HUT71836A - Composition with adaptogenic activity use of dl-valin to prepare medicament with adaptogenic influence - Google Patents

Description

A találmányunk gyógyászattal, közelebbről kísérleti és klinikai terápiával kapcsolatos. A találmány szerinti alkalmazkodóképesség-növelő szer a szervezet alkalmazkodóképességének kialakítására használható olyan személyeknél, akik szélsőséges körülmények között vannak vagy súlyos betegségben szenvednek, továbbá a szerek alkalmazhatók a személy mentális, pszichikai kapacitásának, valamint sportban való állóképsséyének javítására.

Léteznek általánosan ismert növényi eredetű szerek, amelyek alkalmazkodóképesség-növelő hatásúak, ilyenek például a ginzeng és az eleutérococcus gyökerekből készült extraktumok, amelyek emlősök szervezetében közelebbről meg nem határozott nagy ellenállóképességet váltanak ki.

Kísérleti körülmények között az említett alkalmazkodóképesség-növelő (adaptogén) szerek kiváltották a kísérleti állatok kellemetlen körülményekhez történő alkalmazkodását. Eleuterococcus gyökérkivonat napi 2 ml-es dózisban végzett adagolása kétszer egy hónapig tartó kúrával ősszel és tavasszal vegyi gyári munkásoknál számos esetben lényegesen csökkentette a meghűlések számát.

Ezt a készítményt északon ajánlják a munkaképesség javítására. A ginzeng-kivonat ugyancsak képes az agykéreg működésének stimulálására (lásd Brekhman G.I. és munkatársai, Eleuterococcus as a Means fór Improving Nonspecific Resistance of Organism, AN, USSR, 5. sorozat, 1965, 762-764. oldal, és New Data on Eleuterococcus and Other Adaptogens, Vlagyivosztok, DVNTs AN USSR, 1981, 79-83, 88-112. oldal). A növényi eredetű alkalmazkodóképesség-növelő szerek azonban jelentős, lényegük bői következő hátrányos tulajdonságokkal rendelkeznek:

1. A gyógyhatást az évszakok korlátozzák, vagyis a legtöbb nyilvánvaló adaptogén tulajdonságot ezek csak ősszel és télen fejtik ki.

2. A növényi források ritkasága és az ebből eredő magas ár, például a ginzengkivonat magas ára, amely akadályozza széles körű elterjedését.

A küunyebbéii elérhető szintetikne adantngén szerek közül erős adaptogén hatású szer nem ismeretes, kivéve a dibaszolt és kisebb mértékben néhány származékát. Tehát egyetlen szintetikus adaptogén szer ismeretes, a dibaszol, ezt tekintjük a technika állásából ismert legközelebbi hasonló szernek (lásd Rusin V. J., On Adaptation tömeg% Cold and Heat during Muscular Training and Administration of Dibasol, J. Pathological Physiology and Experimentái Therapy, 1962, 6, 63-65 és

Roszin M.A. State on Nonspecific High Resistance under the Effect of Somé Pharmacological Agents, a Nonspecific Medicinái Prophylaxis and Therapy of Cancer című könyv 2. fejezete, MN USSR, L., Medicine, 1968, 27-29. oldal).

A dibaszol alkalmazkodóképesség-növelő tulajdonságait kísérleti eredmények is igazolják, a szert szubkután adagolták fiziológiai oldatban 1 mg/kg testtömeg dózisban 30 napig. Ez stimulálta az állatok alkalmazkodóképességét hideggel, meleggel szemben és növelte munkaképességüket is (erőteljes úszás).

A dibaszol bizonyos mértékben használható a felső légutak és anginák szezonális hurutjainak megelőzésére.

A dibaszol és egyéb növényi eredetű adaptogén szerek alapvető hátránya az évszakok szerinti korlátozás, hiszen hatásukat csak ősszel és télen fejtik ki.

A dibaszol egy másik komoly hátránya az értágító és vérnyomásnövelő mellékhatása, úgy hogy azt általában magas vérnyomásos rohamok leállítására használják magas vérnyomásos betegeknél (lásd Machkovszkij M.D. Medicinái Agents. 1. rész, 1985, 450-451. oldal).

Találmányunk szintetikus aminosav, a DL-valin alkalmazνζ,ΗΑνΑηοοοήα-ηηνοΙί’ί c ? ént t-firtpnő alkalmazására vonatkozik.

..... L ~ .J

Ismeretes a DL-valin alkalmazása ami.nosav-keverékek, például aminofuzin, szteramin, trofizán egyik aminosav komponenseként; c keverékeket parenterális adagolják a szervezet nitrogénszükségletének kielégítésére olyan betegeknek, akiknek műtéti úton a gyomrukat teljesen vagy részlegesen eltávolították (lásd Sudzhan A.K. és munkatársai, Parenteral Feeding in Oncosurgery, Medicine, 1973, 70-71. oldal).

A DL-valint ugyancsak használják a kísérleti onkológiában tumorellenes szerként in vitro vizsgálatoknál (lásd a 750787. sz. szerzői tanúsítványt, 1980.03.22, A 61 K 31/195 Antitumoral Agent, Kiszljakov N.D. és munkatársai).

Az ismert növényi eredetű adaptogén szerektől és az ismert szintetikus adaptogén szertől, a dibaszoltól eltérően a DL-valin adaptogén tulajdonságait nemcsak télen és ősszel, hanem tavasszal és nyáron is kifejti, emlős szervezeteknél, főként embernél kiváltja a kifejezett nem specifikus nagy ellenállóképességet és hosszú utóhatással is rendelkezik.

A DL-valin adaptogén hatása az emberi szervezetre kúraszerűen végzett adagolása után a következőkben nyilvánul meg:

1. Az emberi szervezet immunellenállása lényegesen megnő valamennyi meghűléses betegséggel szemben (akut légzőúti betegségek, angina, torokgyulladás, influenza utáni szövődmények stb), mind ősszel-télen, mind tavasszal nyáron, és ez eltér az ismert szerek tulajdonságaitól.

2. Számos krónikus gyulladásos folyamatot, például gastritist, cholecystitist, krónikus pharyngitist, bronchitist stb. gyengít, sőt a DL-valin ismételt adagolása esetén meg is szüni pf annak knvptkp~mpnvpkónr.pn hogy ctabi 1 rp7Í C7t-pnria fp j 1 A — dik ki a káros biológiai tényezők (baktériumos szervezetek) ellen.

Érdemes megjegyezni, hogy már néhány nappal a DL-valin adagolás megkezdése után fájdalom jelenik meg régi és rég elfelejtett krónikus gyulladásos pontokban. Két vagy három nappal később azonban ezek az érzések teljesen eltűnnek és nem térnek vissza. A többi adaptogén szer gyulladásgátló hatása kevésbé kifejezett és csak kevéssé vizsgált terület.

3. A metabolikus folyamatok fokozatosan normalizálódnak, ez vonatkozik mind az általános anyagcserére (a súly normalizálódik) és az egyes szervek, például a szív-érrendszer, máj és hasonlók anyagcseréjére. Az ismételt kúrák ezt a norma 1izációs folyamatot elmélyítik és tartósítják.

4. Az emberi idegrendszerre, vagyis a pszichikai állapotra szabályozó és normalizáló hatása van a szernek. Tehát olyan személyeknél, akiknél többé vagy kevésbé kifejezett asztenodepresszív szindróma tünetei jelentkeznek, vagyis depressziós érzés, kényelmetlenség érzés, vagy éppen ellenkezőleg olyan személyeknél, akik hajlamosak erős felindulásra és enyhe imitációra inadekvát módon reagálnak (gyengeség a folyamatok meg gátlására) a pszichikai állapot már a DL-valin adagolás első hónapja alatt normalizálódik. Nyugalom, jó érzés és a különböző irritációkra adekvát reakció jelenik meg. Ez a normalizáció végleg tartósítható a DL-valin kúra 6-7 hónap után végzett megismétlésével.

Az ismert lyozó hatás az idéznevű adaptogén szerek közül ilyen pszichikai szabá agykéreg stimulálása révén egyedül a ginzenggel tkacága + az emberek számára kevésbé elérhető.

Ezen kívül a ginzeng adagolása a különböző fokú asztenodepresszív szindróma kezelésére csak időszakos javulást hoz a pszichikai állapotban, de nem normalizálja azt olyan mértékben, ahogyan az a találmány szerinti szerrel lehetséges (lásd New Data on Eleuterococcus and Other Adaptogens, Vlagyivosztok, DVNT AN USSR, 1981, 106-112. oldal).

5. A DL-valin aktiváló hatású mind a rövidtávú, mind a hosszútávú memóriafolyamatokra, és ez különösen fontos gerontológiai szempontból, növeli ugyanis a szellemi aktivitást. Ez valószínűleg azzal kapcsolatos, hogy a DL-valin aktiváló hatással van az anyagcserefolyamatokra, különösen a koleszterin és fehérje anyagcserére a központi idegrendszer idegszöveteiben .

6. Lényegesen csökken a fáradtság és stabilan javul a fizikai aktivitás, nő az igény a fizikai gyakorlatok és a sportedzések iránt.

Tekintettel arra, hogy a DL-valin ezen hatása a sportolók szervezetére teljesen mentes az évszak szerinti korlátoktól, ennek különös fontossága van egyéb adaptogén szerekkel való összehason1ításkor.

7. A találmány szerinti szer tehát új, mert a gyógyászat jelen fejlettségi állapotában a szer adaptogén hatása nem ismert.

A modern gyógyászat jelen eredményei alapján az ismertetett találmány ugyancsak nem nyilvánvaló.

A találmány szerinti szer széles körben alkalmazható moge lm', val amint az ember egészségének fizikai és pszichikai javítására. A találmány lényege azon lényeges jellemzők kombinációja, amely elegendő a keresett eredmény eléréséhez.

Az ismertetett új szer a DL-valin kifejezett adaptogén tulajdonságainak igazolására és az ilyen tulajdonságok kialakulásának mechanizmusának értelmezésére számos kísérletet végeztünk fehér, nem meghatározott fajtájú patkányokon. A patkányok egy csoportját DL-valinnal kezeltük, összehasonlításul ugyanilyen fajtájú állatok egy csoportját nem kezeltük DLvalinnal és egy harmadik csoportot pedig az ismert szerrel, vagyis dibaszollal kezeltünk.

Az első lépésben meghatárotuk a DL-valin optimális dózisát tejben orálisan adagolva fehér, hímnemű és nőnemű meg nem határozott fajtájú patkányoknál.

Megállapítottuk, hogy a kúrának nem szabad 3-4 hétnél tovább tartani (naponta egyszer, hetente 5 napon át). Egyébként a túladagolás csökkenti a DL-valin alkalmazkodóképességnövelő hatását. A szer napi dózisa kizárólag az állat testtömegétől függ. Például 40 mg/100 g testtömeg a dózis 100-150 grammos állatok esetén, 200 grammos vagy e fölötti testtömegű állatoknál a dózisnak 60 mg/100 g testtömegnek kell lennie.

Annak érdekében, hogy az aminosav egyensúly ne boruljon fel, a DL-valint az alapfehérje táplálék hatására adagoljuk.

Kezdetben a DL-valin adaptogén tulajdonságait úgy vizsgáltuk, hogy egyszerre adagoltuk azt egy órával egy kellemetlen tényező hatása előtt az ismert teszteket alkamazva (lásd Kovaljev G.V. és munkatársai, On Comparative Adaptogenic and Antistress Activity of Compounds with Different Chemical Stiusturc, New Data on Ε]οη+·οΓηΓηΓ·ηης and othpr Adantoaen. Vlagyivosztok, DVNT AN USSR, 1981, 51-56. oldal), tavasszal és nyáron (áprilisban, májusban és júniusban), annak érdekében, hogy megállapítsuk, hogy hatásának nincsenek szezonális korlátái .

Egyidejűleg a dibaszol adaptogén hatását is vizsgáltuk ugyanolyan körülmények között, annak érdekében, hogy összehasonlítsuk az új szintetikus szer és az ismert gyógyszer, a dibaszol adaptogén tulajdonságait.

I. vizsqá1at

DL-valin hatásának vizsgálata az általános fizikai aktivitásra (ismételt erőltetett úszás)

250-260 grammos fehér, nem meghatározott fajtájú hímnemű patkányokat vizsgáltunk: a vizsgált csoport is 10 állatból állt és az összehasonlító csoport is. A viz hőmérséklete 21 °C volt mind az első, mind az ismételt (3 nappal később) úszáskor. A vizsgált és az összehasonlító állatok egyidejűleg párokban úsztak. Az ismételt úszás előtt a vizsgált állatok 60 mg DL-valint kaptak 1 ml tejben 100 g testtömegenként 60 perccel a vízbemerülés előtt. A gyógyszert közvetlenül a gyomorba egy csövön keresztül adagoltuk. Az összehasonlító állatok 100

.. -..J .. .

- 9 g testtömegenként 1 ml tejet kaptak.

A vizsgált állatoknál az ismételt úszás ideje 8,25 ± 1,47 perccel nőtt, míg az összehasonlító állatoknál 3,40 ± 1,36 perccel, tehát p < 0,05 (statisztikus folyamat hagyományos parametriás eljárással az ún. Student-Fisher kritérium alkalmazásával). Ez azt mutatja, hogy a DL-valin adagolása megnöveli az állatok fizikai aktivitását.

Ugyanilyen körülmények között megvizsgáltuk a dibaszol adaptogén hatását is 10 vizsgált és 10 összehasonlító nem meghatározott fajtájú hím patkánynál, amelyek 200-215 grammosak voltak. A dibaszolt Ringer oldatban oldottuk és így adagoltuk a vizsgált állatoknak szubkután módon 0,1 mg/100 g testtömeg dózisban 0,2 ml Ringer oldatban (vagy 1 mg/kg testtömeg dózisban, amely dózist a leghatékonyabbnak tartottunk) 60 perccel az ismételt úszás előtt. Az összehasonlító patkányok ugyancsak 100 g testtömegenként szubkután 0,2 ml Ringer oldatot kaptak.

A vizsgált csoport ismételt úszásának menövekedett ideje lényegesen alacsonyabb volt (1,12 ± 0,37), mint az összehasonlító csoportnál (4,37 ± 1,25), amikor p < 0,05. Ez azt mutatja, hogy a fizikai aktivitás dibaszol hatására nem növekszik, sőt csökkenhet is, valószínűleg a szer hatásának szezonális természete miatt.

T1· v iz sgálát

DL-valin védő görcsoldó hatásának vizsgálata sztrichnin (kémiai jellegű faktor) háros hatása mellett. A vizsgált állatok 200-250 grammos, nem meghatározott fajtájú hímnemű patkányok voltak. A vizsgált csoportnak, amely 7 állatból állt, DLvalint adagoltunk a vizsgált dózisban (lásd fentebb) 60 perc • «

- 10 cél a sztrichnin toxikus dózis intraabdominá1 is injektálása előtt 0,2 mg/100 g dózis, vagyis 0,2 ml 0,1 %-os oldat 100 g testtömegenként (ez a hagyományos dózis). Az összehasonlító csoport, amely ugyancsak 7 állatból állt, tejet kapott.

A vizsgált csoportból az első óra alatt 2 patkány pusztult el, az összehasonlító csoportból 7 állat. Eredmény tehát a vizsgált csoportban a 7 állatból 5 túlélte a vizsgálatot, az ÖSSíeh??'?¹ ’i-á rcnnnrt-hól r-'Tvotlpn állat som élte azt túl. A Fisher-féle módszer pontos módszer táblázata szerint (lásd V.S. Genes, Tables of Reliable Differences botwcen Observed Groups by Qualitative Indices, Medicine, 1964, 11-15) a túlélési arány a különbség a DL-valint az összehasonlító csoport között megbízható (p < 0,025).

A vizsgálatot azonos körülmények között megismételtük dibaszol szubkután adagolásával. A dibaszolt 60 perccel a sztrichnin toxikus dózis injektálása előtt adagoltuk (a sztrichnint ugyanolyan dózisban 0,2 ml oldatban, amely 0,1 mg/100 g testtömeg hatóanyagot tartalmazott), azt tapasztaltuk, hogy a hét vizsgált állatból az első órában 5 állat elpusztult, 2 maradt életben. A hat kontrolIá 11atból mind a hat meghalt, egy sem maradt életben (Fisher eljárása szerint a p > 0,025, az élt érés rém megbízható).

A dibaszoltól eltérően tehát a DL-valin adagolása kifejezett védőhatást biztosított a kémiai természetű káros faktorral szemben.

III. vizsgálat

Biológiai jellegű káros faktorral szembeni ellenállás vizsgálata. A vizsgált állatoknak hasvízkóros ráksejteket .··. ..., .. J » · · · « k · • · - » ·«·* » ♦

- 1 1 (O.Ja. törzs + patkány petefészek rák) adtunk. A vizsgált állatok fehér, nem meghatározott fajtájú nősténypatkányok voltak, amelyek testtömege 250-300 g közötti, a vizsgált csoport 8 állatból állt. Ezeknek a fent említett dózisban DL-valint adagoltunk. Az összehasonlító csoport, amely 7 állatból állt, tejet kapott. 60 perccel később mindkét csoport állatait újra beoltottuk íntraabdominálisan patkány petefészekrák hasvízkóros s:e j+ --ι·ν<-.ι m Ja), n 6y1o6 sejf/ioo a testtömeg dózisban.

A vizsgált csoportokban a túlélési napok száma 15 volt (11-20 nap), míg az összehasonlító csoportnál ez a szám 12,1 (7-15 nap) volt, p = 0,05 (a különbség megbízhatósága p-0,05-nél); a különbség megbízhatósága < 0,05-nél; a statisztikai adatok nem parametriás eljárása Wilkokson-Mann-Vitney kritériuma szerint (lásd E.K. Gubler és munkatársai, Using Nonparametric Statistics Criteria fór Assessing Difference Between Two Observation Groups in Medico-Biological Studies, M, 169, 9. oldal).

A DL-valin adagolása tehát növelte az állati szervezet ellenállóképességét daganatos mérgezéssel szemben.

Dibaszol szubkután adagolása ugyanilyen körülmények között 13,4 nap túlélési időt eredményezett (8-17 nap) a hét állatból álló vizsgálati csoportban és 12,0 (7-17 nap) napot az összehasonlító csoportnál, p > 0,05, vagyis megbízhatatlan különbséggel. A dibaszol tehát nem növeli állatok ellenállóképességét a tumoros mérgezésekkel szemben.

IV. kísérlet

Az antistressz hatás vizsgálata

A stresszre vonatkozó vizsgálati eljárás szerint a vizsgálatot 80-100 grammos Wistar patkányokon végeztük. 60 perccel a patkányok felakasztása előtt a hét állatból álló vizsgált csoportnak DL-valint adagoltunk közvetlenül a gyomorba egy csövön keresztül, míg az ugyancsak hét állatból álló összehasonlító csoport tejet kapott. Az érintetlen patkányok (11 állat) csoportja megölés előtt semmit sem kapott. Ezeket az állatokat hasonlóan a két előző csoporthoz csoporthoz és az összehasonlító csoporthoz vagyis a vizsgált óráig előzete>ei í n 7 Fi ik

mpΊ Ί pkvese.

a csecsemőmirigy, a lép súlyváltozását, valamint a nyálkamembránokban a fekélyesedés számát. Az összehasonlító csoportban (az érintetlen állatokhoz viszonyítva) az eredmény 9 pont volt, míg a vizsgált csoportban ez 4 pont volt. A különbség 5 pont, amely azt mutatja, hogy a DL-valin igen nagy stresszellenes hatással rendelkezik.

Ugyanilyen körülmények között a dibaszolt is megvizsgáltuk. Ott 7 állatból állt a vizsgált csoport és 7 állatból az összehasonlító csoport. Az eredmény 7 pont volt az összehasonlító csoportban és 6 pont a vizsgált csoportban. A különbség 1 pont, amely azt mutatja, hogy ebben az esetben nincs stresszellenes hatás eszerint a vizsgálati értékelés szerint.

A kapott eredmények nyilvánvalóan mutatják, hogy a DLvalin egyszeri dózisban az évszaktól függetlenül kifejezett adaptogén hatással rendelkezik.

Ezután összehasonlítottuk a DL-valin és a legközelebbi ismert szer, a dibaszol prolongált hatását (4 hétig), azonos körülmények között tavasszal és ősszel, ugyanazon négy vizsgálatnál, amelyet az egyedi adagolásnál ismertettünk. A kapott eredmények azonosak voltak.

A DL-valin prolongált hatását (4 hét) tavasszal két további teszttel is megvizsgáltuk. Az összehasonlító csoport állatainál a DL-valint oldószerével, vagyis tejjel helyettesítettük .

V. __vizsgálat

Fizikai jellegű káros faktorral szembeni ellenállás vizsgálata (hideg) iuu-130 yiuiiimos, nem mcghatározt fajtájú hím patkányokat hideg teszttel vizsgáltunk tavasszal, miután naponta 24 napon keresztül 40 mg DL-valint kaptak 100 g testtömegenként. Az összehasonlító csoport csak tejet kapott. A patkányokat 5 percre hűtőszekrénybe helyeztük -10 °C-on és eredményt az egyes patkányok rektális hőmérsékletének változásával fejeztük ki. A hőmérsékleteket megmértük a hidegteszt előtt és közvetlenül utána. Az összehasonlító csoportban lévő 20 állat átlagos hőmérséklete °C-ban a hidegteszt előtt, vagyis M_anav =

38,9 °C. A teszt elvégzése után ez az M_ar-av = 38,5 °C. (± m =

0,115; p < 0,05). A rektális hőmérséklet tehát megbízhatóan csökkent.

A 20 állatból álló vizsgált csoportnál ugyanezek a paraméterek a következők voltak: M_{an av} =39 °C a teszt előtt, és M_{ar av} = 38,9 °C a teszt elvégzése után (± ra 0,154; p 0,1). Ez azt jelenti, hogy az emlős szervezet nagy ellenállóképességgel rendelkezik jelentős lehűléssel szemben is hosszú ideig tartó DL-valinnal végzett kezelés után.

VI. teszt

DL-valin sugárzásvédő hatásának vizsgálata tavasszal

A két teszt közül az elsőt úgy végeztük, hogy tíz nem • « « «

- 14 meghatározott fajtájú nőstény 100-200 grammos patkánynak 4 hétig tejet adtunk, 9 vizsgálati állatnak pedig naponta ugyanabban az időszakban 4 mg DL-valin tejes oldatát adtuk 100 g testtömegenként.

A második tesztben 9 összehasonlító és 9 vizsgált állat vett részt hímnemű Wistar 130-200 grammos patkányok, a vizsgált állatoknak 60 mg DL-valint adtunk 100 g testtömegenként.

Négy hétig adagoltuk a DL volánt, majd mind a kontroll, mind a vizsgált állatokat besugároztuk teljesen egy statikus gamma gyógyászati készülékben (AGAT-S típus) p-245 rad/perc, besugárzási idő: 2,86 perc, D = 7, Gr (ami megfelel 730 rConak). Mivel patkányok esetén az DL₁₀₀ egyetlen teljes besugárzás esetén gamma sugarakkal Co⁶⁰-nal 366-417 rad/perc besugárzási sebességgel 750 g, a tesztben alkalmazott besugárzás csaknem halálos volt, A találmány szerinti DL-valin sugárzásvédő hatását a túlélési idővel fejezzük ki összehasonlítva a vizsgált és a kontroll csoportot.

1. __kísérlet: Tíz összehasonlító állat átlagosan 11,1 napig élt (8-20 nap), majd valamennyi elpusztult.

A 9 vizsgált állat átlagosan 20,2 napig (9-30) élt és 4 közülük túlélte a kísérletet (statisztikai feldolgozás számára az élettartamot önkényesen 30 napnak jelöltük). p < 0,01, a túlélési időkben az eltérés megbízható.

2. kísérlet: A 9 kontrollcsoportba tartozó állat átlagosan 12,4 napig élt (8-30) és egy közülük túlélte a kísérletet; a 9 vizsgált állat átlagosan 16,3 napig élt (9-30) és 4 közülük élte túl a kísérletet; p < 0,05 (a különbség megbízható).

Tehát a DL-valin hosszú ideig tartó adagolása állatoknál . —:

- 15 sugárzásvédő hatást eredményez, amely a DL-valin emlősök szer vezetőre gyakorolt nagy alkalmazkodóképesség-növelő hatásának további bizonyítéka.

DL-valin hosszú ideig tartó adagolása során az emlősök szervezetére gyakorolt alkalmazkodóképesség-növelő hatás kialakulásának a mechanizmusát egy kisérlet sorozat elvégzésével tártuk fel.

Λ kapott adatok iga’nlták. hogy a DL-valin hosszú távú, négy hétig tartó naponta végzett adagolása a következő hatáso kát váltotta ki:

1. Előnyösen stimuláló hatású volt az emlős szervezet hematogén működésére. Tehát a hemoglogin szint megnövekedett (a felső normális határokon belül), ez a növekedés az összehasonlító ál latoknál tapasztalható M_{an av} = 86,7-ről (80-98) a vizsgált állatoknál M_{an 3V} = 96,8 (86-102) növekedett (p < 0,05), az eritrociták száma m = 4420000 (3360000-4920000) az összehasonlító állatoknál tapasztalható értékről m = 4,775000 (4560000-5050000) a vizsgált állatoknál tapasztalható értékre nőtt (p < 0,05), a retikulociták száma (százalékban) 2,8-ra nőtt (0,6-4,5) az összehasonlító állatokhoz képest, ahol ez

1,6 (1,3-2,1), p < 0,05. A vörösvérsejtek ilyen állapota azt jelzi, hogy stimulá l.ódott a velőben a vérképződés, ez azonban nem mentes mindenféle toxikus hatástól, mert a trombocitaszám változatlan maradt. A fehérvérsejtek állapota is változott: a szegmentek száma csökkent, a limfocitáké pedig a normális határokon belül megnövekedett. A limfociták megnövekedett száma azt jelzi, hogy az emlős szervezetben a nem specifikus immunreakciók intenzifikálódtak, ez főképp a makrolimfocita ···« ·· · ·· • · · · · · « · • · *· · · ·· « · · *··*·· « ••••4 ·· · · szám növekedésének köszönhető, mivel ez a növekedés együtt jár az ezek által termelt gamma-globulin szám növekedésével a vizsgált állatok vérszérumában.

2. Előnyösen befolyásolódik az emlős szervezetben a fehérje anyagcsere, vagyis jelentős anabolikus hatás tapasztalható, amelyet a vérszérumban az általános fehérje megnövekedett mennyisége mutat (a felső normális határig). Ez a szám az Öcc7ohaqnnl ító állatoknál taoasztalt M„„ = 7,5 %-ról (7-8,4) a vizsgált állatoknál M._a._av - 8,5-re (8-94) növekedett, p <

0,01.

A globulinok és különösen a globulinok abszolút számának növekedése: M_{an 3V} = 0,8-ról (0,56-1,08) M_{an av} = 1,6-ra (0,26-2,9), ahol p < 0,01 és M_{an av} = 0,7-ről (0,44-0,88) M_{3n av} = 1,9-re (0,77-3,48), ahol p < 0,01. Ez a retikuloendotélium aktivizálódásával jár és az intenzifiká1ja a szervezet nem specifikus immunreakcióit, vagyis a különböző kártékony hatásokkal szembeni ellenállóképességét. Az anabolikus hatás hozzájárulhat továbbá az enzimes folyamatok normalizálásához is életfontosságú szervekben, például a májban, vesében, a szívizomban és hasonlókban, amely szervek az emlős szervezetben a legfontosabb szervek a fehérje anyagcsere szempontjából.

3. Az emlősök .immunrendszerére gyakorolt közvetlen előnyös hatás: miközben a vizsgált és összehasonlító állatok perifériás vérében a magvas vörösvértest átalakulási reakciókat vizsgáltuk, spontán (mitogén stimulánsok nélküli) stimulációt figyeltünk meg in vivő, a vizsgált állatok perifériás vérében 1infocitákból linfobiasztok alakultak ki. Tehát a tej egyhavi adagolása után az összehasonlító állatokban a limfo17 blaszt sejtek összes százaléka csak 0,30 ± 0,14 volt, míg a vizsgált állatokban, amelyek DL-valint kaptak, ez a szám 4,61 ± 1,13 volt, p = 0,002 (megbízható különbség).

Az ilyen stimuláció a sejtimmunitásnak nagyfokú funcionárius aktivitást biztosít. Ugyanezt igazolják a hisztológiai adatok. Az összehasonlító állatokhoz képest a vizsgált patkányok nyirokcsomói és lépe bizonyos változáson ment keresztül, amelyek kifejezett sejt típusú iramunreakci Ατ-a utalnak, amely főként a T-limfociták révén és humorális típusú immunreakciók aktivizálódása révén megy végbe.

4. A hipofízis-mellékvese-pajzsmirigy rendszer aktivizálódása, amely az emlős szervezet nem-specifikus nagy ellenállóképességét biztosítja.

5. A koleszterin anyagcserére gyakorolt aktivizáló hatás, amely rendkívül fontos a szív-érrendszer szklerotikus változásai megelőzésére.

6. Amint egészséges állatokkal végzett biológiai vizsgálatok alapján megállapítjuk, a találmány szerinti orálisan adagolt szer, a DL-valin teljesen mentes toxikus tulajdonságoktól, mivel halálos dózisát nem lehet megállapítani a lehető legnagyobb mennyiség adagolása után sem.

Tekintettel arra, hogy a DL-valin halálos dózisát orális adagolás esetén a kísérleti állatoknál nem lehet meghatározni, valamint arra, hogy ezt a vegyületet operált rákbetegek parenterális táplálékaként szolgáló aminosavkeverékek komponenseként használják, és ott naponta 5-11 g / 50 kg testtömeg dózisban adagolják, ami kétséget kizáróan bizonyítja, hogy teljesen ártalmatlan és tápértéke van (lásd Sudzhan A.K. és munkatársai, Parenteral Feeding in Oncosurgery, Medicine, 1973, 70-71. oldal), lehetségesnek Ítéltük, hogy a szer alkalmazkodóképesség-növelő hatását emberen megvizsgáljuk. Önkénteseket alkalmaztunk, akik gyakorlatilag egészségesek voltak, azonban gyakori megfázásban, súlyos fizikai és szellemi fáradékonyságban szenvedtek és bizonyos neurotikus tünetek voltak náluk tapasztalhatók.

A szintetikus amir.osavat, ητ.-va 1 ί nt. amelv a fentiek szerint emlősök szervezetére nagyfokú alkalmazkodóképesség-növelő hatással rendelkezik, az embernek egy empirikusan megválasztott napi dózisban 0,250-1500 g-ig adagoltuk az életkor, a testtömeg, a gyengeség vagy a szervezet gyógyszerérzékenysége és a magas vérnyomásra való hajlam függvényében.

A találmány szerinti szert a következőképpen adagoltuk az önkénteseknek: az optimális napi dózist 9 éven felüli gyerekek és idős emberek (70 év felett) számára legfeljebb 200-250 mgban (0,2-0,55 g) DL-valinban állapítottuk meg.

Felnőtt nők napi dózisa 0,500 g-tól 1,00 g-ig, felnőtt férfiak számára pedig 1,000 g-tól 1,500 g-ig. A magas vérnyomásban szenvedő egyéneknél bizonyos túladagolás időlegesen megnöveli a vérnyomást. Ilyen esetben a dózist azonnal felére kell csökkenteni.

A találmány szerinti szerrel a kezelési kúra 2 hónapig tart, amelyből másfél hónap (6 hét) alatt teljes napi dózist adagolunk minden nap, a 7 héten minden nap fél dózist adagolunk és az utolsó 8 héten minden másnap adagolunk fél dózist, tehát a napi dózist fokozatosan csökkentjük.

Profilaktikus célból helyes gyakorlat az, ha a DL-valin kezelési kúrát megismételjük az emberi szervezetben hideghez vagy meleghez történő adaptáció miatti, az anyagcserefolyamatokban végbemenő különösen aktív átstruktúrálódás alatt, valamint súlyos betegség után.

A találmány szerinti szert ajánlatos orálisan adagolni, oly módon, hogy először a napi teljes dózist feloldjuk egy fél pohár meleg tejben és azt egyszer adagoljuk vagy reggel üres gyomorba (30-60 nprcrpi reggeli előtt), vagy este lefekvés előtt. Ha gyakoriak az álmatlan időszakok, előnyösebb a gyógyszert reggel bevenni. A kúra alatt a napi élelmiszeradagnak állati eredetű fehérjét, például húst, szárnyast, halat, tejtermékeket, tojást, hasonlókat naponta egyszer vagy kétszer kell tartalmaznia.

Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, melyekben bemutatjuk az új szer alkalmazását önkénteseken.

I. 55 éves, menopauzában lévő nő (F.N.S.), akik időszakonként magas vérnyomásban, sztenokardiában, ideges depresszióban, influenza utáni szövődményekben (rhinitis) szenved, túlsúlyos, gyorsan elfárad szellemi és fizikai munkától.

A DL-valin kúrát 1992. február-márciusban végeztük, a napi dózis 0,500 g volt, fél pohár meleg tejben bevéve lefekvés előtt. A kúra alatt a teljes dózis 30 g volt, tehát 2 hónapig napi 0,5 grammot adagoltunk (anélkül, hogy a dózist fokozatosan csökkentettük volna).

Claims (7)

1. A kúra kezdete után két héttel a vérnyomás teljesen normalizálódott és így maradt mindezideig (1992. június).

2. A sztenokardia tünetei, amelyek a szívtáji szórványos fájdalmak formájában jelentkeztek, teljesen eltűntek a kezelés első hónapja után és azóta nem jelentkeztek újra.

3. A pszichikai állapot fokozatosan normalizálódott. Nyugalomérzése fejlődött ki, megfelelő visszafogottt reakciókkal a pszichikai irritációkkal és stresszel szemben.

4. Influenza utáni szövődmény - rhinitis - időről időre w x 7 >-v re : r. n F m y τη Λ Η n kialakul ⁴ . -J J - * . -j J -j ~ - · -

5. A kúraszerű kezelés után az influenza csak egy napig tartott és nem járt szövődménnyel.

6. A fizikai és szellemi aktivitás észrevehetően növekedett .

7. A testsúly fokozatosan normalizálódni kezdett anélkül, hogy bármilyen speciális diétát vagy időszakos megszorítást alkalmaztunk volna.

II. Kilenc éves gyermek (T.S.), aki krónikus torokgyulladásban szenvedett, bizonyos kiegyensúlyozatlan pszichés állapotban volt (gyenge gátló folyamatok), gyakori meghűlésben (rhinitis, laryngitis), étvágyhiányban szenvedett, gyenge felépítésű volt, könnyen kialakult nála az iskola után a fáradtságérzés.

Két hónapos kezelési kúrát végeztünk a találmány szerinti szerrel 1991. március-áprilisban, kezdeti napi dózisként 0,250 mg szert adagoltunk meleg tejben lefekvés előtt, 45 napig. A teljes kúra alatt adagolt mennyiség 12,5 g volt.