HUT72667A

HUT72667A - 5,6-dihydro-4h-thieno[3,4-c]pyrrol derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT72667A
Application number: HU9501370A
Authority: HU
Inventors: Zurita Manuel Bedoya; Martin Juan Antonio Diaz; Bargueno Maria Dolores Jimenez; Escudero Perez Ulpiano Martin; Ferrer Magali Romanach; Sol Moreno Gregorio Del
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1994-05-10
Filing date: 1995-05-09
Publication date: 1996-05-28
Also published as: EP0682028A1; NO951812L; PL308516A1; CA2148880A1; SK59795A3; JPH0853457A; NZ272090A; KR950032205A; CN1117970A; RU95107154A; FI952250A; ZA953749B; NO951812D0; IL113673A0; CZ119695A3; AU1793395A; FI952250A0; FR2719844B1; FR2719844A1

Description

A találmány tárgya 5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrolszármazékok, eljárás előállításukra és gyógyászati alkalmazásuk.

A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol

R¹ jelentése ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, piridil-,

3,4-dimetoxi-fenil- vagy adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált ciklopropilesöpört, vagy

R¹ jelentése egy COR általános képletű csoport, amelyben

R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy piperidinilcsoport, vagy

R¹ jelentése egy vagy több halogénatommal és/vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncű 1-4 szénatomos alkoxi- vagy egy CO₂R' általános képletű csoporttal szubsztituált benzilesöpört, ahol

R' jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncű alkilcsoport, vagy

R¹ jelentése naftil-metil-csoport.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savakkal sókat alkotnak, amelyek szintén a találmány körébe tartoznak.

Az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állítjuk elő, oly módon, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, trifluor-ecetsawal reagálta3 tünk 0 °C körüli hőmérsékleten, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet 2-klór-metil-4,5-dihidro-lH-imidazollal reagáltatjuk oldószerben, például dimetil-formamidban, N,N—diizopropil-etil-aminban.

A (III) általános képletű vegyületeket pedig a (IV) képletű 1,l-dimetil-etil-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-5—karboxilátból állítjuk elő különféle az R¹ szubsztituens jelentésétől függő eljárásokkal. Ezeket az eljárásokat a 2. és a

3. reakcióvázlaton szemléltetjük. A 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárással olyan (III) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport (ezeket (VI) általános képletű vegyületeknek nevezzük), piridil- vagy 3-dimetoxi-fenil-csoport (ezeket pedig (VII) általános képlettel jelöljük).

Az eljárást úgy végezzük, hogy a (IV) képletű vegyületet erős bázissal, például egy R³Li általános képletű vegyülettel - ahol R³ jelentése alkilcsoport, előnyösen n-butil-csoport reagáltatjuk, oldószerben, például tetrahidrofuránban -70 °C körüli hőmérsékleten, majd reagensként egy trialkil- vagy triaril-borátot, például trimetil-borátot használunk szobahőmérsékleten, végül sósavas reakciót végzünk -40 °C körüli hőmérsékleten, és így az (V) képletű 1,1-dimetil-etil-l-boron—5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-5-karboxilátot kapjuk, amelyet a (VI) általános képletű vegyületek - ahol R⁵ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport előállítására 45 °C körüli hőmérsékleten hidrogén-peroxiddal, majd egy (R⁵)2SC>2 általános képletű dialkil-szulfáttal - ahol R⁵ jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagy (VII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ar jelentése piridil- vagy 3,4-dimetoxi-fenil-csoport, egy ArX általános képletű halogeniddel reagáltatjuk, ahol Ar jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, palládium(O) és bázis, például butil-trimetil-ammónium-hidroxid jelenlétében, oldószerben, például metanolban, az elegy forráspontjának hőmérsékletén.

A 3. reakcióvázlaton olyan (III) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be, ahol R¹ jelentése cianocsoport [(IX) képletű vegyület], 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport [(X) általános képletű vegyületek], 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport [(XI) általános képletű vegyületek], RCO általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport [(XIII) általános képletű vegyületek] vagy egy adott esetben szubsztituált ciklopropilesöpört [(XV) általános képletű vegyületek].

Az eljárást úgy végezzük, hogy a (IV) képletű vegyületet erős bázissal, például egy R³Li általános képletű vegyülettel, ahol R³ jelentése alkilcsoport, előnyösen n-butil-csoport, reagáltatjuk oldószerben, például tetrahidrofuránban -70 °C körüli hőmérsékleten, majd a kapott vegyületet a (IX) képletű vegyület előállítására szobahőmérsékleten dimetil-formamiddal reagáltatjuk, majd a kapott (VIII) általános képletű vegyületet hidroxil-aminnal, majd szobahőmérsékleten karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, vagy a (XI) általános képletű vegyületek előállítására egy R⁶S2 általános képletű vegyülettel, ahol R⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatjuk szobahőmérsékleten, majd a kapott (X) általános képletü vegyületet oxidálhatjuk, például kálium-peroxi-monoszulfáttal szobahőmérsékleten, vagy egy R⁷(R⁸)C=O általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, ahol R⁷ jelentése hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport és R⁸jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, a reakciót oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük szobahőmérsékleten, és így a (XII) általános képletü vegyülethez jutunk, ahol R⁷és R⁸ jelentése a fenti, amelyet abban az esetben, amikor R⁸jelentése hidrogénatom, ecetsav jelenlétében szobahőmérsékleten piridínium-dikromáttal reagáltatunk, és a kapott (XIII) általános képletü vegyületet abban az esetben, amikor R⁸ jelentése alkilcsoport, kálcium-klorid jelenlétében ecetsavval reagáltatjuk, majd a kapott (XIV) általános képletü vegyületet, ahol R⁷ jelentése a fenti és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, dijód-metánnal reagáltatjuk, és így nyerjük ki a (XV) általános képletü vegyületet, ahol R⁷ és R⁹ jelentése a fenti.

Az olyan (III) általános képletü vegyületeket, ahol R¹jelentése szubsztituált benzilcsoport, a 93 402 785.5 számú európai szabadalmi bejelentésben a szubsztituálatlan benzilcsoportot tartalmazó (III) általános képletü vegyületek előállítására ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. Az eljárás abból áll, hogy a (IV) képletü vegyületet egy R³Li általános képletü vegyülettel, ahol R³ jelentése a fenti, reagáltatjuk oldószerben, például tetrahidrofuránban, -70 °C körüli hőmérsékleten, majd a kapott vegyületet egy megfelelően szubsztituált benzil-halogeniddel reagáltatjuk.

Az olyan (III) általános képletü vegyületeket, ahol R¹

- 6 jelentése naftil-metil-csoport, analóg módon állítjuk elő, úgy, hogy benzil-halogenid helyett naftil-metil-halogenidet használunk.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol Kijelentése piperidinil-karbonil-csoport, az FR 9307538. számú francia szabadalmi bejelentésben a karbamoilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett eljárással analóg eljárással állítjuk elő. Ez az eljárás abból áll, hogy a (III) általános képletű vegyületet, ahol R¹jelentése karboxilcsoport, kondenzálószer jelenlétében piperidinnel reagáltatjuk.

A (IV) képletű vegyületek előállítása a 93402785.5 számú európai szabadalmi bejelentésből ismert.

Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk. A

2-11. példa (III) általános képletű vegyületek 2. és 3. reakcióvázlaton ismertetett eljárás szerinti előállítására, valamint a megfelelő (II) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik.

Az analitikai eredmények igazolják a vegyületek szerkezetét.

1. példa l-Metoxi-5-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-metil]-5,6-dihidro—4H-tieno[3,4-c]pirrol-dihidroklorid

1.1. 1,l-Dimetil-etil-l-bór-5,6-dihidro—4H-tieno[3,4-c]pirrol- —5-karboxilát

2,29 ml (16,23 mmól) N,N-diizopropil-amin 66 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 10,6 ml (17,03 mmól) 1,6 mólos hexánnal készített butil-lítium oldatot. Az elegyet 45 percig keverjük, majd -70 °C-ra lehűtjük és hozzáadjuk 3 g (13,31 mmól) 1,l-dimetil-etil-5,6-dihidro—4H-tieno[3,4-c]pirrol-5-karboxilát 26 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet egy órán keresztül -70 °C-on tartjuk, majd a kapott oldatot 5 ml trimetil-borát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk azonos hőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd -40 ’C-ra lehűtjük és hozzáadunk 80 ml 1 n sósavat, valamint 250 ml etil-acetátot. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 60 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil—acetátból átkristályosítjuk, és így 2,4 g terméket kapunk. O.p.: 160-162 ’C.

1.2. 1,l-Dimetil-etil-l-metoxi-5,6-dihidro—4H-tieno[3,4—c] -pirrol-5-karboxilát g (14,9 mmól) l,l-dimetil-etil-l-bór-5,6-dihidro—4H—tieno[3,4-c]pirrol-5-karboxilát 600 ml dietil-éterrel készített szuszpenziójához hozzáadunk 80 ml 30 %-os hidrogén-peroxidot. Az elegyet 20 percig 45 °C-on melegítjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, kétszer 100 ml 5 %-os vizes nátrium—karbonát oldattal, majd 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd 0 °C-on hozzáadunk 600 ml toluolt, 49,94 g (147 mmól) tetrabutil-ammónium-hidroszulfátot, 67,8 ml (710 mmól) dimetil-szulfátot és 400 ml (800 mmól) 2 n nátrium8

-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a szerves fázist dekantáljuk, kétszer 400 ml 7 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szülfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etilacetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,95 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 62,8-64,7 °C.

1.3. l-Metoxi-5-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-metil]-5,6- —dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-dihidroklorid

0,95 g (3,72 mmól) 1,l-dimetil-etil-l-metoxi-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4—c]-pirrol-5-karboxilát és 8,5 ml trifluor-ecetsav elegyét 0 °C-on 10 percig keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk 21 ml dimetil-formamidban. Hozzáadunk 1,27 ml (7,5 mmól) N,N-diizopropil-etil—amint, majd 0,577 g (3,72 mmól) 2-klór-metil-4,5-dihidro-lH—imidazol-hidroklorid és 0,53 ml (3,1 mmól) N,N-diizopropil—etil-amin 21 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk és hozzáadunk 35 ml vizet és 35 ml 7 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot. Az elegyet hatszor 60 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metanol és diklór-metán 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,49 g olajos terméket kapunk, amelyet izopropanolos telített

- 9 ~ sósavoldattal hidrokloriájává alakítunk. 0,31 g terméket kapunk. O.p.: 243-245 °C (bomlik).

2, példa

1-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-tieno[3, 4-c]pirrol-trifluor-acetát

2.1. 1,l-Dimetil-etil-l-(3,4-áimetoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H- —tieno[3,4-c]pirrol-5-karboxilát

250 ml-es lombikba 3 g (11,14 mmól) 1,1-dimetil-etil-l—bór-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-5-karboxilátot, 1,53 ml (12,03 mmól) l-bróm-3,4-dimetoxi-benzolt, 0,9 g (0,78 mmól) tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium(O)-t, 10 ml (22,8 mmól) butil-trimetil-ammónium-hidroxid 40 %-os metanolos oldatot és 60 ml metanolt helyezünk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 150 ml diklór-metánnal felvesszük, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/hexán 1:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,32 g terméket kapunk. O.p.: 130-132 °C.

2.2. 1-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-trifluor-acetát

1,32 g (3,65 mmól) 1,l-dimetil-etil-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-5-karboxilát 12 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 10 percig 0 °C-on keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és így 1,37 g olajos terméket kapunk.

3. példa

1- Pirid-2-il-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-trifluor-acetát

A vegyületet a 2. példában leírtakhoz hasonló eljárással

2- bróm-piridinből állítjuk elő.

4. példa l-Ciano-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-trifluor—acetát

4.1. 1,1-Dimetil-etil-l-formil-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]- —pirrol-5-karboxilát

3,2 ml (22,7 mmól) diizopropil-amin 84 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’C-on hozzáadunk 15,55 ml (24,88 mmól) 1,6 mólos hexánnal készített butil—lítium oldatot. 30 perc múlva az elegyet -70 °C-ra lehűtjük és hozzáadjuk 5 g (22,2 mmól) 1,l-dimetil-etil-5,6-dihidro-4Htieno[3,4-c]pirrol-5-karboxilát 34 ml tetrahidrofuránnal készített -70 °C-ra lehűtött oldatát. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd -70 °C-on hozzáadunk 10 ml dimetil—formamidot. Ezután az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 34 ml telített vizes ammónium-klórid oldatot. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klórid oldattal mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljá11 rással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát és hexán 1:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 4,6 g vegyületet kapunk. O.p.: 84,3-84,6 °C.

4.2. 1,1-Dimetil-etil-l-[(hidroxi-imino)-metil]-5,6-dihidro- —4H-tieno[3,4—c]—pirrol-5-karboxilát

500 ml-es lombikba 3,59 g (14,17 mmól) 1,1-dimetil-etil—l-formil-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]-pirrol-5-karboxilátot,

11,56 g (85 mmól) nátrium-acetát-trihidrátot, 4,91 g (70,85 mmól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 180 ml metanolt helyezünk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és hozzáadunk 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldatot és 200 ml diklór—metánt. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 1,76 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 193,8-194,9 °C.

4.3. 1,l-Dimetil-etil-l-ciano-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]-

-pirrol-5-karboxilát

1,73 g (6,44 mmól) l,l-dimetil-etil-l-[(hidroxi-imino)~ —metil]-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4—c]-pirrol-5-karboxilát 41 ml kloroformmal készített szuszpenziójához 0 °C-on hozzáadunk

3,12 g (19,34 mmól) karbonil-diimidazolt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, majd 200 ml 1 n sósav és 200 ml diklór-metán 0 °C-ra lehűtött elegyére öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 1,58 g terméket kapunk. O.p.: 106,2-107,3 °C.

4.4. l-Ciano-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-trifluor-acetát

1,3 g (5,19 mmól) l,l-dimetil-etil-l-ciano-5,6-dihidro—4H-tieno[3,4-c]-pirrol-5-karboxilát 11 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 0 ’C-on 10 percig keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. 1,37 g vegyületet kapunk. O.p.: 87,5-

89,7 °C.

5. példa

1-(1-Metil-ciklopropil)-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol—tr i fluor-acetát

5.1. 1,1-Dimetil-etil-l-(1-metil-ciklopropil)-5,6-dihidro-4H- —tieno[3,4-c]pirrol-5-karboxilát

1,45 g (5,46 mmól) l,l-dimetil-etil-l-(l-propén-2-il)- —5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-5-karboxilát 80 ml hexánnal készített szuszpenziójához -23 °C-on hozzáadunk 7,05 ml (7,05 mmól) 1 mólos hexános dietil-cink oldatot, majd 21,96 g (82 mmól) dijód-metánt. Az elegyet -23 °C-on 6 órán keresztül, majd 4 °C-on 19 órán keresztül keverjük és hozzáadunk 200 ml dietil-étert, valamint 50 ml telített vizes ammónium-klórid oldatot. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium—szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.

A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/hexán 1:15 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,46 g olajos terméket kapunk.

5.2. 1-(1-Metil-ciklopropil)-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]-pirrol-trifluor-acetát

0,905 g (3,24 mmól) 1,1-dimetil-etil-l-(1-metil-ciklopropil)-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-5-karboxilát 6 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 0 °C-on 10 percig keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. 0,95 g olajos terméket kapunk.

6. példa l-Metil-tio-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4—c]pirrol-trifluor-acetát

6.1. 1, l-Dimetil-etil-l-metil-tio-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4—c]-pirrol-5-karboxilát

6,5 ml (46,3 mmól) N,N-diizopropil-amin 130 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 30 ml (48 mmól) 1,6 mólos hexánnal készített butil-lítium oldatot. 30 perc elteltével az elegyet -70 °C-ra lehűtjük és hozzáadjuk 8,7 g (38,59 mmól) 1,l-dimetil-etil-5,6-dihidro-4H—tieno[3,4—c]pirrol—5-karboxilát 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet -70 °C-on egy órán keresztül állni hagyjuk, majd hozzáadunk 4,86 ml (54 mmól) dimetil-diszulfidőt, majd az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyeg ezután 100 ml telített vizes ammónium-klorid oldatra öntjük és kétszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Hexánból végzett kristályosítás után 10 g terméket kapunk. O.p.: 51-53 °C.

6.2. 1-Meti1-tio-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4—c]pirrol—trifluor-acetát

4,88 g (17,9 mmól) 1,l-dimetil-etil-l-metil-tio-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]-pirrol-5-karboxilát 10 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 0 °C körüli hőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metanol és diklór-metán 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott vegyületet 1 ml trifluor-ecetsavban feloldjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 5 g olajos terméket kapunk.

7. példa

1-Metil-szulfonil-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-trifluor—acetát

7.1. 1,1-Dimetil-etil-l-metil-szulfonil-5,6-dihidro-4H-tieno-

-[3,4-c]pirrol-5-karboxilát

2,1 g (7,8 mmól) l,l-dimetil-etil-5,6-dihidro-4H-tieno- — [3,4—c]pirrol—5-karboxilát 50 ml etanollal készített oldatához -20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadjuk 9,5 g (15,5 mmól) kálium-peroxi-monoszulfát 50 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és az etanolt eltávolítjuk. A vizes fázist négyszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,1 g terméket kapunk. O.p.: 122-125 °C.

7.2. 1-Metil-szulf onil-5,6-dihidro-4H-tieno [ 3,4-c]pirrol- —tr i fluor—acetát g (3,3 mmól) l,l-dimetil-etil-l-metil-szulfonil-5,6-dihidro-4H-tieno—[3,4-c]pirrol-5-karboxilát 8 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 0 °C körül hőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. Hozzáadunk 10 ml dietil-étert és a képződött csapadékot leszűrjük. 1 g terméket kapunk. O.p.: 172-176 °C.

8. példa

1-(Piperidin-1-il-karbonil) -5,6-dihidro-4H-tieno[3,4—c]pirrol—tr i fluor-acetát

8.1. 1,1-Dimetil-etil-l- (piperidin-1-il-karbonil) -5,6-dihidro-

-4H-tieno[3,4-c]pirrol-5-karboxilát

1,95 g (7,2 mmól) 1,l-dimetil-etil-5,6-dihidro-4H-tieno—[3,4—c]pirrol—5-karboxilát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadjuk 1,29 g (7,9 mmól) karbonil-diimidazol 12 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd hozzáadunk 5 ml piperidint és az elegyet újabb 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, hozzáadunk 40 ml vizet, majd kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 1,89 g olajos terméket kapunk.

8.2. 1-(Piperidin-l-il-karbonil)-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4—c] -

-pírról—trifluor-acetát

1,86 g (5,5 mmól) 1,1-dimetil-etil-l-(piperidin-l-il-karbonil)-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-5-karboxilát 10 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 0 °C körüli hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk.

1,96 g olajos terméket kapunk.

9. példa l-Acetil-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4—c]pírról—trifluor—acetát

9.1. 1,1-Dimetil-etil-l-(1-hidroxi-l-etil)-5,6-dihidro-4H- —tieno[3,4—c]pírról—5-karboxilát

0,72 g (7,2 mmól) N,N-diizopropil-amin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 4,5 ml (7,2 mmól) 1,6 mólos hexános butil-lítium oldatot. 30 perccel később az elegyet -40 °C-ra lehűtjük és hozzáadjuk 1,35 g (6 mmól) 1,l-dimetil-etil-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-5—karboxilát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet -40 °C-on egy órán keresztül állni hagyjuk, majd —70 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 1 ml (18 mmól) acetaldehidet, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 30 ml telített vizes ammónium-klorid oldatra öntjük és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkro• · matográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk.

1,19 g olajos terméket kapunk.

9.2. 1,l-Dimetil-etil-l-acetil-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4—c]-

-pirrol-5-karboxilát

5,39 g (20 mmól) l,l-dimetil-etil-l-(l-hidroxi-l-etil)—5,6-dihidro-4H-tieno[3,4—c]pírról—5-karboxilát 100 ml diklór—metánnal készített oldatához hozzáadunk 1,14 ml (20 mmól) ecetsavat, majd 5,64 g (15 mmól) piridínium-dikromátot. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 4 g cellitet, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát és hexán 35:65 térfogatarányú elegyét használjuk. 2,16 g terméket kapunk. O.p.: 119-121 °C.

9.3. l-Acetil-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4—c]pírról—trifluor- —acetát

1,87 g (7 mmól) l,l-dimetil-etil-l~acetil-5,6-dihidro-4H—tieno[3,4—c]—pírról—5-karboxilát 8 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 0 °C körül hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, hozzáadunk 20 ml dietilétert és az elegyet leszűrjük. 1,76 g terméket kapunk. O.p.: 136-138 °C.

10, példa l-Benzoil-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4—c]pírról—trifluor—acetát

A vegyületet a 9. példában leírt eljárással analóg eljárással állítjuk elő oly módon, hogy acetaldehid helyett benzaldehidet használunk.

11. példa l-Propil-karbonil-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-trifluor—acetát

A vegyületet a 9. példában leírt eljárással analóg eljárással állítjuk elő oly módon, hogy acetaldehid helyett butiraldehidet használunk.

A találmány szerinti vegyületeket és fizikai jellemzőiket az 1. táblázatban foglaljuk össze.

1. táblázat (I) általános képletű vegyületek

Vegyületezám	^R1	só	O.p. (°C)
Ír	H3CO-	dihidroklorid	202-204	(d)
	«3^C\
2.	^HjC0	dimetán-szulfonát	194-195	(d)
3.	/=N	trimetán-szulfonát	161-162	(d)
4.	NC-	dimetán-szulfonát	205-206
5.	Or CH3	dihidroklorid	224-226	(d)
6.	H3CS-	dihidroklorid	227-229	(d)
7.	H3CSO2-	dimetán-szulfonát'.	192-194	(d)
8.	O~-	dihidroklorid	206-208	(d)
9.	H3CCO-	dihidroklorid	> 270	(d)
10.	O^- ^-	dihidroklorid	> 270	(d)
11.	H₃C(CH₂)₂CO-	dihidroklorid	198-200	(d)
12.		dihidroklorid	246-248
13.		dihidroklorid	235-237
14.		dihidroklorid	226-227	(d)

15.		dihidroklorid	232-233	(d)
	V_7

(d) = bomlik

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai szempontból a₂-antagonista hatásúak, a vegyületeket különböző biológiai vizsgálatoknak vetettük alá.

1. Klonidin hatásának antagonizmusa patkány vas deferens-én

A vizsgálatot a G. M. Drew, European Journal of Pharmacology, 42, 123-130 irodalmi helyen leírt módszerrel végeztük patkány vas referensén, amelyet 0,1 Hz frekvenciával stimuláltunk 30 nmól prazozin és 1 Mmól kokain jelenlétében.

A találmány szerinti vegyületek pA₂ értéke 6,5 és 9,4 közötti.

2. ³H-klonidin a₂ adrenerg receptorokhoz való kapcsolódásának gátlása

A vizsgálatot patkányagy membrán készítményen végeztük a D. A. Greenberg és munkatársai, Life Sci. 19, 69, (1976) iro.dalmi helyen ismertetett eljárás szerint.

perces tríciummal jelzett klonidin jelenlétében (0,057 nmól/1) végzett inkubálás után a preparátumot leszűrjük és a maradék rádioaktivitását megszámláljuk a P.B.M.W.M. Timmermans és munkatársai, European Journal of Pharmacology, 70, 7, (1981) irodalmi helyen leírt eljárás szerint.

A találmány szerinti vegyületek 50 %-osan gátló koncentrációi 0,02 és 3,02 Mmól/l között vannak.

A biológiai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek in vitro antagonista tulajdonságúak az a₂ típusú adrenerg receptorokkal szemben. A talál21 mány szerinti vegyületek tehát farmakológiai tulajdonságaik alapján cukorbetegség, elhízás, magas vérnyomás, műtét utáni csípőbél bénulás és/vagy asztma kezelésére használhatók.

A találmány szerinti vegyületek aj agonista hatással is rendelkeznek, amelyet nyúlból izolált tüdőartérián végzett biológiai kísérletekkel mutattunk ki.

A vizsgálatokat a következő körülmények között végeztük: 2-3 kg-os nyulakat (Fauve de Bourgogne) elaltattunk és elvéreztettünk, majd kivettük tüdőartériájukat, azt felmetszettük és kb. 1,2-2 mm széles és 20 mm hosszú szalagokká vágtuk fel. Ezeket az érszövet szalagokat fiziológiás oldatban áztattuk (amelynek összetétele mmól/l-ben kifejezve a következő: nátrium-klorid: 137; kálium-klorid: 2,7; kálcium-klórid: 1,8; nátrium-dihidrogén-foszfát: 0,4; nátrium-hidrogén-karbonát: 11,9; magnézium-klorid-hexahidrát: 1,1; dextróz: 5,9; etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsó: 0,027 és aszkorbinsav: 0,057), amelyet 95 % oxigén és 5 % szén-dioxid keverékével oxigénnel kezeltünk, és amelyet 37 °C-on tartottunk. Ezeket a szalagokat azután 4 órán keresztül 4 g húzásnak vetettük alá, amelyet közvetlen a kísérlet kezdete előtt 2 g-ra csökkentettünk. Ekkor a szövetet a vizsgálandó vegyülettel összehúztuk és a kapott feszültséget egy Grass 7D típusú poligráf és egy erőtranszduktor segítségével feljegyeztük. Két koncentrációhatás görbét vettünk fel a vegyület kummulatív koncentrációival (100 nmól/l-től 3 mmól/1-ig), majd a fürdőhöz egy aj antagonistát, alfuzozint adtunk 1 /xmól/l koncentrációban, és azt a szövettel 30 percig érintzetésben hagytuk. Ekkor felvettük egy másik koncentráció-hatás görbét és azt a második referenciagörbével összehasonlítottuk.

Az αχ agonista hatást azzal a koncentrációval fejezzük ki, amely a maximális hatás 50 %-ának megfelelő összehúzódást vált ki.

A találmány szerinti vegyületek esetén ez a koncentráció

1,3 és 2,6 pmól/l között változik.

A fenti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek in vitro agonista hatással rendelkeznek αχ típusú adrenerg receptorokkal szemben. A találmány szerinti vegyületek tehát a vizelet inkontinencia kezelésére használhatók .

A találmány szerinti vegyületek bármely megfelelő formában kiszerelhetők, bármely megfelelő vivőanyaggal vagy segédanyaggal együtt orális vagy parenterális adagoláshoz. Ezek közül megemlítjük a tablettákat, drazsékat, kapszulákat, oldatokat és hasonlókat.

A napi dózis orális adagolás esetén 0,1-20 mg/kg közötti.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű 5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]^pirrol-származékok, ahol

R¹ jelentése ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, piridil-,

3,4-dimetoxi-fenil- vagy adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált ciklopropilcsoport, vagy

R¹ jelentése egy COR általános képletű csoport, amelyben

R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy piperidinilcsoport, vagy

R¹ jelentése egy vagy több halogénatommal és/vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkoxi- vagy egy CO2R' általános képletű csoporttal szubsztituált benzilcsoport, ahol

R' jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy

R¹ jelentése naftil-metil-csoport, és gyógyászatilag alkalmazható savakkal alkotott addiciós sóik.
2. Az l-metoxi-5-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-metil]—5,6—dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-dihidroklorid.
3. Az l-metoxi-5-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-metil]-5,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-dihidroklorid.

I
4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, aszal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése az 1. igénypont szerinti, oldószerben, például dimetil-formamidban N,N-diizopropil-etil-amin jelenlétében 2-klór-metil-4,5-dihidro-ΙΗ-imidazollal reagáltatunk.
5. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmz.
6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és valamely megfelelő vivőanyagot tartalmaz.
7. Az 1,l-dimetil-etil-l-boron-5,6-dihidro-4H-tieno—[3,4—c]pirrol-5-karboxilát , mint szintézis intermedier olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, piridil- vagy 3,4-dimetoxi-fenil-csoport.