HUT72737A - New cephem compounds - Google Patents

Description

A jelen találmány tárgyát gyógyszerként használható új cefem-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik .

Ismeretesek bizonyos cefem-származékok, például a Kokai H2-134385 számú japán szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek .

A jelen találmány tárgyát új cefem-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik.

Részletesebben, a találmány tárgyát antimikrobiális hatású új cefem-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik, továbbá eljárás ezek előállítására, valamint eljárás emberek és állatok fertőző betegségeinek kezelésére.

Ennek megfelelően, a jelen találmány tárgyát egyrészt olyan új cefem-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik, amelyek erős hatást mutatnak számos patogén (kórokozó) mikroorganizmussal szemben.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás e cefem-származékok és ezek sói előállítására.

A jelen találmány tárgyát képezik továbbá az olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként az említett cefem-származékokat vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a patogén (kórokozó) mikrorganizmusok által kiváltott fertőző betegségek kezelésére, amely abban áll, hogy a fertőzött embereknek vagy állatoknak az említett cefem-származékokat adagoljuk.

• -3 A jelen találmány szerinti cefem-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói új vegyületek, amelyeket az (I) általános képlettel jellemezhetünk, ahol az (I) általános képletben

R1 jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport,

R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidroxi-védőcsoport,

R3 jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport,

R⁴ jelentése 3-piridil-csoport, 4-piridil-csoport vagy adott esetben helyettesített, monociklusos heterociklusos csoport, amely heteroatomként két nitrogénatomot, továbbá adott esetben egy oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, és n jelentése 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha

R² jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, akkor n jelentése 1 vagy 2, és

R⁴ jelentése adott esetben helyettesített, monociklusos heterociklusos csoport, amely heteroatomként két nitrogénatomot, továbbá adott esetben egy oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az A-E-reakcióvázlatokkal szemléltetett a)-e) eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő, ahol az említett reakcióvázlatokban szereplő általános képletekben

Rl, R², R3, R⁴ és n jelentése a fenti,

-4R2_a jelentése hidroxi-védőcsoport,

R3_a jelentése védett karboxilcsoport,

R⁸ jelentése észtercsoport vagy -COOR⁸ általános képletű észteresített karboxilcsoport, és

X és Y közül az egyiknek a jelentése savmaradék-csoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése merkaptocsoport vagy aktivált merkaptocsoport, és az említett vegyületek só formában is lehetnek.

Egyes (II) és (V) általános képletű kiindulási vegyületek újak, ezeket az F-I-reakcióvázlatokkal szemléltetett f)-i) eljárásváltozatokkal, továbbá az alábbi példákban ismertetett módszerekkel vagy ezekkel egyenértékű módszerekkel állíthatjuk elő, ahol az említett reakcióvázlatokban szereplő általános képletekben

R³, R³ _a, n, X és Y jelentése a fenti,

R⁶ jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport,

R⁶ _a jelentése védett aminocsoport, és

R7 jelentése acilcsoport.

Az (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (III) és (IV) általános képletű vegyületek esetében a képleteket úgy értelmezzük, hogy e vegyületek lehetnek szín(Z)-izomer formájúak, anti(E)-izomer formájúak vagy ezen formák keverékei.

így például, az (I) általános képletű vegyületek esetében a szín(Z)-izomeren azt a geometriai izomert értjük, amely az (a) általános képletű, ahol

R1 és R² jelentése a fenti, • · • - 5 szerkezeti elemet tartalmazza, míg anti(E)-izomeren azt a geometriai izomert értjük, amely az (b) általános képletű, ahol

Rl és R² jelentése a fenti, szerkezeti elemet tartalmazza, és valamennyi ilyen geometriai izomer és ezek keverékei is beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.

A jelen leírásban és az igénypontokban e geometriai izomereknek és keverékeiknek a szóbanforgó szerkezeti elemét kényelmi okokból a (c) általános képlettel, ahol

Rl és R² jelentése a fenti, adjuk meg.

Meg kell jegyeznünk, hogy az (I) általános képletű és más vegyületek a bennük jelenlévő aszimmetriás szénatom(ok) révén egy vagy több sztereoizomer formában létezhetnek, és valamennyi ilyen izomer és ezek keverékei beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.

A jelen leírás fenti és további részeiben a különféle meghatározásokra alkalmas, a jelen találmány oltalmi körét szemléltető példákat adunk meg, és ezeket az alábbiakban részletesen ismertetjük.

A rövidszénláncú kifejezés 1-6 szénatomos csoportot jelent, ha nem adjuk meg másképp.

Egy alkalmas rövidszénláncú alkilcsoport lehet például egy egyenes vagy elágazó szénláncú ilyen csoport, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport, hexilcsoport és más, hasonlók, ahol még előnyösebbek az 1-4 *

szénatomos alkilcsoportok, és legelőnyösebb a metilcsoport, etilcsoport és a propilcsoport.

Egy alkalmas védett aminocsoport lehet például valamely szokásos, önmagában ismert, egyszerűen eltávolítható amin-védőcsoporttal helyettesített aminocsoport, alkalmas ilyen amin-védőcsoportok például az alábbiakban meghatározott acilcsoportok, az adott esetben alkalmas csoportokkal helyettesített szililcsoportok [ például a mono-, di- vagy tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoportok, és más, hasonlók] , az adott esetben alkalmas csoportokat viselő, arilcsoporttal helyettesített rövidszéniáncú alkilcsoportok (például benzilcsoport, tritilcsoport, p-nitro-benzil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók.

Egy alkalmas acilcsoport lehet például karbamoilcsoport, alifás acilcsoport vagy egy aromás vagy heterociklusos gyűrűt tartalmazó acilcsoport. Az alifás acilcsoport lehet például telített vagy telítetlen, nyíltláncú vagy gyűrűs ilyen csoport, mint például alkanoilcsoport (például formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutirilcsoport, valerilcsoport, izovalerilcsoport, oxalilcsoport, szukcinilcsoport, pivaloilcsoport, és más, hasonlók); rövidszéniáncú alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, propoxi-karbonil-csoport, izopropoxi-karbonil-csoport, butoxi-karbonil-csoport, tercier-butoxi-karbonil-csoport, pentiloxi-karbonil-csoport, hexiloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók); rövidszéniáncú alkán-szulfonil-csoport (például metán-szulfonil-csoport, etán-szulfonil-csoport,

propán-szulfonil-csoport, izopropán-szulfonil-csoport, bután-szulfonil-csoport és más, hasonlók) és más, hasonlók. Az aromás vagy heterociklusos gyűrűt tartalmazó acilcsoport lehet például aril-szulfonil-csoport (például benzol-szulfonil-csoport, tozilcsoport és más, hasonlók); aroilcsoport (például benzoilcsoport, toluilcsoport, xiloilcsoport, naftoilcsoport, ftaloilcsoport, indán-karbonil-csoport és más, hasonlók); árucsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport (például fenil-acetil-csoport, fenil-propionil-csoport és más, hasonlók) ; arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport (például benziloxi-karbonil-csoport, fenil-etoxi-karbonil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók. Amint ezt a fentiekben említettük, az acilcsoport viselhet alkalmas helyettesítő(ke)t, például halogénatomot (például klóratomot, brómatomot, jódatomot vagy fluoratomot), valamely, a fentiekben meghatározott rövidszénláncú alkilcsoportot és más, hasonlókat.

Egy alkalmas védett karboxilcsoport lehet például egy észteresített karboxilcsoport és más, hasonlók. Alkalmas ilyen észter lehet például egy rövidszénláncú alkil-észter (például metil-észter, etil-észter, propil-észter, izopropil-észter, butil-észter, izobutil-észter, tercier-butil-észter, pentil-észter, tercier-pentil-észter, hexil-észter és más, hasonlók) ; rövidszénláncú alkenil-észter (például vinil-észter, allil-észter és más, hasonlók); rövidszénláncú alkinil-észter (például etinil-észter, propinii-észter és más, hasonlók); rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített alkil-észter (például metoxi-metil-észter, etoxi-metil-észter, izopropoxi-metil-észter, 1-metoxi-etil-észter, 1-etoxi-etil-észter és más, hasonlók) ; rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal helyettesített alkil-észter (például metil-tio-metil-észter, etil-tio-metil-észter, etil-tio-etil-észter, izopropil-tio-metil-észter és más, hasonlók); egy, két vagy három halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter (például 2-jód-etil-észter, 2,2,2-triklór-etil-észter és más, hasonlók) ; rövidszénláncú alkanoiloxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter (például acetoxi-metil-észter, propioniloxi-metil-észter, butiriloxi-metil-észter, valeriloxi-metil-észtér, pivaloiloxi-metil-észter, hexanoiloxi-metil-észter, 1-acetoxi-etil-észter, 2-acetoxi-etil-észter, 1-propioniloxi-etil-észter és más, hasonlók) ; rövidszénláncú cikloalkil-karboniloxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter [például l-(ciklohexil-karboniloxi)-etil-észter és más, hasonlók] , rövidszénláncú alkoxi-karboniloxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter [ például metoxi-karboniloxi-metil-észter, etoxi-karboniloxi-metil-észter, propoxi-karboniloxi-metil-észter, 1-vagy 2-(metoxi-karboniloxi)-etil-észter, 1- vagy 2-(etoxi-karboniloxi)-etil-észter, 1- vagy 2-(propoxi-karboniloxi)-etil-észter, 1- vagy 2-(izopropoxi-karboniloxi)-etil-észter és más, hasonlók] ; rövidszénláncú cikloalkoxi-karboniloxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter [például l-(ciklohexiloxi-karboniloxi)-etil-észter és más, hasonlók] , rövidszénláncú alkán-szulfonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter (például mezil-metil-észter, 2-mezil-etil

- 9 -észter és más, hasonlók); arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter, például adott esetben egy vagy több alkalmas csoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter [ például benzil-észter, 4-metoxi-benzil-észter, 4-nitro-benzil-észter, fenil-etil-észter, tritil-észter, benzhidril-észter, bisz(metoxi-fenil)-metil-észter,

3,4-dimetoxi-benzil-észter, 4-hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzil-észter és más, hasonlók] ; adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített aril-észter, például helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-észter (például fenil-észter, tolil-észter, tercier-butil-fenil-észter, xilil-észter, mezitil-észter, kumenil-észter, 4-klór-fenil-észter, 4-metoxi-fenil-észter és más, hasonlók); tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-észter; rövidszénláncú alkil-tioésztér (például metil-tioészter, etil-tioészter és más, hasonlók), és más, hasonlók.

Egy alkalmas hidroxi-védőcsoport lehet például valamely szokásos, önmagában ismert,könnyen lehasítható ilyen csoport, mint például egy, a fentiekben említett acilcsoport, rövidszénláncú cikloalkenilcsoport (előnyösen 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, például ciklopentenilcsoport, ciklohexenilcsoport és más, hasonlók), adott esetben egy vagy több alkalmas csoportot viselő, fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport (például benzilcsoport, 4-metoxi-benzil-csoport, tritilcsoport és más, hasonlók), helyettesített szililcsoport (például trimetil-szilil-csoport, tercier-butil-dimetil-szilil-csoport és más, hasonlók), tetrahidropiranilcsoport és más, hasonlók.

- 10Egy alkalmas arilcsoport lehet például fenilcsoport, naftilcsoport és más, hasonlók.

Egy alkalmas monociklusos heterociklusos csoport, amely heteroatomként két nitrogénatomot, továbbá adott esetben egy oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, lehet például egy telített vagy telítetlen, aromás vagy nem aromás, 3-8-tagú, két nitrogénatomot tartalmazó monociklusos (egyetlen gyűrűből álló) heterociklusos csoport, amely egy vagy több helyettesítőt viselhet. Az R⁴ helyén szereplő monociklusos heterociklusos csoport kapcsolódhat a vele szomszédos -((¾)^ általános képletű szerkezeti elemhez a monociklusos heterociklusos csoport gyűrűjének valamely szénatomján vagy heteroatomján keresztül, előnyösebben azonban a monociklusos heterociklusos csoport gyűrűjének valamely szénatomján keresztül csatlakozik a vele szomszédos ^-(CH2)n~ általános képletű szerkezeti elemhez.

Előnyös monociklusos heterociklusos csoport például egy

1) heteroatomként két nitrogénatomot tartalmazó, 5-, 6- vagy

7-tagú, telítetlen monociklusos heterociklusból leszármaztatható csoport, ilyen heterociklus például a pirazol, pirazolin, imidazol, imidazolin, pirimidin és ennek részlegesen hidrogénezett változatai, a piridazin és ennek részlegesen hidrogénezett változatai, továbbá a pirazin és ennek részlegesen hidrogénezett változatai,

2) heteroatomként két nitrogénatomot és legfeljebb egy kénatomot tartalmazó, 5-, 6- vagy 7-tagú monociklusos hetero- ciklusból leszármaztatható csoport, ilyen heterociklus • · • · · · · · Λ Λ ···· ·· ·· ·ί.

¹ - 11 például az 1,2,5-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 6Η-1,2,5-tiadiazin és ezek hidrogénezett változatai,

3) heteroatomként két nitrogénatomot és legfeljebb egy oxi- génatomot tartalmazó, 5-, 6- vagy 7-tagú monociklusos heterociklusból leszármaztatható csoport, ilyen heterociklus például az 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 6H-1,2,5-oxadiazin és ezek hidrogénezett változatai, vagy egy

4) heteroatomként két nitrogénatomot tartalmazó, 5-, 6- vagy

7-tagú, telített monociklusos heterociklusból leszármaztatható csoport, ilyen heterociklus például a pirazolidin, imidazolidin, piperazin, 1,3-diaza-ciklohexán, 1,2-diaza-ciklohexán és más, hasonlók.

Egy monociklusos heterociklusos csoport viselhet 1-4, egymás közt azonos vagy egymástól eltérő, alkalmas helyettesítő csoportot, ilyen csoport lehet például valamely, a fentiekben példaképpen megadott rövidszénláncú alkilcsoport; rövidszénláncú alkoxicsoport (például metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport és más, hasonlók); rövidszénláncú alkil-tio-csoport (például metil-tio-csoport, etil-tio-csoport és más, hasonlók); rövidszénláncú alkil-amino-csoport (például metil-amino-csoport, etil-amino-csoport és más, hasonlók); rövidszénláncú cikloalkilcsoport (például ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport és más, hasonlók); rövidszénláncú cikloalkenilcsoport (például ciklohexenilcsoport, ciklohexadienilcsoport és más, hasonlók); halogénatom; aminocsoport; valamely, a fentiekben példaképpen megadott védett aminocsoport; védett hidroxilcsoport, amely

- 12 »·« · • · « · • · · · • · · · • · · · * > ··

hidroxi-védőcsoportként valamely, a fentiekben példaképpen megadott csoportot visel; cianocsoport; nitrocsoport; karboxilcsoport; hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport (például hidroxi-metil-csoport, 2-hidroxi-etil-csoport és más, hasonlók); aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport (például amino-metil-csoport, amino-etil-csoport és más, hasonlók); karbamoiloxicsoport és más, hasonlók.

Még előnyösebben, egy adott esetben helyettesített, monociklusos heterociklusos csoport, amely heteroatomként két nitrogénatomot, továbbá adott esetben egy oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, lehet például egy 5- vagy 6-tagú ilyen csoport, például 4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-il-csoport, pirazol-4-il-csoport, l-metil-pirazol-4-il-csoport, 1,2,5-tiadiazol-3-il-csoport, 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il-csoport, imidazol-2-il-csoport, 2-metil-1, 3, 4-oxadiazol-5-il-csoport, pirazin-2-il-csoport, pirimidin-4-il-csoport, piridazin-3-il-csoport, 1,2,3-tiadiazol-4-il-csoport, 1,2,3-tiadiazol-5-il-csoport és más, hasonlók.

Egy alkalmas savmaradék csoport lehet például halogénatom (például fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom és más, hasonlók), továbbá aciloxicsoport, amelyben az acilcsoport lehet valamely, a fentiekben példaképpen említett ilyen csoport. Még előnyösebb aciloxicsoport például egy szulfoniloxicsoport (például metán-szulfoniloxi-csoport, benzol-szulfoniloxi-csoport, toziloxicsoport és más, hasonlók), rövidszénláncú alkanoiloxicsoport (például acetiloxicsoport, propioniloxicsoport és más, hasonlók) és más, hasonlók.

• · • - 13 Egy merkaptocsoport alkalmas sója vagy az (V) általános képletű vegyületben szereplő aktivált merkaptocsoport lehet például egy fémsó, például egy alkálifémsó (például nátriumsó, káliumsó és más, hasonlók), egy alkáli földfémsó (például magnéziumsó és más, hasonlók), aluminiumsó, egy acilezett tiol és más, hasonlók.

Az acilezett tiol kifejezésben szereplő, alkalmas acilcsoport lehet például egy alifás acilcsoport, vagy pedig egy aromás vagy heterociklusos gyűrűt tartalmazó acilcsoport. Alkalmas ilyen acilcsoport például egy rövidszénláncú alkanoilcsoport (például formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutirilcsoport, valerilcsoport, izovalerilcsoport, oxalilcsoport, szukcinilcsoport, pivaloilcsoport és más, hasonlók); aroilcsoport (például benzoilcsoport, toluilcsoport, xiloilcsoport, naftoilcsoport, ftaloilcsoport, indán-karbonil-csoport és más, hasonlók), arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport (például fenil-acetil-csoport, fenil-propionil-csoport és más, hasonlók); arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport (például benziloxi-karbonil-csoport, fenil-etoxi-karbonil-csoport és más, hasonlók); és más, hasonlók. A fentiekben említett acilcsoportok egy vagy több alkalmas helyettesítőt, mint például halogénatomot (például klóratomot, brómatomot, jódatomot vagy fluoratomot), valamely, a fentiekben meghatározott rövidszénláncú alkilcsoportot és más, hasonlókat viselhetnek.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű ve·· ·♦ ·· *· • · ♦ · · · • · ·· ··*»·* ···· ·· ·· .· ·»«

- 14gyületek alkalmas, gyógyászatilag elfogadható sói a szokásos, önmagában ismert, nem-toxikus sók, mint például a bázisokkal vagy savakkal képzett addíciós sók lehetnek. Ilyen só például egy szervetlen bázissal képzett só [ például egy fémsó, mint például egy alkálifémsó (például nátriumsó, káliumsó és más, hasonlók), egy alkáli-földfém-só (például kalciumsó, magnéziumsó és más, hasonlók), egy ammóniumsó és más, hasonlók] ; vagy egy szerves bázissal képzett só (például trimetil-amin-só, trietil-amin-só, piridinsó, pikolinsó, diciklohexil-amin-só, Ν, N'-dibenzil-etilén-diamin-só és más, hasonlók); továbbá egy szerves savval képzett só (például formiát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát és más, hasonlók); egy szervetlen savval képzett só (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát és más, hasonlók); vagy egy aminosavval (például argininnel, aszparaginsavval, glutaminsavval és más, hasonlókkal) képzett só és más, hasonlók).

A jelen találmány szerinti vegyületek, valamint az ezek elkészítéséhez használt kiindulási vegyületek előállítására szolgáló eljárás egyes változatait az alábbiakban részletesen ismertetjük.

a) eljárásváltozat (A-reakcióvázlat)

Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ennek az aminocsoporton aktivált, reakcióképes szár• ·♦ ·· ·· · · • · ·· »♦· · • *······ ·♦·· ·· ·· ·« ···

- 15 mazékát vagy sóját egy (III) képletű vegyülettel, ennek a karboxilcsoporton aktivált, reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk.

Egy (II) képletű vegyületnek az aminocsoporton aktivált, alkalmas reakcióképes származéka lehet például egy Schiff-bázis típusú imino-származék vagy ennek enamin típusú tautomer formája, amelyet úgy állítunk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet egy karbonil-vegyülettel, például egy aldehiddal, ketonnal vagy más, hasonlókkal reagáltatjuk; továbbá egy szilil-származék, amelyet úgy állítunk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet egy szilil-vegyülettel, például bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal, mono(trimetil-szilil)-acetamiddal, [például N-(trimetil-szilil)-acetamiddal] , bisz (trimetil-szilil)-karbamiddal vagy más, hasonlókkal reagáltatjuk; vagy egy olyan származék, amelyet a (II) képletű vegyület és foszfor-triklorid vagy foszgén reagáltatása útján állítunk elő, és más, hasonlók.

Egy (III) általános képletű vegyületnek a karboxilcsoporton aktivált, alkalmas reakcióképes származéka lehet például egy savhalogenid, egy savanhidrid, egy aktivált amid, egy aktivált észter, és más, hasonlók.

Egy alkalmas, reakcióképes ilyen származék lehet például egy savklorid; egy savazid; valamely savval, például egy helyettesített foszforsavval (például dialkil-foszforsavval, fenil-foszforsavval, difenil-foszforsavval, dibenzil-foszforsavval, egy halogénezett foszforsavval és más, hasonlókkal), dialkil-foszforossavval, kénessavval, tiokénsavval, kénsavval, ·♦·· ·« • · · ·· · • · · · · · ♦ ♦ ·« ·· ·

- 16egy szulfonsavval (például metán-szulfonsavval és más, hasonlókkal) , egy alifás karbonsavval (például ecetsavval, propionsavval, vajsavval·, izovajsavval, pivalinsavval, pentánsavval, izopentánsavval, 2-etil-vajsavval, triklór-ecetsavval és más, hasonlókkal), vagy egy aromás karbonsavval (például benzoesavval és más, hasonlókkal) képzett vegyes anhidrid; egy szimmetrikus savanhidrid; imidazollal, egy 4-helyettesitett imidazollal, 1-hidroxi-lH-benzotriazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képzett aktivált amid; egy aktivált észter (például ciano-metil-észter, metoxi-metil-észter, dimetil-imino-metil-[ (CH3) 2N+=CH-] -észter, vinil-észter, propargil-észter, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenilazo-fenil-észter, fenil-tioészter, p-nitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboxi-metil-tioészter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-tioészter és más, hasonlók); vagy egy N-hidroxi-vegyülettel (például N,N-dimetil-hidroxil-aminnal, 1-hidroxi-2-(1H)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1-hidroxi-lH-benzotriazollal és más, hasonlókkal) képzett észter; és más, hasonlók.

E reakcióképes származékokat adott esetben az alkalmazni kívánt (III) általános képletű vegyület jellege szerint választjuk meg.

A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, diklór-metánban, diklór-etánban, tetrahidrofurán• · ··»4 •· 9

9· • · ···· ·· ' - 17 bán, etil-acetátban, N,N-dimetil-formamidban, piridinben vagy bármely más, olyan szerves oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. E szokásos oldószereket vízzel képzett elegyeik formájában is használhatjuk.

Ha e reakcióban a (III) általános képletű vegyületet szabad sav vagy ennek sója formájában használjuk, akkor a reakciót előnyösen valamely szokásos, önmagában ismert kondenzálószer jelenlétében végezzük, ilyen kondenzálószerek például az Ν, N'-dicikiohexil-karbodiimid; N-ciklohexil-N'-morfolino-etil-karbodiimid; N-ciklohexil-N'-(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid; Ν,N'-dietil-karbodiimid; Ν, N'-diizopropil-karbodiimid; N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid; N,N-karbonil-bisz(2-metil-imidazol); pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin; difenil-ketén-N-ciklohexil-imin; etoxi-acetilén; 1-alkoxi-l-klór-etilén; trialkil-foszfit; etil-polifoszfát; izopropil-polifoszfát; foszfor-oxiklorid (foszforil-klorid); foszfor-triklorid; tionil-klorid; oxalil-klorid; a klór-hangyasav valamely rövidszénláncú alkil-észtere (például klór-hangyasav-etil-észter, klór-hangyasav-izopropil-észter és más, hasonlók) ; trifenil-foszfin; 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazólium-só; 2-etil-5-(m-szulfo-fenil)-izoxazólium-hidroxid belső só; 1-(p-klór-benzol-szulfoniloxi)-6-klór-lH-benzotriazol; az úgynevezett Vilsmeier-reagens, amelyet úgy állítunk elő, hogy N,N-dimetil-f ormamidot tionil-kloriddal, foszgénnel, klór-hangyasav-(triklór-metil) -észterrel, foszfor-oxikloriddal vagy más, hasonlókkal reagáltatunk; és más, hasonlók.

- 18 ·· ·· ·· -* .. ··*····. » ,· ί · · · ·· .

···· ·· ..· ·,,·

A reakciót elvégezhetjük egy szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében, például egy alkálifém-hidrogén-karbonát, egy tri(rövidszénláncú alkil)-amin (például trietil-amin, diizopropil-etil-amin és más, hasonlók), piridin, egy N-(rövidszénláncú alkil)-morfolin, egy N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzil-amin, egy alkálifém-alkoholét (például nátrium-metilát és más, hasonlók), és más, hasonlók jelenlétében is.

A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre.

b) eljárásváltozat (B-reakcióvázlat)

Az (Ib) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (la) általános képletű vegyületről vagy ennek sójáról lehasítjuk a hidroxi-védőcsoportot.

A védőcsoport lehasítására alkalmazható módszer lehet valamely szokásos, önmagában ismert eljárás, például hidrolízis, redukció, vagy más, hasonlók.

1) Hidrolízis

A hidrolízist előnyösen valamely bázis vagy sav (beleértve a Lewis-savakat is) jelenlétében végezzük.

Egy alkalmas bázis lehet például egy szervetlen vagy szerves bázis, mint például egy fém-hidroxid (például nátrium-hidroxid, magnézium-hidroxid és más, hasonlók), egy fém-alkoholát (például nátrium-metilát, kálium-metilát és más, hasonlók) , egy fém karbonátja vagy egy fém hidrogén-karbonátja, egy

- 19 trialkil-amin (például trimetil-amin, trietil-amin és más, hasonlók), pikolin, 1,5-diazabiciklo[ 4.3.0] non-5-én, 1,4-diazabiciklo[ 2.2.2] oktán, 1, 8-diazabiciklo[ 5.4.0] undec-7-én és más, hasonlók.

Egy alkalmas sav lehet például egy szerves sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav és más, hasonlók), vagy egy szervetlen sav (például sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, ammónium-klorid és más, hasonlók) . A Lewis-savval végzett védőcsoport-lehasításhoz használhatunk például egy trihalogén-ecetsavat (például triklór-ecetsavat, trifluor-ecetsavat és más, hasonlókat) és más, hasonlókat, és a reakciót előnyösen valamely, a kationokat megkötni képes reagens (például anizol, fenol és más, hasonlók) jelenlétében hajtjuk végre.

A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), diklór-metánban, tetrahidrofuránban, ezek elegyeiben vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezzük el, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. A cseppfolyós halmazállapotú bázisokat vagy savakat oldószerként is használhatjuk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre.

2) Redukció

A redukciót valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel végezzük, ez lehet például kémiai redukció vagy katalitikus redukció.

• 4

-20A kémiai redukció céljaira használható, alkalmas redukálószerek például a fémek (például ón, cink, vas és más, hasonlók) vagy fémes vegyületek [például króm(II)-klorid, króm(Il)-acetát és más, hasonlók] , és szerves vagy szervetlen savak (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, bróm-hidrogénsav és más, hasonlók) kombinációi.

A katalitikus redukcióhoz használható, alkalmas katalizátorok a szokásos, önmagában ismert katalizátorok, mint például a platina katalizátorok (például platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, platina-oxid, platinadrót és más, hasonlók), a palládium katalizátorok (például palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, csontszenes palládium, kolloid palládium, bárium-szulfátra lecsapott palládium, bárium-karbonátra lecsapott palládium és más, hasonlók), a nikkel katalizátorok (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel és más, hasonlók), a kobalt katalizátorok (például redukált kobalt, Raney-kobalt és más, hasonlók), a vas katalizátorok (például redukált vas, Raney-vas), a réz katalizátorok (például redukált réz, Raney-réz, Ullmann-réz és más, hasonlók) és más, hasonlók. A redukciót általában valamely szokásos, önmagában ismert, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, ilyenek például a víz, metanol, etanol, propanol, dioxán, tetrahidrofurán, N,N-dimetil-formamid és ezek elegyei. Továbbá, abban az esetben, ha a kémiai redukcióhoz használt, fentiekben említett savak cseppfo• ·

lyós halmazállapotúak, akkor ezeket oldószerként is használhatjuk .

E redukció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre.

A jelen találmány oltalmi körébe beletartozik az a változat is, ahol a jelen eljárásváltozat kivitelezése során az R1 csoportban adott esetben jelenlévő védett aminocsoport és/vagy az R³ csoportban adott esetben jelenlévő védett karboxilcsoport szabad aminocsoporttá és/vagy karboxilcsoporttá alakul.

c) eljárásváltozat (C-reakcióvázlat)

Az (Id) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ic) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasítjuk a karboxi-védőcsoportot.

E reakciót a fentiekben bemutatott b) eljárásváltozat ismertetésében leírtakhoz hasonló módon végezhetjük el, ezért az alkalmazott reagensek és a reakció körülményei (például az oldószer, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt csak utalunk az e) eljárásváltozat ismertetésében leírtakra.

A jelen találmány oltalmi körébe beletartozik az a változat is, ahol a jelen eljárásváltozat kivitelezése során az R1 csoportban adott esetben jelenlévő védett aminocsoport és/vagy az R² csoportban adott esetben jelenlévő hidroxi-védőcsoport szabad aminocsoporttá és/vagy hidrogénatommá alakul.

• · · · · ·· · • · · · · · ·

d) eljárásváltozat (D-reakcióvázlat)

Az (I) általános képletü vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletü vegyületet vagy ennek sóját egy (V) általános képletü vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk.

A reakciót előnyösen valamely bázis jelenlétében hajtjuk végre, alkalmas bázis például valamely szerves vagy szervetlen bázis, mint például egy alkálifém-hidroxid, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, alkálifém-alkoholát (például nátrium-metilát, nátrium-etilát és más, hasonlók),

N, N-diizopropil-etil-amin, piridin és más, hasonlók. A reakciót előnyösen közel semleges körülmények között végezzük. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett hajtjuk végre.

e) eljárásváltozat (E-reakcióvázlat)

Az (le) általános képletü vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Id) általános képletü vegyületet vagy ennek sóját észteresítjük.

E reakcióhoz használható, alkalmas észteresítő reagens lehet például valamely szokásos, önmagában ismert ilyen reagens, mint például egy (X) általános képletü, ahol

R⁸ jelentése a fenti,

-23 alkohol, ennek valamely reakcióképes származéka (például egy halogenid, szulfát, diazo-vegyület és más, hasonlók) vagy sója és más, hasonlók.

E reakciót általában bázis jelenlétében végezzük.

Egy alkalmas bázis lehet például egy szervetlen bázis, mint például egy alkálifém-hidroxid (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és más, hasonlók), alkáli földfém-hidroxid (például magnézium-hidroxid, kalcium-hidroxid és más, hasonlók) , alkálifém-karbonát (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, cézium-karbonát és más, hasonlók), alkáli földfém-karbonát (például magnézium-karbonát, kalcium-karbonát és más, hasonlók), alkálifém-hidrogén-karbonát (például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát és más, hasonlók), alkálifém-acetát (például nátrium-acetát, kálium-acetát és más, hasonlók), alkáli földfém-foszfát (például magnézium-foszfát, kalcium-foszfát és más, hasonlók), alkálifém-hidrogén-foszfát (például dinátrium-hidrogén-foszfát, dikálium-hidrogén-foszfát és más, hasonlók) és más, hasonlók, továbbá egy szerves bázis, mint például egy trialkil-amin (például trimetil-amin, trietil-amin és más, hasonlók), pikolin, N-metil-pirrolidin, N-metil-morfolin, 1,5-diazabiciklo[ 4.3.0] non-5-én, 1,4-diazabiciklo[ 2.2.2] oktán, 1,5-diazabiciklo[ 5.4 . 0] undec-7-én és más, hasonlók.

A reakciót általában valamely oldószerben, például benzolban, N,N-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, toluolban, diklór-metánban, diklór-etánban, kloroformban vagy β · · ·

-24bármely más, olyan oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.

A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre.

A (X) általános képletű vegyületeket, ezek reakcióképes származékait vagy sóit az alábbi példákban leírt módszerekkel, ezekhez hasonló módszerekkel vagy más, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő.

f) eljárásváltozat (F-reakcióvázlat)

Az (VII) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy (VI) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk.

E reakciót a fentiekben bemutatott d) eljárásváltozat ismertetésében leírtakhoz hasonló módon végezhetjük el, ezért az alkalmazott reagensek és a reakció körülményei (például az oldószer, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt csak utalunk a d) eljárásváltozat ismertetésében leírtakra.

g) eljárásváltozat (G-reakcióvázlat)

A (II) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Vlla) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasítjuk az amin-védőcsoportot.

• · • ·

-25 E reakciót a fentiekben bemutatott b) eljárásváltozat ismertetésében leírtakhoz hasonló módon végezhetjük el, ezért az alkalmazott reagensek és a reakció körülményei (például az oldószer, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt csak utalunk az e) eljárásváltozat ismertetésében leírtakra.

A jelen találmány oltalmi körébe beletartozik az a változat is, ahol a jelen eljárásváltozat kivitelezése során az R³ csoportban adott esetben jelenlévő védett karboxilcsoport szabad karboxilcsoporttá alakul.

h) eljárásváltozat (H-reakcióvázlat)

A (VIIc) általános képletü vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Vllb) általános képletú vegyületről vagy sójáról lehasítjuk a karboxi-védőcsoportot.

E reakciót a fentiekben bemutatott c) eljárásváltozatban leírtakhoz hasonló módon végezhetjük el, ezért az alkalmazott reagensek és a reakció körülményei (például az oldószer, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt csak utalunk a c) eljárásváltozat ismertetésében leírtakra.

i) eljárásváltozat (I-reakcióvázlat)

Az (Va) általános képletü vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletú ve• ·

-26 gyületet vagy ennek sóját egy (IX) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk.

E reakciót a fentiekben bemutatott d) eljárásváltozatban leírtakhoz hasonló módon végezhetjük el, ezért az alkalmazott reagensek és a reakció körülményei (például az oldószer, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt csak utalunk a d) eljárásváltozat ismertetésében leírtakra..

A jelen találmány szerinti vegyületeknek, valamint az előállításukhoz az a)-d) eljárásváltozatokban, továbbá az f)-i) eljárásváltozatokban használt kiindulási vegyületeknek alkalmas sói ugyanolyan sók lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületek sóira példaképpen megadtunk.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói új vegyületek, amelyek erős antimikrobiális hatást fejtenek ki, gátolják számos - Gram-pozitív és Gram-negatív - patogén mikroorganizmus növekedését, és ezáltal antimikrobiális szerekként használhatjuk őket.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hasznosságának szemléltetése céljából az alábbiakban bemutatjuk a jelen találmány szerinti néhány vegyület minimális gátló koncentrációját (minimál inhibitory concentration, rövidítése : MIC) .

- 27 A) Minimális gátló koncentráció

A vizsgálati módszer :

Az in vitro baktériumellenes hatást az alábbiakban leírt, kétszeres agarlemezes hígításos módszerrel határozzuk meg.

Minden egyes vizsgált törzs egy éjszakán át triptikáz-szója táptalajon tenyésztett (ml-enként 10⁸ életképes sejtet tartalmazó) tenyészetének egy kacsnyi mennyiségét olyan szív-infúziós agar-mintákon szélesztjük, amelyek a jellemző vizsgált vegyületek növekvő koncentrációit tartalmazzák; a minimális gátló koncentráció-értékeket 37 °C hőmérsékleten 20 órán át végzett inkubáció után határozzuk meg, és μg/ml egységekben adjuk meg.

A vizsgált vegyületek :

1) 7β—[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (4-piridil)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav

1) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (4-metil-l, 2,3-tiadiazol-5-il) -metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav

3) 7β-[ 2- (2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acet- amido] -3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav • · • ·

- 28 Vizsgálati eredmények :

Minimális gátló koncentráció (MIC), μg/ml • · · · ··

	Vizsgált vegyület
Vizsgált törzs	1)	2)	3)
S. aureus	0,143	0,167	0, 23
E. coli	0,061	0,072	0, 033
H. influenzáé	0,067	0, 118	0, 129

B) A hatóanyag kiürülése a vizelettel

A vizsgálati módszer

A vizsgálathoz JCL SD törzsbeli, 6-7 hetes hím patkányokat használunk. A vizsgált vegyületeket 0,5 %-os metil-cellulóz-oldatban szuszpendáljuk. Az állatokat egy éjszakán át éheztetjük, majd 20 mg/kg-os dózisokat adunk be nekik. Az orális adagolás után az első 0-6 órás időszakban, majd a 6-24 órás időszakban vizeletmintákat gyűjtünk, és a bennük jelenlévő hatóanyag mennyiségét korongdiffúziós módszerrel, vizsgálati mikroorganizmusként Bacillus subtilis ATCC 6633 törzset, vizsgálati közegként pedig nátrium-citrát-agart (0,8 % nátrium-citrát, 0,5 % polipepton, 0,3 % marhahús-kivonat és 1 % agar) használva határozzuk meg. A lemezeket 18 órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd mérjük a gátlási zóna nagyságát.

A vizsgált vegyület :

3) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav • ·

- 29 Vizsgálati eredmény :

Vizsgált vegyület	Kiürülés a vizelettel 24 óra alatt (%)
3)	50.0

Gyógyászati célokra a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit a szokásos, önmagában ismert gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk, amelyekben e vegyületek mint hatóanyagok gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok, például szerves vagy szervetlen, szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú, orálisan (szájon át), parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) vagy külsőleg adagolható töltőanyagok kíséretében vannak jelen.

A gyógyászati készítmény lehet szilárd formájú, mint például tabletta, granulátum, por, kapszula, vagy cseppfolyós formájú, mint például oldat, szuszpenzió, szirup, emulzió, szörp vagy más, hasonlók.

A fenti készítmények szükség esetén tartalmazhatnak segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesítőszereket és más, szokásosan alkalmazott adalékanyagokat, ilyenek például a laktóz, citromsav, borkősav, sztearinsav, magnézium-sztearát, fehér vazelin, szacharóz, kukoricakeményítő, talkum, zselatin, agar, pektin, földimogyoró-olaj, olívaolaj, kakaóvaj, etilén-glikol és más, hasonlók.

• · • · ·· ·· ·· ···*····«*···

- 30Valamely (I) általános képletű vegyület dózisa a beteg állapotától és életkorától, a betegség fajtájától, az alkalmazott (I) általános képletű vegyület megválasztásától és más, hasonló tényezőktől függően változhat. Általában azonban egy betegnek naponta körülbelül 1 mg és körülbelül 4000 mg közötti mennyiséget adunk be. A patogén mikroorganizmusok által kiváltott fertőző betegségek kezelésére átlagos egyszeri dózisként a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek körülbelül 10 mg-os, 50 mg-os, 100 mg-os, 250 mg-os 500 mg-os vagy 1000 mg-os mennyiségeit használhatjuk.

Előnyösek a jelen találmány szerinti azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

Rl jelentése aminocsoport vagy egy könnyen lehasitható védőcsoporttal helyettesített aminocsoport,

R² jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy egy könnyen lehasítható védőcsoport,

R³ jelentése karboxilcsoport vagy észteresített karboxi1-csoport,

R4 jelentése 3-8-tagú, két nitrogénatomot tartalmazó monociklusos heterociklusos csoport, amely helyettesítőként egy vagy több csoportot, például rövidszénláncú alkilcsoportot, hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportot és/vagy aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportot viselhet, és n jelentése 1 vagy 2.

• ·

-31 A jelen találmány szerinti vegyületeket és az ezek előállítására szolgáló eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.

A példákban a HP-20 gyanta jelzés egy védjegyzett makropórusos gyantát jelöl.

1. példa

14,66 g (30 millimól) 7β-ίormamido-3-(metán-szulfoniloxi)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 103 ml dimetil-formamiddal készült oldatához -20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,13 g (33 millimól) 4-(merkapto-metil)-piridint, majd hozzácsepegtetünk 3,88 g (30 millimól) N,N-diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet 1,9 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 500 ml jeges vízre öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és vízzel mossuk. A kapott porszerű anyagot feloldjuk tetrahidrofuránban, és az oldathoz etil-acetátot és vizet adunk. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfálva tisztítjuk, ily módon 13,73 g 7β-ίormamido-3-[ (4-piridil)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk.

IR-spektrum (nujol) : 1750, 1660, 1590 cm¹.

^•H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 3,82 (2H, br s) , 4,19 (2H, br

s) , 5,18 (1H,	d, J =	4,7 Hz)	, 5,77 (1H, dd,	J = 8, 9
és 4,7 Hz), 6,	87 (1H,	s), 7,	3-7,6 (12H, m) ,	8,17 (1H,
s), 8,45-8,55	(2H, m)	, 9,12	(1H, d, J = 8,9	Hz) .

- 32 ·· ·· · · · · • · ·· ··« ·

2. példa

13,70 g (26,5 millimól) 7β-ίormamido-3-[ (4-piridil)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 65 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 11,0 ml tömény sósavat, és az elegyet 2,8 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána etil-acetát és víz kétfázisú elegyére öntjük, és pH-ját 5 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsölve 5,16 g 73~amino~ -3-[ (4-piridil)-metil-tio]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk.

IR-spektrum (nujol) : 1755, 1720, 1595 cm^-1. ^H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 2,37 (2H, br s) , 3,73 és 3,83 (2H, ABq, J = 17,6 Hz), 4,11 (2H, s), 4,79 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,00 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,85 (1H, s) ,

7,2-7,5 (12H, m) , 8,48 (2H, dd, J = 4,4 és 1,6 Hz).

. példa

Az alábbi vegyületeket az 1. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7β-Εοηπ3ΐηϊ0ο-3~[ (1,2,3-tiadiazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter

IR-spektrum (nujol) : 1760, 1680, 1645, 1555 cm^-1.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,99 (2H, s) , 4,69 (2H, s) , • «

5,20 (1Η, d, J = 4,7 Hz), 5,77 (1H, d, J = 9,3 és

4,7 Hz), 6,83 (1H, s) , 7,2-7,5 (10H, m) , 8,18 (1H, s), 9,02 (1H, s), 9,14 (1H, d, J = 9,3 Hz).

2) 7p-Formamido-3-[ (pirazin-2-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtér

IR-spektrum (KBr) : 1782, 1691 cm !.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,96 (2H, s), 4,36 (2H, s),

5,19 (1H, d, J = 5 Hz), 5,77 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz),

6,83 (1H, s), 7,2-7,5 (10H, m) , 8,18 (1H, s) , 8,5-8,7 (3H, m) , 9, 14 (1H, d, J = 9 Hz) .

4. példa

Az alábbi vegyületeket a 2. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7β-Αιηίηο-3-[ (1,2,3-tiadiazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-

-karbonsav-difenil-metil-észtér

IR-spektrum (nujol) : 1760 cm^-1.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 2,41 (2H, br s), 3,95 (2H, br s), 4,59 és 4,66 (2H, ABq, J = 14,3 Hz), 4,81 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,03 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,81 (1H, s), 7,2-7,5 (10H, m) , 8,99 (1H, s) .

2) 7β-Απιίηο-3-[ (pirazin-2-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtér

IR-spektrum (KBr) : 1774 cm^-1.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, Ő) : 2,44 (2H, br s), 3,92 (2H, • ·

S), 4,28	(2H, s), 4,80	(1H,	d, J = 5	Hz), 5,	02 (1H,
d, J = 5	Hz), 6,80 (1H,	s) ,	7,2-7,5	(10H, m)	, 8,5-8,6
(3H, m) .

5. példa

4,68 g (9,42 millimól) 7p-amino-3-[ (1,2,3-tiadiazol-4-il)-metil-tio]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter

18,7 ml hangyasavval készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,93 ml tömény sósavat és az elegyet 1,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána 140 ml aceton és 280 ml etil-acetát hűtött elegyére öntjük, a csapadékot kiszűrjük, acetonnal mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 2,63 g 7p-amino-3-[ (1,2,3-tiadiazol-4-il)-metil-tio]-3-cefem-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk.

IR-spektrum (nujol) : 1770, 1680 cm'^{* 1}.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,95 (2H, s), 4,74 (2H, s) , 5,02 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,19 (1H, d, J = 4,7 Hz), 9,13 (1H, s ) .

6. példa

Az alábbi vegyületet az 5. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7β-Αιηίηο-3-[ (pirazin-2-il) -metil-tio) -3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid

IR-spektrum (nujol) : 1780, 1772 cm^-1.

^xH-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,92 (2H, s) , 4,36 és 4,45 • · • · · · • ·· · • · ·· ·· »· • · · · ·« ·· ·· · · « (

- 35 (2Η, ABq, J = 14 Hz), 5,02 (1H, d, J = 5 Hz), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 8,5-8,6 (3H, m) .

7. példa

10,0 g (71,3 millimól) 4-(etoxi-karbonil)-pirazol

100 ml dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogén atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 9,60 g (85,5 millimól) kálium-tercier-butilátot, majd 21,9 g (78,5 millimól) tritil-kloridot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd víz és etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük. A vizes részt elválasztjuk, a szerves részt vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva 21,7 g 4-etoxi-karbonil-l-(tritil)-pirazolt kapunk.

l-H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 1,30 (3H, t, J = 7,12 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,12 Hz), 7,06-7,40 (15H, m) , 7,93 (1H, s), 8,04 (1 H, s).

8. példa

12,5 g 5-etoxi-karbonil-4-metil-l,2,3-tiadiazol 90 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten, részletekben hozzáadunk 2,7 g nátrium-bór-hidridet, majd az elegyet 1 órán át keverjük. Utána víz és etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük. A vizes részt elválasztjuk, a szerves részt vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztil-

-36 • · · · · ·· · · ·*!*!*** * láljuk. Ily módon 3,32 g 5-hidroxi-metil-4-metil-l,2,3-tiadiazolt kapunk.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 2,63 (3H, s) , 5,01 (2H, s).

. példa

Az alábbi vegyületeket a 8. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 5-Hidroxi-metil-l,2,3-tiadiazol ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 3,18 (1H, br, s), 5,15 (2H, s ) , 8,62 (1H, s) .

2) 4-Hidroxi-metil-l-(tritil)-pirazol ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 4,52 (2H, s), 7,05-7,35 (15H, m), 7,37 (1H, s) , 7,65 (1H, s) .

. példa

6,27 g (48,16 millimól) 5-hidroxi-metil-4-metil-

-1,2,3-tiadiazol 50 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogén atmoszférában, -30 °C hőmérsékleten hozzáadunk 10,0 ml (72,6 millimól) trietil-amint, majd 4,1 ml (53 millimól) metán-szulfonil-kloridot, és az elegyet félórán át keverjük. Utána úgy öntjük víz és diklór-metán kétfázisú elegyére, hogy eközben az elegy pH-ját 8,5 és 9,0 között tartjuk. A vizes részt elválasztjuk, a szerves részt telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután híg sósav-oldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldó4

-37szert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 9,8 g 5-metán-szulfoniloxi-metil~4-metil-l, 2,3-tiadiazolt kapunk. ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 2,76 (3H, s), 3,06 (3H, s), 5,51 (2H,s).

11. példa

Az alábbi vegyületeket a 10. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 5-Metán-szulfoniloxi-metil-1,2,3-tiadiazol ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 3,09 (3H, s) , 5,63 (2H, s) ,

8,76 (1H, s ) .

2) l-Tritil-4-(metán-szulfoniloxi-metil)-pirazol ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 2,92 (3H, s) , 4,46 (2H, s) ,

7, 05-7, 50 (5H, m) , 7,42 (1H, s) , 7,65 (1H, s).

12. példa

6,07 g (54,1 millimól) kálium-tercier-butilát 80 ml dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogén atmoszférában, keverés közben, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 6,64 ml (56,5 millimól) tiobenzoesavat. 10 perces keverés után az elegyhez ugyanezen a hőmérsékleten lassan hozzáadjuk 9,8 g (47,0 millimól) 5-metán-szulfoniloxi-metil-4-metil-l, 2,3-tiadiazol 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük, majd híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük. A vizes részt elválasztjuk, a szerves részt telített nátrium-klorid-oldattál mossuk, és magnézium-szulfáton • · < ·· · · · · ·· ·« ♦ · · · • · ·· *· ♦ · * · ·« ·· ·· ·« ·«·

-38 megszáritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként n-hexán és etil-acetát 9 : 1-től 8 : 2-ig változó arányú elegyeit használjuk. Ily módon 7,51 g 5-benzoil-tio-metil-4-metil-1,2,3-tiadiazolt kapunk.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 2,73 (3H, s), 4,47 (2H, s), 7,42-7,65 (3H, m) , 7, 90-7, 97 (2H, m) .

. példa

Az alábbi vegyületeket a 12. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 5-Benzoil-tio-metil-l,2,3-tiadiazol ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 4,61 (2H, s) , 7,44-7, 67 (3H,

m) , 7, 92-7, 98 (2H, m) , 8,68 (IH, s).

2) 4-Benzoil-tio-metil-l-(tritil)-pirazol ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 4,15 (2H, s) , 7,05-7, 65 (20H,

m) , 7,90-8, 00 (2H, m) .

14. példa

22,4 g (200 millimól) 4-hidroxi-metil-l-metil-pirazol

250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogén atmoszférában, keverés közben, 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 78,7 g (300 millimól) trifenil-foszfint és 47,2 ml (300 millimól) azodikarbonsav-dietil-észtert. 1 órás keverés után az elegyhez lassan hozzáadunk 42,3 ml tiobenzoesavat. Ezután víz és etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük, a szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszá-

-39ritjuk. A szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként n-hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon 18,3 g 4-(benzoil-tio-metil)-1-metil-pirazolt kapunk.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 3,84 (3H, s), 4,14 (2H, s) , 7,27-7,62 (5H, m) , 7, 92-7,98 (2H, m) .

15. példa

Az alábbi vegyületeket a 14. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 3-(Benzoil-tio-metil)-piridazin

IR-spektrum (KBr) : 1660 cm^-1.

^•H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 4,65 (2H, s) , 7,5-7,9 (5H,

m) , 7,9-8,0 (2H, m) , 9,1-9,2 (1H, m) .

2) 3-(Benzoil-tio-metil)-1,2,5-tiadiazol iH-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 4,58 (2H, s), 7,40-7,70 (3H,

m) , 7, 90-8, 00 (2H, m) , 8,61 (1H, s) .

16. példa

10,6 g (46,0 millimól) 3-(benzoil-tio-metil)-piridazin 53 ml acetonitrillel készült oldatához 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 9,6 ml (46,0 millimól) 28 %-os metanolos nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet félórán át 5 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és jeges víz kétfázisú elegyére öntjük. A vizes részt elválasztjuk, pH-ját 1 normál sósavval 7-

-40-re állítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 938 mg 3-(merkapto-metil)-piridazint kapunk.

IR-spektrum (film) : 2540 cm^-1.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,19 (1H, t, J = 8 Hz), 4,00 (2H, d, J = 8 Hz), 7,4-7,8 (2H, m) , 9,1-9,2 (1H, m) .

17. példa

Az A-jelzésű szuszpenzió elkészítése : 198,3 g

4-klór-metil-l-tritil-pirazolt 3,0 liter acetonban szuszpendálunk, és 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Beoldódás után az oldathoz szobahőmérsékleten 165,6 g nátrium-jodidot adunk. Ezután az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 3,0 liter etil-acetát és 3,0 liter víz kétfázisú elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 400 ml dimetil-formamidban szuszpendálva kapjuk az A-jelzésű szuszpenziót.

A B-jelzésű szuszpenzió elkészítése : 36,1 g 70 %-os nátrium-hidrogén-szulfidőt szobahőmérsékleten 0,6 liter dimetil-formamidban szuszpendálunk, és hozzáadunk 107 ml N,N-diizopropil-etil-amint, így a B-jelzésű szuszpenziót kapjuk. 200 g 7β-ίormamido-3-metán-szulfoniloxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 1,6 liter dimetil-formamiddal készült oldatát -2 °C hőmérsékletre hűtjük, és 40 perc alatt, 0 °C • · • ·· • · · ····

-41 alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük a B-jelzésű szuszpenziót. Az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd félóra alatt hozzácsepegtetjük az A-jelzésű szuszpenziót, és végül az elegyet félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően 7 liter etil-acetát és 7 liter víz kétfázisú elegyére öntjük, és a vizes rész pH-ját 3 normál sósavval 6,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, és 4 liter vízzel kimossuk. A szerves részt 14 órán át 5 °C hőmérsékleten tartjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, és 1,5 liter etil-acetáttal kimossuk. Ily módon porszerű anyag formájában 242 g 7p-formamido-3-[ (l-tritil-pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk.

IR-spektrum (KBr) : 1772,	1732, 1693	, 1660,	1375 cm'* 1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6,	δ) : 3,81	(2H, s),	4,05 (2H, s), 5,12
(1H, d, J = 4, 6	Hz) , 5,74	(1H, dd,	J = 4, 6 Hz, J =

8,7 Hz), 6,84 (1H, s) , 7, 00-7,56 (27H, m) , 8,19 (1H, s) , 9, 12 (1H, d, J = 8,7 Hz) .

Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum (m/z) : 748 (M⁺) .

18. példa

Az alábbi vegyületet a 17. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

73-Fenil-acetamido-3-(l-tritil-pirazol-4-il)-metil-tio-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter

IR-spektrum (KBr) : 1781, 1685, 1533, 1496 cm'¹.

¹H-NMR~spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,51 és 3,61 (2H, ABq, J = ···«««·· · • · · · ·«· · ···· ·· ·· *· ··*

Hz), 3,81 (2H, br s), 4,01 (2H, br s), 5,07 (1H, d, J = 5 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 5 Hz, 7 Hz), 6,84 (1H, s), 7,00-7, 60 (32H, m) , 9,16 (1H, d, J = 7 Hz) .

19. példa

2,44 g 7β-ίormamido-3-metán-szulfoniloxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szárazjeges-tetraklór-metános hűtőfürdőben, nitrogén atmoszférában hozzáadjuk 440 mg nátrium-hidrogén-szulfid és 1,3 ml diizopropil-etil-amin 10 ml dimetil-formamiddal készült elegyét. Az elegyet félórán át keverjük, majd az oldathoz hozzáadunk 918 mg 4-klór-metil-pirazol-hidrokloridot és 1,04 ml diizopropil-etil-amint. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd víz és etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk, híg sósavval, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és aceton elegyét használjuk. Ily módon 2,96 g 7β-ίormamido-3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk.

IR-spektrum (KBr) : 3303,5, 1791,5, 1760,7, 1672,0,

1535, 1 cm^-1.

^H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,88 (2H, s) , 4,05, 4,09 (2H,

ABq, J = 13,2 Hz), 5,19 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,74 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,6 Hz), 6,84 (1H, s) , 7,20-7,80 • · • ·

-43(12Η, m), 8,18 (1H, s), 9,12 (1H, d, J = 9,4 Hz),

12,78 (1H, s) .

20. példa

Az alábbi vegyületet a 19. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

7P-Fenil-acetamido-3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtér

IR-spektrum (KBr) : 1772, 1716, 1648, 1558, 1496 cm^-1.

^-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ)	: 3,51	és 3,60 (2H,	ABq, J =
18 Hz),	3, 88	(2H,	br s)	t	4,03 és 4,10	(2H, ABq, J =
18 Hz),	5, 15	(1H,	d, J	=	5 Hz), 5,65	(1H, dd, J =
5 Hz, 7	Hz) ,	6, 84	(1H,	s)	, 7,10-7,65	(17H, m), 9,18
(1H, d,	J = 7	Hz) .

21. példa g 7β-ίormamido-3-metán-szulfoniloxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához -30 °C hőmérsékleten hozzáadunk 445 mg 5-merkapto— 1,2,3-tiadiazol-nátriumsót, és az elegyet 1 órán át -20 °C hőmérsékleten keverjük. Utána jeges víz és etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 961 mg 7β-ίormamido-3-[ (1,2,3-tiadiazol-5-il)-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtért kapunk.

IR-spektrum (KBr) : 1783, 8, 1735, 6, 1681, 6 cm^-1.

• · • ·

-44^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 3,58 és 3,86 (2H, ABq, J =

17,8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,96 (1H, dd, J =

9,4 Hz, 5,1 Hz), 6,97 (1H, s), 7,26-7,39 (10H, m) ,

8,16 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,23 (1H, d, J = 9,4 Hz).

22. példa

121,7 g 7β-ίormamido-3-[ (l-tritil-pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 1,46 liter metanolban szuszpendálunk, és 25 °C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 94,8 ml tömény sósavat. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk további 4,0 ml tömény sósavat. Az elegyet újabb 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan csapadékot 10 °C alatti hőmérsékleten kiszűrjük. A szűrletet 4,5 liter etil-acetát és 4 liter víz kétfázisú elegyére öntjük. A vizes rész pH-ját először 30 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 4,0-re, majd 2 normál kálium-hidroxid-oldattal 6,9-re állítjuk. Ezután a szerves részt elválasztjuk, 4 liter telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az elegyet 700 ml térfogatra betöményítjük. A kapott szuszpenzióhoz 10 °C alatti hőmérsékleten fokozatosan hozzáadunk 100 ml diizopropil-étert, és hagyjuk az elegyet 12 órán át 10 °C alatti hőmérsékleten állni. Ezt követően a kivált csapadékot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon porszerű anyag formájában 62,4 g 7β-ηιηίηο-3-[ (pirazol-4-il) -metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk.

IR-spektrum (KBr) : 1743, 1697, 1369, 1213 cm^-1.

-45 ÍH-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 2,34 (2H, s) , 3,84 (2H, s) , 4,01 (2H, s), 4,79 (1H, s) , 5,02 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,82 (1H, s), 7,24-7,59 (12H, m), 12,76 (1H, s).

Gyorsatom ütköztetéses tömegspektrum (m/z) : 479 (M⁺+l).

Analízis a C24H22N4O3S2 képlet alapján :

számított : C: 60,23, H: 4,63, N: 11,71;

talált : C: 60,33, H: 4,88, N: 11,63.

23. példa

3,37 g foszfor-pentaklorid 47,6 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához -10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,3 ml piridint, és az elegyet félórán át -15 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Utána -10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 6, 8 g 7β-ίenil-acetamido-3-[ (l-tritil-pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert, majd a reakcióelegyet 1 órán át jeges hűtés mellett keverjük. Ezután -20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5,2 ml metanolt, és a kapott oldatot 1 órán át jeges hűtés mellett keverjük. Ezt követően jeges hűtés mellett hozzáadunk 40 ml vizet, és további félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A vizes részt elválasztjuk, és a diklór-metános részt 30 ml 1 mólos sósav-oldattal visszarázzuk. A vizes részt és az 1 mólos sósav-oldatot egyesítjük, 50 ml etil-acetátot adunk hozzá, és az elegy pH-ját keverés közben 30 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 3,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 50 ml diizopropil-éterrel ·····»·· · ··««··* · *·»· · · · · ·« «*·

-46eldörzsöljük. A szilárd részeket kiszűrjük, 20 ml diizopropil-éterrel mossuk, és foszfor-pentoxid fölött megszáritjuk. Ily módon porszerű anyag formájában 2,1 g 73-amino-3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil~metil-észtert kapunk .

A termék fizikai állandói azt mutatják, hogy e vegyület azonos a 22. példa szerinti vegyülettel.

24. példa

A 7P~amino-3-[ (pirazol-4-il) -metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert a 7β-ίormamido-3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észterből kiindulva, és a 23. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

A termék fizikai állandói azt mutatják, hogy e vegyület azonos a 22. példa szerinti vegyülettel.

25. példa

2,96 g 7β-ίormamído-3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert feloldunk 30 ml metanolban, és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,2 ml tömény sósavat. Az elegyet 3 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk, és a vizes rész pH-ját 30 %-os vizes kálium-karbonát-oldattal 6,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,50 g 7p-ami« · «······ · • ······· _t «··········«·

-47no-3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk.

A termék fizikai állandói azt mutatják, hogy e vegyület azonos a 22. példa szerinti vegyülettel.

26. példa

3,99 g 7β-ίormamido-3-[ (1,2,3-tiadiazol-5-il) -tio] -3-

-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 20 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,75 ml tömény sósavat, és az elegyet 4 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána jeges víz és etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük, és pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 4-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 3,24 g 7p-amino-3-[ (1,2,3-tiadiazol-5-il)-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk.

IR-spektrum (KBr) : 1770,3, 1733,7, 1618,0 cm^-1. ^•H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 3,49 és 3,83 (2H, ABq, J =

17,8 Hz), 4,94 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,13 (1H, d, J =

5,3 Hz), 6,95 (1H, s) , 7,25-7,39 (10H, m) , 8,82 (1H, s).

7. példa

810 mg 7P~amino-3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 5 °C alatti hőmérsékleten feloldunk 3,2 ml hangyasavban, és ugyanezen a hőmérsékleten

-48 hozzáadunk 0,71 ml tömény sósavat. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml etil-acetát és 25 ml aceton elegyére öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ezt az anyagot 6,0 ml víz és 2,5 ml aceton elegyében szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,0-re állítjuk, majd az oldatlan részek beoldódása után az elegy pH-ját 1 normál sósavval

4,5-re állítjuk. Ezután félórán át szobahőmérsékleten keverjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, 5,0 ml acetonnal mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 0,36 g 7p-amino-3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR-spektrum (KBr) : 1809, 1622, 1541 cm^-1.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,69, 3,81 (2H, ABq, J = 14,0 Hz), 3,99 (2H, s) , 4,72 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4, 95 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,54 (2H, s) .

28. példa

8,7 g 73-amino-3-metán-szulfoniloxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 100 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához nitrogén atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 28,0 ml bisz (trimetil-szilil)-acetamidot. Félórás keverés után ugyanezen a hőmérsékleten, részletekben hozzáadunk 7,0 g

2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(Z)-(ciklopentén-3-il)-oxi-imino-acetil-klorid-hidrokloridot, majd a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük. Ezután víz és etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton

-49megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Ily módon 10,4 g 7β-[ 2- (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-il) -2-[ (Z) -[ (ciklopentén-3-il) -oxi-imino] -acetamido] -3-metán-szulfoniloxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk.

IR-spektrum (KBr) : 3342,0, 1793,5, 1733,7, 1683,6, 1621,8,

1525,4 cm-¹.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 1, 80-2, 40 (4H, m) , 3,18 (1H, s),

3,71, 4,00 (2H, ABq, J = 18,2 Hz), 5, 30-5,33 (2H, m) ,

5, 85-5, 98 (2H, m) , 6,11-6,14 (1H, m) , 6,91 (1H, s) ,

7,21-7,57 (10H, m) , 8,14 (2H, s) , 9,63 (1H, d, J =

8,52 Hz).

29. példa

3,58 g 4-klór-metil-l-tritil-pirazol 30 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához nitrogén atmoszférában, 50 °C hőmérsékleten hozzáadunk 540 ml nátrium-cianidot, és az elegyet 1 órán át keverjük. Utána vízre öntjük, a szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 3,41 g 4-ciano-metil-l-tritil-pirazolt kapunk.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 3,55 (2H, s), 7,08-7,43 (16H, m),

7, 61 (1H, s) .

. példa

1,74 g 4-ciano-metil-l-tritil-pirazol 5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 15 ml 20 %-os vizes nátrium-hidr-

-50• ••«A··· · «··«·«« * * ···»)··· ···· ·· *»· ·· ··· oxid-oldatot, és az elegyet 8 órán át forraljuk. Utána vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal mossuk. A vizes rész pH-ját 6 normál sósavval 1,0-ra állítjuk, majd etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,50 g 2-[ 1-(tritil)-pirazol-4-il] -ecetsavat kapunk.

iH-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,42 (2H, s), 7,00-7,38 (16H,

m), 7,53 (1H, s).

31. példa

7,59 g lítium-alumínium-hidrid 150 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához jeges hűtés mellett, nitrogén atmoszférában részletekben hozzáadunk 12,6 g 4-metoxi-karbonil-pirazolt. Az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy hozzáadunk 8 ml vizet, utána 8 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és végül 24 ml vizet. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon β,1 g

4-hidroxi-metil-pirazolt kapunk.

l-H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 4,37 (2H, s) , 7,49 (2H, s) .

. példa

Az alábbi vegyületeket a 31. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 1-(Tritil)-3-(vagy 5)-(hidroxi-metil)-pirazol,

-51 • ·« ·· ·· · · • · ·· ··· · «··« ·· ·· ·β ··· hozam : 14,2 g; 19,1 g [ 1-(tritil) -pirazol-3-(vagy 5) —il] -karbonsav-etil-észterből kiindulva.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 4,67 (2H, d, J = 5,42 Hz),

6,21 (1H, d, J = 2,46 Hz), 7,11-7,31 (16H, m) ,

2) l-Tritil-4-(2-hidroxi-etil)-pirazol, hozam : 6,84 g;

7,36 g 2-[ 1-(tritil)-pirazol-4-il]-ecetsavból kiindulva.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 2,67 (2H, t, J = 6,52 Hz),

3, 65-3, 75 (2H, m) , 7,09-7, 35 (16H, m) , 7,53 (1H, s) .

33. példa

Az alábbi vegyületet a 7. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) [ 1-(Tritil)-pirazol-3-(vagy 5)-il] -karbonsav-etil-észter ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz),

4.34 (2H, q, J = 7,14 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,50 Hz), 7,10-7,40 (16H, m) .

34. példa

Az alábbi vegyületeket a 10. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) l-Tritil-3-(vagy 5)-(metán-szulfoniloxi-metil)-pirazol ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 2,75 (3H, s), 5,27 (2H, s) ,

6.35 (1H, d, J = 2,48 Hz), 7,08-7,40 (15H, m) , 7,37 (1H, d, J = 2,46 Hz).

2) l-Tritil-4-(2-metán-szulfoniloxi-etil)-pirazol ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 2,89 (3H, s) , 2,89 (2H, t, • ·

J = 8,00 Hz), 4,28 (2H, t, J = 6,98 Hz), 7,08-7,17 (5H, m) , 7,24-7,34 (UH, m) , 7,54 (1H, s).

35. példa

Az alábbi vegyületeket a 12. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) l-Tritil-3-(vagy 5)- (benzoil-tio-metil)-pirazol iH-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 4,29 (2H, s), 6,27 (1H, d,

J = 2,44 Hz), 7,00-7, 95 (21H, m) .

2) l-Tritil-4-(2-benzoil-tio-etil)-pirazol ¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 2,75 (2H, t, J = 7,14 Hz),

3,23 (2H, t, J = 6,98 Hz), 6, 98-7,03 (6H, m) , 7,23-

-7,33 (10H, m), 7,51-7,73 (4H, m) , 7, 85-7, 89 (2H, m) .

3) l-Tritil-4-(benzoil-tio-metil)-pirazol ¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 4,15 (2H, s) , 7,05-7,65 (20H, m), 7, 90-8, 00 (2H, m) .

36. példa

2,29 g 3,5-dimetil-l,2,4-tiadiazol 15 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzácsepegtetünk 3,85 g 28 %-os nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet félórán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadjuk 2,92 g dietil-oxalát 15 ml etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz 5 %-os sósavat adunk. A kapott csapadékot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily • · • · • · · »······ ·

-53 módon 3,2 g 3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-vajsav-etil-észtert kapunk.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 1,27 (3H, t, J = 7,08 Hz), 2,44 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,10 Hz), 6,72 (1H, s).

37. példa

24,2 g 3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-vajsav-etil-észter és 8,97 g nátrium-hidrogén-karbonát 250 ml vízzel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 105,1 g 10 %-os vizes sósavat. Az elegyet 20 percig keverjük, majd 5 °C alatti hőmérsékleten hozzáadjuk 1,69 g nátrium-hidroxid 12 ml vízzel készült oldata és 187 ml diklór-metán lehűtött, kétfázisú elegyét. Az elegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletet diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografalva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és n-hexán elegyét használjuk. Ily módon 8,3 g 5-klór-metil-3-metil-l,2,4-tiadiazolt kapunk.

^-H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ) : 2,67 (3H, s) , 4,89 (2H, s).

38. példa

1,0 g 4-hidroxi-metil-pirazol 25 ml kloroformmal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 1,7 ml tionil-kloridot, és az elegyet félórán át keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot di·····*·« · ··«···· · ···········««

- 54etil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 1,29 g 4-klór-metil-pirazol-hidrokloridot kapunk. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 4,74 (2H, s), 7,96 (2H, s) .

9. példa

2,30 g kálium-tercier-butilát 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés mellett, nitrogén atmoszférában hozzácsepegtetünk 2,52 ml tiobenzoesavat. 10 perc keverés után hozzácsepegtetjük 2-klór-metil-5-metil-l, 3,4-tiadiazol 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és a reakcióelegyet 45 percig keverjük. Utána víz és etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük, és pH-ját 30 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként n-hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon 2-metil-5-benzoil-tio-metil-l,3,4-tiadiazolt kapunk.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 2,67 (3H, s) , 4,74 (2H, s) , 7,50-7,62 (2H, m) , 7,69-7,78 (1H, m) , 7,92-7, 97 (2H, m) .

. példa

Az alábbi vegyületeket a 39. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) l-Tritil-4-benzoil-tio-imidazol ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 4,20 (2H, s) , 6,89 (IH, s) , • · · ·· · · · · • · ·· · · · ·

1 ···· ·· ·· ·· ··«

-55 7,04-7,72 (19Η, m) , 7,87-7,91 (2H, m) .

2) 3-Metil-5-benzoil-tio-metil-l,2,4-tiadiazol ^xH-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 2,56 (3H, s), 4,79 (2H, s) ,

7.55- 7,80 (3H, m) , 7, 94-8, 00 (2H, m) .

3) 2-Metil-5-benzoil-tio-metil-l,3,4-oxadiazol

IR-spektrum (KBr) : 1666,2, 1585,2, 1565,9 cm^-1. ^xH-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 2,48 (3H, s) , 4,59 (2H, s) ,

7.55- 7,79 (3H, m) , 7,94-8,00 (2H, m) .

41. példa

7,07 g trifenil-foszfin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogén atmoszférában, jeges hűtés mellett hozzáadunk 2,52 g l-metil-5-hidroxi-metil-imidazolt, majd 4,26 ml azodikarbonsav-dietil-észtert, és eközben az elegy hőmérsékletét 15 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd lassan hozzáadunk 3,9 ml tiobenzoesavat. Ezután az elegyet etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat kétfázisú elegyére öntjük. A vizes részt elválasztjuk, a szerves részt vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és aceton elegyét használjuk. Ily módon 993 mg l-metil-5-(benzoil-tio-metil)-imidazolt kapunk.

IR-spektrum (CHCI3) : 1741,4, 1662,3, 1602,6 cm^-1. ^xH-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 3,62 (3H, s) , 4,40 (2H, s) , 6,91 (1H, s), 7,52-7,74 (4H, m) , 7,73-7,94 (2H, m) .

• ·*<···· ···· ·· ·♦ ·· ·*·

42.	példa
Az alábbi vegyületet a 7. példában	leírthoz hasonló
módon eljárva állítjuk elő.
1)	3-Hidroxi-metil-l-tritil-l,2,4-triazol
	1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 4,44 (2H,	d, J = 6 Hz),

5,32 (1Η, t, J = 6 Hz), 7,0-7,1 (6H, m) , 7,3-7,4 (9H,

m) , 8,04 (1H, s) .

43. példa

Az alábbi vegyületet a 10. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 3-Metán-szulfoniloxi-metil-l-tritil-1, 2, 4-triazol ¹ H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,16 (3H, s), 5,29 (2H, s), 7,0-7,1 (6H, m), 7,3 (9H, m), 8,27 (1H, s).

44. példa

Az alábbi vegyületet a 12. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 5-Benzoil-tio-metil-l-tritil-l,2,4-triazol

IR-spektrum (KBr) : 1668 cm^-1.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 4,39 (2H, s) , 7,0-7,1 (6H, m) , 7,3-7,4 (9H, m) , 7,5-7,8 (3H, m) , 7,9-8,0 (2H,

m) , 8,06 (1H, s) .

·· ·« ···

45. példa

2,15 g (4,39 millimól) 73~amino-3-[ (4-piridil)-metiltio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 1,79 g (8,78 millimól) bisz (trimetil-szilil)-acetamid hozzáadásával feloldunk 50 ml diklór-metánban. A kapott oldathoz 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,50 g (5,27 millimól) 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(acetoxi-imino)-acetil-klorid-hidrokloridot, és a reakcióelegyet 1,5 órán át 5 °C hőmérsékleten, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána víz és metanol elegyére öntjük, majd pH-ját 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon

2,37 g 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(acetoxi-imino)-acetamido] -3-[ (4-piridil)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk.

^•H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 2,14 (3H, s) , 3, 75-3, 85 (2H, m) ,

4,22 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,76 (1H, dd, J = 8 és 5 Hz), 6,87 (1H, s) , 7,2-7,6 (15H, m) , 8,53 (2H, d, J = 6,0 Hz), 9,90 (1H, d, J = 8 Hz).

46. példa

2,37 g (3,51 millimól) 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (Z) - (acetoxi-imino)-acetamido] -3-[ (4-piridil)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 12 ml diklór-metán és

2,4 ml anizol elegyével készült szuszpenziójához 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,8 ml trifluor-ecetsavat, és az elegyet 2 ó- • ·· · · «4 · · ······· · • · · · ·· ·· ; ···· ·· ·· ·* ···

- 58 rán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána 300 ml diizopropil-éterre öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. A kapott, porszerű anyagot 150 ml víz és 7,5 ml metanol elegyében szuszpendáljuk, és hozzáadunk 563 mg (10,5 millimól) ammónium-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, és közben pH-ját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával 8-on tartjuk. Ezután az elegy pH-ját 6 normál sósavval körülbelül 6-ra állítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék pH-ját 6 normál sósavval 3,5-re állítjuk, és az elegyet 80 ml HP-20 gyantán kromatografáljuk, eluensként 5 %-os vizes izopropanol-oldatot használunk. Az elútumot fagyasztva szárítjuk, és a kapott nyersterméket preparatív nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Ily módon 295 mg 7β—[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (4-piridil)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsavat kapunk.

IR-spektrum (nujol) : 1750, 1600, 1505 cm'¹.

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 3,70 (2H, s) , 4,14 (2H, s), 5,13 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,71 (1H, dd, J = 8,2 és

4,7 Hz), 6,67 (1H, s) , 7,13 (2H, br s) , 7,35 (2H, dd, J = 4,5 és 1,6 Hz), 8,51 (2H, dd, J = 4,5 és 1,6 Hz),

9,46 (1H, d, J = 8,2 Hz), 11,31 (1H, s) .

47. példa

3,32 g (4,83 millimól) 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (Z) - (acetoxi-imino)-acetamido] -3-[ (3-piridil) -metil-tio] -3-ce• ·

-59fem-4-karbonsav-difenil-metil-észter és 3,3 ml anizol 16,6 ml diklór-metánnal készült oldatához 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk

6,6 ml trifluor-ecetsavat, és az elegyet 1,5 órán át 5 °C hőmérsékleten keverjük. Utána diizopropil-éterre öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 3,88 g (5,08 millimól) 7β-[ 2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (Z) - (acetoxi-imino) -acetamido] -3-[ (3-piridil)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-bisz(trifluor-ecetsavas) sót kapunk.

IR-spektrum (nujol) : 1740, 1620 cm'¹.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 2,29 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,27 (2H, s), 5,21 (1H, d, J = 5 Hz), 5,78 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,11 (1H, s) , 7,8-7,9 (1H, m) , 8,2-8,3 (1H, m) , 8,7-8,8 (2H, m) , 9,91 (1H, d, J = 8 Hz) .

48. példa

3,85 g (5,05 millimól) 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (Z)-(acetoxi-imino)-acetamido] -3-[ (3-piridil)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-bisz(trifluor-ecetsavas) só és 810 mg (15,2 millimól) ammónium-klorid 116 ml víz és 11,6 ml metanol elegyével készült oldatát 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és eközben az elegy pH-ját 8-on tartjuk. Ezután az elegy pH-ját 1 normál sósav hozzáadásával 6-ra állítjuk, és a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vizes oldat pH-ját 5-re állítjuk, és felvisszük egy 100 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra. Az oszlopot 5-10 %-os vizes izopropanol-oldattal eluáljuk, és az elútumot fagyasztva szárítjuk. A kapott nyerster• ·

- 60mékhez acetonitrilt és vizet adunk, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 445 mg (0, 903 millimól) 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (Z) - (hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (3-piridil)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsavat kapunk.

IR-spektrum (nujol) : 1770, 1650, 1580, 1520 cm^-1. ^H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,76 (2H, s), 4,13 és 4,19 (2H,

ABq, J = 13 Hz), 5,14 (1H, d, J = 5 Hz), 5,17 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,68 (1H, s) , 7,14 (2H, br s) , 7,3-7,4 (1H, m) , 7,7-7,8 (1H, m) , 8,4-8,6 (2H, m) ,

9,48 (1H, d, J = 8 Hz), 11,3 (1H, s).

49. példa

Az alábbi vegyületeket a 45. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(acetoxi-imino)-acetamido] -3-[ (3-piridil)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter

Hozam : 3,35 g (4,88 millimól).

IR-spektrum (nujol) : 1760, 1670, 1600, 1520 cm'¹.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 2,19 (3H, s) , 3,90 (2H, s) ,

4,21 (2H, s), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz), 5,85 (1H, dd,

J = 5 és 8 Hz), 6,85 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,2-7,4 (10H, m) , 7,4-7,5 (1H, m) , 7,6-7,8 (1H, m) , 8,4-8,5 (2H, m) , 9, 93 (1H, d, J = 8 Hz) .

2) 7β—[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(acetoxi-imino)-acet• · ·

amido] -3-[ (1,2,3-tiadiazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtér

H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 2,19 (3H, s), 3,3-3,4 (2H,

m) , 4,71 (2H, s) , 5,28 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,86 (1H, dd, J = 8,2 és 4,7 Hz), 6,83 (1H, s) , 6,88 (1H, s),

7,2-7,5 (12H, m) , 9,03 (1H, s) , 9,94 (1H, d, J =

8,2 Hz).

3) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(acetoxi-imino)-acet- amido] -3-(3-piridil-tio)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtér

•H-NMR-spektrum (DMSO-	'd6<	δ) :	2,20 (3H,	s) ,	3,3-3,7	(2H,
m) , 5,29 (1H, d,	J =	4,8	Hz), 5,91	(1H,	dd, J =	8,2
és 4,8 Hz), 6,90	(1H.	r s),	. 7,07 (1H,	s) ,	7,2-7,5	(13H,

m) , 7,7-7,85 (1H, m) , 8,5-8,6 (2H, m) , 9,93 (1H, d,

J = 8,2 Hz).

50. példa

Az alábbi vegyületeket a 46. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (1,2,3-tiadiazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav

IR-spektrum (nujol) : 1750, 1630, 1520 cm^-1.

H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 3,80 és 3,91 (2H, ABq, J =

17,2	Hz) ,	4,63 (2H, s)	, 5,15	(1H, d, J	= 4,	7 Hz),
5, 72	(1H,	dd, J = 8,2	és 4,7	Hz), 6,68	(1H,	s), 7,14
(2H,	br s)	l, 9,04 (1H,	s), 9,	48 (1H, d,	J =	8,2 Hz) .

• · • · • · ·

2) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Ζ)-(hidroxi-imino)-acet- amido] -3-(3-piridil-tio)-3-cefem-4-karbonsav IR-spektrum (nujol) : 1750, 1600 cm^-1.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,22 és 3,62 (2H, ABq, J =

17,3 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,79 (1H, dd, J =

8,2 és 4,9 Hz), 6,64 (1H, s) , 7,12 (2H, br s) , 7,35-

7,45 (1H, m) , 7,8-7,9 (1H, m) , 8,5-8,6 (2H, m) , 9,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 11,32 (1H, s).

51. példa

10,01 g (8,98 millimól) 7β-[ 2-(2-tritil-amino-tiazol—4 —il)-2-(Z)-(tritiloxi-imino)-acetamido] -3-metán-szulfoniloxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához -15 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,00 g (18,0 millimól) 4-merkapto-piridint, majd hozzácsepegtetünk 1,16 g (8,98 millimól) N,N-diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet 4,5 órán át -15 °C hőmérsékleten, majd további 1 órán át 5 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 1,5 liter jeges víz és 3 ml 6 normál sósav elegyére öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és vízzel mossuk. A kapott porszerű anyagot feloldjuk tetrahidrofuránban, és az oldathoz etil-acetátot és vizet adunk. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Ily módon 1,37 g 7β-[ 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(tritil• ·

I • · w · · · • w · ♦· · • ······· • ·· · ·· · * ·· ···

-63 oxi-imino)-acetamido] -3- (4-piridil-tio)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk.

IR-spektrum (nujol) : 1770, 1730, 1660, 1520 cm^-1. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,3-3,5 (2H, m) , 5,25 (1H, d,

J = 4	,4 Hz),	5,75 (1H,	dd,	J =	8,4 és 4,4 Hz) , 6,91
(1H,	s), 7,1	-7,6 (33H,	m) ,	8,43	(2H, d, J = 6,2 Hz)
8,77	(1H, s)	, 9,86 (1H,	d,	J =	8,4 Hz) .
1,37	g (1,21	millimól)	7β-[	2- (2	-tritil-amino-tiazol

-4-il)-2-(Z)-(tritiloxi-imino)-acetamido] -3-(4-piridil-tio)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 2,7 ml anizollal készült szuszpenziójához 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5,4 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 150 ml diizopropil-éterre öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. A kapott porszerű anyagot úgy oldjuk fel 100 ml vízben, hogy telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az oldat pH-ját 1 normál sósav segítségével 6-ra állítjuk, majd felvisszük egy 50 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra. Az oszlopot 10 %-os vizes izopropanol-oldattal eluáljuk, és az elútumot fagyasztva szárítjuk. A kapott anyagot preparatív nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, ily módon 52 mg 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-(4-piridil-tio)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk.

IR-spektrum (nujol) : 1750, 1620, 1590, 1530 cm^-1.

• · · * · w · · · ·*··««· · • ··«···· ···< ·» · · «« ·® ·

-64¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 3,32 és 3,86 (2H, ABq, J =

17.6 Hz), 5,33 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,89 (1H, dd, J =

8,2 és 5,0 Hz), 6,65 (1H, s) , 7,13 (2H, br s) , 7,21 (2H, dd, J = 4,6 és 1,6 Hz), 8,45 (2H, dd, J = 4,6 és

1.6 Hz), 9,59 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 11,33 (1H, s) .

53. példa

A 7β-[ 2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (Z) - (hidroxi-imino) -acetamido] -3-[ (1,2, 3-tiadiazol-4-il) -metil-tio) -3-cefem-4-karbonsavat úgy állítjuk elő, hogy 2,62 g 7β-3ΐηίηο-3-[ (1,2,3-tiadiazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-hidrokloridot a 45. példában leírthoz hasonló módon 2,43 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(acetoxi-imino)-acetil-klorid-hidrokloriddal reagáltatunk, majd a kapott köztiterméket a 48. példában leírthoz hasonló módon ammónium-klórúddal elhidrolizáljuk. Hozam : 0,34 g.

A termék fizikai állandói azt mutatják, hogy e vegyület azonos az 50. példa 1) pontja szerinti vegyülettel.

54. példa

3,70 g (8,61 millimól) 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(tritiloxi-imino)-ecetsav 37 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,19 g (8,61 millimól) kálium-karbonátot és 1,33 ml (17,2 millimól) metán-szulfonil-kloridot. Az elegyet félórán át 5 °C hőmérsékleten keverjük. Egy másik edényben 3,42 g (8,61 millimól) 7β-βιηίηο-3-[ (pirazin-2-il)-metil-tio)-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid 34,2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 14,9 ml (60,3 millimól) bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, és az elegyet percig 5 °C hőmérsékleten keverjük. Utána a kapott oldathoz hozzáadjuk az aktivált sav fent leírt módon elkészített oldatát, és a reakcióelegyet 1 órán át 5 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 350 ml 20 %-os vizes nátrium-klorid-oldatra öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 6,98 g (9,49 millimól) 7β—[ 2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (Z) - (tritiloxi-imino) -acetamido] -3-[ (pirazin-2-il)-metil-tio)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR-spektrum (KBr) : 1778, 1668, 1625 cm^-1.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 3,75 és 3,87 (2H, ABq, J =

Hz), 4,25 (2H, s), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 5,80 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,65 (1H, s), 7,1-7,4 (17H, m) , 8,4-8,6 (3H, m) , 9,88 (1H, d, J = 8 Hz) .

55. példa

Az alábbi vegyületeket az 51. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z) -(tritiloxi-imino)-acet- amido] -3-[ (pirimidin-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter

IR-spektrum (KBr) : 1786, 1684 cm'¹.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 3,90 (2H, s) , 4,31 (2H, s) ,

5, 30	(1H,	d, J = 5	Hz) ,	5, 94	(1H, dd, J = 5 és 8 Hz),
6, 68	(1H,	s) , 6,88	(1H,	s) ,	7,2-7,6 (18H, m) , 8,73
(1H,	d, J	= 5 Hz),	9, 09	(1H,	s) , 9,88 (1H, d, J =

Hz)

2) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Ζ)-(tritiloxi-imino)-acet- amido] -3-[ (piridazin-3-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter

IR-spektrum (KBr) : 1784, 1728, 1684 cm^-1.

1H-NMR-spe	iktrum (	DMSO-dg	> δ)	: 3,96 (2H, s) , 4,51 (2H, s) ,
5,29	(1H, d,	J = 5	Hz) ,	5,95 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz)
6, 68	(1H, s)	, 6,87	(1H,	s), 7,1-7,7 (29H, m), 7,66
(2H,	d, J =	3 Hz) ,	9, 13	(1H, t, J = 3 Hz) , 9, 92 (1H,
d, J	= 9 Hz)

3) 7β—[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(tritiloxi-imino)-acet- amido] -3-[ 2-(piridin-4-il)-etil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtér

IR-spektrum (KBr) : 1784, 1682 cm^-1.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 2,85 (2H, t, J = 7 Hz),

3,20 (2H, t, J = 7 Hz), 3,88 (2H, s) , 5,33 (1H, d,

J=5Hz), 5,95 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,71 (1H,

s), 6,89 (1H, s), 7,2-7,6 (19H, m) , 8,45 (1H, d, J =

Hz) , 9, 90 (1H, d, J = 8 Hz) .

56. példa

1,50 g (6,5 millimól) l-metil-4-benzoil-tio-metil-pi- razol 6 ml tetrahidrofurán és 18 ml dimetil-formamid elegyével készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában lassan hozzáadunk 1,35 ml (6,5 millimól) nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet 1 órán át keverjük. Utána szárazjeges-etanolos hűtőfürdőben -65 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk

4,36 g (5 millimól) 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(tritil oxi-imino)-acetamido] -3-metán-szulfoniloxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 15 ml tetrahidrofurán és 25 ml dimetil-formamid elegyével készült, és ugyanezen a hőmérsékleten tartott oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a reakciót 10 %-os sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Ezt követően az elegyet etil-acetát és víz kétfázisú elegyére öntjük, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk· A szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografalva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és aceton elegyét használjuk.

Ily módon 2,15 g 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(tritiloxi-imino)-acetamido] -3-[ (l-metil-pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-meti1-észtért kapunk.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,71 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,05 (2H, d, J = 4,3 Hz), 5,31 (1H, d, J = 4,62 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 8,52 és 4,54 Hz), 6,70 (1H, s) , 6,83 (1H, d, J = 2,36 Hz), 6,86 (1H, s) , 7,19-7,59 (26H, m) , 9,88 (1H, d, J = 8,52 Hz).

57. példa

Az alábbi vegyületeket az 56. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7β—[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z) -(tritiloxi-imino)-acetamido] -3-[ (1,2,3-tiadiazol-5-il)-metil-tio] -3-cefem-4-

-karbonsav-difenil-metil-észter

2) 7β—[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z) -(tritiloxi-imino)-acet • · amido] -3-[ (l-tritil-pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtér l-H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,81 (2H, s), 4,07 (2H, s) ,

5,25 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,91 (1H, dd, J = 8,4 és

4,6 Hz), 6,71 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6, 99-7,03 (6H, m) , 7,20-7,57 (36H, m) , 9,87 (1H, d, J = 8,6 Hz).

3) 7β—[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(tritiloxi-imino)-acet- amido] -3-[ (4-metil-l, 2,3-tiadiazol-5-il) -metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtér iH-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 2,56 (3H, s), 3,76 és 3,91

(2H, ABq,	J =	17,1 Hz) , 4,57 (2H, s) , 5,32	(1H,	d,
J = 4,72	Hz) ,	5, 99	(1H, dd, J = 8,5 és 4,7	Hz) ,	6, 65
(1H, S),	6, 89	(1H,	s), 7,20-7, 60 (25H, m) ,	9, 92	(1H,

d, J = 8,5 Hz) .

4) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(tritiloxi-imino)-acet- amido] -3-[ (1,2,5-tiadiazol-3-il) -metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtér ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 4,19 és 4,42 (2H, ABq, J = 14,4 Hz), 4,56 (2H, s) , 5,31 (1H, d, J = 4,7 Hz),

5,95	(1H, dd, J = 8,5 és 4,7 Hz), 6,68	(1H, s), 6,88
(1H,	s) , 7,15-7,60 (25H,	m) ,	8,74 (1H,	s), 9,94 (1H,
d, J	= 8,5 Hz) .

. példa

1,5 g (2,04 millimól) 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-

- (Z) - (tritiloxi-imino)-acetamido] -3-[ (pirazin-2-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav 90 %-os vizes hangyasavval készült oldatát • ·

-69 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrlet pH-ját 3-ra állítjuk, etil-acetáttál mossuk, majd a vizes oldatot felvisszük egy HP-20 gyantával töltött oszlopra. Az oszlopot 5-14 %-os vizes izopropanol-oldattal eluáljuk. Az elútumot fagyasztva szárítjuk, így 275 mg nyersterméket kapunk. A nyersterméket preparatív nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, ily módon 131 mg (0,265 millimól) 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (pirazin-2-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsavat kapunk.

IR-spektrum (KBr) : 1768, 1668, 1653 cm^-1.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,74 és 3,87 (2H, ABq, J =

Hz), 4,27 (2H, s), 5,12 (1H, d, J = 5 Hz), 5,71 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,68 (1H, s), 7,14 (2H, s),

8,5-8,7 (3H, m), 9,49 (1H, d, J = 8 Hz), 11,3 (1H, s) .

59. példa

1,57 g (1,74 millimól) 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (Z) - (tritiloxi-imino)-acetamido] -3-[ (pirimidin-4-il) -metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 6,28 ml hangyasavval készült oldatához 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,435 ml (5,22 millimól) tömény sósavat, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 43 ml etil-acetát és 22 ml aceton elegyére öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. A nyersterméket HP-20 gyantán sómentesítjük, és az elútumot betöményítjük. A kapott szilárd ·· ·· · · · · • · · · · · · • · · · · · · • ·· ·· ·« ···

-70anyagot leszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 128 mg (0,259 millimól) 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z) -(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (pirimidin-4-ί1)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsavat kapunk.

IR-spektrum (KBr) : 1767, 1664, 1635 cm'¹.

^-H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,75 és 3,85 (2H, ABq, J =

Hz), 4,21 (2H, s), 5,13 (IH, d, J = 5 Hz), 5,71 (IH, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,67 (IH, s) , 7,13 (2H, s),

7,52 (IH, d, J = 5 Hz), 8,75 (IH, d, J = 5 Hz), 9,10 (IH, s), 9,47 (IH, d, J = 8 Hz), 11,3 (IH, s).

60. példa

Az alábbi vegyületeket az 59. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acet- amido] -3-[ (piridazin-3-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav IR-spektrum (KBr) : 1767, 1660 cm^-1.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,78 és 3,88 (2H, ABq, J =

17 Hz), 4,41	(2H, s), 5,11 (IH, d, J - 5 Hz), 5,71
(IH, dd, J =	5 és 8 Hz), 6,68 (IH,	s) ,	7,14	(2H, s),
7,4-7,5 (2H,	m), 9,1-9,2 (IH, m) ,	9,48	(IH,	d, J =
8 Hz) , 11,3	(IH, s) .

2) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acet- amido] -3-[ 2-(piridin-4-il) -etil-tio] -3-cefem-4-karbonsav IR-spektrum (KBr) : 1767, 1668, 1639, 1618 cm^-1. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 2,7-2,9 (2H, m) , 3,13 (2H, • · ·

t, J	=	7 Hz),	3,73	és 3,	83 (2H,	ABq, J =	17 Hz),	5, 18
(1H,	d,	J = 5	Hz) ,	5,73	(1H, dd,	J = 5 és	8 Hz) ,	6, 69
(1H,	s)	, 7,15	(2H,	s), 7	,33 (2H,	d, J = 5	Hz) , 8	,51
(2H,	d,	J = 5	Hz) ,	9, 48	(1H, d,	J = 8 Hz)	, 11,3	(1H,

s) .

3) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acet- amido] -3-[ (l-metil-pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav

IR-spektrum (KBr) : 3332,4, 1770,3, 1666,2, 1612,2, 1535, 1 cm'¹.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,45 és 3,63 (2H, ABq, J =

16,92 Hz), 3,87 (3H, s), 5,03 (1H, d, J = 4,70 Hz),

5,62 (2H, dd, J = 8,16 és 4,66 Hz), 6,66 (1H, s) ,

7,12 (1H, s), 7,32 (1H, s) , 7,60 (1H, s) , 9,42 (1H, d, J = 8, 16 Hz) .

61. példa

2,60 g (2,81 millimól) 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-(Z)-(tritiloxi-imino)-acetamido] -3~[ (4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter

4,5 ml anizol és 18 ml nitro-metán elegyével készült oldatához -30 - -20 °C közötti hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában lassan hozzáadjuk 1,88 g (14,04 millimól) alumínium-klorid 4,5 ml anizollal készült oldatát, és a reakcióelegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót 18 ml 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Az elegyet víz és etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük, a vizes részt elválasztjuk, és a

-72szerves részt vízzel visszarázzuk. Az egyesített vizes részeket csökkentett nyomáson betöményítjuk, és egy HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként víz és metanol elegyét használjuk. Az elútum betöményítése után a kivált csapadékot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon

150,8 mg 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (4-metil-l, 2,3-tiadiazol-5-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsavat kapunk.

IR-spektrum (KBr) : 1768, 1646, 1556 cm^-1.

ifi-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 2,58 (3H, s) , 3,71 (2H, br, s) ,

4,50 (2H, s), 5,15 (IH, d, J = 4,8 Hz), 5,75 (IH, dd,

J = 8,14 és 4,74 Hz), 6,66 (IH, s) , 7,13 (2H, s) ,

9,49 (IH, d, J = 8,26 Hz), 11,31 (IH, s) .

. példa

Az alábbi vegyületeket a 61. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7 β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (1,2,5-tiadiazol-3-il) -metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav

IR-spektrum (KBr) : 3350, 1766, 1662, 1641 cm^-1.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,73 (2H, d, J = 19,2 Hz),

4,46 (2H, s), 5,13 (IH, d, J = 4,7 Hz), 5,71 (IH, dd,

J = 8,2 és 3,5 Hz), 6,66 (IH, s), 7,13 (IH, s) , 8,78 (IH, s), 9,48 (IH, d, J = 8,2 Hz), 11,31 (IH, s) .

2) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acet- amido)-3-( 1,2,3-tiadiazol-5-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,73 (2H, s) , 4,61 (2H, s) ,

5,16	(1H,	d,	J	= 4,78	Hz) ,	5,	74	(1H, dd, J	= 8
4, 72	Hz) ,	6,	66	(1H, s)	' 7,	14	(2H	, s) , 8,84	(1H
9, 50	(1H,	d,	J	= 8,24	Hz) ,	11	, 32	(1H, s) .

. példa

Az alábbi vegyületeket az 56. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z) -(tritiloxi-imino)-acetamido] -3-[ (l-tritil-pirazol-3-(vagy 5)-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter

Hozam : 6,0 g.

1H-NMR-spektrum	(DMSO-d6, δ) : 3,87 (2H, s), 4,15 (2H, d,
J = 6,1	Hz)	, 4,98 (1H, d,	J = 4,7	Hz), 5,90 (1H, dd,
J = 8,5	Hz,	4,7 Hz), 6,22	(1H, d,	J = 2,4 Hz), 6, 68
(1H, s),	6,	89-7, 60 (27H,	m) , 9,8 9	(1H, d, J =

8.5 Hz) .

2) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(tritiloxi-imino)-acetamido] -3-[ (3-tritil-imidazol-4-il) -metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter ^H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,68 (2H, s) , 4,08 (2H, s) ,

5,24 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,90 (1H, dd, J = 8,2 Hz,

4.6 Hz), 6,72 (1H, s) , 6, 81-7,58 (33H, m) , 9,88 (1H, d, J = 8,2 Hz) .

3) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z) -(tritiloxi-imino)-acet- • · · ♦ · ·· · · • · · · ··· · ···· ·· ·· · · ··· ¥

-74amido] -3-[ (2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtér l-H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 2,62 (3H, s), 3,85, 3,92

(2H,	ABq,	J = 15	,1	Hz) ,	4,67 (2H, s),	5,29 (1H, d
J =	4,74	Hz), 5,	96	(1H,	dd, J = 8,64	Hz, 4,80 Hz)
6, 67	(1H,	s) , 6,	89	(1H,	s), 7,26-7,58	(25H, m) , 9
(1H,	d, J	= 8,54	Hz) .

4) 7β—[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(tritiloxi-imino)-acetamido] -3-[ (3-metil-l, 2,4-tiadiazol-5-il) -metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtér

IR-spektrum (KBr) : 1785,8, 1675,8, 1618,0, 1537,0 cm^-1. !h-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 2,53 (3H, s), 3,82, 3,90 (2H, ABq, J = 16,88 Hz), 4,72 (2H, s) , 5,31 (1H, d, J = 4,72 Hz), 5,97 (1H, dd, J = 8,54, 4,70 Hz), 6,66 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,20-7, 60 (28H, m) , 9,89 (1H, d, J = 8,58 Hz) .

5) 7β—[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z) -(tritiloxi-imino)-acetamido] -3-[ 2-(l-tritil-pirazol-4-il) -etil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtér

IR-spektrum (KBr) : 3442,3, 1785,8, 1687,4, 1616,1 cm^-1. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 2,56-2, 65 (2H, m) , 3,00-3,15 (2H, m) , 3,82 (2H, s) , 5,28 (1H, d, J =

4,64 Hz), 5,92 (1H, dd, J = 8,54 Hz, 4,54 Hz), 6,70 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6, 99-7,58 (43H, m) , 9,87 (1H, d, J = 8,54 Hz) .

6) 7β—[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z) -(tritiloxi-imino)-acet·· amido] -3-[ (l-metil-imidazol-5-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter

IR-spektrum (KBr) : 3440,4, 3060,5, 1785,8, 1681,6,

1616, 1, 1573,1 cm¹.

l-H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,51 (3H, s) , 3,89 (2H, s) ,

4,23 (2H, s), 5,31 (1H, d, J = 4,72 Hz), 5,96 (1H, dd, J = 8,52 Hz, 4,70 Hz), 6,68 (1H, s), 6,79 (1H,

s), 6,89 (1H, s), 7,25-7, 60 (28H, m) , 9,91 (1H, d,

J = 8,54 Hz) .

7) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(tritiloxi-imino)-acetamido] -3-[ (2-metil-l, 3, 4-oxadiazol-5-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtér

8) 7β-[ 2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(Z) -(ciklopentén-3-

-il-oxi)-imino-acetamido] -3-[ (l-tritil-pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtér IR-spektrum (KBr) : 1781, 9, 1683, 9, 1618,0, 1519, 6 cm^-1.

^H-NMR- spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,39 (3H, s), 3,79 (2H, s),

4,03	(2H, s), 5,12	(1H, d,	J = 4,76 Hz) , 5,	,30-5,41
(1H,	m) , 5,80-5,93	(2H, m),	6,06-6,12 (1H,	m) , 6,83
(1H,	s), 7,00-7,60	(12H, m)	, 8,15 (2H, s),	9,57 (1H

d, J = 8,82 Hz).

9) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acet- amido] -3-[ 1,2,3-tiadiazol-5-il)-metil-tio)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtér

Hozam : 1,04 g.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,84 (5H, s) , 4,66 (2H, s), ······«· · ······· · ···· ·· «· «· e * ·

- 7610)

11)

5,25 (1H, d, J = 4,76 Hz), 5,82 (1H, dd, J = 8,28 Hz,

4,60 Hz), 6,69 (1H, s) , 6,86 (1H, s) , 7,20-7, 55 (25H, m) , 8,85 (1H, s) , 9,65 (1H, d, J = 8,40 Hz).

7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3-[ (2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter ^xH-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 2,65 (3H, s), 3,85 (3H, s),

3,87	(2H,	s), 4,65 (2H, s), 5,21	(1H, d, J =
4, 66	Hz) ,	5,82 (1H, dd, J = 8,38	Hz, 4,62 Hz)	, 6,78
(1H,	s) ,	6,86 (1H, s), 7,24-7,52	(12H, m), 9,	66 (1H
d, J	= 8,	40 Hz).

7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3-[ (3-metil-l, 2,4-tiadiazol-5-il) -metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter

IR-spektrum (KBr) : 3322,7, 1791,5, 1677,8, 1614,1,

1533, 1 cm^-1.

^xH-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 2,53 (3H, s) , 3,84 (5H, s),

4,69, 4,71 (2H, ABq, J = 16,12 Hz), 5,22 (1H, d, J =

4,64 Hz), 5,82 (1H, dd, J = 8,32 Hz, 4,66 Hz), 6,78 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,20-7,55 (13H, m), 9,64 (1H, d, J = 8,38 Hz).

7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3-[ (l-tritil-pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter ^xH-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 3,79 (2H, s) , 3,85 (3H, s) ,

12) • ·

- 774,05 (2Η, s), 5,16 (1H, d, J = 4,56 Hz), 5,77 (1H, dd, J = 8,26, 4, 48 Hz), 6,75 (1H, s), 6,80 (1H, s),

6, 90-7, 60 (27H, m) , 9,66 (1H, d, J = 8,20 Hz).

. példa

30,2 g 7p-amino-3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 800 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 25,8 g 1,3-bisz(trimetil-szilil)-karbamidot. A reakcióelegyet 35 °C hőmérsékletre melegítjük, majd az oldatlan részek beoldódása után 0 °C alatti hőmérsékletre hűtjük. Utána 0 °C alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 17,93 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(acetoxi-imino) -acetil-klorid-monohidroklorid 200 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját. A reakcióelegyet 10 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd

1,2 liter etil-acetát és 1,5 liter jeges víz kétfázisú elegyére öntjük, és a vizes rész pH-ját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, 1,0 liter telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és 500 ml térfogatra betöményítjük. A betöményített oldatot 1,5 liter diizopropil-éterre öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon porszerű anyag formájában 41,3 g 7β—[ 2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (Z) - (acetoxi-imino) -acetamido] -3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk.

IR-spektrum (KBr) : 1772, 1684, 1616, 1533, 1375, 1219 cm^-1.

«······· · «···«·· « • ·«··«· • * · · ·· · 4 ·· · · · ¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 2,17 (3H, s), 3,83-4,07 (4H, m) ,

5,26 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,82 (1H, dd, J = 4,6 Hz,

8,2 Hz), 6,83 (1H, s), 7,13 (1H, s) , 7,23-7,52 (14H, m) , 9,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 12,75 (1H, s).

Gyorsatom ütköztetéses tömegspektrum (m/z) : 690 (M⁺+l).

65. példa

Az alábbi vegyületeket az 59. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7β—[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acet- amido] -3-[ (imidazol-4-il)-metil-tio)-3-cefem-4-karbonsav IR-spektrum (KBr) : 3332,4, 1770,3, 1666,2, 1612,2, 1535, 1 cm^-1.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 3,45, 3, 63 (2H, ABq, J =

16,92 Hz), 3,87 (3H, s), 5,03 (1H, d, J = 4,7 Hz),

5, 62	(2H, dd,	J = 8, 16, 4,66 Hz),	6,66	(1H, s), 7,12
(1H,	s) , 7,32	(1H, s), 7,60 (1H,	s) , 9,	42 (1H, d, J
8,16	Hz) .

2) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol~4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acet- amido] -3-[ (l-metil-imidazol-5-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav

IR-spektrum (KBr) : 3334,3, 1766,5, 1666,2, 1608,3, 1535, 1 cm¹.

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 3,62 (3H, s) , 3,67, 3,75 (2H, ABq, J = 17,32 Hz), 4,16 (2H, s) , 5,13 (1H, d, J = 5,46 Hz), 5,71 (1H, dd, J = 8,18 Hz, 4,68 Hz), • · Λ · · · f> · • · · · · ·· · • ·0····· ···· ·· ·· · · ···

-796,67 (1Η, s), 6,85 (1H, s), 7,11 (2H, s), 7,63 (1H, s) , 9,47 (1H, d, J = 8,18 Hz) .

3) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acet- amido)-3-[ (2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-metil-tio) ] -3-cefém-4-karbonsav

IR-spektrum (KBr) : 3317,0, 1766,5, 1668,1, 1596,8 cm¹.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 2,46 (3H, s) , 3,51, 3,71 (2H, ABq, J = 16,98 Hz), 4,20, 4,28 (2H, ABq, J = 15,02 Hz), 5,03 (1H, d, J = 4,80 Hz), 5,67 (1H, dd,

J = 8,12 Hz, 4,74 Hz), 6,65 (1H, s) , 7,13 (2H, s) , 9,45 (1H, d, J = 8,18 Hz), 11,44 (1H, s) .

66. példa

Az alábbi vegyületeket a 61. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7β—[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido)-3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio)] -3-cefem-4-karbonsav IR-spektrum (KBr) : 3315,0, 1764,5, 1664,3, 1604,5 cm'¹. ^H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,80 (2H, d, J = 3, 9 Hz),

4,11 (2H, s) , 5,12 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,69 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 6,5 Hz), 6,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,68 (1H, s), 7,12 (2H, s), 7,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,44 (1H, d, J = 8,2 Hz), 11,29 (1H, s) , 12,99 (1H, br s) .

2) 7β—[ 2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(Z)-hidroxi-imino-acetamido) -3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav

IR-spektrum (KBr) : 3307,3, 1764,5, 1670,1, 1619,9, • Ί • · · · · ·· · • ······« • 999 99 99 99 999

1525,4 cm^-1.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,76 (3H, s), 4,02 (2H, s),

5,12 (1H, d, J = 4,70 Hz), 5,75 (1H, dd, J = 8,60 Hz,

4,86 Hz), 7,55 (2H, s) , 8,06 (2H, s), 9,45 (1H, d, J = 8,64 Hz).

3) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acet- amido] -3-[ 2-(pirazol-4-il)-etil-tio)-3-cefem-4-karbonsav IR-spektrum (KBr) : 3278,4, 1764,5, 1666,2, 1608,2,

1537,0 cm’1.
1H-NMR-spektrum	(DMSO-dg, δ) : 2,65, 2	1,68	(ABq,	2H, J =
4,84	Hz) ,	3,00 (2H, t, J = 7,42	Hz) ,	3,72	(2H, s),
5,16	(1H,	d, J = 4, 62 Hz) , 5, 70	(1H,	dd, J	= 8,10 Hz
4, 60	Hz) ,	6,86 (1H, s), 7,12 (2H	, s) ,	7,46	(2H, s),
9,46	(1H,	d, J = 8,18 Hz), 11,30	(1H,	s) .

4) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav

IR-spektrum (KBr) : 3303,5, 1764,5, 1668,1, 1606,4 cm^-1. ^xH-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 2,54 (3H, s) , 3,49, 3,59 (2H, ABq, J = 16,94 Hz), 4,45, 4,52 (2H, ABq, J =

15,74 Hz), 5,01 (1H, d, J = 4,80 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 8,16 Hz, 4,74 Hz), 6,64 (1H, s) , 7,15 (2H, s) , 9,43 (1H, d, J = 8,22 Hz), 11,50 (1H, s) .

5) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (2-metil-l, 3,4-tiadiazol-5-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav

IR-spektrum (KBr) : 3193,5, 1770,3, 1668,1, 1602,6,

I

- 81 • · V * · · ··*· ·» ·9 ·« *··

1527, 3 cm'¹.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 2,68 (3H, s), 3,35 (2H, s) ,

4,55, 4,61 (2H, ABq, J = 15,22 Hz), 5,12 (1H, d, J =

4,72 Hz), 5,72 (1H, dd, J = 8,20 Hz, 4,66 Hz), 6,67 (1H, s), 7,13 (2H, s), 9,47 (1H, d, J = 8,26 Hz),

11,30 (1H, s).

67. példa

3,32 g 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(tritiloxi-imino)-acetamido] -3-[ (l-tritil-pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 5,7 ml anizol és 22,5 ml nitro-metán elegyével készült oldatához -24 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzácsepegtetjük 2,65 g alumínium-klorid 5,7 ml anizollal készült oldatát, és a reakcióelegyet órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót

22,5 ml 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Az elegyet viz és etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük, a vizes részt elválasztjuk, és a szerves részt vízzel visszarázzuk. Az egyesített vizes részeket csökkentett nyomáson betöményítjük, és egy HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként víz és metanol elegyét használjuk. Az elútum betöményítése után a kivált csapadékot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 7β—[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z) -(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsavat kapunk.

IR-spektrum (KBr) : 3203, 1762, 1660, 1600 cm*¹. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,76 (2H, s), 4,02 (2H, d, J = • ·

- 82 2 Hz), 5,14 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,69 (1H, dd, J =

8,2 és 4,6 Hz), 6,68 (1H, s) , 7,13 (1H, s) , 7,55 (1H, s), 9,46 (1H, d, J = 8,3 Hz), 11,30 (1H, s).

68, példa

1,02 g 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3-[ (1,2,3-tiadiazol-5-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 1,0 ml anizol és 3,0 ml diklór-metán elegyével készült oldatához jeges hűtés mellett, nitrogén atmoszférában hozzácsepegtetünk 2,0 ml trifluor-ecetsavat, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 150 ml izopropanolra öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, majd HP-20 gyantán kromatografáljuk, eluensként víz és metanol elegyét használjuk. Ily módon 193,3 mg 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido)-3-[ (1,2,3-tiadiazol-5-il)-metil-tio]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk.

IR-spektrum (KBr) : 3315,0, 1783,8, 1760,7, 1672,0,

1633, 4 cm'^{* 1}.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,75 (2H, s) , 3,83 (3H, s) , 4,61 (2H, s), 5,17 (1H, d, J = 4,74 Hz), 5,73 (1H, dd, J =

8,20 Hz, 4,70 Hz).

69. példa

Az alábbi vegyületeket a 68. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-metoxi-imino)-acet- 83 amido] -3-[ (2-metil-l,3,4-tiadiazol-5~il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav

IR-spektrum (KBr) : 3311,2, 1772,3, 1670,1, 1621,8,

1535, 1 cm'¹.

^•H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 5) :	2,68 (3H, s), 3,79	(2H, s),
3, 83	(3H, s), 4,54, 4,62	(2H, ABq, J = 15,26	Hz) ,
5, 12	(1H, d, J = 4,70 Hz)	, 5,72 (1H, dd, J =	8,26,

4,64 Hz), 6,75 (1H, s) , 7,23 (2H, s), 9,62 (1H, d, J = 8,26 Hz).

2) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3-[ (3-metil-l, 2,4-tiadiazol-5-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav

IR-spektrum (KB	ír) : 3317,0,	1768	,4,	1670	,1,	1608,3 cm 1
l-H-NMR-spektrum	(DMSO-d6, δ)	: 2,	,52	(3H,	s) ,	3,50, 3,62
(2H,	ABq,	J = 16,90 Hz)	, 3,	83	(3H,	S) r	4,46, 4,53
(2H,	ABq,	J = 15,74 Hz)	, 5,	01	(1H,	d, J	= 4,76 Hz)
5, 63	(1H,	dd, J = 8,14	Hz,	4, 6	8 Hz)	, 6,	73 (1H, s),
7,25	(2H,	s), 9,58 (1H,	d,	J =	8,20	Hz)

70. példa

41,3 g 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z) - (acetoxi-imino)-acetamido] -3-[ (pirazol-4-il) -metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert szobahőmérsékleten 420 ml metanolban szuszpedálunk, és 15 °C alatti hőmérsékleten hozzáadunk

24,9 ml tömény sósavat. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk további

6,7 ml tömény sósavat. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmér* sékleten keverjük, majd 1,2 liter etil-acetát és 1,5 liter

6,86-os pH-értékű puffer-oldat kétfázisú elegyére öntjük. Ezu-

tán az elegy pH-ját	2 normál nátrium-hidroxid-oldattal 6,0-ra
állítjuk. A szerves	részt elválasztjuk, és hozzáadunk 0,5 liter
tetrahidrofuránt és	1,0 liter telített nátrium-klorid-oldatot.
A szerves részt 1,0	liter telített nátrium-klorid-oldattal mos-

suk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd 500 ml térfogatra betöményítjük. A betöményített oldathoz hozzáadjuk 500 ml diizopropil-éter és 700 ml etil-acetát elegyét, a kivált csapadékot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon porszerű anyag formájában 33,6 g 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk. IR-spektrum (KBr) : 1772, 1684, 1616, 1533 cm^-1.

H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,78-4, 07 (4H, m) , 5,22 (1H, d,

J = 4,6 Hz), 5,79 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 8,4 Hz), 6,84 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,24-7,53 (14H, m), 9,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 11,32 (1H, s).

Gyorsatom ütköztetéses tömegspektrum (m/z) : 648 (M⁺+l).

71. példa

33,5 g 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-

-imino)-acetamido] -3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert nitrogén atmoszférában 100 ml diklór-metán és 35 ml anizol elegyében szuszpendálunk. 5 °C alatti hőmérsékleten, 40 perc alatt hozzácsepegtetünk 80 ml trifluor-ecetsavat, és a reakcióelegyet 25 percig 5 °C alatti hő- 85 mérsékleten keverjük. Utána 1,8 liter diizopropil-éterre öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Az igy kapott porszerű anyagot 550 ml 6,86-os pH-értékű puffer-oldathoz adjuk, a szuszpenzió pH-ját 2 normál kálium-hidroxid-oldattal 6,9-re állítjuk, és az elegyet mindaddig keverjük, míg az oldatlan részek be nem oldódnak. A kapott oldatot felvisszük egy 700 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra, az oszlopot 1,4 liter vízzel mossuk, majd 25 %-os vizes izopropanol-oldattal eluáljuk. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldat pH-ját 3 normál sósavval

3,5-re állítjuk. Az elegyet 2 órán át 30 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és kétszer 50 ml vízzel kimossuk. Ezt követően a csapadékot 150 ml vízben szuszpendáljuk, az elegy pH-ját 1 normál sósavval 2,0-ra állítjuk, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután pH-ját 2 normál kálium-hidroxid-oldattal 2,8-ra állítjuk, félórás keverés után a csapadékot kiszűrjük, 20 ml vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 9,7 g 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-(Z) - (hidroxi-imino) -acetamido] -3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsavat kapunk, amely 3,75 mól hidrátvizet tartalmaz.

IR-spektrum (KBr) :	1763,	1647	, 1603, 1541 cm1.
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg,	δ) :	3,69,	3, 74	(2H, ABq, J =
14,2 Hz),	3, 99,	4,06	(2H,	ABq,	J = 13,4 Hz), 5
(IH, d, J	= 4,6	Hz) ,	5, 69	(IH,	dd, J = 4,6 Hz,

8,2 Hz), 6,71 (IH, s) , 7,30 (2H, s) , 7,56 (2H, s) ,

9,48 (IH, d, J = 8,2 Hz), 11,41 (IH, s).

-86Gyorsatom ütköztetéses tömegspektrum (m/z) : 481 (M⁺) .

Analízis a	C16H22,5N7O8,75S3 képlet alapján :
számított	: C: 35,00, H: 4,13, N: 17,86, S:	17,52;
talált :	C: 34,71, H: 3,84, N: 17,79, S:	17,30.
72. példa
	300 mg 7β—[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2	-(Z)-(hidroxi-

-imino) -acetamido] -3-[ (pirazol-4-il) -metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav 6 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához jeges hűtés mellett hozzáadunk 81,8 mg kálium-karbonátot. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ugyancsak jeges hűtés mellett hozzáadunk 371,47 mg (ciklohexil)-(1-jód-etil)-karbonátot, és a reakcióelegyet félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána víz és etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük, és pH-ját 1 normál sósavval 5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 15,8 mg 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-(Z) - (hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-[ 1-(ciklohexiloxi-karboniloxi)-etil] -észtert kapunk.

IR-spektrum (KBr) : 1772,3, 1751,0, 1670,1 cm^-1.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 1,18-1,96 (13H, m) , 3,85 (2H, br s), 4,05 és 4,15 (2H, ABq, J = 13,1 Hz), 4,45-4,58 (1H, m) , 5,16-5,19 (1H, m) , 5, 67-5,76 (1H, m) , 6,69 (1H, s) , 6, 69-6, 80 (1H, m) , 7,16 (2H, br s) , 7,57 (2H, br s), 9, 44-9, 49 (1H, m) , 11,33 (1H, s) .

• ·

-8773 . példa

283 mg 7β—[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsavat 100 ml vízben szuszpendálunk, és hozzáadunk 1,25 ml 1 normál sósavat. Az elegyet 10 percig 40 °C hőmérsékleten keverjük, és utána fagyasztva szárítjuk. Ily módon 281,8 mg 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-dihidrokloridot kapunk.

IR-spektrum (KBr) : 3124,1, 1764,5, 1668,1, 1631,5,

1540,8 cm¹.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,72, 3,82 (2H, ABq, J =

16,86 Hz), 4,00, 4,10 (2H, ABq, J = 13,58 Hz), 5,19 (IH, d, J = 4,50 Hz), 5,66 (IH, dd, J = 7,76 Hz,

4,54 Hz), 6,91 (IH, s), 7,70 (2H, br s), 9,75 (IH, d, J = 7,78 Hz), 12,45 (IH, s) .

Analízis a C16H15N7O5S3.2HC1 képlet alapján : számított : .Cl: 12,78;

talált : Cl: 11,27.

74. példa

4,65 g 7β—[ 2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-(Z) - (hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (pirazol-4-il) -metil-tio] -3-cefem-4-karbonsavat szobahőmérsékleten 27,9 ml vízben szuszpendálunk, hozzáadunk 19,3 ml 1 normál sósavat, és az elegyet 5 percig 40 °C hőmérsékleten keverjük. Utána ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk 1,60 ml 1 normál sósavat, 4,0 ml vizet és 9,0 ml etanolt, majd a reakcióelegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, kétszer 10 ml vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon kristályos anyag formájában 2,4 g 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-(Z) - (hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (pirazol-4-ii)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-hemihidroklorid-trihidrátot kapunk.

IR-spektrum (KBr) :	1770,	1734	, 1670	, 1541 cm 1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6,	δ) :	3,71,	3,82	(2H, ABq, J =
17,0 Hz),	3, 99,	4, 07	(2H,	ABq,	J = 13,4 Hz), 5,16
(1H, d, J	= 4,6	Hz) ,	5, 68	(1H,	dd, J = 4,6 Hz,

8,0 Hz), 6,80 (1H, s) , 7,56 (2H, s) , 9,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 11,82 (1H, s).

Analízis a C16H21,5CI0,5N7O8S3 képlet alapján :

számított : C: 34,70, H: 3,91, N: 17,70, Cl: 3,20, S: 17,37;

talált : C: 34,85, H: 3,70, N: 17,97, Cl: 3,09, S: 17,26.

75. példa

166 mg 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-[ 1-(ciklohexiloxi-karboniloxi)-etil] -észter 5 ml etil-acetát és 5 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához jeges hűtés mellett hozzáadunk 0,127 ml 4 normál, etil-acetátos sósav-oldatot, és az elegyet 10 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a kivált csapadékot kiszűrjük, ily módon 164 mg 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-[ 1

- 89 -(ciklohexiloxi-karboniloxi)-etil] -észter-dihidrokloridot kapunk .

IR-spektrum (KBr) : 1780,0, 1735,6, 1668,1 cm^-1.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 1,12-1,91 (13H, m) , 3,73-3,96 (2H, m), 4,07 és 4,17 (2H, ABq, J = 13,4 Hz), 4,55 (1H, m), 5,19-5,23 (1H, m) , 5,65-5,76 (1H, m), 6,72-6,79 (1H, m) , 6,91 (1H, s) , 6,92 (1H, s) , 7,61 (2H, s), 9, 72-9, 75 (1H, m) , 12,37 (1H, s) .

76. példa

500 mg 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3-[ (l-tritil-pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 0,5 ml anizol és 1,5 ml diklór-metán elegyével készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában lassan hozzáadunk 1 ml trifluor-ecetsavat, majd hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, és 2 órán át keverjük. Utána diizopropil-éterre öntjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A kapott csapadékot feloldjuk 6, 86-os pH-értékű puffer-oldatban, és HP-20 gyantán kromatografáljuk, eluensként víz és metanol elegyét használjuk. Az elútumot fagyasztva szárítjuk, ily módon 171,6 mg 7β—[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsavat kapunk.

IR-spektrum (KBr) : 1780, 1745, 1673, 1635 cm'¹. ^•H-NMR-spektrum (D₂O, δ) : 3,21, 3,43 (2H, ABq, J = 17,4 Hz),

3,70,	3,78 (2H, ABq, J = 13,9 Hz), 3,79 (3H, s), 4,95
(1H,	d, J = 4,68 Hz), 5,56 (1H, d,	J = 4,66	Hz) ,	6, 81
(1H,	s), 7,47 (2H, s).

. példa

Az alábbi vegyületet az 56. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7β—[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(tritiloxi-imino)-acetamido] -3-[ (1-tritil-l,2,4-triazol-3-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtér

IR-spektrum (KBr) : 1786, 1689, 1616 cm^-1.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,9-4,0 (2H, m) , 4,26 (2H, ABq,

J = 15 Hz), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 5,94 (1H, dd, J =

Hz, 8 Hz), 6,68 (1H, s) , 6,88 (1H, s) , 7,0-7,7 (42H, m) , 8,09 (1H, s) , 9,91 (1H, d, J = 8 Hz) .

8. példa

2,87 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-tritiloxi-imino-

-ecetsav 28,7 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához jeges hűtés mellett hozzáadunk 0,925 g kálium-karbonátot és 1,04 ml metán-szulfonil-kloridot. Az elegyet félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd jeges hűtés mellett hozzácsepegtetjük 3,23 g 7β-3ΐηίηο-3-[ (1,2,3-tiadiazol-5-il)-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter és 9,93 ml bisz(trimetil-szilil)-acetamid 32,3 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet 45 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd jeges víz és etil-acetát kétfázisú elegyére önt

- 91 jük. A szerves részt elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 4,87 g 7β-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il) -2 - (Z) - (tritiloxi-imino) -acetamido] -3-[ (1,2,3-tiadiazol-5-il)-tio] -3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk .

IR-spektrum (KBr) : 1793,5, 1733,7, 1683,6 cm^-1.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,60 és 3,85 (2H, ABq, J =

17,6 Hz) , 5,	28	(1H, d	, J = 5,1 Hz),	6, 15	(1H, dd, J
5, 1 Hz, 8,5	Hz)	, 6,61	(1H, s), 7,00	(1H,	s), 7,24-
-7,47 (25H,	m) ,	8, 87	(1H, s), 10,02	(1H,	d, J =

8,5 Hz) .

79. példa

Az alábbi vegyületet az 59. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (1,2, 4-triazol-3-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav

IR-spektrum (KBr) : 3317, 1743, 1662, 1616 cm^-1. ^•H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, δ) : 3,88 (2H, m) , 4,19 (2H, s) ,

5,12 (1H, d, J = 5 Hz), 5,71 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,68 (1H, s) , 7,14 (2H, s) , 8,37 (1H, br s) , 9,48 (1H, d, J = 8 Hz), 11,3 (1H, s) , 13,8 (1H, br s) .

- 92 80 . példa

Az alábbi vegyületet a 61. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7β-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido)-3-[ (1,2,3-tiadiazol-5-il)-tio] -3-cefem-4-karbonsav IR-spektrum (KBr) : 1772,3, 1652,7 cm^-1.

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ) : 3,49 és 3,82 (2H, ABq, J =

17,6 Hz), 5,26 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,89 (1H, dd, J =

8,2 Hz, 5,0 Hz), 6,65 (1H, s) , 7,14 (2H, br s) , 8,90 (1H, s), 9,56 (1H, d, J = 8,2 Hz), 11,33 (1H, s).

81. példa

Zselatin kapszula formájú gyógyászati készítmény

Egy kapszula formájú gyógyászati készítményt az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő.

67. példa szerinti vegyület	100 g
Karboxi-metil-cellulóz-kalciumsó	12 g
Magnézium-sztearát	4 g
Összesen :	116 g

Az összetevőket összekeverjük, és a keveréket a szokásos, önmagában ismert módon kemény zselatin kapszulákba töltjük. E kapszulák orálisan (szájon át) adagolható gyógyszerformák, amelyek 100 mg-os, dózisegységnyi hatóanyagot tartalmaz nak .

Claims (14)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK (I) általános képletü, ahol

   R1 jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport,

   R² jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidroxi-védőcsoport,

   R³ jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport,

   R4 jelentése 3-piridil-csoport, 4-piridil-csoport vagy adott esetben helyettesített, monociklusos heterociklusos csoport, amely heteroatomként két nitrogénatomot, továbbá adott esetben egy oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, és n jelentése 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha

   R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, akkor n jelentése 1 vagy 2, és

   R4 jelentése adott esetben helyettesített, monociklusos heterociklusos csoport, amely heteroatomként két nitrogénatomot, továbbá adott esetben egy oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, ahol

   R⁴ jelentése adott esetben helyettesített, monociklusos

   -94heterociklusos csoport, amely heteroatomként két nitrogénatomot, továbbá adott esetben egy oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat.
3. 3. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, ahol

   R⁴ jelentése adott esetben helyettesített, 5-, 6- vagy

   7-tagú monociklusos heterociklusos csoport, amely heteroatomként két nitrogénatomot, továbbá adott esetben egy oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, továbbá amely a gyűrű valamely szénatomján keresztül kapcsolódik a szomszédos -(CH2)_n ^- általános képletü csoporthoz.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, ahol

   R1 jelentése aminocsoport vagy egy könnyen lehasítható védőcsoporttal helyettesített aminocsoport,

   R² jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy egy könnyen lehasítható hidroxi-védőcsoport,

   R³ jelentése karboxilcsoport vagy egy könnyen lehasítható védőcsoporttal helyettesített karboxilcsoport,

   R⁴ jelentése 3-piridil-csoport, 4-piridil-csoport vagy adott esetben helyettesített, 5-, 6- vagy 7-tagú, monociklusos heterociklusos csoport, amely heteroatomként két nitrogénatomot, továbbá adott esetben egy oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, továbbá amely a gyűrű valamely szénatomján keresztül kapcso
5. 5 .

   ahol

   - 95 lódik a szomszédos ~(CH2)_n ^- általános képletű csoporthoz, és n jelentése 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha R² jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, akkor n jelentése 1 vagy 2, és

   R⁴ jelentése adott esetben helyettesített, 5-, 6- vagy

   7-tagú, monociklusos heterociklusos csoport, amely heteroatomként két nitrogénatomot, továbbá adott esetben egy oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek,

   R⁴ jelentése adott esetben helyettesített, 5-, 6- vagy

   7-tagú, monociklusos heterociklusos csoport, amely heteroatomként két nitrogénatomot, továbbá adott esetben egy oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, továbbá amely a gyűrű valamely szénatomján keresztül kapcsolódik a szomszédos -(CH2)_n ^- általános képletű csoporthoz, továbbá amely adott esetben egy vagy több csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal, rövidszénláncú alkil-amino-csoporttal, rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal, rövidszénláncú cikloalkenilcsoporttal, halogénatommal, aminocsoporttal, aminocsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal és/vagy hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített lehet.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol

   R⁴ jelentése adott esetben helyettesített, 5-, 6- vagy
7. 7-tagú, telítetlen, monociklusos heterociklusos csoport, amely heteroatomként két nitrogénatomot, továbbá adott esetben egy oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, továbbá amely a gyűrű valamely szénatomján keresztül kapcsolódik a szomszédos -(CH2)n^- általános képletű csoporthoz, továbbá amely adott esetben egy vagy több csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal, rövidszénláncú alkil-amino-csoporttal, rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal, rövidszénláncú cikloalkenilcsoporttal, halogénatommal, aminocsoporttal, aminocsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal és/vagy hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített lehet.

   7. A 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol

   R⁴ jelentése oxadiazolilcsoport, piridazinilcsoport, pirazinilcsoport vagy pirimidinilcsoport, amelyek bármelyike a gyűrű valamely szénatomján keresztül kapcsolódik a szomszédos -(CH2)_n ^_ általános képletű csoporthoz, továbbá amelyek bármelyike adott esetben egy vagy több csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal,

   4 4 · rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal, rövidszénláncú alkil-amino-csoporttal, rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal, rövidszénláncú cikloalkenilcsoporttal, halogénatommal, aminocsoporttal, aminocsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal és/vagy hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített lehet.
8. 8. A 7. igénypont szerinti valamely vegyület, például a

   7β—[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-[ (pirazol-4-il)-metil-tio] -3-cefem-4-karbonsav és ennek valamely, gyógyászatilag elfogadható sója.
9. 9. (VII) általános képletű, ahol

   R3 jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport,

   R4 jelentése adott esetben helyettesített, monociklusos heterociklusos csoport, amely heteroatomként két nitrogénatomot, továbbá adott esetben egy oxigénR6 atomot vagy kénatomot tartalmazhat, jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport, és jelentése 0, 1 vagy 2, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
10. 10. (Va) általános képletű, ahol

    R4 jelentése adott esetben helyettesített, monociklusos heterociklusos csoport, amely heteroatomként két nitrogénatomot, továbbá adott esetben egy oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat,

    R7 jelentése acilcsoport, és

    -98 n jelentése Ο, 1 vagy 2, vegyületek és ezek sói.
11. 11. Eljárás az (I) általános képletű, ahol

    Rl jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport,

    R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidroxi-védőcsoport,

    R³ jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport,

    R4 jelentése 3-piridil-csoport, 4-piridil-csoport vagy adott esetben helyettesített, monociklusos heterociklusos csoport, amely heteroatomként két nitrogénatomot, továbbá adott esetben egy oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, és n jelentése 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha

    R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, akkor n jelentése 1 vagy 2, és

    R4 jelentése adott esetben helyettesített, monociklusos heterociklusos csoport, amely heteroatomként két nitrogénatomot, továbbá adott esetben egy oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállításá ra, azzal jellemezve, hogy

    a) valamely (II) általános képletű, ahol

    R3, R4 és n jelentése a fenti, vegyületet, ennek az aminocsoporton aktivált, reakcióképes származékát vagy sóját egy (III) általános képletű, ahol ··«· '·*

    Rl és R2 jelentése a fenti, vegyülettel, ennek a karboxilcsoporton aktivált, reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol

    Rl, R2, R3, r4 és n jelentése a fenti, vagy

    b) valamely (la) általános képletű, ahol

    Rl, R³, R⁴ és n jelentése a fenti, és

    R2_a jelentése hidroxi-védőcsoport, vegyületről vagy ennek sójáról lehasítjuk a hidroxi-védőcsoportot, és így olyan (Ib) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol

    Rl, R3, R4 és n jelentése a fenti, vagy

    c) valamely (Ic) általános képletű, ahol

    Rl, R2, R4 és n jelentése a fenti, és

    R3_a jelentése védett karboxilcsoport, vegyületről vagy ennek sójáról lehasítjuk a karboxi-védőcsoportot, és így olyan (Id) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol

    Rl, R², R4 és n jelentése a fenti, vagy

    d) valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy (V) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk, ahol

    Rl, R2, R3, r4 és n jelentése a fenti, és

    X és Y közül az egyiknek a jelentése savmaradék-csoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése merkaptocsoport vagy aktivált merkaptocsoport, »··· ’·· ·· ··

    - 100és így olyan (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol

    Rl, R², R³, R⁴ és n jelentése a fenti, vagy

    e) valamely (Id) általános képletű, ahol

    Rl, R², R3, R4 és n jelentése a fenti, vegyületben vagy sójában jelenlévő karboxilcsoportot észteresitjük, és így olyan (le) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol

    Rl, R², R³, R4 és n jelentése a fenti, és

    R⁸ jelentése a -COOR⁸ általános képletű észteresített karboxilcsoportban szereplő észteresítő csoport.
12. 12. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű, ahol Rl, R², R³, R4 és n jelentése az 1. igénypontban megadott, vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok kíséretében.
13. 13. Eljárás fertőző betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy embereknek vagy állatoknak valamely (I) általános képletű, ahol Rl, R², R³, R⁴ és n jelentése az 1. igénypontban megadott, vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk.
14. 14. Valamely, antimikrobiális szerként használható (I) általános képletű, ahol Rl, R², R³, R4 és n jelentése az 1. igénypontban megadott, vegyület vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója.