HUT76549A - Nanoparticles stabilized and filterable in sterile conditions - Google Patents

Nanoparticles stabilized and filterable in sterile conditions Download PDF

Info

Publication number
HUT76549A
HUT76549A HU9603533A HU9603533A HUT76549A HU T76549 A HUT76549 A HU T76549A HU 9603533 A HU9603533 A HU 9603533A HU 9603533 A HU9603533 A HU 9603533A HU T76549 A HUT76549 A HU T76549A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
water
nanoparticles
stabilized
sterile
filtration
Prior art date
Application number
HU9603533A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9603533D0 (en
Inventor
Marie-Christine Bissery
Michel Laborie
Joel Vacus
Thierry Verrecchia
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of HU9603533D0 publication Critical patent/HU9603533D0/hu
Publication of HUT76549A publication Critical patent/HUT76549A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y10S977/795—Composed of biological material
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Filtering Materials (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Description

A találmány tárgyát nagyon kis méretű nanorészecskék képezik, amelyek azon az előnyön kívül, hogy a véráramban a kapillárisok szintjén méretproblémák nélkül képesek keringeni, még azzal az előnnyel is rendelkeznek, hogy stabilizálva vannak, steril körülmények között szűrhetők és liofilizálhatók.
Az EP 523 183, EP 520 888 és EP 520 889 számú európai szabadalmi leírásban ismertetnek olyan kisméretű, gömb alakú (szférikus) részecskéket, amelyek mutatják az injektálhatóság előnyér. Mindazonáltal az így készített nanorészecskék átlagos átmérője 50 és 500 nm közötti nagyságrendben van, és sterilre szűréssel nem volnának sterilizálhatok jelentős kitermelési veszteség nélkül, és/vagy nem liofilizálhatók nem kielégítő stabilitásuk miatt.
A Eur. J. Pharm. Biopharm., 39(5), 173-191 (1993) cikk szerint a szerzők megvizsgálták a gyógyszeripari alkalmazásra szánt nanorészesskék terén jelenleg rendelkezésre álló technológiákat. A 182. oldalon rögzítik, hogy a nanorészecskék szuszpenzióinak sterilre szűrését soha nem írták le.
A WO 90/15593 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésoen leírnak egy, a gyengén oldódó hatóanyagok monodiszperz részecskéinek előállítására szolgáló eljárást. Ezek a részecskék adott esetben védőkolloidként tartalmazhatnak valamilyen polimert, amely a részecske felületén helyezkedik el.
Most azt találtuk, és ez képezi találmányunk tárgyát, hogy lehetséges olyan részecskéket előállítani, amelyeknek az átlagos átmérője 95 %-ban 100 nm alatt van, közelebbről meghatározva, amelyeknek az átlagos átmérője 20 és 75 nm között van, tehát amelyek alávethetek kitermelési veszteség nélkül szűrésnek 0,22 pm-es szűrőkön. Ezek a részecskék egyebek mellett stabilisabbak, mint a korábbi technológiával kaphatók, és liofilizálhatók, anélkül, hogy a részecskék agglomerációjának jelensége fellépne.
A találmány szerint a nanorészecskék tartalmaznak legalább egy hidrofób, vízben nem oldódó és vízben nem diszeprgálható, foszfolipidek és epesavas sók vizes oldatában vagy diszperziójában emulgeált polimert vagy kopolimert.
A találmány szerint a nanorészecskékbe a polimerrel vagy kopolimerrel bevihető egy hatóanyag.
A foszfolipideket példaként a természetes, szintetikus vagy félszintetikus foszfolipidek közül választjuk; közelebbről meghatározva lecitineket (foszfatidil-kolinokat) használunk, így például tisztított tojáslecitineket vagy szójalecitineket (E100 ® ® ® lecitint, E80 lecitint, foszfoliponokat , így a 90 foszfolipont; foszfatidil-etanol-amint, foszfatidil-szerint, foszfatidil-inozitolt, foszfatidil-glicerint, dipalmitoil-foszfatidil-kolint, dipalmitoil-glicero-foszfatidil-kolint, dimirisztoil-foszfatidil-kolint, disztearoil-foszfatidil-kolint, foszfatidsavat vagy ezek keverékeit.
A találmány szerint alkalmazott epesavas sók például a kólsav sószármazékai, mégpedig a kólátok, taurokolátok, glikokolátok, dezoxikolátok, kenodezoxikolátok, glikodezoxikolátok, taurodezoxikolátok, taurokenodezoxikolátok; a dehidrokolátok közül választott sók, vagy e sók származékai vagy keverékei. Előnyösen a nátriumsókat használjuk. A hidrofób, vízben nem oldható és vízben nem diszpergálható polimert vagy kopolimert választ• · · · • · · · · ι · · · · · ··· ··· ···· ·· ·
- 4 hatjuk a biokompatibilis és biológiailag lebontható polimerek, így a tej sav vagy glikolsav polimerjei, valamint kopolimerjei közül, vagy a politejsav/poli (etilén-oxid) vagy poli(propilén-oxid) kopolimerjei, előnyösen a 1000 és 200 000 molekulatömegűek közül, a poli(hidroxi-vajsav) polimerjei, a legalább 12 szénatomos zsírsavak polilaktonjai vagy a polianhidridek közül.
A találmány szerinti nanorészecskék tökéletesen adaptálva vannak a hidrofób hatóanyagok alkalmazásához. Az alkalmazható hatóanyagokat a humán vagy állatgyógyászati orvostudomány céljaira szánt gyógyszerek nagy osztályai közül választhatjuk. Úgyszintén választhatjuk azokat a kozmetikai ipar, a mezőgazdasági-élelmiszeripar hatóanyagai vagy a diagnosztikai ágensek közül.
Példaként megemlítjük, hogy a gyógyszeripart érintő hatóanyagokat választhatjuk, a felsoroltakra nem korlátozó érvénynyel, a reumaellenes, a nem szteroid gyulladás ellenes, a fájdalomcsillapító, köhögéscsillapító, a pszichotrop szerek, szteroidok, barbiturátok, mikroba ellenes szerek, az antiallergikumok, antiasztmatikumok, görcsoldó szerek, az antiszekretikumok, a kardiovaszkuláris szerek, az agyértágítók, a cerebrális protektorok, májprotektorok, a gasztrointesztinális traktus terápiás ágensei, a rákellenes szerek vagy vírus elleni szerek, vitaminok, fogamzásgátlók és vakcinák közül.
A találmány szerinti nanorészecskéket az oldószer elpárologtatósának technikájával kaphatjuk, a foszfolipidek és az epesavas sók oldatából vagy vizes diszperziójából kiindulva, amelyhez hozzáadtuk a hatóanyagot és a vízben nem oldódó és vízben nem diszpergálható hidrofób polimert vagy kopolimert tartalmazó, vízzel nem elegyedő szerves fázist. A keveréket pre-emulgeáljuk, majd homogenizálásnak és a szerves oldószer lepárlásának vetjük alá, hogy így a nagyon kis méretű nanorészecskék vizes szuszpenzióját kapjuk.
Ennek az eljárásnak a megvalósítását részletesebben a példákban írjuk le.
A nem elegyedő szerves fázist előnyösen az illő és a választott polimer rendszer jó oldószereinek bizonyuló oldószerek közül választjuk. így például észtereket, nevezetesen etil-acetátot; klórozott oldószereket, például metilén-dikloridot vagy kloroformot, vagy valamilyen ketont, így etil-metil-ketont választunk.
A hatóanyag általában az alkalmazott polimer mennyiségére vonatkoztatva előnyösen annak körülbelül 25 tömeg %-át alkotja.
Mindazonáltal, ez a mennyiség változhat, esetleg kisebb is lehet, vagy felmehet az alkalmazott polimer vagy kopolimer mennyiségének az 50 tömeg %-áig is.
A nem elegyedő szerves fázist úgy állítjuk össze, hogy a hatóanyag és a polimer vagy kopolimer az oldatnak 0,1 és 7 tömeg % közötti részét képezze.
A foszfolipidek és epesavas sók vizes oldatából vagy diszperziójából álló vizes fázis ezeket az alkotórészeket előnyösen 1:1 mólarányban tartalmazza. Ez az arány mégis változhat oly módon, hogy a foszfolipidek mólszáma az epesavas sóknak 0,1 és 1 közötti részét képezze.
A vizes fázist oly módon állítjuk össze, hogy a foszfolipidek és az epesavas sók együttesen az oldat 0,2 és 2 tömeg % közötti részét képezzék.
A szerves és vizes fázis viszonylagos mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a szerves fázis a vizes fázisnak 20 és 60 térfogat % közötti részét képezze.
Az így kapott nanorészecskéket eltömődési problémák nélkül, jó kitermeléssel szűrhetjük. A szűrést csökkenő porozitású szűrőkön végzett kaszkád-szűrésekkel hajtjuk végre, amelyeket egy 0,22 pm lyukméretű szűrőn végzett végső szűrés követ.
A szűrés után az így kapott szuszpenziót előnyösen liofilizáljuk egy vagy több krioprotektor ágens jelenlétében. A krioprotektor ágens a liofilizálásnak alávetett szuszpenziónak körülbelül 5 tömeg/térfogat %-át képezi.
A liofilizálásra szánt oldat bizonyos adalékokat, így nemionos vegyületeket, például valamilyen krioprotektor ágenst vagy az injektálandó végső oldat izotóniájának beállítására szolgáló ágenst tartalmaz. Ezeket az ágenseket választhatjuk a cukrok (például glükóz, mannit, szorbit, szacharóz), a polimerek, így a dextránok (dextrán 1500, dextrán 40000) , az injektálható poli(vinil-pirrolidonok), poli(etilén-glikolok) ... ; az aminosavak (így a glikol) közül, vagy elláthatja ezt a funkciót valamilyen egészen más ágens is. Úgyszintén tartalmazhat egy valamilyen konzerválószert. Adott esetben a liofilizátumot közvetlenül a felhasználás előtt injekciós készítmények céljaira szolgáló vízben oldhatjuk. Megállapítható, hogy az ilyen műveletek nem módosítják a részecskék méretét.
A találmány szerinti nanorészecskék különösen érdekesek stabilitásuk miatt. Ez a stabilitás lehetővé teszi, hogy olyan • « « ·
- 7 jó minőségű liofilizátumot kapjunk, amelynek a felhasználás során történő újra oldatba és/vagy szuszpenzióba vitele jobb, és amelynél az újra képezett szuszpenzió a kiindulási nanorészecskékhez közeli átmérőjű részecskéket tartalmaz.
A találmány szerinti nanorészecskék felhasználhatók a gyógyászati vagy állatgyógyászati területek steril készítményeinek, a kozmetikai, mezőgazdasági-élelmezésügyi terület készítményeinek, vagy diagnosztikai ágenseknek szánt készítmények előállítására .
Ez a technika különösen érdekes, mert megnyitja az utat a stabilizált és fertőtlenített, esetleg hatóanyagokat tartalmazó nanorészecske-szuszpenziók ipari méretű előállításához, ami eddig nem volt lehetséges.
Ezenkívül, a találmány szerinti stabilizált nanorészecskék jelentős előnnyel járnak bizonyos hatóanyagok, így a taxoidok osztályába tartozó rákellenes szerek esetében. Ezek lehetővé teszik a termék aktivitásának tényleges növelését a klasszikus készítményekhez képest.
A 6. példa termékét B16 melanomás egéren intravénásán tanulmányozva, az kétszer hatékonyabbnak mutatkozott nanorészecske-készítmény formájában, mint egy klasszikus készítmény poliszorbát 80/etanol/5 %-os vizes glükózoldat 5:5:90 térfogatarányú keverékben.
A találmány vonatkozik úgyszintén a találmány szerinti nanorészecskéket, esetleg egy vagy több segédanyaggal vagy kompatibilis és gyógyászatilag elfogadható adjuvánsokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítményekre is. Ezek a készítmények elő• « * * nyösen injektálható készítmények.
A parenterális alkalmazás magában foglalja az intravénás, intraperitoneális, intramuszkuláris vagy szubkután alkalmazáso-
kát. Különösen előnyös az intraperitonealis vagy az intravénás
alkalmazás.
A készítmények tartalmazhatnak legalább 0,01 % terápiásán
hatékony terméket. A hatóanyag mennyisége egy készítményben
olyan, hogy alkalmas adagolást lehessen előírni. A készítményeket előnyösen olyan módon állítjuk elő, hogy egy parenterális alkalmazás céljára szánt egységadag körülbelül 0,01 és 1000 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazzon.
Embernél az adagok általában 0,01 és 200 mg/kg között vannak. Intravénás adagolásnál az adagok általában 0,1 és 50 mg/kg között, előnyösen 0,1 és 8 mg/kg között vannak. A legalkalmasabb adagolás megválasztásánál természetesen figyelembe kell venni az alkalmazás módját, a beteg tömegét, általános egészségi állapotát, korát és mindazon tényezőket, amelyek befolyással lehetnek a kezelés eredményességére.
Az alábbi, a találmány oltalmi körét nem korlátozó példák szemléltetik a találmányt.
1. példa:
4,0 g 2000 D molekulatömegű poli(D,L-tejsavat) és 1,0 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-feni1)-2-[ (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil] -perhidroizoindol-4-olt oldunk vízfürdőn 45
Ο x ®
C-ra melegített 100 ml etil-acetatban (A oldat). Ultra-turrax — © — szál keverve 1,25 g natnum-kolatot es 1,75 g lecitin E80 -t diszpergálunk 500 ml injektálható készítmények céljaira szolgáló ®
vízben (B oldat). Az A oldatot Ultra-turrax segítségével 1 perc alatt pre-emulgeáljuk a B oldatban. A pre-emulziót ezután átviszszűk egy Microfluidizer 110 T tipusu homogenizaloba, amelyen azt 6 χ 105 Pa (6 bar) üzemi nyomáson és 0°C hőmérsékleten 20-szor egymás után átengedjük.
Az emulzió 610 ml-ét átvisszük egy 2 literes lombikba. Az etil-acetátot rotációs bepárlóban, vákuumban és vékony csövön beszivatva, 30 °C-on, körülbelül 45 perc alatt bepároljuk. így 450 ml nanorészecske-szuszpenziót nyerünk, amelyet injektálható készítmények céljaira szolgáló vízzel 500 ml-re kiegészítünk.
A szuszpenziót 0,5 χ 105 Pa (0,5 bar) nitrogénnyomáson, egymás után négy 45 mm átmérőjű és RAWP 1,2 pm, AAWP 0,8 pm, HAWP ®
0,45 pm és GSWP 0,22 pm jelű, csökkenő porusmeretű Millipore cellulóz-észter membránon átszűrjük.
A sterilre szűrt szuszpenziót két részre osztjuk. Ezek egyikét 5 tömeg/térfogat % glükóz jelenlétében liofilizáljuk, a másikat 5 tömeg/térfogat % szacharóz jelenlétében liofilizáljuk.
A liofilizálás előtt és a liofilizátumból injekciós készítmények céljaira szolgáló azonos térfogatú vízzel a szuszpenzió visszaallitasa után Brookhaven készülék segítségével a fényszórás alapján mért átlagos részecskeátmérő (a két esetben) körülbelül 70 nm.
A (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (S) —2— (2 —
-metoxi-fenil)-propionil]-perhidroizoindol-4-ol szűrés utáni végső koncentrációjának a kiindulási elméleti koncentrációra (2 mg/ml) vonatkoztatott kitermelése 95 %.
A szuszpenziónak a 0,22 pm pórusméretű szűrőn végrehajtott végső szűrése előtt és után 405 nm-en mért optikai sűrűsége
2,20, illetve 2,10.
A (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-perhidroizoindol-4-ol koncentrációja a 0,22 pm-es végső szűrés előtt és után változatlan.
A (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (S) —2— (2 — -metoxi-fenil)-propionil] -perhidroizoindol-4-olt a WO 93/21155 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állíthatjuk elő.
2. példa:
Az előző, 1. példában leírtak szerint eljárva, de 30 kD molekulatömegű poli(D,L-tejsav) és 2 kD molekulatömegű poli (etilén-glikol) egyesítéséből képezett 4,0 g PLA-PEG diblokk-kopolimerbői és 1,0 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil] -perhidroizoindol-4-olból kiindulva nanorészecske-szuszpenziót kapunk.
A szuszpenziót 0,5 χ 105 Pa nitrogénnyomáson, egymás után négy 45 mm átmérőjű és RAWP 1,2 pm, AAWP 0,8 pm, HAWP 0,45 pm és ®
GSWP 0,22 pm jelű, csökkenő porusmeretu Millipore cellulóz-eszter membránon átszűrjük.
A sterilre szűrt szuszpenziót 0,5 tömeg/térfogat % glükóz jelenlétében liofilizáljuk.
A liofilizálás előtt és a liofilizátumból injekciós készítmények céljaira szolgáló, azonos térfogatú vízzel a szuszpenzió visszaállítása után kapottból Brookhaven készülék segítségével, • · · · a fényszórás alapján mért átlagos részecskeátmérő körülbelül
5 nm.
A (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (S)—2—(2—
-metoxi-fenil)-propionil] -perhidroizoindol-4-ol szűrés utáni végső koncentrációjának a kiindulási elméleti koncentrációra (2 mg/ml) vonatkoztatott kitermelése 98 %.
A szuszpenziónak a 0,22 pm pórusméretű szűrőn végrehajtott végső szűrése előtt és után 405 nm-en mért optikai sűrűsége 2,7, illetve 2,6.
A (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (S) —2— (2 —
-metoxi-fenil)-propionil] -perhidroizoindol-4-ol koncentrációja a 0,22 pm-es végső szűrés előtt és után változatlan.
3. példa:
160 mg 70 000 D molekulatömegű poli (D, L-tej savat és 40 mg (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-perhidroizoindol-4-olt oldunk vízfürdőn 45 C-ra melegített 4 ml etil-acetátban (A oldat). Ultra-turrax — — szal 100 mg nátrium-kolátot es 70 mg lecitin E80 -t 20 ml injekciós készítmények céljaira szánt vízben diszpergálunk (B oldat) .
®
Az A oldatot Ultra-turrax segítségével 1 percig pre-emulgeáljuk a B oldatban. Ezt a pre-emulziót ezután egy
Microfluidizer 110S típusú homogenizatorba visszük át, ahol 3 perces folytonos recirkuláción megy át 6 χ 105 Pa alkalmazási nyomáson és 0 °C hőmérsékleten.
Az emulzió 30 ml-ét 200 ml-es lombikba visszük át. Az etil12 -acetátot rotációs bepárló segítségével, vákuumban, vékony csövön beszivatva, 30 °C-on, körülbelül 45 perc alatt bepároljuk, így 19 ml nanorészecske-szuszpenziót kapunk, amelyet injekciós készítmények céljaira szolgáló vízzel 20 ml-re kiegészítünk.
A szuszpenziót egymás után két, 25 mm átmérőjű és HAWP 1,2 ® pm és SLGS 0,22 pm jelű, csökkenő porusmeretu Millipore celllulóz-észter szűrőn átszűrjük.
A sterilre szűrt szuszpenziót két részre osztjuk. Az egyiket 5 tömeg/térfogat % glükóz, a másikat 5 tömeg/térfogat % szacharóz jelenlétében liofilizáljuk.
A liofilizálás előtt és a liofilizátumból injekciós készítményéé céljaira szolgáló azonos térfogatú vízzel a szuszpenzió visszaállítása után kapottból Brookhaven készülék segitsegevel, a fényszórás alapján mért átlagos részecskeátmérő (a 2 esetben) körülbelül 60 nm.
A szuszpenziónak a 0,22 pm pórusméretű szűrőn végrehajtott szűrésé előtt és után 405 nm-en mért optikai sűrűsége 1,29, illetve 1,44.
A (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (S)—2—(2—
-metoxi-fenil)-propionil]-perhidroizoindol-4-ol koncentrációja a
0,22 pm pórusméretű szűrőn végzett végső szűrés előtt és után változatlan.
4. példa:
160 mg 70000 D moiekulatömegű poli(D,L-tejsavat) és 40 mg (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil] -perhidroizoindol-4-olt oldunk fízfürdőn 45
ο ®
C-ra melegített 4 ml etil-acetatban (A oldat). Ultra-turrax ® szál keverve 50 mg natrium-kolatot es 70 mg lecitin E80 -t diszpergálunk injekciós készítmények céljaira szolgáló 20 ml vízben (B oldat).
®
Az A oldatot Ultra-turrax segítségévéi 1 percig pre-emulgeáljuk a B oldatban. Ezt a pre-emulziót ezután átvisszük egy ®
Microfluidizer 110S típusú homogenizátorba, ahol 3 percig folytonosan recirkuláltatjuk 6 χ 105 Pa alkalmazási nyomáson és 0 °C hűtési hőmérsékleten.
Az emulzió 30 ml-ét 200 ml-es lombikba visszük át. Az etil-acetátot rotációs bepárló segítségével vákuumban, vékony csövön beszivatva, 30 °C hőmérsékleten, körülbelül 45 perc alatt bepároljuk. így 19 ml nanorészecske-szuszpenziót kapunk és azt injekciós készítmények céljaira szolgáló vízzel 20 ml-re kiegészítjük.
A szuszpenziót egymás után két, 25 mm átmérőjű és HAWP 1,2 ® pm és SLGS 0,22 pm jelű, csökkenő porusmeretu Millipore cellulóz-észter membránon leszűrjük.
A sterilre szűrt szuszpenziót két részre osztjuk. Az egyiket 5 tömeg/térfogat % glükóz, a másikat 5 tömeg/térfogat % szacharóz jelenlétében liofilizáljuk.
A liofilizálás előtt és a liofilizátumból injekciós készítmények céljaira szolgáló, azonos térfogatú vízzel a szuszpenzió ®
visszaállítása után kapottból Brookhaven készülék segítségével, a fényszórás alapján mért átlagos részecskeátmérő (a 2 esetben) körülbelül 70 nm.
A szuszpenziónak a 0,22 pm pórusméretű szűrőn végrehajtott végső szűrése előtt és után 405 nm-en mért optikai sűrűsége
1,88, illetve 1,80.
A (3aS, 4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (S) —2— (2 —
-metoxi-fenil)-propionil] -perhidroizoindol-4-ol koncentrációja a
0,22 pm pórusméretű szűrőn végrehajtott végső szűrés előtt és után változatlan.
5. példa:
kD molekulatömegű poli(D,L-tejsav) és 2 kD molekulatömegű poli(etilén-glikol) egyesítéséből képzett 400 mg diblokk-kopolimert (PLA-PEG) és 100 mg (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxifenil) -2-[ (S) -2- (2-metoxi-fenil) -propionil] -perhidroizoindol-4-olt oldunk vízfürdőn 45 °C-ra melegített 10 ml etil-acetátban ® (A oldat). Ultra-turrax -szál keverve 125 mg nátrium-kolátot és ® ,
175 mg lecitin E80 -at injekciós készítmények céljaira szolgáló ml vízben diszpergálunk (B oldat).
®
Az A oldatot Ultra-turrax segitsegevel 1 percig pre-emulgeáljuk a B oldatban. Ezt a pre-emulziót azután átvisszük egy
Microfluidizer 110S tipusu homogenizatorba, ahol 6 x 10 Pa nyomáson és 0 °C hűtési hőmérsékleten 10 percig folytonosan recirkuláltatjuk.
Az emulzió 60 ml-ét átvisszük egy 200 ml-es lombikba. Az etil-acetátot rotációs bepárló segítségével vákuumban, vékony csövön beszivatva, 30 °C-on, körülbelül 45 perc alatt bepároljuk. így 45 ml nanorészecske-szuszpenziót kapunk, amelyet injekciós készítmények céljaira szolgáló vízzel 50 ml-re egészítünk ki .
A szuszpenziót egymás után két, 25 mm átmérőjű és HAWP 1,2 ® pm es SLGS 0,22 pm jelű, csökkenő pórusmeretű Millipore cellulóz-észter membránon átszűrjük.
A sterilre szűrt szuszpenziót 5 tömeg/térfogat % glükóz jelenlétében liofilizáljuk.
A liofilizálás előtt és a liofilizátumból injekciós készítmények céljaira szolgáló, azonos térfogatú vízzel a szuszpenzió ®
visszaállítása után kapottból Brookhaven készülék segitsegevel, a fényszórás alapján mért átlagos részecskeátmérő körülbelül 60 nm.
A szuszpenzió 405 nm-en mért optikai sűrűsége a 0,22 pm pórusméretű szűrőn végrehajtott végső szűrés előtt és után 0,87, illetve 0,81.
A (3aS,4S,7aS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (S)—2—(2—
-metoxi-fenil)-propionil] -perhidroizoindol-4-ol koncentrációja a
0,22 pm-es pórusméretű szűrőn végrehajtott végső szűrés előtt és után változatlan.
6. példa:
kD molekulatömegű poli(D,L-tejsav) és 2 kD molekulatömegű poli(etilén-glikol) egyesítésével kapott 300 mg (15 mg/ml elméleti) diblokk-kopolimert és 100 mg (5 mg/ml elméleti) [ 4a,ΙΟβ-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-ip-hidroxi-7p, 8p-metilén-9-oxo-19-nor-ll-taxén-13a-il] -{ (2R,3S)—3—[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -2-hidroxi-3-fenil-propionátot oldunk 8 ml etil-acetátban (A oldat). 70 mg lecitin E80-at és 50 mg nátrium-kolátot diszpergálunk 20 ml 5 tömeg/térfogat %-os glükózoldatban (B ol16 ® , , , dat). Az A oldatot Ultra-turrax segitsegevel pre-emulegáljuk a B oldatban, majd a pre-emulziót 10 °C-on, 3 perc alatt átvisszük ® egy Microfluidizer 110S típusu homogemzatorba. Az így kapott emulzió térfogata körülbelül 30 ml (30 g). Az etil-acetátot rotációs bepárló segítségével, vákuumban [ 13,3 kPa (100 mm Hg) nyomáson] , körülbelül 17 ml (17 g) szuszpenzió-térfogatig bepároljuk. A szuszpenziót két, sorba kapcsolt, csökkenő pórusméretű ® ® , ,, (1,2 pm Minisart NML + 0,22 pm SLGS )szűrön szűrjük. Azonos körülmények között két, azonos szuszpenziót készítünk és azokat egy palackban egyesítjük. A szűrt szuszpenzió steril.
A részecskék fényszórás alapján, Brookhaven készülékben mért átlagos átmérője körülbelül 75 nm.
A szuszpenzió 405 nm-en mért optikai denzitása a 0,22 pm-es szűrőn végrehajtott végső szűrés előtt és után 7,2.
A [ 4a,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-ip-hidroxi-7β,8p-metilén-9-oxo-19-nor-ll-taxén-13a-il] -{ (2R,3S)—3—[ (terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát szűrés utáni végső koncentrációjának és a kiindulási elméleti koncentrációnak (5 mg/ml) viszonyában kifejezett kitermelés 94 %.
A PLA-PEG-nek a [4α,10β-0ί3θθίοχί-2α-(όθηζοί1-οχί)-5β,20- epoxi - 1β-Ηί0Γθχί-7β, 8 β-me ti lén-9-oxo-19-nor-l l-taxén-13oc-il] -{ (2R,3S)-3-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -2-hidroxi-3-fenil-propionát kitermelésére vonatkoztatva számolt koncentrációja
14,1 mg/ml.
A [ 4α,10β-άίΗθθόοχί-2α-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-^-hidroxi-7β, δβ-metilén-9-oxo-l9-nor-ll-taxén-13a-il] -( (2R, 3S) -3-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -2-hidroxi-3-fenil-propionát előállítha17 tó a WO 94/13654 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírtak szerint.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Stabilizált és steril körülmények között szűrhető nanorészecskék, azzal jellemezve, hogy legalább egy, foszfolipidek és epesavas sók oldtában emulgeált, hidrofób, vízben nem oldódó és vízben nem diszpergálható polimert vagy kopolimert tartalmaznak.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti stabilizált és steril körülmények között szűrhető nanorészecskék, azzal jellemezve, hogy a polimerrel vagy kopolimerrel együtt valamilyen hatóanyagot viszünk a rendszerbe.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti stabilizált és steril körülmények között szűrhető nanorészecskék, azzal jellemezve, hogy a hidrofób, vízben nem oldódó és vízben nem diszpergálható polimert vagy kopolimert a biokompatibilis és biológiai úton lebontható polimerek közül választjuk.
  4. 4. Az 1. és 2. igénypontok bármelyike szerinti stabilizált és steril körülmények között szűrhető nanorészecskék, azzal jellemezve, hogy átlagos átmérőjük 95 %-ban 100 nm alatt van.
  5. 5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti nanorészecskék előállítására, azzal jellemezve, hogy elkészítjük a foszfolipideknek és epesavas sóknak a vizes oldatát vagy diszperzióját, amelyhez hozzáadjuk a hidrofób, vízben nem oldódó és vízben nem diszpergálható polimert vagy kopolimert, és adott esetben a hatóanyagot tartalmazó, vízzel nem elegyedő szerves fázist, majd pre-emulgeálást végzünk és a keveréket homogenizáljuk és a szerves oldószert bepároljuk, majd az így kapott szuszpenziót esetleg szűrjük és esetleg liofilizáljuk.
  6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti stabilizált nanorészecskék felhasználása sterilizáló szűrés után steril készítmények előállítására.
  7. 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti stabilizált, steril minőségű nanorészecskék, azzal jellemezve, hogy átmentek egy sterilizáló szűrési műveleten.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti stabilizált nanorészecskék, azzal jellemezve, hogy a sterilizáló szűrést fokozatos egymásutánban, csökkenő pórusméretű szűrőkön hajtjuk végre.
  9. 9. Az 1-4. és 7. vagy 8. igénypontok bármelyike szerinti stabilizált és steril körülmények között szűrhető nanorészecskék, azzal jellemezve, hogy liofilizálva vannak.
  10. 10. Az 1-4. vagy 7-9. igénypontok bármelyike szerinti stabilizált és steril körülmények között szűrhető nanorészecskék, azzal jellemezve, hogy átmentek sterilre szűrő, liofilizáló és a szuszpenziót visszaállító műveleteken.
  11. 11. Az 1-4. vagy 7-10. igénypontok bármelyike szerinti nanorészecskéket és esetleg egy vagy több kompatibilis és gyógyászatilag elfogadható segédanyagot vagy adjuvánst tartalmazó gyógyszerkészítmény.
HU9603533A 1994-06-22 1995-06-20 Nanoparticles stabilized and filterable in sterile conditions HUT76549A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9407628A FR2721510B1 (fr) 1994-06-22 1994-06-22 Nanoparticules filtrables dans des conditions stériles.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9603533D0 HU9603533D0 (en) 1997-02-28
HUT76549A true HUT76549A (en) 1997-09-29

Family

ID=9464490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603533A HUT76549A (en) 1994-06-22 1995-06-20 Nanoparticles stabilized and filterable in sterile conditions

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6146663A (hu)
EP (1) EP0766555B1 (hu)
JP (1) JP3806937B2 (hu)
CN (1) CN1151114A (hu)
AT (1) ATE174791T1 (hu)
AU (1) AU2797995A (hu)
BR (1) BR9508363A (hu)
CA (1) CA2192712A1 (hu)
CZ (1) CZ377296A3 (hu)
DE (1) DE69506867T2 (hu)
DK (1) DK0766555T3 (hu)
ES (1) ES2126905T3 (hu)
FI (1) FI965165A0 (hu)
FR (1) FR2721510B1 (hu)
HU (1) HUT76549A (hu)
MX (1) MX9606490A (hu)
NO (1) NO965458L (hu)
PL (1) PL317893A1 (hu)
SK (1) SK166696A3 (hu)
WO (1) WO1995035101A1 (hu)
ZA (1) ZA955047B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070092563A1 (en) * 1996-10-01 2007-04-26 Abraxis Bioscience, Inc. Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
KR101180181B1 (ko) * 1997-06-27 2012-09-05 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 나노 입자 및 그의 제조 방법
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
EP1267946A4 (en) 2000-02-28 2008-07-02 Genesegues Inc SYSTEM AND METHOD FOR ENCAPSULATING NANOCAPSULES
CA2309575A1 (en) * 2000-05-26 2001-11-26 James E. Guillet Internally cross-linked macromolecules
US7037528B2 (en) * 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6635173B2 (en) * 2000-12-28 2003-10-21 Cohesive Technologies, Inc. Multi column chromatography system
ES2178961B1 (es) * 2001-03-06 2004-07-01 Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. Fabricacion de nanoparticulas a base del copolimero de metil vinil eter y anhidrido maleico para la administracion de farmacos de naturaleza hidrofilica, en particular de bases puricas y pirimidinicas.
AU2002309172A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-08 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
JP2005504090A (ja) 2001-09-26 2005-02-10 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
US20040038303A1 (en) * 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
US6960378B1 (en) 2002-06-27 2005-11-01 Rensselaer Polytechnic Institute Tubular microstructures via controlled nanoparticle assembly
ES2665464T3 (es) * 2003-03-28 2018-04-25 Sigmoid Pharma Limited Forma de dosificación oral sólida que contiene microcápsulas sin costuras
EP1711163A2 (en) * 2004-02-05 2006-10-18 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
CA2581775A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Sigmoid Biotechnologies Limited Dihydropyrimidine microcapsule - formulations
US7901711B1 (en) * 2006-04-17 2011-03-08 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for protein/peptide delivery and delivery means thereof
EP1837015A1 (en) * 2004-12-17 2007-09-26 Mitsubishi Chemical Corporation Novel core-shell structure
GB0501833D0 (en) * 2005-01-28 2005-03-09 Unilever Plc Carrier liquids and methods of production thereof
BRPI0713533A2 (pt) * 2006-06-26 2012-04-17 Mutual Pharmaceutical Co formulações de agente ativo, métodos de fabricação, e métodos de uso
WO2008040799A2 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing instant forms of aqueous mixed micellar solutions as physiological buffer systems for use in the analysis of in vitro release
US20100068251A1 (en) * 2006-10-10 2010-03-18 Jina Pharmaceuticals, Inc. Aqueous Systems For The Preparation Of Lipid Based Pharmaceutical Compounds; Compositions, Methods, And Uses Thereof
JP2010523554A (ja) * 2007-04-04 2010-07-15 シグモイド・ファーマ・リミテッド タクロリムスの医薬組成物
ES2963291T3 (es) * 2007-04-26 2024-03-26 Sublimity Therapeutics Ltd Fabricación de múltiples minicápsulas
CA2685591A1 (en) * 2007-05-01 2008-11-06 Sigmoid Pharma Limited Pharmaceutical nimodipine compositions
WO2008135855A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer
US8309129B2 (en) 2007-05-03 2012-11-13 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
WO2008149230A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate
US8974827B2 (en) 2007-06-04 2015-03-10 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
WO2009038591A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Yale University Bile salt colloids and methods of making and using thereof
WO2009073215A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
WO2009073216A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer
US20100159010A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
CA2762179A1 (en) 2009-05-18 2010-11-25 Sigmoid Pharma Limited Composition comprising oil drops
IN2012DN00781A (hu) 2009-08-12 2015-06-26 Sigmoid Pharma Ltd
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
GB201212010D0 (en) 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
CN111700877A (zh) 2014-09-03 2020-09-25 吉倪塞思公司 治疗性纳米粒子和相关的组合物、方法和系统
ES2858517T3 (es) 2014-11-07 2021-09-30 Sublimity Therapeutics Ltd Composiciones que comprenden ciclosporina
CA2997442C (en) 2015-09-04 2021-01-26 Yale University Polymeric bile acid nanocompositions targeting the pancreas and colon

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3421468A1 (de) * 1984-06-08 1985-12-19 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung
EP0180399B1 (en) * 1984-10-22 1992-05-20 Teijin Limited Anti-tumor 4-hydroxy-2-cyclopentenones
US5025004A (en) * 1988-06-13 1991-06-18 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
SE464743B (sv) * 1989-06-21 1991-06-10 Ytkemiska Inst Foerfarande foer framstaellning av laekemedelspartiklar
US5469854A (en) * 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
JP2523926B2 (ja) * 1990-04-04 1996-08-14 松下電器産業株式会社 複合電話機
FR2660556B1 (fr) * 1990-04-06 1994-09-16 Rhone Poulenc Sante Microspheres, leur procede de preparation et leur utilisation.
FR2678178A1 (fr) * 1991-06-28 1992-12-31 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de nanoparticules.
FR2678168B1 (fr) * 1991-06-28 1993-09-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules ayant un temps de capture par le dysteme reticulo endothelial allonge.
GB9300875D0 (en) * 1993-01-18 1993-03-10 Ucb Sa Nanocapsule containing pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
FI965165A (fi) 1996-12-20
CZ377296A3 (en) 1997-04-16
AU2797995A (en) 1996-01-15
ES2126905T3 (es) 1999-04-01
JPH10501804A (ja) 1998-02-17
US6146663A (en) 2000-11-14
FR2721510A1 (fr) 1995-12-29
ZA955047B (en) 1996-02-09
NO965458D0 (no) 1996-12-18
WO1995035101A1 (fr) 1995-12-28
FR2721510B1 (fr) 1996-07-26
FI965165A0 (fi) 1996-12-20
PL317893A1 (en) 1997-04-28
NO965458L (no) 1996-12-18
JP3806937B2 (ja) 2006-08-09
ATE174791T1 (de) 1999-01-15
BR9508363A (pt) 1997-11-04
DE69506867D1 (de) 1999-02-04
HU9603533D0 (en) 1997-02-28
SK166696A3 (en) 1997-08-06
DE69506867T2 (de) 1999-06-24
EP0766555B1 (fr) 1998-12-23
MX9606490A (es) 1997-03-29
DK0766555T3 (da) 1999-08-23
EP0766555A1 (fr) 1997-04-09
CA2192712A1 (fr) 1995-12-28
CN1151114A (zh) 1997-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76549A (en) Nanoparticles stabilized and filterable in sterile conditions
JP4091658B2 (ja) 無菌条件下にろ過可能な安定化されたナノ粒子
US10555912B2 (en) Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles
EP1067914B1 (en) Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US20020119916A1 (en) Elemental nanoparticles of substantially water insoluble materials
WO1999027918A1 (en) Microparticles for drug delivery across mucosa and the blood-brain barrier
JP6557935B2 (ja) 多孔性粒子の製造方法
WO2023061393A1 (zh) 包含抗肿瘤药物的组合物及其制备方法和用途
KR20240099264A (ko) 항암제를 포함하는 조성물 및 이의 제조방법 및 용도
CN113908123A (zh) 一种含紫杉烷类药物的胶束、其制备方法及应用
Nikam et al. Available through Online Review Article www. ijptonline. com