JPS63215681A - 新規セフエム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化合物
およびその塩は抗菌活性を有し、医薬として有用である
。

１従来の技術。

セフェム化合物は数多く知られているが、この発明の下
記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化合物は知られてい
ない。

ｒ発明が解決しようとする問題点」 抗菌作用を有し、医薬として有用なセフェム化合物は数
多く知られているが、この発明はきらに優れた医薬品の
開発を意図してなされたものである。

ｒ問題点を解決するための手段。

この発明は新規セフェム化合物およびその塩に関する。

更に詳しくは、この発明は、抗菌活性を有する新規セフ
ェム化合物およびその塩、それらの製造法およびそれら
の原料化合物に関する。

目的とするセフェム化合物およびその塩は新規であり、
下記の一般式（Ｉ＞で表わすことができる。

［式中、Ｒはアミン基または保護きれたアミン基、Ｒ２
は水素原子または有機基、Ｒ３はカルボキン基、−ｃｏ
ｏｅまたは保護きれたカルボキシ基、 Ｒ４は適当な置換基を持っていてもよい複素環式チオメ
チル基または 式ニーＣＨ２−Ｎ、、、′：　　で表わきれる基（式中
、＼、、、、、／ い、少なくとも１個の窒素原子を有する複素環陽イオン
基）をそれぞれ意味するコ 本発明によれば、目的化合物は次の方法で製造すること
ができる。

製法１ （Ｉ）　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）はその塩 またはその塩 またはその塩 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前と同じ意味、 Ｒ１は保護きれたアミン基を意味する］原料化合物（Ｉ
［）は新規化合物で、次に示す方法で製造することがで
きる。

またはその塩　　　　またはその塩 ■ （ｖｂ） 製法Ｂ （Ｖ）　　　　　　　　　　　　　　（ＶＩ）またはそ
の塩 （■） またはその塩 （■） またはその塩 （ＩＸ） またはその塩 ［式中、Ｒ１、Ｒ１およびＲ２は前と同じ意味、Ｒ５は
低級アルキル基、Ｒ６は低級アルキル基をそれぞれ意味
する］ 化合物（１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および＜Ｉ［［）に
ついて、該化合物は、シン異性体アンチ異性体およびそ
の混合物をも含有するものとする。

例えば、目的化合物（Ｉ）に関して、シン異性体とは下
記の式： （式中、Ｒ１およびＲ２は前と同じ意味）で示される部
分構造を有する一つの幾何異性体を意味し、アンチ異性
体とは下記の式： （式中、Ｒ１およびＲ２は前と同じ意味）で示される部
分構造を有する別の幾何異性体を意味する。

目的化合物（Ｉ）の適当な塩は通常の無毒性塩であって
、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩
、その他）やアルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム
塩、マグネシウム塩、そのｆｌｉ！　）のような金属塩
、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチルア
ミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピッリン塩
、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチ
レンジアミン塩、その他）、有機酸塩（たとえば酢酸塩
、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、そ
の他）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、その他）、アミノ酸（たとえばアルギ
ニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、その他）との塩
、などを包含する。

以上の及び以下のこの明細書の説明において、本発明が
その範囲の中に包含きれる種々の定義の適当な実例や説
明が、以下に詳細に説明きれる。

「低級、という用語は、他に断らぬ限り１〜６個の炭素
原子を意味するものとして用いられる。

適当な１保護されたアミノ基、としてはアシルアミノ基
又は、少くとも１個の適当な置換基を持っていてもよい
アル（低級）アルキル（たとえばヘンシル、トリチル、
その他）のような通常の保護基で置換されているアミン
基が挙げられる。

上記１アシルアミノ基、における適当なアシル基として
は脂肪族のアシル基や、芳香族の又は複素環式の環を含
むアシル基を包含することができる。そして該アシル基
の適当な例は低級アルカノイル（たとえばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、インバレリル、オキサリル、サクシニル、ピバロ
イル、その他）；低級アルコキシカルボニル（たとえば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル カルポニル、イソプロポキシカルボニルンカルボニル チルオキンカルポニル、ヘキシルオキシカルボニル、そ
の他）：低級アルカンスルホニル（たとえばメシル、エ
タンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンス
ルホニＬ，ブタンスルホニル、その他）；アレーンスル
ホニル（たとえばベンゼンスルホニル、トシル、モのイ
也）；アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、キ
シロイル、ナフトイル、フタロイＪ呟　インダンカルボ
ニル、その他）；アル（低級）アルカノイル（たとえば
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、その他）；
アル（低級）アルコキシカルボニル（タトエばベンジル
オキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、その
他）、等である。

以上に述べたようなアシル基は、たとえばハロゲン（塩
素、臭素、フッ素及びヨウ素）等のような適当な置換基
を少くとも１個持っていてもよい。

適当な１有機基，としては例えば、低級アルキル基、モ
ノもしくはジもしくはトリハロ（低級）アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、アル
（低級）アルキル基、ハロ（低級）アルカノイル基を含
み、これらの基の具体例を挙げると次のとおりである。

低級アルキル基としては例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ノ呟ペンチル、ネオペンチル、第３級ペンデル、ヘキシ
ル等が挙げられ、モノもしくはジもしくはトリハロ（低
級）アルキル基としては例えば、クロロメチル、ジクロ
ロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジフルオ
ロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロ
エチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル等が挙げ
られ、低級アルケニル基としては例えば、ビニル、１−
プロペニル、アリル、１−メチルアリル、１−、２−も
しくは３−ブテニル、１−、２−、３−もしくは４−ペ
ンテニル、１−、２−、３−、４−もしくは５−へキセ
ニル等が挙げられ、低級アルキニル基としては例えば、
エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メチル
プロパルギル、１−、２−もしくは３−ブチニル、１−
、２−、３−もしくは４−ペンチニル、１−、２−、３
−、４−もしくは５−へキシニル等が挙げられ、アリー
ル基としては例えば、フェニル、トリル、キシリル、ク
メニル、ナフチル等が挙げられ、アル（低級）アルキル
基としては例エバ、ヘンシル、フェネチル、フェニルプ
ロピル等のフェニル（低級）アルキル基等が挙げられ、
ハロ（低級）アルカノイル基としては例えば、クロロア
セチル、ジクロロアセチル等が挙げられる。

適当な１保護されたカルボキシ基」としては、エステル
化されたカルボキシ基、その他を包含することができる
。

該エステル化されたカルボキシ基中のエステル残基とし
ては次のようなものであってよい．すなわち、低級アル
キルエステル（たとえばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、
ペンチルエスチル、ヘキシルエステル、その他）、ただ
しこれらは少くとも１個の置換基を持っていてもよく、
たとえば低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエス
テル（たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニ
ルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステ
ル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシ
メチルエステル、２−アセトキシエチルエステル、２−
プロピオニルオキシエチルエステル、ヘキサノイルオキ
シメチルエステル、その他）、低級アルカンスルホニル
（低級）アルキルエステル（たとえば２−メシルエチル
エステル、その他）又はモノ（又はジ又はトリ）ハロ（
低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨウドエチルエ
ステル、２，２．２−１−リクロロエチルエステル、そ
の他）であってよい；低級アルケニルエステル（たとえ
ばビニルエステル、アリルエステル、その他）；低級ア
ルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピ
ニルエステル、その他）：少くとも１個の適当な置換基
を持っていてもよいアル（低級）アルキルエステル（た
とえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル
、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（
メトキシフェニル）メチルエステル、３．４−ジメトキ
シベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ
−ブチルベンジルエステル、その他）；少くとも１個の
適当な置換基を持っていてもよいアリールエステル（り
とえばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル
、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、キシ
リルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル、
その他）；その他。

「複素環式チオメチル基」という用語における適当な複
素環式基は、少くとも１個のへテロ原子たとえば酸素、
イ才つ、窒素原子その他を含有するところの飽和又は不
飽和の、単環式の又は多環式の複素環式基を意味する。

そして特に好ましい複素環式基とは、たとえば次に掲げ
るような複素環式基であってよい、すなわち： １〜４個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員の複素単環
式基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル呟
　　ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、
ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，
４−トリアゾリル、ＩＨ−１，２，３−トリアゾリル；
　２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル呟その他）、テトラ
ゾリル（たとえばＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾ
リル、そのイ也）、ジヒドロトリアジニル（たとえば４
．５−ジヒド・ロー１．２．４−　トリアジニル；２，
５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニル；その他）、
など： １〜４個の窒素原子を含む飽和の３〜８員の複素単環式
基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリ
ジノ、ピペラジニル、など；１〜５個の窒素原子を含む
不飽和の縮合複素環式基、たとえばインドリル、インイ
ンドリｊｕ、イントリジニル、ベンズイミダゾリル、キ
ノリル、イソキノリル、インダゾリＬ、ベンゾトリアゾ
リル、テトラシロピリジ＆、テトラシロピリダジニル（
たとえばテトラシロ［１，５−ｂコビリダジニル、その
イ也）、ジヒドロトリアゾロピリダジニル、など； １〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽
和の３〜８員の複素単環式基、たとえばオキサシリル、
インキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１．２．
４−才キサジアゾリル；１゜３．４−オキサジアゾリル
、１．２．５−オキサジアゾリル、その他）、など； １〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む飽和
の３〜８員の複素単環式基、たとえばモルホリニル、な
ど； １〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽
和の縮合複素環式基、たとえばベンゾオキサシリル、ベ
ンゾオキサジアゾリル、など；１〜２個のイ才つ原子及
び１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員の複素単
環式基、たとえば１．３−チアゾリル；１，２−チアゾ
リル；チアゾリニル；チアジアゾリル（たとえば１，２
．４−チアジアゾリル、１．３．４−チアジアゾリル；
１．２．５−チアジアゾリル、１．２．３−チアジアゾ
リル）、など； １〜２個のイ才つ原子及び１〜３個の窒素原子を含む飽
和の３〜８員の複素単環式基、たとえばチアゾリジニル
、など； １個のイ才つ原子を含む不飽和の３〜８員の複素単環式
基、たとえばチェニル、など；及び１〜２個のイオウ原
子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環式
基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル
、など。

以上において該複素環式基は１〜３個の適当な次のよう
な置換基を持っていてもよい、すなわち： 低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロペ
ンチル、ヘキシル、その他）；低級アルキルチオ（たと
えばエチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、その他）
；低級アルケニル（たとえばビニル、アリル、ブテニル
、その他）；低級アルケニルチオ（たとえばビニルチオ
、アリルチオ、ブテニルチオ、その他）；ヒドロキシ；
アリール（たとえばフェニル、トリル、その他）；ハロ
ゲン（たとえば塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素）；アミ
ノ；ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル（たと
えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、
ジメチルアミンプロピル、ジエチルアミンプロピル、ジ
エチルアミノブチル、その他）；カルボキシ（低級）ア
ルキル（たとえば、カルボキシメチル シエテル、カルボキシプロピル テル化されたカルボキシ（低級）アルキノ呟ただし該エ
ステル化カルボキシ残基は上に例示されている；アミノ
（低級）アルキル（たとえば、アミノメチル、アミノエ
チル、アミノプロピル、１−アミノメチルエチル、アミ
ノブチル、アミンへキシル、その他）；など。

適当な１少くとも１個の窒素原子を有する複素環陽イオ
ン基」とは、少くとも１個の窒素原子を有する飽和又は
不飽和の、単環又は多環の複素環陽イオン基を意味する
。

少くとも１個の窒素原子を有する複素環陽イオン基の好
ましいものは、次のようなものである。

すなわち、 少くとも１個の窒素原子を含む不飽和の５又は６員の複
素単環陽イオン基、たとえばピリジニオ、イミダゾリオ
、ピラゾリオ、トリアジニオ（たとえば１．２．３−ト
リアゾジオ。１．３．４ートリアゾリオ又は１．２．４
−トリアジニオ）、テトラゾリオ、ピリダシニオ、ピリ
ミジニオ、ピリジニオ、トリアジニオ（たとえば１．２
．３−）リアジェオ；１，２．４−トリアジニオ又は１
，３．５−トリアジニオ）、テトラジニオ、そのイ也；
少くとも１個の窒素原子を有する不飽和の縮合複素環陽
イオン基、たとえばイミダゾリオ、ベンゾチアゾリル、
シンノリニオ、ブタラジニオ、キナシリニオ、キナシリ
ニオ、１．５−ナフチリジニオ、ブリニオ、プテリジニ
オ、そのイ也；等。

ただし、該１少くとも１個の窒素原子を有する複素環陽
イオン基」は、たとえば次のような１〜３個の適当な置
換基をもっていてもよい．すなわち、ヒドロキシ；低級
アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピ４，ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、
その他）ニアミノ；ハロゲン（たとえば塩素、臭素、ヨ
ウ素又はフッ素）；低級アルコキシ（たとえばメトキン
、エトキシ、プロポキシ、その他）；低級アルキルチオ
（たとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、そのイ也）；カルボキシ；保護きれた
カルボキシ；低級アルケニル；ヒドロキシ（低級）アル
キル（たとえばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、
その他）；など。

適当な「低級アルキル基」としては前に例示されたもの
が挙げられる。

目的化合物（１）の好ましい実施態様は次のようである
。

Ｒ１の好ましい実施態様はアミン又は保護されたアミノ
基［とくに好ましくはアシルアミノ基、最も好ましくは
低級アルカノイルアミノ基］であリ　　； Ｒ２の好ましい実施態様は低級アルキル基であり　　； Ｒ３の好ましい実施態様はカルボキシ基または−ｃｏｏ
ｅであり； Ｒ４の好ましい実施態様はデアジアゾリルチオメチル基
またはピリジニオメチル基である。

本発明の目的化合物の製造方法を以下詳細に説明する。

！ｍｌ上 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（Ｉ）若しくはそ
のアミン基における反応性誘導体またはその塩を、化合
物（ＩＩＩ）若しくはそのカルボキシ基における反応性
誘導体またはその塩と反応させて製造することができる
。

化合物（Ｉ［＞のアミン基における適当な反応性誘導体
は、化合物（Ｉ［）とアルデヒド、ケトンのようなカル
ボニル化合物の反応で得られるシッフ塩基型のイミノ又
はその互変異性エナミン型の異性体；化合物（Ｉ）とＮ
、０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドやＮ−（
トリメチルシリル）アセトアミドのようなシリル化合物
の反応で得られるシリル誘導体；化合物（１）と三塩化
リン又はホスゲンの反応で得られる誘導体；等を包含し
得る。

化合物（１）及び（ＩＩＩ）の適当な塩は、化合物（Ｉ
）において例示したようなものを参照することができる
。

化合物（Ｉ）のカルボキシ基における適当な反応性誘導
体は、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エ
ステノＬ等を包含しうる。適当な例は次のようなもので
ある。すなわち、酸塩化物、酸アジド；置換リン酸（た
とえばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニル
リン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸、等）、
ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスル
ホン酸（たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、等）、硫酸、アルキル炭酸、詣肪族カルボン醜（たと
えばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エ
チル酪酸又はトリクロロ酢酸、等）の如き酸との混合酸
無水物；対称性酸無水物；イミダゾール、４−置換イミ
ダゾール、ジメチルとラゾール、トリアゾール又はテト
ラゾールで活性化きれたアミド；又は活性エステル（た
とえばシアンメチルエステル、メトキシメチルエステル
、ジメチルイミノメチル［（ｃＨ３）２Ｎ＝ｃＨ−］エ
ステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−
二トロフェニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエ
ステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフ
ェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルア
ゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフェニルチオエステル、ｐ−タレジルチオエステル、
カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピ
リジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチ
オエステル、等）又はＮ−ヒドロキシ化合物（たとえば
Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ
−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６
−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール、等）とのエステ
ル；その他、これらの反応性誘導体は、使用される化合
物（ＩＩＩ）の種類に応じたものから任意的に選択され
ることができる。

反応は、該反応に悪影響を与えないような通常の溶媒た
とえば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、メチレンクロリド、エチレンクロリド、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチノ呟Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ピリジンその他の有機溶媒中でふつう行われ
る。これらの通常の溶媒は、水との混合物として使用し
ても良い。

化合物（ＩＩＩ）を遊離酸の形又は塩の形で反応に用い
るとき、その反応は好ましくは次のような通常の縮合剤
の存在下に行う、すなわちＮ、Ｎ’　−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホ
リノエチルカルボジイミドＮ−シクロへキシル−Ｎ’−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド
；Ｎ．Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、　Ｎ，Ｎ’　−
ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（
３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ
−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタ
メチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニ
ルケテン−Ｎ−シクロへキシルイミン；エトキシアセチ
レン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜すン酸
トリアルキル；ポリリン酸エデル；ポリリン酸イソプロ
ピル；オキシ塩化リン（塩化ホスホリル）；トリ塩化リ
ン；塩化チオニル；塩化オキサリル；トリフェニルホス
フィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソキサゾ
リウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）−
イソキサゾリウム・ヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−
クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ
−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル声ルムアミド
と塩化チオニル、ホスゲン、塩化ホスホリル等との反応
で作られるところのいわゆるビルスマイヤー試薬、等；
その他。

この反応は、たとえばアルカリ金属の炭酸水素塩、トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アル
キルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジル
アミン等のような有機又は無機の塩基の存在下に行って
も良い。反応の温度は臨界的なものではなく、該反応は
通常は冷却下に又は常温において行われる。

１跋に 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩をアミン保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。

化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の適当な塩は、化合物（１
）について例示したようなものを参照することができる
。

この脱離反応は、たとえば加水分解：還元；Ｒ１におけ
る保護きれたアミン基がアシルアミノである化合物（Ｉ
ａ）をイミノハロゲン化剤、イミノエーテル化剤で処理
し次いで必要とあればその生成物を加水分解する方法；
その他のような通常の方法により行う．加水分解とは、
酸又は塩基又はヒドラジンモの他を用いる方法をも包含
しても良い。これらの方法は、脱離きれるべき保護基の
種類に応じて選択することができる。

これらの方法のうちで、酸を用いての加水分解は、置換
又は無置換のアルフキジカルボニル（たとえばｔ−ペン
チルオキシカルボニル）、低級アルカノイル（たとえば
ホルミル、アセチル、等）、シクロアルコキシカルボニ
ル、置換又は無置換のアラルコキシカルボニル とえばトリチル）、置換フェニルチオ、置換アラルキリ
デン、置換アルキリデン、置換シクロアルキリデン、等
のような保護基を脱離するための最もふつうのそして好
ましい方法のひとつである。

好ましい酸は、たとえばギ酸、トリフルオロ酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、等の
ような有機又は無機酸を包含する．そして最も適当な酸
は、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等のように、減圧蒸
留のような常法によって反応混合物から容易に除去でき
φ酸である．これらの酸は、脱離されるべき保護基の種
類に応じて選択することができる．該脱離反応を酸を用
いて行ったときは、溶媒の存在下又は不存在下に実施す
ることができる。

好ましい溶媒は、水、メチレンクロリド、アルコール（
たとえばメタノール、エタノール、等）、テトラヒドロ
フラン、その他該反応に悪影響を及ぼさないいかなる有
ｍ溶媒やそれらの混合物を包含する。

トリフルオロ酢酸を用いての脱離反応はアニソールの存
在下に行っても良い．ヒドラジンを用いる加水分解はフ
タロイルやサクシニル型のアミン保護基の脱離にふつう
応用される。

塩基を用いての脱離は、たとえばトリフルオロアセチル
のようなアシル基の脱離のために用いられる。

適当な塩基は、たとえばアルカリ金属（たとえばナトリ
ウム、カリウム、等）、アルカリ土類金属（マグネシウ
ム、カルシウム、等）、それらの水酸化物又は酢酸塩又
は炭酸塩又は炭酸水素塩、トリアルキルアミン（たとえ
ばトリメデルアミン、トリエチルアミン、等）、ピコリ
ン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０］］ノンー５
−エン１．４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウシデセン−
７、等のような無機塩基及び有機塩基を含んで良い。

還元的脱離はふつう、たとえばハロアルフキシカルポニ
ノしくたとえばトリクロロエトキシカルボニル等）、置
換又は無置換のアラルフキジカルボニル（たとえばベン
ジルオキシカルボニル等）、２−ビリノルメトキシカル
ボニル な保護基を脱離するのに応用される．適当な還元はたと
λ．ばアルカリ金属ボロハイドライドを用いる還元（た
とえばナトリウムボロハイドライド使用）、金属（たと
えばスズ、亜鉛、鉄、等）又は該金属と金属塩化合物（
たとえば塩化第一クロノ、、酢酸第一クロム、等）及び
有機又は無機酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、塩酸等
）の組み合Ｕを用いる還元；及び接触還元のようなもの
を含んで良い．適当な触媒は通常のもの、たとえばラネ
ーニッケル、酸化白金、パラジウム−炭素、その他を含
む。

保護基のなかで、アシル基は一般に加水分解によって脱
離しうる．とくにハロゲン置換アルフキンカルポニル及
び８−キノリルオキシカルボニル基は、ふつう鋼、亜鉛
等のような重金属で処理して脱離させる。

保護基のなかで、アシル基はまたイミノハロゲン化剤（
たとえばオキシ塩化リンなど）及びイミノエーテル化剤
（たとえばメタノールやエタノールのような低級アルカ
ノールなど）で処理したのら、必要に応じ加水分解して
脱離させることができる。

反応温度は臨界的なものではなく、上述のような脱離の
方法やアミン保護基の種類に応じて適当に選択すること
ができる．そしてこの反応はふつう、たとえば冷却下も
しくはや〜高められた温度といったような温和な条件下
に行われる。

原料化合物の製造法を、以下に説明する。

製法Ａ−■ 化合物（Ｖａ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）または
その塩を後記製造例１と同様に処理して製造することが
できる。

製法Ａ−■ 化合物（Ｖｂ）は化合物（Ｖａ）若しくはそのアミノ基
における反応性誘導体またはその塩にアミノ保護化剤を
反応させることにより製造することができる。

化合物（Ｖａ）のアミン基における反応性誘導体として
は、化合物（Ｉ［）のアミン基における反応性誘導体と
して前記したものと同じものが挙げられる。

アミン保護化剤としては、例えば脂肪族、芳香族もしく
は複素環のカルボン酸（もしくはスルホン酸もしくは炭
酸エステルもしくはカルバミン酸）およびそれらの相当
するチオ酸およびそれらの酸の反応性誘導体および脂肪
族、芳香族もしくは複素環のインシアネート（もしくは
チオイソシアネート）等を包含するアシル化剤が挙げら
れ、上記酸の反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）
のカルボキシ基における反応性誘導体として例示したも
のと同様なものが挙げられる。

この発明の反応は、前記製法１で説明したものと同様な
反応条件で行なわれる。

１抜ｌ二迎 化合物（■）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはその
塩と化合物（ＶＩ＞を反応きせることにより製造するこ
とができる。

この反応は、通常水素化ナトリウム、水素化カリウム等
の水素化アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化ア
ルカリ土類金属のような塩基の存在下に行なわれ、また
通常Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、その他反応に悪影
響を及ぼさない溶媒等の溶媒中で行なわれる０反応温度
は特に限定きれないが、通常冷却下、室温または加温下
に反応が行なわれる。

鷲ｍＢ二； 化合物（■）またはその塩は、化合物（■）またはその
塩に酢酸および（もしくは）無水酢酸のような酸および
（もしくは）酸無水物を反応させて製造できる。

この反応は過塩素酸ナトリウム、過沃素酸ナトリウム、
過塩素酸カリウム等の過ハロゲン酸アルカリ金属、過塩
素酸マグネシウム、過塩素酸カルシウム等の過塩素酸ア
ルカリ土類金属等の存在下で行なうのが好ましい。

反応温度は特に限定されないが、加温もしくは加熱下で
行なうのが好ましい。

１茎に１ 化合物（ＩＸ）またはその塩は、化合物（■）またはそ
の塩を加水分解することにより製造することができる。

この加水分解は好ましくは、例えばアルカリ金属水酸化
物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等
の塩基の存在下に行なわれる。

この反応は通常反応に悪影響を与えないような溶媒中で
行なわれ、また反応温度は特に限定されないが、通常冷
却下ないし加温下に行なわれる。

１逗に象 化合物（Ｉ［［＞またはその塩は、化合物（ＩＸ）また
はその塩を化合物（Ｘ）またはその塩と反応きせること
により製造することができる。

この反応は通常水、メタノール、エタノール等のアルコ
ール、その他この反応に悪影響を与えない溶媒中で行な
われ、また反応温度は特に限定されないが、通常室温で
行なわれることが多い。

この発明の目的化合物（Ｉ＞およびその塩は、高い抗菌
活性を示し、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌を含む多
種の病原菌の発育を阻止する新規の化合物であり、抗菌
剤として有用である。治療の目的には、この発明の化合
物は、経口投与、非経口投与または外用に適した有機ま
たは無機の固体状もしくは液状賦形剤のような医薬とし
て許容される担体と混合して、該化合物を有効成分とし
て含有する医薬製剤の形で使用することができる。

医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、軟膏剤または
坐剤、液剤、懸濁剤、乳剤等であってよい、所望によっ
ては、上記製剤に助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤
、緩衝液および通常使用されるその他の添加剤が含まれ
ていてもよい。

化合物の投与量は、患者の年令および容態によって変化
するが、この発明の化合物は、平均１回投与量約１０ｍ
ｇ、　５０ｍｇ、　１００ｍｇ、　２５０ｍｇ、　５０
０ｍｇおよび１０００ｍｇで、病原菌に起因する感染症
に有効である。一般的には、１日当り１ｍｇ〜６０００
ｍｇまたはそれ以上の量を投与してもよい。

目的化合物の有用性を示すために、この発明の代表的な
化合物の抗菌活性を以下に示す。

［エコ試験化合物： （Ｌ）７−［２−（６−アミノピラジン−２−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体） ［２コ試験法： 下記の寒天板倍数希釈法によって試験管内抗菌活性を測
定した。

試験菌株をトリプトケース　ソイプロス中、−夜培養し
てその１白金耳（生菌数１０８個／ｍＱ）を各濃度段階
の試験化合物を含むハート　インフュージョン寒天（Ｈ
Ｉ寒天）に接種し、３７°Ｃで２０時間培養した後、最
小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を（／−で表わした。

［３コ試験結果： Ｍｘｃｃ＜／戚） 以下、製造例および実施例に従ってこの発明を説明する
。

製ｊ１礼１ ２−アミノ−６−ジアツピラジン（３０，８ｇ）のメタ
ノール（９００ｍ１ｌ　）溶液を２０〜２５℃にて塩酸
で飽和化し、３日間攪拌する。生じた結晶をろ取し、テ
トラヒドロフラン（１ｏｏｍａ　）および飽和塩化ナト
リウム水溶液（１００ｍ１！　）の混合物に懸濁し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，０に調整する。

有機層を分取し、減圧下に溶媒を留去する。

残渣ヲイソブロビルアルコールから結晶化して、６−ア
ミノ−２−ピラジンカルボン酸メチル（１４，９ｇ　）
を得る。

融点：１９０〜１９２℃（分解） ＩＲ（スジ會−ル）　　：　　３３６０．　３３００．
　３１８０．　１７４０．　１６３０゜１５８５、１５
３０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　）　’　３−８６　（３
Ｈ１ｓ）、６−８５　（２Ｈ１ｂｓ）、　８．１０　（
ＬＨ，ｓ）、　８．３０　（ＩＨ，ｓ）ｋ盗忽ユ ギ酸（ｔｓ、ｓｇ）および無水酢酸（３７，３ｇ）の混
合物を４０〜５０℃で３０分間攪拌し、１０℃に冷却後
、６−アミノ−２−ピラジンカルボン酸メチル（１４，
０ｇ　）を攪拌下に加え、室温で２０分間攪拌する。

生じた結晶をろ取して、６−ホルムアーミドー２−ピラ
ジンカルボン酸メチル（１２，５ｇ）を得る。

融点：　２００〜２０３℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３１６０．　１７１０．
　１６８０．　１５６０　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｓ、８　）　’　３．９５　（３Ｈ１ｓ）、８．９
２（１）１．ｓ） 聚産タユ ６−ホルムアミド−２−ピラジンカルボン酸メチル（７
，１ｇ）およびメチルーメチルチオメデル＝スルホキシ
ド（５，８３ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
００ｍｆｌ　）中混合物に６２％水素化ナトリウムの油
中懸濁液（４，６ｇ）を攪拌下、３９〜４２“Ｃで少し
ずつ加え、室温で３０分間攪拌する０反応混合物に塩化
メチレン（４００！１１１　”）を水冷下に加え、結晶
をろ取する。

結晶を氷水（２００＋１１１１　）および濃塩酸（１０
戚）の混合物に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
ｐＨ６，０に調整し、塩化ナトリウムで飽和化し、テト
ラヒドロフラン（ｔｏｏｍａＸ　ｓ　）で抽出する。抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去
する。

残渣を酢酸エチルから結晶化して６−ホルムアミド−２
−（２−メタンスルフィニル−２−メチルチオアセチル
）ピラジン（７，２ｇ）を得る。

融点：１１３〜１１５℃ ＩＲ（スジ５−Ｌ）　　：　　１７１０．　１６８０．
　１５７０．　１５３０　　ａｍ−１聚盗忽１ ６−ホルムアミド−２−（２−メタンスルフィニル−２
−メチルチオアセチル）ピラジン（１０，０ｇ）および
過沃素酸ナトリウム（ｚ、ｔ４ｇ）の酢酸（ｓｏｍｅ　
）中混合物を８５〜９０°Ｃで１５分間攪拌した後酢酸
を留去する。残渣に水（２０ｆｉＪｌ　）を加え、さら
に１０℃でＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（９０ＩＱ　）
を滴下する。

混合物を室温で３０分間攪拌し、３Ｎ塩酸で關７．０に
調整し、メトキシアミン塩酸塩（３，０ｇ）を加え、３
Ｎ塩酸でｐＨ３，０に調整し、室温で１．５時間攪拌す
る。

反応混合物を酢酸エチル（２００１１１１）で洗浄する
。水層を塩化ナトリウムで飽和化し、テトラヒドロフラ
ン（５０１ｆｉＲ）を加え、６Ｎ塩酸でｐＨ１，０に調
整し、テトラヒドロフランで２回抽出する。

抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
する。残渣を酢酸エチルで粉砕して、２−（６−ホルム
アミドピラジン−２−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
（シン異性体）　（２，８２２）を得る。

融点＝１７４〜１７６℃ ＩＲ＜スジ”−ル）　　’　　１７００．　１６６０．
　１５４０　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、　Ｅ
　）　：　４．００　（３Ｈ，ｓ）、　８．７０　（１
）１．ｓ）寒崖■ユ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４３８ｍｇ　）および
酢酸エチル（２戚）の混合物に０°Ｃ攪拌攪拌化塩化ホ
スホリル、９２ｇ）を加え、０〜５°Ｃで３０分間攪拌
後テトラヒドロフラン（１２ｍ１ｌ　）を加える。溶液
に２−（６−ホルムアミドピラジン−２−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸（シン異性体）（４４８ｍｇ）を加
え、０〜５℃で３０分間攪拌し、７−アミノ−３−（１
，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（９００ｍｇ）およびＮ−
（トリメチルシリル）アセトアミド（３ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（３０１１１１１）溶液に加え、０〜５°Ｃ
で３０分間攪拌する。

反応混合物を氷水（３０ｍＱ　）およびテトラヒドロフ
ラン（１０１１１１１）の混合物に注ぎ、塩化ナトリウ
ムで飽和化する。有機層を分取し、減圧下に溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチルで粉砕して、７−［２−（６−ホ
ルムアミドピラジン−２−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミドコ−３−（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）　（２６０ｍｇ）を得る。この化合物を
、メタノール（２，５ｍＢおよび濃塩酸（０，２戚）の
溶液に加え、室温で１時間攪拌し、水（２０ｍ１ｌ　）
に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ３，０に
調整した後酸性アルミナ（５ｇ）のカラムクロマトグラ
フィーに付す。

５％酢酸ナトリウム水溶液で溶出し、溶出液を６Ｎ塩酸
でｐＨ２，０に調整し、結晶をろ取して、７−［２−（
６−７ミノビラジンー２−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミドコ−３−（１゜３．４−デアジアゾール−
２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）（６５ｍｇ）を得る。

融点：１５８〜１６３℃（分解） ＩＲ（スジヲール）　　：　　３３００．　１７７０．
　１６６０．　１６２０゜１５２０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ｏＭｓｏ−ｄ６．　ｌ；　）　’　３．４３　
（２Ｈ，ｂｓ）、　４−０　（３Ｈ１ｓ）、　４．６３
．４．３３　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　５．
２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８７　（ＩＨ，
ｄｄ、、Ｃ３Ｈｚ。

Ｊ＝５Ｈｚ＞、　６．６０　（２Ｈ，ｂｓ）、　７．９
５　（ＬＨ，ｓ）、　８．０３＜ＩＨ，ｓ）、　　９．
５３　　（１）！、ｓ＞、　　９．６３　　（１）１．
ｄ、Ｊ＝８１（ｚ＞犬履廻ヱ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４３８ｍｇ　）および
酢酸エチル（２ｍｌりの混合物に、０°Ｃ攪拌攪拌化塩
化ホスホリル、９２ｇ）を加え、０〜５℃で３０分間攪
拌後テトラヒドロフラン（１２ｍ１ｌ　）を加える。溶
液に、２−（６−ホルムアミドピラジン−２−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）（４４８ｍｇ）
を加え、０〜５℃で３０分間攪拌し、７−アミノ−３−
（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルポ
キシラートニ塩酸塩（１，２ｇ）およびＮ−（トリメチ
ルシリル）アセトアミド（６ｇ）のテトラヒドロプラン
（５０＋１１１１　）溶液に加え、０〜５℃で３０分間
攪拌する。

反応混合物を氷水（５０ｍ　）に注ぎ酢酸エチル（３０
ｍＱ　）で洗浄し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でｐＨ３に調整し、非イオン性吸着樹脂１ダイヤイオ
ンＨＰ−２０」（商標；＝菱化成工某社製）（１００ｍ
Ｑ）のカラムクロマトグラフィーに付す。

３０％メタノール水溶液で溶出し、溶出液を合し、減圧
下にメタノールを留去し、凍結乾燥して、７−［２−（
６−ホルムアミドピラジン−２−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミドコー３−（１−ピリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体）
　（６５０ｍｇ　）を得る。この化合物をメタノール（
６１１１Ｑ）および製塩＃（０，４ｍ１１）の溶液に加
え、室温で１時間攪拌し、減圧下に溶媒を留去する。

残渣に冷水（２０ｍＱ　）を加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でｐｌ（３，０に調整し、′ダイヤイオンＨ
Ｐ　　２０ｐ（５０ｍＥｌ）のカラムクロマトグラフィ
ーに付し、２０％メタノール水溶液で溶出する。減圧下
に溶出液からメタノールを留去し、凍結乾燥して、７−
［２−（６−アミノピラジン−２−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体
）　（２８０ｍｇ）を得る。

融点：１６７〜１７２℃（分解） ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３３００．　１７７０．
　１６６０．　１６００゜１５２０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、８　　）　　＝　３−１７．
３−５０　　（２Ｈ１ＡＢｑ。

Ｊ：１８Ｈｚ）、　３．９２　（３Ｈ，ｓ）、　５．１
０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．２０．５．７０　＜２Ｈ，ＡＢｑ
、Ｊ＝１４Ｈｚ）。

５．８０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−８Ｈｚ、　Ｊ＝５Ｈｚ）
、　６．５８　（２Ｈ。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、
   Ｒ＾２は水素原子または有機基、Ｒ＾３はカルボキシ基
   、−ＣＯＯ＾■または保護されたカルボキシ基、 Ｒ＾４は適当な置換基を持っていてもよい複素環式チオ
   メチル基または 式：▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基
   （式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼は適当な置換基を持
   っていてもよ い、少なくとも１個の窒素原子を有する複素環陽イオン
   基）をそれぞれ意味する］ で示される新規セフェム化合物およびその塩。
2. （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、
   Ｒ＾２は水素原子または有機基をそれぞれ意味する］で
   示される化合物およびその塩。