JPH07500846A - 遺伝子適応活性を有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 遺伝子適応活性を有する薬剤 本発明は、医学、特に実験的治療および臨床的治療に関するものであり、極端な 条件に置かれている者または重病に冒されている者の器筐に、適応活性効果すな わちアダプトジェニ１り（ａｄａｐｔｏｇｅｎｌｃ）効果を与え、その精神的、 身体的能力およびスポーツの練習における耐久力を高めるために使用できる。

哺乳類の器官の非特異性の、高い抵抗力状諒を引き出すことができる、適応活性 効果を呈する植物を材料とする薬剤、例えば朝鮮ニンジンおよびエリニーテロコ ッカス（ｅｌｅａｔｅｒｏｅｏｃｃｕ＋＋）の根の抽出物は広く知られている。

実験状態では、かかる適応生成原は実験用動物を好ましくない状態に適応させる ことができる。

化学会社の労働者に、夏季と冬季に２回にわたって各１力月の間「、１日２ｍ１ の投与量のエリニーテロコブカスの根の抽出物を投与したところ、多くの場合に 寒さを感じることが著しく低減されることがわかった。

このような調合薬は、北方における労働者の能力を高めるのに推奨される。朝鮮 ニンジンの抽出物も、大脳皮質の機能を刺激できることが判っているノー、アイ 、プレツクマノ（Ｂｒｅｋｈｍａｎ　Ｇ、Ｉ）外による「器官の非特異性抵抗力 を高めるための手段としてのエリ一−テロコノカス（ｅｌｅｕｔｅｒｏｅｃｕｓ ）Ｊソ連、第５ノリーズ１９６５年７６２−７６４頁および［エリニーテロコブ カス（ａｌｅｕ＋ｃｒｏｃｃｕｓ）およびその１ＩＩＩｊＩ応生成原に関する新 データ」ウランオスドック、ソ連ＤＶＮＴｓ、１９８１年７９〜８３．８８〜１ １２頁を参照）。しかし、植物を材料とする適応生成剤には、固有のかなり大き な欠点がある。

１　治療効果が季節的に制限されること。すなわち、最も８８な適応活性特性は 、夏季と冬季にしか得られないこと。

２、植物の産地が少なく、その結果、朝鮮ニンジン抽出物のように価格が高額で あり、そのため、広範な投与が困難であること。

グイバゾール（ｄｌｂａｓｏｌ）および、よりわずかであるが、その銹導体のい くつかを除いては、より容易に入手でき、かつアクセス可能な合成適応生成剤の うちで、顕著な適応活性効果を持った薬剤は現在のところない。

従って、プロトタイプとして見なされている公知の合成適応生成剤は、グイバ／ −ルだけである（論文誌「病理学的生理学および実験治療Ｊ　１９６２年第６巻 ６３〜６５頁、ルｙ／／　ケイ　ヤー（Ｒｕｓｒｎ　Ｖ、　Ｙａ、　）ｉ　ｒ筋 肉練習およびダイノ望／−ル投与中における寒さおよび暑さに対する適応力につ いて」、およびソ連ＡＭＮ、Ｌ、ｒ医薬Ｊ　１９６８年第２７〜２９頁「癌の非 特異性医学的予防法および治療」の第２章、ロッ／ンエム　ニー（Ｒｏｓｉｎ　 Ｍ、Ａ、）著論文「いくつかの薬理剤の作用による非特異性高耐久性についての 状態」を参照）。

３０日間毎日、動物の体ｆＩ１ｋｇ当たり１ｍｇの投与量で、生理学的溶液とし て、皮下に投与することにより、実験的状態でグイバゾールの適応活性特性が確 認されている。これは動物の寒さおよび暑さに対する適応力を刺激し、動物の作 業能力（強制水泳能力）を向上させた。

ダイバゾールは上部呼吸器官の季節的カタルおよび狭心症の予防にある程度使用 できる。

ダイパゾールおよび植物を原料とする適応生成剤の大きな欠点は、その効果が夏 季および冬季のみに顕著に限定されることである。

グイバゾールのもう一つの重大な欠点は、血管を拡張させたり血圧を上昇させた りする副作用があることである。そのため、高血圧が悪化した患者の高血圧症を 進行を阻止するのに一般的に用いられている（１９８５年「医薬Ｊの第１部、４ ５０−４５１頁のマコフスキーエム　ディー（Ｍａｃｈｋｏｖｓｋｙ　Ｍ、Ｄ、 ）著「薬剤」を参照）。

上記に鑑み、適応生成剤として、合成アミノ酸のディーエルーバリンを使用する ことを、ここに開示する。

従来は、冑の部分切除または全切除という、外科手術を受けた虫者の臓器の窒素 の要求を満たす非経口食品として用いられるアミノ酸食品、ステロアニノ、トロ フィザノのアミノ酸混合物のアミノ酸食品の成分として、ディーエル−バリンを 投与することは知られている（１９７３年「医薬」の第７０〜７１頁、スザ／エ イ　ケイ（Ｓｕｄｚｈａ＠Ａ、にン外著、「腫瘍手術における非経口食事Ｊを＃ 照）。

ディーエル〜バリノは生体外抗ｍ瘍剤として実験的腫瘍治療でも用いられる（キ スリアフッ　エヌ　ディー、Ｋ１５ｌｙａｋｏｖ　Ｎ、Ｄ、外による１９８０年 ３月２２日、分ＱＡ６１　Ｋ３１／＋　９５の発明者証第７５０７８７号を参照 ）。

野菜を原料とする公知の適応生成剤、および公知の合成適応生成剤（グイバ／− ル）とは明らかに異なり、ディーエルーバリンは、冬季および秋季のみならず、 春季および夏季にも適応活性特性を示し、哺乳類、特に人の器官のより顕著な非 Ｐｙ異性の高い抵抗力の状態をもたらし、事後効果も持続する。

一連の投与を終了した後も、人の器官に対するディーエル−バリンの適応活性効 果は、次のように示される。

１、秋季−冬季および春季−夏季のいずれにおいても、人の器官のすべての悪寒 （急性呼吸器疾去、狭心症、咽頭炎、かぜによる合併症等）に対する免疫抵抗力 をかなり高める。これは、開示した薬剤の類似物または原形のいずれにも固有の 性質ではない。

２、炎症を弱めること、およびディーエルーバリンを繰り返し投与した後に、有 害な生物学的要因（細菌組織）に対する安定した抵抗力が発生することにより、 多くの慢性的炎症の進行（例えば胃炎、胆嚢炎、慢性咽頭炎、気管支炎等）が解 消することもある。

ディーエルーバリンを投与し始めて数日後に、古いか、または長期間に忘れてい た慢性炎症部に痛みが現れるが、このような痛みは、２日または３日以内に完全 になくなり、再発しないことに留意すべきである。他の適応生成剤の抗炎症作用 は弱く、はとんど調べられていない。

３、一般的代：ＪＩＩ（体重の正常化）および個々の器官、例えば動脈系、肝臓 等の双方の代謝プロセスが徐々に正常化される。投与を繰り返すと、このような 正常化が深まりかつ強化される。

４、人の神経活動すなわち精神状態に対する影響を調節し、かつ正常化する。

従って、駅、不安感が優勢である無カー病症候群の多少顕著な兆候を示す人、お よびこれとは逆に、弱い刺激に対し、不適当な反応（自己抑制の弱さ）として過 度に興奮しやすい人では、ディーエル−バリンを投与して最初の１力月内に精神 状態が正常化される。種々の刺激に対して適当に反応し、落ち看いた良好な感覚 が生じるようになる。このような正常化は、６〜７力月経過するまで、ディーエ ルーバリンの投与をくりかえすことにより、最終的に強化される。

公知のすべての適応生成剤のうちで、人の大脳皮質を刺激する、人の精神に対す るかかる調節作用は、朝鮮ニンジン単独で生じることができるが、朝鮮ニンジン は稀少であるので、最も入手困難なものである。

さらに、種々の程度の無力隊病症候群の治療において、朝鮮ニンジンを投与スる と、精神状響は一時的に改善されるがここに開示した薬剤を使用することによっ て得られるような正常化はできない（１９８１年ソ連ＤＶＮＴｓ、ウランオスト １り「エリコーテロコ・ツカス（Ｅｌｅｕｔｅｒｏｅｏｅｅｕｓ）およびその他 適応生成剤に関する新データ」なる論文、第１０６−１１２頁の、ペトコフ　ビ ー、Ｐｅｔｋｏｖ　Ｂ、著、「器官の反応性の調節剤としての朝鮮ニンジンの作 用のメカニズムについて」を参照のこと）。

５、老人病の観点および精神活動を向上させる上で特に重要である短期および長 期の記憶プロセスに対してディーエル−バリンには活性作用がある。この作用は 恐らく代謝プロセス、特に中枢神経系統の内の神経組織におけるコレステリンお よびタンパク質の代謝に対するディーエル−バリンの活性作用と関係がある。

６、疲れを実質的に低減し、身体の活動を安定して向上させ、身体の運動および スポーノトレーニノグに対する欲求を生じさせる。

スポーノマ／の器官に対するディーエル−バリンのこのような効果は、季節的な 制限が完全になくなっていることを考慮すれば、ディーエル−バリンは他の適応 生成剤と比較して特別な価値がある。

７、従って、医薬の現開発段階では、適応活性作用は未知であるので、ここに開 示する薬剤は新規性がある。

ここに開示する薬剤の進歩性は、最新の医薬（類似物および原形）の公知の達成 状況に明らかに基づ（ものではない。

ここに開示する発明は、予防医学および人の健康の身体および精神の改善に広く 適応できる。本発明の要旨は、目的とする効果を得るのに十分な本質的な特徴を 組み合わせた点にある。

ここに開示する新規な薬剤ディーエル−バリンの著しい広範な適応活性特性があ ることを確認し、かつこれら特徴を形成するい（っかのメカニズムを明らかにす るために、ディーエル−バリンの効果を受けた無等級の７０ネズミと、これと比 較するため同一の動物（ディーエル−バリンを投与しない）の比較用グループお よび既知の薬剤例えばグイパゾール（ＩＩＫ形）を投与した動物のグループとを 用いて、一連の実験を行った。

まず第１段階として、メスとオスのンロネズミに対して（プローブを用いて胃に ）経口投与するミルクに入れたディーエル−バリンの最適投与量を決定した。

投与実験は、３〜４週間（１日１回、１遍間につき５日）を越えてはならな％Ｘ ことがわかった。そのようにしないと、過剰投与により、ディーエル−Ｉバリン の適応活性効果が低下するからである。

薬剤の１日あたりの投与量は、動物の体の重量のみに応じて決まる。例えば、体 重が１００〜１５０ｇの動物に対しては、体重１００ｇ当たり４０ｍｇであるが 、約２００ｇ以上の重量の動物に対しては、体！１００ｇ当たり６０ｍｇにすべ きである。

アミノ酸のアンバランスの発生を防止するため、ディーエルーノイリンは、蛋白 質のえさを主成分として混入する。

まず、活性について季節的な限定がないことを立証するため、春季および夏季（ ４，５，６月）に、すべて従来のテスト（１９８１年、ソ連ＤＶＮＴｓ、ウ５ノ オストツクの論文［エリニーテロコツカスおよびその他適応生成剤に関する新デ ータ」におけるコバリエフ　ジー　グイ（Ｉｏｖａｌｙｅｖ　Ｇ、Ｖ、）による 「具なる化学的構造を有する化合物の比較適応活性および耐ストレス作用につい て」を参照）を用いて好ましくない因子の効果が生じない１時間前に一回デイー エルーＩイリンを投与することにより、ディーエル−バリンの適応特性をチェッ クした。同時に、新しい合成薬剤と、公知の医薬すなわちダイバゾール（原形） の適応活性特性の比較評価を行うため、同一条件下でダイバ／−ルの適応活性活 性について、同時一般的な身体の活動度（強制的水泳の繰り返し）に対するディ ーエル−ｉ＜リンの評価。試験用動物は、無等級のオスの／ロネズ！（２５０〜 ２６０ｇ）であった。試験用動物は１０匹であり、比較用動物も１０匹であった 。初期水泳および繰り返した水泳（３日後）の間の水温は２１度Ｃであり、試験 用動物および比較用動物は対にして、同時に水泳させた。水泳を繰り返す前に、 試験用動物には、体重１００ｇにつき１ｍｌのミルクに混入させた６　０ｍｇの ディーエル−１＜リンを投与し、６０分経過後水に入れた。薬剤はプローブを介 して胃に投与した。比較するネズミには、体重１００ｇに対し１ｍｌのミルクを 与えた。

試験用動物が繰り返し行った水泳時間は、８２５±１，４７分だけ増加したが、 比較用動物の水泳時間は３．４０±１．３０分増加したので（［スチューデント ーフィッンヤー基準Ｊ　（Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｆｉｓｈｅｒ　ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ ）を用いた従来の比較方法により統計学的に処理すると）、ｐ＜０．０５となっ た。このことは、ディーエル−ノイリ／を投与すると動物の身体の活動度が増加 することを示している。

重量が２００〜２１５ｇの１０匹の試験用および１０匹の比較用無等級のオスの ネズミに対し、同じ条件下で、グイバゾールの適応活性作用についてチェックし た。リンゲル溶液に溶解したグイバゾールを、０．２ｍｌのリンゲル溶液として 、体ｆ１１００ｇに対し０．１ｍｇの投与量（体重１ｋｇに対し１ｍｇの投与量 が最も効果的であると考えられる）で、水泳を繰り返す６０分前に、試験用動物 に経口投与した。比較用ネズミにも、体１１１００ｇに対し０．２ｍｌのリンゲ ル溶液を経口投与した。

試験用グループにおける繰り返し水泳の増加時間は、ｐ＜ｏ、ｏ　５にて比較用 クループにおける増加時間（４３７±１２５）分よりも確実に（１，１２±０３ ７）分だけ短い。ダイバ／−ルの作用では身体の活動度は増加しないが、これは 恐らくその作用の季節的性質により減少したものであろう。

試験１１゜ ストリキニーネの有害作用下（化学的性質の要因）でのディーエル−バリ／の予 防的抗痙彎作用のチェック。試験用動物は、オスの無等級の７０ネズミ（体重２ ００〜２５０　ｇ’）であった。０２ｍ１のストリキニーネを毒物投与として腹 内に注射する６０分前に、試験グループ（７匹）に、１００ｇにつき０．２ｍｇ の量、すなわち体重１００ｇにつき０１％溶液（従来の投与量）のディーエル− バリンを試験投与（上記を参照）シた。比較グループ（７匹〉には、ミルクを飲 ませた。

最初の１時間以内に、試験グループの内の２匹のネズミが死んだが、比較グルー プでは７匹が死んだ０結果として、試験グループでは７匹のうち５匹が生き残り 、比較グループでは生き残ったネズミはなかった。（１９６４年［医薬（Ｍｅｄ ｃｉｎｅ）　Ｊの１１〜１５頁のｖ　Ｓ、ジェネスによる論文「定量インデック スによる観察グループ間の信頼性のある差異の表」からの）フイブンヤー（Ｆｉ ｓｈｅｒ）による正確な方法における表に従えば、比較グループと比較したディ ーエル−／くリンの投与後の生存率の差は、信頼性（ｐ＜Ｑ、０２５）のあるも のである。

ストリキニーネを有害物として、体１１１００ｇにつき０．１ｍｇを含む０．２ ｍｌの同一投与量を投与するため、注射する６０分前に、ダイダイゾールを皮下 投与する。同一条件でこの試験を繰り返した結果、最初の１時間以内に、７匹の うち５匹が死に、２匹が生存した。６匹の比較ネズミのうちの６匹が死に、生存 したネズミは１匹もいなかった（フイグ／ヤ−（Ｆｉｓｈｅｒｌ法によれば、ｐ ＞０．０２５となり、差は信頼性のないものである）。

従って、グイバゾールとは異なり、ディーエル−バリンの投与は、化学的性質の 有害要因に対する顕著な保護効果を発揮した。

試験＋　１１゜ 生物学的性質の有害要因に対する抵抗力のチェック。すなわち、腹水内のガノ細 胞（ＯＲ株＋ネネズの癌（卵！１１））を腹内に注射した。試験用動物は無等級 のメスのシロネズミ（体１１２６０〜３００ｇ）であり、これらネズミには試験 グループとしてディーエル−バリ／を上記の置だけ投与し、一方、比較用グルー プ（７匹）はミルクを飲んだ。６０分後、体ｊｉ１００ｇにつきＩｌ、５ｘｌＯ 個の卵巣（ＯＨ）のネズミの癌の腹水細胞を、腹内に再接種した。

試験用グループのうち生存率は（１１〜２０日の間で）１５％であったが、比較 用グループでは（７〜１５日で）１２．１％であり、ｐ＝ｏ、ｏｓ　＜差の信頼 性はｐ＝０．０５）であり、差の信頼性はｐ＜ｏ、ｏ　５である。これは、ウィ ルコクノン−マノ−ウィツトニー（Ｗｌ　ｌｋｋｏｋｓｏｎ−Ｍａｎｎ−Ｗｌｔ ｎｅｙ）の基準による統計学的プロセスの非パラメータ法によるものである（１ ９６９年のイー　ケイ　ガブラー（Ｅ。

に　ＧｕｂｌｅｒＪ外による論文［医学−生物学的研究における２つの観察グル ープの間の差を評価するための非パラメータ統計学の基準の使用」を参照）。

ディーエル−バリ／の投与は、腫瘍中毒に対する動物の器官の抵抗力を増した。

同一条件下でダイバ／−ルを皮下投与することにより、試験グループ（７匹）で は、生存率は１３４％（８〜１７日）となり、比較グループでは、１２０％（７ 〜１７日）となり、ｐ＞０．０５である。すなわち、信頼性のない差となった。

グイバゾールは、腫瘍中毒に対する動物の抵抗力を高めることができなかった。

試験ＩＶ。

耐ス【レス効果のチェック。ビスタール橿のメスのネズミ（体重８０〜１００ｇ ）に対し、ストレス負荷方法に従って試験を行った。吊り下げ６０分前に、スト レス試験グループのネズミく７匹）にプローブを使って胃にディーエル−バリ／ の試験薬を投与した。ストレス比較用グループ（７匹）にはミルクを飲ませた。

健全なネズミのグループ（１１匹）は、死ぬ前は何も食べさせなかった。

前記の２グループ（ストレス試験用グループおよびストレス比較用グループ）と 同様に、これらネズミは、あらかじめ１８時間絶食させた。健全なネズミと比較 して比較グループにおける副腎、胸腺、胛の変化、および粘膜の潰瘍の数を評価 したところ、結果は９ボイノトであったが、試験用グループでは結果は４ポイン トであった。従って、差は５ポイントであり、このことは、ディーエルーバリン の抗ストレス作用が高いことを実証している。

同一条件下（７匹の試験用ネズミと７匹の比較用ネズミ）でのこのダイバ／−ル の作用についての試験の結果は、比較用グループでは７ポイントである。試験用 グループでは６ポイントであった。この差は１ポイントである。この場合、この 方法による評価に従えば、抗ストレス効果はないことを示している。

こうして得られたデータは、季節に関係な（，１回だけ投与したディーエル−バ リ／には、！Ｉｌｌな適応活性効果があることの証拠である。

次のステップでは、１回の投与として述べたと同じ４回の試験から得た、春季お よび秋季における同一条件下で、ディーエル−バリン（４週間）および原形（ダ イバ／−ル）の長期効果を比較した。これから得た結果は同じであった。

更に、ディーエル−バリンを、その溶液すなわちミルクに置き換えた動物の比較 用グループと比較する２回以上の試験により、春季に、更にディーエル−バリ／ の長期（４週間）効果をチェックした。

試験Ｖ。

身体の性質の有害要因すなわち寒さに対する抵抗力をチェックする。

体１１１００ｇにつき、ディーエル−バリン（試験グループ）を２０ｍｇおよび ミルク（比較用グループ）を毎日（２４日続行）投与した後、春季に無等級のオ スのネズミ（体重１００〜１３０ｇ）を耐寒試験した。ネズミを５分間−１０度 Ｃの冷凍庫に入れ、試験用および比較用ネズミの各々の直腸温度の変化によって 結果を評価した。耐寒試験の前および直後において、温度を測定した。

耐寒試験前の比較用グループ（２０匹）の平均直腸温度Ｃは、Ｍ−３８，９度Ｃ であったが、試験後は、Ｍ＝３８．５度Ｃ（±ｍ＝ｏ、１１５　；　ｐ＜０．０ ５）であるので、直腸温度の低下は確かである。

試験グループ（２０匹）では、試験前のそれぞれのパラメータはＭ　ａｎ、　ｍ ｙ−＝３９度Ｃであり、試験後は、Ｍａｎ、ａｖ、＝　３８．９度Ｃ（±ｍ＝０ ．１５４Ｈｐ　０．１）となった。このことは、直腸温度の低下は全くなく、デ ィーエルーバリンを長期間投与すると、哺乳類の器官の耐寒性は高くなることを 意味している。

試験Ｖｌ、 春季におけるディーエル−バリンの耐放射線効果。

４週間の間ミルクを飲まされた１０匹の比較用無等級のメスのネズ！（１００〜 ２００　ｇ）　、および体重１００ｇにつきミルクに溶解した４　０ｍｇのディ ーエル−バリンを同じ期間の間毎日投与した９匹の試験用ネズミについて、２回 の試験のうちの第１回目の試験を行った。

第２回の試験では、ビスタール橿（１８０〜２００　ｇ）の９匹の比較用ネズミ と９匹の試験用オスのネズミに、体重１００ｇにつき６０ｍｇのディーエル−バ リンを投与した。

４週間のディーエル−バリンの投与の完了時に、静的ガンマ線治療装置ＡＧＡＴ −３（パワ一定格Ｉ”−２４５ラド／分、照射時間２８６分、Ｄ−７，０Ｇｒ（ ７３０ｒＣｏに等しい））上で、比較用および試験用ネズミに１回照射した。

ネズミに対するエルディー１００は、３６６〜４１７ラド／分の照射レートでは 、ガンマ線コバルト６０を用いた１回の合計照射型に対しては７５０ｇとなるの で、試験で用いられた照射量は致死量以下である。

比較用ネズミと対比する試験用ネズミの生存時間（日）により開示した薬剤（デ ィーエル−バリン）の耐放射線効果を調べた。

実験！、比較用動物は、平均１１．１日（８〜２０日）生存したが、すべて死ん だ。

９匹の試験用動物は２０２日（９〜３０日）生きたが、そのうち４匹は生存した （統計学的処理のため、寿命は任意に３０日として表示した）。ｐ＜０．０１で あり、生存日数の差は確かである。

実験Ｉ！、９匹の比較用動物は、Ｍ＝　１２．４日（８〜３０日）生き、１匹が 生存した。９匹の試験用動物は１６．３日（９〜３０日）生き、そのうちの４匹 が生存した。ｐ＜ｏ、ｏｓ　（差は信頼性がある）。

従って、動物にディーエル−バリンを長期投与すると、耐放射線効果が生じるが 、これは、哺乳類の器官に対するディーエルーノ９リンの適応活性効果が高（＼ 、一つの証拠である。

ディーエル−バリンの長期の投与による哺乳類の器官に対する適応活性効果を生 じる機構が、一連の実験研究により明らかとなった。

得られたデータにより、４週間にわ）こって、毎日ディーエルーノイリンを投与 することにより、次の効果が得られることが判った。

１、哺乳類の器官の造血機能に対する好ましい刺激的影響がある。従って、ヘモ グロビンのレベルは、（通常の上限内で）比較用動物におけるＭ＝８６．７　（ ８０〜９３）から、試験用動物におけるＭ−９６，８（８６〜１０２）に増加し た（Ｐ＜０．０５）。赤血球の数は、比較用動物におけるＭ＝４４２００００　 （３３６００００〜４９２００００）から、試験用動物のＭ＝４７７５０００　 （４５６００００〜５０５００００）へと増加（＋１＜０．０５）した。網状赤 血球の数（％）は、比較用動物の１．６　（１，３〜２．１）と比較して、２． ８　（０，６〜４５）まで増加（ｐ＜０．０５）した。

赤色血液のこのような状態は、骨髄の造血作用が刺激されたことを示して（Ａる が、血小板の数は変わらないままであるので、この造血作用は有毒ではない。白 色血液の状態も変わらない。すなわち、節状核状中性好性白血球は減少し、リン パ球の数も正常な限度内で増加した。

リンパ球の数が増加したことは、マクロリッパ球の数の増加に主に起因して、動 物の器官内で非特異性免疫反応が強まったことを意味している。その理由として は、このような増加には、これらの動物の血清内のマクロリンノ（球により発生 するガンマグロブリンの数の増加が伴うからである。

２、哺乳類の器官内の蛋白質の代謝に対する好ましい影響、すなわちかなりの同 化作用がある。これは、比較用動物内のＭ＝７．５％（７〜８．４）から試験用 動物におけるＭ＝８．５　（８〜９．４）（＋）＜０．０１）まで、血清中の一 般的蛋白質の量が（正常な上限まで）増加していることにより実証される。

−グロブリン（ｇｌｏｂｕｌｌｎｇ）の増加絶対数は、ｐ＜０．０１にて、Ｍ＝ ０．８　（０５６〜１０８）からＭ＝１．６　（０，２６〜２９）まで増加し、 特に　−グロブリンの増加絶対数は、ｐ＜０．０１にてＭ＝０．７　（０，４４ 〜０８５）からＭ−１，９（０，７７〜３４８）まで増加した。これは、器官の 非特異性免疫反応すなわち種々の好ましくない作用に対する抵抗力を強める細網 内皮組織の活性化と関連している。同化作用は、哺乳類の器官の蛋白質代謝に最 も重要な生命維持器官、例えば肝臓、腎臓、心筋等における酵素作用を正常化す ることにも寄与し得る。

３、哺乳類の免疫７ステムに対し、好ましい直接的な影響がある。試験用および 比較用動物における抹消血液の胚変換反応を測定しながら、試験用動物の抹消血 液内のリンパ球からのリンパ芽の発生の生体内における自然な刺激を、有糸分裂 生殖刺激物を用いないで観察した。したがって、ミルクを毎月投与した後、動物 の比較用グループ内のリンパ芽細胞の概略パーセントは、わずか０．３０±０１ ４に達したが、ディーエル−バリンを投与した後の試験用グループでは、ｐ＋０ ０２（差は信頼性がある）で４．６１±！、１３となった。

かかる刺激は、細胞の免疫の高い機能的活性を保証するものである。このことは 、組織学的データによっても証明されている。比較用動物と比較すれば、試験用 ネズミのリンパ腺および牌は、ある橿の変化を起こしており、これは主に７ｍ９ ７１球により生じた細胞タイプの顕著な免疫反応、および液素タイプの免疫反応 の活性化を立証するものである。

４　脳下垂体−副腎−甲状腺の活性化。これは、哺乳類の生体の非特異性高抵抗 力を有する。

５、コレステロール代謝に対する活性効果。この効果は、心臓血管系における硬 化を阻止するのにかなり重要である。

６、健全動物の生物学的テストにより立証されているように、ここに開示した経 口投与される医薬、すなわちディーエル−バリンは、可能な最大量を投与した後 でも致死投与量を決定できないので、有害な性質はまりたくない。

発明の実施例 実験用動物に経口投与されるディーエル−バリンの致死投与量は決定できないこ と、並びに、およびディーエル−バリンを５０ｋｇの体重につき、１日に５〜１ ０ｇの置（これは明らかに健康でかつ栄養的な値である）（１９７３年「医薬」 （Ｍｅｄｉａｉｎｅ）のスーザン　エイケイ（Ｓｕｄｚｈｉｎ＾、Ｌ）による論 文「腫瘍手術における非経口食事投与」７０〜７１ｊｆｉを参照）を腫瘍手術患 者に、非経口的に投与するためのアミノ酸混合物の成分として使用することを留 意すれば、人すなわち頻繁な寒気、深刻な身体的かつ精神的な疲労に悩み、神経 障害の兆候を示すが、実質的には健康なボランティアに対する適応活性効果を、 チェックすることが可能であると考えられる。

を記のような、哺乳類の器官に対する強力な適応活性効果を特徴とする合成アミ ノ酸すなわちディーエル−バリンを、年齢層、体重、医薬に対する器官の虚弱性 、すなわち感受性および高血圧の傾向に応じて、経験的に選択した投与量を、１ 日当たり０２５０〜１．５００ｇの範囲で、人に使用した。

ここに開示する発明を、つぎのようにしてボランティアに対し適用した。

９歳以上の子供、および老齢者（７０歳以上）に対する１日当たりのディーエル −バリンの投与量は、約２００〜２５０ｍｇ以下（０２〜ｏ、ｚ　５　ｇ）であ る。

成人女子に対する１日当たりの投与量は、０．５００〜１．０００ｇであり、成 人男子に対する１日当たりの投与量は、１．０００〜１．５００ｇである。

高血圧を患う人に過剰投与すると、血圧は一時的に上昇する。そのようになった 場合、投与量は即座に半分にカットしなければならない。

開示した薬剤を用いた治療コースは２か月であり、そのうちの１．５か月（６遇 間）は、毎Ｂ１日当たりの全量の投与量を与え、７通口には、１日当たりの投与 量を半分とし、最終の週には、半分の量を１日おきに投与したので、１日当たり の量を徐々に減らす。

重病後の寒さおよび熱に対する適応により生じる人の器官内での代謝プロセスを 特にアクティブに再構成する間、ディーエル−バリンを用いて治療を繰り返すこ とは、予防のために良好なやり方である。

本発明の薬剤は、経口投与することが奨められる。すなわち、まず１日当たりの 全投与量をコツプ半分の暖かいミルクに溶かし、朝に（朝食の３０〜６０分前に ）、空になっている胃に対し、−回このミルクを飲むか、または（就寝前の夕方 に）−回飲むことが奨められる。頻繁な不眠症が続く場合は、朝に投与すること が好ましい。この治療中は、毎日の食事として動物を材料とする蛋白食品すなわ ち肉、鳥肉、魚、乳製品、卵等を１日当たり１回または２回摂取すべきである。

本発明を、ボランティアにより新しい医薬を使用した次の例によって示す。

！９周期的に高血圧、狭心症、神経衰弱、風邪の後の合併症（鼻炎）の発作に悩 み、体重がオーバーし、知的かつ身体的作業にすぐに疲れる閉経後の６５歳の婦 人（略称Ｆ、Ｎ、Ｓ、　）。

１９９２年２月〜３月にわたって、ディーエル−バリンを使った治療を行った。

就寝前にコツプ半分の暖かいミルクに１日当たりの投与量ｏ、ｓ　ｏ　ｏ　ｇを 入れて飲んだ。治療中の投与総量は３０ｇであり、徐々に減らすことなく、２か 月の間毎日０．５１ｇを投与した。

結果 １、治療の開始２週間後、血圧は完全に正常となり、現在（１，９９２年６月） まで正常の状態が続いている。

２、心臓領域における突発性の痛みを伴う狭心症の兆候は、新薬による治療の最 初の１力月後、完全に消失したが、再発していない。

３、精神状態は徐々に正常化した。すべての精神的刺激およびストレスに対する 適当かつ控えめな反応と共に、落ち着いた感情が生じた。

４、風邪の後の合併症、すなわち鼻炎は、極めて弱い状態で時々生じる。

５、治療後、１日だけインフルエンザが続いたが、合併症はなかった。

６、身体および精神的な活動度が著しく増加した。特別なダイエ〆トを行ったり 、または周期的な絶食をすることなく、体重は徐々に正常になり始めた。

＋＋、慢性的咽頭炎、所定のアンバラ／スな精神状態（弱い抑制プロセス）、頻 繁な寒気（鼻炎、咽頭炎）、食欲不振、虚弱体質、放課後にすぐに生じる疲労感 を壱う９ｍの子供（略称Ｔ、Ｓ、）。

開示した医薬を用いた２力月の治療を、１９９１年の３〜４月に行った。就寝前 に初期のく４５日）１日当たりの投与量として０．２５０ｍｇを入れた暖かいミ ルクを投与した。概略投与総量は１２．５ｇであった。

結果 １、寒気は１年中なくなった。

２、抑制的プロセスの正常化が生じ、強まった。子供は今日（１９９２年６月） まで活発で感情的に安定している。

３、安定した食欲が発生した。体重の増加または低下もない状態で、投与中にす でに体重が２〜３ｋｇ増加した ４、放課後の極度の疲労がなくなった。学年が完了し、新しい学年は問題なく開 始した。１年後（１９９２年春）１治療の繰り返しを必要とするようなある虚弱 性が再発した。

１９９２年の中旬に新しい治療を開始し、同じ投与量を投与した。１力月後、食 欲はかなり改善され、子供は同じ体重となり、精神的かつ身体的活動度が改善さ れた。

夏Ｉ＋、更年期を原因とする精神障害（弱い僻状響、弱い精神的刺激に対する不 適当な反応）、寒さに対する低い抵抗力（若年期に重い結核にかかつていた）、 体に負荷がかかるとすぐに疲労する、老化による体重超過傾向の兆候、低血圧に 悩む６４歳の男（略称に、Ｓ、Ｖ、） １９９１年９〜１０月に治療を行った。初期（４５日）の１日当たりの投与量は 、１．５００ｇであり、就寝前に暖かいミルクに入れて飲んだ。投与総員は７５ ｇである。

結果 ｌ　新薬投与２週間後、精神状管は正常になり始め、１５力月継続したが（初期 の量の投与中）、処方された投与を急にやめた後、障害が時々再発した。投与量 を徐々に減らしながら、２週間以上にわｌ；つて（全治療期間は２力月）投与を 開始した。精神状管は現在までも正常のままである。

２、治療の後、秋−冬一審の全期間にわたって１回も寒気はなかった。

３、新薬による治療の完了時に、患者はかなりの身体の活動度を示し、急に感じ る精神および身体的疲れがなくなった。

４、体重が正常になり、肥満の傾向がなくなり、現在（それより７力月）その傾 向は見られない。

５、低血圧の兆候はなくなった。季節的な制限なく、顕著な適応活性特性を有す る開示薬剤−デイーエル−バリンの効果および合併症を、１２人のボラ／ティア についてチェックした。ボランティアのうち４人は男で、７人は女性く女性のう ぢ２人は７０歳を越えていた）、および１人が９歳の子供であった。

いずれの場合にも、まずく１年までの〉精神的状態、生体の免疫保護力のかなり の改善、身体および精神活動の著しい安定した改善、およびある慢性的な炎症例 えば無酸症および酸過剰胃炎、胆嚢炎、耳鼻咽喉組織の炎症の兆候の消失を認め た。

その他の結果としては、心臓血管系、肝臓、一般的代謝（体重）、乾１の兆候（ −例）の消失があった。

器官の抵抗力および活動を非特異的に上昇させ、精神的活動を正常化するための 本発明の新薬を投与すると、有害な副作用なく、人の食事の栄養成分として機能 し、かつ容易に合成され、入手可能な物質である、本明細書に開示した医薬−合 成アミノ酸、すなわちディーエル＝／イリンは、他の公知の適応生成原と異なり 、季節的な制限なく、人の器官に明白な適応活性効果を発揮できることにある。

ここに開示した新薬は、予防、人の身体および精神衛生の改善、我々の社会のリ ストラクチュアリングにより生じるストレスおよび困難の克服に広く利用できる ものである。

本明細書に開示した薬剤の完全な無害性は、健全な動物についての生物学的研究 により、更に上記したような手術後の患者の非経口的食事のためのアミノ酸混合 物の成分として用いることにより証明済みである。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、Ｃ）（、ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＰＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　Ｌ Ｕ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　ＮＯ、ＮＺ、　ＰＬ、　ＰＴ、　ＲＯ ，ＳＤ、ＳＥ、　ＳＫ、　ＵＡ。

Ｓ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. １．合成アミノ酸ディーエル−バリンを使用してなる遺伝子適合活性を有する薬 剤。
2. ２．女性のホルモン感受性癌腫瘍の処置のために、２ｇ〜４ｇのディーエル−バ リンと０．０２０ｇ〜０．０２５ｇのメチルテストステロンの低い投与量の混合 物、或いは、 ホルモン感受性でない癌腫瘍の処置にために、２ｇ〜４ｇのディーエル−バリン と０．００５ｇ〜０．０１０ｇのメタンドロステノロンと０．３〜０．５ｇのフ チブアジドの混合物であることを特徴とする、抗−腫瘍活性を有する医薬剤。