HUT75054A - Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compns. contg. them - Google Patents

Description

A találmány gyógyászati készítményekre vonatkozik, amely készítmények nemkívánatos mátrix metalloproteináz aktivitással jellemezhető betegségek esetében alkalmazhatók.

Számos metalloproteinázt gátló, kisméretű, peptidszerű vegyületet írtak le. Ezek közül a legjelentősebbek azok a vegyületek, amelyek az angiotenzin konvertáló enzimmel (ACE) kapcsolatosak, ahol ezek a szerek a dekapeptid angiotenzin I angiotenzin Π-vé - egy potenciális vémyomásfokozó anyag - átalakulását blokkolják. Ilyen típusú vegyületeket ismertetnek az EP-A 0 012 401 számú szabadalmi leírásban.

Bizonyos hidroxámsavaknak kollagenáz inhibitor hatást tulajdonítanak, mint például az US 4 599 361 számú szabadalmi leírásban, valamint a WO-A 9 005 716 és WO-A 9 005 719 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben. Más hidroxámsavakat, mint ACE inhibitor vegyületként állítottak elő, például az US 4 105 789 számú szabadalmi leírásban, míg ismét másokat, mint enkefalináz inhibitokat írnak le, mint például az US 4 495 540 számú szabadalmi leírásban.

A találmány szerinti hidroxámsav- és karbonsavszármazékok emlős mátrix metalloproteinázok (MMP-k) inhibitoraként hatnak. Az MMP-k például magukban foglalják a kollagenázt, stromelizint és zselatinázt. Mivel az MMP-knek szerepük van az ízületi porc sejten kívüli mátrixának a letörésében [Arthritis and Rheumatism, 20, 1231-1239 (1977)], az MMP-k potenciális inhibitorai hatásosak lehetnek az arthritisek, mint például csontízületi gyulladás és arthritis deformáns, valamint a sejten kívüli mátrix letörése következtében kialakuló egyéb betegségek kezelésében. Ezen betegségek közé tartoznak a következők: szaruhártya-fekély, oszteoporosis, periodontitis, tumomövekedés és tumoráttételek.

A hidroxámsavszármazékok hatásos alkalmazását az ízületi porc roncsolódásának gátlásában modellként az arthritis deformáns osteoarthritis • ·· · ····· • · · ·· · · · esetében mutatták be [Int. J. Tiss. Reac., XIII, 237-243 (1991)].

A hidroxamát inhibitorok helyi alkalmazása hatásos lehet a szaruhártya-fekély ellen, amint azt az alkáliával megsértett szaruhártya modellen bemutatták [Invest. Ophthalmol Vis. Sci., 33, 33256-3331 (1991)].

A periodontitisben a tetraciklin hatásosságát kollagenáz inhibitor hatásának tulajdonítják [J. Perio. Rés., 28, 379-385 (1993)].

A hidroxámsavszármazékok hatásosak a tumomövekedés [Cancer Research, 53, 2087-2091 (1993)] és a tumorterjedés [Mól. Cell Bioi., 9, 2133-2141 (1989)] modellekben is.

A találmány vonatkozik egy sor hidroxámsav- és karbonsavszármazékra, amelyek mátrix metalloproteináz inhibitorként hatnak, ezek előállítási eljárására, ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint az előállításukban alkalmazható intermedierekre.

A találmány tárgya mátrix metalloproteináz inhibitor hatású vegyületek. A találmány szerinti (I) általános képletú vegyületek, ezek sói, illetve szolvátjai és hidrátjai képletében

A jelentése A -A -A , ahol

A¹ jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkén-, 2-10 szénatomos alkincsoport, amely csoportok a vázban 1-5 szénatomot tartalmaznak, vagy kémiai kötés;

A² jelentése X-Y-Z, ahol

X jelentése kémiai kötés, -O-, -NH- vagy -S-;

Y jelentése -CO- vagy -CHR⁹; és

Z jelentése -Ο-, -ΝΉ-, -S- vagy kémiai kötés;

A³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, heteroarilcsoport, szubsztituált heteroarilcsoport, heterociklusos csoport, szubsztituált heterociklusos csoport, aril-(l -6 szén• · • · ······ ·· * · · · ···«· ·· · ···· · atomos alkil)-csoport, (szubsztituált aril)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, heterociklusos-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, heteroaril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (szubsztituált heteroaril)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (szubsztituált heterociklusos)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;

azzal a megkötéssel, hogy

a) X, Y és Z közül legalább az egyik heteroatomot tartalmaz;

b) ha Y jelentése -CH₂-, akkor X és Z közül csak az egyik lehet heteroatom;

c) ha Y jelentése -CO- és mind X, mind Z jelentése heteroatom, akkor az egyiknek -NH- és a másiknak -NH- vagy -O- csoportnak kell lennie;

d) ha A¹ jelentése alkilcsoport, X jelentése -O- vagy -S-, Y jelentése -CHR⁹ és Z jelentése kémiai kötés, akkor A³ jelentése hidrogénatomtól vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérő kell, hogy legyen;

e) ha A¹ jelentése alkilcsoport, X jelentése kémiai kötés, Y jelentése -CHR⁹ és Z jelentése -O- vagy -S-, akkor A³ jelentésének 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérőnek kell lennie;

f) ha A¹ jelentése kémiai kötés, X jelentése O vagy S, Y jelentése -CH₂- és Z jelentése kémiai kötés, akkor A jelentésének arilcsoporttól vagy aril-(l -6 szénatomos alkil)-csoporttól eltérőnek kell lennie;

g) ha A¹ jelentése kémiai kötés, X jelentése kémiai kötés, Y jelentése -CO- és Z jelentése -O-, akkor A³ jelentésének hidrogénatomtól, alkilcsoporttól, arilcsoporttól, aril-oxi-alkil-csoporttól, alkanoil-oxi-alkil-csoporttól vagy aroil-oxi-alkil-csoporttól eltérőnek kell lennie; vagy

h) ha A¹ jelentése kémiai kötés, X jelentése -NH-, Y jelentése -CH₂β és Z jelentése kémiai kötés, akkor A jelentésének alkilcsoporttól, arilcsoporttól, aril-alkil-csoporttól, cikloalkilcsoporttól vagy cikloalkil-alkil-csoporttól eltérőnek kell lennie;

R¹ jelentése HN(OH)CO-, HCON(OH)-, CH₃CON(OH)-, HO₂C-, HSvagy foszfinátcsoport;

R² jelentése OR⁶ vagy NR¹⁰R⁶, ahol

R⁶ jelentése hidrogénatom, 6-12 szénatomos arilcsoport vagy (CH₂)„R⁷, ahol

R jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, (2-7 szénatomos acil)-oxi-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-, fenil-tio-csoport, tiocsoport szufoxidja, tiocsoport szulfonja, karboxilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, aril-amino-karbonil-, aminocsoport, szubsztituált aciklusos aminocsoport, heterociklusos aminocsoport, egy amin N-oxidja, vagy (2-7 szénatomos acil)-amino-csoport; és n értéke 1 -6; vagy

R és R együtt-(CH₂)_m-csoportot képez, ahol m értéke 5-12, amely csoport adott esetben egy -NR⁸- csoporttal van megszakítva, ahol g

R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, aril-, aralkilvagy aralkil-oxi-karbonil-csoport, ahol minden egyes arilcsoport adott esetben szubsztituált;

R³ jelentése egy a-aininosav jellemző csoportja, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aril-metilén-csoport, szubsztituált aril-metilén-csoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-10 szénatomos cikloalkil)-metiléncsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, kondenzált bicikloaril-metilén-csoport, kondenzált szubsztituált bicikloaril-metilén-csoport, konjugált bicikloaril-metilén-csoport vagy konjugált szubsztituált bicikloaril-metilén-csoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, amino-, hidroxil-, merkapto-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituálva alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, szubsztituált fenilcsoporttal, heterociklusos csoporttal, szubsztituált heterociklusos csoporttal, aminocsoporttal, acilezett aminocsoporttal, védett aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal, merkaptocsoporttal, védett merkaptocsoporttal, karboxilcsoporttal, védett karboxilcsoporttal vagy amidált karboxilcsoporttal;

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Előnyösek az (Γ) általános képletú vegyületek, ahol a képletben

A jelentése a’-A²-A³, ahol

A¹ jelentése -(CH₂)_n- és n értéke 3-5,

A² jelentése X-Y-Z, ahol

X jelentése kémiai kötés vagy -NH-;

Y jelentése -(C=O)-, -CH₂- vagy -(CHCH₃)-; és

Z jelentése -0-, -NH- vagy kémiai kötés; és

A jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, fenil-, metil-fenil-, klór-fenil-, metoxi-fenil-, fenil-metilén-, metoxi-fenil-metilén-, metil-fenil-metilén- vagy fenil-etilén-csoport;

R¹ jelentése H0₂C- vagy NH(OH);

• · · · · · « * ······ ♦ · • · · · ···«· • · · ···· ·

R³ jelentése terc-butil-, fenil-metilén-, ciklohexil-metilén- vagy 3,5-dimetil-fenil-metilén-csoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom, metil-, 2-metil-propil- vagy l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il-csoport; és

R⁶ jelentése metil-, 2-piridil-etilén-, fenil-etilén-, 4-szulfamoil-fenil-etilén- vagy morfolino-N-etilén-csoport.

Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében A jelentése -(CH₂)₄-OH,

-(CH₂)₃-(C=O)-OH,

-(CH₂)₃-(C=O)-NH-(CH₂)₂CH₃, -(CH₂)₃-(C=O)-NH-(CH₂)₂-fenil-csoport, -(CH₂)₃-CH(CH₃)-OH,

-(CH₂)₄-NH-(C=O)-(CH₂)₂CH₃, -(CH₂)₄-O-fenil-csoport,

-(CH₂)₄-O-(4-klór-fenil)-csoport, -(CH₂)₄-O-(3-metil-fenil)-csoport, -(CH₂)₄-O-(4-metoxi-fenil)-csoport, -(CH₂)₄-O-(4-metil-fenil)-csoport, -(CH₂)₅-O-fenil-csoport,

-(CH₂)₄-O-CH₂-fenil-csoport, -(CH₂)₅-O-CH₂-(4-metil-fenil)-csoport, vagy -(CH₂)₃-O-CH₂-(4-metil-fenil)-csoport.

A találmány tárgyköréhez tartoznak gyógyászati készítmények, melyek hatásos mennyiségben legalább egy fenti vegyületet tartalmaznak, valamint eljárás emlősökben antiarthritis hatás elősegítésére, amely eljárás során legalább egy találmány szerinti vegyületet mátrix metalloproteináz inhibitor hatást elérő mennyiségben beadagolunk.

Leírásunkban a továbbiakban „vegyület” alatt a találmány szerinti vegyületek szolvátjait és hidrátjait is értjük, hacsak ezt másképp nem jelezzük.

Leírásunkban „1-6 szénatomos alkilcsoport” alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot értünk, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil-, hexilcsoport és hasonló csoportok.

A „2-6 szénatomos alkenilcsoport” alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot értünk, amely egy kettős kötést tartalmaz, amely csoport E vagy Z sztereokémiájú lehet. Ilyen csoportokra példaként megemlítjük a következő csoportokat: vinil-, 1 -propenil-, 1- és 2-butenil-, 2-metil-2-propenil-csoport.

A „cikloalkilcsoport” alatt telített, aliciklusos, 3-8 szénatomot tartalmazó csoportot értünk, mint például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport.

A „heterociklusos csoport” alatt telített vagy telítetlen, legalább egy heteroatomot, mint például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó gyűrűt értünk, mint például furán-, pírról-, tiofén-, morfolin-, piridin-, dioxán-, imidazolin-, pirimidin- és piridazin-gyűrű.

A „szubsztituált” kifejezést alkalmazzuk a fenil- vagy egyéb aromás gyűrűk esetében, melynek jelentése, hogy ezek a csoportok legfeljebb négy, egymástól független szubsztituenst tartalmaznak, amely szubsztituensek lehetnek: 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, tiol-, (1-6 szénatomos alkil)-tiol-, amino-, szubsztituált aminocsoport, halogénatom, beleértve a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot, trifluor-metil-, nitrocsoport, -COOH-, -CONH₂ vagy -CONHR^A, ahol R^A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aminosav, mint például alanin, valin, leucin, izoleucin, fenil-alanin, triptofán, metionin, glicin, szerin, treonin, cisztein, tirozin, asz paraginsavamid, glutaminsavamid, aszparaginsav, glutaminsav, lizin, arginin vagy hisztidin.

Az „aminosav” alatt a következő R vagy S α-aminosavakat értjük: glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, fenil-alanin, tirozin, triptofán, szerin, treonin, cisztein, metionin, aszparaginsavamid, glutaminsavamid, lizin, hisztidin, arginin, glutaminsav és aszparaginsav.

Az aminosav származékai például a sav-halogenidek, -észterek és szubsztituált vagy szubsztituálatlan amidok, mint például N-metil-amid.

A találmány szerinti vegyületekben az aszimmetrikus szénatomok jelenléte miatt számos királis centrum van.

A számos aszimmetrikus szénatom jelenléte miatt minden egyes királis centrumnál megfelelő R vagy S sztereokémiával számos diasztereomer létezik. A találmány magában foglalja az összes diasztereomert, illetve ezek elegyeit is. Előnyösek a következő találmány szerinti vegyületek:

a) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-5-(karboxi)-pentanoil}-L-fenil-alanin-N-metil-amid;

b) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-6-(fenil-metoxi)-hexanoil} -L-fenil-alanin-N-metil-amid;

c) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-6-(propil-amino)-6-(oxo)-hexanoil} -L-fenil-alanin-N-metil-amid;

d) N- {(2R)-2-[2 ’ -(Hidroxi-amino)-2 ’ -(oxo)-etilj -(6RS)-6-(hidroxi)-heptanoil} -L-fenil-alanin-N-metil-amid;

e) (2S)-N-2-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6-(hidroxi)-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid;

f) (2S)-N-2-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-(fenil-metoxi)-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid;

g) N-{(2’R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-6-(4’-oxo-butil-amino)-hexanoil} -L-fenil-alanin-N-metil-amid;

h) (2S)-N-2-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-(oxo)-6’-(propil-amino)-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid;

i) N-{(2R)-2-[(l ’S)-r-(Metil)-2’-(hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-6-(fenil-metoxi)-hexanoil}-L-fenil-alanin-N-metil-amid;

j) N-{(2R)-2-[(l ’S)-r-(Metil)-2’-(hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-6-(oxo)-6-(propil-amino)-hexanoil} -L-fenil-alanin-N-metil-amid;

k) (2S)-N-2- {(2 ’ R)-[( 1 ”R)-1 ”-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-metil-2”-(hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6 ’-(fenil-metoxi)-hexanoil} -amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid;

l) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-6-(oxo)-6-(propil-amino)-hexanoil} -L-fenil-alanin-N-2-fenil-etil-amid;

m) (2S)-N-2-{(2’R)-2’-[(l”S)-l”-(Metil)-2”-(hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-(fenil-metoxi)-hexanoil} -amino-3,3-dimetil-butánsav-N-2-fenil-etil-amid;

n) (2S)-N-2-{(2’R)-2’-[(l”S)-l”-(Metil)-2”-(hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-(oxo)-6’-(propil-amino)-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-2-fenil-etil-amid;

o) (2S)-N-2-{(2’R)-2’-[(l”S)-l”-(Metil)-2”-(hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-(oxo)-6’-(propil-amino)-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-2-(4’-szulfamoil)-fenil-etil-amid;

p) (2S)-N-2-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-(fenil-metoxi)-hexanoil}-amino-3-ciklohexil-propionsav-N-2-(4’-szulfamoil)-fenil-etil-amid;

q) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-6’-(fenil-metoxi)-hexanoil}-L-(3,5-dimetil)-fenil-alanin-N-2-(4’-szulfamoil)-fenil-etil-amid;

r) (2S)-N-2’-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-[(4-metoxi)-fenoxi]-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-2-(4’-szulfamoil)-fenil-etil-amid;

s) (2S)-N-2’-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-[(4-metil)-fenoxi]-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-2-(4’-szulfamoil)-fenil-etil-amid;

t) (2S)-N-2’-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-[(l-oxo)-butil-amino]-hexanoil}-amino-3-ciklohexil-propionsav-N-2-(4’-szulfamoil)-fenil-etil-amid;

u) (2S)-N-2- {(2’R)-2 ’-[(1 ”S)-1 ”-(Metil)-2”-(hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6-(fenil-metoxi)-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid;

v) (2S)-N-2-{(2’R)-2’-[(l”S)-l”-(2-Metil-propil)-2”-(hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6-(fenil-metoxi)-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid;

w) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-6-(fenoxi)-hexanoil}-L-fenil-alanin-N-metil-amid;

x) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-7-(fenoxi)-heptanoil}-L-fenil-alanin-N-metil-amid;

y) (2S)-N-2’-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-(fenil-metoxi)-hexanoil} -amino-3,3-dimetil-butánsav-N-2-fenil-etil-amid;

z) (2S)-N-2’-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-(fenil-metoxi)-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-2-(4’-szulfamoiI)-feniI-etil-amid;

aa) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-5-(fenil-metoxi)-pentanoil} -L-fenil-alanin-N-metil-amid;

ab) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-7-(fenil-metoxi)-heptanoil} -L-fenil-alanin-N-metil-amid;

ac) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-6-(fenil-oxi)-hexanoil}-L-fenil-alanin-N-metil-amid;

ad) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-7-(fenil-oxi)-heptanoil}-L-fenil-alanin-N-metil-amid;

ae) (2 S)-N-2 ’ - {(2 ’ R)-2 ’ - [2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6 ’ - [(fenetil-amino)-6’-(oxo)-hexanoil]}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid;

af) (2S)-N-2’-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-[(4’-metil-fenoxi)-hexanoil]} -amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid;

ag) (2S)-N-2’-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-[(4-klór-fenoxi)-hexanoÍl]}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid;

ah) (2S)-N-2’-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-[(3-metil-fenoxi)-hexanoil]}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid; és ai) (2 S)-N-2 ’ -[(2 ’ R)-2 ’ -(Karboxi-metil)-ó ’ -(3 -metil-fenoxi)-hexanoil] -amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid.

A találmány szerinti vegyületeket bármilyen, a technika állásából ismert megfelelő eljárással és/vagy a következő, találmány köréhez tartozó eljárással lehet előállítani.

Fentieknek megfelelően a találmány tárgyköréhez tartozik a fentiekben definiált, találmány szerinti vegyületek előállítási eljárása is. Az 1. reakcióvázlaton bemutatjuk a találmány szerinti vegyületek különböző reakcióutakon történő előállításánál alkalmazható közös intermedierek előállítási eljárását.

A találmány szerinti vegyületek előállítását a közös intennedierből a 2., illetve 3. reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlatokon alkalmazott betűk jelentései a következők:

a) TFA

b) i) izobutil-klór-formiát, NMM, TMSONH₂, H₂O

c) hidrogenolízis

d) i) izobutil-klór-formiát, NMM, TMSONH₂;

ii) H₂0 OR

i) izobutil-klór-formiát, NMM, BzONH₂;

ii) 5 tömeg% széntartalmú, szénhordozós palládiumkatalizátor, H₂

e) izobutil-klór-formiát, NMM, BzONH₂

f) oxidáció

g) katalizátor, H₂

h) kapcsolás A NH₂-vel, ahol A jelentése hidrogénatomtól eltérő

i) MsCl

j) NaN₃

k) Ar(CH₂)_mO-

l) kapcsolás A³COCl-lel, ahol A³ jelentése hidrogénatomtól eltérő

m) PDC, CH₂C1₂

n) CH₃Ti (OCHMe₂)₃ OR A³Mgx, ahol A³ jelentése hidrogénatomtól eltérő

o) reduktív aminálás, NH₄OAc-vel (primer amin) vagy A³NH₂-vel (szekunder amin), ahol A³ jelentése hidrogénatomtól eltérő

p) reduktív aminálás A CHO-val vagy alkilezés A X-szel, ahol A jelentése hidrogénatomtól eltérő

q) A³NCO, ahol A³ jelentése hidrogénatomtól eltérő

r) COC1₂ vagy trifoszgén

3

s) A OH, ahol A jelentése hidrogénatomtól eltérő

t) (COC1)₂

u) NaSH

v) Ar(CH₂)_mS’

w) A³S

x) katalizátor, H₂, a katalizátor ismételt adagolásával

y) bázis, Ar(CH₂)_mX

z) i) PPh₃, (i-propil)-OCN=NCO-(i-propil), CH₃COSH, ii) LiOH aa) PPh₃, DEAD, ArOH.

A találmány további tárgya a találmány szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszerekben, különösen olyan betegségek kezelési eljárásában, amelyekben a kollagénoldó hatás fontos.

A találmány további tárgya a találmány szerinti vegyületek alkalmazása olyan szerek előállításában, amelyeket olyan betegségek kezelésére szántak, amelyekben a kollagénoldó aktivitás fontos.

A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmények, amelyek egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak egy vagy több, nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy hígítóanyaggal és/vagy segédanyaggal együtt. A találmány szerinti készítményekben egyéb hatóanyagok is előfordulhatnak.

A találmány szerinti készítményeket a kezelendő betegségtől függően bármilyen adagolási módra elkészíthetjük. A készítmények így lehetnek tabletta, kapszula, por, granulátum, pasztilla, folyékony vagy gélkészítmény formában, mint például orális, topikális vagy steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók formájában.

Az orális adagolásra szánt tabletták és kapszulák dózisegység formában lehetnek és hagyományos segédanyagokat tartalmazhatnak. A kötőanyagokra példaként megemlítjük a következőket: szirup, akácmézga, zselatin, szorbit, tragantmézga és poli(vinil-pirrolidon); töltőanyagok, mint például laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicerin; tabletta csúsztatószerek, mint például magnézium-sztearát, talkum, polietilénglikol vagy szilícium-dioxid; szétesést elősegítő szerek, mint például burgonyakeményítő vagy elfogadható nedvesítőszerek, mint például nátrium-lauril-szulfát. A tablettákat bevonhatjuk a normál gyógyszerészeti gyakorlatból ismert módszerekkel. Az orális folyékony készítmények lehetnek például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek, vagy ezeket szolgáltathatjuk száraz formában, amit azután vízzel vagy egyéb megfelelő hordozóanyaggal a felhasználás előtt kell folyékony formára kell hozni. Az ilyen folyékony készítmények tartalmazhatnak hagyományos adalékanyagokat, mint például szuszpendálószereket, így szorbitot, szirupot, metil-cellulózt, glükóz-szirupot, zselatint, hidrogénezett, ehető zsírokat; emulgeálószereket, mint például lecitint, szorbitán-monooleátot vagy akácmézgát; nem vizes hordozóanyagokat (amelyek magukban foglalják az ehető olajokat), mint például mandulaolajat, frakcionált kókuszolajat, olajos észtereket, mint például glicerint, propilénglikolt vagy etil-alkoholt; konzerválószereket, mint például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat és kívánt esetben hagyományos ízesítő- vagy színezőszereket.

Az orális adagolásra szánt dózisegység 1-250 mg, előnyösen 25-250 mg. Emlősök esetében a napi megfelelő dózis változhat a páciens állapotától függően. Mindazonáltal 0,1-300 mg/kg testtömeg, előnyösen 1-100 mg/kg testtömeg dózis megfelelő.

Bőrre alkalmazható topikális felhasználás esetén a gyógyszer egy krémből, oldatból vagy kenőcsből szívódhat fel. Az alkalmazható krém vagy kenőcs készítmények hagyományos, a technika állásából jól ismert készítmények, mint amilyeneket például szabványos gyógyszerészeti könyvekben, így például a British Phannacopoeia kézikönyvben ismertetnek.

Szemre alkalmazható topikális felhasználásnál a gyógyszer megfelelő steril vizes vagy nem vizes hordozóanyaggal kialakított oldatból vagy szuszpenzióból szívódik fel. Ezek a készítmények adalékanyagokat, mint például pufferálószereket, így nátrium-diszulfitot; konzerválószereket, beleértve baktericideket és fungicideket, mint például fenil-merkuri-acetátot vagy -nitrátot, benzalkónium-kloridot vagy klór-hexidint és sűrítőszereket, mint például hidrocellulózt is tartalmazhatnak.

A topikális adagolás esetében az alkalmazott dózis természetesen a kezelendő terület méretétől függ.

A hatóanyagot adagolhatjuk steril közegben, parenterális adagolással is. A gyógyszer a vivőanyagból és az alkalmazott koncentrációtól függően a vivőanyagban szuszpendálva vagy feloldva lehet. Előnyösen a hordozóanyagba adjuvánsokat, mint például helyi érzéstelenítőket, konzerváló- és pufferszereket is feloldhatunk.

Arthritis deformáns kezelésére a találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk orális úton vagy a megtámadott ízületbe intra-artikulárisan adagolt injekció fonnájában. A napi dózis 70 kg testtömegű emlős esetében 1 mg -1 g közötti.

A találmányt a következő, nem korlátozó jellegű példákkal közelebbről bemutatjuk.

1. példa

Az intermedierek előállítása

l.a 6-Fenil-metoxi-hexán-l-ol szintézise

Nitrogéngáz atmoszférában 300 ml vízmentes/desztillált THF-ben feloldunk 25 g (0,21 mól) hexán-1,6-diolt. Az oldatba állandó, élénk keverés közben, kis adagokban körülbelül 10-20 perc alatt 6,3 g (0,21 mól, 80 tömeg⁰/») NaH-t adagolunk. Hidrogéngázfejlődést észlelünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával folyamatos, élénk keverés mellett

4,5 órán át forraljuk. Sűrű, szürke színű, szilárd anyag képződik. A reakcióelegybe 25 ml (0,21 mól) benzil-bromidot adunk, majd a kapott reakcióelegyet körülbelül 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A szilárd anyagot fehér színű, szilárd NaBr-rel helyettesítjük, amit a reakcióelegyből szobahőmérsékletre hűtés után kiszűrünk. A szilárd anyagot THF-fel mossuk, és az egyesített szűrletet evaporáljuk. Sárga színű, olajos anyagot kapunk, amit Et₂O-ban felveszünk, majd egymás után desztillált vízzel addig mosunk, amíg a kiindulási dióitól mentes lesz (vékonyrétegkromatográfiás módszenei meghatározva), majd sóoldattal mossuk. A szerves réteget Na₂SO₄-en vízmentesítjük, majd az Et₂O-t eltávolítjuk. 38,05 g (hozam: 60 %) di- és mono-benzilátozott hexanol elegye (’H-NMR adatok alapján a mono:di-benzilátozott termék aránya 2 : 1). A kapott elegyet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. A mono-benzilátozott termék kis mennyiségét izoláljuk, erre a következő ’H-NMR adatokat kapjuk:

‘lI-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,3-1,7 [m, 9H, -(CH₂)₄ és -OH], 3,5 (t, 2H, -CH₂OCHoPh), 3,64 (t, 2H, -CH₂OH), 4,5 (s, 2H, -OCH₂Ph),

7,3 (m, 5H, Ar).

.b 6-Fenil-metoxi-hexánsav szintézise

300 ml DMF-et és 128 g (0,342 mól) piridinium-dikromátot tartalmazó oldatba 38 g (0,114 mól), az l.a példában kapott vegyületet és 50 ml vízmentes DMF-et tartalmazó oldatot csepegtetünk. A reakció enyhén exoterm, így a reakció első pár órája alatt 10-20 °C hőmérsékletű reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 9 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután

2,5 1 vízzel hígítjuk, majd 10 x 150 ml EtOAc-vel extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk. A maradék PDC-t az EtOAc-s extraktumok vízmentes MgSO₄-en történő átszűrésével távolítjuk el. A szerves réteget ezután ötször In nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Az egyesített bázikus extraktumot több adagban friss EtOAc-vel mossuk. A bázikus réteget lassan, koncentrált sósavoldattal pH = 2-3 értékig megsavanyítjuk, majd ötször etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves réteget nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A tiszta savat körülbelül 75 %-os hozammal kapjuk.

^]H-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,45 (m, 2H, -CH₂), 1,65 [m, 4H, -(CH₂)₂], 2,35 (t, 2H, -CH^COOH), 3,37 (t, 3H, -CH₂OCH₉Ph), 4,5 (s, 2H, -OCH₂Ph), 7,3 (m, 5H, Ar).

,c 6-Fenil-metoxi-hexanoil-klorid szintézise

30,52 g (0,14 mól) 1 .b példában kapott vegyületet feloldunk vízmentes diklór-metánban, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz egy adagban 13,09 ml (0,154 mól) oxalil-kloridot adunk. Kis mennyiségű gáz (CO₂) fejlődése észlelhető. Az oldatba keverés közben körülbelül 5 csepp vízmentes DMF-et adunk, amire a gázfejlődés észrevehető módon megélénkül. A reakcióelegyet kevertetjük, miközben szobahőmérsékletre melegítjük, és miután már további buborékolás nem figyelhető meg, a reakcióelegyet körülbelül még 30 percen át kevertetjük. Az oldószert és a maradék oxalil-kloridot vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. Sárga színű, olajos maradékot, amiben kis mennyiségű szilárd anyag diszpergálódva, kapunk. Az olajos anyagot vízmentes szűrőn átszűrjük, majd nagyvákuumú szívótölcsérben tartjuk addig, amíg a következő lépésben felhasználjuk. 29,6 g (hozam: 90 %) terméket kapunk.

^!H-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,37 (m, 2H, -CH₂), 1,7 [m, 4H, -(CH₂)₂], 2,9 (t, 2H, -CHqCOCD, 3,5 (t, 2H, -CH₂OCH₂Ph), 4,5 (s, 2H, -OCH₂Ph), 7,35 (m, 5H, Ar).

,d (4S)-4-Benzil-3-r(6’-fenil-metoxi)-hexanoil1-2-oxazolidon szintézise

21,08 g (0,12 mól) (S)-(-)-4-benzil-2-oxazolidinont nitrogéngáz atmoszférában feloldunk 250 ml vízmentes/desztillált tetrahidrofuránban, majd az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 74,77 ml (0,12 mól) 1,6 mol/l koncentrációjú n-butil-lítium hexános oldatot csepegtetünk állandó keverés közben, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét (-65)-(-78) °C között tartjuk. Az adagolás végéhez közel a reakcióelegy színe sötétebb sárgára változik, ami jelzi, hogy a benziles protonok depro19 tonálódtak és elég n-butil-lítiumot adagoltunk. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 25 percen át keverjük, majd 28,8 g (0,12 mól) l.c példában kapott vegyületet és 100 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét közel -78 °C-on tartjuk. A sötétsárga szín az adagolással világosodik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 150 ml telített ammónium-klorid-oldat adagolásával a reakciót kioltjuk. A tetrahidrofuránt eltávolítjuk és a maradékot dietil-éterrel extraháljuk, majd az éteres extraktumot ötször 0,5n nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és végül sóoldattal mossuk. Az éteres fázist ezután nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd evaporáljuk. Az olajos maradékot flash-kromatográflás oszlopon tisztítjuk. 46,5 g (hozam: 85 %) terméket kapunk.

^f-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,5 (m, 2H, -CH₂), 1,7 [m, 4H, -(CH₂)₂], 2,77 (dd, ÍH, -CHCH_?Ph), 2,95 (m, 2H, -CH₂CON\ 3,3 (dd, ÍH, -CHCH₂Ph), 3,5 (t, 2H, -CH₂OCH₀Ph), 4,17 (m, ÍH, -CH₂ gyűrű), 4,5 (s, 2H, -OCH₂Ph), 4,67 (m, ÍH, -CH₂ gyűrű), 7,3 (m, 10H, Ar).

l.e (4S)-4-Benzil-3-í(2’R)-2’-(terc-butoxi-karbonil-metil)-6’-(fenil-metoxi)-hexanoil]-2-oxazolidon szintézise

1,82 ml (13 mmol) diizopropil-amint és 10 ml vízmentes/desztillált tetrahidrofuránt tartalmazó oldatot nitrogéngáz atmoszférában -15 °C hőmérsékletre hűtünk. Az oldatba állandó keverés közben 8,12 ml (13 mmol)

1,6 mol/1 koncentrációjú n-butil-lítium hexános oldatot csepegtetünk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percen át kevertetjük, majd -78 °C hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegybe, állandó keverés közben 4,71 g (12 mmol) l.d példában kapott terméket és 50 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatot csepegtetünk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét közel -78 °C-on tartjuk.

A kevertetést 30 percen át folytatjuk. A reakcióelegybe ezután -78 °C hőmérsékleten 1,8 ml (12 mmol) terc-butil-bróm-acetátot és 25 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd óvatosan vizet adagolunk hozzá a reakció kioltására. A tetrahidrofuránt evaporálással eltávolítjuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 tömeg%-os citromsavval és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert evaporáljuk és a maradék olajos anyag állás közben megszilárdul. A szilárd terméket etil-acetát/hexán elegyből többször átkristályosítjuk, vagy flash-kromatográfíás módszerrel tisztítjuk. 3,21 g (hozam: 55 %) terméket kapunk fehér színű, pelyhes, kristályos anyag formájában.

'H-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,4-1,72 [s és m, 15H, terc-butil- és -(CH₂)₃], 2,48 (dd, 1H, -COCH_?CHCO), 2,75 (átfedő dd, 2H, egy -COCHqCHCO és egy -CHCH_?Ph), 3,34 (dd, 1H, -CHCH₂Ph), 3,45 (t, 2H, -CHoOCHoPh), 4,15 (m, 3H, -CH₂ és -CH₂CHCO gyűrű), 4,48 (s, 2H, -OCHoPh), 4,63 (m, 1H, -CH gyűrű), 7,3 (m, 10H, Ar).

.f (2R)-2-(terc-Butoxi-karbonil-metiD-6-(fenil-metoxi)-hexánsav szinté- zise

0,5 g, az l.e példában kapott vegyületet feloldunk 15 ml tetrahidrofurán/víz (4:1) elegyben, majd az oldatot körülbelül 0 °C hőmérsékletre - de nem ez alatti hőmérsékletre - hűtjük nitrogéngáz atmoszférában. Az oldathoz keverés közben 0,5 ml (4,4 mmol), 30 tömeg%-os, vizes hidrogén-peroxidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 5 percen át kevertetjük, majd 0,07 g (1,5 mmol) LiOH · H₂O-t és 2 ml vizet tartalmazó oldatot csepegtetünk. Gázfejlődés figyelhető meg. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük és 1 órán át kevertetjük, majd 0,2 g (1,7 mmol) Na₂SO₃-at és ml vizet tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá. A reakció alatt enyhe hő- fejlődés észlelhető, ezért a reakcióelegyet jégfürdővel hűtjük. A reakcióelegyet körülbelül 20 percen át kevertetjük, majd a tetrahidrofuránt 30 °C hőmérséklet alatt evaporálással eltávolítjuk, majd a bázikus, vizes maradék elegyet ötször etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktum tartalmazza a szabad benzil-oxazolidinont, amit átkristályosíthatunk és visszacirkuláltathatunk.

A bázikus réteget lehűtjük és lassan, koncentrált sósav adagolásával pH — 2-3 értékre savanyítjuk. A zavaros elegyet ötször etil-acetáttal extraháljuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük és evaporáljuk. 0,29 g (hozam: 86 %) tiszta savat kapunk.

01-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,42-1,7 [s és m, 15H, 5-butil- és -(CH₂)₃J, 2,37 (dd, 1H, -COCH₂CHCO), 2,6 (dd, 1H, -COCH₂CHCO),

2,8 (m, 1H, -COCHqCHCO), 3,45 (t, 2H, -CH₂OCH₂Ph), 4,5 (s, 2H, -OCH₂Ph), 7,3 (m, 5H, Ar).

l.g N-[(2R)-2-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-6-(fenil-metoxi)-hexanoil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid szintézise

3,36 g (0,01 mól) l.f példában kapott terméket, 2,9 g (0,0 mól) L-fenil-alanin-N-metil-amid TFA-sót és 40 ml vízmentes dimetil-formamidot tartalmazó oldatot nitrogéngáz atmoszférában -6 °C hőmérsékletre hűtünk, majd az oldathoz 1,63 g (0,01 mól) dietil-ciano-foszfonátot és ezt követően 3,03 g (0,03 mól) trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük és további 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetát réteget egymás után 5 tömeg%-os citromsawal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd evaporáljuk. A maradékot szilikagél kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 50-70 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával. A megfelelő frakciókból 4,21 g (hozam: 85 %) terméket nyerünk.

^-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,20-1,80 (m, 15H, CCH₂CH₂CH₂C és terc-butil H), 2,25-2,60 (m, 3H, CH₂CO és CHCO), 2,65 (d, 3H, NCH₃), 3,38 (t, 2H, CCH₂O), 3,07 (d, 2H, ArCH₂C), 4,44 (s, 2H, OCH₂Ar), 4,57 (q, 1H, NCH), 6,34 (q, 1H, NH), 6,52 (d, 1H, NH), 7,20-7,60 (m, 10H, ArH).

2. példa

N- {(2R)-2~r2 ’-fHidroxi-amino)^ ’-(oxo)-etill-6-(feniI-metoxi)-hexanoil} -L-fenil-alanin-N-metil-amid előállítása

2.a N-r(2R)-2-(Karboxi-metil)-6-(fenil-metoxi)-hexanoil1-L-fenil-alanin-

-N-metíl-amid szintézise

0,33 g (0,66 mmol) 1 .g példában kapott vegyületet, 7 ml trifluor-ecetsavat és 3 ml vizet tartalmazó oldatot szobahőmérsékleten, 6 órán át kevertetünk. Az oldószert forgó bepárlóberendezés alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot acetonitrillel kezeljük, majd háromszor evaporáljuk a víz azeotrópos eltávolítására. A nyersterméket nagyvákuum alkalmazásával 2 órán át szárítjuk. Gumi szerű anyagot kapunk, amit dietil-éterrel triturálunk és ily módon színtelen, szilárd anyagot kapunk, amit kiszűrünk és levegőn szárítunk. 0,227 g (hozam: 78 %) terméket kapunk.

¹ H-NMR spektrum (MeOH-d₄) δ (ppm): 0,80-1,50 (m, 6H, CCH₂CH₂CH₂C), 2,00-2,60 (m, 6H, NCH₃, CH₂CO és CHCO), 2,74 (dd) és 2,92 (dd), (2H, CCH₂Ar), 3,20 (t, 2H, OCH₂C), 4,25 (m, OCH₂Ar és NCH), 6,90-7,30 (m, 10H, ArH).

2.b 0,44 g (1,0 mmol) 2.a példában kapott karbonsavat nitrogéngáz atmoszférában feloldunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldatot fecskendő alkalmazásával 0,13 g (1,15 mmol) N-metil-morfolinnal kezeljük. A reakcióelegyet -10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd fecskendő alkal- mazásával 0,15 ml (1,15 mmol) izobutil-klór-formiáttal kezeljük. A kapott szuszpenziót 20 percen át kevertetjük, majd fecskendő alkalmazásával 0,12 ml (1,15 mmol) O-(trimetil-szilil)-hidroxil-aminnal kezeljük, majd a reakcióelegyet hűtés közben 3 órán át kevertetjük. A jégfurdőt ezután eltávolítjuk és a reakcióelegyet leszűrjük. A szűrletet bepároljuk. Színtelen, szilárd anyagot kapunk, amit diklór-metánnal triturálunk, majd szűrünk és levegőn szárítunk. 0,27 g (hozam: 59 %) színtelen, szilárd anyagot kapunk. ‘H-NMR spektrum (MeOH-d₄) δ (ppm): 1,6-1,1 (m, 6H, CCH₂CH₂CH₂C),

2,22 (dd, 1H9, és 2,10 (dd, 1H), (CH₂CON), 2,60 (m, 1H, CHqCHCO), 2,64 (d, 3H, NHCH_?), 3,15 (dd, 1H) és 2,96 (dd, 1H, OCH₂Ar), 3,40 (t, 2H, CH_?OCHoAr), 4,46 (s, 2H, ArCH₂O), 4,49 (M, 1H, NCHCO), 7,35-7,10 (m, 10H), 7,90 (m, 1H), 8,20 (d, 1H).

3. példa N-í(2R)-2-r2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil1-6-(hidroxi)-hexanoiIl-L-fenil-alanin-N-metil-amid előállítása

3.a N-[(2R)-2-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-6-(hidroxi)-hexanoil1-L-fenil-

-alanin-N-metil-amid szintézise

2,5 g (0,005 mól) l.g példában kapott vegyületet és 50 ml metanolt tartalmazó oldatot nitrogéngáz atmoszférában 2,5 g ammónium-formiáttal és 1,0 g 10 tömeg% fémtartalmú, szénhordozós palládiumkatalizátorral kezelünk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 2,5 g ammónium-formiátot adunk hozzá és a forralást további 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 15 óra eltelte után a reakcióelegybe 2,5 g ammónium-formiátot és 0,2 g, 10 tömeg% fémtartalmú, szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, majd a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot víz és etil-

-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és evaporáljuk. A terméket szilikagél kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 5 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetát alkalmazásával. 1,3 g (hozam: 64 %) terméket kapunk. ’H-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,00-1,70 (m, 15H, CCH₂CH₂CH₂C és terc-butil H), 2,25-2,60 (m, 3H), 2,69 (d, 3H, NCH₃), 3,00-3,20 (m, 2H, CH₂Ar), 3,50-3,70 (m, 2H, CH₂O), 4,56 (q, 1H, NCH), 6,15 (m, 1H, NH), 7,13 (d, 1H, NH), 7,15-7,45 (m, 5H, ArH).

3.b N-[(2R)-2-(Karboxi-metil)-6-(hidroxi)-hexanoil1-L-fenil-alanin-N-metil-amid szintézise

0,7 g (1,72 mmol) 3.a példában kapott terméket feloldunk 10 ml trifluor-ecetsav/víz (7:3) elegyében, majd az oldatot szobahőmérsékleten

4,5 órán át kevertetjük. Az oldószert forgó bepárlóberendezés alkalmazásával eltávolítjuk és a maradékot acetonitrillel kezeljük, majd háromszor evaporáljuk a víz azeotropos eltávolítására. A kapott színtelen, szilárd anyagot nagyvákuum alkalmazásával 4 órán át vízmentesítjük, majd dietil-éterrel trituráljuk. A színtelen, szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és vízmentesítjük. 0,6 g (hozam: 100 %) terméket kapunk.

¹ H-NMR spektrum (MeOH-d₄) δ (ppm): 0,88-1,60 (m, 6H, CCH₂CH₂CH₂C), 2,15-2,60 (m, 6H, NCH₃, CH₂CO és CHCO), 2,75 (dd) és 2,90 (dd) (2H, CH₂Ar), 4,10 (t, 2H, CH₂O), 4,30 (q, 1H, NCH), 6,90-7,30 (m, 5H, ArH), 7,58 (m, 1H, NH), 8,00 (d, 1H, NH).

3.c Nitrogéngáz atmoszférában 0,245 g (0,7 mmol) 3.b példában kapott terméket feloldunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és a kapott oldatot -15 °C-ra hűtjük, majd 0,14 g (1,33 mmol) N-metil-morfolinnal kezeljük. 5 perc eltelte után a reakcióelegybe 0,18 g (1,33 mmol) izobutil-klór-formiátot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 15 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 0,42 g (3,9 mmol) O-(trimetil-szilil)-hidroxil-amint csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet -15 °C hőmérsékleten 1 órán át, majd 0 °C hőmérsékleten 1 órán át és ezt követően szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot először dietil-éterrel, majd ezt követően diklór-metánnal trituráljuk. A szilárd anyagot kiszűrjük és preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszenei tisztítjuk, eluensként 15 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. 0,12 g (hozam: 25 %) terméket kapunk színtelen, szilárd anyag formájában.

'H-NMR spektrum (MeOH-d₄) δ (ppm): 0,80-1,50 (m, 6H, CCH₂CH₂CH₂C),

1,80-2,10 (m, 2H, CH₂CO), 2,30-2,44 (m, 1H, CHCO), 2,47 (s, 3H, NCH₃), 2,95 (dd) és 2,72 (dd) (2H, ArH), 3,25 (t, 2H, CH₂O), 4,30 (q, 1H, NCH), 6,90-7,30 (m, 5H, ArH).

Tömegspektrum (FAB): 366 (MH ).

4. példa

N-f (2R)-2-r2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etíl]-5-(karboxi)-pentanoill-L-fenil-alanin-N-metil-amid előállítása

4.a N-[(2R)-2-r2’-(Feml-metoxi-amíno)-2’-(oxo)-etil]-6-(hidroxi)-hexanoill-L-fenil-alanin-N-metil-amid szintézise

Nitrogéngáz atmoszférában 0,035 g (0,1 mmol) 3.b példában kapott karbonsav-terméket feloldunk 1 ml vízmentes dimetil-formamidban, majd az oldatot 0,017 ml (0,15 mmol) N-metil-morfolinnal kezeljük. A reakcióelegyet -10 °C-ra hűtjük, majd 0,02 ml (0,15 mmol) izobutil-klór-fonniátot csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet 20 percen át kevertetjük, majd 0,024 g (0,15 mmol) O-benzil-hidroxil-amin-hidrokloridot, 0,017 ml (0,15 mmol) N-metil-morfolint és 15 ml dimetil-formamidot tartalmazó szuszpenziót adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percen át kevertetjük, majd a jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet további 3 órán át kevertetjük. A dimetil-formamidot forgó bepárlóberendezés alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az etil-acetátos oldatot 5 tömeg%-os citromsavoldattal és 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A szilárd anyagot dietil-éterrel trituráljuk, majd a terméket szűréssel kinyerjük. 10 mg (hozam: 2 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

^-NMR spektrum (MeOH-d_A) δ (ppm): 1,6-1,1 (m, 6H, CCH₂CH₂CH₂C),

2,13 (m, 2H, CH₂CHCO), 2,67 (m, 1H, CH₂CHCO), 2,69 (d, 3H, NCH₃), 3,15 (dd) és 2,94 (dd) (2H, CH₂ArH), 3,48 (t, 2H, CH₂0H),

4,50 (m, 1H, NCHCO), 4,80 (s, 2H, ArCH₂O), 7,4-7,17 (m, 10H, Ar), 7,94 (m, 1H, NH), 8,24 (d, 1H, NH).

4.b N-í(2R)-2-r2’-(Fenil-metoxi-amino)-2^,-(oxo)-etill-5-(karboxi)-pentanoill-L-fenil-alanin-N-metil-amid szintézise

0,05 g (0,11 mmol) 4.a példában kapott vegyületet és 1 ml dimetil-formamidot tartalmazó oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át 0,144 g (0,38 mmol) piridinium-dikromáttal kezelünk. A reakcióelegyet ezután etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes réteget elválasztjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd szűrjük. Bepárlás után gumiszerű anyagot kapunk, amit dietil-éterrel triturálunk. 0,023 g (hozam: 45 %) terméket kapunk törtfehér színű, szilárd anyag formájában.

'H-NMR spektrum (MeOH-d₄) δ (ppm): 1,6-1,1 (m, 6H, CCH₂CH₂CH₂C),

2,27-2,02 (m, 4H, CH₂CHCO és CH₂COOH), 2,70 (m, 4H, NCH₃ és CHoCHCO), 3,15 (dd) és 2,92 (dd) (2H, CH₂Ar), 4,55 (m, 1H, NCHCO), 4,80 (s, 2H, ArCH₂O), 7,43-7,10 (m, 10H, Ar), 7,91 (m, 1H, NH), 8,24 (d, 1H, NH).

4.c 0,023 g (0,049 mmol) 4.b példában kapott vegyülete és 5 ml etanolt tartalmazó oldatot 0,010 g, 10 tömeg% fémtartalmú, szénhordozós palládiumkatalizátorral és 2 csepp piridinnel kezelünk hidrogéngáz atmoszfé- rában. 32 óra eltelte után a reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Sárga színű, olajos anyagot kapunk, ami nagyvákuum alkalmazásával gumiszerű anyaggá alakul. Ezt az anyagot dietil-éterrel trituráljuk és a törtfehér színű, szilárd anyagot kiszűrjük, majd nitrogéngáz áramban vízmentesítjük.

¹ H-NMR spektrum (MeOH-d₄) δ (ppm): 1,91-1,35 (m, 6H, CCH₂CH₂CH₂C),

2,30-2,10 (m, 4H, CH₂CHCO és CH₂COOH), 2,62 (m, IH, CHqCHCO), 2,70 (s, 3H, NCH₃), 3,15 (m) és 2,95 (m) (4H), 4,52 (t, IH, NCHCO), 7,36-7,15 (m, 5H, Ar).

5. példa N-í(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-6-(propil-amino)-6-(oxo)-hexanoill-L-fenil-alanin-N-metil-amid előállítása

5,a N-r(2R)-2-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-5-(karboxi)-pentanoil]-L-fenil-

-alanin-N-metil-amid szintézise

0,203 g (0,5 mmol) 3.a példában kapott vegyűletet és 2 ml DMF-et tartalmazó oldathoz nitrogéngáz atmoszférában 0,658 g (1,7 mmol) piridinium-dikromátot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos rétegeket vízzel és sóoldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. 0,18 g cím szerinti vegyűletet kapunk, gumiszerű nyerstermék formájában, amit a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználunk.

*H-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,10-1,80 (m, 13H, CCH₂CH₂C, terc-butil H), 2,20-2,80 (m, 8H), 3,00-3,20 (m, 2H), 4,68 (q, IH, NCH), 6,50 (s, IH), 7,00-7,60 (m, 5H, ArH).

5.b N-r(2R)-2-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-6-(propil-amino)-6-(oxo)-hexanoill-L-fenil-alanin-N-metil-amid szintézise

0,18 g (0,43 mmol) 5.a példában kapott savat, 0,1 g (1,7 mmol) N-propil-amint és 5 ml vízmentes DMF-et tartalmazó oldatot nitrogéngáz atmoszférában -5 °C hőmérsékletre hűtünk, majd 0,07 g (0,43 mmol) dietil-ciano-foszfonáttal és ezt követően 0,86 g (0,85 mmol) trietil-aminnal kezelünk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal, és éteres oldószerekkel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket egymás után 5 tömeg%-os citromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves réteget elválasztjuk, nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel trituráljuk. Fehér színű, szilárd anyagot kapunk, amit kiszűrünk és levegőn szárítunk. 0,065 g (a két lépésben kapott összes hozam: 28,3 %) terméket kapunk.

^-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 0,91 (t, 2H, CH₂CH₃), 1,30-1,80 (m, 15H, CCH₂CH₂C, CH₂CH_3j terc-butil H), 2,13 (t, 2H, CH₂CON), 2,25-2,60 (m, 3H, CH₂COO és CHCO), 2,71 (d, 3H, NCH₃), 3,05-3,30 (m, 4H, NHCH₂Ar és CH₂Ar), 4,62 (q, 1H, NCH), 5,98 (széles szignál, 1H, NH), 6,38 (széles szignál, 1H, NH), 6,70 (széles szignál, 1H, NH), 7,10-7,40 (m, 5H, ArH).

5.c N-r(2R)-2-(Karboxi-metil)-6-(propil-amino)-6-(oxo)-hexanoil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid szintézise

0,06 g (0,13 mmol) 5.b példában kapott vegyületet, 3,5 ml trifluor-ecetsavat és 1,5 ml vizet tartalmazó oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át kevertetünk. Az oldószert forgó bepárlóberendezés alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot acetonitrillel kezeljük, majd háromszor evaporáljuk a víz azeotropos eltávolítására. A kapott fehér színű, szilárd anyagot nagyvákuummal kezeljük 1 órán át. A terméket dietil-éterrel trituráljuk, majd kiszűrjük és levegőn szárítjuk. 0,045 g (hozam: 85,4 %) terméket kapunk fehér színű, szilárd anyag formájában.

^}H-NMR spektrum (MeOH-d₄) δ (ppm): 0,70 (t, 2H, CH₂CH₃), 1,10-1,5 (m, 6H, CH₂CH₃ és CCH₂CH₂C), 1,91 (t, 2H, CH₂CON), 2,05-2,60 (m, 6H, CH₂COO, CHCO és NCH₃), 2,70-3,00 (m, 4H, NHCH₂ és CH₂Ar), 4,30 (q, 1H, NCH), 6,90-7,30 (m, 5H, ArH), 7,60 (m, 1H), 8,00 (d, 1H).

Tömegspektrum (FAB): 406 (MH⁺).

5.d 0,04 g (0,1 mmol) 5.c példában kapott karbonsav-vegyületet és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó oldatot nitrogéngáz atmoszférában -15 °C hőmérsékletre hűtünk (a sav oldhatósága THF-ben kicsinek tűnik alacsony hőmérsékleten csapadék válik ki), és a kapott reakcióelegyet 0,02 g (0,2 mmol) N-metil-morfolinnal kezeljük. 5 perc eltelte után a reakcióelegybe 0,027 g (0,2 mmol) izobutil-klór-formiátot csepegtetünk, majd a kapott reakcióelegyet 35 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 0,126 g (1,2 mmol) O-(trimetil-szilil)-hidroxil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet -15 °C hőmérsékleten 1 órán át, ezt követően 0 °C hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a csapadékot többször diklór-metánnal mossuk. A maradékot diklór-metánhoz adjuk és 2 órán át kevertetjük. A fehér színű, szilárd anyagot kiszűrjük és vákuum alkalmazásával vízmentesítjük. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

'H-NMR spektrum (MeOH-d₄) δ (ppm): 0,70 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,10-1,50 (m, 6H, CH₂CH₃ és CCH₂CH₂C), 1,80-2,10 (m, 4H, CH₂COO és CH₂CON), 2,30-2,60 (m, 4H, CHCO, NCH₃), 2,65-3,05 (m, 4H, NHCH₂ és CH₂Ar), 4,30 (d, 1H, NCH), 6,90-7,30 (m, 5H, ArH).

Tömegspektrum (FAB): 421 (MH⁺).

6. példa

N-f (2R)-2-[2’-(Hídroxi-amino)-2^?-(oxo)-etil1-(6RS)-6-(hidroxi)-heptanoiI)-L-fenil-alanin-N-metil-amid előállítása

6. a (4S)-4-Benzil-3 - Γ(2 ’ R)-2 ’ -(terc-butoxi-karbonil-metil)-6 ’-(hidroxi)-hexanoill-2-oxazolidon szintézise

1,5 g (3 mmol) l.e példában kapott vegyületet feloldunk abszolút etanolban és elegendő etil-acetátban, hogy az anyagot oldatba vigye. Az oldathoz 1 g, 20 tömeg% fémtartalmú, szénhordozós palládium-hidroxidot [Pd(OH)₂/C] és 0,28 ml (30 mmol) 1,4-ciklohexadiént adunk, majd a reakcióelegyet keverés közben, nitrogéngáz atmoszférában lassan 65 °C hőmérsékletre melegítjük. Röviddel ezután élénk habzás (H₂-fejlődés) figyelhető meg. A reakcióelegyet 12 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és celiten átszűrjük, majd a celitet etil-acetáttal mossuk. Az oldószert evaporáljuk és a maradék megszilárdul. A szilárd anyagot dietil-éter/hexán elegyéből átkristályosítjuk. 1,04 g (hozam: 85 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, pelyhes anyag formájában.

’lI-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,4-1,8 [s és m, 16H, terc-butil, -OH és -(CH₂)₃1, 2,54 (dd, 1H, COCH₂CHCO), 2,84 (átlapoló dd, 2H, egy -COCH_?CHCO és egy -CHCH₂Ph), 3,4 (dd, 1H, -CHCH₂Ph), 3,68 (t, 2H, -CH₂OH), 4,22 (m, 3H, oxazol gyűrű -CH₂ és -CH₂CHCO), 4,72 (m, 1H, oxazol gyűrű -CH), 7,35 (m, 5H, Ar).

6.b (4S)-4-Benzil-3-r(2^,R)-2’-(terc-butoxi-karbonil-metil)-5^,-(fonnil)-pentanoin-2-oxazolidon szintézise

0,231 ml (2,7 mmol) oxalil-kloridot feloldunk 10 ml vízmentes diklór-metánban és az oldatot nitrogéngáz atmoszférában -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatba fecskendő alkalmazásával 0,192 ml (2,7 mmol) vízmentes dimetil-szulfoxidot és 5 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot csepegte31 tünk; C0₂ és CO fejlődés észlelhető. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten, 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután fecskendő alkalmazásával 1,0 g (2,46 mmol) 6.a példában kapott vegyületet és 10 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot csepegtetünk, aminek következtében a reakcióelegy zavaros fehér színű lesz. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük, majd fecskendő alkalmazásával 1,58 ml (11 mmol) trietil-amint (Et₃N) és 10 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Ezalatt az idő alatt a reakcióelegy fokozatosan kitisztul. A reakcióelegyet ezután megosztjuk víz és diklór-metán között, majd a szerves réteget 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 tömeg%-os citromsavoldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 0,81 g (hozam: 81 %) terméket kapunk gumiszerű, szilárd anyag formájában.

’H-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,4-1,8 [s és m, 13H, terc-butil és -(CH₂)₂], 2,54 (átlapoló t és dd, 3H, egy -CH_?CHO és egy -COCH_?CHCO), 2,8 (átlapoló dd, 2H, egy -COCH₂CHCO és egy -CHCH₂Ph), 3,36 (dd, IH, egy -CHCH₂Ph), 4,2 (m, 3H, oxazol gyűrű -CH₂ és -CHqCHCO), 4,7 (m, IH, oxazol gyűrű -CH), 7,3 (m, 5H, Ar), 9,78 (s, IH, CHO).

6.c (4S)-4-Benzil-3-[(2’R)-2^,-(terc-butoxi-karbonil-metil)-(6^,RS)-6’-(hidroxi)-heptanoil]-2-oxazolidon szintézise

1,33 g (33 mmol) 6.b példában kapott vegyületet feloldunk vízmentes/desztillált tetrahidrofuránban és - 15 °C hőmérsékletre hűtünk nitrogéngáz atmoszférában. A reakcióelegybe keverés közben 1,1 ml (33 mmol) 3 mol/l koncentrációjú metil-magnézium-bromid éteres oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 1 órán át -15 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és a reakciót vizes ammónium-klorid-oldattal kioltjuk. A tetrahidrofuránt evaporáljuk és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos rétegeket 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 tömeg%-os citromsavoldattal és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Flash-kromatográfiás módszerrel 250 mg kívánt szekunder alkoholt izolálunk. Hozam: 18 %.

’H-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,23 (d, 3H, CHCHJ, 1,4-1,8 [s és m, 16H, terc-butil, -OH és -(CH?)d, 2,55 (dd, 1H, egy -COCH₂CHO),

2,82 (átlapoló dd, 2H, egy -COCH₂CHCO és egy -CHCH?Ph), 3,39 (dd, 1H, egy -CHCH?Ph), 3,84 (m, 1H, CHOH), 4,22 (m, 3H, oxazol gyűrű -CH? és -CH?CHCO), 4,72 (m, 1H, oxazol gyűrű -CH), 7,3-7,45 (m, 5H, Ar). Nincs a diasztereomerek jelenlétére utaló csúcskettőződés.

6.d (2R)-2-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-(6RS)-6-(hidroxi)-heptánsav szintézise

0,25 g (0,6 mmol) 6.c példában kapott vegyületet feloldunk 2,5 ml tetrahidrofurán/víz (4:1) elegyben, majd az oldatot körülbelül 2 °C hőmérsékletre - de ennél nem alacsonyabb hőmérsékletre - hűtjük nitrogéngáz atmoszférában. A reakcióelegybe keverés közben 0,265 ml (0,09 g;

2,6 mmol) 30 tömeg%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 5 percen át kevertetjük, majd lassan 0,042 g (1,0 mmol) LiOH · H₂O-t és 1 ml vizet tartalmazó oldatot adagolunk hozzá. Ezalatt az adagolás alatt a reakcióelegy hőmérsékletét 3-4 °C között tartjuk. A reakcióelegyet ezután lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni (30 perc) és 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és lassan 0,123 g (1,0 mmol) Na₂SO₃-t és 2,5 ml vizet tartalmazó oldat adagolásával a reakciót kioltjuk. A tetrahidrofuránt evaporáljuk (a hőmérsékletet olyan alacsony értéken tartjuk, hogy a sztereocentrumok ne racemizálódjanak) és a bázikus, vizes maradék elegyet diklór-metánnal extraháljuk a szabad benzil-oxazolidinon eltávolítására, amit átkristályosíthatunk és visszacirkuláltathatunk. A bázikus réteget ezután lehűtjük és lassan koncentrált sósav adagolásával pH = 1 értékig savanyítjuk. A zavaros reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot nátrium-szulfáton vízmentesítjük és bepároljuk. 0,15 g (hozam: 96 %) tiszta savat kapunk. ’lí-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,25-1,85 (m, 16H, OH,

CCH₂CH₂CH₂C, terc-cutil H), 2,25-2,68 (két dd, s, COCH₂), 2,73-2,85 (m, ÍH, CHCOO), 3,70-3,90 (m, ÍH, CHOH).

6.e N-r(2R)-2-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-(6RS)-6-hidroxi-heptanoil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid szintézise

0,10 g (0,384 mmol) 6.d példában kapott vegyületet, 0,136 g (0,768 mmol) L-fenil-alanin-N-metil-amid-TFA-sót és 2 ml vízmentes dimetil-formamidot tartalmazó oldatot nitrogéngáz atmoszférában -6 °C hőmérsékletre hűtünk, majd 0,062 g (0,384 mól) dietil-ciano-foszfonáttal és ezt követően 0,116 g (1,15 mmol) trietil-aminnal kezeljük. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és ezután további 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos réteget egymás után 5 tömeg%-os citromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetát alkalmazásával. A megfelelő frakciókból 0,15 g (hozam: 93 %) terméket nyerünk.

’H-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,14 (d, 3H, CHCH₃), 1,14-1,7 [m és s, 15H, terc-butil és -(CH₂)₃], 2,27-2,6 (m, 3H, -COCH₂CHCO,

-COCH_?CHCO), 2,68 (d, 3H, NCH₃), 3,07 (d, 2H, -CHCH₂Ph), 3,82 (m, IH, CHOH), 4,68 (q, IH, NHCHCO), 6,32 (d, IH, -NHCH₃), 6,63 (d, IH, -NHCH), 7,24 (m, 5H, Ar). A -CHCH₃ és -NHCH₃ csúcsoknál a diasztereomerek következtében csúcskettőződés figyelhető meg.

6.f N-r(2R)-2-(Karboxi-metil)-í6RS)-6-(hidroxi)-heptanoil1-L-fenil-alanin-N-metil-amid szintézise

0,13 g (0,39 mmol) 6.e példában kapott vegyületet feloldunk 7 ml trifluor-ecetsavban (TFA) és 3 ml vízben, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten a terc-butil-észter elfogyásáig (VRK-val követve) kevertetjük. A TFA/H₂O elegyet ezután evaporáljuk és a maradékot dietil-éterrel trituráljuk fehér, szilárd anyag képződéséig. A szilárd anyagot kiszűrjük, friss dietil-éterrel mossuk, majd vákuum alkalmazásával vízmentesítjük. 0,05 g (hozam: 44 %) savat kapunk fehér színű, porszerű anyag formájában. ’H-NMR. spektrum (CD₃OD) δ (ppm): 1,1 (d, 3H, CHCH₃), 1,15-1,6 [m,

6H, -(CH₂)₃1, 2,25 (2 dd, 2H, -CH₂COOH), 2,63 (átlapoló m és s, 4H, -COCHqCHCO és -NCH₃), 2,9 és 3,17 (2 dd, 2H, -CH₂Ph), 3,61 (m, IH, CHOH), 4,49 (q, IH, NHCHCO). 7,3 (m, 5H, Ar).

6.g 0,025 g (0,07 mmol) 6.f példában kapott vegyületet feloldunk 5 ml vízmentes/desztillált tetrahidrofuránban és az oldatot nitrogéngáz atmoszférában -15 °C hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegybe fecskendő alkalmazásával és keverés közben 8,6 μΐ (0,077 mmol) N-metil-morfolint és ezt követően 10 μΐ (0,077 mmol) izobutil-klór-formiátot adunk. Az oldat enyhén zavaros lesz. A reakcióelegyet 30 percen át -15 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 17 μΐ (0,14 mmol) O-trimetil-szilil-hidroxil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 órán át kevertetjük, majd 5 ml, 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk és 5 tömeg%-os citromsavoldattal, vízzel és sóol35 ···· ···· · · ···· · • · · · · · • · ·«···· · · • ·· · ····· • · · · · · · · dattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert evaporáljuk. 0,01 g (hozam: 37 %) hidroxamátot kapunk.

‘Η-NMR spektrum (CD₃OD) δ (ppm): 1,1 (d, 3H, CHCH₃), 1,15-1,6 [m, 6H, -(CH₂)₃1, 2,15 (2 dd, 2H, -CH₂COOH), 2,63 (átlapoló m és s, 4H, -COCHqCHCO és NCH₃), 2,9 és 3,17 (2 dd, 2H, -CH₂Ph\ 3,61 (m, 1H, CHOH), 4,49 (q, 1H, NHCHCO), 7,3 (m, 5H, Ar).

7. példa

Alternatív előállítási út az N-[(2R)-2-(terc-Butoxi-karboml-metil)-(6RS)-6-hidroxi-heptanoil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid előállítására

7,a N-r(2R)-2-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-6-(hidroxi)-hexanoil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid szintézise

2,0 g (4 mmol) 1 .g példában kapott vegyületet és 20 ml abszolút etanolt tartalmazó oldatot 0,75 g, 20 tömeg% fémtartalmú Pd(OH)₂/szénhordozó és 3,8 ml (40 mmol) 1,4-ciklohexadiénnel kezelünk. A reakcióelegyet lassan 65 °C hőmérsékletre melegítjük és körülbelül 20 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és celiten átszűrjük. A celitet etil-acetáttal mossuk, majd az egyesített szűrleteket bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 1,14 g (hozam: 70 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, szilárd anyag formájában.

*H-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,3-1,7 [m és s, 15H, terc-butil és -(CH₂)_?1, 2,35-2,8 (m, 3H, -COCH₂CHCO és -COCH₂CHCO), 2,74 (d, 3H, NCH₃), 3,14 (2 d, 2H, -CHCH₂Ph), 3,64 (m, 2H, -CH₂OH), 4,62 (q, 1H, NHCHCO), 6,35 (d, 1H, -NHCH_?), 6,71 (d, 1H, -NHCH),

7,3 (m, 5H, Ar).

7.b N-r(2R)-2-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-5-(formil)-pentanoil]-L-feniI-

-alanin-N-metil-amid szintézise

0,05 g (0,12 mmol) 7.a példában kapott vegyületet és 0,06 g (0,24 mmol) piridinium-klór-kromátot (PCC) feloldunk nitrogéngáz atmoszférában 10 ml vízmentes diklór-metánban, majd az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció előremenetelét vékonyrétegkromatográfiás módszerrel követjük az alkohol elfogyásáig. A reakcióelegyhez ezután etil-acetátot adunk a PCC-só kicsapatására, majd az elegyet celiten többször átszűrjük. Az oldószert evaporáljuk és a maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 0,07 g (hozam: 47 %) aldehid-terméket kapunk gumiszerű, szilárd anyag formájában.

^-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,3-1,75 [m és s, 13H, terc-butil és -(CH₂)₂1, 2,4-2,75 (m, 5H, -COCH₂CHCO. -COCH.CHCO, -CHqCHO), 2,8 (d, 3H, NCH_?), 3,2 (2 dd, 2H, -CHCH₂Ph), 4,66 (q, NHCHCO), 6,18 (d, 1H, -NHCHQ, 6,63 (d, 1H, -NHCH), 7,3 (m, 5H, Ar), 9,8 (s, 1H, CHO).

7,c N-r(2R)-2-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-(6RS)-6-(hidroxi)-heptanoill-

-L-fenil-alanin-N-metil-amid szintézise

0,211 g (0,74 mmol) titán-izopropoxidot feloldunk 5 ml vízmentes/desztillált tetrahidrofuránban, majd az oldatot nitrogéngáz atmoszférában -10 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatba ezután 0,25 ml (0,25 mmol) diklór-metánban oldott 1,0 mol/l koncentrációjú titán(IV)-kloridot csepegtetünk fecskendő alkalmazásával. A kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük és 1,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezt követően -78 °C hőmérsékletre hűtjük és 0,71 ml (0,98 mmol) 1,4 mol/l koncentrációjú metil-lítium dietil-éteres oldatot adagolunk hozzá fecskendő alkalmazásával. A reakcióelegy vörös színűvé válik. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, a lítium-klorid csapadék formájában kiválik, és ezáltal a reakcióelegy zavarossá válik. Egy óra eltelte után a keverőt leállítjuk és a kivált lítium-kloridot ülepedni hagyjuk. A triizopropil-metil-titán-oldatot ismét -78 °C-ra hűtjük, majd lassan, fecskendő alkalmazása37 val 7 ml vízmentes/desztillált tetrahidrofuránt és 0,1 g (0,25 mmol) 7.b példában kapott vegyületet tartalmazó, -78 °C-ra hűtött oldathoz adagoljuk nitrogéngáz atmoszférában. A reakcióelegyet lassan 0 °C hőmérsékletre melegítjük és 1 órán át kevertetjük, majd híg vizes sósavoldattal a reakciót kioltjuk. A tetrahidrofuránt evaporáljuk és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Flash-kromatográfiás módszerrel 0,01 g (hozam: 10 %) kívánt szekunder alkoholt izolálunk.

¹ H-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,14 (d, 3H, CHCH₃), 1,15-1,7 [m és s, 15H, terc-butil és -(CH₂)₃], 2,27-2,6 (m, 3H, -COCH₂CHCO. -COCHqCHCO), 2,68 (d, 3H, NCH₃), 3,07 d, 2H, -CHCH₂Ph), 3,82 (m, 1H, CHOH), 4,68 (q, 1H, NHCHCO), 6,32 (d, 1H, -NHCH₃), 6,63 (d, 1H, -NHCH), 7,24 (m, 5H, Ar). A -CHCH₃ és -NHCH₃ csúcsoknál a diasztereomerek következtében csúcskettőződés figyelhető meg.

8. példa (2S)-N-2-f (2’R)-2’-r2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etíl1-6’-(feniI-metoxi)-hexanoíI)-amino-3,3-dimetiI-butánsav-N-metil-amid előállítása

8.a (2S)-N-2-{(2’R)-2’-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-6’-(fenil-metoxi)-hexanoil)-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid szintézise

0,3 g (0,9 mmol) l.f példában kapott vegyületet és 0,187 g (1 mmol) (2S)-2-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid-hidrokloridot és 3 ml DMF-et tartalmazó kevert oldatot hidrogéngáz atmoszférában -5 °C hőmérsékletre hűtünk, majd 0,19 ml (1,2 mmol) dietil-ciano-foszfonáttal kezelünk, majd az oldatba ezt követően 0,4 ml (2,8 mmol) trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet fenti hőmérsékleten 2,5 órán át, majd környezeti hőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd a szerves oldatot egymás után 5 tömeg%-os citromsavoldattal, 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóol38 dattal mossuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd szűrjük és bepároljuk. 424 mg (hozam: 91 %) színtelen, olajos anyagot kapunk, amit a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmazunk.

*H-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,00 [s, 9H, (CH₃)₃], 1,2-1,75 (m, 15H), 2,30-2,70 (m, 3H, COCH₂CHCO), 2,80 (d, 2H, NHCH₃), 3,45 (t, 2H, CH₂O), 4,25 (d, 1H, NCHCO), 4,50 (s, 2H, PhCH₂O), 6,15 (széles s, 1H, NH), 6,55 (d, 1H, NH), 7,2-7,5 (m, 5H, Ar).

8,b (2S)-N-2-1(2’R)-2 ’-(Karboxi-metil)-6’-(fenil-metoxi)-hexanoil1 -amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid szintézise

424 mg (0,9 mmol) 8.a példában kapott vegyületet feloldunk 3 ml trifluor-ecetsav és 1 ml víz elegyében, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. Az oldószereket ezután evaporáljuk és a maradékot nagyvákuummal 2 órán át kezeljük. Az olajos maradékot flash-kromatográfíás módszerrel szilikagélen tisztítjuk, eluensként 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk. 295 mg (hozam: 81 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, habos anyag formájában.

*H-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 0,95 [s, 9H, (CH₃)₃], 1,20-1,70 (m, 6H), 2,40-2,75 (m, 3H, COCH₂CHCO), 2,80 (d, 2H, NHCH₃), 3,40 (t, 2H, CH₂), 4,40 (d, 1H, NCHCO), 4,50 (s, 2H, ArCH₂O), 6,70 (széles s, 1H, NH), 7,23-7,6 (m, 6H, Ar & NH).

8,c 295 mg (0,73 mmol) 8.b példában kapott vegyületet és 3 ml vízmentes desztillált tetrahidrofuránt tartalmazó oldatot nitrogéngáz atmoszférában -10 °C hőmérsékleten kevertetünk, majd egy adagban 0,09 ml (0,8 mmol) N-metil-morfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 percen át kevertetjük, majd 0,1 ml (0,8 mmol) izobutil-klór-fonniátot csepegtetünk hozzá, és a kapott szuszpenziót 15-20 percen át kevertetjük. A reakcióele- gyet ezután 84 mg (0,8 mmol) 0-(trimetil-szilil)-hídroxil-aminnal kezeljük és a kevertetést jégfurdő alkalmazása mellett 2 órán át, majd környezeti hőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Fehér színű, habos anyagot kapunk, amit egy éjszakán át 10 ml dietil-éterrel elkeverünk. 220 mg (hozam: 71 %) kívánt hidroxamát-terméket kapunk fehér színű, szilárd anyag formájában.

¹ H-NMR spektrum (DMSO-d₆) δ (ppm): 0,90 [s, 9H, (CH₃)₃], 1,10-1,60 (m, 6H), 1,95-2,20 (m, 2H), 2,50 (d, 3H, NCH₃), 2,79 (m, 1H), 4,15 (d, 1H, COCHN), 4,40 (s, 2H, ArCH₂O), 7,20-7,40 (m, 5H, Ar), 7,67 (d, 1H, NH), 7,85 (széles s, 1H, NH), 8,65 (s, 1H, OH).

9. példa (2S)-N-2-f (2’R)-2*-r2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etiIl-6^,-(hidroxi)-hexanoiU-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metiI-amid előállítása

9.a (2S)-N-2-{(2’R)-2^,-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-6’-(hidroxi)-hexanoíB-arníno-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid szintézise

1,5 g (3,2 mmol) 8.a példában kapott vegyületet és 25 ml etanolt tartalmazó oldatot nitrogéngáz atmoszférában 0,6 g, 20 tömeg% fémtartalmú Pd(OH₂)/szénhordozóval és 10 ml 1,4-cikIohexadiénnel kezelünk. A reakcióelegyet 65 °C hőmérsékleten 16 órán át melegítjük, majd 0,5 g, 20 tömeg% fémtartalmú Pd(OH₂)/szénhordozó és 4 ml 1,4-ciklohexadiént adagolunk hozzá, és a melegítést további 5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és a katalizátort kiszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot szilikagél kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként 5 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetát alkalmazásával. 0,85 g (hozam: 71 %) kívánt terméket kapunk.

¹ H-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 0,95 (s, 9H, terc-butil, H), 1,15-1,80 (m, 15H, CCH₂CH₂CH₂C és terc-butil H), 2,40 (dd, 1H,

COCH₂CHCO), 2,50-2,90 (m, 5H, NCH₃, COCH₂CHCO), 3,45-3,75 (m, 2H, CH₂O), 4,40 (d, 1H, NCH), 6,70 (m, 1H, NH), 7,26 (m, 1H, NH).

,b (2S)-N-2- {(2 ’ R)-2 ’ -(Karbonil-metil)-6 ’ -(hidroxi)-hexanoil} -amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid szintézise

0,6 g (1,6 mmol) 9.a. példában kapott vegyületet feloldunk 10 ml trifluor-ecetsav/víz (7 : 3) elegyében és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át kevertetjük. Az oldószereket forgó bepárlóberendezés alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékot acetonitrillel kezeljük, majd háromszor bepároljuk a víz azeotropos eltávolítására. 0,635 g színtelen, gumiszeru terméket kapunk, amit nagyvákuumban vízmentesítünk. A termék nem szilárdul meg, valószínűleg a maradék trifluor-ecetsav szennyeződés következtében. Az így kapott vegyületet további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő lépésben.

’H-NMR. spektrum (MeOH-d₄) δ (ppm): 0,95 (s, 9H, terc-butil, H), 1,20-1,85 (m, 6H, CCH₂CH₂CH₂C), 2,35-3,00 (m, 6H, NCH₃, COCH₂CHCO), 3,64 (m, 2H, CH₂O), 4,45 (d, 1H, NCH).

9.c Nitrogéngáz atmoszférában 0,143 g (0,4 mmol) 9.b példában kapott vegyületet feloldunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldatot -15 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,081 g (0,8 mmol) N-metil-morfolinnal kezeljük. 5 perc eltelte után a reakcióelegybe 0,109 g (0,8 mmol) izobutil-klór-formiátot csepegtetünk és a kapott reakcióelegyet 15 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 0,25 g (2,4 mmol) O-(trimetil-szilil)-hidroxil-amint csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet -15 °C hőmérsékleten 1 órán át, majd 0 °C hőmérsékleten 1 órán át és szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A nyersterméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 25 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetát alkalmazásával. 0,068 g (hozam: 45 %) színtelen, szilárd terméket kapunk.

hl-NMR spektrum (MeOH-d₄) δ (ppm): 0,77 (s, 9H, terc-butil H), 0,90-1,50 (m, 6H, CCH₂CH₂CH₂C), 1,90-2,25 (két dd, 2H, CH₂CO),

2,50 (s, 3H, NCH₃), 2,56-2,78 (m, 1H, CHCO), 3,30 (t, 2H, CH₂O), 3,98 (1H, NCH).

10. példa

N-í(2R)-2-r2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-5-(fenil-metoxi)-pentanoill-L-fenil-alanin-N-metil-amid előállítása

A szintézist a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon végezzük. A kapott termék analízise:

hí-NMR. spektmm (CD₃OD) δ (ppm): 1,24-1,36 [m, 4H, -(CH₂)₂], 1,95 (2 dd, 2H, -CHqCONHOH), 2,5 (átlapoló s és m, 4H, -NCH₃ és -CHCHqCONHOH), 2,75 és 2,98 (2 dd, 2H, -CCH₂Ph), 3,27 (t, 2H, -CHoOCHoPh), 4,33 (átlapoló s és q, 3H, -OCH₂Ph és -NCHCO), 7,06-7,33 (m, 10H, Ar).

11. példa N-í(2R)-2-r2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etiI]-7-(fenil-metoxi)-heptanoill-L-fenil-alanin-N-metil-amid előállítása

A szintézist a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon végezzük. A kapott termék analízise:

’H-NMR spektrum (CD.OD) δ (ppm): 1,01-1,5 [m, 8H, -(CH₂)₄], 1,98-2,21 (2 dd, 2H, -CHoCONHOH), 2,52 (m, 1H, -CHCH₂CONHOH), 2,59 (s, 3H, -NCH₃), 2,86 és 3,09 (2 dd, 2H, -CHCH₂Ph), 3,38 (t, 2H, -CHoOCHoPh), 4,41 (átlapoló s és q, 3H, -OCH₂Ph és -NCHCO), 7,05-7,28 (m, 10H, Ar).

12. példa

N-f (2’R)-2-r2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etill-6-(4’-oxo-butil-amino)-hexanoil}-L-fenil-aianin-N-metil-amid előállítása

12.a (4S)-4-Benzil-3-[(2 ’R)-2’-(terc-butoxi-karbonil-metil)-6’-(metánszulfonil-oxi)-hexanoil]-2-oxazolidon szintézise

0,5 g (1,23 mmol) 6.a példában kapott vegyületet, 0,24 ml (1,72 mmol) Et₃N-t és 0,03 g (0,246 mmol) 4-dimetil-amino-piridint feloldunk 10 ml vízmentes diklór-metánban, majd az oldatot nitrogéngáz atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz ezután 0,105 ml (1,35 mmol) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és a reakciót víz adagolásával kioltjuk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves réteget 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 tömeg%-os citromsavoldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószerek eltávolítása után 0,57 g (hozam: 96 %) kívánt terméket kapunk színtelen, olajos anyag formájában. A terméket tovább nem tisztítjuk.

Hl-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,41-1,84 [m és s, 15H, terc-butil és -(CH₂)₃], 2,48 (dd, 1H, -CH₂COOtBu), 2,84 (2 átlapoló dd, 2H, egy -CH₂COOtBu és egy -CHCH₂Ph), 3,02 (s, 3H, -SO₂CH₃), 3,34 (dd, 1H, -CHCH₂Ph), 4,13-4,28 (m, 5H, -CH₂OSO₂, oxazol gyűrű -CH₂ és -CHCHoCOOtBu), 4,69 (m, 1H, oxazol gyűrű -CH), 7,23-7,39 (m, 5H, Ar).

12,b (4S)-4-Benzíl-3-Γ(2’R)-2 ’-(terc-butoxi-karboníl-metil)-6’-(azido)-hexanoiH-2-oxazolidon szintézise

2,1 g (4,34 mmol) 12.a példában kapott vegyületet és 1,6 g (4,34 mmol) tetrabutil-ammónium-jodidot feloldunk 20 ml toluolban. Az oldathoz 2,8 g (43 mmol) nátrium-azidot és 20 ml vizet tartalmazó oldatot adunk és a kétfázisú reakcióelegyet élénken, 70 °C hőmérsékleten, 17 órán át nitrogéngáz atmoszférában kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos és toluolos rétegeket egyesítjük, majd 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 tömeg%-os citromsavoldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert evaporáljuk, a maradék olajos anyag megszilárdul. A szilárd anyagot dietil-éter/hexán elegyéből átkristályosítjuk. 1,5 g (hozam: 80 %) kívánt azid-terméket kapunk fehér színű, kristályos anyag formájában.

41-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,45-1,75 [m és s, 15H, terc-butil és -(CH₂)₃], 2,47 (dd, 1H, -CH₂COOtBu), 2,78 (2 átlapoló dd, 2H, egy -CH_?COOtBu és egy -CHCH^Ph), 3,28 (t, 2H, -CH₂N₃), 3,34 (dd, 1H, -CHCH₂Ph). 4,17 (m, 3H, oxazol gyűrű -CH₂ és -CHCH₂COOtBu),

4,67 (m, 1H, oxazol gyűrű -CH), 7,23-7,37 (m, 5H, Ar).

12.c (2R)-2-(terc-Butoxi-karbonil-metíl)-6-(azido)-hexánsav szintézise

0,3 g (0,7 mmol) 12.b példában kapott vegyületet feloldunk 15 ml tetrahidrofurán/víz (4:1) elegyben, majd az oldatot körülbelül 2 °C hőmérsékletre - de ennél nem alacsonyabb hőmérsékletre - nitrogéngáz atmoszférában lehűtjük. A reakcióelegybe ezután fecskendő alkalmazásával

0,285 ml (2,8 mmol) 30 tömeg%-os, vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 5 °C alatt tartjuk. A kapott reakcióelegyet 5 percen át kevertetjük, majd 0,046 g (1,12 mmol) LiOH · H₂O-t és 2 ml vizet tartalmazó oldatot adagolunk lassa, fecskendő alkalmazásával.

Gázfejlődés észlelhető. A reakcióelegyet 10 percen át kevertetjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 0,35 g (2,8 mmol) nátrium-szulfit-oldatot csepegtetünk. Az adagolás folyamán hő képződik, így a reakcióelegyet hűtjük. A reakcióelegyet körülbelül 20 percen át kevertetjük, majd a tetrahidrofuránt 30 °C alatti hőmér• «··· * · « - » • · ««· ·»* • · · · »· Ρ ·· * · sékleten evaporáljuk és a maradék bázikus réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumok tartalmazzák a szabad (S)-(-)-4-benzil-2-oxazolidont, amit átkristályosítás után visszacirkuláltathatunk. A bázikus réteget hűtjük és koncentrált, vizes sósavoldat adagolásával pH = 2-3 értékig savanyítjuk. A zavaros elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáton vízmentesítjük és bepároljuk. 0,17 g (hozam: 90 %) tiszta savat kapunk.

’H-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,39-1,7 [m és s, 15H, terc-butil és -(CH₂)₃], 2,4 (dd, IH, -CH₂COOtBu), 2,65 (dd, 2H, -CH₂COOtBu),

2,82 (m, IH, -CHCH₂COOtBu), 3,29 (t, 2H, -CH₂N₃).

12.d N-r(2R)-2-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-6-(azido)-hexanoil1-L-fenil-alanin-N-metil-amid szintézise

0,17 g (0,64 mmol) 12.c példában kapott vegyületet és 0,182 g (0,7 mmol) L-fenil-alanin-metil-amid-TFA-sót feloldunk 10 ml vízmentes DMF-ben, majd az oldatot nitrogéngáz atmoszférában -10 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatba 0,101 ml (0,67 mmol) dietil-ciano-foszfonátot, majd ezt követően 0,264 ml (1,9 mmol) Et₃N-t csepegtetünk fecskendő alkalmazásával. A reakcióelegyet 1 órán át -10 °C-on, majd szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 30 ml vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos rétegeket 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 tömeg%-os citromsavoldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert evaporáljuk és a maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 1,05 g (hozam: 74 %) kapcsolt terméket kapunk.

^-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 1,4-1,68 [m és s, 15H, terc-butil és -(CH₂)₃J, 2,3-2,58 (m, 3H, -CHCH₂COOtBu), 2,7 (d, 3H, -NCH₃), 3,09 (2 dd, 2H, -CHCH₂Ph), 3,21 (t, 2H, -CH₂N₃), 4,51 (q, IH, NCHCO), 5,81 (d, IH, -NH), 6,35 (d, IH, H), 7,19-7,33 (m, 5H, Ar).

« · ·«·«·· ·« • ·· · ····· ·· · ···· «

12.e N-[(2R)-2-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-6-(amino)-hexanoil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid szintézise

0,083 g (0,19 mmol) 12.d példában kapott vegyületet és 15 ml vízmentes/desztillált tetrahidrofuránt tartalmazó reakcióelegyet 0,1 g, 10 tömeg% fémtartalmú, szénhordozós palládiumkatalizátorral, 204 kPa nyomáson, 25 °C hőmérsékleten, 1,2 órán át hidrogénezzük Parr-rázóberendezés alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet celiten átszűrjük és a celitet etanollal mossuk. Az egyesített szurletet bepároljuk. 0,084 g (hozam: >90 %) gumiszerű, szilárd anyagot kapunk, amit tovább nem tisztítunk.

¹ H-NMR spektrum (CD₃OD) δ (ppm): 1,1-1,5 [m és s, 15H, terc-butil és -(CH₂)₃], 2,15-2,41 (m, 3H, -CHCH_?COOtBu\ 2,47-2,61 (átlapoló s és t, 5H, -CH₂NH_q és -NCH₃), 2,9 és 3,05 (2 dd, 2H, -CHCH_?Ph).

4,41 (t, 1H, NCHCO), 7,07-7,26 (m, 5H, Ar).

12.f N-r(2R)-2-(terc-Butoxi-karbonil-metiD-6-(4’-oxo-butil-amino)-hexanoill-L-fenil-alanin-N-metil-amid szintézise

0,394 g (0,97 mmol) 12.e példában kapott vegyületet feloldunk 15 ml vízmentes DMF-ben, majd az oldatot nitrogéngáz atmoszférában -10 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatba ezt követően fecskendő alkalmazásával 0,203 ml (1,46 mmol) trietil-amint, majd ezt követően 0,111 ml (1,07 mmol) butiroil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegy zavaros, fehér színűvé válik. A reakcióelegyet 20 percen át -10 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és 1,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 40 ml vízzel kezeljük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 tömeg%-os citromsavoldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert evaporáljuk. Pelyhes, fehér színű, szilárd anyagot kapunk, amit CH₃Cl/Et₂O elegyéből átkristályosítunk és

• · hideg dietil-éterrel mosunk. 0,29 g (hozam: 63 %) kívánt acil-amin-terméket kapunk.

*H-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 0,95 (t, 3H, -CH₂CH_₃), 1,2-1,71 [m és s, 17H, terc-butil és -(CH₂)₄], 2,15 (t, 2H, -NCOCH₂), 2,27-2,59 (m, 3H, -CHCHoCOOtBu), 2,7 (d, 3H, -NCH₃), 3,09 (2 dd, 2H, -CHCH₂Ph), 3,21 (m, 2H, -CH₂NH), 4,51 (q, IH, NCHCO), 5,81 (d, IH, -NH), 7,14-7,34 (m, 5H, Ar).

12.g N-r(2R)-2-(Karboxi-metil)-6-(4’-oxo-butil-amino)-hexanoil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid szintézise

0,15 g (0,31 mmol) 12.f példában kapott vegyűletet feloldunk 10 ml TFA/H₂O (7 : 3) elegyben, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten addig kevertetjük, amíg vékonyrétegkromatográfiás módszerrel követve a terc-butil-észter el nem fogy. Ezt követően a TFA/H₂O elegyet evaporáljuk, és a maradékot dietil-éterrel trituráljuk. Fehér színű, szilárd anyagot kapunk, amit kiszűrünk és többször CH₃CN-nel mosunk, majd vákuum alkalmazásával vízmentesítünk. 0,125 g (hozam: 94 %) sav-tennéket kapunk fehér színű, porszerű anyag formájában.

^-NMR spektrum (CD₃OD) δ (ppm): 0,87 (t, 3H, -CH₂CH₃), 1,02-1,63 [m, 8H, -(CH₂)₄], 2,08 (t, 2H, -NCOCH_?), 2,2-2,48 (2 dd, 2H, -CH_?COOH), 2,56 (átlapoló s és m, 4H, -NCH₃ és -CHCH₂COOH), 2,84-3,1 (átlapoló t és 2 dd, 4H, -CH_?NH és -CHCH₂Ph), 4,41 (t, IH, NCHCO), 7,02-7,27 (m, 5H, Ar).

12.h 0,08 g (0,19 mmol) 12.g példában kapott vegyűletet feloldunk körülbelül 5 ml vízmentes DMF-ben, majd az oldatot nitrogéngáz atmoszférában -10 °C hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet ezután 0,026 ml (0,23 mmol) N-metil-morfolinnal, majd ezt követően 0,030 ml (0,23 mmol) izobutil-klór-formiáttal kezelünk fecskendő alkalmazásával, állandó keverés közben. A reakcióelegy enyhén zavarossá válik. A reakcióelegyet

4Ί percen át -10 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd fecskendő alkalmazásával 0,058 ml (0,48 mmol) O-trimetil-szilil-hidroxil-amint adunk hozzá, és a kapott reakcióelegyet -10 °C hőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, majd az oldószert evaporáljuk. A gumiszerű maradékot dietil-éterrel trituráljuk, melynek következtében a termék megszilárdul. A szilárd anyagot CH₃CN-nek trituráljuk és MeOH/CH₃CN-ből többször átkristályosítjuk. 0,065 g (hozam: 78 %) hidroxamát-terméket kapunk fehér színű, porszerű anyag formájában. 'H-NMR spektrum (CD₃OD) δ (ppm): 0,85 (t, 2H, 0,99-1,61 [m, 8H, -(CH₂)₄J, 1,98-2,2 (átlapoló t és 2 dd, 4H, -CH₉NHCOCH₂ és -CHqCONHOH), 2,48-2,63 (átlapoló s és m, 4H, -CHCH₂CONHOH és -NCH₃), 2,81-3,11 (átlapoló t és 2 dd, 4H, -CH₂NH és -CHCH₉Ph),

4,41 (q, IH, NCHCO), 7,13-7,25 (m, 5H, Ar).

13. példa

Ν-{(2Κ)-2-Γ2’-(ΗίάΓθχί-ηιηίηο)-2’-(οχο)-6ΐί1]-6-(ί6ηοχί)-1ΐ6ΧΗηοί1}-Ε-Γ6nil-alanin-N-metil-amid előállítása

13.a N-[(2R)-2-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-6-(fenoxi)-hexanoil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid szintézise

0,218 g (0,837 mmol) trifenil-foszfint és 20 ml vízmentes THF-t tartalmazó oldathoz nitrogéngáz atmoszférában 0,145 g (0,837 mmol) dietil-azodikarboxilátot (DEAD) adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe 0,078 g (0,837 mmol) fenolt, majd ezt követően 0,340 g (0,837 mmol) 3.a példában kapott vegyületet adunk, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, majd a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A diklór-metános réteget vízzel és sóoldattal mossuk, majd preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 60 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával. 0,255 g (hozam: 63,2 %) terméket kapunk.

’H-NMR spektrum (CDC1J δ (ppm): 1,25-1,85 (m, 15H, CCH₂CH₂CH₂C és terc-butil H), 2,28-2,78 (m, 6H, NCH₃, CH₂CO és CHCO), 3,00-3,20 (m, 2H, OCH₂Ph), 3,88 (t, 2H, OCH₂C), 4,54 (dd, 1H, NCH), 5,95 (m, 1H, NH), 6,45 (d, 1H, NH), 6,75-7,40 (m, 10H, ArH).

13.b N-r(2R)-2-(Karboxi-metil)-6-(fenoxi)-hexanoill-L-fenil-alanin-N-metil-amid szintézise

0,213 g (0,442 mmol) 13.a példában kapott vegyületet, 4 ml trifluor-ecetsavat és 6 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot szobahőmérsékleten 5 órán át kevertetünk. Az oldószert ezután forgó bepárlóberendezés alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot nagyvákuum alá helyezzük 2 órára, majd dietil-éterrel és hexánnal trituráljuk. Színtelen, szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot kiszűrjük és levegőn megszárítjuk. 0,165 g (hozam: 87,7 %) terméket kapunk.

‘H-NMR spektrum (CD₃OD) δ (ppm): 1,00-1,60 (m, 6H, CCH₂CH₂CH₂C), 2,05-2,60 (m, 6H, NCH₃, CH₂CO és CHCO), 2,69-3,00 (2 dd, 2H, CCH₂Ph), 3,66 (t, 2H, OCH₂C), 4,30 (dd, 1H, NCH), 6,60-7,20 (m, 10H, ArH).

13.c Nitrogéngáz atmoszférában 0,106 g (0,25 mmol) 13.b példában kapott vegyületet feloldunk 10 ml vízmentes THF-ben, majd az oldatot fecskendő alkalmazásával 0,076 g (0,75 mmol) N-metil-morfolinnal kezeljük. A reakcióelegyet -15 °C-ra hűtjük, majd fecskendő alkalmazásával 0,051 ml (0,37 mmol) izobutil-klór-formiáttal kezeljük. A kapott szuszpenziót 15 percen át kevertetjük, majd 0,105 ml (1 mmol) O-(trimetil-szilil)-hidroxil-amint adunk hozzá, és a kapott reakcióelegyet -15 °C hőmérsékleten 1 órán át, majd 0 °C-on 1 órán át és szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük és a szűrletet szárazra párol- juk. A nyersterméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszenei tisztítjuk, eluensként 15 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetát alkalmazásával. 0,063 g (hozam: 57,4 %) terméket kapunk.

^-NMR spektrum (CDC1₃) δ (ppm): 0,90-1,60 (m, 6H, CCH₂CH₂CH₂C), 1,80-2,14 (2 dd, 2H, CH₂CO), 2,32-2,54 (m, 4H, NCH₃, CHCO), 2,54 (dd) és 2,94 (dd) (2H, CH₂Ph), 3,68 (t, 2H, OCH₂), 4,32 (dd, ÍH, NCH), 6,6-7,7 (m, 10H, ArH).

14. példa

N- { (2R)-2-r2^,-(Hidroxí-amíno)-2^,-(oxo)-etil1-7-(fenoxi)-heptanoil) -L-fenil-alanin-N-metil-amid előállítása

A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.

^-NMR spektrum (CD₃OD) δ (ppm): 0,8-1,60 (m, 8H, CCH₂CH₂CH₂C), 1,84-2,10 (m, 2H, CH₂CO), 2,40-2,60 (m, 4H, NCH₃, CHCO), 2,72 (dd) és 2,94 (dd) (2H, CH₂Ph), 3,72 (t, 2H, OCH₂), 4,30 (dd, ÍH, NCH), 6,59-6,75 (m, 10H, ArH), 6,90-7,20 (m, 8H, ArH).

15. példa (2S)-N-2’-í(2’R)-2’-r2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6^,-(2-fenetil-amínol-ó’-foxol-hexanoill-amino-3,3-dimetiI-butánsav-N-metil-amid előállítása

Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Ή-NMR spektrum (CD₃OD) δ (ppm): 0,98 (s, 9H, terc-butil H), 1,30-1,7 (m, 6H), 2,10 (t, 2H, CH₂CO), 2,38 (dd, ÍH), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,76 (s, 3H, NCH₃), 2,80 (t, 2H, HCH₂), 3,40 (t, 2H, CH₂Ph), 4,20 (d, ÍH, NCH), 7,10-7,30 (m, 5H, ArH), 7,80 (d, ÍH, NH).

16. példa (2S)-N-2’-H2’R)-2’-r2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etill-6’-(4-metil-fenoxij-hexanoil} -amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metíl-amid előállítása

A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.

’ll-NMR spektrum (CD₃OD) δ (ppm): 0,91 (s, 9H, terc-butil H), 1,28-1,7 [m, 6H, (CH₂)₃], 2,1-2,32 (átlapoló s és dd, 5H, PhCH₃ és CH₂CONHOH), 2,61 (s, 3H, NCH_?). 2,8 (m, 1H, CHCH₂CONHOH),

3,81 (t, 2H, CH₂OPh), 4,12 (d, 1H, NCH), 6,69 (d, 2H, ArH), 6,97 (d, 2H, ArH).

17. példa (2S)-N-2’-H2’R)-2’-[2”-(Hidr()xi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-(4-klór-fenoxi)-hexanoin-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid előállítása

A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.

^]H-NMR spektrum (CD₃OD) δ (ppm): 0,91 (s, 9H, terc-butil), 1,25-1,74 [m, 6H, (CH₂)₃), 2,1-2,32 (dd, 2H, CH₂CONHOH), 2,59 (s, 3H, NCH₃), 2,8 (m, 1H, CHCH₂CONHOH), 3,83 (t, 2H, CH₂OPh), 4,12 (d, 1H, NCH), 6,78 (d, 2H, ArH), 7,13 (d, 2H, ArH).

18. példa (2S)-N-2^,-í(2’R)-2’-í2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil1-6^,-(3-metil-fenoxi)-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid előállítása

A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.

^-NMR spektrum (CD₃OD) δ (ppm): 0,98 (s, 9H, terc-butil), 1,32-1,77 [m, 6H, (CH₂)₃], 2,16-2,4 (átlapoló s és dd, 5H, PhCH₃ és CHoCONHOH), 2,65 (s, 3H, NCH₃), 2,85 (m, 1H,

CHCH₂CONHOH), 3,85 (t, 2H, CH₂OPh), 4,2 (d, IH, NCH), 6,6 (átlapoló t és s, 3H, ArH), 7,09 (t, IH, ArH).

19. példa (2S)-N-2’-H2’R)-2’-(Karboxi-metil)-6’-(3-inetil-fenoxi)-hexanoiI}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metiI-amid előállítása

A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.

^!H-NMR spektrum (CD₃OD) δ (ppm): 0,97 (s, 9H, terc-butil), 1,36-1,8 [m, 6H, (CH₂)₃J, 2,25 (s, 3H, PhCH₃), 2,4-2,59 (dd, 2H, CH₂COOH), 2,64 (s, 3H, NCH₃), 2,84 (m, IH, CHCH₂CONHOH), 3,9 (t, 2H, CH₂OPh),

4,2 (d, IH, NCH), 6,68 (átlapoló t és s, 3H, ArH), 7,09 (t, IH, ArH).

A találmány szerinti vegyületek MMP inhibitor hatását rekombináns MMP-k alkalmazásával, a következő módon határoztuk meg: fibroblaszt kollagenázt és fibroblaszt stromelizint kódoló humán cDNS-t kapunk Goldberg, G.I., Wilhelm, S.M., Kronberger, A., Bauer, E.A., Grant, G.A. és Eisen, A.Z.: J. Bioi. Chem., 262 5886-5889 (1986) irodalmi helyen ismertetett módon. Neutrofil kollagenázt kódoló humán cDNS-t kapunk Devarajan, P., Mookhtiar, K., Van Wart, H.E. és Berliner, N.: Blood, 77, 2731-2738 (1991) irodalmi helyen ismertetett módon. Az MMP-ket E. coli-ban pETlla kifejező vektorral zárványtestként fejezzük ki [Studier, F.W., Rosenberg, A.H., Dunn, J.J. és Dubendorff, J.W.: Methods in Enzymology, 185, 60-89 (1990)]. A fibroblaszt stromelizin és neutrofil kollagenáz, C-terminális csonkítással érett enzimként, Phe83-Thr260 és Metl00-Gly262, vannak kifejezve. A fibroblaszt kollagenáz C-terminális csonkítással proenzimként, Metl-Pro250, van kifejezve. A zárványtesteket 6 mol/l koncentrációjú karbamidban szolubilizáljuk, majd ioncserével tisztítjuk és a karbamid eltávolításával natív konformációkba rendezzük vissza. A fibroblaszt kollagenázt p-amino-fenil-merkurival, inkubálással aktiváljuk. Az összes aktív MMP-t gélszuréssel tisztítjuk.

Az MMP-ket R-Pro-Leu-Ala-Leu-X-NH-R₂-n - ahol R = H vagy benzoilcsoport, X = Trp vagy O-metil-Tyr, R₂ = Me vagy butil-dimetil-amino-csoport - alapú peptid szubsztrátokon vizsgáljuk. A terméket fluoreszcaminnal történő reakció után fluoreszcencia alapján határozzuk meg a Fields, G.B., Van Wart, H.E. és Birkedal-Hansen, H.: J. Bioi. Chem., 262, 6221 (1987) irodalmi helyen ismertetett körülmények és vizsgálati módszerek szerint.

A következő táblázatban a K_rértékeket pmol/l mennyiségben adjuk meg, és ezeket az értékeket a K_m-érték alkalmazásával a mért %-os inhibícióból - kompetitív inhibíció feltételezésével - számítottuk. HFS = humán fibroblaszt stromelizin, HFC = humán fibroblaszt kollagenáz és HNC = humán neutrofil kollagenáz.

Példa szerinti vegyület	HFS	HFC	HNC
2.	0,015	1,45	<0,002
3.	2,19	0,03	0,007
4.	14,56	3,35	0,270
5.	0,378	5,10	<0,002
6.	1,50	0,15	0,020
8.	0,057	1,4	0,005
9.	5,00	0,027	0,017
10.	0,044	2,27	0,21
11.	0,019	0,92	0,004
12.	0,70	1,6	0,120
13.	0,028	0,008	—
14.	0,014	0,026	—
15.	0,026	0,035	0,016
16.	0,017	0,014	—
17.	0,009	0,021	—
19.	0,22	1,8	—

9 9 9 99

9 ·····«·· • · · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99

Bár találmányunkat a fentiekben jellegzetes példák esetében ismertettük, a megadott részletek nem jelentenek korlátozásokat. Nyilvánvaló, hogy a különböző ekvivalensek, változatok és módosítások a találmány szelleméből következnek és a találmány tárgykörén belül maradnak, és ily módon az ekvivalens megvalósítások a találmány tárgyköréhez tartoznak.

Claims (12)

1. Az (I) általános képletü vegyületek, ezek sói illetve szolvátjai és hidrátjai, ahol a képletben A jelentése A’-A^A³, ahol

A¹ jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkén-, 2-10 szénatomos alkincsoport, amely csoportok a vázban 1-5 szénatomot tartalmaznak, vagy kémiai kötés;

A² jelentése X-Y-Z, ahol

X jelentése kémiai kötés, -O-, -NH- vagy -S-;

Y jelentése -CO- vagy -CHR⁹; és

Z jelentése -Ο-, -NH-, -S- vagy kémiai kötés;

A jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, heteroarilcsoport, szubsztituált heteroarilcsoport, heterociklusos csoport, szubsztituált heterociklusos csoport, aril-(l -6 szénatomos alkil)-csoport, (szubsztituált aril)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, heterociklusos-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, heteroaril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (szubsztituált heteroariI)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (szubsztituált heterociklusos)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;

azzal a megkötéssel, hogy

a) X, Y és Z közül legalább az egyik heteroatomot tartalmaz;

b) ha Y jelentése -CH₂-, akkor X és Z közül csak az egyik lehet heteroatom;

c) ha Y jelentése -CO- és mind X, mind Z jelentése heteroatom, akkor az egyiknek -NH- és a másiknak -NH- vagy -O- csoportnak kell lennie;

d) ha A¹ jelentése alkilcsoport, X jelentése -O- vagy -S-, Y jelentése -CHR⁹ és Z jelentése kémiai kötés, akkor A³ jelentése hidrogénatomtól vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérő kell, hogy legyen;

e) ha A¹ jelentése alkilcsoport, X jelentése kémiai kötés, Y jelentése -CHR és Z jelentése -O- vagy -S-, akkor A jelentésének 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérőnek kell lennie;

f) ha A¹ jelentése kémiai kötés, X jelentése O vagy S, Y jelentése -CH₂- és Z jelentése kémiai kötés, akkor A³ jelentésének arilcsoporttól vagy aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttól eltérőnek kell lennie;

g) ha A¹ jelentése kémiai kötés, X jelentése kémiai kötés, Y jelentése -CO- és Z jelentése -0-, akkor A³ jelentésének hidrogénatomtól, alkilcsoporttól, arilcsoporttól, aril-oxi-alkil-csoporttól, alkanoil-oxi-alkil-csoporttól vagy aroil-oxi-alkil-csoporttól eltérőnek kell lennie; vagy

h) ha A¹ jelentése kémiai kötés, X jelentése -NH-, Y jelentése -CH₂és Z jelentése kémiai kötés, akkor A³ jelentésének alkilcsoporttól, arilcsoporttól, aril-alkil-csoporttól, cikloalkilcsoporttól vagy cikloalkil-alkil-csoporttól eltérőnek kell lennie;

R¹ jelentése HN(OH)CO-, HCON(OH)-, CH₃CON(OH)-, HO₂C-, HSvagy foszfmátcsoport;

R² jelentése OR⁶ vagy NR¹⁰R⁶, ahol

R⁶ jelentése hidrogénatom, 6-12 szénatomos arilcsoport vagy (CH₂)„R⁷, ahol

R jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, (2-7 szénatomos acil)-oxi-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-, fenil-tio-csoport, tiocsoport szufoxidja, tiocsoport szulfonja, karboxilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, aril-amino-karbonil-, aminocsoport, szubsztituált aciklusos aminocsoport, heterociklusos aminocsoport, egy amin N-oxidja, vagy (2-7 szénatomos acil)-amino-csoport; és n értéke 1-6; vagy

R és R együtt-(CH₂)_m-csoportot képez, ahol m értéke 5-12, amely csőport adott esetben egy -NR - csoporttal van megszakítva, ahol

R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, aril-, aralkilvagy aralkil-oxi-karbonil-csoport, ahol minden egyes arilcsoport adott esetben szubsztituált;

R³ jelentése egy α-aminosav jellemző csoportja, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aril-metilén-csoport, szubsztituált aril-metilén-csoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-10 szénatomos cikloalkil)-metiléncsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, kondenzált bicikloaril-metilén-csoport, kondenzált szubsztituált bicikloaril-metilén-csoport, konjugált bicikloaril-metilén-csoport vagy konjugált szubsztituált bicikloaril-metilén-csoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, amino-, hidroxil-, merkapto-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituálva alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, szubsztituált fenilcsoporttal, heterociklusos csoporttal, szubsztituált heterociklusos csoporttal, aminocsoporttal, acilezett aminocsoporttal, védett amino57 csoporttal, hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal, merkaptocsoporttal, védett merkaptocsoporttal, karboxilcsoporttal, védett karboxilcsoporttal vagy amidált karboxilcsoporttal;

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

2. Az (Γ) általános képletű vegyületek, ezek sói illetve szolvátjai és hidrátjai, ahol a képletben

A jelentése A -A -A , ahol

A¹ jelentése -(CH₂)_n- és n értéke 3-5,

A² jelentése X-Y-Z, ahol

X jelentése kémiai kötés vagy -NH-;

Y jelentése -(C=O)-, -CH₂- vagy -(CHCH₃)-; és

Z jelentése -O-, -NH- vagy kémiai kötés; és

A³ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, fenil-, metil-fenil-, klór-fenil-, metoxi-fenil-, fenil-metilén-, metoxi-fenil-metilén-, metil-fenil-metilén- vagy fenil-etilén-csoport;

R¹ jelentése HO₂C- vagy NH(OH)CO-;

R jelentése terc-butil-, fenil-metilén-, ciklohexil-metilén- vagy 3,5-dimetil-fenil-metilén-csoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom, metil-, 2-metil-propil- vagy l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il- vagy terc-butil-csoport; és

R⁶ jelentése metil-, 2-piridil-etilén-, fenil-etilén-, 4-szulfamoil-fenil-etilén- vagy morfolino-N-etilén-csoport.

3. A 2. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében A jelentése

-(CH₂)₄-OH,

-(CH₂)₃-(C=O)-OH,

-(CH₂)₃-(C=O)-NH-(CH₂)₂CH₃,

-(CH₂)₃-(C=O)-NH-(CH₂)₂-fenil-csoport,

-(CH₂)₃-CH(CH₃)-OH,

-(CH₂)₄-NH-(C=O)-(CH₂)₂CH₃,

-(CH₂)₄-O-fenil-csoport,

-(CH₂)₄-O-(4-klór-fenil)-csoport,

-(CH₂)₄-O-(3-metil-fenil)-csoport,

-(CH₂)₄-O-(4-metoxi-fenil)-csoport,

-(CH₂)₄-O-(4-metil-fenil)-csoport,

-(CH₂)₅-0-fenil-csoport,

-(CH₂)₄-O-CH₂-fenil-csoport,

-(CH₂)₅-O-CH₂-(4-metil-fenil)-csoport, vagy -(CH₂)₃-O-CH₂-(4-metil-fenil)-csoport.

4. A 3. igénypont szerinti következő vegyületek:

a) N- {(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2 ’-(oxo)-etil]-5-(karboxi)-pentanoil} -L-fenil-alanin-N-metil-amid;

b) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-6-(fenil-metoxi)-hexanoil} -L-fenil-alanin-N-metil-amid;

c) N- {(2R)-2-[2 ’ -(Hidroxi-amino)-2 ’ -(oxo)-etil] -6-(propil-amino)-6-(oxo)-hexanoil} -L-fenil-alanin-N-metil-amid;

d) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-(6RS)-6-(hidroxi)-heptanoil} -L-fenil-alanin-N-metil-amid;

e) (2S)-N-2-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6-(hidroxi)-hexanoil} -amino-3,3 -dimetil-butánsav-N-metil-amid;

f) (2S)-N-2-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-(fenil-metoxi)-hexanoil} -amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid;

g) N-{(2’R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-6-(4’-oxo-butil-amino)-hexanoil} -L-fenil-alanin-N-metil-amid;

h) (2S)-N-2-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-(oxo)-6’-(propil-amino)-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid;

i) N- {(2R)-2- [( Γ S)- Γ -(Metil)-2 ’ -(hidroxi-amino)-2 ’ -(oxo)-etil] -6-(fenil-metoxi)-hexanoil} -L-fenil-alanin-N-metil-amid;

j) N-{(2R)-2-[(l ’S)-r-(Metil)-2’-(hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-6-(oxo)-6-(propil-amino)-hexanoil} -L-fenil-alanin-N-metil-amid;

k) (2S)-N-2-{(2’R)-[(l”R)-l”-(l,3-diliidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-metil-2”-(hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-(fenil-metoxi)-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid;

l) N- {(2R)-2- [2 ’-(Hidroxi-amino)-2 ’-(oxo)-etil]-6-(oxo)-6-(propil-amino)-hexanoil} -L-fenil-alanin-N-2-fenil-etil-amid;

m) (2S)-N-2-{(2’R)-2’-[(l”S)-l”-(Metil)-2”-(hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-(fenil-metoxi)-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-2-fenil-etil-amid;

n) (2S)-N-2-{(2’R)-2’-[(l”S)-l”-(Metil)-2”-(hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-(oxo)-6’-(propil-amino)-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-2-fenil-etil-amid;

o) (2S)-N-2-{(2’R)-2’-[(l”S)-l”-(Metil)-2”-(hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-(oxo)-6’-(propil-amino)-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-2-(4’-szulfamoil)-fenil-etil-amid;

p) (2S)-N-2-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-(fenil-metoxi)-hexanoil}-amino-3-ciklohexil-propionsav-N-2-(4’-szulfamoil)-fenil-etil-amid;

q) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-6’-(fenil-metoxi)-hexanoil}-L-(3,5-dimetil)-fenil-alanin-N-2-(4’-szulfamoil)-fenil-etil-amid;

r) (2S)-N-2’-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-[(4-metoxi)-fenoxi]-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-2-(4’-szulfamoil)-fenil-etil-amid;

• · ····«* ·· ·· · ····· • · · · · V ·

s) (2S)-N-2 {(2 ’R)-2 ’ -[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’ -[(4-metil)-fenoxi] -hexanoil} -amino-3,3 -dimetil-butánsav-N-2-(4 ’ -szulfamoil)-fenil-etil-amid;

t) (2 S)-N-2 ’ - {(2 ’ R)-2 ’ - [2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil] -6 ’ -[(1 -oxo)-butil-amino] -hexanoil} -amino-3 -ciklohexil-propionsav-N-2-(4 ’ -szulfamoil)-fenil-etil-amid;

u) (2S)-N-2- {(2 ’ R)-2 ’ -[(1 ”S)-1 ”-(Metil)-2”-(hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6-(fenil-metoxi)-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid;

v) (2S)-N-2- {(2 ’ R)-2 ’ - [(1 ”S)-1 ”-(2-Metil-propil)-2”-(hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6-(fenil-metoxi)-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid;

w) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-6-(fenoxi)-hexanoil}-L-fenil-alanin-N-metil-amid;

x) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-7-(fenoxi)-heptanoil}-L-fenil-alanin-N-metil-amid;

y) (2S)-N-2 ’ - {(2 ’ R)-2 ’ - [2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6 ’ -(fenil-metoxi)-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-2-fenil-etil-amid;

z) (2S)-N-2’-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-(fenil-metoxi)-hexanoil}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-2-(4’-szulfamoil)-fenil-etil-amid;

aa) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-5-(fenil-metoxi)-pentanoil} -L-fenil-alanin-N -metil-amid;

ab) N-{ (2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-7-(fenil-metoxi)-heptanoil} -L-fenil-alanin-N-metil-amid;

ac) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-6-(fenil-oxi)-hexanoil}-L-fenil-alanin-N-metil-amid;

ad) N-{(2R)-2-[2’-(Hidroxi-amino)-2’-(oxo)-etil]-7-(fenil-oxi)-heptanoil}-L-fenil-alanin-N-metil-amid;

ae) (2S)-N-2’-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-[(fenetil-amino)-6’-(oxo)-hexanoil]}-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid;

af) (2S)-N-2’-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-[(4’-metil-fenoxi)-hexanoil]} -amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid;

ag) (2S)-N-2’-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-[(4-klór-fenoxi)-hexanoil]} -amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid;

ah) (2S)-N-2’-{(2’R)-2’-[2”-(Hidroxi-amino)-2”-(oxo)-etil]-6’-[(3-metil-fenoxi)-hexanoil]} -amino-3,3-dimetil-butánsav-N-rnetil-amid; és ai) (2S)-N-2 ’ - [(2 ’ R)-2 ’ -(Karboxi-metil)-6 ’ -(3-metil-fenoxi)-hexanoil]-amino-3,3-dimetil-butánsav-N-metil-amid.

5. Gyógyászati készítmények, amelyek hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyűletet tartalmaznak.

6. Gyógyászati készítmények, amelyek hatásos mennyiségben egy 2. igénypont szerinti vegyűletet tartalmaznak.

7. Gyógyászati készítmények, amelyek hatásos mennyiségben egy 3. igénypont szerinti vegyűletet tartalmaznak.

8. Gyógyászati készítmények, amelyek hatásos mennyiségben egy 4. igénypont szerinti vegyűletet tartalmaznak.

9. Eljárás emlősökben antiarthritis hatás elősegítésére, azzal jellemezve, hogy az emlősnek mátrix metalloproteináz gátló hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyűletet adagolunk.

10. Eljárás emlősökben antiarthritis hatás elősegítésére, azzal jellemezve, hogy az emlősnek mátrix metalloproteináz gátló hatásos mennyiségben egy 2. igénypont szerinti vegyűletet adagolunk.

11. Eljárás emlősökben antiarthritis hatás elősegítésére, azzal jellemezve, hogy az emlősnek mátrix metalloproteináz gátló hatásos mennyiségben egy 3. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.

12. Eljárás emlősökben antiarthritis hatás elősegítésére, azzal jellemezve, hogy az emlősnek mátrix metalloproteináz gátló hatásos mennyiségben egy 4. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.