SK59795A3 - 5,6-dihydro-4h-thieno £3,4-c| pyrole derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents contained these derivatives - Google Patents
5,6-dihydro-4h-thieno £3,4-c| pyrole derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents contained these derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK59795A3 SK59795A3 SK597-95A SK59795A SK59795A3 SK 59795 A3 SK59795 A3 SK 59795A3 SK 59795 A SK59795 A SK 59795A SK 59795 A3 SK59795 A3 SK 59795A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dihydro
- thieno
- formula
- pyrrole
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
5,6-Dihydro—4Η—tieno/3,4—c/pyrolové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty
Oblasť techniky
Vynález sa týka 5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrolových derivátov, spôsobu ich prípravy a ich terapeutického použitia.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu I v ktorom
R1 znamená buď kyano-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pyridylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu alebo cyklopropylovú skupinu poprípade substituovanú jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, alebo skupinu COR, v ktorej R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu alebo piperidinylovú skupinu, alebo benzylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov alebo/a lineárnymi alebo rozvetvenými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy alebo lineárnymi alebo rozvetvenými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy alebo CO^R*, kde R’ znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo naftylmetylovú skupinu.
Zlúčeniny podía vynálezu tvoria s farmaceutický prijateľnými kyselinami soli, ktoré taktiež tvoria súčasť vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravujú spôsobom, ktorý je ilustrovaný nasledujúcou reakčnou schémou 1.
Reakčná schéma 1
PaCCQgH
(I)
Podľa tejto reakčnej schémy sa zlúčenina všeobecného vzorca III
(III) v ktorom R1 má význam, ktorý už bol uvedený pre všeobecný vzorec I, uvedie do reakcie pri teplote blízkej 0 °C s kyselinou trifluóroctovou a potom sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca II
NH (II) uvedie do reakcie s 2-chlórmetyl-4,5-dihydro-lH-imidazolom v rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylformamid, v prítomnosti N,N-diizopropyletylamínu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa zasa pripravia z 1,1-dimetyletyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu vzorca IV
(IV) spôsobmi, ktoré závisia od charakteru všeobecného substituenta R1. Tieto spôsoby sú ilustrované nasledujúcimi reakčnými schémami 2 a 3.
Reakčná schéma
CO jf— co2t-au (PO
L) R3Li
2) (Rao)3b r“ = alkyl,aryl ) HjjO-ť
S^^N—C02t-Su (ho)2b/ w
O «2Ο2
2) (RSo)^ RS alkyl
ArX. Pd(O)
Ar = 2-pyridyl 3,4-dimetoxyfenyl
Reakčná schéma 3 co2t-au (no
| 1) R3LÍ | ||
| 3)HOCNU«2 | 2)(Re)2s3 Rs = alkyl, aryl |
2) R>0 Ra
R7 = H, alkyl, aryl
| l) hb4oh | oxid. | oxid. |
| 2) CDI | Re - H |
alkyl
0¾
R9= H, alkyl
M— COjt-Bu (XV)
Spôsoby ilustrované reakčnou schémou 2 sa týkajú príprav zlúčenín všeobecného vzorca III, v ktorom R1 znamená alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy (zlúčeniny VI), pyridylovú skupinu alebo 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu (zlúčeniny VII).
V rámci týchto spôsobov sa zlúčenina IV uvedie do reakcie so silnou zásadou, akou je napríklad zlúčenina vzorca R3Li, v ktorej R3 znamená alkylovú skupinu, najmä n-butylovú skupinu, v rozpúšťadle, akým je napríklad tetrahydrofurán, pri teplote blízkej -70 °C, a potom s trialkyl- alebo triarylborátom, napríklad trimetylborátom, pri teplote okolia a nakoniec s kyselinou chlorovodíkovou pri teplote okolo -40 OC za vzniku
1,l-dimetyletyl-l-borono-5,5-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu vzorca V, ktorý sa buď uvedie do reakcie s peroxidom vodíka pri teplote okolo 45 °C a potom s dialkylsulfátom všeobecného vzorca (RsO)2SO2, v ktorom Rs znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pri teplote okolia za vzniku zlúčeniny vzorca VI, v ktorom Rs má skôr uvedený význam, alebo sa uvedie do reakcie s halogenidom všeobecného vzorca ArX, v ktorom Ar znamená pyridylovú skupinu alebo 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu a X znamená atóm halogénu, v prítomnosti paládia (O) a zásady, akou je napríklad butyltrimetylamóniumhydroxid v rozpúšťadle, akým je napríklad metanol, pri teplote spätného toku za vzniku zlúčeniny vzorca VII, v ktorom Ar má skôr uvedený význam.
Spôsoby ilustrované reakčnou schémou 3 sa týkajú prípravy zlúčenín všeobecného vzorca III, v ktorom R1 znamená kyano-skupinu (zlúčeniny IX), alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy (zlúčeniny X), alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy (zlúčeniny XI), skupinu RCO, v ktorej R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo fenylovú skupinu (zlúčeniny XIII) alebo substituovanú alebo nesubstituovanú cyklopropylovú skupinu (zlúčeniny XV)
V rámci týchto spôsobov sa zlúčenina vzorca IV uvedie do reakcie so silnou zásadou (akou je napríklad zlúčenina vzorca R3Li, v ktorom R3 znamená alkylovú skupinu, najmä n-butylovú skupinu, v rozpúšťadle, akým je napríklad tetrahydrofurán, pri teplote okolo -70 °C, a potom sa získaná zlúčenina uvedie do reakcie buď s dimetylformamidom pri teplote okolia za vzniku zlúčeniny vzorca VIII, ktorá sa uvedie do reakcie s hydroxylamínom a potom s karbonyldiimidazolom pri teplote okolia za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IX, alebo so zlúčeninou vzorca R6S2, v ktorom Re znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pri teplote okolia za vzniku zlúčeniny vzorca X, ktorá môže byť potom oxidovaná napríklad použitím peroxymonosulfátu draselného, pri teplote okolia za vzniku zlúčeniny vzorca XI, alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca R7(Ra)C=O, v ktorom R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu a Rs znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, v rozpúšťadle, akým je napríklad tetrahydrofurán, pri teplote okolia za vzniku zlúčeniny vzorca XII, v ktorom R7 a Ra, majú skôr uvedené významy, ktoré sa v prípade, že R® znamená atóm vodíka, uvedie do reakcie s pyridíniumdíchrómatom v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote okolia za vzniku zlúčeniny vzorca XIII, alebo ktorá sa v prípade, že Ra znamená alkylovú skupinu, uvedie do reakcie s kyselinou octovou v prítomnosti chloridu vápenatého za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIV,v ktorom R7 má skôr uvedený význam a R9 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, ktorá sa potom uvedie do reakcie s dijódmetánom za vzniku zlúčeniny vzorca XV, v ktorom R7 a R9 majú skôr uvedené významy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R1 znamená substituovanú benzylovú skupinu, sa pripravia spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v európskej patentovej prihláške 93 402785.5 na prípravu zlúčenín vzorca III zahrnujúcich nesubstituovanú benzylovú skupinu. Tento spôsob spočíva v tom, že sa zlúčenina vzorca IV uvedie do reakcie so zlúčeninou vzorca R3Li, v ktorom R3 má skôr uvedený význam, v rozpúšťadle, akým je napríklad tetrahydrofurán, pri teplote blízkej -70 °C, a potom s vhodne substituovaným benzylhalogenidom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R1 znamená naftylmetylovú skupinu, sa pripravia analogickým spôsobom, pričom sa benzylhalogenid nahradí naftylmetylhalogenidom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R1 znamená piperidinylkarbonylovú skupinu, sa pripravia spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným vo francúzskej patentovej prihláške FR 93 07538 na prípravu zlúčenín vzorca III zahrnujúcich karbamoylovú skupinu. Tento spôsob spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom R1 znamená karboxylovú skupinu, uvedie do reakcie s piperidínom v prítomnosti kondenzačného činidla.
Príprava zlúčenín vzorca IV je opísaná v európskej patentovej prihláške 93 402785.5.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie opísaný pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov. Príklady 2 až 11 sa týkajú prípravy zlúčenín vzorca III spôsobmi ilustrovanými v reakčných schémach 2 a 3 a odpovedajúcich zlúčenín vzorca II. Chemické štruktúry pripravených zlúčenín boli potvrdené príslušnými analýzami.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 l-Metoxy-5-/(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)metyl/-5,6-dihydro4H-tiéno/3,4-c/pyrol-dihydrochlorid
1.1. 1rl-dimetyletyl-l-borono-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylát
K roztoku 2,29 ml (16,23 mmolu) N,N-diizopropylamínu v 66 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá
10,6 ml (17,03 mmolu) 1,6M roztoku butyllítia v hexáne. Získaná zmes sa mieša počas 45 minút, potom sa ochladí na teplotu -70 °C a k takto ochladenej zmesi sa pridá roztok 3 g (13,31 mmolu) 1,l-dimetyletyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 26 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa udržuje počas jednej hodiny na teplote -70 °C, potom sa získaný roztok naleje do roztoku 5 ml trimetylborátu v 10 ml tetrahydrofuránu a to pri rovnakej teplote. Reakčná zmes sa potom mieša cez noc pri teplote okolia, a potom sa ochladí na teplotu -40 °C ak takto ochladenej reakčnej zmesi sa pridá 80 ml IN kyseliny chlorovodíkovej v 250 ml etylacetátu. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 60 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a potom sa vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením. Po rekryštalizácii zvyšku z etylacetátu sa získa 2,4 g požadovaného produktu.
Teplota topenia: 160 - 162 °C.
1.2. 1,l-Dimetyletyl-l-metoxy-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylát
K suspenzii 4 g (14,9 mmolu) 1,l-dimetyletyl-l-borono-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 600 ml sa pridá 80 ml 30 % peroxidu vodíka. Zmes sa zohrieva počas 20 minút na teplotu 45 °C a potom sa dekantuje organická fáza, ktorá sa dvakrát premyje 100 ml 5 % roztoku uhličitanu sodného a potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a potom sa k nej pridá pri teplote 0 °C 600 ml toluénu, 49,94 g (147 mmolov) tetrabutylamčniumhydrogénsulfátu, 67,8 ml (710 mmolov) dimetylsulfátu a 400 ml (800 mmolov) 2N roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa potom udržuje počas 1,5 hodiny na teplote okolia a potom sa dekantuje organická fáza, ktorá sa premyje dvakrát 400 ml 7 % roztoku hydrouhličitanu sodného, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:9. Získa sa 0,95 g produktu.
Teplota topenia: 62,8 - 64,7 °C.
1.3 l-Metoxy-5-/(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)metyl/-5,6-dihydro-4H-tiéno-/3,4-c/pyrol-dihydrochlorid
Zmes 0,95 g (3,72 mmolu) 1,l-dimetyletyl-l-metoxy-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu a 8,5 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša 1Q minút pri teplote 0 °C a potom sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v 21 ml dimetylformamidu. Pridá sa 1,27 ml (7,5 mmolu) N,N-diizopropyletylamínu a potom ešte roztok 0,577 g (3,72 mmolu) 2-chlórmetyl-4,
5-dihydro-lH-imidazol-hydrochloridu a 0,53 ml (3,1 mmolu) N,N-diizopropyletylamínu v 21 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa nechá cez noc pri teplote okolia, potom sa odparí rozpúšťadlo a ku zvyšku sa pridá 35 ml vody a 35 ml 7 % roztoku hydrouhličitanu sodného. Zmes sa 6-krát extrahuje 60 ml dichlórmetánu, organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zbavia rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 1:9. Získa sa 0,49 g olejovitého produktu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid pridaním nasýteného roztoku kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole. Získa sa 0,31 g produktu.
Teplota topenia: 243 - 245 °C (za rozkladu).
Príklad 2 l-(3,4-Dimetoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyroltrifluóracetát
2.1. 1,l-Dimetyletyl-l-(3,4-dimetoxyfenyl)-5,6-dihydro4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylát
Do banky s obsahom 250 ml sa zavedú 3 g (11,14 mmolu)
1,l-dimetyletyl-l-borono-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5karboxylátu, 1,53 ml (12,03 mmolu) l-bróm-3,4-dimetoxybenzénu,
0,9 g (0,78 mmolu) tetrakistrifenylfosfínpaládia (O), 10 ml (22,8 mmolu) 40 % roztoku butyltrimetylamóniumhydroxidu v metanole a 60 ml metanolu. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 6 hodín, potom sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa potom vyberie 150 ml dichlórmetánu, dvakrát premyje 100 ml nasýteného roztoku hydrouhličitanu sodného, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:5. Získa sa 1,32 g produktu.
Teplota topenia: 130 - 132 °C.
2.2. 1-(3,4-Dimetoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyroltrifluóracetát
Roztok 1,32 g (3,65 mmolu) 1,1-dimetyletyl-l-(3,4-dimetoxyf enyl ) -5 , 6-dihydro-4H-tiéno/3 , 4-c/pyrol-5-karboxylát v 12 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša pri teplote 0 °C 10 minút. Po odparení rozpúšťadla sa získa 1,37 g olejovitého produktu .
Príklad 3 l-Pyrid-2-yl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát
Táto zlúčenina sa získa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 2, pričom sa vychádza z 2-brómpyridínu.
Príklad 4 l-Kyano-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát
4.1. 1,l-Dimetyletyl-l-formyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/ pyrol-5-karboxylát
K roztoku 3,2 ml (22,7 mmolu) diizopropylamínu v 84 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 15,55 ml (24,88 mmolu) 1,6M roztoku butyllítia v hexáne. Po 30 minútach sa zmes ochladí na teplotu -70 °C a k takto ochladenej zmesi sa pridá roztok 5 g (22,2 mmolu) 1,l-dimetyletyl-5,6-dihydro4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 34 ml tetrahydrofuránu ochladený na teplotu -70 °C. Zmes sa potom mieša 30 minút pri teplote 0 °C a potom sa k nej pridá pri teplote -70 °C 10 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša pri teplote okolia 30 minút a potom sa k nej pridá 34 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Dekantuje sa organická fáza a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 50 ml etylacetátu, potom sa organická fázy zlúčia a premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného a zbavia sa rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa chrómatografuje na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:10. Získa sa 4,6 g produktu. Teplota topenia: 84,3 - 86,6 °C.
4.2. 1,l-Dimetyletyl-l/(hydroxyimino)metyl/-5,6-dihydro-4Htiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylát
Do banky s obsahom 500 ml sa zavedie 3,59 g (14,17 mmolu)
1,1-dimetyletyl-l-formyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu, 11,56 g (85 mmolov) trihydrátu octanu sodného, 4,91 g (70,85 mmolu) hydroxylamín-hydrochloridu a 180 ml metanolu. Zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny, potom sa odparí rozpúšťadlo a k zvyšku sa pridá 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a 200 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa dekantuje a vodná fáza sa dvakrát extrahuje 150 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom sodným a zbavia rozpúšťadla odparením. Získa sa 1,76 g produktu. Teplota topenia: 193,8 - 194,9 °C
4.3. 1,l-Dimetyletyl-l-kyano-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/ pyrol-5-karboxylát
K suspenzii 1,73 g (6,44 mmolu) 1,1-dimetyletyl-l/(hydroxyimino)metyl/-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 41 ml chloroformu sa pri teplote 0 °C pridá 3,12 g (19,34 mmolu) karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša pri teplote okolia hodín, potom sa naleje do zmesi 200 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a 200 ml dichlórmetánu ochladenej na teplotu 0 °C. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením. Získa sa 1,58 g produktu. Teplota topenia: 106,2 - 107,3 °C.
4.4. l-Kyano-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát
Roztok 1,3 g (5,19 mmolu) 1,l-dimetyletyl-l-kyano-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 11 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša pri teplote 0 °C 10 minút, potom sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa 1,37 g produktu.
Teplota topenia: 87,5 - 89,7 °C.
Príklad 5
2-(1-Metylcyklopropyl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát
5.1. 1,l-Dimetyletyl-l-(l-metylcyklopropyl)-5,6-dihydro-4Htiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylát
K suspenzii 1,45 g (5,46 mmolu) l,l-dimetyletyl-l-(l-propén-2-yl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 80 ml n-hexánu ochladenej na teplotu -23 °C sa pridá 7,05 ml 7,05 mmolu) IM roztoku dietylzinku v hexáne a potom ešte 21,96 g (82 mmolu) dijódmetánu. Zmes sa mieša pri teplote -23 °C 6 hodín a potom ešte pri teplote 4 °C 19 hodín, potom sa k nej pridá 200 ml dietyléteru a 50 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:15. Získa sa 0,46 g olejovítého produktu.
5.2. l-(1-Metylcyklopropyl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyroltrif luóracetát
Roztok 0,905 g (3,24 mmolu) 1,l-dimetyletyl-l-(1-metylcyklopropyl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 6 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša pri teplote 0 °C 10 minút a potom sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa 0,95 g olejovitého produktu.
Príklad 6 l-Metyltio-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát
6.1. 1,l-Dimetyletyl-l-metyltio-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylát
K roztoku 6,5 ml (46,3 mmolu) N,N-diizopropylamínu v 130 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 30 ml (48 mmolov) 1,6M roztoku butyllítia v hexáne. Po 30 minutách sa zmes ochladí na teplotu -70 ’C, potom sa k nej pridá roztok 8,7 g (38,59 mmolu) 1,l-dimetyletyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po jednej hodine pri teplote -70 °C sa pridá 4,86 ml (54 mmolov) dimetyldisulfidu a zmes sa mieša pri teplote okolia jednu hodinu. Reakčná zmes sa potom naleje do 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa dvakrát extrahuje 100 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zbavia rozpúšťadla odparením. Po kryštalizácii z hexánu sa získa 10 g produktu.
Teplota topenia: 51 - 53 °C.
6.2. l-Metyltio-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát
Roztok 4,88 g (17,9 mmolu) 1,l-dimetyletyl-l-metyltio-5,6dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 10 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša jednu hodín pri teplote blízkej 0 °C a potom sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 1:9. Získaný produkt sa rozpustí v 1 ml kyseliny trifluóroctovej a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 5 g olejovitého produktu.
Príklad 7
1-Metylsulfonyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát
7.1. 1,l-Dimetyletyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylát
K roztoku 2,1 g (7,8 mmolu) 1,1-dimetyletyl-l-metyltio -5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 50 ml etanolu sa pri teplote blízkej -20 °C pridá roztok 9,5 g (15,5 mmolu) peroximonosulfátu draselného v 50 ml vody. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote okolia, potom sa sfiltruje a z filtrátu sa odstráni etanol. Vodná fáza sa štyrikrát extrahuje 50 ml etylacetátu, organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zbavia rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 3:7. Získa sa 1,1 g produktu.
Teplota topenia: 122 - 125 °C.
7.2. l-Metylsulfonyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát
Roztok 1 g (3,3 mmolu) 1,1-dimetyletyl-l-metylsulfonyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 8 ml kyseseliny trifluóroctovej sa mieša jednu hodinu pri teplote blízkej 0 °C a potom sa odparí rozpúšťadlo. Pridá sa 10 ml dietyléteru a vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Získa sa 1 g produktu .
Teplota topenia: 172 - 176 °C.
Príklad 8
1-(Piperidín-l-ylkarbonyl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyroltrif luóracetát
8.1. 1,1-dimetyletyl-l-(piperídín-l-ylkarbonyl)-5,6-dihydro4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylát
K roztoku 1,95 g (7,2 mmolu) 1,1-dimetyletyl-l-karboxy-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá roztok 1,29 g (7,9 mmolu) karbonyldiimidazolu v 12 ml tetrahydrofuránu. Po jednej hodine pri teplote okolia sa pridá 5 ml piperidínu a zmes sa mieša 30 minút pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odparí a ku zvyšku sa pridá 40 ml vody a zmes sa dvakrát extrahuje 50 ml etylacetátu. Organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 1,89 g olejovitého produktu.
8.2. 1-(Piperidín-l-ylkarbonyl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát
Roztok 1,86 g (5,5 mmolu) 1,1-dimetyletyl-l-(piperidín-1-ylkarbonyl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 10 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša 30 minút pri teplote blízkej 0 °C a potom sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa 1,96 g olejovitého produktu.
Príklad 9 l-Acetyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát
9.1. 1,1-Dimetyletyl-l-(1-hydroxy-l-etyl)-5,6-dihydro4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylát
K roztoku 0,72 g (7,2 mmolu) N,N-diizopropylamínu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 4,5 ml (7,2 mmolu) 1,6M roztoku butyllítia v hexáne. Po 30 minútach sa zmes ochladí na teplotu -40 °C, potom sa k takto ochladenej zmesi pridá roztok 1,35 g (6 mmolov) 1,l-dimetyletyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 10 ml tetrahydrofuránu. Po jednej hodine pri teplote -40 °C sa zmes ochladí na teplotu -70 °C, potom sa k zmesi pridá 1 ml (18 mmolov) acetaldehydu a zmes sa mieša pri teplote okolia dve hodiny. Reakčná zmes sa potom naleje do 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a získaná zmes sa dvakrát extrahuje 50 ml etylacetátu. Organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a roz17 púšťadlo sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:4. Získa sa 1,19 g olejovitého produktu.
9.2. 1,l-Dimetyletyl-l-acetyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/ pyrol-5-karboxylát
K roztoku 5,39 g (20 mmolov) 1,l-dimetyletyl-l-(l-hydroxy-l-etyl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 100 ml dichlórmetánu sa pridá 1,14 ml (20 mmolov) kyseliny octovej a potom ešte 5,64 g (15 mmolov) pyridíniumdichromátu. Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote okolia, po čom sa k nej pridajú 4 g celitu a zmes sa sfiltruje a filtrát odparí. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu. Získa sa 2,16 g produktu.
Teplota topenia: 119 - 121 °C.
9.3. l-Acetyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát
Roztok 1,87 g (7 mmolov) 1,l-dimetyletyl-l-acetyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 8 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša 30 minút pri teplote blízkej 0 °C. Rozpúšťadlo sa odparí, ku zvyšku sa pridá 20 ml dietyléteru a zmes sa sfiltruje. Získa sa 1,76 g produktu.
Teplota topenia: 136 - 138 °C.
Príklad 10 l-Benzoyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 9, pričom sa acetaldehyd nahradí benzaldehydom.
Príklad 11 l-Propylkarbonyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 9, pričom sa acetaldehyd nahradí aldehydom kyseliny maslovej.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke spoločne s ich fyzikálnymi vlastnosťami.
Tabuľka
(I)
| Zlúčenina | R1 | Soľ | T.t. (° | C) |
| 1 | H3CO- | dihydrochlorid | 202-204 | (d) |
| 2 | dimetánsulfonát;· | 194-195 | (d) | |
| 3 | Cl· | trimetánsulfonát, | 161-162 | (d) |
| 4 | NC- | dimetánsulfonát. | 205-206 | |
| 5 | «h | dihydrochlorid | 224-226 | (d) |
| 6 | H3CS- | dihydrochlorid | 227-229 | (d) |
| 7 | H3CSO2- | dimethansulfonát | 192-194 | (d) |
| 8 | O”- | dihydrochlorid | 206-208 | (d) |
| 9 | H3CCO- | dihydrochlorid | > 270 | (d) |
| 10 | O- - | dihydrochlorid | > 270 | (d) |
| 11 | H3C(CH2)2CO- | dihydrochlorid | 198-200 | (d) |
| 12 | dihydrochlorid | 246-248 |
Tabuľka (pokračovanie)
| Zlúčenina | R1 | Soľ | T.t. (’ | C) |
| 13 | dihydrochlorid | 235-237 | ||
| 14 | _.«j— | dihydrochlorid | 226-227 | (d) |
| 15 | W | dihydrochlorid | 232-233 | (d) |
d = pri rozklade
Zlúčeniny podľa vynálezu majú farmakologickú alfa^-antagonížujúcu účinnosť, pričom táto účinnosť bola preukázaná rôznymi biologickými testami.
1) Antagonizmus účinkov klonidínu na eferentnú cievu potkana
Toto stanovenie sa vykonalo na eferentnej cieve potkana stimulovanej frekvenciou 0,1 Hz v prítomnosti 30 nanomolov prazosinu a mikromolu kokaínu metódou opísanou G. M. Drewom v European Journal of Pharmacology, 42, 123-130 (1977). Zistené hodnoty pAz zlúčenín podľa vynálezu a 9,4.
sa pohybujú medzi 6,5
2) Antagonizmus väzby 3H-klonidínu na alfa2-adrenergné receptory
Tento test sa vykonal pri použití preparátu membrán z mozgu potkana metódou popísanou D.A. Greenbergom a kol. v Life Sci. 19,69 (1976). Po 30 minútovej inkubácii uvedeného preparátu v prítomnosti tritiovaného klonidínu (0,05 až 7 nmol/1) sa inkubačné prostredie sfiltruje a zmeria sa rádioaktivita zvyšku metódou P.B.M.W.M. Timmermansa a kol. opísanou v European Journal of Pharmacology, 70, 7 (1981). Pri tomto teste boli stanovené 50 % inhibičné koncentrácie (Cl ) zlúčenín podľa vynálezu medzi 0,02 a 3,02 μιηοΐ/ΐ.
Výsledky biologických testov ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu majú in vitro antagonizujúce vlastnosti voči adrenergným receptorom typu alfa . Vzhľadom na uvedené farmakologické vlastnosti sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu použiť na liečenie cukrovky, obezity, hypotenzie, postoperačného paralytického ilea alebo/a astmy.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú tiež alfa^-agonizujúcu účinnost dokázanú biologickými testami na pulmonálnej tepne (pľúcnici) králika.
Tieto testy sa vykonali pri nasledujúcich podmienkach.
Králiky (Fauve de Bourgogne) s telesnou hmotnosťou 2 až 3 kg boli utratené a zbavené krvi, po čom sa im odobrala pulmonálna tepna, z ktorej bol vždy vyrezaný pásik široký asi 1,2 až 2 mm a dlhý asi 20 mm. Získané pásiky vaskulárneho tkaniva sa ponorili do fyziologického roztoku (majúci nasledujúce zloženie, vyjadrené v mmol/1: chlorid sodný 137, chlorid draselný 2,7; chlorid vápenatý 1,8; dihydrofosforečnan sodný 0,4; hydrouhličitan sodný 11,9; hexahydrát chloridu horečnatého 1,1; dextróza 5,9; dvojsodná soľ kyseliny etyléndiamíntetraoctovej 0,027 a kyselina askorbová 0,057), ktorý bol okysličovaný zmesou tvorenou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého a udržovaný na teplote 37 °C. Tieto pásiky sa potom vystavili počas 4 hodín trakčnej sile 4 g, ktorá bola bezprostredne pred začatím experimentu znížená na 2 g. Kontrakcia tkaniva spôsobená testovanou zlúčeninou a rezultujúce tenzie sa zaznamenali Grassovým polygrafom (model 7D) a napäťovým snímačom. Vyniesli sa dve krivky koncetrácia - účinok pre kumulatívne koncentrácie zlúčeniny (od 100 nmol/1 do 3 mmol/1), následne sa do testovacieho kúpeľa pridá alfa^-antagonizujúce činidlo tvorené alfuzosínom s koncentráciou 1 μιηοΐ/ΐ a ponechá sa v styku s tkanivom 30 minút. Teraz sa vynesie ďalšia krivka koncentrácia - účinok a táto sa porovná s druhou kontrolnou krivkou.
alfa^-Agonizujúci účinok sa meral koncetráciou vyvolávajúcou kontrakciu rovnajúcu sa 50 % maximálneho účinku. Zlúčeninám podľa vynálezu bola pri tomto teste nameraná uvedená koncentrácia pohybujúca sa medzi 1,3 až 2,6 μπιοί/ΐ.
Tieto výsledky ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu majú in vitro agonižujúce vlastnosti voči adrenergným receptorom typu alfa . Tieto zlúčeniny sa môžu teda použiť na liečenie urinárnej inkontinencie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu formulovať v kombinácii s ľubovoľnou vhodnou pomocnou látkou do formy vhodnej pre perorálne alebo parenterálne podanie, napríklad do formy tabliet, dražé, kapsúl a roztokov.
Denné dávkovanie sa môže pohybovať od 0,1 do 20 mg/kg v prípade perorálneho podania.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 5,6-díhydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrolové deriváty všeobecného vzorca I v ktoromRx znamená buď kyano-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfonylovú skupiny obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pyridylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu alebo cyklopropylovú skupinu pripadne substituovanú jednou alebo dvoma alkylovými skupinami alebo skupinu COR, v ktorej R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu alebo piperidinylovú skupinu alebo benzylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov alebo/a lineárnymi alebo rozvetvenými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, lineárnymi alebo rozvetvenými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy alebo CO2R*, kde R' znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo naftylmetylovú skupinu a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I tvorená 1-metoxy-5-/(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)metyl/-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-dihydrochloridom.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I tvorená l-metyltio-5-/(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)metyl/-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-dihydrochloridom.
- 4. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IINH (II) v ktorom R1 má význam uvedený v nároku 1, uvedie do reakcie s 2-chlórmetyl-4,5-dihydro-lH-imidazolom v rozpúšťadle, akým je dimetylformamid, v prítomnosti N,N-diizopropyletylamínu.
- 5. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že je tvorené zlúčeninou všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
- 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s vhodnou pomocou látkou.
- 7. Syntézny medziprodukt na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pyridylovú skupinu alebo 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, tvorený 1,l-dimetyletyl-l-borono-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátom.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9405716A FR2719844B1 (fr) | 1994-05-10 | 1994-05-10 | Dérivés de 5,6-dihydro-4h-thiéno[3,4-c]pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK59795A3 true SK59795A3 (en) | 1995-12-06 |
Family
ID=9463059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK597-95A SK59795A3 (en) | 1994-05-10 | 1995-05-09 | 5,6-dihydro-4h-thieno £3,4-c| pyrole derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents contained these derivatives |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0682028A1 (sk) |
| JP (1) | JPH0853457A (sk) |
| KR (1) | KR950032205A (sk) |
| CN (1) | CN1117970A (sk) |
| AU (1) | AU1793395A (sk) |
| CA (1) | CA2148880A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ119695A3 (sk) |
| FI (1) | FI952250A (sk) |
| FR (1) | FR2719844B1 (sk) |
| HU (1) | HUT72667A (sk) |
| IL (1) | IL113673A0 (sk) |
| NO (1) | NO951812L (sk) |
| NZ (1) | NZ272090A (sk) |
| PL (1) | PL308516A1 (sk) |
| RU (1) | RU95107154A (sk) |
| SK (1) | SK59795A3 (sk) |
| ZA (1) | ZA953749B (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19514579A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
| FR2733750B1 (fr) * | 1995-05-03 | 1997-06-13 | Synthelabo | Derives de l'acide gamma-oxo-alpha-(phenylmethyl)-5,6- dihydro-4h-thieno(3,4-c)pyrrole-5-butanoique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO1999057131A1 (en) | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Duke University | Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8529546D0 (en) * | 1985-11-30 | 1986-01-08 | Beecham Group Plc | Compounds |
| CA2113817A1 (en) * | 1991-08-27 | 1993-02-04 | Jerry R. Colca | A method for treatment of metabolic disorders |
| EP0599697A1 (fr) * | 1992-11-24 | 1994-06-01 | Synthelabo | Dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique |
-
1994
- 1994-05-10 FR FR9405716A patent/FR2719844B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-03 EP EP95401015A patent/EP0682028A1/fr not_active Withdrawn
- 1995-05-08 CA CA002148880A patent/CA2148880A1/fr not_active Abandoned
- 1995-05-09 CZ CZ951196A patent/CZ119695A3/cs unknown
- 1995-05-09 JP JP7110539A patent/JPH0853457A/ja active Pending
- 1995-05-09 AU AU17933/95A patent/AU1793395A/en not_active Abandoned
- 1995-05-09 IL IL11367395A patent/IL113673A0/xx unknown
- 1995-05-09 HU HU9501370A patent/HUT72667A/hu unknown
- 1995-05-09 NO NO951812A patent/NO951812L/no unknown
- 1995-05-09 CN CN95105472A patent/CN1117970A/zh active Pending
- 1995-05-09 NZ NZ272090A patent/NZ272090A/en unknown
- 1995-05-09 PL PL95308516A patent/PL308516A1/xx unknown
- 1995-05-09 ZA ZA953749A patent/ZA953749B/xx unknown
- 1995-05-09 FI FI952250A patent/FI952250A/fi unknown
- 1995-05-09 SK SK597-95A patent/SK59795A3/sk unknown
- 1995-05-09 KR KR1019950011238A patent/KR950032205A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-05-15 RU RU95107154/04A patent/RU95107154A/ru unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2148880A1 (fr) | 1995-11-11 |
| CZ119695A3 (en) | 1995-11-15 |
| FR2719844A1 (fr) | 1995-11-17 |
| FI952250A (fi) | 1995-11-11 |
| NZ272090A (en) | 1996-03-26 |
| ZA953749B (en) | 1996-04-02 |
| AU1793395A (en) | 1995-11-16 |
| FI952250A0 (fi) | 1995-05-09 |
| NO951812D0 (no) | 1995-05-09 |
| IL113673A0 (en) | 1995-08-31 |
| EP0682028A1 (fr) | 1995-11-15 |
| FR2719844B1 (fr) | 1996-06-07 |
| CN1117970A (zh) | 1996-03-06 |
| KR950032205A (ko) | 1995-12-20 |
| NO951812L (no) | 1995-11-13 |
| HUT72667A (en) | 1996-05-28 |
| RU95107154A (ru) | 1997-03-20 |
| JPH0853457A (ja) | 1996-02-27 |
| PL308516A1 (en) | 1995-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU636816B2 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| US7514441B2 (en) | Substituted pyrazolo [1,5-A]pyrimidines as calcium receptor modulating agents | |
| US6127541A (en) | Imidazoquinazoline derivatives | |
| EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| AU2011280297A1 (en) | Cyclic N,N'-diarylthioureas and N,N'-diarylureas as androgen receptor antagonists, anti-cancer agent, method for producing and using same | |
| SK15082002A3 (sk) | Derivát pyridín-1-oxidu a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny | |
| IE913598A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| EP0749971B1 (en) | Thiopyran derivatives | |
| SK59795A3 (en) | 5,6-dihydro-4h-thieno £3,4-c| pyrole derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents contained these derivatives | |
| US5021445A (en) | Compounds useful for the treatment of hypoglycemia | |
| US8236841B2 (en) | Fused heterocycle derivative | |
| US5574037A (en) | Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system | |
| US4791115A (en) | 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline | |
| JPS62153280A (ja) | １，４−ジアザシクロアルカン誘導体 | |
| US5310750A (en) | Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| SK130893A3 (en) | Pyrrole derivatives, method of their preparation and their pharmaceutical use | |
| US3714093A (en) | Spiro [heterocycloalkyl-2'(1'h)-quinazoline]-4'(3'h)-ones | |
| EP0635508B1 (en) | Tetrahydropyridine derivative having substituents on three rings | |
| EP1701958B1 (en) | Pyrrolo-pyrazine derivatives useful as cb1-modulators | |
| EP0118205B1 (en) | (5-(2-aminomethyl-imidazol-1-yl)-1,3-dialkyl-1h-pyrazol-4-yl)(aryl)methanones and processes for their production | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR800000047B1 (ko) | 치환된 6-아릴-4H-S-트리아졸로-[3,4c]-티에노-[2,3e]-1,4-디아제핀의 제조방법 | |
| MXPA98002238A (en) | Derivatives of acriloilguanidina substituted with heteroarilos and medicinal composition of mis | |
| MXPA98003347A (en) | Imidazoquinazoline derivatives |