: 0,95 g (kvantitatív)
4,14 g 3a) példában leírt komplexsavat, 0,96 g (6 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBt) és 1,92 g (6 mmol) 2-(lHbenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-borátot (TBTU; Peboc Limited, UK) dimetil-formamidban oldunk, és 15 percig keverünk. Ehhez az oldathoz azután 4,13 ml (24 mmol) N-etil-diizopropil-amint és 0,95 g (0,2 mmol) fentebb leírt 24-amin-hidrobromidot adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után 0,23 g (2 mmol) diglikolsavanhidridet
- 46 adunk az elegyhez, és a keverést még egy órán át folytatjuk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és egy AMICON YM10-ultraszűrőmembrán alkalmazásával tisztítjuk. A visszatartott oldat pH-ját, amennyiben szükséges, 7-re állítjuk, majd az oldatot membránszürés után fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 3,62 g (az elméleti 88%-a)
Víztartalom (Karl-Fischer): 8,1%
Gd-meghatározás (AAS): 18,7%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 40,24%; H: 5,46%; Gd: 19,97%; N: 12,23%;
talált: C: 40,07%; H: 5,63%; Gd: 20,20%; N: 12,17%.
4. példa
a) N,N,N-Trisz{2-[Na,Ne-di(benzil-oxi-karbonil)-lizil-amino] -etil} -amin
1,46 g (10 mmol) trisz(2-amino-etil)-amint és 21,4 g (40 mmol) Na,Ne-di(benzil-oxi-karbonil)-lizin-(p-nitrofenil)-észtert dimetil-formamidban oldunk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakció befejeződése után az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel elkeverjük, a csapadékot szívatással kiszűrjük, és etilacetátból átkristályosítjuk.
Hozam: 12,55g (az elméleti 94%-a).
Elemanalízis:
számított: C: 64,75%; H: 6,79%; N: 10,49%;
talált: C: 64,48%; H: 6,88%; N: 10,26%.
b) Teljesen védett (benzil-oxi-karbonil)-24-poliamin, amelynek alapja az Ν,Ν,N-trisz{2 - [NOÍ,Ne-bisz (trilizil)-lizil-amino]-etil}-amin
1,33 g (1 mmol) 4a) példa szerinti hexa(benzil-oxi-karbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. 60 perc eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött hexamin-hidrobromidot dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, és további tisztítás nélkül az alábbiakban leírt reakcióhoz felhasználjuk.
Hozam: 1,02 g (kvantitatív)
7,0 g (7,5 mmol) le) példa szerinti Na,Ne-bisz[Ν,N'di(benzil-oxi-karbonil)-lizil]-lizint (védett trilizint) az ld) példában leírthoz hasonló módon TBTU-val és N-hidroxi-benzotriazollal aktiválunk, hasonló módon 1,02 g (1 mmol) fentebb leírt Ν,Ν,Ν-trisz[2-(lizil-amino)-etil]-amin-hexahidrobromiddal és 5,16 ml (30 mmol) N-etil-diizopropil-aminnal reagáltatunk, és a reakcióelegyet ugyancsak az ott leírthoz hasonlóan feldolgozzuk.
Hozam: 4,42g (az elméleti 73%-a).
Elemanalízis:
számított: C: 64,25 H: 6,89 N: 10,64 talált: C: 64,06 H: 7,04 N: 10,69
c) 24-Gadolínium-DTPA-monoamid, amelynek alapja az Ν,Ν,Νtrisz {2- [Na,Ne-bisz(trilizil)-lizil-amino]-etil}-amin 24-amin
1,21 g (0,2 mmol) 4b) példában leírt 24 -(benzil-oxikarbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. 3 óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 24-amin-hidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A maradékot az le) példában megadottak szerint 5,8 g (14,4 mmol) N3- (2,6-dioxo-morfolino-etil)-N8-(etoxi-karbonil-metil)-3,6-diazaoktándisawal acilezzük, és 2,61 g (7,2 mmol) Gd2O3-dal komplexbe visszük.
Ily módon 3,30 g (az elméleti 92%-a) színtelen lizofilizátumot kapunk.
Víztartalom (Kari-Fischer): 10,3%
Gd-meghatározás (AAS): 20,7%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 34,97%; H: 4,25%; Gd: 23,48%; N: 10,28%;
Na: 3,43%;
talált: C: 34,69%; H: 4,31%; Gd: 23,20%; N: 10,37%;
Na: 3,05%.
Hasonlóképpen kapjuk Dy2Og alkalmazásával a diszprózium-komplexet:
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 34,70%; H: 4,22%; Dy: 24,07%; N: 10,20%;
Na: 3,41%;
talált: C: 34,50%; H: 4,42%; Dy: 23,81%; N: 10,06%;
Na: 3,02%.
5. példa
a) 24-Tiokarbamid-konjugátum a 10-[7-(4-izotiocianáto-fenil) -2-hidroxi-5-oxo-7-(karboxi-metil)-4-aza-heptil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexéből és az Ν,Ν,Ν-trisz[2-(lizil-amino)-etil]-amin és Na,Ne-bisz(lizil)-lizin (tri-lizin) kondenzálásával előállított 24-aminból
1,21 g (0,2 mmol) ld) példában leírt 24-(benzil-oxikarbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 24-aminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A maradékot azután vízben felvesszük, és a 2g) példában leírthoz hasonlóan 9,5-ös pH-n 6,08 g (7,2 mmol) 10-[7-(4izotiocianáto-fenil)-2-hidroxi-5-oxo-7-(karboxi-metil)-4azaheptil]-1,4,7-trísz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraazaciklododekán-gadolínium-komplexszel reagáltatjuk, majd ultraszűrés után fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 4,31 g (az elméleti 87%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer) : 6,9%
Gd-meghatározás (AAS): 15,0%
Elemanalízis (a vízmentes
számított: C: 43,11%; H
Na : : 2,39%; S
talált: C: 42,89%; H
anyagra vonatkoztatva):
5,16%; Gd: 16,36%; N: 11,54%;
3,34%;
5,35%; Gd: 16,09%; N: 11,67%;
Na: 2,18%; S: 3,23%.
6. példa
a) 24-Amid-konjugátum a 10-(8-karboxi-2-hidroxi-5-oxo-4-aza-7-oxaoktil)-1,4,7-trísz(karboxi-metil)-1,4,7,10 -tetraazaciklododekán gadolínium-komplexéből és az N,N,N-trisz[2-(lizil-amino)-etil]-amin és NOi,Ne-bisz (lizil)-lizin (tri-lizin) kondenzációjával előállított 24-aminból
1,21 g (0,2 mmol) 4b) példában leírt 24 -(benzil-oxikarbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 24-aminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, és további tisztítás nélkül az alábbiakban leírt reakcióba visszük.
Hozam: 0,96 g (kvantitatív)
4,14 g (6 mmol) 3a) példában leírt gadolíniumkomplexsavat a 3b) példában leírtak szerint TBTU-val és HOBt-vel dimetil-formamidban aktiválunk, majd a fentebb leírt 24-amin-hidrobromiddal bázis hozzáadása közben kapcsolunk, és a reakcióelegyet szintén a fentebb leírtak szerint feldolgozzuk.
Hozam: 3,83 g (az elméleti 92%-a).
Víztartalom (Kari-Fischer): 8,8%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 18,5%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 40,29%; H: 5,52%; Gd: 19,90%; N: 12,26%;
talált: C: 39,97%; H: 5,71%; Gd: 19,55%; N: 12,21%.
7. példa
a) N,N'-Bisz(benzil-oxi-karbonil)-3-(karboxi-metoxi-acetil)-3-azapentán-1,5-diamin
37,14 g (100 mmol) la) példában leírt bisz(benzil-oxikarbonil -amino-etil ) -amint dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz jeges hűtés közben 17,4 g (150 mmol) diglikolsavanhidridet (Janssen Chimica) és 21 ml (150 mmol) trietil-amint adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és híg sósavval kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, a szárítószerről leszűrjük, és hexán hozzáadásával kristályosítjuk.
Hozam: 41,4 g (az elméleti 85%-a).
Elemanalízis:
számított: C: 59,13%; H: 6,00%; N: 8,62%;
talált: C: 58,99%; H: 5,93%; N: 8,70%.
b) N,N',N'',N'''-Tetrakisz{8-(benzil-oxi-karbonil-amino)-6-[2-(benzi1-oxi-karbonil-amino)-etil]-5-oxo-3-oxaoktanoil}-ciklén
345 mg (2 mmol) 1,4,7,10-tetraazaciklododekánt (ciklén; Fluka) toluollal azeotrop desztillálással vízmentesítünk. A lehűtött toluolos ciklén-oldathoz szobahőmérsékleten 4,88 g (10 mmol) N,N'-bisz(benzil-oxi-karbonil)-3-(karboxi-metoxiacetil)-3-azapentán-1,5-diamint [7a) példa] tetrahidrofuránban, valamint 2,47 g (10 mmol) 2-etoxi-1-(etoxi-karbonil)-1,2-dihidrokinolint (EEDQ; Fluka) adunk, és az elegyet egy éjszakán át keverjük. A reakció befejeződése után a terméket hexán hozzáadásával kicsapjuk, az oldószert dekántáljuk, és a terméket még egy alkalommal tetrahidrofuránhexán eleggyel, végül tetrahidrofurán-toluol eleggyel átcsapjuk. Ily módon, vákuumban történő szárítás után 2,78 g (az elméleti 68%-a) halványsárga szilárd anyagot kapunk. Elemanalízis:
számított: C: 60,93%; H: 6,29%; N: 10,93%;
talált: C: 60,68%; H: 6,40%; N: 10,97%.
c) Teljesen védett (benzil-oxi-karbonil)-32-poliamin, amelynek alapja az N,N',N'',N'·'-tetrakisz{8-(benzil-oxikarbonil -amino)-6-[2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]-5oxo-3-oxaoktanoil}-ciklén és az Na,Ne-bisz(lizil)-L-lizin (Tri-lizin) kondenzációjával kapott 32-amin
2,05 g (1 mmol) a 7b) példában leírt okta(benzil-oxikarbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. 90 perc eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozáadásával teljessé tesszük, a képződött oktaaminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, és további tisztítás nélkül az alábbi reakcióba visszük.
Hozam: 1,6 g (kvantitatív)
9,4 g (10 mmol), le) példában leírt védett trilizint, 1,5 g (10 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 3,2 g (10 mmol) 2 -(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-borátot (TBTU; Peboc Limited, UK) dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 15 percig keverjük. Ezután 5,16 ml (30 mmol) N-etil-diizopropil-amint és 1,6 g (1 mmol) fentebb leírt oktaamin-hidrobromidot adunk hozzá, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen metilén-diklorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével eluálva kormatografáljuk.
Hozam:6,0 g (az elmélet 72%-a).
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 63,32%; H: 6,76%; N: 10,74%;
talált: C: 62,98%; H: 6,91%; N: 10,43%.
d) 32-Gadolínium-DTPA-monoamid a 7c) példa szerinti termékből a védőcsoportok eltávolításával kapott 32-aminból
1,67 g (0,2 mmol) 7c) példában leírt poli(benzil-oxikarbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 32-aminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A maradékot azután vízben felvesszük, és az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz
7,7 g (19,2 mmol) N3-(2,6-dioxo-morfolino-etil)-N6-(etoxikarbonil-metil)-3,6-diazaoktándisavat [ld. EP 0331 616, 13a) példa] adunk szilárd formában, mimellett a pH-t további nátrium-hidroxid-oldattal állandóan 9,5 értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után a DTPA-etil-észter elszappanosítására a pH-t 5 n nátrium-hidroxid-oldattal >13-ra állítjuk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután tömény sósavval pH 5-re savanyítjuk, 3,48 g (9,6 mmol) Gd203-ot adunk hozzá, 30 percig 80°C-on keverjük, majd hűtés után a pH-t 7-re állítjuk, és egy YM3 AMICON-ultraszűrőmembránon sómentesítjük. A visszatartott oldatot végül molekulaszűrés után fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 4,27 g (az elmélet 91%-a).
Víztartalom (Kari-Fischer): 7,5%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 22,6%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 34,98%; H: 4,24%; Gd: 23,19%; N: 10,3%;
Na: 3,39%;
talált: C: 34,67%; H: 4,15%; Gd: 22,86%; N: 10,25%;
Na: 3,14%.
Hasonlóképpen kapjuk Eu2O3-dal az európium-komplexet: Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 35,25%; H: 4,27%; Eu: 22,58%; N: 10,41%;
Na: 3,42%;
talált: C: 35,08%; H: 4,17%; Eu: 22,16%; N: 10,53%;
Na: 3,22%.
8. példa
a) 32-Tiokarbamid-konjugátum a 10-[7-(4-izotiocianáto-fenil)-2-hidroxi-5-oxo-7-(karboxi-metil)-4-aza-heptil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekánból és a 7c) példa szerinti termék védőcsoportjainak eltávolításával kapott 32-aminból
1,67 g (0,2 mmol) 7c) példában leírt 32-(benzil-oxikarbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hdirogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 32-aminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk.
A maradékot ezután vízben felvesszük, 1 n nátriumhidroxid-oldattal a pH-t 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz részletekben 8,1 g (9,6 mmol) 2f) példában leírt izotiocianátot adunk szilárd formában, mimellett a pH-t további nátrium-hidroxid-oldattal állandóan 9,5 értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd híg sósavval semlegesítjük. Az oldatot Amicon YM3 ultraszűrőmembránon át szűrjük, majd a visszatartott oldatot fagyasztva szárítjuk. Hozam: 5,8 g (az elméleti 85%-a)
Víztartalom (Karl-Fischer): 9,1%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 15,2%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 43,05%; H: 5,15%; Gd: 16,22%; N: 11,54%;
Na: : 2,37%; S: 3,31%;
talált: C: 42,84%; H: 5,36%; Gd: 16,00%; N: 11,84%;
Na : 2,10%; S: 2,97%.
9. példa
a) 1,11-Bisz(benzil-oxi-karbonil-amino)-3,9-bisz[2-(benziloxi -karbonil -amino) -etil]-4,8-dioxo-6-(4-nitro-fenil)-3,9diazaundekán
6,33 g (25 mmol) 3-(4-nitro-fenil)-glutársav [J. Org. Chem., 26., 3856 (1961)], 6,33 g (55 mmol) N-hidroxi-szukcinimid és 20,43 g (55 mmol) la) példában leírt bisz(benzil56
-oxi-karbonil-amino-etil)-amint dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 11,35 g (55 mmol) diciklohexil-karbodiimid hozzáadása után három napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Hozam: 17,3 g (az elméleti 72%-a).
Elemanalízis:
számított: C: 63,81%; H: 5,98%; N: 10,21%;
talált: C: 63,94%; H: 5,77%; N: 10,26%.
b) 1,11-Bisz(benzil-oxi-karbonil-amino)-3,9-bisz[2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]-4,8-dioxo-6-(4-amino-fenil)-3,9diazaundekán
15,57 g (56 mmol) FeSO4 x 7H2O-t vízben oldunk és 7,68 g (8 mmol) 9a) példában leírt nitro-vegyülettel azonos térfogatú etanolban elegyítünk, és forrásig melegítünk. Ezen a hőmérsékleten lassan 24 ml tömény ammóniaoldatot csepegtetünk az elegyhez, miközben fekete csapadék képződik. A szuszpenziót keverés közben hagyjuk lassan kihűlni, azután szűrjük, a csapadékot etil-acetáttal utánamossuk, és az egyesített szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát és etanol 98:2 térfogatarányú elegyével eluálva szilikagélen kromatografáljuk.
Hozam: 4,84 g (az elméleti 65%-a).
Elemanalízis:
számított: C: 65,86%; H: 6,39%; N: 10,54%;
talált: C: 65,68%; H: 6,31%; N: 10,62%.
c) Ν,Ν',Ν'',Ν'''-Ciklén-tetraureido-konjugátum 1,4,7,10tetraazaciklododekánból és 1,11-bisz(benzil-oxi-karbonilamino)-3,9-bisz[2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]-4,8-dioxo-6-(4-izocianato-fenil)-3,9-diazaundekánból
4,65 g (5 mmol) 9b) példa szerinti fenil-amint toluolban oldunk, az oldatot vízmentesítés céljából két alkalommal szárazra pároljuk, és a maradékot minden alkalommal friss toluollal ismét felvesszük. Az ily módon szárított toluolos amin-oldathoz 10°C-on 0,54 g (1,8 mmol) trifoszgént adunk, az elegyet egy órán át 10°C-on és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ehhez a szuszpenzióhoz 0,17 g (1 mmol) vízmentes 1,4,7,10-tetraazaciklododekánt (ciklént; Aldrich) adunk toluol és piridin 10:1 térfogatarányú elegyében, és azután a keverést egy éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezt követően az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetáttal eluálva szilikagélen kromatografáljuk.
Hozam: 3,55 g (az elméleti 89%-a).
Elemanalízis:
számított: C: 64,98%; H: 6,16%; N: 11,23%;
talált: C: 64,70%; H: 6,29%; N: 11,04%.
d) N,N-Bisz[2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]-glicin(terc-butil)-észter
18,6 g (50 mmol) la) példában leírt bisz[2 -(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]-aminhoz tetrahidrofurán és víz 25:1 térfogatarányú elegyében 4,2 g (30 mmol) kálium-karbo-
nátot adunk. Szobahőmérsékleten ehhez a szuszpenzióhoz 11,7 g (60 mmol) terc-butil-bróm-acetátot csepegtetünk, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. Az oldatlan anyagokat kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éter és diizopropil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva szilikagélen kromatografáljuk. Hozam: 20,4 g (az elméleti 84%-a).
Elemanalízis:
számított: C: 64,31%; H: 7,26%; N: 8,65%;
talált: C: 64,35%; H: 7,00%; N: 8,58%.
e) N,N-Bisz [2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]-glicin
19,4 g (40 mmol) 9d) példában leírt terc-butilészterhez 150 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a terméket dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk, és még egy alkalommal éterrel, majd vízzel kikeverjük. A csapadékot kiszűrjük és szárítjuk.
Hozam: 13,4 g (az elméleti 78%-a).
Elemanalízis:
számított: C: 61,52%; H: 6,34%; N: 9,79%;
talált: C: 61,64%; H: 6,20%; N: 9,94%.
f) Teljesen védett (benzil-oxi-karbonil-amino)-32-poliamin, az N,N-bisz[2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]-glicin és a 9c) példa szerinti N,N',N'',N'''-ciklén-tetraureidokonjugátum kondenzációs terméke
3,99 g (1 mmol) 9c) példában leírt hexadeka(benzi!-oxi59
-karbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33 %-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. 90 perc eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött hexadeka-aminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, és további tisztítás nélkül az alábbiakban leírt reakcióba visszük.
Hozam: 3,2 g (kvantitatív)
8,6 g (20 mmol) 9e) példában leírt N,N-bisz[2 -(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]-glicint, 3,2 g (20 mmol)
1-hidroxi-benzotriazolt és 6,4 g (20 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluorborátot (TBTU; Peboc Limited, UK) dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 15 percig keverjük. Ezután 13,76 ml (80 mmol) N-etil-diizopropil-amint és 3,2 g (1 mmol) fentebb leírt hexadeka-amin-hidrobromidot adunk hozzá, és a keverést egy éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakció befejeződése után az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot metilén-diklorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva szilikagélen kromatografáljuk.
Hozam: 7,3 g (az elméleti 87%-a).
Elemanalízis:
számított: C: 62,69%; H: 6,55%; N: 13,29%;
talált: C: 62,37%; H: 6,72%; N: 13,38%.
g) 32-Gadolínium-DTPA-monoamid a 9f) példa szerinti termék védőcsoportjainak eltávolításával kapott 32-aminból
1,69 g (0,2 mmol) 9f) példában leírt poli(benzil-oxi60 karbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 32-amin-hidrobromidot éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A maradékot azután vízben felvesszük, és a pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz 7,3 g (19,2 mmol) N3 -(2,6-dioxo-morfolino-etil)-N6-(etoxi-karbonil-metil)-3,6-diazaoktándisavat [ld. az EP 0331 616 13a) példáját] adunk szilárd formában, miközben további nátrium-hidroxid-oldattal a pH-t állandóan 9,5 értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után a DTPA-etil-észter elszappanosításához az oldat pH-ját >13-ra emeljük, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután tömény sósavval pH 5-re savanyítjuk, 3,48 g (9,6 mmol) Gd203-ot adunk hozzá, 30 percig 80°C-on keverjük, lehűtés után a pH-ját 7-re állítjuk, és egy YM3 AMICON-ultraszűrőmembránon sómentesítjük. A visszatartott oldatot végül membránszűrés után fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 4,29 g (az elméleti 91%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer): 9,1%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 22,7%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 35,41%; H: 4,31%; Gd: 23,48%; N: 11,50%;
Na: 1,72%;
talált: C: 35,39%; H: 4,20%; Gd: 23,22%; N: 11,69%;
Na: 1,59%.
10. példa
a) 32-Tiokarbamid-konjugátum a 10-[7-(4-izotiocianáto-fenil)-2-hidroxi-5-oxo-7-(karboxi-metil)-4-aza-heptil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexéből és a 9f) példa szerinti termék védőcsoportjainak eltávolításával kapott 32-aminból
1,69 g (0,2 mmol) 9f) példában leírt 32-(benzil-oxi-karbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 32-aminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A maradékot azután vízben felvesszük, és az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz részletekben 8,1 g (9,6 mmol) 2f) példában leírt izotiocianátoc adunk szilárd formában, miközben további nátrium-hidroxid-oldattal a pH-t állandóan 9,5 értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és azt követően híg sósavval semlegesítjük. Az oldatot ultraszürőn (Amicon YM3) szűrjük, és a visszatartott oldatot fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 5,7 g (az elméleti 85%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer): 8,7%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 15,3%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 43,47%; H: 5,10%; Gd: 16,38%; N: 12,40%;
Na: 1,20%; S: 3,34%;
talált:
C: 43,25%; H: 5,27%; Gd: 16,11%; N: 12,46%;
Na: 1,05%; S: 3,62%.
11. példa
a) N,N',N'',N'''-Tetrakisz(N,N-bisz[2 -(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]-glicil}-ciklén
345 mg (2 mmol) 1,4,7,10-tetraazaciklododekánt (ciklén; Fluka) toluollal végzett azeotróp desztillációval vízmentesítünk. A ciklén lehűtött toluolos oldatához szobahőmérsékleten 4,29 g (10 mmol) 9e) példában leírt N,N-bisz [2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil] -glicint tetrahidrofuránban, valamint 2,47 g (10 mmol) 2-etoxi-l-(etoxi-karbonil)-1,2-dihidrokinolint (EEDQ; Fluka) adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével eluálva szilikagélen kromatografáljuk. Hozam: 2,69 g (az elméleti 74%-a).
Elemanalízis:
számított: C: 63,42%; H: 6,65%; N: 12,43%;
talált: C: 63,17%; H: 6,80%; N: 12,28%.
b) Teljesen védett (benzil-oxi-karbonil-amino)-32-poliamin, amelynek alapja az N,N',NZ',N'··-tetrakisz{N,N-bisz[2-(trilizil-amino)-etil]-glicil}-ciklén
1,82 g (1 mmol) 11a) példában leírt okta(benzil-oxikarbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. 90 perc eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött okta-amin-hidrobromidot dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk és további tisztítás nélkül az alábbiakban leírt reakcióba visszük.
Hozam: 1,39 g (kvantitatív)
9,4 g (10 mmol) le) példában leírt védett tri-lizint, 1,5 g (10 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 3,2 g (10 mmol) 2 -(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-borátot (TBTU; Peboc Limited, UK) dimetil-formamidban oldunk, és 15 percig keverünk. Ehhez az oldathoz azután 5,16 ml (30 mmol) N-etil-diizopropil-amint és 1,39 g (1 mmol) fentebb leírt okta-amin-hidrobromidot adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot metilén-diklorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével eluálva szilikagélen kromatografáljuk.
Hozam: 6,0 g (az elméleti 74 %-a).
Elemanalízis:
számított: C: 63,95%; H: 6,86%; N: 11,05%;
talált: C: 64,23%; H: 7,01%; N: 10,92%.
c) 32-Gadolínium-DTPA-monoamid a 11b) példa szerinti termék védőcsoportjainak eltávolításával kapott 32-aminból
1,62 g (0,2 mmol) 11b) példában leírt polil(benzil-oxi-karbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 32-amin-hidro··· ··
- 64 bromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A maradékot ezután vízben felvesszük, és 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával a pH-t 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz 7,7 g (19,2 mmol) N3-(2,6-dioxo-morfolino-etil)-N6-(etoxi-karbonil-metil)-3,6-diazaoktándisavat [ld. az EP 0331 616 13a) példáját] adunk szilárd formában, miközben a pH-t további nátrium-hidroxid-oldattal állandóan 9,5 értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után a DTPA-etil-észter elszappanosítására az oldatot 5 n nátrium-hidroxid-oldattal pH >13-ra lúgosítjuk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután tömény sósavval pH 5-re savanyítjuk, 3,48 g (9,6 mmol) Gd20-j-ot adunk hozzá, 30 percig 80°C-on keverjük, lehűtés után a pH-ját 7-re állítjuk, és egy YM3 AMICON-ultraszűrőmembránon sómentesítjük. A visszatartott oldatot membránszűrés után fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 4,0 g (az elméleti 89%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer): 4,9%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 22,1%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 35,05%; H: 4,28%; Gd: 23,58%; N: 10,48%;
Na: 3,01%;
talált: C: 34,82%; H: 4,40%; Gd: 23,19%; N: 10,46%;
Na: 2,79%.
12. példa
a) 32-Tiokarbamid-konjugátum a 10-[7-(4-izotiocianáto-fenil)-2-hidroxi-5-oxo-7 -(karboxi-metil)-4-aza-heptil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolí65 nium-komplexéből és a 11b) példa szerinti termék védőcsoportjainak eltávolításával kapott 32-aminból
1,62 g (0,2 mmol) 11b) példában leírt 32-(benzil-oxi-karbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 32-aminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A maradékot azután vízben felvesszük, és 1 n nátriumhidroxid-oldat adagolásával a pH-t 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz részletekben 8,1 g (9,6 mmol) 2f) példában leírt izotiocianátot adunk szilárd formában, miközben a pH-t további nátrium-hidroxid-oldattal állandóan 9,5 értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és utána híg sósavval semlegesítjük. Az oldatot ultraszűrőn (Amicon YM3) szűrjük, és a visszatartott oldatot fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 5,6 g (az elméleti 88%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer): 3,5%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 15,9%
Elemanalízis (a vízmentes
számított: C: 43,18%; H:
Na: : 2,10%; S :
talált: C: 42,95%; H:
anyagra vonatkoztatva):
5,19%; Gd: 16,39%; N: 11,68%;
3,34%;
5,33%; Gd: 16,02%; N: 11,90%;
Na: 1,71%. S: 2,98%.
13. példa
a) N,N,N',N',N'',N''-Hexakisz{2-{N,N-bisz[2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]-amino}-etil}-trimezinsavtriamid
1,27 g (1 mmol) lb) példában leírt hexa(benzil-oxikarbonil -amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. 60 perc eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződtt hexaminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, és további tisztítás nélkül az alábbiakban leírt reakcióba visszük.
Hozam: 0,95 g (kvantitatív)
0,95 g (1 mmol) ily módon előállított hidrobromidot 50 ml acetonitrilben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 3 ml trietil-amint, majd 3,54 g (20 mmol) (a J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 21-26, 1993 irodalmi helyen leírtak szerint előállított) N-(benzil-oxi-karbonil)-aziridint adunk, és az elegyet nitrogéngáz alatt 5 napon át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml metilén-dikloridban felvesszük, és két alkalommal 100-100 ml
5%-os kálium-karbonát-oldattal mossuk. A metilén-dikloridos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen metilén-diklorid, metanol és trietil-amin 20:1:0,1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk.
Hozam: 2,31 g (az elméleti 89%-a) halványsárga viszkózus olaj .
Elemanalízis :
számított: C: 65,34%; H: 6,65%; N: 11,35%;
talált: C: 65,12%; H: 6,80%; N: 11,19%.
b) N,N,N',N',N'',N''-Hexakisz{2-[N,N-bisz(2-amino-etil)-amino]-etil}-trimezinsavtriamid
2,2 g (0,35 mmol) 13a) példa szerinti vegyületet 100 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 3 g Pearlman-katalizátort (szénhordozós palládium-hidroxid; Fluka) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 bar nyomáson 10 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk.
Hozam: 825 mg (az elméleti 99%-a)
Elemanalízis:
számított: C: 55,02%; H: 10,16%; N: 26,94%;
talált: C: 54,87%; H: 10,25%; N: 29,85%.
c) Teljesen védett (benzil-oxi-karbonil-amino)-24-poliamin alapja az Ν,Ν,Ν',Ν',Ν'',N'·-hexakisz{2-{N,N-bisz{2-[Ν,N-bisz(amino-etil)-amino]-etil}-amino-etil}-trimezinsavtriamid
800 mg (0,814 mmol) 13b) példa szerinti vegyületet 150 ml acetonitrilben oldunk, és 5,77 g (32,56 mmol) N-(benziloxi -karbonil ) -aziridint (amelyet a J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 21-26, 1993 irodalmi helyen leírt módon állítunk elő) adunk hozzá, és az elegyet nitrogén alatt 5 napon át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szárazra pároljuk, és szilikagélen metilén-diklorid, metanol és trietil-amin 20:1:0,1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk.
Hozam: 3,62 g (az elméleti 85%-a) üvegszerű szilárd anyag.
Elemanalízis:
számított: C: 65,39%; H: 6,99%; N: 12,04%;
talált: C: 65,21%; H: 7,10%; N: 11,90%.
d) Teljesen védett (benzil-oxi-karbonil)-48-poliamin, alapja a 13c) példa szerinti vegyület 24-lizil-származéka
1,05 g (0,2 mmol) 13c) példa szerinti vegyületet 30 ml metanolban oldunk, és 1 g Pearlman-katalizátort (szénhordozós palládium-hidroxidot) adunk hozzá. Az elegyet 10 órán át 5 bar nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot az alábbiakban leírt reakcióba visszük.
Hozam: 0,40 g (kvantitatív).
3,11 g (7,5 mmol) Na,Ne-bisz(benzil-oxi-karbonil)-lizint (Bachem, Svájc), 1,2 g (7,5 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 2,4 g (7,5 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-borátot (TBTU; Peboc
Limited, UK) dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 15 percen át keverjük. Ezután 5,16 ml (30 mmol) N-etil-diizopropil-amint és 0,40 g (0,2 mmol) fentebb leírt 24-poliamint adunk hozzá, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetát, etanol és trietil-amin 2:1:0,2 térfogtarányú elegyével eluálva kromatografáljuk.
Hozam: 1,36 g (az elméleti 59%-a).
Elemanalízis :
számított: C: 64,69%; H: 6,95%; N: 11,30%;
talált: C: 64,42%; H: 7,11%; N: 11,19%.
e) 48-Gadolinium-DTPA-monoamid a 13d) példa termékéből a védőcsoportok eltávolítása után kapott 48-aminból
1,15 g (0,1 mmol) 13d) példa szerinti vegyületet jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 48-amin-hidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk.
A maradékot ezt követően vízben felvesszük, az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz 5,8 g (14,4 mmol) N2-(2,6-dioxo-morfolino-etil)-N®-(etoxi-karbonil-metil)-3,6-diazaoktándisavat [az előállítást ld. az EP 0 331 616 13a) példájában] adunk szilárd formában, miközben a pH-t további 1 n nátrium-hidroxid-oldattal állandóan 9,5 értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után a DTPA-etil-észter elszappanosítására az oldatot 5 n nátrium-hidroxid-oldattal pH >13-ra lúgosítjuk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután tömény sósavval pH 5-re savanyítjuk, 2,61 g (7,2 mmol) Gd2C>3-ot adunk hozzá, 30 percig 80°C-on keverjük, hűtés után pH 7-re semlegesítjük, és egy YM3 AMICON-ultraszűrőmembránon át sómentesítjük. A visszatartott oldatot végül membránszűrés után fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 3,15 g (az elméleti 92%-a).
Víztartalom (Kari-Fischer): 8,9%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 21,9%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 35,03%; H: 4,34%; Gd: 24,22%; N: 10,65%;
Na: 2,21%;
talált: C: 34,84%; H: 4,50%; Gd: 23,63%; N: 10,87%;
Na: 2,04%.
14. példa
a) 48-Tiokarbamid-konjugátum a 10-[7-(4-izotiocianátofenil)-2-hidroxi-5-oxo-7-(karboxi-metil)-4-aza-heptil]1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexéből és a 13d) példa szerinti termék védőcsoportjainak eltávolításával kapott 48-aminból
1,15 g (0,1 mmol) 13d) példa szerinti vegyületet jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött kristálykiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 48-amin-hidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk.
A maradékot ezután vízben felvesszük, és az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz részletekben 6,08 g (7,2 mmol) 2f) példában leírt izotiocianátot adunk szilárd formában, miközben a pH-t további nátrium-hidroxid-oldattal állandóan 9,5 értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután híg sósavval semlegesítjük. Az oldatot ultraszürőn (Amicon YM3) szűrjük, és a visszatartott oldatot fagyasztva szárítjuk. Hozam: 3,91 g (az elméleti 82%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer): 4,5% Gadolínium-meghatározás (AAS): 16,6%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 43,33%; Η: 5,24%; Gd: 16,71%; N: 11,82%;
Na : 1,53%; S: 3,41%;
talált: C: 43,04%; H: 5,54%; Gd: 16,19%; N: 12,10%;
Na : 1,26%. S: 3,89%.
15. példa
a) 1,4,7,10,13,16-Hexakisz[2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]-1,4,7,10,13,16-hexaaza-ciklooktadekán
1,29 g (5 mmol) 1,4,7,10,13,16-hexaazaciklooktadekánt (hexaciklén; Fluka) toluollal végzett azeotrop desztillációval vízmentesítünk. A szobahőmérsékletre hütött toluolos hexaciklén-oldathoz 10,63 g (60 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-aziridint (J. Chem. Soc. Perkin,Trans. 1, 2126,
1993) adunk acetonitrilben, és az elegyet 3 napon át nitrogén alatt visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetát, metanol és trietil-amin 8:2:0,5 térfogatarányú elegyével eluálva szilikagélen kromatografáljuk.
Hozam: 5,68 g (az elméleti 86%-a) halványsárga viszkózus olaj .
Elemanalízis:
számított: C: 65,43%; Η: 7,32%; N: 12,72%;
talált: C: 65,20%; H: 7,51%; N: 12,49%
b) Teljesen védett (benzil-oxi-karbonil)-24-poliamin, amelynek alapja az 1,4,7,10,13,16-hexakisz[2-(trilizilamino)-etil]-hexaciklén
1,32 g (1 mmol) 15a) példában leírt hexa(benzil-oxikarbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. 60 perc eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött hexaaminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, és további tisztítás nélkül az alábbiakban leírt reakcióba visszük.
Hozam: 1,48 g (kvantitatív)
7,0 g (7,5 mmol) le) példában leírt védett trilizint, 1,2 g (7,5 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 2,4 g (7,5 mmol) 2 -(ΙΗ-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-borátot (TBTU; Peboc Limited, UK) dimetil-formamidban oldunk, és 15 percen át keverünk. Ehhez az oldathoz azután 5,16 ml (30 mmol) N-etil-diizopropilamint és 1,48 g (1 mmol) fentebb leírt hexamin-hidrobromidot adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után vákuumban bepároljuk, és a maradékot metilén-diklorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével eluálva szilikagélen kromatografáljuk. Hozam: 5,02 g (az elméleti 83%-a).
Elemanalízis:
számított: C: 64,40%; H: 7,00%; N: 11,13%;
talált: C: 64,16%; H: 6,82%; N: 10,88%.
Ί3
c) 24-Gadolínium-DTPA-monoamid, amelynek alapja az 1,4,7,10,13, 16-hexakisz [2 - (trilizil-amino) -etil] -hexaciklén 1,21 g (0,2 mmol) 15b) példában leírt poli(benzil-oxi-karbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 24-amin-hidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A maradékot ezután vízben felvesszük, és az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz részletekben 5,8 g (14,4 mmol) N3-(2,6-dioxo-morfolino-etil) -N8 -(etoxi-karbonil-metil)-3,6-diazaoktándisavat [az előállítást ld. az EP 0 331 616 13a) példájában] adunk szilárd formában, miközben a pH-t további nátrium-hidroxid-oldattal állandóan 9,5 értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után a DTPA-etil-észter elszappanosítására az oldatot 5 n nátrium-hidroxid-oldattal pH > 13-ra lúgosítjuk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Azután tömény sósavval 5-ös pH-ra savanyítjuk, 2,61 g (7,2 mmol) Gd203-ot adunk hozzá, 30 percig 80°C-on keverjük, hűtés után pH 7-re semlegesítjük, és egy YM3 AMICON-ultraszűrőmembránon sómentesítjük. A visszatartott oldatot membránszűrés után fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 3,17 g (az elméleti 92,5%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer): 8,7%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 21,9%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
- Ί4 -
számított: C: 35, 94%; H: 4,45%; Gd: 24,13%; N: 10,75%;
Na: : 2, 65%;
talált: C: 36, 19%; H: 4,26%; Gd: 24,39%; N: 10,48%;
Na: : 2, 29%.
16. példa
a) 24-Tiokarbamid-konjugátum a 10-[7-(4-izotiocianáto-fenil)-2-hidroxi-5-oxo-7-(karboxi-metil)-4-aza-heptil]-1,4, -7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexéből és az 1,4,7,10,13,16-hexakisz[2-(trilizil-amino)-etil]-hexaciklén 24-aminból
1,21 g (0,2 mmol) 15b) példában leírt 16-(benzil-oxi-karbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 24-aminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk.
A maradékot ezután vízben felvesszük, és az oldat pHját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz részletekben 6,08 g (7,2 mmol) 2f) példában leírt izotiocianátot adunk szilárd formában, miközben a pH-t további nátrium-hidroxi-oldattal állandóan 9,5 értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután híg sósavval semlegesítjük. Az oldatot ultraszűrőn (Amicon YM3) szűrjük, és a visszatartott oldatot fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 4,33 g (az elmélet 89%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer): 7,0%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 15,7%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 43,94%; H: 5,32%; Gd: 16,67%; N: 11,88%;
Na : 1,83%; S: 3,40%;
talált: C: 43,70%; H: 5,16%; Gd: 16,21%; N: 12,05%;
Na : 1,49%; S : 3,78%.
17. példa
a) A 10-[6-(4-nitro-fenil)-2-hidroxi-5-oxo-4-azahexil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexe g (34,86 mmol) 2c) példa szerinti vegyületet 200 ml vízben oldunk, és az oldat pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk. 0°C-on 13,97 g (70 mmol) 4-nitro-fenil-ecetsav-klorid 50 ml dioxánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a pH-t 2 n nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 10 értéken tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 10%-os sósavval pH 7-re semlegesítjük, és a vizes oldatot két alkalommal 200-200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, és a maradékot kromatográfiásan RP-18 (LiChroPrepR) adszorbensen tetrahidrofurán, metanol és víz gradienselegyével eluálva tisztítjuk. A főfrakciók bepárlása után 22,5 g (az elméleti hozam 81%-a) krémszínű szilárd anyagot kapunk.
Víztartalom: 7,5%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 50,75%; H: 4,79%; Gd: 21,34%; N: 11,41%;
talált: C: 40,61%; H: 4,89%; Gd: 21,25%; N: 11,30%.
b) A 10-[6-(4-amino-fenil)-2-hidroxi-5-oxa-4-aza-hexil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexe g (28,5 mmol) 17a) példa szerinti vegyületet 200 ml metanolban oldunk, és 4 g palládiumkatalizátort (10%-os szénhordozós palládiumot) adunk hozzá. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk.
Hozam: 20,56 g (az elméleti 99%-a) sárgás, üvegszerű szilárd anyag.
Víztartalom: 13,1%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 42,48%; H: 5,28%; Gd: 22,25%; N: 11,89%;
talált: C: 42,31%; H: 5,41%; Gd: 22,07%; N: 11,67%.
c) A 10-[6-(4-izotiocianáto-fenil)-2-hidroxi-5-oxo-4-aza-hexil]-1,4,7-trísz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexe g (28,29 mmol) 17b) példa szerinti vegyületet 100 ml vízben oldunk, és 9,76 g (84,9 mmol) tiofoszgén 50 ml kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 50°C-on 1 órán át keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist két alkalommal 100 ml kloroformmal kirázzuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, és a maradékot 200 ml izopropanollal szobahőmérsékleten kikeverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, • » · » • · · • « · <* * * · dietil-éterrel mossuk, és egy éjszakán át vákuumban 40°C-on szárítjuk.
Hozam: 21,7 g (az elméleti 99%-a) könnyű, krémszínű szilárd anyag.
Víztartalom: 3,4%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 41,70%; H: 4,71%; Gd: 21,00%; N: 11,22%;
S: 4,28%;
talált: C: 41,55%; H: 4,85%; Gd: 20,85%; N: 11,11%;
S: 4,20%.
d) N,N,Ν',N'-Tetrakisz[2 -(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]- 5-nitro-izoftálsav-diamid
14,86 g (40 mmol) la) példában leírt bisz [2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]-amint és 20,24 g (200 mmol) trietil-amint dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 4,96 g (20 mmol) 5-nitro-izoftálsavdikloridot (J. Chem. Soc. 1957, 1172-75) adunk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk.
Hozam: 11,5 g (az elméleti 62,6%-a) viszkózus olaj.
Elemanalízis:
számított: C: 62,80%; H: 5,60%; N: 10,68%;
talált: C: 62,62%; H: 5,77%; N: 10,41%;
e) Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetrakisz[2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]-5-amino-izoftálsav-diamid
9,18 g (10 mmol) előző példa szerinti nitrovegyületet • ··«· ···· ···· »·*· • t · ' · t
-»«»>· ·· * «· · · · · · ·«· »· »· · ·«
200 ml etanolban oldunk, és 27,8 g (100 mmol) FeSO^ x 7 H2O 200 ml vízzel készült oldatához adunk, majd az elegyet forrásig melegítjük. 50 ml tömény ammónia hozzáadása után keverés és visszafolyatás közben még 90 percig forraljuk. Ezt követően a szuszpenziót hűlni hagyjuk, az etanolt vákuumban lepároljuk, és a vizes fázist etil-acetáttal kirázzuk. Nátrium-szulfáton való szárítás után 8,61 g (az elméleti hozam 97%-a) színtelen viszkózus olajat kapunk.
Elemanalízis:
számított: C: 64,93%; H: 6,02%; N: 11,04%;
talált: C: 65,10%; H: 5,96%; N: 10,89%.
f) Ν,Ν,Ν',N'-Tetrakisz[2 -(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]-5-(karboxi-metoxi-acetil-amino)-izoftálsav-diamid
4,44 g (5 mmol) előző példában leírt aminvegyületet dimetil-formamidban oldunk, az oldatot jégfürdőben hűtjük, és 5,05 g (50 mmol) trietil-amint valamint 2,9 g (25 mmol) diglikolsavanhidridet (Fluka) adunk hozzá, és 2 órán át 0°C-on keverjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetát és 1 mólos citromsav-oldat között megosztjuk, vízzel semlegesre mossuk, és a szerves fázist megszárítjuk.
Hozam: 4,62 g (az elméleti 92%-a) viszkózus olaj.
Elemanalízis:
számított: C: 62,20%; H: 5,72%; N: 9,77%;
talált: C: 62,03%; H: 5,60%; N: 9,89%.
- 79 g) Teljesen védett (benzil-oxi-karbonil)-hexadeka-amin, amelynek alapja az N,N',N'',N'··-tetrakisz(trilizil-amino-metán
3,0 g (22,69 mmol) tetrakisz(amino-metil)-metánt (az előállítását ld. a 4 485 237 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, 1984), 127,85 g (136,15 mmol) le) példa szerinti vegyületet és 15,67 g (136,15 mmol)
N-hidroxi-szukcinimidet 300 ml dimetil-formamidban oldunk.
0°C-on 28,09 g (136,15 mmol) diciklohexil-karbamidot adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át 0°C-on, majd 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, a kivált karbamidot kiszűrjük, és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilén-diklorid és izopropanol 20:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk.
Hozam: 58,02 g (az elméleti 67%-a).
Na: 1,49%; S: 3,78%.
Elemanalízis:
számított: C: 64,52%; H: 6,76%; N: 10,28%;
talált:
C: 64,41%; H: 6,91%; N: 10,05%,
h) Teljesen védett (benzil-oxi-karbonil)-64-amin, a 17f) példa szerinti tetraamin-monokarbonsav és az N,N',N'',N'''tetrakisz(trilizil-amino-metil)-metán 16-amin kondenzátuma
1,91 g (0,5 mmol) 17g) példában leírt 16-(benzil-oxi-karbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 16-amin-hidrobromiot dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, és további tisztítás nélkül a következő reakcióba visszük.
Hozam: 1,48 g (kvantitatív)
12,05 g (12 mmol) 17f) példában leírt tetraamin-monokarbonsavat, 1,92 g (12 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBt) és 3,84 g (12 mmol) 2 -(ΙΗ-benzotriazol-1-il)-1,1,3-3 -tetrametil-urónium-tetrafluor-borátot (TBTU; Peboc Limited, UK) dimetil-formamidban oldunk, és az elegyet 15 percig keverjük. Ehhez az oldathoz azután 6,20 ml (36 mmol) N-etil-diizopropil-amint és 1,48 g (0,5 mmol) fentebb leírt 16-amin-hidrobromidot adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetát és etanol 2:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatograf ál juk.
Hozam: 4,54 g (az elméleti 52%-a) világossárga olaj.
Elemanalízis:
számított: C: 62,58%; H: 6,01%; N: 11,24%;
talált: C: 62,39%; H: 6,22%; N: 11,00%.
i) 64-Tiokarbamid konjugátum a 10-[6-(4-izotiocianáto-fenil)-2-hidroxi-5-oxo-4-aza-hexil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexéből és a 17h) példa szerinti termék védőcsoportjainak eltávolításával kapott 64-poliaminból
1,74 g (0,1 mmol) 17h) példában leírt 64-(benzil-oxi-karbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os számított talált jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra elteltével a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 64-aminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A maradékot azután vízben felvesszük, és a pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz részletekben 7,20 g (9,6 mmol) 17c) példában leírt izotiocianátot adunk szilárd formában, miközben a pH-t további nátrium-hidroxid-oldattal állandóan 9,5 értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd híg sósavval semlegesítjük. Az oldatot ultraszűrőn (Amicon YM3) szűrjük, és a visszatartott oldatot fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 5,31 g (az elméleti 86%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer): 8,0%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 16,2%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C: 43,59%; H: 5,14%; Gd: 17,72%; N: 12,92%;
S: 3,61%;
C: 43,36%; H: 5,41%; Gd: 17,18%; N: 13,20%;
S: 3,04%.
18. példa
a) 2-Nitro-5-hidroxi-benzoesav-benzil-észtér g (218,4 mmol) 2-hidroxi-5-nitro-benzoesavat, 236,17 g (2,184 mól) benzil-alkoholt és 1 g p-toluolszulfonsavat 1000 ml toluolban két napon át vízleválasztó feltét alkalmazásával visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen, metilén-diklorid, hexán és aceton 15:5:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk.
Hozam: 50,72 g (az elméleti 85%-a) sárga szilárd anyag. Elemanalízis:
számított: C: 61,54%; H: 4,06%; N: 5,13%;
talált: C: 61,31%; H: 4,17%; N: 5,05%.
b) 2-[4-Nitro-2-(benzil-oxi-karbonil)-fenoxi]-ecetsav-(terc-butil)-észter g (183 mmol) 18a) példa szerinti vegyület, 20,5 g (366 mmol) finoman porított kálium-hidroxid és 500 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szülfát 500 ml toluollal készült elegyéhez 0°C-on 42,8 g (220 mmol) bróm-ecetsav-(terc-butil)-észtert adunk, és az elegyet 0°C-on 3 órán át keverjük. Ezután 500 ml jeges vizet adunk hozzá, két percig élénken keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen metilén-diklorid, hexán és aceton 15:10:1 térfogatarányű elegyével eluálva kromatografáljuk.
Hozam: 47,5 g (az elméleti 67%-a) sárga viszkózus olaj. Elemanalízis:
számított: C: 62,01%; H: 5,46%; N: 3,62%;
talált: C: 62,13%; H: 5,55%; N: 3,50%.
c) 2-[4-Nitro-2-(benzil-oxi-karbonil)-fenoxi]-ecetsav g (103,26 mmol) 18b) példa szerinti vegyületet 300
- 83 ml metilén-dikloridban oldunk. Az oldathoz 0°C-on 100 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk, és azután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 4 óra eltelte után szárazra pároljuk, a maradékot kevés dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítjuk.
Hozam: 32,5 g (az elméleti 95%-a) könnyű, sárga szilárd anyag.
Elemanalízis:
számított: C: 58,01%; H: 3,96%; N: 4,23%;
talált: C: 58,17%; H: 3,81%; N: 4,18%.
d) 2 -[4-Nitro-2-(benzil-oxi-karbonil)-fenoxi]-ecetsav N-hidroxi-szukcinimid-észtere g (30,19 mmol) 18c) példa szerinti vegyületet és 4,17 g (36,28 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet 20 ml kloroformban oldunk, és 0°C-on 7,48 g (36,23 mmol) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégfürdőben hűtjük, és a kivált karbamidot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot kevés izopropanolból átkristályosítjuk.
Hozam: 12,03 g (az elméleti 93%-a) könnyű, sárga kristályos szilárd anyag.
Elemanalízis:
számított: C: 56,08%; H: 3,76%; N: 6,54%;
talált: C: 56,17%; H: 3,84%; N: 6,41%.
e) A 10-(6-[4-nitro-2-(benzil-oxi-karbonil)-fenoxi]-2-hidroxi-5-oxo-4-aza-hexil}-l,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexe g (25,68 mmol) 2b) példa szerinti vegyület 100 ml dimetil-formamiddal és 20 ml trietil-aminnal készült elegyéhez szobahőmérsékleten 13,26 g (23,11 mmol) 18d) példa szerinti vegyületet adunk, és az elegyet egy éjszakán át keverjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot RP-18 (LiCheoPrepR) adszorbensen víz és tetrahidrofurán gradienselegyével eluálva kromatografáljuk.
Hozam: 19,02g (az elméleti 81%-a) amorf szilárd anyag. Víztartalom: 3,1%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 44,69%; H: 4,66%; Gd: 17,73%; N: 9,47%; talált: C: 44,48%; H: 4,80%; Gd: 17,56%; N: 9,28%.
f) A 10-[6-(4-amino-2-karboxi-fenoxi)-2-hidroxi-5-oxo-4-aza-hexil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexe g (20,3 mmol) 18e) példa szerinti vegyületet 200 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk.
Hozam: 15,88 g (az elméleti 98%-a) krémszínű szilárd anyag. Víztartalom: 4,1%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 40,72%; H: 4,86%; Gd: 20,51%; N: 10,96%;
talált: C: 40,51%; H: 4,97%; Gd: 20,32%; N: 10,73%.
g) A 10-[6-(4-izotiocianáto-2-karboxi-fenoxi)-2-hidroxi-5-oxo-4-aza-hexil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexe g (19,56 mmol) 18f) példa szerinti vegyületet 100 ml vízben oldunk, és az oldathoz 6,75 g (58,7 mmol) tiofoszgén 50 ml kloroformmal készült oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át 50°C-on keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist két alkalommal 100 ml kloroformmal kirázzuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml izopropanollal szobahőmérsékleten kikeverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. Egy éjszakán át 40°C-on vákuumban szárítjuk, így 16,5 g (az elméleti hozam 98%-a) krémszínű szilárd anyagot kapunk.
Víztartalom: 5,8%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 40,09%; H: 4,36%; Gd: 19,44%; N: 10,39%;
S: 3,96%;
talált: C: 40,15%; H: 4,45%; Gd: 19,23%; N: 10,19%;
S: 3,87%.
h) Tiokarbamid-konjugátum, a 10-[6-(4-izotiocianáto-2karboxi-fenoxi)-2-hidroxi-5-oxo-4-aza-hexil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexéből és a 17h) példa szerinti termék védőcsoportjainak eltávolításával kapott 64-poliaminból
1,74 g (0,1 mmol) 17h) példában leírt 64 -(benzil-oxikarbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33 %-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 64-aminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A maradékot azután vízben felvesszük, az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz részletekben 7,76 g (9,6 mmol) előző 18g) példában leírt izotiocianátot adunk szilárd formában, miközben a pH-t további nátrium-hidroxid-oldattal állandóan 9,5 értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd híg sósavval semlegesítjük. Az oldatot ultraszűrőn (Amicon YM3) szűrjük, és a visszatartott oldatot fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 5,21 g (az elméleti 79%-a)
Víztartalom (Karl-Fischer): 6,0%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 15,1%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 41,14%; H: 4,60%; Gd: 16,22%; N: 11,83%;
Na : 2,37%; S : 3,31%;
talált: C: 40,89%; H: 4,70%; Gd: 16,65%; N: 11,90%;
Na : 2,08%; S: 3,73%.
19. példa
a) 3-(4-Izotiocianáto-fenil)-glutársav
22,12 g (100 mmol) 3-(4-amino-fenil)-glutársavhoz 300 ml kloroformban 11,5 g (100 mmol) tiofoszgént adunk, és az elegyet 50 percig 40°C-on melegítjük. Ezután szárazra pároljuk, és a maradékot kevés izopropanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk.
Hozam: 22,5 g (az elméleti 85%-a) krémszínű kristályos szilárd anyag.
Elemanalízis:
számított: C: 54,33%; H: 4,18%; N: 5,28%; S: 12,09%; talált: C: 54,17%; H: 4,29%; N: 5,14%; S: 12,15%.
b) A 10-{6-{4-[2-karboxi-1-(karboxi-metil)-etil]-fenil}-2 -hidroxi-5-tioxo-4,6-diazahexil}-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexe g (37,2 mmol) 2c) példa szerinti vegyületet 200 ml dimetil-formamidban és 50 ml trietil-aminban oldunk, és az oldathoz 11,84 g (44,63 mmol) 19a) példa szerinti vegyületet adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml etanol és 30 ml ecetsav elegyében felvesszük, és ismételten bepároljuk. Ezt a maradékot RP-18 (LiChroPrepR) adszorbensen víz és tetrahidrofurán gradienselegyével eluálva kromatografáljuk.
Hozam: 26,22 g (az elméleti 81%-a) krémszínű szilárd anyag. Víztartalom: 3,6%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 41,52%; H: 4,93%; Gd: 18,74%; N: 10,02%;
S: 3,82%;
talált: C: 41,33%; H: 5,05%; Gd: 18,61%; N: 10,17%;
S: 3,75%.
c) A 10-{6-[4-(2,6-dioxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-il)fenil]-2-hidroxi-5-tioxo-4,6-diazahexil}-l,4,7-trisz(karboxi-metil) -1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolíniumkomplexe g (11,92 mmol) 19b) példa szerinti vegyületet 50 ml dimetil-formamidban oldunk, és 0°C-on 3,7 g (17,88 mmol) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0°C-ra hűtjük, és a kivált karbamidot kiszűrjük. A szűrlethez keverés közben 500 ml dietil-étert csepegtetünk. Egy éjszakán át vákuumban, 50°C-on történő szárítás után 9,6 g (az elméleti hozam 95%-a) cím szerinti vegyületet kapunk könnyű, sárgás szilárd anyag formájában.
Víztartalom: 2,7%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 42,43%; H: 4,79%; Gd: 19,15%; N: 10,24%;
S: 3,91%;
talált: C: 42,28%; H: 4,93%; Gd: 19,03%; N: 10,05%;
S: 3,83%.
d) 64-Amid-konjugátum a 10-{6-[4-(2,6-dioxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-4-il)-fenil]-2-hidroxi-5-tioxo-4,6-diazahexil}-l,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraazaciklododekánból és a 17h) példa szerinti termék védőcsoportjainak eltávolításával kapott 64-poliaminból
1,74 g (0,1 mmol) 17h) példában leírt 64-(benzil-oxikarbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra elteltével a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 64-aminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A maradékot azután vízben felvesszük, és az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz részletekben 15,76 g (19,2 mmol) 19c) példában leírt anhidridet adunk szilárd formában, mimellett a pH-t további nátrium-hidroxid-oldattal állandóan 9,5-es értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és ezt követően híg sósavval semlegesítjük. Az oldatot ultraszűrésnek (Amicon YM3) vetjük alá, és a visszatartott oldatot fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 5,64 g (az elméleti 83%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer): 7,6%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 14,7%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 43,08%; H: 4,96%; Gd: 16,02%; N: 11,68%;
Na : 2,34%; S: 3,27%;
talált: C: 43,03%; H: 4,97%; Gd: 15,86%; N: 11,69%;
Na : 2,05%; S: 3,11%.
20. példa
a) 10-[3-(4-Amino-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán g (27,7 mmol) 10-[2-(4-nitro-fenoxi)-2-hidroxipropil] -1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekánt [EP 0485045 (Schering AG), 12a) példa] 250 ml méta- 90 nolban oldunk, és az oldathoz 5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk.
Hozam: 14,43 g (az elméleti 98%-a) krémszínű szilárd anyag. Víztartalom: 3,8%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 54,00%; H: 7,29%; N: 13,69%;
talált: C: 53,88%; H: 7,41%; N: 13,51%.
b) 10-{3-[4-Bisz(karboxi-metil)-amino-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán g (27,37 mmol) 20a) példa szerinti vegyületet, 15,21 g (109 mmol) bróm-ecetsavat és 41,5 g (300 mmol) káliumkarbonátot 200 ml etanolban 2 napon át visszafolyatás közben forralunk. Ezután a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrlethez 5 ml tömény sósavat adunk, majd az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot RP-18 (LiChroPrepR) adszorbensen tetrahidrofurán és víz gradienselegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
Hozam: 7,81 g (az elméleti 43%-a) krémszínű szilárd anyag Víztartalom: 5,4%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 51,67%; H: 6,58%; N: 11,16%;
talált: C: 51,48%; H: 6,71%; N: 11,03%.
c) A 10-{3-[4-(bisz(karboxi-metil)-amino-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-l,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexe
7,5 g (11,95 mmol) 20b) példa szerinti vegyülethez 2,17 g (5,97 mmol) gadolínium-oxidot adunk 100 ml vízben, és az elegyet 90°C-on 3 órán át keverjük. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és 3 ml savas kationcserélővei (IR-120 H+-formában) további egy órán át keverjük. Az ioncserélőt kiszűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. Hozam: 10,18 g (az elméleti 97%-a) amorf por
Víztartalom: 11,3%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 41,48%; H: 4,90%; Gd: 20,11%; N: 8,96%; talált: C: 41,27%; H: 4,98%; Gd: 19,93%; N: 8,85%.
d) A 10-{3-[4-(2,6-dioxo-morfolino)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-l,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexe g (12,79 mmol) 20c) példa szerinti vegyületet 50 ml dimetil-formamidban oldunk, és 0°C-on 5,28 g (25,58 mmol) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0°C-ra hűtjük, és a kivált karbamidot kiszűrjük. A szűrlethez keverés közben 500 ml dietil-étert csepegtetünk, miközben a cím szerinti vegyület kikristályosodik. A terméket kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. Vákuumban 50°C-on végzett szárítás után 9,67 g (az elméleti hozam 69%-a) cím szerinti vegyületet kapunk könnyű, sárgás amorf szilárd
- 92 anyagként.
Víztartalom: 3,0%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 42,46%; H: 4,75%; Gd: 20,59%; N: 9,17%; talált: C: 42,27%; H: 4,91%; Gd: 20,38%; N: 9,03%.
e) 64-Amid-konjugátum a 10-{3-[4-(2,6-dioxo-morfolino)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-1,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexéből és a 17h) példa szerinti termék védőcsoportjainak eltávolításával kapott 64-poliaminból
1,74 g (0,1 mmol) 17h) példában leírt 64-(benzil-oxikarbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött 64-aminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A maradékot ezután vízben felvesszük, és az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz részletekben 14,68 g (19,2 mmol), az előző 20d) példában leírt anhidridet adunk szilárd formában, mimellett a pH-t további nátrium-hidroxid-oldattal állandóan 9,5-es értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután híg sósavval semlegesítjük. Az oldatot ultraszűrőn (Amicon YM3) szűrjük, és a visszatartott oldatot fagyasztva szárítjuk. Hozam: 5,00 g (az elméleti 78%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer): 7,7%
N: 10,89%;
Gadolínium-meghatározás (AAS): 15,7%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
talált:
számított:
C: 43,15%;
Na: : 2,49%;
C: 43,17%;
Na: : 2,33%.
H: 4,93%;
H: 4,89%;
Gd: 17,01%;
Gd: 16,80%;
N: 10,54%;
21. példa
a) mezo-2,3-Bisz(benzil-oxi-karbonil-amino)-borostyánkősav
14,81 g (100 mmol) diamino-borostyánkősavat (mezoformát) 300 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenzió pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk. 0°C hőmérsékleten erőteljes keverés közben 42,65 g (250 mmol) klór-hangyasav-benzil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és ugyanakkor a pH-t 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 9-es értéken tartjuk. Ezután az elegyet 9-es pH-η, szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd 10%-os sósavval pH 2-re savanyítjuk, és 300 ml telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen metilén-diklorid és metanol 10:1 térfogatarányú, 2% ecetsavat tartalmazó elegyével eluálva kromatografáljuk. Hozam: 27,07g (az elméleti 65%-a) színtelen szilárd anyag. Elemanalízis:
számított: C: 57,69%; H: 4,84%; N: 6,73%;
talált: C: 57,59%; H: 4,93%; N: 6,66%.
- 94 b) 2,3-Bisz(benzil-oxi-karbonil-amino)-borostyánkősavanhidrid g (60,04 mmol) 21a) példa szerinti terméket 200 ml ecetsavanhidridben 12 órán át 50°C-on keverünk. Az elegyet jégfürdőben 0°C-ra hűtjük, és lassan 600 ml dietil-étert csepegtetünk hozzá. A kristályokat kiszűrjük, két alkalommal 100-100 ml dietil-éterrel mossuk, és vákuumban 50°C-on szárítjuk.
Hozam: 23,44 g (az elméleti 98%-a) színtelen lemezkék Elemanalízis:
számított: C: 60,30%; H: 4,55%; N: 7,03%;
talált: C: 60,15%; H: 4,65%; N: 6,94%.
c) Teljesen védett (benzil-oxi-karbonil)-32-amin, amelynek alapja a (diamino)-szukcinilezett N,N',N'',Nz· >-tetrakisz(trilizil-amino-etil)-metán g (2,62 mmol) 17d) példa szerinti vegyületet 100 ml jégecetben oldunk, és keverés közben 100 ml 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Két óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük, a képződött hexadekabromidot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk, majd további tisztítás nélkül a következő reakcióba visszük (kvantitatív hozam). Az így kapott hidrobromidot 200 ml piridin és 20 ml trietilamin elegyében oldjuk, és 1 g (8,18 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint, majd 0°C-on 33,40 g (83,84 mmol) 21b) példa szerinti vegyületet adunk hozzá, ez utóbbit 100 ml dimetil-formamiddal készült oldat formájában, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 300 ml metiléndikloridban felvesszük, és három alkalommal 100-100 ml 5%-os kálium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen metilén-diklorid és metanol 20:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk.
Hozam: 17,07g (az elméleti 81%-a) színtelen szilárd anyag. Elemanalízis:
számított: C: 59,28%; H: 5,61%; N: 10,45%;
talált: C: 59,13%; H: 5,79%; N: 10,29%.
d) 1-Hidroxi-11-(4-nitro-fenoxi)-3,6,9-trioxaundekán
100 g (515,0 mmol) tetraetilénglikol, 73 g (1330 mmol) finoman porított kálium-hidroxid és 500 mg tetrabutilammónium-hidrogén-szulfát 500 ml toluollal készült elegyéhez 0°C-on 18,16 g (128,7 mmol) 4-fluor-nitro-benzolt adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1000 ml telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen metilén-diklorid és izopropanol 15:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk.
Hozam: 27,19 g (az elméleti-67 %-a) sárgás olaj, amely állás közben megszilárdul.
Elemanalízis:
számított: C: 53,33%; H: 6,71%; N: 4,44%;
talált:
C: 53,20%; H: 6,85%; N: 4,28%.
e) 1-(terc-Butoxi)-13-(4-nitro-fenoxi)-2,5,8,11-tetraoxatridekán g (79,28 mmol) 21d) példa szerinti vegyület, 8,9 g (158,6 mmol) finoman porított kálium-hidroxid és 200 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát 300 ml toluollal készült elegyéhez 0°C-on 18,6 g (95,1 mmol) bróm-ecetsav-(terc-butil)-észtert adunk, és az elegyet 3 órán át 0°C-on keverjük. Ezután 200 ml vízzel hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen metilén-diklorid és aceton 10:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk.
Hozam: 29,6 g (az elméleti 87%-a) sárgás viszkózus olaj.
Elemanalízis:
számított: C: 55,93%; H: 7,28%; N: 3,26%;
talált: C: 55,78%; H: 7,41%; N: 3,15%.
f) 1-Karboxi-13 -(4-nitro-fenoxi)-2,5,8,11-tetraoxa-tridekán g (65,2 mmol) 21e) példa szerinti vegyületet 200 ml metilén-dikloridban oldunk. Az oldathoz 0°C-on 150 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Egy óra eltelte után az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot kevés dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítjuk.
Hozam: 23,4 g (az elméleti 96%-a) könnyű, sárgás szilárd anyag.
• ·
- 97 Elemanalízis :
számított: C: 51,47%; H: 6,21%; N: 3,75%;
talált: C: 51,38%; H: 6,31%; N: 3,61%.
g) 1-Karboxi-13-(4-nitro-fenoxi) -2,5,8,11-tetraoxatridekán-N-hidroxi-szukcinimid-észter g (26,78 mmol) 21f) példa szerinti vegyületet és 3,7 g (32,14 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet 20 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz 0°C-on 6,63 g (32,14 mmol) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégfürdőben hűtjük, és a kivált karbamidot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot kevés izopropanolból átkristályosítjuk.
Hozam: 11,21 g (az elméleti 89%-a) könnyű, sárgás, kristályos szilárd anyag.
Elemanalízis:
számított: C: 51,06%; H: 5,57%; N: 5,95%;
talált: C: 51,17%; H: 5,61%; N: 5,83%.
h) A 10-[18-(4-nitro-fenoxi)-2-hidroxi-5-oxo-4-aza7,10,13,16-tetraaza-oktadecil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexe g (17,43 mmol) 2c) példa szerinti vegyületet 100 ml dimetil-formamidban és 20 ml trietil-aminban oldunk, és szobahőmérsékleten 9,84 g (20,92 mmol) 21g) példa szerinti vegyületet adunk hozzá, majd egy éjszakán át keverjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot RP-18 (LiChroPrepR) adszorbensen víz és tetrahidrofurán gradienselegyével eluálva kromatografáljuk.
Hozam: 14,3 g (az elméleti-83 %-a) amorf szilárd anyag. Víztartalom;: 5,8%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
2: 42,66%; H: 5,53%; Gd: 16,93%; N: 9,05%;
számított talált:
C: 42,51%; H: 5,68%; Gd: 16,80%; N: 9,15%.
i) A 10-[18-(4-amino-fenoxi)-2-hidroxi-5-oxo-4-aza-7,10,13,16-tetraoxa-oktadecil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexe g (15,07 mmol) 21h) példa szerinti vegyületet 200 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 4 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk.
Hozam: 13,41 g (az elméleti 99%-a) krémszínű szilárd anyag. Víztartalom: 6,1%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 44,09%; H: 5,94%; Gd: 17,49%; N: 9,35%; talált: C: 43,93%; H: 6,10%; Gd: 17,28%; N: 9,22%.
k) A 10-[18-(4-izotiocianáto-fenoxi)-2-hidroxi-5-oxo-4-aza-7,10,13,16-tetraoxaoktadecil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexe g (11,12 mmol) 21i) példa szerinti vegyületet 100 ml vízben oldunk, és az oldathoz 3,84 g (33,36 mmol) tiofoszgén 50 ml kloroformmal készült oldatát adjuk. Az elegyet 50°C-on órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hütjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist két alkalommal 100 ml kloroformmal kirázzuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml acetonnal szobahőmérsékleten kikeverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk, majd egy éjszakán át vákuumban 40°C-on szárítjuk, így 10,47 g (az elméleti; hozam 97%-a) krémszínű szilárd anyagot kapunk.
Víztartalom: 3,0%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 43,39%; H: 5,46%; Gd: 16,71%; N: 8,93%;
S: 3,41%;
talált: C: 43,20%; H: 5,60%; Gd: 16,53%; N: 8,75%;
S: 3,36%.
1) 32-Tiokarbamid-konjugátum a 10-[18-(4-izotiocianáto-fenoxi)-2-hidroxi-5-oxo-4-aza-7,10,13,16-tetraoxaoktadecil]1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexéből és a 21c) példa szerinti termék védőcsoportjainak eltávolítása után kapott 32-aminból
1,61 g (0,2 mmol) 21c) példában leírt 32-(benzil-oxikarbonil) -amint jégecetben oldunk, és az oldathoz keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter adagolásával teljessé tesszük, a képződött 32-aminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A maradékot vízben felvesszük, 1 n nátrium-hidroxid-oldat adagolásával a pH-t 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz
100 részletekben 9,03 g (9,6 mmol) előző 21k) példában leírt izotiocianátot adunk szilárd formában, mimellett a pH-t további nátrium-hidroxid-oldattal állandóan 9,5-es értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet egy éjszakán át keverjük, majd híg sósavval semlegesítjük. Az oldatot ultraszűrőn (Amicon YM3) szűrjük, és a visszatartott oldatot fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 6,10 g (az elméleti 86%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer): 3,5%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 14,0%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 43,14%; H: 5,51%; Gd: 14,70%; N: 10,31%;
Na : 1,07%; S: 3,00%;
talált: C: 42,96%; H: 5,72%; Gd: 14,50%; N: 10,39%;
Na : 0,94%; S: 2,76%.
22. példa
32-Tiokarbamid-konjugátum a 10-[3-(4-izotiocianáto-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán gadolínium-komplexéből és a 21c) példa szerinti termék védőcsoportjainak eltávolításával kapott
32-aminból
1,61 g (0,2 mmol) 21c) példában leírt 32-(benzil-oxi-karbonil)-amint jégecetben oldunk, és az oldathoz keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éter adagolásával teljessé tesszük, a képződött 32-aminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk.
- 101 A maradékot ezután vízben felvesszük, és a pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz részletekben 6,80 g (9,6 mmol), az EP-485045 számú európai szabadalmi leírás (90.11.8) 12d) példája szerint előállított izotiocianátot adunk szilárd formában, mimellett a pH-t további nátrium-hidroxid-oldattal állandóan 9,5-es értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután híg sósavval semlegesítjük. Az oldatot ultraszűrőn (Amicon YM3) szűrjük, és a visszatartott oldatot fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 4,56 g (az elméleti 82%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer): 4,0%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 17,9%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 40,81%; H: 4,76%; Gd: 18,81%; N: 11,52%;
Na: 1,37%; S: 3,84%;
talált: C: 40,67%; H: 4,98%; Gd: 18,60%; N: 11,70%;
Na: 1,21%; S: 3,47%.
23. példa
a) Hexakisz-N-(2-amino-etil)-1,3,5-triazin-2,4,6-triiltriamin
18,41 g (100 mmol) 2,4,6-triklór-s-triazint és 92,99 g (315 mmol) bisz[2 -(trifluor-acetil)-amino-etil]-amint (amelyet a 4 415 737 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítunk elő) 300 ml víz és 300 ml dioxán elegyében szuszpendálunk. Keverés közben a hőmérsékletet 50°C-ig emeljük. Az elegy pH-ját cseppenként adagolt
102 telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal 7 és 8 között tartjuk. Amikor a pH-érték már nem változik, 1 n káliumhidroxid-oldattal a pH-értéket 9-re, és a hőmérsékletet 30 percre 70°C-ra emeljük. Ezután az elegyet eredeti térfogatának l/10-ére bepároljuk, jégfürdőben hűtjük, és a csapadékot szívatással végzett szűréssel elkülönítjük. A maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 29 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 168-172°C-on olvad. Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 46,85%; H: 9,44%; N: 43,71%;
talált: C: 46,62%; H: 9,80%; N: 43,92%.
b) Teljesen védett (benzil-oxi-karbonil)-24-poliamin, amelynek alapja a hexakisz-N-[(trilizil-amino)-etil]-1,3,5triazin-2,4,6-triil-triamin
7,0 g (7,5 mmol) le) példában leírt védett tri-lizin-t, 1,2 g (7,5 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 2,4 g (7,5 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-uróniumtetrafluor-borátot (TBTU) 100 ml dimetil-formamidban oldunk, és 15 percig keverünk. Az oldathoz azután 5,16 ml (30 mmol) N-etil-diizopropil-amint és 385 mg (1 mmol) 23a) példa szerinti hexakisz-N-(2-amino-etil)-l,3,5-triazin-2,4,6-triil-triamint adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és etanol 3:1 térfogatarányú elegyével eluálva szilikagélen kromatografáljuk. Hozam: 4,02 g (az elméleti 68%-a)
103
Elemanalízis :
számított: C: 63,98%; H: 6,80%; N: 11,37%;
talált: C: 64,15%; H: 7,19%; N: 11,51%.
c) 24-Gadolínium-DTPA-monoamid, amelynek alapja a hexakiszN- [2-(trilizil-amino)-etil]-1,3,5-triazin-2,4,6-triil-triaamin
1,18 g (0,2 mmol) 23b) példában leírt poli-(benzil-oxi-karbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éterrel teljessé tesszük, a képződött 24-amin-hidrobromidot dietiléterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A maradékot azután vízben felvesszük, és 1 n nátrium-hidroxid-oldattal a pH-t 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz 5,8 g (14,4 mmol) N3-(2,6-dioxo-morfolino-etil)-Νθ-(etoxi-karbonil-metil)-3,6-diazaoktándisavat [ld. az EP 0 331 616 13a) példáját] adunk szilárd formában, miközben a pH-t további nátrium-hidroxid-oldattal állandóan 9,5-es értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után a DTPA-etil-észter elszappanosításához az elegyet 5 n nátrium-hidroxid-oldattal pH >13-ra lúgosítjuk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután tömény sósavval pH 5-re savanyítjuk, 2,61 g (7,2 mmol) Gd2C>3-ot adunk hozzá, 30 percig 80°C-on keverjük, hűtés után a pH-át 7-re állítjuk, és egy YM3 AMICON ultraszűrőmembránon sómentesítjük. A visszatartott oldatot végül membránszűrés után fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 3,38 g (az elméleti 88%-a).
- 104
Víztartalom (Kari-Fischer): 7,3%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 20,1%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 40,78%; H: 4,37%; Gd: 19,68%; N: 8,77% ;
Na: : 2,88%;
talált: C: 41,03%; H: 4,61%; Gd: 19,82%; N: 8,98%;
Na: : 3,01%.
Hasonló módon kapjuk Dy2C>3-dal a diszprózium-komplexet: Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 40,51%; H: 4,34%; Dy: 20,21%; N: 8,71%;
Na: 2,86%;
talált: C: 40,39%; H: 4,60%; Dy: 19,90%; N: 8,95%;
Na: 2,62%.
24. példa
a) 1,4,7,10,13,16-Hexakisz(benzil-oxi-karbonil-glicil)-1,4,7,10,13,16-hexaazaciklooktadekán
516 mg (2 mmol) 1,4,7,10,13,16-hexaazaciklooktadekánt (hexaciklén; Fluka) toluollal végzett azeotrop deszillációval vízmentesítünk. A hexaciklén lehűtött toluolos oldatához szobahőmérsékleten 3,14 g (15 mmol) (benzil-oxi-karbonil)-glicin (Fluka) tetrahidrofurános oldatát, valamint 3,71 g (15 mmol) 2-etoxi-l-(etoxi-karbonil)-1,2-dihidrokinolint (EEDQ; Fluka) adunk, és az elegyet egy éjszakán át keverjük. A reakció befejeződése után a terméket hexán hozzáadásával kicsapjuk, és a csapadékot metilén-diklorid, hexán és izopropnaol 20:10:1 térfogatarányú elegyével eluálva szilikagélen kromatografáljuk.
105
Hozam: 1,83 g (65%)
Elemanalízis:
számított: C: 61,53%; H: 6,02%; N: 11,96%;
talált: C: 61,40%; H: 5,96%; N: 12,08%.
b) 1,4,7,10,13,16-Hexakisz[N,N-bisz(benzil-oxi-karbonil-amino-etil)-glicil]-1,4,7,10,13,16-hexaazaciklooktadekán
1,41 g (1 mmol) előző példában leírt hexa(benzil-oxi-karbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. 60 perc eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éterrel teljessé tesszük, a képződött hexamin-hidrobromidot dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, és további tisztítás nélkül az alábbiakban leírt reakcióba visszük.
Hozam: 1,09 g (kvantitatív)
1,09 g (1 mmol) ily módon előállított hidrobromidot 50 ml acetonitrilben szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 3 ml trietil-amint, majd 3,54 g (20 mmol) N-(benzil-oxi-karbobonil)-aziridint adunk, amelyet a J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 21-26, 1993 irodalmi helyen leírt módon állítunk elő, és az elegyet 5 napon át nitrogén alatt visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml metilén-dikloridban felvesszük, és két alkalommal 100-100 ml 5%-os kálium-karbonát-oldattal mossuk. A metilén-dikloridos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen metilén-diklorid, metanol és trietil-amin 20:1:0,1 térfogatarányű elegyével eluálva kromatografáljuk.
• 9
- 106 Hozam: 2,29 olaj .
Elemanalízis számított: C talált: C g (az elméleti 84%-a) halványsárga viszkózus
63,42%; H: 6,65%; N: 12,33%;
63,29%; H: 6,60%; N: 12,47%.
c) Teljesen védett (benzil-oxi-karbonil)-24-poliamin, a benzil-oxi-karbonil-aziridinnel alkilezett 1,4,7,10,13,16-hexakisz[N,N-bisz(amino-etil)-glicil]-1,4,7,10,13,16-hexaazaciklooktadekán 12-amin
1,36 g (0,5 mmol) 24b) példa szerinti vegyületet 100 ml metanolban oldunk, és 3 g Pearlman-katalizátort (szénhordozós palládium-hidroxidot; Fluka) adunk hozzá. Az elegyet 10 órán át 5 bar nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot további tisztítás nélkül a következő reakcióba visszük.
Hozam: 0,56 g (kvantitatív)
0,56 g (0,5 mmol) ily módon előállított szabad 12-aminhoz 50 ml acetonitrilben 3,54 g (20 mmol), a J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 21-26, 1993 irodalmi helyen leírtak szerint előállított N-(benzil-oxi-karbonil)-aziridint adunk, és az elegyet nitrogén alatt 5 napon át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml metilén-dikloridban felvesszük, és két alkalommal 100-100 ml 5%-os kálium-karbonát-oldattal mossuk. A metilén-dikloridos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen metilén-diklorid, metanol
- 107 és trietil-amin 20:1:0,1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografálj uk.
Hozam: 2,23 g (az elméleti 83%-a) halványsárga viszkózus olaj .
Elemanalízis:
számított: C: 64,41%; H: 6,98%; N: 12,52%;
talált: C: 64,20%; H: 7,15%; N: 12,4%.
d) 24-Gadolínium-DTPA-monoamid, amelynek alapja a 24c) példa szerinti termék védőcsoportjainak eltávolítása után kapott 24-amin
1,07 g (0,2 mmol) 24c) példa szerinti vegyületet jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogénbromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éterrel teljessé tesszük, a képződött 24-amin-hidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk.
A maradékot ezután vízben felvesszük, az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz 5,8 g (14,4 mmol) N3-(2,6-dioxomorfolino-etil)-N6-(etoxi-karbonil-metil)-3,6-diazaoktándisavat [ld. az EP 0 331 616 13a) példáját] adunk szilárd formában, miközben a pH-t további nátrium-hidroxid-oldattal állandóan 9,5-es értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után a DTPA-etil-észter elszappanosítására az oldatot 5 n nátrium-hidroxid-oldattal pH >13-ra lúgosítjuk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután tömény sósavval pH 5-re savanyítjuk, 2,61 g (7,2 mmol) Gd203-ot
108 adunk hozzá, 30 percig 80°C-on keverjük, lehűlés után pH 7re semlegesítjük, és egy YM3 AMICON ultraszűrőn sómentesítjük. A visszatartott oldatot végül membránszűrés után fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 2,90 g (az elméleti 89%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer): 8,0%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 23,4%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 34,61%; H: 4,40%; Gd: 25,17%; N: 11,11%;
Na: : 0,92%;
talált: C: 34,34%; H: 4,50%; Gd: 24,93%; N: 11,06%;
Na: : 1,10%.
25. példa
Példa az adagolási formára
a) 24-Kalcium-DTPA-monoamid, amelynek az alapja az Ν,Ν,Ν',N',N'',N''-hexakisz[2-(trilizil-amino)-etil]-trimezinsavtriamid
1,20 g (0,2 mmol) ld) példában leírt poli(benzil-oxikarbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éterrel teljessé tesszük, a képződött 24-amin-hidrobromidot dietiléterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A maradékot azután vízben felvesszük, az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz 5,8 g (14,4 mmol) N3-(2,6-dioxo-morfolino-etil)-N6-(etoxi-karbonil-metil ) -3 , 6-diazaoktándisavat [ld. az EP 0 331 616 13a) • ·
- 109 példáját] adunk szilárd formában, miközben a pH-t további nátrium-hidroxid-oldattal állandóan 9,5-es értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után a DTPA-etil-észter elszappanosítására az elegyet 5 n nátrium-hidroxid-oldattal pH>13ra lúgosítjuk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Azután kationcserélő hozzáadásával (H+-formában levő Amberlite IR 120) a pH-t 4,5-re állítjuk, az ioncserélőt kiszűrjük, és a szűrlethez 1,07 g (14,4 mmol) kalcium-hidroxidot adunk. Az oldatot azután híg nátrium-hidroxid-oldattal pH 7-re semlegesítjük, és egy YM3 AMICON ultraszűrőmembránon szűrjük, a visszatartott oldatot végül membránszűrés után fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 2,76 g (az elméleti 95%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer): 7,2%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva és komplex-
énként 1,5 nátriumsóra számítva):
számított: C: 41,42%; H: 5,04%; Ca: 7,13%; N: 12,15%;
Na: 6,14%;
talált: C: 41,09%; H: 5,33%; Ca: 6,97%; N: 12,30%;
Na: 6,52%.
b) Oldat előállítása az 1. példában leírt gadolínium-kaszkád-polimerből
16,68 g (0,025 mól gadolínium) le) példában leírt vegyületet 60 ml injekciós vízben (p.i.) oldunk. 702 mg (1,25 mmol kalcium) fenti példában leírt Ca-komplex és 121 mg trisz(hidroxi-metil)-amino-metán hozzáadása után a pH-t híg sósavval 7,0-re állítjuk, és az oldatot injekciós vízzel
- 110 100 ml-re feltöltjük. Az oldatot ultraszűrőn szűrjük, üvegbe töltjük és hővel sterilezzük.
26. példa
a) 4,7,13,16,21,24-Hexakisz{8 -[benzil-oxi-karbonil-amino)-6-[2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]-5-oxo-3-oxa-oktanoil}-oktaazabiciklo[8.8.8]hexakozán
741 mg (2 mmol) 1,4,7,10,13,16,21,24-oktaazabiciklo[8.8.8]hexakozánt [P. H. Smith et al., J. Org. Chem., (1993), 58, 7939] toluolllal végzett azeotróp desztillációval vízmentesítünk. A biciklusos vegyület lehűtött toluolos oldatához szobahőmérsékleten 7,32 g (15 mmol) 7a) példa szerinti N,N'-bisz(benzil-oxi-karbonil)-3-(karboxi-metoxi-acetil)-3-azapentán-1,5-diamint tetrahidrofuránban, valamint 3,71 g (15 mmol) 2-etoxi-l-(etoxi-karbonil)-1,2-dihidrokinolint (EEDQ; Fluka) adunk, és az elegyet egy éjszakán át keverjük. A reakció befejeződése után a terméket hexánnal kicsapjuk, az oldószert dekantáljuk, és a terméket még egy alkalommal tetrahidrofurán/hexán és azután tetrahidrofurán/toluol elegyből átcsapjuk. Vákuumban végzett szárítás után 4,53 g (az elméleti hozam 71%-a) halványsárga szilárd anyagot kapunk.
Elemanalízis:
számított: C: 61,04%; H: 6,45%; N: 11,42%;
talált: C: 60,89%; H: 6,55%; N: 11,61%.
b) Teljesen védett 48-szoros (benzil-oxi-karbonil)-poliamin, amelynek alapja a 4,7,13,16,21,24-hexakisz{8 -(benzil-oxi- 111 -karbonil-amino)-6-[2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil]-5oxo-3-oxaoktanoil]-oktaazabiciklo[8.8.8]hexakozán és az Na,Ne-bisz(lizil)-lizin (tri-lizin) kondenzációjának terméke
3,19 g (1 mmol) 26a) példában leírt 12-szeres-(benzil-oxi-karbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. 90 perc eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éterrel teljessé tesszük, a képződött dodeka-aminhidrobromidot dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, és további tisztítás nélkül az alábbiakban leírt reakcióba visszük.
Hozam: 2,7 g (kvantitatív)
14,1 g (5 mmol) le) példában leírt védett tri-lizint, 2,25 g (15 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 4,8 g (15 mmol) 2 -(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-borátot (TBTU; Peboc Limited, UK) dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 15 percen át keverjük. Ezután 7,74 ml (45 mmol) N-etil-diizopropil-amint és 2,7 g (1 mmol) fentebb leírt dodeka-amin-hidrobromidot adunk hozzá, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után vákuumban bepároljuk, és a maradékot metilén-diklorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével eluálva szilikagélen kromatografáljuk.
Hozam: 9,4 g (az elméleti 74,4%-a)
Elemanalízis:
számított: C: 63,33%; H: 6,80%; N: 10,87%;
talált: C: 63,14%; H: 6,72%; N: 10,98%.
- 112
c) 48-szoros gadolínium-DTPA-monoamid, amelynek alapja a 26b) példa szerinti termék védőcsoportjainak eltávolításával kapott 48-szoros amin
2,53 g (0,2 mmol) 26b) példában leírt poli(benzil-oxi-karbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éterrel teljessé tesszük, a képződött 48-szoros amin-hidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A maradékot ezután vízben felvesszük, és az oldat pH-ját 1 n nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Ehhez az oldathoz 11,55 g (28,8 mmol) N2-(2,6-dioxo-morfolino-etil)-N®-(etoxi-karbonil-metil)-3,6-diazaoktándisavat [ld. az EP 0 331 616 13a) példáját] adunk szilárd formában, miközben a pH-t további nátrium-hidroxid-oldattal állandóan 9,5-es értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után a DTPA-etil-észter elszappanosítására az oldatot 5 n nátrium-hidroxid-oldattal pH >13-ra lúgosítjuk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően tömény sósavval pH 5-re savanyítjuk, 5,22 g (14,4 mmol) Gd203-ot adunk hozzá, 30 percig 80°C-on keverjük, lehűtés után pH 7-re semlegesítjük, és egy YM3 AMICON ultraszűrőmembránon sómentesítjuk. A visszatartott oldatot végül membránszűrés után fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 5,90 g (az elméleti 83%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer) : 8,3%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 21,6%
- 113 Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 35,12%; H: 4,27%; Get: 23,14%; N: 10,39%;
Na: 3,24%;
talált: C: 34,98%; H: 4,50%; Ga: 22,91%; N: 10,54%;
Na: 3,09%.
27. példa
a) 10-(Benzil-oxi-karbonil-metil)-1,4,7-trisz(terc-butiloxi-karbonil-metil)-1,4,7,10 -tetraazaciklododekán (mint nátrium-bromid-komplex) g (38,87 mmol) 1,4,7-trisz(terc-butil-oxi-karbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekánt [DO3A-trisz(terc-butil-észter), amelyet az EP 0 299 795 22a) példája szerint állítunk elő] 100 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 11,45 g (50 mmol) bróm-ecetsav-benzil-észtert és 10,6 g (100 mmol) nátrium-karbonátot adunk, és az elegyet 12 órán át 60°C-on keverjük. A sókat kiszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen metilén-diklorid és metanol 20:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk.
Hozam: 21,72 g (az elméleti 73%-a) színtelen amorf por.
Elemanalízis:
számított: C: 54,90%; H: 7,63%; N: 7,32%; Na: 3,00%;
Br: 10,44%;
talált: C: 54,80%; H: 7,72%; N: 7,21%; Na: 2,89%;
Br: 10,27%.
- 114 -
• ·
b) 10 -(Karboxi-metil)-1,4,7-trisz(terc-butil-oxi-karbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán (mint nátrium-bromidkomplex) g (26,12 mmol) 27a) példa szerinti vegyületet 300 ml izopropanolban oldunk, és 3 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk.
Hozam: 17,47 g (az elméleti 99%-a) színtelen amorf por. Elemanalízis:
számított: C: 49,78%; H: 7,76%; N: 8,29%;
Na: : 4,44%; Br: : 11,83% z
talált: C: 49,59%; H: 7,59%; N: 8,17%;
Na: : 4,40%; Br: 11,70%.
c) 24-szeres N-(2-DO3Ail-acetil)-kaszkádpoliamid, amelynek alapja az Ν,Ν,Ν',N',N'·,N''-hexakisz[2-(trilizil-amino)etil] -trimezinsavtriamid 24-szeres amin
6,0 g (1 mmol) ld) példában leírt poli(benzil-oxi-karbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három órás keverés után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éterrel teljessé tesszük, a képződött 24-amin-hidrobromidot dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk.
32,43 g (48 mmol) előző 27b) példában leírt savat dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 7,35 g (48 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt, 15,41 g (48 mmol) TBTU-t (Peboc Limited, UK) és 49,3 ml (288 mmol) N-etil-diizopropil-amint
115 adunk, és az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ehhez az oldathoz azután a fentebb leírt 24-amin-hidrobromidból 1 mmolt adunk, és az elegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat jégfürdőben hűtjük, és trifluor-ecetsavat adunk hozzá, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, végül a terméket dietil-éterrel kicsapjuk. A csapadékot vákuumban szárítjuk, vízben felveszszük, az oldat pH-ját 7-re állítjuk, egy YM3 AmiconR-ultraszűrőmembránon átszűrve a kis molekulatömegű részektől megtisztítjuk, és a visszatartott oldatot végül membránszűrés után fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 12,5 g (az elméleti 83%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer): 9,7%
Elemanalízis:
számított: C: 45,21%; H: 5,97%; N: 14,49%; Na: 12,15%; talált: C: 45,04%; H: 6,15%; N: 14,26%; Na: 11,97%.
d) Az N-(D03Ail-acetil)-kaszkádpoliamid 24-szeres gadolínium-komplexe, amelynek alapja az Ν,Ν,Ν',Ν',N'',N''hexakisz[2-(trilizil-amino)-etil]-trimezinsavtriamid 24szeres amin
6,81 g (0,5 mmol) előző 27c) példában leírt komplexképző savat vízben oldunk, a pH-t híg sósavval 3-ra állítjuk, és az oldatot 2,17 g (6 mmol) Gd2O3 hozzáadása után 30 percig 80°C-on keverjük, majd lehűtés és a pH 7-re állítása után egy YM3 AMICONR-ultraszűrőmembránon átszűrve sómentesítjük. A visszatartott oldatot ezután a nem-semleges
- 116 : . ·. ·· ·· » « ·· számított: C talált: C melléktermékek elválasztására egy OH formában levő IRA 67, és egy H+-formában levő IRC 50 kationcserélő gyantára viszszük, a kapott oldatot végül membránszürés után fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 5,44 g (az elméleti 63,9%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer): 7,5%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 21,95%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
39,13%; H: 5,16%; Ga: 23,97%; N: 12,54%;
38,90%; H: 5,29%; Ga: 23,55%; N: 12,41%.
28. példa
a) 10-(4-Karboxi-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7-trisz(tere-bútoxi-karbonil-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán g (14,80 mmol) 27b) példa szerinti vegyülethez 100 ml dimetil-formamidban 1,73 g (15 mmol) N-hidroxiszukcinimidet, majd 0°C-ra történő hűtés után 4,13 g (20 mmol) diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet 1 órán át 0°C-on, azután 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 0°C-ra hűtjük, és 5,1 g (50 mmol) trietil-amint és 2,25 g (30 mmol) glicint adunk hozzá, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és két alkalommal metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen metiléndiklorid és metanol 15:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk.
117
Hozam: 8,20 g (az elméleti 88%-a) színtelen szilárd anyag. Elemanalízis:
számított: C: 57,21%; H: 8,80%; N: 11,12%;
talált: C: 57,10%; H: 8,91%; N: 11,03%.
b) 24-szeres N-(5-DO3Ayl-4-oxo-3-azapentanoil)-kaszkádpoliamid, amelynek alapja az Ν,Ν,Ν',N',N'',N''-hexakisz[2(trilizil-amino)-etil]-trimezinsavtriamid 24-szeres amin
6,0 g (1 mmol) ld) példában leírt poli(benzil-oxikarbonil)-amint jégecetben oldunk, és keverés közben 33%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Három óra eltelte után a megkezdődött csapadékkiválást dietil-éterrel teljessé tesszük, a képződött 24-amin-hidrobromidot dietiléterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk.
30,23 g (48 mmol) előző 28a) példában leírt savat dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 7,35 g (48 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt, 15,41 g (48 mmol) TBTU-t (Peboc Limited, UK) és 49,3 ml (288 mmol) N-etil-izopropil-amint adunk, és az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ehhez az oldathoz azután 1 mmol fentebb leírt 24-amin-hidrobromidot adunk, és a keverést 4 napon át szobahőmérsékleten folytatjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat jégfürdőben hűtjük, trifluor-ecetsavat adunk hozzá, egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután az oldatból a terméket dietil-éterrel kicsapjuk. A csapadékot vákuumban szárítjuk, vízben felveszszük, a pH-ját 7-re állítjuk, egy YM3 AmiconR-ultraszűrőmembránon átszűrve a kis molekulatömegű komponensektől • ·
- 118 megtisztítjuk, és a visszatartott oldatot végül membránszűrés után fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 12,9 g (az elméleti 79,2%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer) : 7,9%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C : 44,93%; H: 5,91%; N: 15,41%; Na : 11,04%;
talált: C : 44,77%; H: 6,15%; N: 15,60%; Na: 10,86%.
c) Az N-(5-D03Ayil-4-oxo-3-azapentanoil)-kaszkádpoliamid 24-szeres gadolínium-komplexe, amelynek alapja az Ν,Ν,Ν',N',N'',N''-hexakisz[2 -(trilizil-amino)-etil]-trimezinsavamid 24-szeres amin
8,14 g (0,5 mmol) előző 28b) példában leírt komplexképző savat vízben oldunk, a pH-t híg sósavval 3-ra állítjuk, az oldathoz 2,17 g (6 mmol) Gd203-ot adunk, 30 percig 80°C-on keverjük, lehűtés után a pH-t 7-re állítjuk, és az oldatot egy YM3 AMIC0NR ultraszűrőmembránon átszűrve sómentesítjük. A visszatartott oldatot ezután a nem-semleges melléktermékek eltávolítására egy OH formában levő IRA 67 kationcserélő, és egy H+-formában levő IRC 50 anioncserélő gyantára visszük fel, és a kapott oldatot végül membránszűrés után fagyasztva szárítjuk.
Hozam: 6,3 g (az elméleti 67,7%-a).
Víztartalom (Karl-Fischer): 8,0%
Gadolínium-meghatározás (AAS): 19,6%
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 39,37%; H: 5,18%; Ga: 22,05%; N: 13,50%; talált: C: 39,44%; H: 5,02%; Ga: 21,79%; N: 13,73%.
• ·
- 119 Példa egy extracelluláris kontrasztanyaggal történő in vivő összehasonlításra
A 7d) példában leírt vegyület vér-pool-szerként való alkalmasságát a következő vizsgálatban mutatjuk meg.
Kísérleti állatként 300-350 g testtömegü hím patkányokat (Schering-SPF) választottunk. A kísérlet előtt az alhast felnyitottuk, a belet áthelyeztük, és azután a hátsó hashártyán keresztül egy sebészeti tűvel a veseereket (artériás + vénás) mindkét oldalon elkötöttük. Ezután a hasüreget ismét bezártuk. Ezt követően az állatoknak intravénásán 0,3 ml (egyaránt 50 mmol/liter koncentrációjú) kontrasztanyag-oldatot adtunk, amely kontrasztanyag 1 rész 7d) példa szerinti vegyületet (a következőkben 1. vegyület), és 1 rész 10 -(1-hidroxi-metil-2,3-dihidroxi-propil)-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán-diszprózium-komplexet (a következőkben 2. vegyület) tartalmazott, amely utóbbit a 448 191 számú európai szabadalmi bejelentés szerint állítottunk elő. Az artéria carotis communis-ból egy katéter segítségével a következő időpontokban vérmintát vettünk: 15, 30, 45, 60, 90 másodperc, 3, 5, 10, 15 perc p.i. A kivett vérmintákban párhuzamos vizsgálatokkal a gadolínium-koncentrációt és a diszprózium-koncentrációt atomemissziós spektrometriás méréssel (ICP-AES) meghatároztuk. Az injektált kontrasztanyag, azaz az 1. vegyület (Gd) és a 2. vegyület (Dy, összehasonlító anyag) vértérben maradó részét az eltérő jelzés segítségével ugyanabban az állatban össze tudjuk hasonlítani. Mivel a renális kiválasz120 tódás nem lehetséges, a vérkoncentráció csökkenése csak a vértérbe és az interstíciális szövetekbe történő eloszlásra vezethető vissza.
Eredmények: Az 1. vegyületnek az interstíciumba történő diffúziója jelentősen lassabb egy extracelluláris kontrasztanyagéhoz, a 2. vegyületéhez viszonyítva (ld. az 1. ábrát).
Az extracelluláris kontrasztanyag (2. vegyület) olyan gyorsan diffundál a test interstíciális terébe, hogy már 1 perccel az injektálás után egy egyensúly áll be (amit a konstans vértükör mutat). Ezzel szemben a kaszkádpolimer esetében (1. vegyület) nemcsak hogy magasabb vérkoncentrációt mértünk, hanem a teljes vizsgálati időtartam alatt 15 perc alatt semmilyen egyensúly nem állt be (ami az interstíciális szövetbe történő nagyon lassan végbemenő diffúzióra utal). Ez azt jelenti, hogy az 1. vegyület vérpool kontrasztanyagként viselkedik.
- 121 -
1. ábra
Gd (1. vegyület) és Dy (2. vegyület) mért vérkoncentrációi olyan patkányokban (n = 5), amelyek veséjének ereit elkötöttük

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Kaszkád-polimer-komplexek, amelyek
    a) egy (I) általános képletű komplexképző ligandumot, a képletben
    A jelentése egy nitrogéntartalmú kaszkádmag, amelynek alapmultiplicitása a,
    X és Y jelentése egymástól függetlenül közvetlen vegyértékkötés vagy egy kaszkád-reprodukciósegység, amelynek a reprodukciós multiplicitása x illetve y,
    Z és W jelentése egymástól függetlenül egy kaszkád-reprodukciósegység, amelynek a reprodukciós multiplicitása z illetve w,
    K jelentése egy komplexképző maradéka, a értéke 2-12, x, y, z és w értéke egymástól függetlenül 1-4, azzal a megkötéssel, hogy legalább két reprodukciósegység kölönböző, és hogy a multiplicitás szorzatára érvényes az alábbi egyenlet:
    16 s a-x-yz-w s 64,
    b) egy 20-29, 39, 42,44 vagy 57-83 rendszámú elem legalább 16 ionját,
    c) adott esetben szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosavamidok kationjait, valamint
    d) adott esetben acilezett terminális aminocsoportokat tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy
    123
    A jelentése nitrogénatom, (a) , (b), (c), (d), (e), (f) , (g) és (h) általános képletű csoport, amelyekben m és n értéke 1-10, p értéke 0-10,
    U1 jelentése Q1 vagy E,
    U2 jelentése Q2 vagy E, és
    E jelentése (i) általános képletű csoport, amelyben o értéke 1-6,
    Q1 jelentése hidrogénatom vagy Q2, és Q2 jelentése közvetlen vegyértékkötés,
    M jelentése 1-10 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben 1-3 oxigénatommal megszakított és/vagy adott esetben 1-2 oxocsoporttal helyettesített,
    R° jelentése elágazó- vagy egyenesláncű 1-10 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport, karbonsavcsoport, vagy (j) általános képletű csoport, mimellett Q2 száma az a alapmultiplicitásnak felel meg, hogy az X, Y, Z és W kaszkád-reprodukciósegységek jelentése egymástól függetlenül
    E, (1), (m), (n) általános képletű csoport, ahol
    U1 jelentése Q1 vagy E,
    U2 jelentése Q2 vagy E, és
    E jelentése (i) általános képletű csoport, amelyben o értéke 1-6,
    Q1 jelentése hidrogénatom vagy Q2,
    Q2 jelentése közvetlen vegyértékkötés,
    U2 jelentése 1-20 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben 1-10 oxigénatommal és/vagy 1-2 -N(CO)g-R2- általános
    124 képletű csoporttal, 1-2 feniléncsoporttal és/vagy 1-2 fenil-oxi-csoporttal megszakított és/vagy adott esetben 1-2 oxo-, tioxo-, karboxil-, 1-5 szénatomos alkilkarboxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, mimellett q értéke 0 vagy 1 és
    R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, amely adott esetben 1-2 hidroxil- vagy 1 karboxilcsoporttal helyettesített,
    L jelentése hidrogénatom vagy (1) általános képletű csoport ,
    V jelentése metincsoport, amikor egyidejűleg U4 egy közvetlen vegyértékkötést vagy M csoportot jelent és U5 jelentése U3, vagy
    V jelentése (o) képletű csoport, amikor U4 és U5 egyidejűleg azonos, és közvetlen vegyértékkötést vagy M csoportot jelent, és hogy a W reprodukciósegység utolsó generációjának terminális nitrogénatomjához kapcsolódó K komplexképző maradék (IA) vagy (IB) általános képletű csoport, amelyben
    R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy 20-29, 39, 42-44 vagy 57-83 rendszámú fémionekvivalens,
    R jelentese hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, amely adott esetben 1-2 hidroxil- vagy 1 karboxilcsoporttal helyettesített,
    R3 jelentése -CH2-CH(OH)-U6-T- vagy -CH2-CO-U7- általános képletű csoport, ahol
    U6 jelentése adott esetben 1-5 imino-, 1-3 fenilén-, 1-3 ·· ·
    - 125 fenilén-oxi-, 1-3 fenilén-imino-, 1-5 amid-, 1-2 hidrazid-, 1-5 karbonil-, 1-5 etilén-oxi-, 1 karbamid-, 1 tiokarbamid-, 1-2 karboxi-alkil-imino-, 1-2 észtercsoportot, 1-10 oxigén-, 1-5 kén- és/vagy 1-5 nitrogénatomot tartalmazó és/vagy adott esetben 1-5 hidroxil-, 1-2 merkapto-, 1-5 oxo-, 1-5 tioxo-, 1-3 karboxil-, 1-5 karboxi-alkil-, 1-5 észter- és/vagy 1-3 aminocsoporttal helyettesített egyenesláncú, elágazóláncú, telített vagy telítetlen 1-20 szénatomos alkiléncsoport, mimellett az adott esetben jelenlevő fenilcsoportok 1-2 karboxil-, 1-2 szulfon- vagy 1-2 hidroxilcsoporttal helyettesítettek lehetnek,
    U7 jelentése követlen vegyértékkőtés vagy -NR2-U^-T- általános képletű csoport, ebben
    T jelentése -CO-a-, -NHCO-α vagy -NHCS-α- csoport, a jelentése az utolsó generáció, a W reprodukciósegység terminális nitrogénatomján a kötés helyzete és r értéke 0, 1, 2 vagy 3.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti kaszkád-polimer-komplexek, azzal jellemezve, hogy U6 jelentésében az 1-20 szénatomos alkilénlánc
    -ch2-, -ch2nhco-, -nhcoch2o-, -nhcoch2oc6h4-, -N(CH2CO2H)-, -NHCOCH2C6H4-, -NHCSNHC6H4-, -CH2OC6H4-, -CH2CH2O- csoportot tartalmaz és/vagy -COOH, -CH2COOH csoporttal helyettesített .
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti kaszkád-polimer-komplexek, ··· ·· ··
    - 126 azza jellemezve, hogy U8 jelentése
    -ch2-, -ch2ch2-, -ch2ch2ch2-, -c6h4-, -c6h10-, -ch2c6h5-, -ch2nhcoch2ch(ch2co2h)-c6h4-, -ch2nhcoch2och2-, -CH2NHCOCH2C6H4-, (af) képletű,
    -CH2NHCSNH-C6H4-CH(CH2COOH)ch2-, -ch2oc6h4-n(ch2cooh)ch2-, -ch2nhcoch2o(ch2ch2o)4-c6h4-, -ch2o-c6h4-,
    -CH2CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-, (ag), (ah) képletű csoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti kaszkád-polimer-komplexek, azzal jellemezve, hogy az X, Y, Z és W kaszkádreprodukciósegységekben az U3 jelentése
    -co-, -coch2och2co-, -coch2-, -ch2ch2-, -conhc6h4-,
    -COCH2CH2CO-, -COCH2-CH2CH2-CO-, -COCH2CH2CH2CH2CO- csoport, U4 jelentése közvetlen vegyértékkötés, -CH2CO- csoport, U3 jelentése közvetlen vegyértékkötés, -(CH2)4-, -CH2CO-, -CH(COOH)-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CgH4-, -CH2-CgH4OCH2CH2csoport, E jelentése (k) általános képletű csoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti kaszkád-polimer-komplexek, azzal jellemezve, hogy az X, Y, Z és W kaszkádreprodukciósegységek jelentése egymástól függetlenül -CH2CH2NH-; -CH2CH2N<; -COCH(NH-)(CH2)4NH-;
    -COCH(N<)(CH2)4N<; -COCH2OCH2CON(CH2CH2NH-)2;
    -COCH2OCH2CON(CH2CH2N<)2; -COCH2N(CH2CH2NH-)2;
    -COCH2N(CH2CH2N<)2; -COCH2NH-; -COCH2N<;
    COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2CH2CON(CH2CH2N<)2;
    -COCH2OCH2CONH-CgH4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;
    - 127 -COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;
    -COCH2CH2CO-NH-C6H4 -CH (CH2CON (CH2CH2NH- ) 2 ] 2 '
    -COCH2 CH2 CO-NH-C gH4-CH[CH2 CON(CH2 CH2N<)2]2;
    -CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;
    -CONH-C6H4-CH [CH2CON(CH2CH2N<) 2] 2 '·
    -COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N<)CH(COOH)N<;
    (ρ) , (r) , (s) , (t) , (u) , (v) , (w) , (z) , (aa) , (ab) , (ac) , (ad) képletű csoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti kkaszkád-polimer-komplexek, azzal jellemezve, hogy m értéke 1-3, n értéke 1-3, p értéke 0-3, o értéke 1,
    M jelentése -CH2-, -CO- vagy -CH2CO- csoport és
    R° jelentése -CH2NU1U2 általános képletű csoport, metilvagy nitrocsoport.
  7. 7. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy 1. igénypont szerinti kaszkád-polimer-komplexet adott esetben a galenikában szokásos adaglékanyagokkal együtt tartalmaz.
  8. 8. Legalább egy 1. igénypont szerinti polimer-komplex alkalmazása NMR- vagy röntgendiagnosztikában használható szer előállítására.
  9. 9 9
    - 128 9. Eljárás az 1-6. igénypontok szerinti mer komplexek előállítására, azzal jellemezve, általános képletű vegyületet, a képletben kaszkád-polihogy egy (I> )
    A jelentése egy nitrogénatartalmú kaszkádmag, amelynek alapmultiplicitása a,
    X és Y jelentése egymástól függetlenül közvetlen vegyértékkötés vagy egy kaszkád-reprodukciósegység, amelynek reprodukciós-multiplicitása x vagy y,
    Z és W jelentése egymástól függetlenül egy kaszkád-reprodukciósegység, amelynek reprodukciósmultiplicitása z illetve w a értéke 2-12, x, y, z és w értéke egymástól függetlenül 1-4, és β jelentése a W reprodukciós egység, az utolsó generáció terminális NH-csoportjának a kapcsolódási helye, azzal a megkötéssel, hogy legalább két reprodukciósegység különböző, és a multiplicitások szorzatára igaz, hogy
    16 s a-x-y-z-w s 64, egy (ΙΆ) vagy (I'B) általános képletű K' komplexszel vagy komplexképzővel, a képletekben
    R1, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy 20-29, 39, 42-44 vagy 57-83 rendszámú fémionekvivalens vagy sav-védőcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, amely adott esetben 1-2 hidroxil- vagy 1 karboxilcsoporttal helyettesített,
    R3' jelentése -CH2-CH(OH)-U6-T' vagy -CH2-CO-U7, általános képletű csoport, u --- · ·· „ w
    - 129 w
    U6 jelentése adott esetben 1-5 imino-, 1-3 fenilén-, 1-3 fenilén-oxi-, 1-3 fenilén-imino-, 1-5 amid-, 1-2 hidrazid-, 1-5 karbonil-, 1-5 etilén-οχί-, 1 karbamid-,
    1 tíokarbamid-, 1-2 karboxi-alkil-imino-, 1-2 észtercsoportot, 1-10 oxigén-, 1-5 kén- és/vagy 1-5 nitrogénatomot tartalmaz és/vagy adott adott esetben 1-5 hidroxil-, 1-2 metkapto-, 1-5 oxo-, 1-5 tioxo-, 1-3 karboxil-, 1-5 karboxi-alkil-, 1-5 észter és/vagy 1-3 aminocsoporttal helyettesített egyenesláncú, elágazóláncú, telített vagy telítetlen 1-20 szénatomos alkiléncsoport, mimellett az adott esetben jelenlevő feniléncsoportok 1-2 karboxil-, 1-2 szulfon- vagy 1-2 hidroxilcsoporttal helyettesítettek lehetnek,
    U7, jelentése közvetlen vegyértékkötés vagy egy -NR2-U6-T' általános képletű csoport,
    T' jelentése egy -C*O-, -COOH, -N=C=O vagy -N=C=S csoport,
    C*O jelentése aktíváit karboxilcsoport és r értéke 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy - amennyiben K' jelentése egy komplex - az R1 helyettesítők közül legalább kettő (kétvegyértékű fém esetében) illetve három (háromvegyértékű fém esetében) a fentebb említett elemek egy fémionekvivalensét jelenti, és hogy kívánt esetben további karboxilcsoportok szervetlen és/vagy szerves bázisokkal, aminosavakkal vagy aminosavamidokkal alktotott sóik formájában vannak jelen, reagáltatunk, adott esetben a jelenlevő védőcsoportokat
    130 lehasítjuk, és az így kapott kaszkád-polimert - amennyiben K' jelentése komplexképző - önmagában ismert módon legalább egy 20-29, 39, 42, 44 vagy 57-83 rendszámú elem fémoxidjával vagy fémsójával reagáltatjuk, és adott esetben azután az így kapott kaszkád-polimer-komplexekben még jelenlevő savas hidrogénatomokat teljesen vagy részlegesen szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosavamidók kationjaival helyettesítjük, és adott esetben a még jelenlevő terminális aminocsoportokat kívánt esetben - a fémkompiex-képzés előtt vagy után - acilezzük.
  10. 10. Eljárás a 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy vízben vagy fiziológiás sóoldatban oldott vagy kaszkád-polimer-komplexet, adott esetben a szokásos adalékanyagokkal együtt, egy enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő formába hozunk.
    szuszpendált
HU9700025A 1994-07-07 1995-07-04 Cascade-polymer complexes and methods of producing the same HUT76804A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4425857A DE4425857A1 (de) 1994-07-07 1994-07-07 Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9700025D0 HU9700025D0 (en) 1997-02-28
HUT76804A true HUT76804A (en) 1997-11-28

Family

ID=6523793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700025A HUT76804A (en) 1994-07-07 1995-07-04 Cascade-polymer complexes and methods of producing the same

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6248306B1 (hu)
EP (1) EP0768898B1 (hu)
JP (1) JP3701678B2 (hu)
CN (1) CN1151701A (hu)
AT (1) ATE236658T1 (hu)
AU (1) AU697203B2 (hu)
CA (1) CA2194560A1 (hu)
CZ (1) CZ3197A3 (hu)
DE (2) DE4425857A1 (hu)
DK (1) DK0768898T3 (hu)
ES (1) ES2196068T3 (hu)
HU (1) HUT76804A (hu)
IL (1) IL114405A0 (hu)
NO (1) NO970055L (hu)
NZ (1) NZ289845A (hu)
PL (1) PL318043A1 (hu)
PT (1) PT768898E (hu)
SI (1) SI9520068A (hu)
SK (1) SK167496A3 (hu)
WO (1) WO1996001655A1 (hu)
ZA (1) ZA955682B (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5863919A (en) * 1994-07-25 1999-01-26 University Of South Florida Lock and key micelles and monomer building blocks therefor
DE19518222A1 (de) * 1995-05-11 1996-11-14 Schering Ag Verwendung von polymeren Kontrastmittel mittleren Molekulargewichts zur Differenzierung von benignen und malignen Tumoren mittels moderner bildgebender Verfahren
DE19525924A1 (de) * 1995-07-04 1997-01-09 Schering Ag Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US6166200A (en) * 1995-07-04 2000-12-26 Schering Aktiengesellschaft Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
AU726034B2 (en) * 1995-12-22 2000-10-26 Schering Aktiengesellschaft Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents that contain the latter
US5874061A (en) * 1995-12-22 1999-02-23 Schering Aktiengesellschaft Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
DE19549286A1 (de) * 1995-12-22 1997-06-26 Schering Ag Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
IL118657A0 (en) * 1996-06-14 1996-10-16 Arad Dorit Inhibitors for picornavirus proteases
DE19652387A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Schering Ag Macrocyclische Metallkomplexcarbonsäuren, ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19728954C1 (de) * 1997-06-30 1999-04-22 Schering Ag Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19744003B4 (de) * 1997-09-26 2004-07-08 Schering Ag Kontrastmittel für das Infarkt- und Nekroseimaging
DE19758105A1 (de) * 1997-12-18 1999-06-24 Schering Ag Dendritische Polymer-Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US7405320B2 (en) 1998-06-22 2008-07-29 Immunomedics, Inc. Therapeutic and diagnostic conjugates for use with multispecific antibodies
PL353336A1 (en) * 1999-07-29 2003-11-17 Epix Medical, Inc. Targeting multimeric imaging agents through multilocus binding
CA2448570A1 (en) 2001-05-31 2002-12-05 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Substituted porphyrin and azaporphyrin derivatives and their use in photodynamic therapy, radioimaging and mri diagnosis
TWI221406B (en) * 2001-07-30 2004-10-01 Epix Medical Inc Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system
JP5140218B2 (ja) 2001-09-14 2013-02-06 有限会社コヒーレントテクノロジー 表面洗浄・表面処理に適した帯電アノード水の製造用電解槽及びその製造法、並びに使用方法
AR047692A1 (es) * 2003-07-10 2006-02-08 Epix Medical Inc Imagenes de blancos estacionarios
WO2005028467A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds
US7199268B2 (en) 2003-12-16 2007-04-03 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of dendritic trimesic acid triamides
DE102007002726A1 (de) * 2007-01-18 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
HUP0700782A3 (en) * 2007-12-05 2009-11-30 Biostatin Gyogyszerkutato Fejl Novel peptides and amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and use of the compounds
KR101800833B1 (ko) * 2009-03-20 2017-11-23 씨엘에스엔 래버러토리스, 인코퍼레이티드 폴리아민 유도체
US20120063976A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 Battelle Energy Alliance, Llc Methods of removing carbon dioxide and sorbents for same
EP3101012A1 (en) 2015-06-04 2016-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
CN110035996B (zh) 2016-11-28 2022-08-09 拜耳医药股份公司 用于磁共振成像的新型高弛豫性钆螯合物
EP3883613A1 (en) 2018-11-23 2021-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Formulation of contrast media and process of preparation thereof
CN109867635A (zh) * 2019-02-14 2019-06-11 华东师范大学 一种t1型胶束磁共振成像造影剂及其制备方法
WO2025097020A1 (en) * 2023-11-02 2025-05-08 Design Therapeutics, Inc. Process for polyethylene glycol synthesis

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4587329A (en) * 1984-08-17 1986-05-06 The Dow Chemical Company Dense star polymers having two dimensional molecular diameter
US5527524A (en) * 1986-08-18 1996-06-18 The Dow Chemical Company Dense star polymer conjugates
US4863717A (en) * 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US5135737A (en) * 1986-11-10 1992-08-04 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy
US5914095A (en) 1989-04-07 1999-06-22 Salutar, Inc. Polychelants containg amide bonds
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
US5446145A (en) * 1990-01-19 1995-08-29 Nycomed Salutar, Inc. Polychelant compounds
GB8923843D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Salutar Inc Compounds
DE3938992A1 (de) * 1989-11-21 1991-05-23 Schering Ag Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
GB9024208D0 (en) * 1990-11-07 1990-12-19 Salutar Inc Compounds
US5385719A (en) * 1991-09-24 1995-01-31 Unger; Evan C. Copolymers and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging and in other applications
US5405601A (en) * 1993-07-02 1995-04-11 Mallinckrodt Medical Inc. Functionalized tripodal ligands for imaging applications
US5449761A (en) * 1993-09-28 1995-09-12 Cytogen Corporation Metal-binding targeted polypeptide constructs
DE4344464A1 (de) * 1993-12-22 1995-06-29 Schering Ag Kaskadenpolymere mit Iodaromaten
DE4344460A1 (de) 1993-12-22 1995-06-29 Schering Ag Metallkomplexe von dendrimeren Makromolekülen, diese enthaltende diagnostische Mittel sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19525924A1 (de) * 1995-07-04 1997-01-09 Schering Ag Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US5874061A (en) * 1995-12-22 1999-02-23 Schering Aktiengesellschaft Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes

Also Published As

Publication number Publication date
JP3701678B2 (ja) 2005-10-05
CN1151701A (zh) 1997-06-11
ZA955682B (en) 1996-02-22
NZ289845A (en) 1999-03-29
ES2196068T3 (es) 2003-12-16
IL114405A0 (en) 1995-10-31
WO1996001655A1 (de) 1996-01-25
PL318043A1 (en) 1997-05-12
PT768898E (pt) 2003-08-29
AU2980895A (en) 1996-02-09
EP0768898B1 (de) 2003-04-09
US6248306B1 (en) 2001-06-19
AU697203B2 (en) 1998-10-01
JPH10502679A (ja) 1998-03-10
NO970055D0 (no) 1997-01-07
NO970055L (no) 1997-03-06
DE4425857A1 (de) 1996-01-11
SI9520068A (en) 1997-10-31
SK167496A3 (en) 1997-07-09
DE59510632D1 (de) 2003-05-15
ATE236658T1 (de) 2003-04-15
DK0768898T3 (da) 2003-08-04
HU9700025D0 (en) 1997-02-28
CZ3197A3 (en) 1997-07-16
CA2194560A1 (en) 1996-01-25
EP0768898A1 (de) 1997-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6426059B1 (en) Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
HUT76804A (en) Cascade-polymer complexes and methods of producing the same
US6057419A (en) Cascade polymer complexes, process for producing the same and pharmaceuticals containing the same
US20080213187A1 (en) Novel cascade polymer complexes, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US5874061A (en) Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
JP4252112B2 (ja) 大環状金属錯体カルボン酸、その使用並びにその製造法
US6166200A (en) Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
AU726604B2 (en) Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
AU5502100A (en) Cascade polymer complexes, process for producing the same and pharmaceuticals containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee