HUT76267A - Distamycin a analogue, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use - Google Patents
Distamycin a analogue, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76267A HUT76267A HU9601218A HU9601218A HUT76267A HU T76267 A HUT76267 A HU T76267A HU 9601218 A HU9601218 A HU 9601218A HU 9601218 A HU9601218 A HU 9601218A HU T76267 A HUT76267 A HU T76267A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carboxamido
- methyl
- pyrrole
- pyrazole
- propionamidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány peptidjellegű, disztamicin A analóg új vegyületekre, előállítási eljárásukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint gyógyászati szerekként történő felhasználásukra vonatkozik.
A disztamicin A egy polipirrol-szerkezettel rendelkező, vírusellenes és onkolitikus tulajdonságú antibiotikus vegyület [Natúré, 203, 1064 (1964); és J. Med. Chem., 32, 774-778 (1989)] .
A találmány szerinti peptidvegyületek olyan disztamicin A analógok, amelyekben a pirrolgyűrűket részlegesen vagy teljesen más heteromonociklusos gyűrűk szubsztituálják.
Olyan disztamicin A analógokat, amelyekben egy vagy több pirrolgyűrűt 1,2,4-triazolil-csoport helyettesít, a korábbiakban már leírtak; ilyen származék például a netropszin és a lexitropszin [lásd például: Chem. Rés. Toxicol., £, 241-252 (1991); és Heterocycles, 31, 1629 (1990)].
Tiazolgyűrűvel szubsztituált pirrolgyűrűt tartalmazó disztamicinszármazékokat ismertetnek például a következő szakirodalmi helyeken: Anti-Cancer Drug Design, 5, 3-20 (1990) és J.
Org. Chem., 55, 728-737 (1990).
Olyan disztamicinszármazékokról, amelyekben imidazolilcsoport szubsztituál egy pirrolgyűrűt, például a következő szakirodalmi helyeken számolnak be: Anti-Cancer Drug Design, (3,
173-192 (1993) és J. Am. Chem. Soc., Π4, 5911-5919 (1992).
Pirazolilcsoporttal szubsztituált pirrolgyűrűt tartalmazó disztamicinszármazékokat ismertetnek a következő szakirodalmi helyen: Anti-Cancer Drug Design, 6, 501-517 (1991).
• · · ·
A jelen találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre
(I) és gyógyszerészetileg elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1;
X, Y és Z mindegyikének jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy metincsoport;
A jelentése adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ötatomos heteromonociklusos csoport;
B jelentése
képletű csoport; és és R2 jelentése azonosan adott esetben halogénatommal vagy hidroxicsoport szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
vagy
Rj és R2 egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik jelenté4 se
-C-(CH2)m-R4 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; és
R4 jelentése aziridinilcsoport; ciklopropilcsoport; adott esetben az 1-es vagy 2-es helyzetben halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vinilcsoport; adott esetben a 2-es helyzetben
1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált oxiranilcsoport; vagy
/
N \
-RS r6 általános képletű csoport, amelyben
R5 és R6 mindegyikének jelentése adott esetben halogénatommal vagy hidroxicsoporttal szubsztituált
1-6 szénatomos alkilcsoport,
Ra és Rb mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport;
azzal a megkötéssel, hogy
a) amennyiben X, Y és Z mindegyikének jelentése metincsoport, akkor A jelentése adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tioféntől vagy pirroltól eltérő; és
b) amennyiben n értéke 1, X, Y és Z mindegyikének jelentése metincsoport, valamint R]_ és R2 jelentése azonosan 2-klór-etil-csoport, akkor A jelentése 1-metil-imidazoltól vagy tlazoltól eltérő.
A találmány magában foglalja az összes lehetséges, az (I) általános képletbe tartozó izomert is, függetlenül attól·, hogy az izomerek szeparáltak vagy keverékformában vannak.
Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
Az ötatomos heteromonociklusos gyűrűk előnyösen olyan ötatomos, telített vagy telítetlen, legelőnyösebben telítetlen heteromonociklusos gyűrűk, amelyek a kénatom és a nitrogénatom közül kiválasztott egy, kettő vagy három heteroatomot tartalmaznak.
Helyettesítetlen ötatomos heteromonociklusos gyűrűk például a következők: tiofén, tiazol, imidazol, pirrol, pirazol és
1,2,4-triazol.
1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ötatomos heteromonociklusos gyűrű például az 1-metil-pirazol, az 1-metil-1,2,4-triazol, az 1-metil-pirrol és az 1-metil-imidazol.
Az imidazol- és a pirrolgyűrűk előnyösen a 2-es helyzetükben kapcsolódnak a karbonilcsoporthoz, illetve a 4-es pozíciójukban kötődnek az iminocsoporthoz.
A tiazolgyűrűk előnyösen a 2-es helyzetükben kapcsolódnak a nitrogénatomhoz, illetve a 4-es pozíciójukban kötődnek a karbonilcsoporthoz .
A pirazol- és az 1,2,4-triazol-gyűrűk előnyösen a 3-as helyzetükben kapcsolódnak a nitrogénatomhoz, illetve az 5-ös • · · · ·
pozíciójukban kötődnek a karbonilcsoporthoz.
Egy 1-6 szénatomos alkilcsoport előnyösen egy 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport.
A halogénatom előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratom.
Amennyiben R]_ és R2 mindegyikének jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor R2 és R2 jelentése előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport.
Amennyiben Rj és R2 mindegyikének jelentése halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor R]_ és R2 jelentése előnyösen 2-klór-etil-, 2-bróm-etil- vagy 2-fluor-etil-csoport.
Amennyiben R]_ és R2 mindegyikének jelentése hidroxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor R1 és R2 jelentése előnyösen 2-hidroxi-etil-csoport.
Amennyiben Ry és R2 egyikének jelentése
-c-(CH2>m-R4 0 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, R4 jelentése előnyösen azíridinil-, ciklopropil-, a-bróm-vinil-, (a-klór-vinil)-oxiranil-, 2-fluor-oxiranil-, 2-metil-oxiranil-csoport vagy
vagy • · képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói közé a gyógyszerészetileg elfogadható, szerves vagy szervetlen savakkal képezett sók tartoznak.
Alkalmas szervetelne sav például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a kénsav és salétromsav. Megfelelő szerves savak — egyebek mellett — például a következők: ecetsav, propionsav, borostyánkősav, malonsav, citromsav, borkősav, metánszulfonsav és p-toluolszulfonsav.
A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös osztályába az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik tartoznak, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1;
X, Y és Z mindegyikének jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy metincsoport;
A jelentése tiazolil-, imidazolil-, 1,2,4-triazolil-, 1-metil-pirrolil·-, 1-metil-imidazolil- vagy 1-metil-pirazolil-csoport;
B jelentése \
NH wh2 képletű csoport; és
R]_ és R2 jelentése azonosan 2-klór-etil-, 2-fluor-etil- vagy 2bróm-etil-csoport; vagy
R]_ és R2 egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése α-bróm-akriloil-, 4-(W, N-bisz(klór-etil)-amino)-benzoil- vagy 4-(N, N-bisz(bróm-etil)-amino)-benzoil-csoport;
azzal a megkötéssel, hogy
a) amennyiben X, Y és Z mindegyikének jelentése metincsoport, akkor A jelentése l-metil-pirroltól eltérő; és
b) amennyiben n értéke 1, X, Y és Z mindegyikének jelentése metincsoport, valamint Fg és R2 jelentése azonosan 2-klór-etil-csoport, akkor A jelentése 1-metil-imidazoltól vagy tiazoltól eltérő.
A találmány szerinti vegyületek egyik különösen előnyös osztályába az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik tartoznak, amelyeknek a képletében n értéke 0 vagy 1;
X, Y és Z mindegyikének jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy metincsoport;
A jelentése 1-metil-pirrolil- vagy 1-metil-pirazolil-csoport;
B jelentése
\ hh2 képletű csoport; és
R]_ és R2 jelentése azonosan 2-klór-etil-, 2-fluor-etil- vagy 2bróm-etil-csoport; vagy
R]_ és R2 egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése oc-bróm-akriloil-, 4-(N, N-bisz (klór-etil) -amino) -benzoil- vagy 4- (N, 17-bisz (bróm-etil) -amino) -benzoil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek egyedi példái közé tartóz nak a következő származékok:
1. β-[l-metil-4-{1-meti1-4-[l-metil-3-{4-[N,W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]
-propionamidin;
. β- [ l-metil-4 - {l-metil-4 - [2— { 4 — [TV, W-bisz (2-klór-etil) -amino]-benzol-l-karboxamido}-tiazol-4-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
3. β-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
. β- [l-metil-3- {l-metil-3- [ l-metil-4- {4 - [TV, W-bisz (2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
5. β-[l-metil-3-{l-metil-4-[2-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-tiazol-4-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
6. β-[l-metil-4-{l-metil-4-[3- {4- [ΛΓ,W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]
-propionamidin;
. β-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-3-{4 - [AT, N-bisz(2-klór10 «··· · • · • · · ·· • · ·
-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
. β- [ l-metil-4- {l-metil-4- [ l-metil-4- {4- [N, N-bisz (2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido]-imidazol-2-karboxamido] -pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
. β-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
. β-[l-metil-4-{l-metil-3-[3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-propionamidin;
11. β-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-4-{4 - [N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
12. β-[l-metil-3-{l-metil-3-[ 3- {4 - [N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-1,2, 4-triazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
13. β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin;
. β-{1-metil-3-[l-metil-3-{1-metil-4-[l-metil-3-{4-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-1-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirázol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
15. β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-1-karboxamido}-pirazo1-5-karboxamido]-pirazo1-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
16. β-[l-metil-4-{l-metil-4-[2-(α-bróm-akrilamido)-tiazol-4-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]
-propionamidin;
. β-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-(α-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
. β-[l-metil-4-{l-metil-4-[3-(α-bróm-akrilamido)-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
19. β-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
. β- [l-metil-3- {l-metil-4 - [l-metil-4 - (ct-bróm-akrilamido) -pírról-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
21. β-[l-metil-3-{l-metil-4-[2-(α-bróm-akrilamido)-tiazol-4-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
. β-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)···· ·
-imidazo1-2-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
23. β-[l-metil-3-{1-metil-3-[1-metil-3-(α-bróm-akrilamido)-pirázol-5-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
24. β-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
25. β-[l-metil-4-{l-metil-3-[3-(α-bróm-akrilamido)-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
26. β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-3-(a-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}
-propionamidin;
27. β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-3-(a-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
28. β-(l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-(a-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}
-propionamidin;
29. β-{l-metíl-4-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-3-{4-[W, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazo1-5-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin;
» 9 ··«· • *» »4* • · · «4· ·
30. β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-{4 - [N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirro1-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
31. β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[3-{4-[N, N-bisz(2-klór -etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirázol-5-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido}-propionamidin;
. β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido}-propionamidin;
33. β-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazoi-5-karboxamido]-pirro1-2-karboxamido}-pirázol-5-karboxamido]-propionamidin;
. β-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-{4 - [N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
35. β-[l-metil-3-{l-metil-4-[3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
36. β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5 -karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]
-pirazo1-5-karboxamido }-propionamidin;
37. β-{l-metil-3-[1-metál-4-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
. β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[3-{4-[N,N-bisz(2-klór -etil)-amino]-benzol-1-karboxamido}-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido]-propionamidin;
39. β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
. β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazo1-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
41. β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
. β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
. β- {l-metil-3- [l-metil-4 - {l-metil-3 - [3- { 4- [77, N-bisz (2-klór
-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-1,2,4-triazol-515
-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
44. β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[2-(a-bróm-akrilamido)-tiazol-4-karboxamido]-tiazol-2-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-pirro1-2-karboxamido}-propionamidin;
. β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[3-(a-bróm-akrilamido)-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirro1-2-karboxamido]-pirro1-2-karboxamido}
-propionamidin;
46. β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}
-propionamidin;
47. β-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5
-karboxamido]-propionamidin;
. β-[l-metil-3-{l-metil-3-[2-(α-bróm-akrilamido)-tiazol-4-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
49. β-[l-metil-3-{l-metil-3-[3-(α-bróm-akrilamido)-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
50. β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-3-(a-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirázol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
51. β-{l-metil-3-[1-metil-3-{1-metil-4-[l-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
52. β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirro1-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
. β-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-3-(α-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
. β-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirro1-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
. β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-(a-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
56. β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-(a-bróm-akrilamido) -imidazol-2-karboxainido] -pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
57. β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[3-(a-bróm-akrilamido)-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
. β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-(a-bróm17
-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
. β- {l-metil-3- [ 1-metil-4- {l-metil-3- [ l-metil-3- (cc-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
. β-{l-metil-3-[1-metil-4-{l-metil-3-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
61. β-{1-metil-4-[1-metil-4-{l-metil-4-[ 2-{4-[N, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-tiazol-4-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin;
. β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin;
. β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-l,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin;
64. β-[l-metil-3-{l-metil-3-[2-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)amino]-benzol-l-karboxamido}-tiazol-4-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
• ·· · ·
65. β- {l-metil-4-[1-meti1-4-{1-meti1-3-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin;
66. β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin;
. β-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-3-{4-[N, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
68. β-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[N, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-propionamidin;
. β- [l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)-pírról-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
70. β-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-3-(α-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido}-pírro1-2-karboxamido]-propionamidin;
71. β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pírro1-2-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-propionamidin;
72. β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-(a-bróm• ·
-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin;
73. β-[1-meti1-4-{1-metál-4-[1-met11-3-{4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-1-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
. β-[l-metil-3-{l-metil-4-[1-metál-4-{4—[W, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
75. β-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-4-{4 - [N,N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
76. β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin;
77. β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
78. β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirro1-2-karboxamido}-pirázol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
• ·
79. β-(l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
. β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[W, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
81. β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[Λ7, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin; valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik, különösen a hidrogén-kloriddal és hidrogén-bromiddal alkotott sóik.
A találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat egy olyan eljárással állíthatjuk elő, amelynek során:
a) egy (II) általános képletű vegyületet
B
(II) • · — amelynek képletében X, Y, Z és B jelentése, valamint n értéke a fentiekben meghatározott — vagy egy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel
N-A-CO-W /
r2 (III) — amelynek képletében Rlz R2 és A jelentése a fentiekben meghatározott, és W jelentése hidroxicsoport vagy egy kilépőcsoport — reagáltatjuk; vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet
(IV)
- amelynek képletében A, X, Y, Z és B jelentése, valamint n értéke a fentiekben meghatározott — vagy egy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel
R1-W (V) — amelynek képletében R2 és W jelentése a fentiekben meghatározott, és R2 jelentése hidrogénatom vagy azonos R]_ jelentésével — reagáltatjuk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben Rg_ jelentése a fentiekben meghatározott, és R2 jelentése hidrogénatom vagy azonos R]_ jelentésével;
és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületből sót képezünk vagy egy sóból egy szabad vegyületet nyerünk és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület izomereinek keverékét egyedi izomerekre választjuk szét.
A (III) és (V) általános képletű vegyületekben lévő W kilépőcsoport például a következő csoportokat jelentheti: halogénatom, különösen klóratom, illetve más kicserélhető csoport, például 2,4,5-triklór-fenoxi-csoport, 2,4-dinitro-fenoxi-csoport, szukcinamido-N-oxi-csoport, imidazolilcsoport, pivaloil-oxi-csoport (terc-butil-karbonil-oxi-csoport), etoxi-karbonil-oxi-csoport, izopropoxi-karbonil-oxi-csoport vagy oc-bróm-akril-oxi-csoport [-0(CO)C(Br)=CH2].
Az a) eljárásváltozat szerint a (II) általános képletű vegyületek és az olyan (III) általános képletű vegyületek közötti reakciót, amelyekben W jelentése hidroxicsoport, előnyösen körülbelül 1:1 és körülbelül 1:2 közötti mólarányban, szerves oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforamidban, N, W-dimetil-acetamidban, dioxánban vagy előnyösen N,N-dimetil-formamidban, illetve ezek vizes keverékeiben, szerves bázis, például trietil-amin vagy N, N'-diizopropil-etil-amin, illetve szervetlen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, továbbá kondenzálószer, például WzN'-diciklohexil-karbodiimid vagy előnyösen l-etil-3-[3'-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid—hidroklorid jelenlétében hajtjuk végre.
A reakció-hőmérséklet értéke körülbelül -10 °C és körülbelül 50 °C között változhat, míg a reakcióidő körülbelül egy óra és körülbelül· 24 óra közötti értékű.
Az a) eljárásváltozat szerint a (II) általános képletű vegyületek és az olyan (III) általános képletű vegyületek közötti reakciót, amelyekben W jelentése kilépőcsoport, előnyösen körülbelül 1:1 és körülbelül 1:2 közötti mólarányban, szerves oldószerben, például dioxánban, N, N-dimetil-formamidban, piridinben vagy tetrahidrofuránban, illetve ezek vizes keverékeiben, szerves bázis, például trietil-amin vagy N, W'-diizopropil-etil-amin, illetve szervetlen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban, körülbelül 2 óra és körülbelül 48 óra közötti reakcióidő alatt hajtjuk végre.
A b) eljárásváltozat szerint a (IV) általános képletű vegyületek és az (V) általános képletű vegyületek közötti reakciókat a fentiekben az a) eljárásváltozatnál megadott reakciókörülményekkel analóg körülmények között hajthatjuk végre.
Ha az (V) általános képletű vegyületben W kilépőcsoport, ennek jelentése előnyösen klóratom.
Amennyiben R]_ és R2 azonos jelentésű, az (V) és (IV) általános képletű vegyület közötti reakciót körülbelül 2:1 és kö24 rülbelül 3:1 közötti mólarányban, szerves oldószerben vagy vizes szerves oldószerben és egy, a fentiekben megadott szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezzük.
Egy (I) általános képletű vegyületnek a sóképzését vagy egy szabad vegyületnek egy sóból történő előállítását, illetve egy izomerkeveréknek az egyedi izomerekre történő szétválasztását jól ismert, standard eljárások alkalmazásával hajthatjuk végre.
A fentiekben ismertetett eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületek tisztítását hagyományos módszerekkel végezhetjük, például HPLC, szilikagél- vagy alumínium-oxid-kromatográfia alkalmazásával, illetve szerves oldószerből, például egy rövid szénláncú alifás alkoholból, így metil-, etil·-, propil-, izopropil-alkoholból vagy N, W-dimetil-formamidból történő átkristályosítás útján hajthatjuk végre.
A (II) és (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekből standard eljárások alkalmazásával előállíthatok, például a következő szakirodalmi helyeken ismertetetteknek megfelelően: J. Org. Chem., 26, 4996 (1961); J. Am.
Chem. Soc., 62, 3495 (1940); J. Med. Chem., 9, 882 (1966); J.
Med. Chem., 25, 178 (1982); J. Med. Chem., 2A, 16 (1978); és J.
Med. Chem., 8_, 167 (1965).
A (IV) általános képletű vegyületeket olyan (VI) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ♦ ♦ ·♦ · «
(VI!
amelyek képletében A, X, Y, Z és B jelentése, valamint n értéke a fentiekben meghatározott, és P jelentése nitrocsoport vagy egy alkalmas csoporttal, például terc-butoxi-karbonil-csoporttal, trifenil-metil-csoporttal vagy előnyösen benzil-oxi-karbonil-csoporttal megfelelően védett aminocsoport.
A nitrocsoportnak aminocsoporttá történő átalakítását ismert eljárások szerint végezhetjük, például egy oldószer, így dioxán, metanol, etanol vagy ezek vizes keverékeinek alkalmazásával, szobahőmérsékleten és 345 kPa (50 psi) alatti nyomású hidrogénatmoszférában, 10 % palládium/szén katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre.
A védett amin szabad aminná történő átalakítását ismert eljárások szerinti végezhetjük; ha a védőcsoport terc-butoxi-karbonil-csoport, lásd például: J. Org. Chem., 43, 2285 (1978); ha a védőcsoport trifenil-metil-csoport, lásd például: J. Am. Chem. Soc., 7 8, 1359 (1956); és ha a védőcsoport benzil-oxi-karbonil-csoport, lásd például: Bér., 65, 1192 (1932).
A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk,
P-A-C-W
II (VII) amelyek képletében A, W és P jelentése a fentiekben meghatározott, és W előnyösen klóratomot vagy hidroxicsoportot jelent.
A reakciókörülmények azonosak a fentiekben az a) eljárásváltozatra megadottakkal.
A (VII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok. Lásd például: Acta Chem. Scand.,
44, 75 (1990); Tetrahedron, 44, 5833 (1988); J. Org. Chem., 50,
3774 (1985); J. org. Chem., 52, 3493 (1987); Heterocycles, 31,
1629 (1990).
A (II) általános képletű vegyületeket olyan (VIII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő,
X
B
O
(Vili) ·· · · · amelyek képletében Ρ, X, Y, Z és B jelentése, valamint n értéke a fentiekben meghatározott. A P csoport aminocsoporttá történő átalakításának reakciókörülményei ugyanolyanok, mint amelyeket a (VI) általános képletű vegyületeknek a (IV) általános képletű vegyületekké történő konverziójánál a fentiekben megadtunk.
A (VIII) általános képletű vegyületeket — a P és B jelentésétől függően — különféle eljárásokkal állíthatjuk elő.
Azokat a (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott, P jelentése nitrocsoport, és B jelentése 'NH \
NH képletű csoport, olyan (IX) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő,
(IX) amelyek képletében n értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott.
A nitrilcsoportnak az amidinocsoporttá történő átalakítását a következő szakirodalmi helyen ismertetett úgynevezett Pinner-szintézis alkalmazásával hajthatjuk végre: Ann. Chim.
(Paris), 14 (5), 23-27 (1970).
Az olyan (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke, valamint X, Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott, P jelentése nitrocsoport, és B jelentése r~ vagy képletű csoport, olyan (VIII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyek képletében n értéke, valamint X, Y és
Z jelentése a fentiekben meghatározott, P jelentése nitrocsoNH
kjH port, és B jelentése 2 képletű csoport.
Az amidinocsoportnak a 2-imidazol-gyűrűvé történő átalakítását például amino-acetaldehid-dirnetil-acetállal ismert módszerek szerinti végzett reakció útján hajthatjuk végre. Az amidinocsoportnak a 2-imidazolin-csoporttá történő konverziójához etilén-diamint alkalmazhatunk. A további heterociklusokká történő átalakításokat hasonló módon, ismert eljárások útján végezhetjük.
A (IX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet
(X) * ···· · • · « · · * · · « • * · ··*· ··· ** ♦ * — amelynek képletében n értéke, valamint Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott — egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk,
(XI) ahol a képletében X jelentése a fentiekben meghatározott, és G jelentése kilépőcsoport, például klóratom, imidazolilcsoport vagy hidroxicsoport. A reakciókörülmények azonosak az (a) eljárásváltozatra megadottakkal.
Azok a (XI) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése metincsoport, ismertek vagy standard eljárások alkalmazásával előállíthatok [lásd például: J. Med. Chem., 26,
1042-1049 (1983)].
Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése nitrogénatom, a (XII) képletű vegyületből
állíthatjuk elő.
(XII) • » * »
A reakciót ismert módszerek szerint hajthatjuk végre. Például ha G jelentése klóratom, a reakciót szulfinil-kloriddal, inért oldószerben, például dioxánban vagy benzolban, refluxhőmérsékleten, körülbelül 0,5 óra és körülbelül 2 óra közötti reakcióidővel végezzük. Amennyiben G jelentése imidazolilcsoport, karbonil-diimidazolt és egy oldószert, például benzolt, etil-acetátot, dioxánt vagy N, N-dimeti1-formamidót alkalmazhatunk a reakció végrehajtásához.
A (XII) képletű vegyületet olyan (XIII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő,
(XIII) amelyek képletében L jelentése alkilcsoport, például metilvagy etilcsoport.
A reakciót hidrolitikus körülmények között, ismert módszerek szerint hajtjuk végre, például szerves oldószerben, így dioxánban vagy acetonitrilben, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid alkalmazásával, szobahőmérsékleten, körülbelül egy óra és körülbelül 24 óra közötti reakcióidő mellett.
A (XIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet ·*«· ·»
— amelynek képletében L jelentése a fentiekben meghatározott — oxidálunk.
A reakció során szerves oldószerben, például kloroformban, dioxánban vagy acetonitrilben körülbelül 3 ekvivalens és körülbelül 5 ekvivalens közötti mennyiségű 3-klór-perbenzoesavat, körülbelül 50 °C és körülbelül 80 °C közötti reakció-hőmérsékletet és körülbelül egy óra és körülbelül 5 óra közötti reakcióidőt alkalmazunk.
A (XIV) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárások alkalmazásával előállíthatok [lásd például: Acta Chem. Scand., 44, 75 (1990); vagy J. Org. Chem., 54, 431-434 (1989)].
Azok a (X) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1, valamint Y és Z jelentése metincsoport, ismertek [lásd például: J. Med. Chem., 26, 1042-1049 (1983); J.
Org. Chem., 50, 3774 (1985); és J. Org. Chem., 52, 3483 (1987)].
Az olyan (X) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1, valamint Y és Z jelentése nitrogénatom, ismert eljárások útján előállíthatok [lásd például: Anti-Cancer Drug Design, 6, 501-517 (1991)].
Az olyan (X) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1, valamint Y és Z egyikének jelentése nitrogénatom, míg a másik jelentése metincsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet
— amelynek képletében P, Y és G jelentése a fentiekben meghatározott — egy (XVI) általános képletű vegyülettel
(XVI) — amelynek képletében Z jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
A reakciót ugyanolyan körülmények között hajthatjuk végre, mint amelyeket az (a) eljárási lépésnél ismertettünk.
A (XV) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok. Például ha P jelentése nitrocsoport, és X jelentése nitrogénatom, a reakciót a (XI) általános képletű vegyületeknél megadottakkal azonos módon hajthatjuk • « * · « • »»·« végre.
A (XVI) általános képletű vegyületek ismertek [lásd például: J. Org. Chem., 50, 3774 (1985); J. Org. Chem., 52, 3493 (1987); és Anti-Cancer Drug Design, _6, 501-517 (1991)].
Az olyan (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében P jelentése terc-butoxi-karbonil-csoporttal (Boc), trifenil-metil-csoporttal vagy előnyösen benzil-oxi-karbonilcsoporttal (Cbz) védett aminocsoport, és X, Y, Z és B jelentése, valamint n értéke a fentiekben meghatározott, egy olyan eljárással állíthatjuk elő, amelynek során egy (XVII) általános képletű vegyületet
— amelynek képletében T az aminocsoport védőcsoportját jelenti, előnyösen benzil-oxi-karbonil-csoport, és G jelentése a fentiekben meghatározott — egy olyan (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk,
(XVIII) amelynek képletében n értéke, valamint Y, Z és B jelentése a fentiekben meghatározott.
A reakciót ugyanolyan körülmények között hajthatjuk végre, mint amelyeket az (a) eljárási lépéseknél ismertettünk.
A (XVII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok [lásd például: Acta Chem. Scand.,
44, 75-81 (1990); valamint J. Med. Chem., 26, 1042-1049 (1983)].
A (XVIII) általános képletű vegyületeket a (XIX) általános képletű vegyületek
(XIX) — amelyek képletében n értéke, valamint Y, Z és B jelentése a fentiekben meghatározott — redukciójával állíthatjuk elő.
A redukciót ismert módszerek szerint, a katalitikus hidrogénezés körülményei között hajthatjuk végre.
Az olyan (XIX) általános képletű vegyületeket, amelyek
\
WH képletében B jelentése 2 képletű csoport, Z és Y jelentése, valamint n értéke a fentiekben meghatározott, a (XX) általános képletű vegyületekből
(XX) — amelyek képletében n értéke, valamint Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott — állíthatjuk elő.
A nitrilcsoport amidinocsoporttá történő átalakítását a
Pinner-szintézis [Ann. Chim. (Paris), 14 (5), 23-27 (1970)] alkalmazásával hajthatjuk végre.
Az olyan (IX) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében B jelentése
képletű csoport, n értéke, valamint Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott, a megfelelő amidinoszármazékokból a (VIII) általános képletű vegyületeknél ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő.
Azokat a (XX) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, és Y jelentése nitrogénatom, egy olyan eljárással állíthatjuk elő, amelynek során egy fentiekben meghatározott (XII) általános képletű vegyületet 3-amino-propionitrillel reagáltatunk.
A reakciót ismert eljárások szerint hajthatjuk végre [lásd • · például: Anti-Cancer Drug Design, 6, 501-517 (1991)].
Az olyan (XX) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1, valamint Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott, de csak az egyik jelentése metincsoport, egy olyan eljárással állíthatjuk elő, amelynek során egy olyan (XI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és G jelentése a fentiekben meghatározott, egy fentiekben meghatározott (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A reakciót ugyanolyan körülmények között hajthatjuk végre, mint amelyeket az (a) eljárási lépésnél ismertettünk.
A találmány szerinti vegyületek a tumorsejtekkel· szemben citotoxikus tuljadonságokat mutatnak, így a vegyületek felhasználhatók antineoplasiás szerekként, azaz a különféle tumorok, például a carcinomák, így a emlőrák, a tüdőrák, a hólyagrák, a vastagbélrák, a petefészekrák és a méhnyálkahártya-tumorok növekedésének a gátlására. A találmány szerinti vegyületek felhasználást nyerhetnek más típusú daganatnövekedések esetén is, amilyenek például a sarcomák, így a lágyszöveti és a csont-sarcomák, valamint a hematológiai rosszindulatú betegségek, például a leukémiák.
A tumorellenes aktivitást rágcsáló L1210 leukémiasejten in vitro végzett citotoxicitási vizsgálatokkal értékeltük. A sejteket in vivő tumorokból nyertük, majd sejttenyészetben tartottuk fenn. A sejteket a 10. átoltásig (passzázsig) használtuk. A citotoxicitást úgy határoztuk meg, hogy 4 órás időtartamú kezelés és 48 órás időtartamú hatóanyagmentes médiumban végzett nö3Ί
vesztés után megszámláltuk a túlélő sejteket.
A kezelt közegben tenyésztett sejtek százalékos értékét összehasonlítottuk a kontroliokkal. A dózis-válasz görbék alapján kiszámoltuk az ID50 értékeket (a sejtnövekedésnek a kontrolihoz viszonyított 50 %-os gátlását eredményező dózisokat).
így például a β-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid 0,5 gg/ml értékű ID50-et mutatott.
A találmány szerinti vegyületeket rágcsáló L1210 leukémián és rágcsáló M 5076 reticulosarcomán in vivő is teszteltük. A vegyületek igen jó tumorellenes aktivitást mutattak. Ezeket a vizsgálatokat a következő módszernek megfelelően hajtottuk végre .
Az L1210 rágcsáló leukémiát intraperitonealis sorozat transzplantációval tartottuk fenn in vivő. A kísérletekhez
CD2F1 nőstény egerekbe (Charles River Italy) intraperitonealis utón 10 sejtet injektáltunk. A kísérletek megkezdésekor az állatok 8-10 hetesek voltak. A vegyületeket a tumorsejtek injektálása utáni +1. napon adtuk be intraperitonealis úton.
Az M 5076 reticulosarcomát intramuszkuláris sorozat transzplantációval tartottuk fenn in vivő. A kísérletekhez
C57B16 nőstény egerekbe (Charles River Italy) intramuszkuláris úton 5xl05 sejtet injektáltunk. A kísérletek megkezdésekor az állatok 8-10 hetesek voltak. A vegyületeket a tumor injektálása utáni 3., 7. és 11. napon adtuk be intravénásán.
Meghatároztuk az egerek túlélési idejét, kiszámítottuk a tumornövekedés mértékét, majd az aktivitást T/C% és T.I.% formájában fejeztük ki.
a kezelt csoport közepes túlélési ideje
T/C = - x 100 a kezeletlen csoport közepes túlélési ideje
T.I. = a tumornövekedésnek a kontrolihoz viszonyított százalékos gátlása
Tox: a toxicitás miatt elhullott egerek száma.
A Tox meghatározást akkor végeztük el, ha az egerek a kontroll előtt és/vagy jelentős fogyás és/vagy lépméret-csökkenés és/vagy májméretcsökkenés észlelése előtt elpusztultak.
Ezekben a tumormodellekben a találmány szerinti vegyületek igen jelentős tumorellenes aktivitást mutattak.
Például a β-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[ Δ7, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-1-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido] -pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid vegyületet (FCE 28164) intraperitonealis L1210 rágcsáló leukémiával szemben teszteltük, és ennek során a vegyület az alábbi táblázatban látható aktivitást mutatta:
mg/kg T/C % Tox
FCE 28164 vegyület 25 259 0/10
A találmány szerinti vegyületeket vírusellenes szerekként is felhasználhatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket szokásos módokon adhatjuk be, például parenteralis úton, így intravénás injekcióval vagy infúzióval, intramuszkulárisan, szubkután, helyileg vagy orálisan.
A dózis nagysága függ a beteg korától, testtömegétől és állapotától, valamint a beadás módjától.
Például felnőtt emberek esetén történő beadásnál egy alkalmas dózis nagysága napi 1-4 alkalommal, minden egyes alkalommal körülbelül 0,05 mg és körülbelül 100 mg értékű.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal kombinálva hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket általában hagyományos módszerek alkalmazásával állítjuk elő, illetve egy gyógyszerészetileg elfogadható formában adjuk be.
Például az intravénás injekció vagy infúzió céljára szolgáló oldatok hordozóként például steril vizet tartalmazhatnak, vagy előnyösen steril vizes izotóniás nátrium-klorid-oldatok formájában lehetnek.
Az intramuszkuláris injekciók céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyaggal együtt egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt, valamint kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain—hidrokloridot tartalmazhatnak .
A topikális felhasználásra szolgáló formákban, azaz a dér40 matológiás kezelésben történő felhasználásra szolgáló krémekben, lóciókban vagy pasztákban a hatóanyag hagyományos olajos vagy emulgeáló kötőanyagokkal lehet összekeverve.
A szilárd orális formák, például a tabletták és a kapszulák a hatóanyaggal együttesen például egy vagy több komponenst tartalmazhatnak a következők közül: hígítószerek, például laktóz, dextróz, szacharóz, cellulóz, kukoricakeményítő és burgonyakeményítő; lubrikánsok, például szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav, magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikolok; kötőanyagok, például keményítők, gumiarábikumok, zselatin, metil-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon); szétesést elősegítő szerek, például egy keményítő, alginsav, alginátok, nátrium-keményítő-glikolát; pezsgőkeverékek; színezőanyagok; édesítőszerek; nedvesítőszerek, például lecitin, poliszorbátok, lauril-szulfátok; valamint a gyógyszerkészítményekben általánosan alkalmazott nemtoxikus és farmakológiai szempontból inaktív egyéb anyagok. A gyógyszerkészítményeket ismert módon, például keverési, granulálási, tablettázási, cukorbevonási vagy filmbevonási (drazsírozási) eljárások segítségével állíthatjuk elő.
Ugyancsak a találmány részét képezi egy eljárás vírusfertőzések és tumorok kezelésére az ilyen kezelésre szoruló betegekben, amelynek során a betegnek beadunk egy találmány szerinti készítményt.
A következő példák a találmány illusztrációjára szolgálnak. A példák nem korlátozzák a találmány terjedelmét.
A DMF és a THF rövidítés — az előbbi sorrendnek megfelelő41
en — N, 77-dimetil-formamidot és tetrahidrofuránt jelent.
1. példa β-[1-Metál-4-{l-metil-4-[l-metil-3-{4-[N, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (1. vegyület)
1. lépés - Az l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karbonsav intermedier előállítása
0,84 g metil-l-metil-3-amino-pirazol-5-karboxilátot [a vegyület előállítását lásd: J. Org. Chem., 54, 431-434 (1989)] feloldottunk 20 ml dioxánban, majd az oldathoz 0,76 g trietil-amint és 1,42 g 4-[N, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzoil-kloridot [a vegyületelőállítását lásd: J. Org. Chem., 26, 4996-4997 (1961)] adtunk. A reakciókeveréket egy éjszakán át kevertettük, kis térfogatra töményítettük, 30 ml 5 “;-so sósavoldattal meghígítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A maradékként nyert szilárd anyagot dietil-éterből átkristályosítva tisztítottuk. Ennek eredményeként 1,64 g metil-l-metil-3-{4-[W, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxilátot nyertünk.
Az így nyert származékot teljes egészében (1,64 g) feloldottuk 15 ml dioxánban, majd 4,1 ml 2 M kálium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá.
A keveréket két órán keresztül kevertettük, kis térfogatra • · · · ·
- 42 tömény!tettük, 10 %-os sósavoldattal megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, és az oldószert vákuum alatt lepároltuk. A maradékként nyert szilárd anyagot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítva tisztítottuk. Ennek eredményeként az intermediert 1,07 g mennyiségben állítottuk elő.
Olvadáspont: 129-130 °C.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 13,25 (széles szignál, 1H) , 10,68 (s,
1H) , 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,13 (s, 1H) , 6,82 (d, J = 8,7
Hz, 2H) , 4,03 (s, 3H) , 3,78 (m, 4H) , 2,50 (m, 4H) .
Ugyanilyen eljárással állítottuk elő a következő vegyületeket :
2- {4-[W, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-tiazol-4-karbonsav;
Olvadáspont: 270-275 °C (bomlás közben).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,82 (széles szignál, 1H), 12,64 (széles szignál, 1H) , 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,98 (s, 1H) ,
6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 3,79 (m, 8H) .
3- {4- [N, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-1,2,4-triazol-5-karbonsav;
l-metil-4-{4-[W, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-1-karboxamido}-pirrol-2-karbonsav;
Olvadáspont: 155-157 °C.
^H-NMR (DMSO-dg) : δ 11,75 (széles szignál, 1H) , 9,91 (s,
1H) , 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 3,83 (s, 1H) ,
3,35 (m, 8H) .
- 43 l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-1-karboxamido}-imidazol-2-karbonsav.
2. lépés - A címvegyület
0,25 g intermedier és 20 ml vízmentes W, W-dimetil-formamid oldatához hozzáadtunk 0,24 g β-[l-metil-4-(l-metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin—hidrokloridot [a vegyület előállítását lásd: J. Med. Chem., 32, 774778 (1989)], 0,13 ml N, W'-diizopropil-etil-amint, valamint 0,17 g l-etil-3-[3’-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid—hidrokloridot.
A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd 10 %-os sósavoldat hozzáadásával a keverék pHját 4-5-re állítottuk be.
Az oldószer lepárlása után nyert szilárd maradékot HPLCvel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90:0,1 térfogatarányú acetonitril/víz/trifluor-ecetsav elegyet alkalmaztunk. A címvegyületet 0,204 g mennyiségben nyertük.
FAB-MS: m/z 698, (41,[M+H]+); 244 (100).
Olvadáspont: 210-215 °C.
1H-NMR (DMSO-dg) : δ 10,65 (s, 1H) , 10,47 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,0 (széles szignál, 2H), 8,6 (széles szignál, 2H), 8,22 (m, 1H) , 7,93 (m, 2H) , 7,45 (s, 1H) , 7,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H) ,
7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 6,8 (m, 2H) , 4,04 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,8 (s,
3H) , 3,6-3,9 (m, 8H) , 3,49 (m, 2H) , 2,6 (m, 2H) .
Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
··«· · ··
β-[l-metil-4-{l-metil-4-[2-{4-[N, 27-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-1-karboxamido}-tiazol-4-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (2. vegyület);
FAB-MS: m/z 701, (60,[M+H]+).
Olvadáspont: 230-233 °C.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 9,91 (s, 1H) , 9,78 (s, 1H) , 8,87 (széles szignál, 2H), 8,55 (széles szignál, 2H), 8,19 (m, 1H), 8,02 (m, 2H) , 7,83 (széles szignál, 1H) , 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H) ,
7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 6,86 (m, 2H) , 3,7-3,9 (m, 8H) , 3,86 (s, 3H) ,
3,81 (s, 3H) , 3,50 (m, 2H) , 2,61 (m, 2H) .
β- [l-metil-4 - {l-metil-4 - [l-metil-4- { 4- [N, 27-bisz (2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (8. vegyület);
β- [l-metil-4- {l-metil-4- [3- {4 - [27, N-bisz (2-klór-etil) -amino]-benzol-l-karboxamido}-1,2,4-triazo1-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (6. vegyület);
β- [l-metil-4 -{l-metil-4 - [l-metil-3 - {4- [N, 27-bisz (2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin—hidrobromid (73. vegyület);
β- {l-metil-3 - [l-metil-3- {l-metil-4- [ l-metil-3- {4 - [27, 27-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]45 ·· • ··
-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidrobromid (77. vegyület) ;
β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz (2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidrobromid (78. vegyület) .
2. példa β-{l-Metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-{4- [N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (13. vegyület)
0,3 g N-deformil-disztamicin A—dihidroklorid [a vegyület előállítását lásd: J. Med. Chem., 32, 774-778 (1989)] és 0,23 g l-metil-3-{4-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido }-pirazol-5-karbonsav (a vegyület előállítását lásd az 1.
példa 1. lépésében) 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,17 g l-etil-3-[3’-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid—hidrokloridot és 0,1 ml N, N'-diizopropil-etil-amint.
A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert vákuum alatt lepároltuk. Az így nyert szilárd maradékot HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90:0,1 térfogatarányú acetonitril/víz/trifluorecetsav elegyet alkalmaztunk. A címvegyületet 0,25 g mennyiség··»»
| • | - 46 - | • ♦ • * · · | » * «· * • « · · · • ·«»· 9 * |
| ben nyertük. | |||
| FAB-MS: m/z 820, | (20, [M+H]+) . | ||
| UV (95 % etanol) | : V, 312,85, ε = 67791. | ||
| 1H-NMR (DMSO-dg | ): δ 10, 65 (széles | szignál, 1H) | , 10,47 |
| (széles szignál, 1H), | 10,01 (s, 1H) , 9,93 | (s, 1H), 8,8 | (széles |
| szignál, 4H), 8,22 ( | m, 1H) , 7,93 (m, 2H) | , 7,46 (s, 1H) , 7,31 | |
| (d, J = 1,8 Hz, 1H), | 7,24 (d, J = 1,8 Hz, | 1H), 7,18 (d, | J = 1,8 |
| Hz, 1H) , 7,11 (d, J | = 1,8 Hz, 1H) , 7,06 | (d, J = 1,8 | Hz, 1H), |
| 6, 94 (d, J = 1,8 Hz, | 1H) , 6,81 (m, 2H) , | 4,05 (s, 3H), | 3,6-3,9 |
| (m, 8H), 3,86 (s, 3H) | , 3,84 (s, 3H) , 3,8 | (s, 3H), 3,48 | (m, 2H), |
| 2,59 (m, 2H) . |
Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
β-{l-metil-4-[1-meti1-4-{l-metil-4-[2-{4-[N, V-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-1-karboxamido}-tiazol-4-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (61. vegyület);
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (62. vegyület) ;
| FAB-MS: m/z 820, | (10,[M+H]+); 244. | ||
| UV (95 % etanol): | 312, 85, ε = 67791 . | ||
| 1H-NMR (DMSO-d6) : | δ 10,41 (s, 1H) , 9, 98 (s, | 1H), 9,96 | (s, |
| 1H) , 9,91 (s, 1H) , 8,8 | (széles szignál, 4H), 8,22 | (t, J = 6 | Hz, |
1H) , 1,3 (m, 2H) , 7,58 (s, 1H) , 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 1,8
Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ,
6,8 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 3,8 (s,
3H) , 3,6-3,9 (m, 8H) , 3,49 (m, 2H) , 2,60 (t, J = 6,4 Hz, 1H) .
β- {l-metil-4- [ 1-meti 1-4- {l-metil-4- [3 - { 4- [N, 77-bisz (2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-l,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (63. vegyület) ;
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin—hidrobromid (76. vegyület) ;
3. példa β-[l-Metil-3-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pírazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (4. vegyület)
1. lépés - A β-{l-metil-3-[l-metil-3-(l-metil-4-nitro-pirrol-2-karboxamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionitril intermedier előállítása g l-metil-4-nitro-pirrol-2-karbonsav [a vegyület előállítását lásd: Tetrahedron, 34, 2389 (1978)] 5 ml vízmentes benzollal készített oldatához hozzáadtunk 3 ml szulfinil-kloridot.
A keveréket egy órán keresztül visszafolyatás mellett fór• · ·· · · * 9 9 · ··«
-:· .:. ·.
- 48 raltuk, majd az oldószert vákuum alatt lepároltuk, és a szilárd maradékot feloldottuk 10 ml dioxánban. Az oldatot hozzáadtuk
1,86 g β-[l-metil-3-(l-metil-3-amino-pirazol-5-karboxamido)-pirazol-5-karboxamido]-propionitril [a vegyület előállítását lásd: Anti-Cancer Drug Design, 6, 501-517 (1991)] és 0,82 ml trietil-amin 10 ml dioxánnal készített oldatához.
A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd kis térfogatra töményítettük, és 10 %-os sósavoldattal megsavanyítottuk. Az így képződött csapadékot kiszűrtük, majd etil-acetát/dioxán oldószerelegyből végzett átkristályosítással tisztítottuk. Az intermediert 1,92 g mennyiségben nyertük.
Olvadáspont: 288-290 °C.
1H-NMR (DMSO-dg) : Ő 11,2 (s, 1H) , 10,98 (s, 1H) , 8,99
| (széles | szignál, | 1H) , 8,23 (d, | J = 1,7 Hz, 1H) , | 7,81 (d, | J = |
| 1,7 Hz, | 1H), 7,57 | (s, 1H), 7,33 | (s, 1H), 4,06 (s, | 3H), 4,02 | (S, |
| 3H), 3, | 97 (s, 3H) | , 3,45 (t, J = | 6 Hz, 2H), 2,78 | (t, J = 6 | Hz, |
2H) .
Analóg eljárással állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
β-{l-metil-3-[l-metil-3-(l-metil-4-nítro-imidazol-2-karboxamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionitril;
β-{l-metil-3-[l-metil-3-(2-nitro-tiazol-4-karboxamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionitril;
β-{l-metil-3-[l-metil-3-(3-nitro-l,2,4-triazol-5-karboxamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}49
-propionitril.
2. lépés - A β-{l-metil-3-[l-metil-3-(l-metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—dihidroklorid intermedier előállítása
0,264 g 1. lépésben nyert intermediert vízmentes etanolban szuszpendáltunk, majd a keveréket vízmentes hidrogén-klorid-gázzal telítettük. A reakciókeveréket 24 órán szobahőmérsékleten tartottuk, majd az oldószert vákuum alatt lepároltuk, ezt követően pedig a maradékot szobahőmérsékleten 24 órán keresztül etanolos ammóniaoldattal reagáltattuk. Az oldószert vákuum alatt lepároltuk, majd a szilárd maradékot metanol/etil-acetát oldószerelegyből átkristályosítva tisztítottuk. A nitroszármazékot 0,23 g mennyiségben állítottuk elő.
0,23 g nitroszármazékot 10:5:5:1 térfogatarányú metanol/dioxán/víz/(5 %-os sósavoldat) keverékben oldottuk, majd Parrkészülékben 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt, 10 % palládium/szén katalizátor jelenlétében redukáltuk. A katalizátor kiszűrése után nyert oldatot vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként az intermediert 0,21 g mennyiségben nyertük.
Analóg eljárással állíthatjuk elő a következő vegyületeket :
β-{l-metil-3-[l-metil-3-(l-metil-4-amino-imidazol-2-karboxamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—dihidroklorid;
β-{l-metil-3-[l-metil-3-(2-amino-tiazol-4-karboxamido)-pirazo1-5-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido[-propionamidin— —dihidroklorid;
β-{l-metil-3-[l-metil-3-(3-amino-l,2,4-triazol-5-karboxamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—dihidroklorid.
3. lépés - A címvegyület
0,21 g intermedier 10 ml 1:1 térfogatarányú dioxán/víz oldószereleggyel készített oldatához 0,078 g nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk.
A keveréket 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd kis részletekben hozzáadtuk 0,174 g 4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzoil-klorid [a vegyület előállítását lásd: J. Org. Chem., 26,
4996-4997 (1961)] 10 ml dioxánnal készített oldatát.
A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a keverék pH-ját 10 %-os sósavoldat hozzáadásával 4-5-re állítottuk be. Az oldószert vákuum alatt lepároltuk. Az így nyert szilárd maradékot HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90:0,1 térfogatarányú acetonitril/víz/trifluor-ecetsav elegyet alkalmaztunk. A címvegyületet 0,26 g mennyiségben nyertük.
FAB-MS: m/z 699, (40,[M+H]+); 244, (100); 733, (70, [M+HC1-H]_) ; 661, (72,[M-HC1-H]_).
Olvadáspont: 108-110 °C.
UV (95 % etanol): λ^χ 309,55, ε = 42172; λ^χ 228,05, ε =
31353.
1H-NMR (DMSO-dg) : δ 11,12 (s, 1H) , 10,52 (s, 1H) , 10,14 (s, 1H) , 8,79 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 9,0 (széles szignál, 2H) ,
8,64 (széles szignál, 2H), 7,85 (m, 2H), 7m52 (s, 1H), 7,29 (s,
| 1H), 7,39 (d, | J = | 1,9 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 1,9 Hz |
| (m, 2H), 4,03 | (s, | 3H) , 4,00 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , |
| 8H) , 3,53 (m, | 2H) , | 2,71 (m, 2H). |
Analóg eljárással állíthatjuk elő a következő vegyületeket :
β-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-4-{4 - [W, N-bisz(2-klór-etil)-aminö]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirazoi-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin— —hidroklorid (11. vegyület);
β-[l-metil-3-{l-metil-3-[2 - {4 - [N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-tiazol-4-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (64. vegyület);
β-[l-metil-3-{l-metil-3-[3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-1, 2, 4-triazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin— —hidroklorid (12. vegyület);
β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[ 3-metál-4-N, N-bisz(2-klór-etil)-amino-benzol-l-karboxamido]-pirrol-3-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionimidin— —hidroklorid;
β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[3-metoxi-4-W, N-bisz(2-klór-etil)-amíno-benzol-l-karboxamido]-pirrol-3-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-párazol-5-karboxamido}-propionimidin— —hidroklorid.
- 52 4. példa β- {l-Metil-3- [l-metil-3- {1-inetil-4- [ 1-meti 1-3- {4 - [ΛΓ, N-bisz (2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin (14. vegyület)
0,29 g l-metil-3-{4-[W, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-1-karboxamido}-pirazol-5-karbonsav [a vegyület előállítását lásd az 1. példa 1. lépésében] 50 ml dioxánnal készített oldatához hozzáadtunk 1 ml szulfinil-kloridot. A keveréket 30 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd az oldószert vákuum alatt lepároltuk. A maradékként nyert szilárd anyagot feloldottuk 10 ml vízmentes dioxánban és az oldatot lassan hozzáadtuk 0,2 g β-{l-metil-3-[l-metil-3-(l-metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-pirazo1-5-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido} -propionamidin—dihidroklorid [a vegyület előállítását lásd a 3. példában] és 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml vízzel készített oldatához. A reakciókeveréket két órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a pH értékét 10 %-os sósavoldat hozáadásával 4-5-re állítottuk be. Az oldószer lepárlása után nyert szilárd maradékot HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90:0,1 térfogatarányú acetonitril/víz/trifluor-ecetsav elegyet alkalmaztunk. A címvegyületet 0,2 g mennyiségben nyertük.
FAB-MS: m/z 822, (16, [M+H]+).
Olvadáspont: 220-223 °C.
1H-NMR (DMSO-dg) : δ 11,12 (s, 1H) , 10,64 (s, 1H) , 10,58 (s, 1H) , 10,48 (s, 1H) , 8,78 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 9,0 (széles szignál, 2H), 8,6 (széles szignál, 2H) , 7,93 (m, 2H) , 7,53 (s,
1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 7,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,81 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 4,04 (s, 3H) ,
4,01 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H) , 3,7-3,9 (m, 8H) , 3,53 (m, 2H) , 2,61 (m, 2H) .
Analóg eljárással állíthatjuk elő a következő vegyületeket :
β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (30. vegyület) ;
β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[3 - {4 - [N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (31. vegyület) ;
β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4 - { 4-[N, N-bisz (2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirro1-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (32. vegyület) .
5. példa β-[l-Metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2—karboxamido]-pirrol-2• ·
-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (3. vegyület)
1. lépés - A β-[l-metil-3-(l-metil-4-nitro-pirrol-2-karboxamido)-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid intermedier előállítása
0,88 g l-metil-4-nitro-pirrol-2-karbonsavkloridot [a vegyület előállítását lásd: Tetrahedron, 34, 2389-2391 (1978)] kis részletekben hozzáadtunk 1,06 g 1,06 g N- (2'-ciano-etil)-3-amino-l-metil-pirazol-5-karboxamid [a vegyület előállítását lásd: Anti-Cancer Drug Design, 6_, 501-517 (1991)] és 0,72 ml trietil-amin 20 ml dioxánnal készített oldatához. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd kis térfogatra töményítettük. A maradékot meghígítottuk 30 ml 5 %-os sósavoldattal, majd a keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószer lepárlása után a szilárd maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből végzett átkristályosítással tiS Z tí töttük, áríielynek eredményeként 0,8 y mennyiségben p-[l-metil-3-(l-metil-4-nitro-pírről-2-karboxamido)-pirázol-5-karboxamido] -propionitrilt nyertünk. Ennek egész mennyiségét (0,8 g) vízmentes etanolban szuszpendáltuk, majd a keveréket vízmentes hidrogén-klorid-gázzal telítettük. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd az oldószert vákuum alatt lepároltuk, és a maradékot 24 órán keresztül szobahőmérsékleten etanolos ammóniaoldattal reagáltattuk. Ezt követően az oldószert vákuum alatt lepároltuk és a szilárd maradékot abszolút etanolból átkristályosítva tisztítottuk. Ennek
eredményeként 0,79 g mennyiségben nyertük az intermediert.
Olvadáspont: 180-183 °C.
| 1H-NMR (DMSO-dg) : δ 9 | ,42 | (s, 1H) , 8,99 (széles | szignál, | ||
| 2H) , | 8,92 (széles szignál, | 1H) | , 8,68 (széles szignál, | 2H) , | 8,22 |
| (d, | J = 1, 8 Hz, 1H) , 7, 80 | (d, | J = 1, 8 Hz, 1H) , 7,29 | (s, | 1H) , |
| 4,01 | (s, 3H) , 3,95 (s, 3H), | 3, | 52 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2 | , 62 | (t, J |
= 6 Hz, 2H).
2. lépés - A címvegyület
0,30 g intermediert feloldottunk 4:1:1 térfogatarányú metanol/dioxán/(10 %-os sósavoldat) keverékben, majd az oldatot
Parr-készülékben 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt, 10 % palládium/szén katalizátor jelenlétében redukáltuk. A katalizátor kiszűrése után nyert oldatot vákuum alatt betöményítettük. Az így nyert szilárd maradékot feloldottuk 5 ml vízmentes N, N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz 0,29 g l-metil-4- {4-[W,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karbonsavat [a vegyület előállítását lásd az 1. példában], 0,2 g l-etil-3-[3’-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid— —hidrokloridot és 0,13 ml N, N'-diizopropil-etil-amint. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd a pH értékét 10 %-os sósavoldat hozáadásával 4-5-re állítottuk be. Az oldószer lepárlása után nyert szilárd maradékot
HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90:0,1 térfogatarányú acetonitril/víz/trifluor-ecetsav elegyet alkalmaztunk. A címvegyületet 0,27 g mennyiségben nyertük.
FAB-MS: m/z 698, (40,[M+H]+); 696 (10, [M-H]-); 660, (5, [M-HC1-H] ); 732, (10, [M+HC1-H] ).
Olvadáspont: 206-210 °C.
UV (95 % etanol): λ^χ 312,85, ε = 39690; λ^χ 228,70, ε =
28388.
1H-NMR (DMSO-dg) : δ 10,56 (s, 1H) , 10,03 (s, 1H) , 9,97 (s,
1H), 8,75 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 9,0 (széles szignál, 8,6 (széles szignál, 2H) , 7,84 (m, 2H) , 7,26 (s, 1H), 7,36 (d, J = 1,8 Hz,
1H) , 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,82 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,84 (s, 6H) ,
3,6-3,9 (m, 8H) , 3,53 (m, 2H) , 2,61 (m, 2H) .
Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
β-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-3-{4-[N, M-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin— —hidroklorid (33. vegyület);
β-[l-metil-3-{l-metil-4-[ 2 — { 4 — [ TV,W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-tiazol-4-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (5. vegyület);
FAB-MS: m/z 702, (60,[M+H]+); 244, (100); 738, (15).
1H-NMR (DMSO-dg): δ 12,50 (s, 1H) , 10,57 (s, 1H) , 9,75 (s,
1H), 9,0 (széles szignál, 2H) , 8,77 (m, 1H), 8,7 (széles szignál, 2H) , 8,03 (m, 2H) , 7,91 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,87 (m, 2H) , 4,0 (s,
3H) , 3,87 (s, 3H) , 3,6-3,9 (m, 8H) , 3,54 (m, 2H) , 2,61 (m, 2H) . β-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-[4-[W, M-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]57
-pírról-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (34. vegyület);
β-[l-metil-3-{l-metil-4-[3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-1,2,4-triazo1-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin— —hidroklorid (35. vegyület);
β- [l-metil-3 - {l-metil-4- [l-metil-4- [4 - [71,71-bisz (2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-pirro1-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin— —hidrobromid (74. vegyület).
6. példa β-{1-Meti1-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-[4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido}-propionamidin (36. vegyület)
1. lépés - A β-[l-metil-3-[l-metil-4-(l-metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido[-propionamidin— dihidrokiőrid intermedier
0,57 g l-metil-4-nitro-pirrol-2-karbonsavklorid [a vegyület előállítását lásd: Tetrahedron, 34, 2389 (1978)] 10 ml dioxánnal készített oldatát lassan hozzáadtuk 0,29 g β-[l-metil-3- (l-metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—dihidroklorid (a vegyület előállítását lásd az
5. példában) és 0,2 g nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml vízzel készített oldatához. A reakciókeveréket 2 órán keresztül kever58 tettük, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Az így nyert szilárd maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 80:20 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,27 g menynyiségben a β-{l-metil-3-[l-metil-4-(l-metil-4-nitro-pirrol-2-karboxamido)-pírról-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidrokloridot nyertük.
Az előbbi intermedier 0,27 grammját feloldottuk 4:1:1 térfogatarányú metanol/dioxán/(10 %-os sósavoldat) keverékben, majd az oldatot Parr-készülékben 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt, 10 % palládium/szén katalizátor jelenlétében redukáltuk. A katalizátor kiszűrése után nyert oldatot vákuum alatt betöményítettük. Az ennek eredményeként nyert szilárd maradékot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
2. lépés - A címvegyület
0,2 g l-metil-3-{4-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-1-karboxamido}-pirazol-5-karbonsav (a vegyület előállítását lásd az 1. példa 1. lépésében) 20 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,27 g intermediert, 0,17 ml N, N'-diizopropil-etil-amint és 0,13 g l-etil-3-[31-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid—hidrokloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd a keverék pH-értékét 10 %-os sósavoldat hozzáadásával 4-5-re állítottuk be.
Az oldószer lepárlása után nyert szilárd maradékot HPLCvel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90:0,1 térfogat59
• ·arányú acetonitril/víz/trifluor-ecetsav elegyet alkalmaztunk. A címvegyületet 0,26 g mennyiségben nyertük.
FAB-MS: m/z 821, (20,[M+H]+).
1H-NMR (DMSO-dg) : δ 10,91 (s, 1H) , 10,64 (s, 1H) , 10,48
| (s, | 1H) , | 10,01 (s, | 1H), 9, | 0 (széle | s szignál, | 2H) | , 8, | 72 (t, | J = |
| 5, 8 | Hz, | 1H), 8,65 | (széles | szignál, | 2H) , 7,93 | (m, | 2H) | , 7,46 | (s, |
| 1H) , | 7,4 | 0 (d, J = | 1,8 Hz, | 1H) , 7,; | 24 (d, J = | 1,8 | Hz, | 1H) , | 7,29 |
| (s, | 1H) , | 7,18 (d, | J = 1,8 | Hz, 1H) | , 7,11 (d, | J = | = 1, | 8 Hz, | 1H) , |
| 6, 81 | (m, | 2H) , 4,05 | (s, 3H | ), 4,03 | (s, 3H), 3 | , 86 | (s, | 3H) , | 3, 84 |
| (s, | 3H) , | 3,7-3,9 (m, 8H), | 3,52 (m, | 2H) , 2,62 | (m, | 2H) . |
Analóg eljárással állíthatjuk elő a következő vegyületeket :
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (37. vegyület) ;
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[3 - {4 - [W, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (38. vegyület;
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[W, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (39. vegyület .
’}:
7. példa β-{1-Metil-3-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-3-{4 - [N, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (40. vegyület)
1. lépés - A β-{l-metil-3-[l-metil-4-(l-metil-3-amino-pirazol -5-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—dihidroklórid intermedier
0,2 g 3-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-l-metil-pirazol-5
-karbonsav [a vegyület előállítását lásd: J. Org. Chem., 54
431-434 (1989)] 20 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal kész!
tett oldatához hozzáadtunk 0,2 g β-[l-metil-3-(l-metil-4-amino -pirrol-2-karboxamido)-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—di hidrokloridot (a vegyület előállítását lásd az 5. példában)
0,2 ml trietil-amint és 0,14 g l-etil-3-[3'-(dimetil-amino)
-propil]-karbodiimid—hidrokloridot.
A reakciókeveréket egy éjszakán át kevertettük, majd a oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Az így nyert szilárd ma radékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluens ként 80:20 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerele gyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,28 g mennyiségben a β
-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-3-{[(benzil-oxi)-karbonil]-ami no}-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-kar boxamido]-propionamidin—hidrokloridot nyertük.
Az előbbi intermedier 0,28 grammját feloldottuk 4:1:1 tér fogatarányú metanol/dioxán/(10 %-os sósavoldat) keverékben ·····« · ·· ·· · · ·· · • · · · · · ·· • * · *··· · · k ··♦♦*···«♦«
- 61 majd az oldatot Parr-készülékben 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt, 10 % palládium/szén katalizátor jelenlétében redukáltuk. A katalizátor kiszűrése után nyert oldatot vákuum alatt betöményítettük. Az ennek eredményeként nyert szilárd maradékot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
2. lépés - A címvegyület
0,2 g l-metil-3-{4-[N, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-1-karboxamido}-pirazol-5-karbonsav (a vegyület előállítását lásd az 1. példa 1. lépésében) 20 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,27 g intermediert, 0,17 ml N, N'-diizopropil-etil-amint és 0,18 g l-etil-3-[3’-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid—hidrokloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd a keverék pH-értékét 10 %-os sósavoldat hozzáadásával 4-5-re állítottuk be.
Az oldószer lepárlása után nyert szilárd maradékot HPLCvel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90:0,1 térfogatarányú acetonitril/víz/trifluor-ecetsav elegyet alkalmaztunk. A címvegyületet 0,26 g mennyiségben nyertük.
FAB-MS: m/z 822, (23,[M+H]+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 11,1 (s, 1H) , 10,5 (s, 1H) , 10,3 (s,
1H) , 10,3 (s, 1H) , 10,02 (s, 1H) , 8,96 (széles szignál, 2H) ,
8,8 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 8,65 (széles szignál, 2H) , 7,94 (m,
2H) , 7,53 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,31 (d, J = 1,8
Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 4,04 (s, 3H),
4,02 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 3,6-3,9 (m, 8H) , 3,52 • ·· · (m, 2H) , 2,6 (m, 2H) .
Analóg eljárással állíthatjuk elő a következő vegyületeket :
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (41. vegyület) ;
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[Λ7, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirazo1-5-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (42. vegyület) ;
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-3-[3- {4 - [W,W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (43. vegyület) .
8. példa β-[l-Metil-3-{l-metil-3-[l-metil-3-{4-[N, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazo1-5-karboxamido]-pirazo1-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (7. vegyület)
1. lépés - Az l-metil-3-nitro-pirazol-5-karbonsav intermedier
0,8 g metil-l-metil-3-amino-pirazol-5-karboxilát [a vegyület előállítását lásd: J. Org. Chem., 54, 431-434 (1989)] 15 ml
kloroformmal készített oldatát kis részletekben hozzáadtuk 1,24 g 3-klór-perbenzoesav 30 ml kloroformmal készített oldatához, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A keveréket lehűtöttük, a szilárd anyagot kiszűrtük, a szűrletet 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal háromszor mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk.
Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, majd az így nyert szilárd maradékot etil-acetát/petroléter oldószerelegyből átkristályosítva tisztítottuk. Ennek eredményeként 0,5 g metill-metil-3-nitro-pirazol-5-karboxilátot nyertünk. Ennek a származéknak a teljes mennyiségét (0,5 g) feloldottuk 7 ml dioxánban, majd az oldathoz hozzáadtunk 3 ml 2 M kálium-hidroxid-oldatot. A keveréket 2 órán keresztül kevertettük, 10 %-os sósavoldattal megsavanyítottuk, és az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A szilárd maradékot feloldottuk etil-acetátban, az oldatot vízzel mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után 0,4 g intermediert nyertünk.
Olvadáspont: 165-167 °C.
1H-NMR (DMSO-dg): δ 7,57 (széles szignál, 1H) , 7,37 (s,
1H), 4,27 (s, 3H).
2. lépés - A β-{l-metil-3-[l-metil-3-(l-metil-3-nitro-pirazol-5-karboxamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionitril intermedier
0,2 g intermedier és 0,412 g β-[l-metil-3-(l-metil-3-amino-pirazol-5-karboxamido)-pirazol-5-karboxamido]-propionitril [a vegyület előállítását lásd: Anti-Cancer Drug Design, 6, 50164
517 (1991)] 30 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,86 ml N, N'-diizopropil-etil-amint és
0,43 g l-etil-3-[3'-(dimetil--amino)-propil]-karbodiimid—hidrokloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Az így nyert szilárd maradékot feloldottuk etil-acetátban, és az oldatot 10 %-os sósavoldattal megsavanyítottuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Az ennek eredményeként nyert szilárd maradékot etil-acetát/petroléter oldószerelegyből átkristályosítva tisztítottuk. Az intermediert 0,323 g mennyiségben állítottuk elő.
3. lépés - A β-{l-metil-3-[l-metil-3-(l-metil-3-amino-pirazol-5-karboxamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—dihidroklorid intermedier
0,3 g intermediert vízmentes etanolban szuszpendáltunk, majd a keveréket vízmentes hidrogén-klorid-gázzal telítettük. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd az oldószert vákuum alatt lepároltuk, és a maradékot 24 órán keresztül szobahőmérsékleten etanolos ammóniaoldattal reagáltattuk. Ezt követően az oldószert vákuum alatt lepároltuk és a szilárd maradékot abszolút etanolból átkristályosítva tisztítottuk. Ennek eredményeként 0,2 g mennyiségben nyertük az amidinszármazékot.
0,2 g amidinszármazékot feloldottunk 4:1:1 térfogatarányú metanol/dioxán/(10 %-os sósavoldat) keverékben, majd az oldatot
Parr-készülékben 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogénatmoszféra ··· · · alatt, 10 % palládium/szén katalizátor jelenlétében redukáltuk. A katalizátor kiszűrése után nyert oldatot vákuum alatt betöményítettük. Az így nyert szilárd maradékot etil-acetát/dietil-éter oldószerelegyből végzett átkristályosítással tisztítottuk. Ennek eredményeként 0,17 g mennyiségben nyertük az intermediert .
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 11,31 (s, 1H) , 11,17 (s, 1H) , 9,158,85 (széles szignál, 7H), 8,63 (széles szignál, 1H), 7,59 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H), 7,13 (s, 1H) , 4,09 (s, 3H) , 4,07 (s, 3H) , 4,01 (s, 3H) , 3,54 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2,73 (t, J = 6 Hz, 2H) .
4. lépés - A címvegyület
0,3 g intermedier és 0,14 g nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml vízzel készített oldatához lassan hozzáadtuk 0,3 g 4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzoil-klorid [a vegyület előállítását lásd: J. Org. Chem., 26, 4996-4997 (1961)] 20 ml dioxánnal készített oldatát.
A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a keverék pH-jának értékét 10 %-os sósavoldat hozzáadásával 4-5-re állítottuk be.
Az oldószer eltávolítása után nyert szilárd maradékot HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90:0,1 térfogatarányú acetonitril/víz/trifluor-ecetsav elegyet alkalmaztunk. A címvegyületet 0,18 g mennyiségben nyertük.
FAB-MS: m/z 700, (20,[M+H]+).
UV (95 % etanol) : 306, 9, ε = 23142.
^H-NMR (DMSO-dg) : δ 11,12 (széles szignál, 2H), 10,68 (s,
1H) , 8,92 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 8,64 (széles szignál, 4H) , 7,95
| (m, | 2H) , | 7, 61 | (s, | 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 6,81 (m, |
| 2H) , | 4, 03 | (s, | 3H) , | 4,02 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 3,6-4,0 (m, 8H) , |
| 3, 53 | (m, | 2H) , | 2,71 | (m, 2H). |
Analóg eljárással állíthatjuk elő a következő vegyületet: β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-3-{4-[M, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (15. vegyület) .
9. példa β-{1-Meti1-4-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido}-pirro1-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (29. vegyület)
1. lépés - A β-{l-metil-4-[l-metil-4-(l-metil-3-amino-pirazol-5-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin—dihidroklorid intermedier
0,55 g l-metil-3-nitro-pirazol-5-karbonsav (a vegyület előállítását lásd a 8. példában) 10 ml benzollal készített oldatához hozzáadtunk 2 ml szulfinil-kloridot. A keveréket egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékként nyert szilárd anyagot feloldottuk 10 ml dioxánban, majd az oldatot kis részletekben hozzáadtuk 1 g β-[l-metil-4-(l-metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-pirro1-2-karboxamido]-propionamidin—dihidroklorid • ··»* · • * 9 · 9 · · • « · « · · 99 · 9 9999 · 9 · ··· ·· « ··· ·- 67 [a vegyület előállítását lásd: J. Med. Chem., 32, 774-778 (1989)] és 0,2 g nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml vízzel készített oldatához. A keveréket egy órán keresztül kevertettük, majd a pH értékét 10 %-os sósavoldat hozzáadásával 4-5-re állítottuk be. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, és a szilárd maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 80:20 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,7 g β-fl-metil-4-[l-metil-4-(l-metil-3-nitro-pirazol-5-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin-dihidrokloridot nyertünk.
A nitroszármazék teljes mennyiségét (0,7 g) feloldottuk 4:1:1 térfogatarányú metanol/dioxán/(10 %-os sósavoldat) keverékben, majd az oldatot Parr-készülékben 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt, 10 % palládium/szén katalizátor jelenlétében redukáltuk. A katalizátor kiszűrése után nyert oldatot vákuum alatt betöményítettük. Az így nyert 0,6 g szilárd maradékot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
2. lépés - A címvegyület
0,7 g l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-1-karboxamido}-pirazol-5-karbonsav (a vegyület előállítását lásd az 1. példa 1. lépésében) 20 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,6 g intermediert, 0,24 ml
N, N'-diizopropil-etil-amint és 0,5 g l-etil-3-[3’-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid—hidroklóridőt.
A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten ke68 • · «··· ·· »·· vertettük, majd a keverék pH-értékét 10 %-os sósavoldat hozzáadásával 4-5-re állítottuk be. Az oldószer lepárlása után nyert szilárd maradékot HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90:0,1 térfogatarányú acetonitril/víz/trifluor-ecetsav elegyet alkalmaztunk. A címvegyületet 0,7 g mennyiségben nyertük.
Analóg eljárással állíthatjuk elő a következő vegyületeket :
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (65. vegyület) ;
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (66. vegyület) .
10. példa β-[l-Metil-4-{l-metil-3-[l-metil-3-{4 - [N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5--karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (67. vegyület)
1. lépés - A β-[l-metil-4-(l-metil-3-nitro-pirazol-5-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid intermedier
0,89 g l-metil-3-nitro-pirazol-2-karbonsavklorid (a vegyü- 69 • ···* · ·· * · • · · · * · ·»·« ··· ·· · ·· ··· «·· let előállítását lásd a 8. példában) 10 ml dioxánnal készített oldatát kis részletekben hozzáadtuk 1 g 3-(l-metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-propionitril [a vegyület előállítását lásd:
J. Org. Chem., 55, 728-737 (1990)] és 0,95 ml trietil-amin 10 ml dioxánnal készített oldatához.
A reakciókeveréket egy éjszakán át kevertettük, kis térfogatra tömény!tettük, meghígítottuk 30 ml 5 %-os sósavoldattal, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt eltávolítottuk az oldószert. A maradékként nyert szilárd anyagot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítva tisztítottuk, amelynek eredményeként 0,9 g β-[l-metil-4-(l-metil-3-nitro-pirazol-5-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-propionitrilt állítottunk elő.
A 0,9 g propionitrilt vízmentes etanolban szuszpendáltuk, majd a keveréket vízmentes hidrogén-klorid-gázzal telítettük. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd az oldószert vákuum alatt lepároltuk, és a maradékot 24 órán keresztül szobahőmérsékleten etanolos ammóniaoldattal reagáltattuk. Ezt követően az oldószert vákuum alatt lepároltuk és a szilárd maradékot abszolút etanolból átkristályosítva tisztítottuk. Ennek eredményeként 0,8 g mennyiségben nyertük az intermediert.
2. lépés - A címvegyület
0,50 g intermediert feloldottunk 4:1:1 térfogatarányú metanol/dioxán/(10 %-os sósavoldat) keverékben, majd az oldatot
Parr-készülékben 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogénatmoszféra
ΊΟ alatt, 10 % palládium/szén katalizátor jelenlétében redukáltuk.
A katalizátor kiszűrése után nyert oldatot vákuum alatt betöményítettük. Az így nyert szilárd maradékot feloldottuk 5 ml vízmentes W, W-dimetil-formamidban, majd az oldathoz hozzáadtunk
0,48 g l-metil-3-{4-[W, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido }-pirazol-5-karbonsavat (a vegyület előállítását lásd az 1. példa 1. lépésében), 0,21 ml W, W'-diizopropil-etil-amint és 0,48 g l-etil-3-[3’-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid—hidrokloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd a keverék pH-értékét 10 %-os sósavoldat hozzáadásával 4-5-re állítottuk be. Az oldószer lepárlása után nyert szilárd maradékot HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90:0,1 térfogatarányú acetonitril/víz/trifluor-ecetsav elegyet alkalmaztunk. A címvegyületet 0,4 g mennyiségben nyertük.
Analóg eljárással állíthatjuk elő a következő vegyületeket :
β-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[W, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin— —hidroklorid (68. vegyület);
β- [l-metil-4-{l-metil-3-[3-{4-[W,W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin— —hidroklorid (10. vegyület);
β- [l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[W,W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]71
-pirazo1-5-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-propionamidin— —hidroklorid (9. vegyület).
11. példa β- [ l-Metil-4- {l-metil-4 - [2- (α-bróm-akrilamido) - tiazo 1-4-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamído]-propionamidin—hidroklorid (16. vegyület)
1. lépés - A 2-(a-bróm-akrilamido)-tiazol-4-karbonsav intermedier
0,688 g etil-2-amino-tiazol-4-karboxilát [a vegyület előállítását lásd: J. Am. Chem. Soc., 68, 266 (1946)] és 0,3 g 2-bróm-akrilsav 10 ml dioxánnal készített oldatához hozzáadtunk
0,412 g W,W'-diciklohexil-karbodiimidet, majd a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. Szűrés után a szűrletet vákuum alatt bepároltuk, a szilárd maradékot feloldottuk ml etil-acetátban, az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 10 %-os sósavoldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A szilárd maradékot etanol/víz oldószerelegyből átkristályosítva tisztítottuk, amelynek eredményeként 0,52 g etil-2-(α-bróm-akrilamido)-tiazol-4-karboxilátot nyertünk.
Ennek a származéknak a teljes mennyiségét (0,52 g) feloldottuk 10 ml dioxánban, majd hozzáadtunk 1,6 ml 2 M kálium-hidroxid-oldatot. A keveréket egy éjszakán át kevertettük, %-os sósavoldattal megsavanyítottuk, majd az oldószert vá72 kuum alatt eltávolítottuk. Az intermediert 0,45 g mennyiségben nyertük.
Olvadáspont: 227-229 °C.
''H-NMR (DMSO-d6) : δ 3,04 (széles szignál, 1H) , 8,15 (s,
1H) , 8,06 (s, 1H) , 7,06 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,54 (d, J = 3,7
Hz, 1H) .
Analóg eljárással állíthatjuk elő a következő vegyületeket :
l-metil-4- (ot-bróm-akrilamido) -pirrol-2-karbonsav;
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 12,2 (széles szignál, 1H) , 10,2 (s,
1H) , 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,68 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,2 (d, J - 3,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).
l-metil-3-(abróm-akrilamido)-pirazol-5-karbonsav;
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 12,9 (széles szignál, 1H) , 10,1 (s,
1H) , 7,22 (s, 1H) , 6,95 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,43 (d, J = 3,7
Hz, 1H), 4,02 (s, 3H) .
l-metil-4- (ot-bróm-akrilamido) -imidazol-2-karbonsav;
3-(a-bróm-akrilamido)-1,2,4-triazol-5-karbonsav.
2. lépés - A címvegyület
0,21 g β-[l-metil-4-(l-metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin-dihidroklorid [a vegyület előállítását lásd: J. Med. Chem., 32, 774-778 (1989)] 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,15 g intermediert, 0,153 g l-etil-3-[3'-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid—hidrokloridot és 0,09 ml N, N'-diizopropil-etil-amint.
A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten ke73 vertettük, majd a keverék pH-értékét 10 %-os sósavoldat hozzáadásával 4-5-re állítottuk be. Az oldószer lepárlása után nyert szilárd maradékot HPLC-vel tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90:0,1 térfogatarányú acetonitril/víz/trifluor-ecetsav elegyet alkalmaztunk. A címvegyületet 0,13 g mennyiségben nyertük.
FAB-MS: m/z 592, (40,[M+H]+).
1H-NMR (DMSO-dg) ; 5 10,00 (s, 1H) , 9,88 (s, 1H) , 8,98 (széles szignál, 2H), 8,63 (széles szignál, 2H), 8,23 (t, J 5,8 Hz, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 6,54 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,48 (m, 2H) , 2,61 (m, 2H) .
Analóg eljárással és a fentiekben ismertetett módon előállított intermedierek alkalmazásával szintetizálhatjuk a következő vegyületeket:
β- [l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-(α-bróm-akrilamido)-pirázol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (17. vegyület);
FAB-MS: m/z 587, (8,[M+H]+).
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 11,03 (s, 1H) , 10,48 (s, 1H), 9,98 (s,
1H), 9,00 (széles szignál, 2H), 8,6 (széles szignál, 2H), 8,22 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,3 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ,
7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,32 (d, J = 3,7 Hz,
1H) , 4,04 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 3,5 (m, 2H) , 2,6 (m, 2H).
β- [ l-metil-4- {l-metil-4 - [ 3- (cc-bróm-akrilamido) -1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (18. vegyület);
β-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pírro1-2-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (22. vegyület);
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-(a-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-irrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin—
| -híd | roklorid (28. vegy | ület); | ||
| FAB-MS: m/z 709, | (7,[M+H]+). | |||
| 1H-NMR (DMSO-dg): | δ 11,02 (s, | 1H) , | 10,48 (s, 1H) , 10,00 | |
| (s, | 1H) , 9,92 (s, 1H) | , 8,9 (széles | szig | nál, 2H) , 8,5 (széles |
| szig | nál, 2H), 8,21 (m, | 1H) , 7,35 (s, | 1H) , | 7,30 (d, J = 1,8 Hz, |
| 1H) , | 7,24 (d, J = 1, 8 | Hz, 1H), 7,17 | (d, | J = 1,8 Hz, 1H), 7,09 |
| (d, | J = 1,8 Hz, 1H), 7 | , 06 (d, J = 1, | 8 Hz, | 1H) , 6, 95 (d, J = 1, 8 |
| Hz, | 1H) , 6, 79 (d, J = | 3, 4 Hz, 1H) , | 6, 31 | (d, J = 3,4 Hz, 1H) , |
| 4, 04 | (s, 3H) , 3,86 (s, | 3H) , 3,83 (s, | 3H) , | 3,8 (s, 3H) , 3,49 (m, |
| 2H) , | 2,59 (m, 2H). |
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[2-(α-bróm-akrilmido)-tiazol-4-karboxamido]-tiazol-2-karboxamido}-pirrol-2-karbox-amido]-pírról-2-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (44. vegyület);
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin— —hidroklorid (46. vegyület);
• » . ι . ·.:.
- 75 - .....
FAB-MS: m/z 709, (15,[M+H]+); 256.
UV (95 % etanol): λ^χ 312,85, ε = 41902; λ^χ 239, 9, ε =
24543.
1H-NMR (DMSO-dg): δ 10,09 (s, 1H), 10,06 (széles szignál,
| 1H) , | 9,99 (s, 1H) , 9,91 (s, 1H) | , 8,9 | (széles szignál, | 4H) , | 8,23 |
| (t, | J = 5, 9 Hz, 1H) , 7,52 (s, | 1H) , | 7,26 (d, J = 1,8 | Hz, | 1H) , |
| 7,23 | (d, J = 1, 8 Hz, 1H) , 7, 17 | (d, J | =1,8 Hz, 1H), 7 | ,16 ( | d, J |
| = 1, | 8 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 1, | 8 Hz, | 1H) , 6,93 (d, J | = 1,8 | Hz, |
| 1H) , | 6,80 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , | 6, 29 | (d, J = 3, 1 Hz, | 1H) , | 3, 97 |
| (S, | 3H) , 3,84 (s, 1H) , 3,83 ( | s, 3H) | , 3,79 (s, 3H), | 3,49 | (m, |
| 2H) , | 2, 61 (t, J = 6,2 Hz, 2H) . | ||||
| β-[l-metil-3-{l-metil-3-[1 | -metil | -4-(a-bróm-akrila | mido) | - |
-pírról-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (19. vegyület);
β-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (47. vegyület);
β-[l-metil-3-{l-metil-3-[2-(α-bróm-akrilamido)-tiazol-4-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-ropionamidin—hidroklorid (48. vegyület);
β- [ l-metil-3-{l-metil-3- [3- (ct-bróm-akrilamido) -1,2, 4-triazol-5-karboxamido]-pírazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (49. vegyület);
β-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-3-(α-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (23. vegyület);
β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-3-(a-bróm76
-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin— —hidroklorid (50. vegyület);
β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin— —hidroklorid (51. vegyület);
β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-(ot-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin— —hidroklorid (52. vegyület);
β-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (20. vegyület);
β-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (69. vegyület);
β-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido}-pirro1-2-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (24. vegyület);
β-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-3-(α-bróm-akrilamido)-pírazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (70. vegyület);
β- [l-metil-4- {l-metil-3- [3- (cc-bróm-akrilamido) -1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirro1-2-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (25. vegyület);
β-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-3-(α-bróm-akrilamido)77
-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (53. vegyület);
β- [l-metil-3- {l-metil-4 - [2- (cc-bróm-akrilamido) - tiazol-4-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (21. vegyület);
β-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (54. vegyület);
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-(a-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirro1-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin— —hidroklorid (55. vegyület);
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin— —hidroklorid (56. vegyület);
β-[l-metil-3-[l-metil-4-{1-met11-4-[3-(α-bróm-akrilamido)-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidroklorid (57. vegyület);
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin— —hidroklorid (58. vegyület);
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-3-(a-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirro1-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin— —hidroklorid (59. vegyület);
β-{l-metil-3-[1-meti1-4-{l-metil-3-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazo1-5-karboxamido}-propionamidin— —hidroklorid (60. vegyület);
β-{1-metil-4-[1-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-3-(a-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin— —hidroklorid (26. vegyület);
β- {1-met il-4- [ 1-met il-4- {l-metil-3- [ 1-met il-4- (a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2--karboxamido}-propionamidin— —hidroklorid (71. vegyület);
β-{1-metil-4-[1-metil-4-{l-metil-3-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-imidazo1-2-karboxamido]-pirazo1-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin— —hidroklorid (72. vegyület);
β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-3-(a-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazo1-5-karboxamido]-pirazo1-5-karboxamido}-propionamidin— —hidroklorid (27. vegyület).
12. példa β- [ l-Metil-3- {l-metil-3- [1-metil-4 - {4 — [ JV, W-bisz (2-bróm-etil) -amino]-benzol-l-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-pirazo1-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidroklorid (75. vegyület)
1. lépés - A 4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-1-(1-imidazolil-karbonil)-benzol intermedier
1,5 g etíl-4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzoesav [a vegyület előállítását lásd: J. Med. Chem., 21, 16 (1978)] 50 ml etil-acetáttal készített oldatához hozzáadtunk 850 mg N,N'~
-karbonil-diimidazolt. Az oldatot 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldószert vákuum alatt részlegesen eltávolítottuk, és így az intermediert fehér csapadék formájában nyertük.
Olvadáspont (etil-acetátból): 104-106 °C.
1H-NMR (CDC13) : δ 8,07 (s, 1H) , 7,76 (m, 2H), 7,5 (m, 1H) , 7,13 (m, 1H) , 6,73 (m, 2H) , 3,88 (t, J = 7,4 Hz, 4H) , 3,49 (t,
J = 7,4 Hz, 4H).
Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-1-karboxamido}-2-(1-imidazolil-karbonil)-pírról;
1H-NMR (CDCI3) : δ 8,78 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 7,86 (m, 1H), 7,83 (m, 2H) , 7,58 (m, 1H) , 7,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,66 (m, 2H) , 3,96 (s, 1H) , 3,82 (t, J =
7,3 Hz, 4H) , 3,45 (t, J = 7,3 Hz, 4H) .
l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-1-karboxamido}-5-(1-imidazolil-karbonil)-pirazol.
2. lépés - A címvegyület
A β-{l-metil-3-[l-metil-3-(l-metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—dihidrokloridot (a vegyület előállítását lásd a 3.
példa 2. lépésében) erősen bázikus anioncserélő gyanta alkalmazásával átalakítottuk a megfelelő dihidrobromiddá. 1,02 g (1,66 romol) intermedier dihidrobromidot feloldottunk 20 ml vízmentes
N, N-dimetil-formamidban, majd hozzáadtunk 1 g (2,5 mmol) 4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-1-(1-imidazolil-karbonil)-benzolt. Az oldatot 4 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékként nyert szilárd anyagot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 8:2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet 950 mg mennyiségben állítottuk elő.
Olvadáspont: 210-211 °C.
FAB-MS: m/z 787, (20, [M+H]+) ; 332 (30).
1H-NMR (DMSO-dg) : δ 11,17 (s, 1H) , 10,56 (s, 1H) , 10,06 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 8,79 (széles szignál, 1H), 8,49 (s, 2H),
7,86 (m, 2H) , 7,54 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,31 (s,
1H) , 7,15 (s, J = 1,9 Hz, 1H) , 6,81 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 4,01 (s, 3H) , 4,02 (s, 3H) , 3,88 (m, 4H) , 3,63 (m, 4H) , 3,42 (m,
2H), 2,6 (m, 2H) .
Analóg eljárással és a fentiekben ismertetett módon előállított intermedierek alkalmazásával szintetizálhatjuk a következő vegyületeket:
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-{4 - [N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirro1-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin—hidrobromid (76. vegyület) ;
β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidrobromid (77. vegyület;
β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidrobromid (78. vegyület;
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pírro1-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidrobromid (79. vegyület;
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidrobromid (80.vegyület) ;
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazo1-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin—hidrobromid (81. vegyület .
13. példa ···· »
- 82 Intramuszkuláris injekció (10 mg/ml)
Injektálható gyógyszerkészítményt például úgy állíthatunk elő, hogy 10 g β-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirro1-2-karboxamido] -pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin—hidrokloridot feloldunk 1000 ml injekciós vízben, majd az oldatot 1-5 ml-es ampullákba zárjuk.
14. példa
Kapszulánként 10 mg hatóanyagot tartalmazó, 0,200 grammnyi kompozíciót magukban foglaló kapszulákat állíthatunk elő a következők szerint:
Összetétel (500 kapszulához) β-[l-metil-3-{l-metil-3-[1-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin— —hidroklorid 5 g laktóz 85 g kukoricakeményítő 5 g magnézium-sztearát 5 g
A kompozíciót kétrészes kemény zselatin kapszulákba zárjuk úgy, hogy minden kapszulába 0,200 g kompozíciót töltünk.
Claims (9)
1. Egy (I) általános képletű vegyületek (I) és gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol a képletben n értéke 0 vagy 1;
X, Y és Z mindegyikének jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy metincsoport;
A jelentése adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ötatomos heteromonociklusos csoport;
B jelentése //m Γ~Ί /=K —< ! H;
NH2 | | H képletű csoport; és R]_ és R2 jelentése azonosan adott esetben halogénatommal vagy hidroxicsoport szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
vagy N vagy • ···♦ ·
Rj_ és R2 egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése
-c-(CH2)m-R4 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; és
R4 jelentése aziridinilcsoport; ciklopropilcsoport;
adott esetben az 1-es vagy 2-es helyzetben halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vinilcsoport; adott esetben a 2-es helyzetben
1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált oxiranilcsoport; vagy /
N \
.Rt
Ráltalános képletű csoport, amelyben
R5 és R6 mindegyikének jelentése adott esetben halogénatommal vagy hidroxicsoporttal szubsztituált
1-6 szénatomos alkilcsoport,
Ra és Rb mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport;
azzal a megkötéssel, hogy
a) amennyiben X, Y és Z mindegyikének jelentése metincsoport, akkor A jelentése adott esetben 1-3 szénatomos alkilcso85 porttal szubsztituált tioféntől vagy pirroltól eltérő; és
b) amennyiben n értéke 1, X, Y és Z mindegyikének jelentése metincsoport, valamint és R2 jelentése azonosan 2-klór-etil-csoport, akkor A jelentése 1-metil-imidazoltól vagy tiazoltól eltérő.
2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű. vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol n értéke 0 vagy 1;
X, Y és Z mindegyikének jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy metincsoport;
A jelentése tiazolil-, imidazolil-, 1,2,4-triazolil-, 1-metil-pirrolil·-, 1-metil-imidazolil- vagy 1-metil-pirazolil-csoport;
B jelentése
NH képletű csoport; és
R]_ és R2 jelentése azonosan 2-klór-etil-, 2-fluor-etil- vagy 2bróm-etil-csoport; vagy
R]_ és R2 egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése cc-bróm-akriloil-, 4-(N, N-bisz (klór-etil)-amino)-benzoil- vagy 4-(N, N-bisz(bróm-etil)-amino)-benzoil-csoport;
azzal a megkötéssel, hogy
a) amennyiben X, Y és Z mindegyikének jelentése metincsoport, akkor A jelentése 1-metil-pirroltól eltérő; és
b) amennyiben n értéke 1, X, Y és Z mindegyikének jelentése »«· « metincsoport, valamint R]_ és R2 jelentése azonosan 2-klór-etil-csoport, akkor A jelentése 1-metil-imidazoltól vagy tiazoltól eltérő.
3. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület a következők közül és gyógyszerészetileg elfogadható sói:
β-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-[4-[N, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirázol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-4-{l-metil-4-[2-{4-[W, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-tiazol-4-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metíl-4-{4-[W, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirro1-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[W,W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-3-{l-metil-4-[2-{4-[W, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-tiazol-4-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-4-{l-metil-4-[3-{4-[W, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-1,2, 4-triazol-5- 87
-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
β- [ l-metil-3 - {l-metil-3- [ l-metil-3- {4 - [N, N-bisz (2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-párazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-{4 - [N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-4-{l-metil-3-[3-{4-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirazo1-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirazo1-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-3-{l-metil-3-[3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil) -amino]-benzol-l-karboxamido}-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-{4-[N, N88
-disz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin;
β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[1-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin; β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazo1-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin; β- [l-metil-4-[l-metil-4-[2-(α-bróm-akrilamido)-tiazol-4-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
β- [l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-(α-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-4-{l-metil-4-[3-(a-bróm-akrilamido)-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-3-{l-metil-4-[2-(α-bróm-akrilamido)-tiazol-4«·»« * • ♦ · • ♦ ···* «· « • ·«
-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)-imidazo1-2-karboxamido]-pirro1-2-karboxamido}-pirro1-2-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-3-(α-bróm-akrilamido)-pirázol-5-karboxamido]-pírazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
β- [l-metil-4- {l-metil-3 - [3- (ot-bróm-akrilamido) -1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirro1-2-karboxamido]-propionamidin;
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-3-(a-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirro1-2-karboxamido]-pirro1-2-karboxamido}-propionamidin;
β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-3-(a-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-(a-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin;
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-3-{4-[N, N90 • ··* · · <-*» ·· · · «· · • 9 9 9 « ··· • * · »·· « ·
999 99 9 999 9
-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido] -pi.rrol-2-karboxamido} -propionamidin;
β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[W, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin; β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[3-{4-[N, W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-l,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazo1-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin; β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[W, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin; β-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido]-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-3-{l-metil-4-[3-{4-[N,W-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-l,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
'••4 · * · • * * • ···* ··· β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[Wz N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazo1-5-karboxamido}-propionamidin;
β- {l-metil-3 - [l-metil-4- {l-metil-4 - [3—{4 — [ZV, N-bisz (2-klór-etil)-amino]-benzol-1-karboxamido}-l,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin; β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin; β-[l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin; β-[l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin; β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pírról-292
-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-3-[3 - {4 - [M, N-bisz(2-klór
-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-l,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirro1-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin; β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[2-(a-bróiti-akrilamido)-tiazol-4-karboxamido]-tiazol-2-karboxamido}-pírrol-2-karboxamido]-pirro1-2-karboxamido}-propionamidin;
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[3-(a-bróm-akrilamido)-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirro1-2-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}
-propionamidin;
β- {l-metil-4 - [l-metil-4 - {l-metil-4- [l-metil-4- (a-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]
-propionamidin;
β-[l-metil-3-{l-metil-3-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5 -karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-3-{l-metil-3-[2-(α-bróm-akrilamido)-tiazol-4-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-3-{l-metil-3-[3-(α-bróm-akrilamido)-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-3-(a-bróm93
-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
β-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-3-(α-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-(a-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido}-propionamidin;
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[3-(a-bróm-akrilamido)-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirrol-294
-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirro1-2-karboxamido]-pirro1-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazo1-5-karboxamido}-propionamidin;
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-3-(a-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirro1-2-karboxamido]-pirazo1-5-karboxamido}-propionamidin;
β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[2-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-tiazol-4-karboxamido]-pirro1-2-karboxamido}-pirro1-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin;
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-{4 - [N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin;
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[3-{4-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-1,2,4-triazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin;
β-[l-metil-3-{l-metil-3-[2-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)- 95 amino]-benzol-l-karboxamido}-tiazol-4-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-propionamidin;
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[W, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-imidazol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin; β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[N, W-bísz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin; β-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirázol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[W,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-(α-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
β-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-3-(α-bróm-akrilamido)-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin;
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5• · · · ·
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-imidazol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin;
β-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-{4 - [N, N-bisz(2-bróm-
β-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-bróm-
β-{l-metil-4-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionamidin; β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirro1-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin; β-{l-metil-3-[l-metil-3-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N,N• ·· · ·
-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pirázol-5-karboxamido}-propionamidin; β-(l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-3-{4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirazol-5-karboxamido]-pírról-2-karboxamido}-pírról-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin; β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-4-[l-metil-4-{4-[N, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin; β-{l-metil-3-[l-metil-4-{l-metil-3-[l-metil-4-{4-[W, N-bisz(2-bróm-etil)-amino]-benzol-l-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-pirrol-2-karboxamido]-pirazol-5-karboxamido}-propionamidin;
4. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet
B (II) ··* — amelynek képletében X, Y, Z és B jelentése, valamint n értéke az 1. igénypontban meghatározott — vagy egy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel
N-A-CO-W /
r2 (III) — amelynek képletében Rlz R2 és A jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és W jelentése hidroxicsoport vagy egy kilépőcsoport — reagáltatjuk; vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet (IV) — amelynek képletében A, X, Y, Z és B jelentése, valamint n értéke az 1. igénypontban meghatározott — vagy egy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel ·« « «
- 99 R1-W (V) — amelynek képletében Rj és W jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és R2 jelentése hidrogénatom vagy azonos R1 jelentésével — reagáltatjuk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R]_ jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és R2 jelentése hidrogénatom vagy azonos Rx jelentésével;
és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületből sót képezünk vagy egy sóból egy szabad vegyületet nyerünk és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület izomereinek keverékét egyedi izomerekre választjuk szét.
5. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és/vagy hígítót, valamint hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
6. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója tumorellenes vagy vírusellenes szerként t&ténő felhasználásra.
7. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának felhasználása egy tumorellenes vagy vírusellenes gyógyszerkészítmény előállítására.
8. Eljárás egy ilyen kezelést igénylő betegben tumor kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek beadjuk egy 1.
.*
- 100 »· · * * • « • »« igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos menynyiségét.
9. Eljárás egy ilyen kezelést igénylő betegben tumor kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek beadjuk egy 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény hatásos menynyiségét.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9416005A GB9416005D0 (en) | 1994-08-08 | 1994-08-08 | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9601218D0 HU9601218D0 (en) | 1996-07-29 |
| HUT76267A true HUT76267A (en) | 1997-07-28 |
Family
ID=10759569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9601218A HUT76267A (en) | 1994-08-08 | 1995-07-18 | Distamycin a analogue, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5753629A (hu) |
| EP (1) | EP0722446B1 (hu) |
| JP (1) | JPH09504039A (hu) |
| KR (1) | KR960704884A (hu) |
| CN (1) | CN1131946A (hu) |
| AT (1) | ATE229524T1 (hu) |
| AU (1) | AU689623B2 (hu) |
| CA (1) | CA2172629A1 (hu) |
| DE (1) | DE69529143T2 (hu) |
| ES (1) | ES2188666T3 (hu) |
| FI (1) | FI961506A (hu) |
| GB (1) | GB9416005D0 (hu) |
| HU (1) | HUT76267A (hu) |
| IL (1) | IL114794A0 (hu) |
| NO (1) | NO961377L (hu) |
| NZ (1) | NZ290404A (hu) |
| PL (1) | PL313821A1 (hu) |
| WO (1) | WO1996005196A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA956590B (hu) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143901A (en) * | 1996-07-31 | 2000-11-07 | Genesoft, Inc. | Complex formation between dsDNA and pyrrole imidazole polyamides |
| EP0973740A1 (en) * | 1996-02-26 | 2000-01-26 | California Institute Of Technology | Design, synthesis and use of specific polyamide dna-binding ligands |
| WO1998045284A1 (en) | 1996-02-26 | 1998-10-15 | California Institute Of Technology | Stereochemical control of the dna binding affinity, sequence specificity, and orientation-preference of chiral hairpin polyamides in the minor groove |
| US6555692B1 (en) | 1996-02-26 | 2003-04-29 | California Institute Of Technology | Preparation and use of bifunctional molecules having DNA sequence binding specificity |
| US6506906B1 (en) | 1996-02-26 | 2003-01-14 | California Institute Of Technology | Preparation and use of bifunctional molecules having DNA sequence binding specificity |
| US6090947A (en) | 1996-02-26 | 2000-07-18 | California Institute Of Technology | Method for the synthesis of pyrrole and imidazole carboxamides on a solid support |
| US6635417B1 (en) * | 1996-07-31 | 2003-10-21 | California Institute Of Technology | Complex formation between DSDNA and oligomer of cyclic heterocycles |
| JP2001513759A (ja) | 1996-02-26 | 2001-09-04 | カリフォルニア・インスティチュート・オブ・テクノロジー | 二本鎖ｄｎａの副溝において結合する改良されたポリアミド |
| CN1260006A (zh) * | 1996-02-26 | 2000-07-12 | 加利福尼亚州技术学院 | 双链dna和杂环低聚物之间复合物的形成 |
| GB9610079D0 (en) * | 1996-05-14 | 1996-07-17 | Pharmacia Spa | Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents |
| US5998140A (en) | 1996-07-31 | 1999-12-07 | The Scripps Research Institute | Complex formation between dsDNA and oligomer of cyclic heterocycles |
| GB9623522D0 (en) * | 1996-11-11 | 1997-01-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9806689D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9806692D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents |
| US6384005B1 (en) * | 1998-04-27 | 2002-05-07 | Procter & Gamble Company | Garment conditioning composition |
| GB9812211D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Pharmacia & Upjohn Spa | Cinnamoyl distamycin analogous derivatives,process for their preparation,and their use as antitumor agents |
| GB9928703D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents |
| US7078536B2 (en) * | 2001-03-14 | 2006-07-18 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor |
| US6555693B2 (en) | 2000-03-16 | 2003-04-29 | Genesoft, Inc. | Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor |
| GB0011059D0 (en) * | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| GB0015447D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| GB0015446D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
| GB0016447D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| GB0029004D0 (en) | 2000-11-28 | 2001-01-10 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| US7122626B2 (en) * | 2001-04-26 | 2006-10-17 | Genesoft Pharmceuticals, Inc. | Halogen-substitued thienyl compounds |
| WO2002101007A2 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc | Antipathogenic benzamide compounds |
| US6825228B2 (en) | 2001-06-13 | 2004-11-30 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Benzothiophene compounds having antiinfective activity |
| ITTO20010633A1 (it) | 2001-07-02 | 2003-01-02 | Univ Ferrara | Nuovo impiego di poliammidi eterocicliche e benzoeterocicliche strutturalmente correlate all'antibiotico naturale distamicina a. |
| US6969592B2 (en) | 2001-09-26 | 2005-11-29 | Pharmacia Italia S.P.A. | Method for predicting the sensitivity to chemotherapy |
| GB0130868D0 (en) * | 2001-12-24 | 2002-02-06 | Univ Strathclyde | New compounds |
| ATE425753T1 (de) | 2002-08-02 | 2009-04-15 | Genesoft Pharmaceuticals Inc | Biaryl-verbindungen mit antiinfektiver wirkung |
| EP1562931A2 (en) * | 2002-10-25 | 2005-08-17 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Anti-infective biaryl compounds |
| AU2003297822A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-30 | Oscient Pharmaceuticals Corporation | Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif |
| JP2006526015A (ja) | 2003-05-02 | 2006-11-16 | エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 炎症疾患治療のためのブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての４−ブロモ−５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体および関連化合物 |
| EP1635821B1 (en) * | 2003-05-02 | 2009-07-08 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | 4-bromo-5-(2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (phenyl)amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
| US20070161633A1 (en) * | 2003-05-02 | 2007-07-12 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | 4-Bromo-5-(2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (1-aminocarbonyl)eth-1-yl) amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
| GB0619325D0 (en) * | 2006-09-30 | 2006-11-08 | Univ Strathclyde | New compounds |
| CN104845967B (zh) | 2015-04-15 | 2020-12-11 | 苏州新海生物科技股份有限公司 | 寡聚核苷酸片段及使用其的选择性扩增目标核酸序列变异体的方法及应用 |
| WO2018047148A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | Novartis Ag | Compounds for the inhibition of mirna |
| EP3381897A1 (en) | 2017-03-27 | 2018-10-03 | Leadiant Biosciences SA | Derivatives of the disodium 2,2'-{carbonylbis[imino-3,1-phenylenecarbonylimino(1-methyl-1h-pyrrole-4,2-diyl)carbonylimino]}dinaphthalene-1,5-disulfonate salt and related compounds as heparanase inhibitors for the treatment of cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT387013B (de) * | 1985-07-16 | 1988-11-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von poly-4-aminopyrrol -2-carboxamidoderivaten |
| GB8612218D0 (en) * | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
| GB8906709D0 (en) * | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| IT1271456B (it) * | 1993-03-01 | 1997-05-28 | Menarini Farma Ind | Composti pirrol-amidinici, e loro sali farmaceuticamente accettabili, processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1263089B (it) * | 1993-04-26 | 1996-07-24 | Menarini Farma Ind | Composti pirrol-amidinici, processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
-
1994
- 1994-08-08 GB GB9416005A patent/GB9416005D0/en active Pending
-
1995
- 1995-07-18 JP JP8506945A patent/JPH09504039A/ja active Pending
- 1995-07-18 ES ES95926927T patent/ES2188666T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-18 EP EP95926927A patent/EP0722446B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-18 PL PL95313821A patent/PL313821A1/xx unknown
- 1995-07-18 AT AT95926927T patent/ATE229524T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-18 CN CN95190742A patent/CN1131946A/zh active Pending
- 1995-07-18 US US08/612,836 patent/US5753629A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-18 NZ NZ290404A patent/NZ290404A/en unknown
- 1995-07-18 KR KR1019960701819A patent/KR960704884A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-07-18 CA CA002172629A patent/CA2172629A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-18 WO PCT/EP1995/002814 patent/WO1996005196A1/en active IP Right Grant
- 1995-07-18 AU AU31136/95A patent/AU689623B2/en not_active Ceased
- 1995-07-18 HU HU9601218A patent/HUT76267A/hu unknown
- 1995-07-18 DE DE69529143T patent/DE69529143T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-01 IL IL11479495A patent/IL114794A0/xx unknown
- 1995-08-07 ZA ZA956590A patent/ZA956590B/xx unknown
-
1996
- 1996-04-03 NO NO961377A patent/NO961377L/no unknown
- 1996-04-03 FI FI961506A patent/FI961506A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL114794A0 (en) | 1995-12-08 |
| GB9416005D0 (en) | 1994-09-28 |
| HU9601218D0 (en) | 1996-07-29 |
| FI961506A (fi) | 1996-06-05 |
| ZA956590B (en) | 1996-03-18 |
| CN1131946A (zh) | 1996-09-25 |
| NO961377D0 (no) | 1996-04-03 |
| FI961506A0 (fi) | 1996-04-03 |
| PL313821A1 (en) | 1996-07-22 |
| MX9601250A (es) | 1998-12-31 |
| AU689623B2 (en) | 1998-04-02 |
| CA2172629A1 (en) | 1996-02-22 |
| KR960704884A (ko) | 1996-10-09 |
| WO1996005196A1 (en) | 1996-02-22 |
| AU3113695A (en) | 1996-03-07 |
| ATE229524T1 (de) | 2002-12-15 |
| EP0722446B1 (en) | 2002-12-11 |
| DE69529143D1 (en) | 2003-01-23 |
| EP0722446A1 (en) | 1996-07-24 |
| JPH09504039A (ja) | 1997-04-22 |
| NZ290404A (en) | 1997-04-24 |
| NO961377L (no) | 1996-05-30 |
| ES2188666T3 (es) | 2003-07-01 |
| US5753629A (en) | 1998-05-19 |
| DE69529143T2 (de) | 2003-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT76267A (en) | Distamycin a analogue, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use | |
| US6153642A (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| US5175182A (en) | Acryloyl substituted pyrrole derivatives | |
| EP1064281B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| AU724511B2 (en) | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| US6753316B1 (en) | Acryloyl derivatives analogous to distamycin, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| EP0880499A1 (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| EP1100777B1 (en) | Sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| EP1100778B1 (en) | Oxidised sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| EP1084120B1 (en) | Cinnamoyl distamycin analogous derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents | |
| AU781657B2 (en) | Acryloyl peptidic derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents | |
| MXPA96001250A (en) | Distance analogue compounds as agents antitumor or antivire |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |