HUT73675A - Mycophenolate mofetil high dose oral suspensions and process for preparing them - Google Patents

Mycophenolate mofetil high dose oral suspensions and process for preparing them Download PDF

Info

Publication number
HUT73675A
HUT73675A HU9600838A HU9600838A HUT73675A HU T73675 A HUT73675 A HU T73675A HU 9600838 A HU9600838 A HU 9600838A HU 9600838 A HU9600838 A HU 9600838A HU T73675 A HUT73675 A HU T73675A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
sodium
aroma
components
mofetil
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
HU9600838A
Other languages
English (en)
Other versions
HU228672B1 (en
HU9600838D0 (en
Inventor
Leo Gu
Sayee G Hegde
Bindu Joshi
Deborah M Lidgate
Li-Hua Wang-Kessler
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HU9600838D0 publication Critical patent/HU9600838D0/hu
Publication of HUT73675A publication Critical patent/HUT73675A/hu
Publication of HU228672B1 publication Critical patent/HU228672B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Harvesting Machines For Root Crops (AREA)

Description

A jelen találmány mofetil-mukofenolátra és mukofenol-
savra, közelebbről ezen vegyületeket tartalmazó javított készítményekre és különösen nagy dózist tartalmazó orális szuszpenziókra vonatkozik. A · találmány tárgyát képezi a készítmények előállítási eljárása is.
A mukofenolsavat (MPA-t) kezdetben gyenge hatású antibiotikumként írták le amelyet a Penicil1ium brevicompactum törzs fermentlevében találtak, és szerkezete a következő:
Az MPA-ról és bizonyos rokon vegyü1etekrő1 így a mofet i1-mukof enolátról ( az MPA morfolino-etil-észtere), amelynek szerkezete az alábbi:
újabban azt közölték, hogy különösen előnyös terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek, például immunelnyomó hatóanyagok. Lásd például a 3 880 995; a 4 727 069; a 4 753 935 és a 4 786 637 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, amelyek mindegyike utalás formájában a jelen
W
-2leírás részét képezi.
Az MPA és a mo f e t i 1 -mukof enolát napi dózisa, mindamellett, hogy az utóbbi jobb orális biológiai hozzáférhetőségi jellemzőkkel rendelkezik, 2,0 g és 3,5 vagy 4 g között van (vagy az MPA esetében akár az 5,0 g-ot is eléri, amint azt a 3 880 995 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közük) a betegtől és a kezelendő betegállapottól függően. Ha a hagyományos dózisformát vesszük, amely 250 mg-ot tartalmaz egy standard 1-es méretű (0,48 ml térfogatú) kapszulában, egy betegnek a napi 3,0 grammos napi dózis bejuttatásához naponta 12 kapszulát kell bevennie, ami a betegnek kényelmi és teljesítési gondot okoz.
A durva diszperziók, így az orális szuszpenziók finomeloszlású oldhatatlan anyagot tartalmaznak folyékony közegben szuszpendálva. Ilyeneket írnak le például a Remington’s Pharmaceutical Sciences (15th Edition, Chapters 22 and 83, 1975) és a Physicians’ Desk Reference (46th Edition, Medical Economics Date, 1992) kézikönyvekben. Az orális szuszpenziókról tudjuk, hogy például gyerekeknek vagy idősebb felnőtteknek könnyen adagolhatok, és nem jellemző, hogy ezt a formát nagy dózisú készítmények céljára alkalmazzák. Bizonyos felhasználásra kész szuszpenzió hordozók, például az Ora-Plus^M az Ora-Sweet™ készítménnyel kombinálva (mindkettő beszerezhető a Paddock Laboratories, Inc. of Minneapolis, MN cégtől) rendelkezésre állnak az alkalmi készítményösszeállítási szükséglet kielégítésére, azonban azt, hogy valamely adott hatóanyag esetében megfelelőek-e, esetről esetre meg kell állapítani. Emellett az ilyen vivőanyagok stabilitása hosszú időn át nem marad meg, és ezért csak rövid ideig tartó alkalmazásra ajánlják.
A mofetil-mukofenolát orális szuszpenzióit például a 4 753 935 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (ld. a 7. példát) ismertették, de aránylag alacsony dózist, 1 g hatóanyagot foglaltak 100 ml térfogatba. Noha az ilyen szuszpenziók használhatók, a betegnek ugyanolyan kényelmi és teljesítési gondot okoznak, mint a korábban ismert kis dózisú kapszula készítmények.
Kívánatos maradt tehát nagy orális MPA és mofetilmukofenolát dózist tartalmazó készítmény előállítása, különös tekintettel a vegyületek aránylag nagy napi dózisára.
A jelen találmány mofetil-mukofenolát vagy mukofenolsav nagy dózisú orális szuszpenzióira, és azok előállítási eljárásaira vonatkozik.
A találmány tárgyát egyrészt olyan nagy dózisú orális szuszpenziók képezik, amelyek összetétele a következő:
Komponensek mofetil-mukofenolát vagy mukofenolsav szuszpendálószer/viszkozitást növelő szer nedvesítő szer édesítőszerek tömeg/térfogat%
7,5 - 30,0
0,1 - 3,0
- 0,5
30,0 - 70,0 aroma
0,1 - 2,0 • · · · * · — — *· ·* · · · Μ«» ízfokozó/keserű ízt maszkírozó
anyag 0 - 1,0
puffer a pH 5,0-7,0 között tartására 0,5-1,5 mikrobáéilenes szer 0 - 10,0 színezőanyag 0-0,01
tisztított víz q.s. 100 ml-ig.
Egy jelenleg előnyösnek ítélt vonatkozásban a találmány mofetil-mukofenolát olyan nagy dózisú orális szuszpenziójára vonatkozik, amelynek összetétele a következő:
Komponensek tömeg/térfogat%
mo f et i1-muko feno1át 20
h idrox i-propi1-metil-cellulóz 0,25
mikrokristályos cellulóz 0,25
xantán gumi 0,1
szorbit, 70%-os oldat 30 - 50
Lycasin (maltit szirup) 10 - 30
szacharóz 0-10
fruktóz 0-10
aszpartám 0 - 0,5
léc itin 0 - 0,1
c itromsav 0,02 - 0,25
nátrium-dihidrogén-főszfát 0,19 - 0,67
metil-parabén 0 - 0,18
propil-parabén 0 - 0,02
aroma [amelyet szőlő (adott eset
-5- .:. ·..’ ··:* ben ánizzsal), meggy, eper vagy
fodormenta közül választunk] 0,3 - 1,0
Magnasweet 0 - 1
színezőanyag(ok) (amelyeket vörös 28, vörös 40, kék 1, kék 2 vagy zöld 3 közül választunk) 0,005
tisztított víz q.s. 100-ig.
Egy másik jelenleg előnyös vonatkozásban a találmány a következő összetételű mofetil-mukofenolát nagy dózisú orális szuszpenzióra vonatkozik:
Komponensek tömeg/térfogat%
mofetil-mukofenolát 20
mikrokristályos cellulóz 0,25
xantán gumi 0,1
szorbit, 70%-os oldat 30 - 50
Lycasin (maltit szirup) 10 - 30
szacharóz 0-10
f ruktóz 0-10
aszpartám 0 - 0,5
léc itin 0 - 0,5
c itromsav 0,02 - 0,25
nátrium-dihidrogén-foszfát 0,19 - 0,8
metil-parabén 0 -0,18
propil-párabén 0 - 0,02
aroma [amelyet a szőlő (adott eset-6ben ánizzsal), meggy, eper, fodormenta, narancs, bogyós vagy vegyes gyümölcs közül választunk]
0,1 -3,0 • ·
Magnasweet színezőanyag(ok) (amelye(ke)t a vörös 28, vörös 40, vörös 3, sárga 6, kék 1, kék 2 vagy zöld 3 közül választunk)
0,005 tisztított víz
q. s. 100-ig.
A találmány tárgyát képezi továbbá mofetil-mukofenolátot tartalmazó száraz granulátum készítmény is, amely vízzel nagy dózisú orális szuszpenzióvá alakítható, összetétele pedig a következő:
Komponensek mg/ml*
mofetil-mukofenolát vagy
mukofenolsav 75 - 300
szuszpendálószer/viszkozitásnövelő
szer 1-30
nedvesítőszer 0-10
édesítőszer 1 - 1200
aroma 0,1 - 100
ízfokozó/keserűíz maszkírozó 0-50
mikróbaellenes szer 0-10
színezőanyag 0-2
(* a vízzel történő elegyítés utáni koncentráció
• · · · · ·
7· · · · · « · *“ ·*······«·· *·· ·· ·« · ,.
Egv jelenleg előnyös vonatkozásban a találmány tárgya mof etil-mukofenolátot. tartalmazó száraz granulátum, amely vízzel nagy dózisú orális szuszpenzióvá alakítható, és a következő alkotórészekből áll:
*1*
Komponensekmg/ml mofetil-mukofenolát200 xantán gumi 1 - 1,5 kolloid szilicium-dioxid5-10 szorbit 0 - 550 aszpartám0-3 szójalecitin1-2 aroma [szőlő (adott esetben ánizzsal), meggyy, eper, fodormenta, narancs, bogyós vagy vegyes gyümölcs] 0,1 - 3,0 színezőanyag (vörös, kék és/vagy sárga az íznek megfelelően) 0,01 - 0,1 (* a vízzel történő elegyítés utáni koncentráció).
A következő definíciók a találmány leírására használt különféle fogalmak bemutatására és jelentésének és terjedelmének meghatározására szolgálnak.
A jelen találmány szerinti készítményekben alkalmazott hatóanyag, a mofetil-mukofenolát” magában foglalja a vegyület gyógyászatilag elfogadható sóit is.
A hatásos mennyiség olyan dózist jelent, amely az adott betegállapot kezeléséhez elegendő. Ez a betegtől, a \/ ♦ · · β ···· « ·· ····♦···» betegségtől és a kezeléstől függően változik.
A tömeg/térfogat% a segédanyag és/vagy hatóanyag mennyiségére utal, amelyet grammban mérünk, és amelyet a szuszpenzió a végtérfogatban (ml) tartalmaz. A segédanyag és/vagy hatóanyag mennyiségét a folyékony termék teljes végtérfogatának %-aként fejezzük ki.
A q.s. fogalom azt jelenti, hogy olyan mennyiséget adagolunk, amely a meghatározott funkció eléréséhez, például egy oldat kívánt térfogatra történő kiegészítéséhez szükséges .
Amennyiben másképpen nem határozzuk meg, a jelen leírásban ismertett. eljárást környezeti nyomáson és 5 ° C és 100°C közötti, előnyösen 10°C és 50°C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben szoba- vagy környezeti hőmérsékleten, például 20’C-on valósítjuk meg.
Ha másképpen nem adjuk meg, a készítmény %-ai, az idők és a körülmények jellemzői megközelítő értékek, például adjunk hozzá kb. 10 tömeg/térfogat%-ot kb. környezeti nyomáson kb. 5‘C és kb. 100°C, előnyösen kb. 10°C és kb. ,50°C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben kb. 20°C-on kb. 1-10 óra, előnyösen kb. 5 óra alatt. A példákban megadott paraméterek specifikusak, nem körülbelüliek.
A mofetil-mukofenolátot a 4,753,935 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő, a leírást utalás formájában már az előzőekben a jelen bejelentésbe foglaltuk. Jelenleg az 5 247 083 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti előállítási
-9·« · · · * * · · · · • · · · · · ♦ • · · ····«· · ··· ·. ·· · w.
eljárást részesítjük előnyben, a leírás utalás formájában a jelen bejelentés részét képezi. A mukofenolsav a kereskedelemben kapható például a Sigma Chemical Company cégnél (St. Louis, MO) . A különféle segédanyagok forrásait az alábbiakban adjuk meg, amennyiben az anyag a kereskedelemben nem hozzáférhető vagy ha a termék egy speciális forrása előnyös.
A találmány szerinti készítményekben használható szuszpendáló és/vagy viszkozitásnövelő szerek többek között például a hidroxi-propil-metil-cellulóz (előnyösen USP: hydroxypropyl methylcellulose 2910); a xantán gumi (előnyösen NF: xanthan gum, és legelőnyösebben Keltről^ CR, beszerezhető a Kelco cégtől, San Diego, CA); a mikrokristályos cellulóz (amely kolloid szuszpendálőszer, előnyösen NF: microcrystal 1 iné cellulose, és legelőnyösebben Avicel^ RC591 , beszerezhető az FMC Corporation cégtől, Philadelphia, PA); a nátrium-karboxi-meti1-ce1lulóz (előnyösen USP: carboxymethylcellulose sodium, vagy BP: carmellose sodium vagy sodium carboxymethylcellulose); és a kolloid sziliciumdioxid (előnyösen NF: colloidal silicon dioxide, és előnyösebben Cab-o-sil^ M-5, beszerezhető a Cabot Corporation cégtől, Tuscola, IL).
A jelen találmány szerinti készítményekben használható nedvesítő szerek például a lecitin (kivonatolt vagy nem kivonatolt szójalecitin) és poloxamer (beszerezhető Pluronic F68-ként a BASF Wyandotte Corporation cégtől, Parsippany,
NJ) .
-10• ·· ···· * • ♦ · · · Λ • · · · · · · • · · · «··· · · ♦ * * ♦-· «· · »-
A jelen találmány szerinti készítményekben alkalmazható édesítőszerek többek között a szorbit, 70%-os oldat formájában, előnyösen USP: sorbitol solution); a maliit szirup (előnyösen USP vagy NF, legelőnyösebben Lycasin^, beszerezhető a Roquette Corporation cégtől, Gurnee, IL); a szacharóz (előnyösen NF vagy BP/EP); a fruktóz (előnyösen USP); az aszpartám (előnyösen NF); xilit (előnyösen kivonatolt minőség); a mannit (előnyösen USP vagy BP) ; a szorbit, por (előnyösen NF vagy BP); a maltit, kristályos (nem kivonatolt vagy előnyösen Maltisorb SF, beszerezhető a Roquette Corporation cégtől, Gurnee, IL). Olyan esetekben, amikor lehetőség van a fizikai forma megválasztására, a szuszpenzió készítményekhez előnyösen folyékony édesítőszereket használunk, és a száraz édesítőszereket előnyösen a száraz granul átoniukhoz alkalmazzuk. Az édesítőszerek (az aszpartám kivételével) viszkozitásnövelő szerként és/vagy mikróbaellenes konzerválószerként is jelen lehetnek.
A találmány szerinti készítményekben használható aromák többek között a fodormenta, eper, meggy, narancs, bogyós vagy vegyes gyümölcs és szőlő, adott esetben ánizzsal keverve. Ezek a következő cégektől szerezhetők be: Tastemaker, Cincinnatii, OH; Crompton & Knowles Corporation, Mahwah, NJ; és International Flavors & Fragrances Inc., Camden, NJ.
A találmány szerinti készítményekben alkalmazható ízfokozó anyagok (vagy keserűíz maszkírozok) például a Magnasweet^ (beszerezhető a MacAndrews & Forbes Company cég···· · • ·
-11♦ · · · ·«*· · *. ·· *· «· « w tői, Camden, NJ).
A találmány szerinti készítményekben komponensként használható pufferek például a citromsav (előnyösen USP) és a nátrium-dihidrogén-foszfát (előnyösen USP).
A találmány szerinti készítményekben alkalmazható miróhaell enes szerek például a következők: nátrium-benzoát; nátrium-metil-parabén (előnyösen NF: sodium methyl paraben); meti1-parabén (előnyösen NF: methyl paraben, vagy BP: methyl hydroxybenzoate, vagy EP: methylis parahydroxybenzoas); propi1-parabén (előnyösen NF : propylparaben , vagy BP/EP: propyl hydroxybenzoate); és kálium-szorbát (előnyösen NF vagy BP).
A találmány szerinti készítményekben használható festékek (vagy színezőanyagok) például: az FD&C vörös 28, az FD&C vörös 40, az FD&C vörös 3, az FD&C kék 1, az FD&C kék 2, az FD&C sárga 6 és az FD&C zöld 3.
Nagy dózisú orális szuszpenzió
A jelen találmány szerinti nagy dózisú orális szuszpenziók általános összetétele a következő:
Komponensek tömeg/térfogat% mofeti1-mukofenolát vagy
mukofenolsav 7,5 - 30,0
szuszpendálószer/v i szkoz i tást
növelő szer 0,1 - 3,0
nedvesítő szer 0 - 0,5
édesítőszerek 30,0 - 70,0
aroma 0,1 - 2,0
ízfokozó/keserű ízt maszkírozó
anyag 0 - 1,0
puffer a pH 5,0-7,0 között tartására 0,5 - 1,5
mikróbaellenes szer 0 - 10,0
színezőanyag 0 - 0,01
tisztított víz q.s. 100 ml-ig.
Különösen abban az esetben, amikor a hatóanyag muko-
fenolsav, a pH-t 7,0 alatt kell tartani az oldódás elkerü-
lésére.
A találmány szerinti jelenleg előnyös szuszpenziók az alábbi összetevőket tartalmazzák:
Komponensek tömeg/térfogat%
mof et il-mukofenőlát 20
hidroxi-propi1-meti1-cellulóz 0,25
mikrokristályos cellulóz 0,25
xantán gumi 0,1
szorbit, 70%-os oldat 30 - 50
Lycasin (maltit szirup) 10 - 30
szacharóz 0-10
f ruktóz 0-10
aszpartám 0 - 0,5
lecitin 0 - 0,1
citromsav 0,02 - 0,25
nátrium-di hidrogén-főszfát 0,19 - 0,67
meti1-parabén 0 - 0,18
propil-parabén 0 - 0,02
aroma 0,3 - 1,0
•4* Magnasweet 0-1
színezőanyag 0,005
tisztított víz q.s. 100-ig.
Egy jelenleg még előnyösebb, találmány szerinti orális szuszpenzió összetétele a következő:
Komponensek törne; g/térfogat%
mofetil-mukofenőlát 20
mikrokristályos cellulóz 0,2
xantán gumi 0,1
szorbit, 70%-os oldat 30 - 50
•1* Lycasin (maltit szirup) 10 - 30
szacharóz 0 - 10
fruktóz 0 - 10
aszpartám 0 - 0,5
lecitin 0 - 0,5
c i tromsav 0 ,02 - 0,25
nátrium-dihidrogén-főszfát 0 ,19 - 0,8
met. i 1-parabén 0 - 0,18
propil-parabén 0 - 0,02
aroma 0 ,i - 1,0
* Magnasweet 0 - 1
»· ·
-14» · · '· ···· 9 *· • ·· ♦· ·« ♦ « színezőanyag 0,005 tisztított víz q. s. 100-ig.
A készítményt a következő eljárással állítjuk elő:
1. Melegített, kb. 70°C-os vízhez hozzáadjuk a mikrobaellenes szert, majd diszpergáljuk, ezután a szuszpendáló és/vagy viszkozitásnövelő anyagokat adjuk hozzá (előnyösen a mikrokristályos cellulózt, majd a xantán gumit).
2. Keverés közben a puffer(eke)t (előnyösen a citromsavat, majd a nátrium-dihidrogén-foszfátot) oldjuk fel, ezt követi, az édes ít őszer ( ek ) , nedvesítőszer ( ek ) , színezőanyag(ok), ízfokozó(k) és az aromá(k) hozzáadása.
3. A hatásos vegyületet (a mofetil-mukofenolátot vagy mukofenolsavat) a 2. lépés szerinti elegyhez adjuk; a folyadékot alaposan összekeverve szuszpenziót kapunk.
Száraz granulátum készítmény
A jelen találmány szerinti száraz granulátum készítmény összetétele a következő:
mg/ml*
- 300
- 30
3-10
Komponensek mofetil-mukofenolát vagy mukofenolsav szuszpendálószer/viszkoz itásnövelő szer nedvesítőszer édesítőszer
200 - 1200
- 100
0-50
0-10
0-2 • ·
-1.5aroma ízfokozó/keserűíz maszkírozó mikróbaellenes szer színézőanyag (* a vízzel történő elegyítés utáni koncentráció).
Egy jelenleg előnyös száraz granulátum készítmény a következő alkotórészekből áll:
Komponensek mofetil-mukofenőlát nátrium-karboxi-metil-cellulóz szacharóz f ruktóz x i 1 i t, mánnit szorbit mai tit pluronic F68 aroma kálium-karbonát színezőanyag ( a vízzel történő mg/ml*
200
- 700
- 700
- 700
- 1200
- 1080
- 740
4-8
0-1
0-1 koncentráció).
elegyítés utáni
Egy jelenleg még előnyösebb száraz granulátum készít mény összetevőit az alábbiakban adjuk meg:
• · ·
Komponensek mofetil-mukofenőlát xantán gumi kolloid szilicium-dioxid szacharóz f ruktóz xilit mannit szorbit maitit szójalecitin aroma nátrium-metil-parabén színezőanyag (* a vízzel történő el mg/ml*
200
1-1,5
5-10
- 700
- 700
- 700
- 1200
- 1080
- 740
- 2
1-10
0-10
0-1 utáni koncentráció).
egyítés
Előállítási eljárás
1. A mofetil-mukofenolátot, édesítőszer(eke)t, nedvesítő szer(ek)et és a szuszpendáló és/vagy viszkozitásnövelő szereket kimérjük, és egy keverőben összekeverjük.
2. A színezőanyag(oka)t és a puffer(eke)t vízben oldjuk.
3. A 2. lépésben kapott oldatot az 1. lépésbeli keverőedénybe adjuk, amíg egy kívánt granulálási méretet elérünk.
4. A granulátumot megszárítjuk, majd a szemcseméret csökkentésére aprítjuk.
5. Keverő alkalmazásával, a szuszpendáló és/vagy visz- kozitásnövelő szer(eke)t, aromá(ka)t és a mikróbaellenes szer (ekeit is az elegyhez adjuk.
Amikor a fenti készítményt például a mofetil-mukofenolát vagy mukofenolsav adagolására gyógyászati készítményként használjuk, a száraz granulátum készítményt egy alkalmas tartályban levő vízhez adjuk. A tartályt azután lezárjuk, és rázzuk, így szuszpenziót kapunk, amit orálisan adagolunk.
Más esetben a granulátumot tartályban bocsátjuk rendelkezésre, és amikor megfelelő térfogatú vízzel szuszpenzióvá alakítjuk, hosszabb időre elegendő hatóanyag szuszpenziót kapunk (például 90 g mofetil-mukofenolát olyan üvegben kerül forgalomba, amelyet tisztított vízzel jelig feltöltve 450 ml térfogatú, 30 napra elegendő szuszpenziót kapunk).
Előnyös készítmények
Jelenleg a következő készítményeket részesítjük előnyben .
Komponensek mof et il -mukof enolát, hidroxi-propil-metil-cellulóz mikrokristályos cellulóz xantán gumi szorbit, oldat szacharóz
Lycasin tömeg/térfogat%
0,25
0,25
0,1 (maltit szirup.)
lecitin 0,1
metil-parabén 0,036
propil-parabén 0,004
szőlő aroma 1,0
ánizs aroma 0,01
színezőanyag (vörös 28:kék 1 = 90:10) 0,005
citromsav 0,0542
nátrium-dihidrogén-foszfát 0,673
tisztított víz q.s. 100-ig,
az elegy pH-ját 7-re állítjuk be, és a készítmény orális adagolásra alkalmas folyadék szuszpenzió.
Komponensek tömeg/térfogat%
mofet il -mukof enolát. 20
mikrokristályos cellulóz 0,2
xantán gumi 0,1
szorbit oldat 50
szacharóz 10
Lycasin (maltit szirup) 10
szójalecitin 0,1
metil-parabén 0,04 - 0,1
vegyes gyümölcs aroma <0,3
színezőanyag (az aromának megfelelő) 0,005
citromsav 0,06
nátrium-dihidrogén-főszfát 0,7
tisztított víz q.s. 100-ig,
az elegy pH-ját 7-re állítjuk be, és a készítmény orális
adagolásra alkalmas folyadék szuszpenzió.
Komponensek mg mofetil-mukofenolát
000 nátrium-karboxi-met il-cellulóz
000 mannit
180
000 aszpartám
575 pluronic F68
800 kálium-szorbát
225 meggy aroma
500
4,5 olyan tartályban, amelyet előre meghatározott, 450 ml tisztított vízzel jelig töltve végtérfogatot kapunk
Komponensek mofetil-mukof enolát, xantán gumi kolloid szilicium-dioxid szójalecitin szorbit aszpartám nátrium-meti1-parabén bogyós gyümölcs aroma színezőanyag: FD&C vörös 3
FD&C kék 1 olyan tartályban, amelyet előre meghatározott, 450 ml mg
000
450
250
450
247 500
225
900
3 50
13,5
2,7 tisztított vízzel jelig töltve végtérfogatot kapunk.
Komponensek mofetil-mukofenolát xantán gumi kolloid szilicium-dioxid szójalecitin szorbit aszpartám citromsav nátrium-citrát nátrium-metil-parabén bogyós gyümölcs aroma színezőanyag: FD&C vörös 3
FD&C kék 1 olyan tartályban, amelyet előre meghatározott, 450 ml mg
000
450
250
450
135 000
450
225
500
900
350
13,5
2,7 tisztított vízzel jelig töltve végtérfogatot kapunk.
Komponensek mofeti1-mukofenolát xantán gumi kolloid szilicium-dioxid szójalecitin aszpartám nátrium-metil-parabén vegyes gyümölcs aroma színezőanyag: FD&C vörös 3
FD&C sárga 6 olyan tartályban, amelyet mg
000
675
500
900
900
035
900
3,6
0,9 tisztított vízzel jelig töltve
-21« · előre meghatározott.
450 ml végtérfogatot kapunk.
Komponensek mo f e t i1-muko fe no1át xantán gumi kolloid szilicium-dioxid szójalecitin szorbit aszpartám ci tromsav nátrium-citrát nátrium-metil-parabén vegyes gyümölcs aroma színezőanyag: FD&C vörös 3
FD&C sárga 6 olyan tartályban, amelyet előre meghatározott, 450 ml mg
000
450
250
450
247 500
225
225
500
035
900
2,79
0,675 tisztított vízzel jelig töltve végtérfogatot kapunk.
Komponensek mg
mofetil-mukofenőlát 90 000
xantán gumi 675
kolloid szilicium-dioxid 4 500
szója]ecitin 900
aszpartám 900
citromsav 225
nátrium-citrát 4 500
nátrium-metil-parabén
450
-22• · narancs aroma 450 színezőanyag: FD&C sárga 6 45 olyan tartályban, amelyet tisztított vízzel jelig töltve előre meghatározott, 450 ml végtérfogatot kapunk.
A jelen találmány szerinti készítmény kombinációk megfelelő voltának értékelésére a következő vizsgálatokat végezzük el. A vizsgálati eljárások a szakember számára ismertek.
1. A szuszpenzió elkészítéséhez szükséges idő (száraz granulátum).
2. A szilárd anyag(ok) ismételt szuszpendálhatóságának könnyűsége.
3. Megjelenés.
4. Az összefüggő folyadék fázisban oldott hatóanyag mennyisége.
5. Kémiai stabilitás (a hatóanyagnak a feltüntetett értékre vonatkoztatott %-os mennyisége).
6. A képződött lebomlási termék(ek) (például, a mofetilmukofenolát szuszpenzióból képződött mukofenolsav) %-os mennyisége.
7. Viszkozitás.
8. Sűrűség.
9. Fagyás/felengedés (aggregátum képződés).
10. Ülepedési sebesség.
11. Ülepedési térfogat.
12. A hatóanyag homogenitása.
* «
13. Részecskeméret.
14. Mikróbaellenes hatás (USP/BP vizsgálat)
15. Gravitációs és vibrációs feszültségek (szimulált hajózás).
A következő vizsgálatokat végezzük el a jelen találmány szerinti készítmények elfogadhatóságának értékelésére. Az eljárások a szakemberek számára ismertek.
1. A szilárd anyag(ok) ismételt szuszpendálhatóságának könnyűsége.
2. Megjelenés.
3. Kémiai stabilitás (a hatóanyagnak a feltüntetett értékre vonatkoztatott %-os mennyisége).
4. Az időközben képződött lebomlási termék(ek) %-os mennyi sége.
5. Viszkozitás.
6. Sűrűség.
7. A hatóanyag homogenitása.
8. Részecskeméret.
9. Mikróbaellenes hatás (USP/BP vizsgálat).
Az elfogadhatóság kritériumai az alábbiakat foglalják magukban.
Az ismételt szuszpendálhatóság könnyűsége - A szuszpenziós üledéknek laza szerkezetűnek kell lennie, hogy minimális rázás után az üledék ismét diszpergálódjón és az eredeti szuszpenzió újraképződjön. Gyakorlati szempontból bármely üledéknek 10 másodperces, kézzel végzett minimális rázogatás hatására ismételten diszpergálódnia kell.
-25Megjelenés - Egy frissen készült szuszpenzióban minden szilárd anyagnak egyenletesen és homogénen diszpergálva kell lennie a folyadék fázisban. Egy idő után üledék jelenik meg; és ideálisan az üledék térfogatának ki kell töltenie a szuszpenzió térfogatát. Ha az üledék térfogata kisebb, mint a szuszpenzió térfogata, a képződött felülúszónak tisztának kell lennie (ami flokkulált rendszerre utal).
Kémiai stabilitás - A hatóanyag mennyiségének a feltüntetett koncentráció 90-110%-án belül kell maradnia.
Az időközben képződött bomlástermékfek) %-os mennyisége - 2 év alatt 5%-nál nem több bomlástermék képződését elfogadhatónak tekintik.
Viszkozitás - A viszkozitásnak elég magasnak kell lennie ahhoz, hogy a gyors ülepedést megakadályozza. Azonban a túl nagy viszkozitás a felhasználó szempontjából nem elfogadható. A megfelelő tartomány kb. 200 és 1000 centipoáz, előnyösen 250 és 500 centipoáz közötti.
Sűrűség - Ideális esetben a vivőanyag sűrűsége azonos a diszpergált, szilárd anyagok (hatóanyag) sűrűségével; összeillő vivőanyag és hatóanyag sűrűségek meggátolják az ülepedést. A jelen találmány szerinti készítmények esetében elfogadható tartomány az 1,10 és 1,25 g/ml közötti.
Homogenitás - A szuszpenziót tartalmazó csomagolás kézzel történő minimális rázogatása után a csomagolt szuszpenzió felső, középső és alsó részében a hatóanyag menynviségének 10%-on belüli eltéréssel azonosnak kell lennie.
Részecskeméret - Az idők folyamán a szuszpenzió átlagos részecskemérete a frissen készült szuszpenzió átlagos részecskeméretétől 20%-on belüli eltérést mutat.
Mikróbaellenes hatás - A szuszpenziót az amerikai egyesült államokbeli és a nagy-britanniai gyógyszerkönyvekben (USP, BP) megadott módszerekkel vizsgáljuk. Ahhoz hogy a szuszpenzió elfogadható legyen, ezen vizsgálatoknak megfelelő eredménnyel kell járniuk, a vonatkozó leírások szerint.
A találmány szerinti készítmények kielégítőek, amikor a fenti vizsgálatoknak vetjük alá. Amint az a szakember számára nyilvánvaló, az egyes összetevők és relatív koncentrációik módosítják a kapott készítmények jellemzőinek egyensúlyát. Például egy 200 mg/ml mofeti1-mukofenolát mennyiséget 0ra-Sweet7^-tel kombinált Ora-Plus^^-ban szuszpendálhatunk, de a kapott készítmény elfogadhatatlanul viszkózus és feltehetően túl sok hatóanyag van feloldva az összefüggő vizes fázisban, ami fokozott lebomláshoz és a kémiai stabilitás elvesztéséhez vezet (adott a vivőanyagok pH-ja, azaz a jelen készítményekben a mofetil-mukofenolát esetében az 5,0 alatti a legalacsonyabb elfogadható pH).
A találmány szerinti készítmények bármilyen orális adagolási rendnek megfelelően alkalmazhatók a mofetil-mukofenolát vagy mukofenolsav orális adgolására. Noha a humán dózisszinteket még meg kell állapítani, általában a mofetilmukofenolát vagy mukofenolsav napi dózisa 2,0 és 5,0 gramm, előnyösen kb. 2,0 és 3,5 g között változik. A hatóanyag beadandó mennyisége természetesen az egyedtől és a kezelendő betegállapottól, a betegség súlyosságától, az adagolás
-26módjától és rendjétől és a felíró orvos megítélésétől függ. Például egy 3,0 g-os napi dózis mofetil-mukofenolát beadása, ami korábban napi 12 kapszula, azaz két alkalommal 6 darab 1-es méretű (250 mg-os) kapszula bevételét jelentette, a jelen találmány szerinti készítmény esetében napi két alkalommal 7,5 ml (például egy kanál) dózis bevételével teljesíthető. A találmány szerinti készítmények különösen alkalmasak gyomorszondán át történő adagolásra is.
A jelen találmány szerinti készítmények a mofetilmukofenolát vagy mukofenolsav (a vegyületek) immunelnyomó, gyulladásgátló, daganatellenes, burjánzásellenes, vírusellenes és pszoriázisellenes szerekként emlősöknek, akár háziállatoknak (teheneknek, disznóknak, birkáknak, kecskéknek, lovaknak) vagy kedvenc állatoknak (macskáknak, kutyáknak) vagy előnyösen embereknek történő adagolására használhatók (amint az a későbbiekben részletezzük). A vegyületek az inozin-monofőszfát dehidrogenáz (IMPDH) inhibitorai, és így gátolják a de novo purinszintézist; burjánzásellenes hatásúak (például simaizomsejtekkel és B és T 1imfocitákkal szemben) és gátolják az antitest képződést és a limfocitákban és endoteliális sejtekben a sejtkötő molekulák gli közilezését.
Mint immunéinyomó szerek, a vegyületek autoimmun eredetű rendellenességek, például I típusú cukorbetegség, gyulladásos bélbetegség (például Crohn-féle betegség és fekélyes vastagbélgyulladás); szisztémás lupus erythematosus; krónikus aktív hepatitis; sclerosis multiplex;
-27• ·
Grave-féle betegség; Hashimoto-féle thyroiditis; Behcet-féle szindróma; myasthenia gravis; Sjogren-féle szindróma; vészes vérszegénység; idiopátiás veseelégtelenség; és I és II típusú polyglandularis autoimmun szindróma kezelésére használhatók .
A vegyületek terápiás immunelnyomó szerekként is alkalmazhatók asztma, immunhemolitikus vérszegénység, glomerulonephritis és hepatitis kezelésében. A vegyületek immunelnyomó szerként megelőzés céljából használhatók allograft kilökődés, például szív, tüdő, hasnyálmirigy, vese, máj, bőr és szaruhártya allograftok kezelésére és a graft vs. hőst reakció megelőzésére.
A vegyületek gátolják az erek sérülésekor a burjánzásos válaszokat, például a vérérfal· sérülését követő szűkületet érplasztika utáni restenosisban és szív by-pass műtét utáni restenosisban.
A vegyületek gyulladásgátló szerekként használhatók például rheumatoid arthritis, juvenilis rheumatoid arthritis és uveitis kezelésében.
Daganatellenes szerekként a vegyületek tömör daganatok és limforetikuláris eredetű rosszindulatú daganatok kezelésére alkalmasak. Például a vegyületek a következő szilárd daganatok kezelésére használhatók: fej- és nyakrák, ezen belül pikkelyes sejt karcinóma; tüdőrák, ezen belül kissejtes és nem-kissejtes tüdőrák; médiástinai is daganatok; nyelőcsőrák, ezen belül pikkelyes sejt karcinóma és adenokarcinoma; hasnyálmirígyrák; máj-eperendszer rák, ezen belül
-28* · · ♦ · • · · ♦ · hepatocelluláris karcinóma, cholangiokarcinoma, epehólyagkarcinoma és epevezeték karcinóma; vékonybél karcinóma, ezen belül adenokarcinóma, szarkóma, limfóma és karcinoidok; vastag-végbélrák, ezen belül vastagbélrák és végbélrák; metasztatikus karcinóma; húgy- és ivarszervi rendszer rákos megbetegedései, ezen belül petefészekrák, méhszarkóma és vesesejt, húgyvezeték, hólyag, prosztata, húgycső, hímvessző, here, szeméremtest, vagina, nyaki, méhnyálkahártya és petevezeték karcinóma; mellrák; endokrin rendszer rák; lágy szövet szarkómák; rosszindulatú mesotheliomák; bőrrák, ezen belül pikkelyes sejt karcinóma, bazális sejt karcinóma és melanóma; központi idegrendszer rák; rosszindulatú csontdaganatok; és plazmasejt neopláziák.
Daganatellenes szerként a vegyületek limforetikuláris eredetű rosszindulatú daganatok, például limfómák és leukémiák, ezen belül, rosszindulatú B, T és promonocita sejtvonal daganatok, mycoses fungoides, non-Hodgkin limfóma, Burkitt limfóma sejtek és más EBV-transzformált B-limfociták rosszindulatú daganatai, allograft recípiensben Epstein-Barr vírusos fertőzésekből származó limfómák, krónikus limfocitás leukémia, akut limfocitás leukémia és szőrös sejt leukémia kezelésére alkalmazhatók.
Vírusellenes szerként a vegyületek például retrovírusok, ezen belül humán T-leukémia vírusok, I és II típusúak (HTLV-1 és HTLV-2), humán immunhiány vírusok, I és II típus (HIV-1, HIV-2) és humán orr-garat karcinóma vírus (NPCV) és herpesz vírusok, ezen belül EBV fertőzött B-limfociták, CMV
-29fertőzés, 6 típusú herpesz vírus, 1 és 2 típusú herpes simplex (HSV-1, HSV-2) és herpes zoster kezelésére használhatók.
Pszoriázisellenes szerként a vegyületek például pszoriázis és pszoriázisos arthritis kezelésére alkalmazhatók.
Példák
A következő példák arra szolgálnak, hogy a szakemberek a jelen találmányt, világosabban értsék és a gyakorlatban alkalmazhassák. Ezek a példák nem tekintendők a találmány körét korlátozóaknak, pusztán bemutatják és jellemzik azt.
1-24. példa
Ezek a példák nagy dózistl orális szuszpenzió készítmények előállítását mutatják be. Mindegyik példában a készítményt a következő alternatív módszerek egyikével állítjuk elő.
A) 1. Melegített vízhez h 1 droxi-propi1-meti1-ce1lulózt adunk, és diszpergáljuk.
2. Az 1. lépés szerinti diszperzióhoz mikrokristályos cellulózt adunk és diszpergáljuk.
3. A 2. lépés szerinti keverékhez xantán gumit adunk és d i szpergáljuk.
4. Az édesítőszereket, ízesítőszereket, színezőanyagokat és a lecitint egyenként adagoljuk a 3. lépés szerinti keverékhez.
5. Kis mennyiségű vízben feloldjuk a citromsavat és a nátr.i um-di hirogén-foszfátot, majd az oldatot a 4. lépés
szerinti elegyhez adjuk a pH beállítása céljából.
6. Kis mennyiségű vízben, amelyet 80°C-ra melegítettünk, a meti1-parabént és a propil-parabént oldjuk fel, majd az oldatot 5. lépés szerinti elegyhez adjuk.
7. A mofetil-mukofenolátot a 6. lépés szerinti elegyhez adjuk, és azzal jól. összekeverjük, így orális adagolásra alkalmas szuszpenziót kapunk.
B) 1. 70-75°C-ra melegített vízben keverés közben feloldjuk a nátrium-meti1-parabént.
2. Mikrokristályos cellulózt adunk az 1. lépés szerinti elegyhez és diszpergáljuk.
3. A szorbit-oldatot adjuk a 2. lépés szerinti diszperzióhoz és elkeverjük. Ezután xantán gumit adunk a keverékhez és diszpergáljuk , majd a mait i. t-oldatot adjuk hozzá keverés közben.
4. Egy külön edénybe, amely tisztított vizet tartalmaz, citromsavat adunk, és feloldjuk, majd vízmentes nátriumdihidrogén-foszfátot adunk hozzá és feloldjuk. Ezután a szacharóz feloldása és a szójalecitin hozzáadása és diszpergálása következik. Végül a mofeti1-mukofenolátot adjuk ez elegyhez és diszpergáljuk.
5. A 3. és 4. lépés szerinti diszperziókat egyesítjük és összekeverjük.
6. Színezőanyag törzsoldatot készítünk. A színezőanyagot és az aromát keverés közben az 5. lépés szerinti diszperzióhoz adjuk.
• ·
-31* • · • ♦ ·««
7. A 6. lépés szerinti diszperziót a szükséges mennyiségű tisztított vízzel a megfelelő térfogatra egészítjük ki.
1. példa
Komponensek tömeg/térfogat%
mofetil-mukofenolát 20
hidroxi-propil-metil-cellulóz 0,25
mikrokristályos cellulóz 0,25
xantán gumi 0,1
szorbit, 70%-os oldat 50
szacharóz 10
Lycasin* (maltit szirup) 10
1eciti n 0,1
meti. 1-parabén 0,036
propil-párabén 0,004
szőlő aroma 1,0
ánizs aroma 0,01
színezőanyag (vörös 28:kék 1 = 90:10) 0,005
puffer
c itromsav 0,241
nátrium-dihidrogén-foszfát 0,547 pH 6
tisztított víz q.s. 100-ig.
2. példa
Komponensek mofetil-mukofeno]át tömeg/térfogat% • · · · *. · • · * · « · • · * t ♦ ··, *
hidroxi-propil-metil-cellulóz 0,25
mikrokristályos cellulóz 0,25
xant.án gumi 0,1
szorbit, 70%-os oldat 50
szacharóz 10
Lycasin (maltit szirup) 10
lecitin 0,1
metil-parabén 0,036
propil-parabén 0,004
szőlő aroma 1,0
Ánizs aroma 0,01
színezőanyag (vörös 28:kék 1 = 90:10) 0,005
puffér
citromsav 0,0542
nátri um-dihidrogén-főszfát 0,673
pH 7
tisztított víz q. s . 100-ig
3. példa
Komponensek tömeg/térfogata
mofeti1-mukofenolát 20
h idrox i -propil -met, il-cel lulóz 0,25
mikrokristályos cellulóz 0,25
xantán gumi 0,1
szorbit, 70%-os oldat 50
szacharóz 10
Lycasin (maltit szirup) 10
• ·
-33szőlő aroma
1,0
ánizs aroma 0,01
színezőanyag (vörös 28:kék 1 = 90:10) 0,005
puffer
citromsav 0,0542
nátri um-dihidrogén-foszf át 0,673
pH 7
tisztított víz
q.s. 100-ig
4. példa
Komponensek tömeg/térfogat%
mofetil-mukofenőlát 20
hidroxi-propil-metil-cellul óz 0,2
mikrokristályos cellulóz 0,2
xantán gumi 0,075
szorbit, 70%-os oldat 50
szacharóz 10
Lycasin (maltit, szirup) 10
1eci ti n 0,1
szőlő aroma 1,0
áni zs aroma 0,01
színezőanyag (vörös 28:kék 1 = 90:10) 0,005
puffer
c itromsav 0,0962
nátrium-d ihi drogén-főszfát 0,219
pH 6 tisztított víz
q.s. 100-ig
-345. példa
Komponensek tömeg/térfogat%
mofet il-mukofenolát 20
h idroxi-propil-metil-cellulóz 0,25
mikrokristályos cellulóz 0,25
xantán gumi 0,1
szorbit, 70%-os oldat. 50
szacharóz 10
Lycasin* (mattit szirup) 10
léc i tin 0,1
szőlő aroma 1,0
ánizs aroma 0,01
színezőanyag (vörös 28:kék 1 = 90:10) 0,005
puf f er
citromsav 0,0217
nátrium-dihidrogén-főszfát 0,269 pH 7
tisztított víz q.s. 100-ig
6. példa
Komponensek tömeg/térfogat%
mofetil-mukofenolát 20
hidroxi-propil-metil-cellulóz 0,35
mikrokristályos cellulóz 0,3
xantán gumi. 0,125
szorbit, 70%-os oldat 30
szacharóz 10
• ·* » • · · » * · • · · · · · · • ♦ · · ··»· · « ♦·· ·« + · « .♦
jl» Lycasin (maltit szirup) 30
szőlő aroma 0,75
ánizs aroma 0,01
színezőanyag (vörös 28:kék 1 = 90:10) 0,005
puffér
citromsav 0,0217
nátri um-d i hidrogén-foszfát 0,269 pH 7
tisztított víz q.s. 100-ig
7. példa
Komponensek tömeg/térfogat%
mofeti1-mukofenolát 20
hi droxi -propi 1 -met il-cel l.ul óz 0,25
mikrokristályos cellulóz 0,25
xantán gumi 0,1
szorhit, 70%-os oldat 30
szacharóz 10
Lycasin (maltit szirup) 30
lecit in 0,1
szőlő aroma 1,0
ánizs aroma 0,01
Magnasweet 0,2
színezőanyag (vörös 28:kék 1 = 90:10) 0,005
puffér
c itromsav 0,142
nátrium-d i hi drogén-foszfát 0,438
* · · «
-36pH 6
tisztított víz q. s. 100-ig
8. példa
Komponensek tömeg/térfogat%
mofeti 1-mukofeno.1 át 20
hidroxi-propil-metil-cellulóz 0,25
mikrokristályos cellulóz 0,25
xantán gumi 0,1
szorbit, 70%-os oldat 30
Lycasin (maltit szirup) 10
aszpartám 0,5
lecitin 0,1
szőlő aroma 1,0
ánizs aroma 0,01
színezőanyag (vörös 28:kék 1 = 90:10) 0,005
puffer
c i tromsav 0,0217
nátrium-d ihidrogén-főszfát 0,269
pH 7
tisztított víz q. s . 100-ig
9. példa
Komponensek tömeg/térfogata
mofetil-mukofenol át 20
hidroxi-propil-met i .1-cellulóz 0,25
mikrokristályos cellulóz
0,25 * ·· r ► • · « * J « * · ♦ · < » — Q 7 — . · **··>·»·
O i ·*·*>·«»,
xantán gumi 0,1
szorbit, 70%-os oldat 30
szacharóz 10
Lvcasin (mattit szirup) 30
lecitin 0,1
szőlő aroma 1,0
ánizs aroma 0,01
színezőanyag (vörös 28:kék 1 = 90:10) 0,005 puffér
citromsav 0,136
nátrium-dihidrogén-f oszfát 0,192 pH 5
tisztított víz q.s. 100-ig
10. példa
Komponensek töineg/térf ogat%
moféti 1-mukofenol át 20
h i droxi-propi1-met i1-ce11u16z 1
mikrokristályos cellulóz 0,25
szorbit, 70%-os oldat 50
szacharóz 10
Lycasin (mattit szirup) 10
lecitin 0,1
szőlő aroma 1,0
ánizs aroma 0,01
Magnasweet 1
színezőanyag (vörös 28:kék 1 = 90:10)
005
-38puffér citromsav nátrium-dihidrogén-foszfát tisztított víz
11. példa
Komponensek mofetil-mukofenolét mikrokristályos cellulóz xantán gumi szorbit, 70%-os oldat szacharóz
Lycasin (maltit szirup) szója!ecitin citromsav nátrium-dihidrogén-foszfát (pH met i1-parabén aroma színezőanyag (az aromának megfe tisztított víz
12. példa
Ez a példa egy találmány előállítását mutatja be.
Komponensek mof et, il-mukof enolát
0,0217
0,192 pH 7
q.s. 100-ig tömeg/térfogat%
0,2
0,1
0,1
0,06 ) 0,7
0,04 - 0,1 <0,3 elő) 0,005
q.s. 100-ig szerinti száraz granulátum m£
000 • ·♦ ·**· * ·* · ♦ J · • * · · ·»
nátrium-karboxi-met il-cellulóz 300
szorbit, por 3 000
xil.it 2 000
maitit 2 000
Pluronic F68 60
menta aroma 150
FD&C zöld 3 0,1
A fenti komponenseket egyesítjük és homogénen elkeverjük, miközben a kívánt granulátumméret előállításához elegendő mennyiségű tisztított vizet adunk hozzá. A keveréket granuláljuk, majd szárítjuk, így olyan gyógyászati készítményként használható száraz granulátumot kapunk, amely 15 ml tisztított víz hozzáadása és az elegy összerázása után 15 ml térfogatban 3,0 g mofetil-mukofenolátot tartalmazó szuszpenziót képez.
13. példa
Ez a példa egy találmány szerinti száraz granulátumot mutat be.
Komponensek mg
mofetil-mukofenolát 2 000
nátri um-karbox i-meti1-cellulóz 200
manni t 4 000
aszpartám 35
Pluronic F68 40
meggy aroma 100
FD&C vörös 40
0,1 • » · · · · · • · · · ···· · ·
-40- ·· ·· . .
FD&C kék 1 0,01
14. példa
Ez a példa egy találmány szerinti száraz granulátumot
mutat, be.
Komponensek mg
mofetil -mukofenolát, 2 000
nátrium-karboxi-metil-cellulóz 200
szorbit, por 10 000
Pluronic F68 40
meggy aroma 100
FD&C vörös 40 0,1
FD&C kék 1 0,01
15. példa
F,z a példa egy találmány szerinti száraz granulátumot
mutat be.
Komponensek
mof éti 1-mukofenolát 2 000
nátrium-karboxi-meti1-cellulóz 200
manni t 4 000
aszpartám 35
kálium-szorbát 5
Pluronic F68 40
meggy aroma 100
FD&C vörös 40 0,1
FD&C kék 1
0,01
-41·< ···· « • · · · • · · · · _ · · · *··· · ·· ·♦ · 6 <»»*
16. példa
Ez a példa egy találmány szerinti száraz granulátumot mutat be.
Komponensek mg
mof éti 1-mukofenolát 3 000
xantán gumi 15
kolloid szilicium-dioxid 75
szójalecitin 15
szorbit 8 250
aszpartám 7,5
nátri um-met.il -parabén 30
bogyós gyümölcs aroma 45
színezőanyag: FD&C vörös 3 0,45
FD&C kék 1 0,09
olyan tartályban, amely tisztított vízzel a jelig töltendő, így az előre meghatározott végtérfogat 15 ml.
17. példa
Komponensek mg
mofet, i 1-mukof enolát 3 000
xantán gumi 15
kolloid szilicium-dioxid 75
szójalecitin 15
szorbi t 4 500
aszpartám 15
citromsav 67,5
nátrium-citrát
150
-42- • *« ♦··· ·· · · * • · · V ♦·· ·· ··
nátrium-metil-parabén 30
bogyós gyümölcs aroma 45
színezőanyag: FD&C vörös 3 0,45
FD&C kék 1 0,09
olyan tartályban, amely tisztított vízzel a jelig töltendő
így az előre meghatározott végtérfo gat 15 ml .
18. példa
Komponensek mg
mofeti1-mukofenolát 3 000
xantán gumi 15
kolloid szilicium-dioxid 75
szójalecitin 15
szorbit 8 250
aszpartám 7,5
citromsav 7,5
nátrium-cifrát 150
nátrium-meti 1 -parabén 34,5
vegyes gyümölcs aroma 30
színezőanyag: FD&C vörös 3 0,093
FD&C sárga 6 0,0225
olyan tartályban, amely tisztított vízzel a jelig töltendő
így az előre meghatározott végtérfogat 15 ml.
19. példa
Komponensek mofetil-mukofeno] át.
mg
000
nátrium-karboxi-metil-cellulóz200 mannit4 000 aszpartám35 kálium-szorbát5
Pluronic F6840 meggy aroma100
FD&C vörös 400,1
FD&C kék 10,01
20. példa
Ez a példa egy találmány szerinti száraz granulátumot mutat be, amelyet jellel ellátott tartályban bocsátunk rendelkezésre, és amely tisztított vízzel az előre meghatározott, 450 ml. végtérfogatra egészítendő ki. Komponensek mg mofeti 1 -mukofenolát,
000 nátr i um-karboxi-met i 1.-ce 1. lu lóz
000 mannit aszpartám
Pluronic F68
180 000
575
800
225 meggy aroma
500 színezőanyag: vörös 40:kék 1 = 90:10
4,5 . példa
Ez a példa egy találmány szerinti száraz granulátum készítmény előállítását mutatja be.
Komponensek mg/ml mofeti1-mukofenolát200,0 xantán gumi1,0 kolloid szi1icium-dioxid5,0 szójalecitin1,0 szorbit300,0 aszpartám1,0 citromsav0,5 nátrium-citrát10,0 nátrium-metil-parabén2,0 bogyós gyümölcs aroma3,0 színezőanyag: FD&.C vörös 30,034
FD&C kék 10,006 ( a vízzel történő elegyítés utáni koncentráció)
A száraz granulátum előállítására a mofetil-mukofenolátot, a szorbitot, az aszpartámot, a szójalecitint és a xantán gumit egy keverőben 5 percig elegyítjük. A színezőanyagot a nátrium-citráttal és a citromsavval tisztított vízben kb. 45-55°C-on feloldjuk. Az oldatot azután szobahőmérsékletre hűtjük. A színezőanyag/puffer oldatot egy hűtött keverőedényben kb. 60 ml/perc sebességgel , keverés közben a mofeti 1-mukofenol át elegyhez adjuk. Amikor a granulálátum hőmérséklete meghaladja a 30°C-ot, a keverést leállítjuk, és a keveréket hagyjuk 20-24°C-ra hűlni. Amikor a granulátum hőmérséklete eléri a 20-24°C-ot, a keverést még további 2-8 percig folytatjuk, majd a granulátumot szárít juk. Szükséges esetben a granulátumot a részecskeméret csők
-45kentésére aprítjuk. A kolloid szilicium-dioxidot, az aromát és a nátríum-meti1-parabént egy keverőben ezután adjuk a granulátumhoz.
22. példa
Ez a példa egy találmány szerinti száraz granulátum készítmény előállítását mutatja be.
Komponensek mg/ml'
mofeti1-mukofenőlát 200,0
xantán gumi 1,5
kolloid szilicium-dioxid 10,0
szója!eciti n 2,0
aszpartám 2,0
c i tromsav 0,5
nát r ium-c i t rát 10,0
nátri um-metil-parabén 1,0
narancs aroma 1,0
színezőanyag: FD&C sárga 6 0,1
(* a vízzel történő elegyítés utáni koncentráció)
23. példa
Ez a példa egy találmány szerinti száraz granulátum
készítmény előállítását mutatja be.
Komponensek mg/ml*
mofetil-mukofenolát 200,0
xantán gumi 1,0
kolloid szilicium-dioxid
5,0
szójalecitin 1,0
szorbit 550,0
aszpartám 0,5
nátrium-metil-parabén 2,0
bogyós gyümölcs aroma 3,0
színezőanyag: FD&C vörös 3 0,034
FD&C kék 1 0,006
( a vízzel történő elegyítés utáni koncentráció)
24. példa
Ez a példa egy találmány szerinti száraz készítmény előállítását mutatja be.
Komponensek mg/ml
mofeti1-mukofenol át 200,0
xantán gumi 1,5
kollóid szilicium-dioxid 10,0
szójalecitin 2,0
aszpartám 2,0
nátrium-inét i 1 -parabén 2,3
vegyes gyümölcs aroma 2,0
színézőanyag: FD&C vörös 3 0,008
FD&C sárga 6 0,002
( a vízzel történő elegyítés utáni koncentráció)
25. példa
Ez a példa egy találmány szerinti száraz granulátum granulátum készítmény előállítását mutatja be.
Komponensek mg/ml*
mofetil-mukofenolát 200,0
xantán gumi 1,0
kolloid szilicium-dioxid 5,0
szójalecitin 1,0
szorbit 550,0
aszpartám 0,5
citromsav 0,5
nátrium-citrát 10,0
nátrium-metil -parabén 2,3
vegyes gyümölcs aroma 2,0
színezőanyag: FD&C vörös 3 0,0062
FD&C sárga 6 0,0015
( a vízzel történő elegyítés utáni koncentráció)
26-50. példa
Az 1-25. példák szerinti eljárásokat követjük, és a mofetil-mukofeno.l átot mukof enolsavval helyettesítjük, így a megfelelő szuszpenziókat és száraz granulátumokat kapjuk.
Noha a találmány szerinti eljárást annak speciális nyilvánvaló, hogy különféle változtatások tehetők és ekv ibe anélkül, hogy a talámány szellemétől és körétől eltérnénk.
Emellett, az adott helyzet, anyag, összeállítás, eljárás , eljárási lépés vagy lépések adaptálására számos módosítás végezhető a találmány
-48tárgyával, szellemével és körével kapcsolatban, módosítások a csatolt igénypontok által meghatáro: tartoznak. Minden idézett szabadalmi leírás és utalás formájában a leírás részét képezi.
Mindezen ;ott körbe közlemény

Claims (19)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Gyógyászati, készítmény, amelynek összetétele:
    Komponensek tömeg/térfogat% mofet.il-mukofenolát vagy mukofenolsav 7,5 - 30,0 szuszpendálőszer/viszkoz i tást növelő szer 0,1 - 3,0 nedvesítő szer 0 - 0,5 édesítőszerek 30,0 - 70,0 aroma 0,1 - 2,0 ízfokozó/keserű ízt maszkírozó anyag 0-1,0 puffer a pH 5,0-7,0 között tartására 0,5 - 1,5 m ikróbae 1.lenes szer 0-1,0 színezőanyag 0 - 0,01 tisztított víz q.s. 100 ml-ig,
    mint orális adagolásra alkalmas folyadék szuszpenzió.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelynek összetétele:
    Komponensek tömeg/térfogat% mofetil-mukofenolát 20 h idroxi-propi1-meti1 - céllulóz 0,25 mikrokristályos cellulóz 0,25 xantán gumi 0,1 szorbit, 70%-os oldat 30 - 50
    Lycasin (maliit szirup
    szacharóz 0-10 f ruktóz 0-10 aszpartám 0 - 0,5 lecitin 0 - 0,1 citromsav 0,02 - 0,25 nátrium-dihidrogén-fősz f át 0,19 - 0,67 metil-parabén 0 - 0,18 propil-párabén 0 - 0,02 aroma 0,3 - 1,0 4» Magnasweet 0 - 1 színezőanyag!ok) 0,005 tisztított víz q.s. 100-ig,
    mint orális adagolásra alkalmas folyadék szuszpenzió.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely 20 tömeg/térfogat% mofetil-mukofenolátot tartalmaz.
  4. 4. Az 1. igénypont amelynek összetétele: Komponensek mof éti 1 -mukofeno.l át mi krokri stályos cél1u1 óz xantán gumi szorbit, 70%-os oldat Lycasin (maltit szirup) szacharóz f ruktóz szerint i gyógyászati készítmény tömeg/térfogat%
    0,2
    0,1
    30 - 50
    10 - 30
    0-10
    0 - 10 ·«
    aszpartám 0 - 0,5 lecitin 0 - 0,5 citromsav 0,02 - 0,25 nátrium-di hidrogén-foszfát 0,19 - 0,8 nátri um-meti1-parabén 0 - 0,18 propil-parabén 0 -0,02 aroma 0,1 - 1,0 Magnasweet 0 - 1 színezőanyag 0,005 tisztított víz q. s. 100-ig,
    mint orális adagolásra alkalmas folyadék szuszpenzió.
    5. A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény,
    amelynek összetétele:
    Komponensek tömeg/térfogat% mo Ceti1-mukofenolát 20 mikrokri stályos cel lul óz 0,2 xantán gumi 0,1 szorbit, 70%-os oldat 50 Lycasi n (mait i t s z i rup) 10 szacharóz 10 szójalecitin 0,1 citromsav 0,06 nátrium-dihidrogén-foszfát 0,7 nátrium-meti1-parabén 0,04 aroma <0,3 színezőanyag 0,005
    -52• · ·· ·
    tisztított víz q.s. 100-ig, mint orális adagolásra alkalmas folyadék szuszpenzió. 6. Gyógyászati készítmény, amelynek összetétele: Komponensek mg/ml*
    mofetil-mukofenolát vagy
    mukofenolsav 75 - 300
    szuszpendálószer/vi szkozitásnövelő
    szer 1-30 nedvesítőszer 0-10 édesítőszer 1 - 1200 aroma 0,1 - 100 ízfokozó/keserűíz maszkírozó 0-50 mikróbaellenes szer 0-10 színezőanyag 0-2,
    mint száraz granulátum, amely vízzel elegyítve orális adagolásra alkalmas szuszpenziót képez, ahol a mg/ml a vízzel történő elegyítés utáni koncentrációt jelenti.
  5. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely 200 mg/ml mofetil-mukofenolátot tartalmaz.
  6. 8. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelynek összetétele:
    Komponensek mg/ml mo f et i1-muko feno1át 200
    nátrium-karboxi-metil-cellulóz
    -53mannit
    400
    aszpartám 3,5 Pluronic F68 4 kálium-szorbát 0,5 meggy aroma 10 színezőanyag (vörös 40:kék 1 = 90:10) 0,01, mint száraz granulátum, amely vízzel elegyítve orális
    adagolásra alkalmas szuszpenziót képez, ahol a mg/ml a vízzel történő elegyítés utáni koncentrációt jelenti.
  7. 9. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény amelynek összetétele:
    Komponensek mí/ml mofeti1-mukofenőlát 200 xantán gumi 1 - 1,5 kolloid szílicium-dioxid 5-10 szerbit 0 - 550 aszpartám 0-3 szójalecitin 1-2 nátrium-metil-parabén 0,5 - 2,5 aroma 1 - 3
    színezőanyag (az aromának megfelelő) 1-3, mint száraz granulátum, amely vízzel elegyítve orális adagolásra alkalmas szuszpenziót képez, ahol a mg/ml a vízzel történő elegyítés utáni koncentrációt jelenti.
  8. 10. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelynek összetétele:
    Komponensek mg. mofetil-mukofenolát 90 000 nátr i.um-kar box i-met il-cellulóz 9 000
    mannit 180 000
    aszpartám 1 575 Pluronic F68 1 800 kálium-szorbát 225 meggy aroma 4 500 színezőanyag (vörös 40:kék 1 = 90:10) 4,5
    olyan tartályban, amelyet tisztított vízzel jelig töltve előre meghatározott, 450 ml végtérfogatot kapunk.
  9. 11. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelynek összetétele:
    Komponensek mg mofet i1-mukofenolát 90 000 xantán gumi 450 kolloid szilicium-dioxid 2 250 szójalecitin 450 szorbit 247 500 aszpartám 225 nátrium-metil-parabén 900 bogyós gyümölcs aroma 1 350 színezőanyag: FD&C vörös 3 13,5 FD&C kék 1 2,7
    olyan tartályban, amelyet tisztított vízzel jelig töltve e
    -55előre meghatározott, 450 ml végtérfogatot kapunk.
  10. 12. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelynek összetétele:
    •
    Komponensek mofeti1-mukofenőlát xantán gumi kolloid szí 1icium-dioxid szójalecitin szorbit aszpartám c i tromsav mg
    90 000
    450
    2 250
    450
    135 000
    450
    225 nátri um-ci trát
    4 500 nátri um-met.i 1 -parabén
    900 bogyós gyümölcs aroma
    1 350 sz í néző anyag : FD&.C vörös
  11. 13,5
    FD&C kék 1
    2,7 olyan tartályban, amelyet tisztított vízzel jelig töltve előre meghatározott, 450 ml végtérfogatot kapunk.
    13. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelynek összetétele:
    Komponensek mg moféti1-mukofenőlát 90 000 xantán gumi 675 kolloid szilicium-d i oxid 4 500
    szójalecitin
    900
    aszpartám 900 nátrium-met il-parabén 1 035 vegyes gyümölcs aroma 900 színezőanyag: FD&C vörös 3 3,6 FD&C sárga 6 0,9 olyan tartályban, amelyet tisztított vízzel jelig töltve előre meghatározott, 450 ml végtérfogatot kapunk. 14. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelynek összetétele: Komponensek mg mofetil-mukofenolát 90 000 xantán gumi 450 kolloid szilicium-dioxid 2 250 szója!ecitin 450 szorbit 247 500 aszpartám 225 c i tromsav 225 nátrium-citrát 4 500 nátrium-meti1-parabén 1 035 vegyes gyümölcs aroma 900 színezőanyag: FD&C vörös 3 2,79 FD&C sárga 6 0,675 olyan tartályban, amelyet tisztított vízzel jelig töltve előre meghatározott, 450 ml végtérfogatot kapunk.
  12. 15. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény
    -57- • · · «· «· ·* » · * • · « · «·· ·· »« amelynek összetétele: Komponensek mg mofet i1-mukofenol át 90 000 xantán gumi. 675 kollóid szí1 icium-di oxi d 4 500 szójalecitin 900 aszpartám 900 c itromsav 225 nátrium-citrát 4 500 nátrium-metil-parabén 450 narancs aroma 450 színezőanyag: FD&C sárga 6 45
    olyan tartályban, amelyet jelig töltve előre meghatározott
    450 ml végtérfogatot kapunk.
  13. 16. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény olyan tartályban, amely tisztított vízzel jelig, egy előre meghatározott végtérfogatra töltendő fel.
  14. 17. Gyógyászati készítmény, összetételű:
    Komponensek mofetil-mukofenolát h idroxi-propi1-met il-cellulóz mi krokristályos cellulóz xantán gumi szorbit, oldat amely lényegében az alábbi tömeg/térf ogat%
    0,25
    0,25
    0,1
    * V· »«*««* · • 9 * · · « -58 « · » » ···· · szacharóz 10 Lycasin (maliit szirup) 10 lecitin 0,1 met i1-parabén 0,036 propi1-parabén 0,004 szőlő aroma 1,0 ánizs aroma 0,01 színezőanyag (vörös 28:kék 1 = 90:10) 0,005 c itromsav 0,0542 nátrium-dihidrogén-foszfát 0,673 tisztított víz q.s. 100-ig a. pH-ját 7-re állítjuk be, a készítmény orális adagolásra alkalmas folyadék szuszpenzió.
  15. 18. Gyógyászati készítmény, amely lényegében a követ- kező összetételű:
    Komponensek tömeg/térfogat% mofet il-mukofenol át 20 mikrokristályos cellulóz 0,2 xantán gumi 0,1 szorbit oldat 50 Lycasin (malti.t szirup) 10 szacharóz 10 léc itin 0,1 c, i tromsav 0,06 nátrium-dihidrogén-főszfát 0,7
    nátrium-mell]-párabén
    0,04 *
    « aroma színezőanyag (az aromának
    -59- <0,3 * ·· *«(«· 9 999·* 99 9 · 9 9 9 9 9 · 9 9 · • · « 9999 · · ··· ·· ♦· · « agfelelő) 0,005
    q.s. 100-ig, tisztított víz a pH-ját 7-re állítjuk be, adagolásra alkalmas folyadék szuszpenzió.
  16. 19. Eljárás az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) melegített, kb. 70°C-os vízhez hozzáadjuk a mikróbaellenes szert, majd diszpergáljuk, ezután a szuszpendáló és/vagy viszkozitásnövelő anyagokat adjuk hozzá (előnyösen a mikrokristályos cellulózt, majd a xantán gumit);
    b) keverés közben a puffer(eke)t (előnyösen a citromsavat, majd a nátri.um-dihidrogén-foszfátot) oldjuk fel, ezt követi az édesítőszeríek), a nedvesítőszer(ek), a színezőanyagfok), az ízfokozó(k) és az aromá(k) hozzáadása;
    c) a hatásos vegyületet (a mofetil-mukofenolátot vagy mukof enol savat.) a b) lépés szerinti el egyhez adjuk; majd a folyadékot alaposan összekeverve szuszpenziót kapunk.
  17. 20. Eljárás a 6. igénypont szerinti száraz granulátum előállítására, azzal, jellemezve, hogy
    a) a mo f e t, i 1.-mukof enol átot, az édesí tőszer ( eke ) t , a nedvesítő szer(ek)et és a szuszpendáló és/vagy viszkozitásnövelő szereket kimérjük, és egy keverőben összekeverjük;
    b) a színezőanyag(oka)t és a puffer(eke)t vízben oldjuk;
    • *4 ···« «··** ·· · · · « * · · · · · * • 4 · « ···« ·’ «·· ·· ·«w · c ) a b) lépésben kapott oldatot az a) lépésbeli keverőedénybe adjuk, és addig keverjük, amíg egy kívánt granulálátum méretet elérünk;
    d) a granulátumot megszání.t juk, majd a szemcseméret csökkentésére aprítjuk;
    e) keverő alkalmazásával a szuszpendáló és/vagy viszkozitásnövelőszer(eke)t, aromáika)t és a mikróbaellenes szeriekéit is az elegyhez adjuk.
  18. 21. Az szerinti készítmény alkalmazása i mmunelnvomó betegségek, búrjánzásos betegségek, vírusos betegségek és pszoriázisos betegségek kezelésére.
  19. 22. A 6. igénypont szerinti száraz granulátum alkalgyulladásos betegségek, daganatok, burjánzásos betegségek, vírusos betegségek és
HU9600838A 1993-10-01 1994-09-27 Mycophenolate mofetil high dose oral suspensions and process for preparing them HU228672B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13034393A 1993-10-01 1993-10-01
PCT/US1994/010926 WO1995009626A1 (en) 1993-10-01 1994-09-27 Mycophenolate mofetil high dose oral suspensions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9600838D0 HU9600838D0 (en) 1996-05-28
HUT73675A true HUT73675A (en) 1996-09-30
HU228672B1 HU228672B1 (en) 2013-05-28

Family

ID=22444241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600838A HU228672B1 (en) 1993-10-01 1994-09-27 Mycophenolate mofetil high dose oral suspensions and process for preparing them

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5688529A (hu)
EP (2) EP0721335B1 (hu)
JP (1) JP3844491B2 (hu)
CN (1) CN1089583C (hu)
AT (1) ATE303143T1 (hu)
AU (1) AU678303B2 (hu)
BR (1) BR9407728A (hu)
CZ (2) CZ291231B6 (hu)
DE (1) DE69434474T2 (hu)
DK (1) DK0721335T3 (hu)
ES (1) ES2248793T3 (hu)
FI (2) FI116773B (hu)
HU (1) HU228672B1 (hu)
IL (1) IL111116A (hu)
LT (1) LT4099B (hu)
LV (1) LV11428B (hu)
NO (1) NO310673B1 (hu)
NZ (1) NZ274678A (hu)
PL (1) PL177323B1 (hu)
PT (1) PT721335E (hu)
RO (1) RO115412B1 (hu)
RU (1) RU2150942C1 (hu)
SG (1) SG55007A1 (hu)
TW (1) TW427914B (hu)
UA (1) UA39962C2 (hu)
WO (1) WO1995009626A1 (hu)
ZA (1) ZA947683B (hu)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436425B1 (en) 1988-11-16 2002-08-20 Mdv Technologies, Inc. Method and non-gelling composition for inhibiting post-surgical adhesions
US5346703A (en) 1990-08-07 1994-09-13 Mediventures, Inc. Body cavity drug delivery with thermo-irreversible polyoxyalkylene and ionic polysaccharide gels
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5843470A (en) 1995-10-06 1998-12-01 Mdv Technologies, Inc. Method and composition for inhibiting post-surgical adhesions
ID18663A (id) 1996-04-12 1998-04-30 Novartis Ag Komposisi farmasi berlapis enterik
US5759579A (en) * 1996-12-05 1998-06-02 American Home Products Corporation Pharmaceutical suspension systems
WO1999032151A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alliance Pharmaceutical Corporation Methods and compositions for the delivery of pharmaceutical agents and/or the prevention of adhesions
AU6037499A (en) * 1998-09-14 2000-04-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating viral disease
US6410255B1 (en) * 1999-05-05 2002-06-25 Aurora Biosciences Corporation Optical probes and assays
AU783372B2 (en) 1999-05-14 2005-10-20 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Novel interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha modulators, syntheses of said modulators and methods of using said modulators
US6726922B1 (en) 1999-06-28 2004-04-27 Minu, L.L.C. Process and composition for temporarily suppressing pain
US20040171107A1 (en) * 2000-02-23 2004-09-02 David Nelson Modified flourescent proteins
CA2429163C (en) * 2000-11-16 2013-02-12 The Regents Of The University Of California Marine actinomycete taxon for drug fermentation and product discovery
FR2819721B1 (fr) * 2001-01-19 2005-02-04 L M D Traitement des escarres avec sucre non metabolisable et un absorbant polymerique
WO2002058708A1 (en) * 2001-01-23 2002-08-01 Gador S.A. Composition comprising bisphosphonates for prevention and/or treatment of metabolic diseases of bones, process for preparing such composition and use thereof
EP1232746B1 (en) * 2001-02-14 2006-06-14 Forte IQ B.V. Pharmaceutical composition comprising xanthan gum
ATE243028T1 (de) 2001-07-11 2003-07-15 Applied Pharma Res Fettlösliche substanzen enthaltende granulate und verfahren zu ihrer herstellung
US20040186158A1 (en) * 2001-10-02 2004-09-23 Oh Choon K. Novel composition of carvedilol
GB0124953D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Novartis Ag Organic Compounds
US7176232B2 (en) 2002-06-24 2007-02-13 The Regents Of The University Of California Salinosporamides and methods for use thereof
US20040127435A1 (en) * 2002-08-02 2004-07-01 Regents Of The University Of California Uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
US7112581B2 (en) * 2002-09-27 2006-09-26 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic lactams
GB0307553D0 (en) * 2003-04-01 2003-05-07 Novartis Ag Organic compounds
US20050187170A1 (en) * 2003-06-16 2005-08-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors
PL2441767T3 (pl) * 2003-06-20 2015-11-30 Univ California Salinosporamidy i sposoby ich stosowania
CN102151261A (zh) * 2003-06-20 2011-08-17 尼瑞斯药品公司 [3.2.0]杂环化合物及其类似物在癌症、炎症和感染性疾病治疗中的应用
US7727752B2 (en) 2003-07-29 2010-06-01 Life Technologies Corporation Kinase and phosphatase assays
CA2445420A1 (en) 2003-07-29 2005-01-29 Invitrogen Corporation Kinase and phosphatase assays
US7619059B2 (en) 2003-07-29 2009-11-17 Life Technologies Corporation Bimolecular optical probes
DK1669090T3 (en) * 2003-09-12 2016-06-06 Ryukakusan Co Ltd Bitterness masking particulate gel
AR045957A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-16 Novartis Ag Composicion farmaceutica y combinacion
US7087369B2 (en) * 2003-12-17 2006-08-08 The Regents Of The University Of California Cornea preservation medium
BRPI0506535A (pt) * 2004-01-23 2007-02-27 Nereus Pharmaceuticals Inc pirroles bis-indole úteis como agentes anti-microbiais
MXPA06005659A (es) * 2004-04-26 2007-04-10 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Proceso para preparacion de acido micofenolico y derivados de ester del mismo.
JP2007534697A (ja) * 2004-04-27 2007-11-29 テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ ミコフェノール酸モフェチルおよび他のミコフェノール酸エステルの調製方法
EP2266988A1 (en) * 2004-04-30 2010-12-29 Nereus Pharmaceuticals, Inc. [3.2.0] Heterocyclic compounds and methods of using the same
US7579371B2 (en) 2004-04-30 2009-08-25 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof
US20050266031A1 (en) 2004-05-25 2005-12-01 Jay Dickerson Pharmaceutical suspension composition
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
CA2572223C (en) 2004-06-25 2014-08-12 The Johns Hopkins University Angiogenesis inhibitors
CA2573781A1 (en) * 2004-07-20 2006-02-02 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Processes for preparation of crystalline mycophenolate sodium
US20060051428A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Nelson Ayala Aspartame and citrate flavored phosphate salt laxative
US20060093629A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Buehler Gail K Dye-free pharmaceutical suspensions and related methods
MX2007006526A (es) * 2004-12-03 2007-09-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Composiciones y metodos para tratamiento de enfermedades neoplasicas.
US20080280977A1 (en) * 2005-04-26 2008-11-13 Sandor Molnar Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid
JP2009505954A (ja) 2005-07-21 2009-02-12 ネレアス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インターロイキン−１及び腫瘍壊死因子−ａ修飾因子、このような修飾因子の合成及びこのような修飾因子の使用方法
US20070082061A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-12 Nelson Ayala Reduction of saltiness with sweeteners
RU2008136574A (ru) * 2006-02-13 2010-03-27 Новартис АГ (CH) Высокая дозировка микофеноловой кислоты (мфк)
US7985429B2 (en) 2006-03-03 2011-07-26 C. B. Fleet Company, Inc. Flavored colonic cleansing system
GB0612809D0 (en) * 2006-06-28 2006-08-09 Univ Sunderland Formulation
US7998510B2 (en) * 2006-08-17 2011-08-16 C. B. Fleet Company, Inc. Low dose colonic cleansing system
FR2911506B1 (fr) * 2007-01-18 2009-07-03 Ceva Sante Animale Sa Compositions pharmaceutiques destinees a une administration par voie orale sous forme de suspensions aqueuses stabilisees
US7824698B2 (en) * 2007-02-02 2010-11-02 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized formulations of Salinosporamide A
US8999395B2 (en) * 2007-02-09 2015-04-07 Ceva Sante Animale Pharmaceutical compositions for oral administration in the form of stabilised aqueous suspensions
USD683210S1 (en) 2007-03-01 2013-05-28 C.B. Fleet Company, Inc. Container for colonic cleansing kit
US20090017167A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Herbalife International Inc. Mixture and beverage made therefrom for protecting cellular hydration
CN101820893A (zh) * 2007-10-12 2010-09-01 龙角散株式会社 药用粒状凝胶饮料及其生产方法
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
US8394816B2 (en) * 2007-12-07 2013-03-12 Irene Ghobrial Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof in treating Waldenstrom's Macroglobulinemia
CA2723465A1 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
EP2310008A4 (en) * 2008-07-09 2014-03-05 Aspreva Internat Ltd MYCOPHENOLIC SODIUM ACID SOLUTIONS WITH PH SPECIFIC FOR THE TREATMENT OF OCULAR DISORDERS
CN101671706B (zh) * 2009-09-05 2013-09-18 山东新时代药业有限公司 一种霉酚酸发酵过程中补糖方法
BR112012005254A2 (pt) * 2009-09-10 2016-03-15 Bial Portela & Ca Sa formulação de suspensão oral, uso da solução de sorbitol em combinação com goma de xantano, processo para preparar uma formulação de suspensão oral compreendendo acetato de eslicarbazepina
US20130005722A1 (en) * 2010-03-23 2013-01-03 Manoj Senapati Pharmaceutical Composition of Mycophenolate Mofetil and Process for Preparing Thereof
NZ741985A (en) 2013-03-14 2019-12-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US9168246B2 (en) 2013-06-27 2015-10-27 Veloxis Pharmaceutical A/S Regimen for suppressing organ rejection
US9604922B2 (en) 2014-02-24 2017-03-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US9375408B2 (en) 2014-09-02 2016-06-28 Bhupinder Singh Methods of making a deuterated or a non-deuterated molecule and pharmaceutical formulations for treatment
CA2963923A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pacific Northwest Research Institute Methods and compounds for increasing the potency of antifungal agents
TW201615219A (zh) * 2014-10-24 2016-05-01 朗齊生物醫學股份有限公司 呼吸系統疾病用藥臨床新應用
CA3026241A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
US10603299B2 (en) 2016-06-02 2020-03-31 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
US12011429B2 (en) 2016-06-02 2024-06-18 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
WO2018167628A1 (en) * 2017-03-13 2018-09-20 Ftf Pharma Private Limited Pharmaceutical composition of oral suspension of immunosuppressive agents
JP2021519367A (ja) 2018-03-28 2021-08-10 ハーバライフ・インターナショナル・オブ・アメリカ・インコーポレイテッド 多糖のアセチル化
GB2591396B (en) 2018-08-18 2023-06-07 Ftf Pharma Private Ltd Pharmaceutical suspension for oral dosage
CN112315962B (zh) * 2020-11-17 2022-03-29 北京化工大学 霉酚酸在治疗和预防柯萨奇病毒感染中的应用
CN114931552A (zh) * 2021-02-12 2022-08-23 浙江贝灵生物医药有限公司 一种口服碱性溶媒组合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1157100A (en) * 1966-09-27 1969-07-02 Ici Ltd Pharmaceutical Compositions
ZA717826B (en) * 1970-11-27 1973-06-27 Lilly Co Eli Psoriasis treatment with mycophenolic acid
US3880995A (en) * 1973-05-14 1975-04-29 Lilly Co Eli Treatment of arthritis with mycophenolic acid and derivatives
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
CH653550A5 (de) * 1981-10-20 1986-01-15 Sandoz Ag Pharmazeutische zusammensetzung zur verzoegerten freigabe eines medikamentes im mundbereich.
US4727069A (en) 1987-01-30 1988-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid, derivatives thereof and pharmaceutical compositions
US4753935A (en) 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
AU658577B2 (en) * 1990-08-10 1995-04-27 Smithkline Beecham Corporation Immunosuppressive compositions
US5247083A (en) * 1992-07-10 1993-09-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Direct esterification of mycophenolic acid

Also Published As

Publication number Publication date
US5688529A (en) 1997-11-18
AU678303B2 (en) 1997-05-22
BR9407728A (pt) 1997-02-12
LT4099B (en) 1997-01-27
EP1475091A1 (en) 2004-11-10
UA39962C2 (uk) 2001-07-16
EP0721335B1 (en) 2005-08-31
WO1995009626A1 (en) 1995-04-13
PL177323B1 (pl) 1999-10-29
NO961325D0 (no) 1996-04-01
LV11428B (en) 1996-12-20
IL111116A0 (en) 1994-11-28
SG55007A1 (en) 1998-12-21
ATE303143T1 (de) 2005-09-15
CZ301771B6 (cs) 2010-06-16
FI961466L (fi) 1996-04-01
ES2248793T3 (es) 2006-03-16
IL111116A (en) 1998-04-05
FI20060003L (fi) 2006-01-02
CN1132479A (zh) 1996-10-02
EP0721335A1 (en) 1996-07-17
CZ95496A3 (en) 1996-06-12
FI117502B (fi) 2006-11-15
PL313772A1 (en) 1996-07-22
ZA947683B (en) 1996-04-01
NZ274678A (en) 1999-07-29
CZ291231B6 (cs) 2003-01-15
AU7920594A (en) 1995-05-01
NO310673B1 (no) 2001-08-13
JPH09509648A (ja) 1997-09-30
LT96039A (en) 1996-10-25
DE69434474T2 (de) 2006-05-18
CN1089583C (zh) 2002-08-28
HU228672B1 (en) 2013-05-28
LV11428A (lv) 1996-08-20
PT721335E (pt) 2005-11-30
FI961466A0 (fi) 1996-04-01
JP3844491B2 (ja) 2006-11-15
DK0721335T3 (da) 2006-01-09
RO115412B1 (ro) 2000-02-28
HK1012583A1 (en) 1999-08-06
DE69434474D1 (de) 2005-10-06
NO961325L (no) 1996-04-01
TW427914B (en) 2001-04-01
FI116773B (fi) 2006-02-28
RU2150942C1 (ru) 2000-06-20
HU9600838D0 (en) 1996-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT73675A (en) Mycophenolate mofetil high dose oral suspensions and process for preparing them
EP2544660B1 (en) Rifaximin ready-to-use suspension
ZA200100463B (en) Pharmaceutical suspension formulation comprising amoxycillin, clavulanic acid and cellulose.
KR20040099403A (ko) 저 투여량의 액체 엔테카비르 제제 및 용도
WO2022144930A1 (en) Pharmaceutical oral suspensions of riociguat
WO2014041551A1 (en) Formulation comprising imatinib as oral solution
US5700814A (en) Sabeluzole oral suspensions
JP2730581B2 (ja) アゼラスチン・エンボネート、その製法、該化合物を含有する経口投与用調剤、安定な水性懸濁液及びエーロゾル、これらの製法及び経口投与用懸濁液並びに固体調剤の製法
EP1883393A2 (en) Stabilized oral pharmaceutical compositions of cephalosporins
US20130005722A1 (en) Pharmaceutical Composition of Mycophenolate Mofetil and Process for Preparing Thereof
CA2172506C (en) Mycophenolate mofetil and mycophenolic acid high dose oral suspensions
HK1012583B (en) Mycophenolate mofetil high dose oral suspensions
HK1070593A (en) Mycophenolate mofetil - high dose oral suspensions
US20070286901A1 (en) Novel Pharmaceutical Formulation of Cefixime for Enhanced Bioavailability
ZA200510175B (en) Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
EP1051969A1 (en) Coated antibiotic granules

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee
DNF4 Restoration of lapsed final protection