HUT71608A - Novel substituted thiosemicarbazone derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Novel substituted thiosemicarbazone derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT71608A
HUT71608A HU9502057A HU9502057A HUT71608A HU T71608 A HUT71608 A HU T71608A HU 9502057 A HU9502057 A HU 9502057A HU 9502057 A HU9502057 A HU 9502057A HU T71608 A HUT71608 A HU T71608A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
allyl
thiazinan
ylidene
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU9502057A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502057D0 (en
Inventor
Martin Missbach
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU9502057D0 publication Critical patent/HU9502057D0/hu
Publication of HUT71608A publication Critical patent/HUT71608A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű szubsztituált tioszemikarbazon-származékok
ahol R1 rövidebb) szénláncú alkil-, rövidebb) szénláncú alk-2-en1-il-, rövidpbb) szénláncú alk-2-in-l-il- vagy aril-(rövidebb) szénláncú)-alkil-csoport, R2 hidrogénatom, rövidébb) szénláncú alkil-, aril-, aril-(rövidebb) szénláncú)-alkil-, rövidébb| szénláncú alk-2-en-l-il, rövided) szénláncú alk-2-in-l-il, telítetlen vagy telített heterociklus-(rövidfebb| szénláncú)-alkil-, rövidébe') szénláncú alkoxi-karbonil-(rövidebb szénláncú)-alkilcsoport, vagy egy -C(=O)-R2 általános képletű csoport lehet, ahol
R3 rövidebb szénláncú alkil-, aril-, aril-(rövidébb) szénláncú)alkil, aril-(rövidébb) szénláncú)-alkenil-, heteroaril-, ariloxi-, aril-(rövidéből szénláncú)-alkoxi- vagy rövidébb) szénláncú alk-2-en-1-il-oxi-csoport lehet, és a fenti vegyületek sói; eljárás az említett vegyületek előállítására; gyógyszerészeti készítmények, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák; valamint ezek gyógyszerként--való használata képezik, kw v< 7 · v Λ ·; -Ty£·',c ' ' k ‘' '' Λ
S.B.G. & Κ·
Nemxelköá Szntw^lW 1Κ>4»
60.949/ΖΕ
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY / c Al < Ny
Új,yszubsztituálti tioszemikarbazon származékok
- ' . . L Λ . . M : , < . ' v C <_ L L''1'1--'' < M * Ί V L.<_ I T ' ' -CIBA-GEIGY AG, Bázel, Svájc
Feltaláló:
MISSBACH Martin, Rheinfelden, Svájc
A bejelentés napja: -Í995. i 1 .... ' 07 . 05 .
Elsőbbsége: 1993 . 11. 25 . (3522/93-7) Svájc
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP94/03679
A nemzetközi közzététel száma: WO 95/14685 <L • · ···· · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · tituált tioszemikarbazon származékok ahol
R1
R2
rövidebb szénláncú alkil-, rövidebb szénláncú alk-2-en-l-il-, rövidebb szénláncú alk-2-in-1-il- vagy aril-(rövidebb szénláncú)-alkil csoport lehet;
hidrogénatom, rövidebb szénláncú alkil-, aril-, aril(rövidebb szénláncú)-alkil-, rövidebb szénláncú alk-2-en1-il, rövidebb szénláncú alk-2-in-l-il, telítetlen vagy telített heterociklus-(rövidebb szénláncú)-alkil-, rövidebb szénláncú alkoxi-karbonil-(rövidebb szénláncú)-alkilcsoport, vagy egy -0(=0)-R3 általános képletü csoport lehet, ahol
R3 rövidebb szénláncú alkil-, aril-, aril-(rövidebb heteroaril-, aril-oxi-, aril-(rövidebb szénláncú)alkoxi- vagy rövidebb szénláncú alk-2-en-1-il-oxicsoport lehet;
valamint fenti vegyületek sói, az előállításukra szolgáló eljárás, az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények és gyógyszerként való felhasználásuk képezik.
Ámbár az (I) általános néhányat már közzétettek a képlethez tartozó vegyületek közül
DE-OS-2 632 747 számú német szaba dalmi leírásban az említett • · · · · · ·· · ···· • · · · · · » • · · · ···· · · ········· •••••a · · , ,t
- 3 hattagú tiaza-heterociklusos azinszármazékainak kiindulási vegyületeiként, közülük egyet sem jellemeztek fizikai adatokkal vagy említettek meg a példákban, így tehát az (I) általános képlethez tartozó vegyületek egyike sem tekinthető ismertnek. A DE-OS-2 632 747 számú német szabadalmi leírás (II) általános képletéhez tartozó vegyületeket nem állították elő az itt megnevezett szubsztituensekkel és csak egyszerűen megemlítették azokat, mint kiindulási vegyületeket a farmakológiai aktivitásra való minden utalás nélkül.
Találmányunkban a csoportokat és vegyületeket akkor minősítjük rövidebb szénláncú-nak, ha legfeljebb 7 szénatomot, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.
A rövidebb szénláncú alk-2-en-1-il csoport tipikusan 3-5 szénatomos alk-2-en-1-il csoport, előnyösen allil- vagy metilallil-csoport.
A rövidebb szénláncú alk-2-in-1-il csoport tipikusan 3-5 szénatomos alk-2-in-l-il csoport, előnyösen prop-2-in-l-ilvagy but-2-in-l-il-csoport.
A rövidebb szénláncú alkilcsoport 1-4 szénatomos alkilcsoport, tipikusan metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport.
A rövidebb szénláncú alkoxicsoport tipikusan propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy terc-butoxicsoport, előnyösen etoxiés legelőnyösebben metoxicsoport.
Az arilcsoport önmagában, vagy egy összetett csoport — mint amilyen az aril-(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport — tagjaként tipikusan fenil- vagy naftilcsoport, például 1- vagy 2naftilcsoport, vagy szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, ·· ···· ·· · ···· • * · · · · ···· · · · · · * · · ······ · «····· · · · «· tipikusan olyan fenil- vagy naftilcsoport, amely rövidebb szénláncú alkil-, hidroxi-(rövidebb szénláncú)-alkil-, halogénezett rövidebb szénláncú alkil-, hidroxi-, rövidebb szénláncú alkoxi-, rövidebb szénláncú alkanoil-oxi-, ciano- vagy nitrocsoporttal és/vagy halogénatommal van szubsztituálva. Az arilcsoport előnyösen szubsztituálatlan fenilcsoport vagy a fenti csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, és legelőnyösebben fenilcsoport lehet.
Az aril-(rövidebb szénláncú)-alkilcsoport előnyösen fenil(rövidebb szénláncú)-alkilcsoport és legelőnyösebben benzilcsoport lehet.
A (rövidebb szénláncú)-alkoxi-karbonil-(rövidebb szénláncú) -alkil-csoport tipikusan metoxi- vagy etoxi-karbonil-metilcsoport vagy metoxi- vagy etoxi-karbonil-etil csoport lehet.
A rövidebb szénláncú alkanoil-oxi-csoport tipikusan propionil-oxi- vagy pivaloil-oxi-csoport, és előnyösen acetoxicsoport lehet.
A hidroxi-(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport tipikusan 2vagy 3-hidroxi-(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport, például 2-hidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil- vagy 3-hidroxi-2-metil-propil-csoport lehet.
A halogénatom egy legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatomot, tipikusan fluort vagy klórt, és még brómot jelenthet.
A halogénezett rövidebb szénláncú alkilcsoport tipikusan 2- vagy 3-helyzetben halogénezett rövidebb szénláncú alkilcsoport, például 2-halogén-propil-, 3-halogén-propil- vagy 3-halogén-2-metil-propil-csoport lehet.
• · · · · · · • ··· ·· · « · * · · ······ · ······< · · « * ·
A telítetlen heterociklus-(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport tipikusan heteroaril-(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport lehet.
A heteroaril kifejezés az összetett csoportokban, mint amilyen egy heteroaril-(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport, egy aromás, monociklusos, vagy még bi- vagy policiklusos heterociklust jelent. A bi- és policiklusos heteroaril csoportok heterociklusos gyűrűk sokaságából állhatnak, vagy — előnyösen — egy heterociklust és egy vagy több, célszerűen egy vagy kettő és előnyösen egy, fúzionált karbociklusos gyűrűt, előnyösen egy benzolgyűrűt tartalmazhatnak. Az egyedi gyűrűk mindegyike lehet 3, 5, 6 vagy 7 tagú, előnyösen 5 vagy 6 tagú. A heteroaril csoportok előnyösen azaciklusos, tiaciklusos, oxaciklusos, tiazaciklusos, tiadiazaciklusos, oxazaciklusos, diazaciklusos, triazaciklusos vagy tetrazaciklusos csoportok lehetnek.
A heteroaril csoportok legelőnyösebben monociklusos monoazaciklusos, monotiaciklusos vagy monooxaciklusos csoportok lehetnek, mint amilyenek a pirrolilcsoport, például a 2- vagy a
3- pirrolilcsoport, a piridilcsoport, például a 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, a tienilcsoport, például a 2- vagy 3-tienilcsoport, vagy a furilcsoport, például a 2-furilcsoport; biciklusos monoazaciklusos, monooxaciklusos vagy monotiaciklusos csoportok lehetnek, mint amilyenek az indolilcsoport, például a 2- vagy 3-indolilcsoport, a kinolilcsoport, például a 2- vagy
4- kinolilcsoport, az izokinolilcsoport, például az 1-izokinolilcsoport, a benzo-furanil-csoport, például a 2- vagy 3-benzo-furanil-csoport, vagy a benzo-tienil-csoport, például a • · ·
2- vagy 3-benzo-tienil-csoport; monociklusos diazaciklusos, triazaciklusos, tetrazaciklusos, oxazaciklusos, vagy tiadiazaciklusos csoportok lehetnek, mint imidazolilcsoport, például a 2-imidazolilcsoport csoport, például a 2- vagy 4-pirimidilcsoport, a tiazaciklusos amilyenek az a pirimidiltriazolilcsoport, például az 1,2,4-triazol-3-il-csoport, a tetrazolilcsoport, például az 1- vagy 5-tetrazolilcsoport, az oxazolilcsoport, például a 2-oxazolilcsoport, az izoxazolilcsoport, példá ul a 3- vagy 4-izoxazolilcsoport, a tiazolilcsoport, például a
2-tiazolilcsoport, az izotiazolilcsoport, például a 3- vagy 4izotiazolilcsoport, vagy az 1,2,4- vagy
1,3,4 -tiadiazolilcso- port, például az
1,2,4-tiadiazol-3-il- vagy 1,3,4-tiadiazol-2-il csoport; vagy biciklusos diazaciklusos, oxazaciklusos vagy tiazaciklusos csoportok lehetnek, mint amilyenek a benzimidazolilcsoport, például a 2-benzimidazolilcsoport, a benzoxazolilcsoport, például a 2-benzoxazolilcsoport vagy a benztiazolilcsoport, például a 2-benztiazolilcsoport.
A heteroaril csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy hordozhatnak szubsztituenseket. A gyűrű szénatomjainak megfelelő szubsztituensei célszerűen azok a csoportok lehetnek, amelyeket az árucsoportokkal kapcsolatban neveztünk meg, és járulékosan az oxocsoport. A gyűrű nitrogénatomjai rövidebb szénláncú alkil-, aril-(rövidebb szénláncű)-alkil-, rövidebb szén láncú alkanoil-, benzoil-, karboxi-, rövidebb szénláncú alkoxi
-karbonil·-, hidroxi-, rövidebb szénláncú alkoxi-, rövidebb szénláncú alkanoil-oxi- vagy oxidocsoporttal lehetnek szubszti tuálva.
·· · ·· · ·· · ···· • · ♦ · · · · • · · · ···· · • · · ······ · ·«····· ·· · ··
A heteroarilcsoport legelőnyösebben piridil-, tienil-, pirrolil- vagy furilcsoport lehet.
A heteroaril-(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport legelőnyösebben piridil-metil-, tienil-metil-, pirrolil-metil- vagy furil-metil-csoport lehet.
A telített heterociklus-(rövidebb szénláncú)-alkil-csoportok egy öt- vagy hattagú, telített, egy nitrogén- vagy oxigénatomot hordozó gyűrűt tartalmaznak és előnyösen lehetnek szubsztituált vagy szubsztituálatlan azaciklusos vagy oxaciklusos csoportok.
Egy telített, hattagú heterociklusos gyűrű tartalmazhat egy nitrogénatomot egy oxigénatom mellett.
Egy telített, öt- vagy hattagú heterociklusos csoport célszerűen pirrolidil-, piperidino-, piperidil-, tetrahidrofurilvagy tetrahidropiranil csoport lehet, ahol egy vagy több hidrogénatom egy vagy több szubsztituenssel, tipikusan rövidebb szénláncú alkilcsoporttal van helyettesítve.
Egy telített, hattagú heterociklusos csoport, amely egy oxigénatom mellett egy nitrogénatomot is tartalmaz, tipikusan morfolino- vagy morfolinilcsoport lehet.
A telített heterociklus-(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport legelőnyösebben pirrolidil-metil-, tetrahidrofuril-metil- vagy tetrahidropiranil-metil-csoport lehet.
Az (I) általános képletü vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói tipikusan a fenti vegyületek megfelelő ásványi savakkal — mint amilyenek a hidrogén-halogenidek, a kénsav vagy a foszforsav — képezett, gyógyszerészetileg • · · · · t · • ··· ·· ·· · r ······♦··· ······· »« « ··
- 8 elfogadható sói lehetnek, például hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok, hidrogén-szulfátok vagy foszfátok; megfelelő alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy nitrogénatomon szubsztituált szulfaminsavakkal képezett sói, például metánszulfonátok, benzolszulfonátok, tozilátok vagy N-ciklohexilszulfamátok (ciklamátok); vagy erős szerves karbonsavakkal — mint amilyenek a rövidebb szénláncú alkilkarbonsavak vagy a telítetlen hidroxilezett alifás dikarbonsavak — képezett sói, például acetátok, oxalátok, malonátok, maleinátok, fumarátok, tartarátok vagy cifrátok. Az (I) általános képletű vegyületek sói tipikusan savaddiciós sók, célszerűen azok megfelelő ásványi savakkal — mint amilyenek a hidrogén-halogenidek, a kénsav vagy foszforsav — képezett, gyógyszerészetileg elfogadható sók, például hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok, hidrogén-szulfátok vagy foszfátok, vagy a megfelelő alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy N-szubsztituált szulfaminsavakkal képezett sók, például metánszulfonátok, benzolszulfonátok, tozilátok vagy N-cikloalkil-szulfonátok (ciklamátok).
Az (I) általános képletű vegyületeknek és gyógyszerészetileg elfogadható sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Pontosabban, kifejezett antiarthritikus tulajdonságaik vannak. Ezek a tulajdonságok in vivő kimutathatók Wiesenberg és mtsai [Clin. Exp. Immunoi. 7 8, 245 (19 89) ] adjuváns arthritisz modeljével patkányokon, körülbelül 0,1 - 10,0 mg/kg dózisban, per os vagy intraperitoneális adagolással, előnyösen körülbelül 0,1 - 3,0 mg/kg dózisban, per os vagy intraperitoneálisan.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg ·· · ·
- 9 elfogadható sóik tehát reumás eredetű betegségek kezelésére lehetnek használhatók. Az ilyen betegségek közé tartoznak a reumatoid arthritisz, a juvenilis arthritisz, az ízületi merevséget okozó csigolyagyulladás (ankylotikus spondilitisz) és más, szeronegatív csigolyagyulladások, például a fekélyes vastagbélgyulladással járó csigolyamerevedés és a Crohn-szindróma, és a reaktív ízületi gyulladások, a kollagén-betegségek, például a lupus erythematosus, a degeneratív reumás megbetegedések, az extraartikuláris reumás és parareumás betegségek, például a köszvény és az oszteoporózis.
A találmány tárgyát tehát különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alk-2-en1-il-, 3-5 szénatomos alk-2-in-1-il- vagy fenil-(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alk-2-en-1-il-, 3-5 szénatomos alk-2-in-l-il-, fenil-, naftil-, fenil-(rövidebb szénláncú)-alkil-, piridil-(rövidebb szénláncú)-alkil-, tienil-(rövidebb szénláncú)-alkil-, pirrolil-(rövidebb szénláncú)-alkil- vagy furil(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport, pirrolidinil-(rövidebb szénláncú)-alkil-, tetrahidrofuril-(rövidebb szénláncú)alkil vagy tetrahidropiranil-(rövidebb szénláncú)-alkil csoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(1-4 szénatomos) -alkil-csoport , vagy a -C(C=O)-R2 általános képletű csoport, ahol
- 10 RJ jelentese 1-4 szenatomos alkil-, fenil-, naftil-, piridil-, tienil-, pirrolil-, furil-, fenoxi-, fenil- (1-4 szénatomos)-alkoxi- vagy 3-5 szénatomos alk-2en-l-il-oxicsoport, fenil-(rövidebb szénláncú)-alkilvagy fenil-(rövidebb szénláncú)-alkenil-csoport, és a fenti vegyületek sói, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sói képezik.
Részletesebben, a találmány tárgyát az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R-'· jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, tipikusan metilvagy etilcsoport, előnyösen propilcsoport, 3-5 szénatomos alk-2-en-1-il-csoport, például allil- vagy metil-allilcsoport, 3-5 szénatomos alk-2-in-1-il-csoport, például prop-2-in-1-il-csoport, vagy fenil-(rövidebb szénláncú)alkil-csoport, például benzil- vagy fenil-etil-csoport, és R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il-csoport, tipikusan allil- vagy metil-allil-csoport, 3-5 szénatomos alk-2-in-1-il-csoport, például prop-2-in-l-il-csoport, fenilcsoport, fenil-(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport, például benzil- vagy fenil-etil-csoport, piridil(rövidebb szénláncú)-alkil-, tienil-(rövidebb szénláncú)alkil, pirrolil-(rövidebb szénláncú)-alkil- vagy furil(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport, pirrolidinil-(rövidebb szénláncú)-alkil-, tetrahidrofuranil-(rövidebb szénláncú)alkil- vagy tetrahidropiranil-(rövidebb szénláncú)-alkilcsoport, például piridil-metil-, tienil-metil-, pirrolil11 ♦· «··· ·· · ···· • ♦ · · · * · * ··· ·· · · · • · · ···«·· · ·····♦« ·· * ·· metil- vagy furil-metil-csoport, pirrolidinil-metil-, tetrahidrofuranil-metil- vagy tetrahidropiranil-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, például metoxi-karbonil-metil- vagy etoxikarbonil-metil-csoport vagy metoxi-karbonil-etil- vagy etoxi-karbonil-etil-csoport vagy a -C(=O)-R2 általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, fenil-, piridil-, tienil-, fenoxi-, benzoxicsoport, 3-5 szénatomos alk-2-en-1-il-oxi-csoport, például allil-oxi- vagy metil-allil-oxi-csoport, vagy még benzil- vagy fenil-allil-csoport, és a fenti vegyületek sói, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sói képezik.
A találmány tárgyát igen pontosan azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése propil-, allil-, metil-allil-, prop-2-in-1-ilvagy benzilcsoport, és
R2 jelentése hidrogénatom, metil-, allil-, prop-2-in-l-il-, fenil-, benzil-, piridil-metil-, tienil-metil-, pirrolil-metil- vagy furil-metil-csoport, pirrolidinil-metil-, tetrahidrofuranil-metil- vagy tetrahidropiranil-metilcsoport, vagy a -C(=O)-R2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése metil·-, fenil-, fenoxi-, benzoxi-, allil-oxi-, benzil- vagy fenil-allil-csoport, és a fenti vegyületek sói, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sói képezik.
·· ···· ·« • * • ··· ·♦ 9 · • *··· · ·· ♦ • ··» • ·· ·
A találmány tárgyát különösen azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik, amelyeket a példákban megnevezünk.
Az (I) általános képletű vegyületek önmagukban ismert módon állíthatók elő egy (II) általános képletű vegyületből, ahol
(II)
R3 jelentése megegyezik a fent megadottakkal, amit egy (III) általános képletű izotiocianáttal reagáltatunk.
R2-NCS (III)
A (II) általános képletű hidrazon és egy (III) általános képletű izotiocianát reakcióját előnyösen egy inért oldószerben, tipikusan egy rövidebb szénláncú alkanolban, például metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban, egy éterben, például dietil-éterben, dibutil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, egy szénhidrogénben, például benzolban, toluolban vagy hexánban, egy halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban, szobahőmérsékleten vagy mérsékelten, 100 °Cig emelt hőmérsékleten, vagy a használt oldószer forráspontján vitelezzük ki. A reakció hőmérsékletétől és a kiindulási anyagok reaktivitásától függően a reakcióidő körülbelül 30 perctől óráig terjedhet.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok újak és a (IV)
- 13 általános képletü vegyületekből állíthatók elő, ahol »·· · ·«··
(IV) r! jelentése megegyezik a fent megadottakkal,
R4 jelentése rövidebb szénláncú alkil- vagy aril-(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport, előnyösen metil- vagy benzilcsoport , egy ásványi savval, előnyösen hidrogén-kloriddal végzett kezeléssel .
A reakciót a (II) és (III) általános képletü vegyületek reagáltatásával kapcsolatban felsorolt vízmentes, inért oldószerek valamelyikében, előnyösen egy vízmentes, rövidebb szénláncú alkanolban, célszerűen vízmentes metanol és etanol elegyében, szobahőmérsékleten vitelezzük ki, hogy megkapjuk egy (II) általános képletü vegyület egy sóját, például hidrokloridját, amelyet egy bázis, célszerűen egy alkálifém-karbonát vagy alkáliföldfém-karbonát, előnyösen nátrium-karbonát oldatának hozzáadásával alakíthatunk át szabad hidrazinná.
A (IV) általános képletü vegyületek pedig úgy állíthatók elő, hogy egy (V) általános képletü vegyületet, ahol
O
jelentése megegyezik a (IV) általános képletnél
- 14 ·9·9 megadottakkal, egy megfelelő, (VI) általános képletü halogénszármazékkal, ahol
RÍ-X (VI) r1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal ,
X jelentése pedig halogénatom, előnyösen brómatom, alkilezünk. Az alkilezést egy inért oldószerben, előnyösen dimetil- formamidban , egy erős bázis, célszerűen kálium-terc-butilát, nátrium-hidrid, nátrium-amid vagy lítium-diizopropil-amid jelenlétében vitelezzűk ki, hogy a (IV) általános képletü N-alkil-amid és a (VII) általános képletü O-alkilezett imino-éter, ahol
(VII)
R1 és R^ Jelentései megegyeznek a (VI) általános képletnél megadottakkal jellemző arányú keverékét kapjuk. Az eredményül kapott (IV) általános képletü vegyület elválasztása a (VII) általános képletü vegyülettől frakcionált kristályosítással és/vagy kromatográfiával oldható meg.
Az (V) általános képletü vegyületek az ismert, (VIII) általános képletü vegyületek, ahol
R (Vili)
R° jelentése egy akriloilcsoport (vinil-karbonil-csoport), vagy egy akriloilcsoporttá alakítható csoport, például 3klór-propinil-csoport,
R4 jelentése megegyezik a (IV) általános képletnél megadottakkal ciklizálásával állíthatók elő.
A ciklizálás egy, a (II) és (III) általános képletü vegyületek reakciójával kapcsolatban már említett inért oldószerben, előnyösen egy rövidébb szénláncú alkanolban, például etanolban vagy még acetonitrilben, enyhe melegítéssel vitelezhető ki.
A (III) általános képletü izotiocianátok a megfelelő (IX) általános képletü aminokból, ahol
(IX)
R2 jelentése megegyezik a fent megadottakkal, állíthatók elő szokásos módon, tiofoszgénes kezeléssel.
Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok még egy további b) eljárással is, amikor egy (X) általános képletü vegyületet, ahol
O (X) jelentése megegyezik a fent megadottakkal, jelentése egy rövidébb szénláncú alkilcsoport, egy megfelelő, (IX) általános képletú aminnal, ahol
(IX) • · · · • *·· · € ί . ,· ······..** ······ φ * * · · ·
- 16 R2 jelentése megegyezik a fent megadottakkal, reagáltatunk.
A (X) általános képletü vegyületek kondenzálását a (IX) általános képletü vegyületekkel ismert módon, egy protonos vagy aprotikus oldószerben, célszerűen egy halogénezett alifás szénhidrogénben, például metilén-dikloridban, előnyösen metil-kloridban, vagy egy alifás vagy cikloalifás éterben, például tetrahidrofuránban vagy még dioxánban végezhetjük el. A további megfelelő oldószerekre példaként említjük az acetonitrilt, az etanolt vagy a toluolt.
A vegyületek 25-120 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen az oldószer forráspontján reagálnak egymással egy bázikus kondenzáló reagens, tipikusan (dimetil-amino)-piridin, egy tri(rövidebb szénláncú)-alkil-amin, például trietil-amin, vagy még kinolin vagy piridin jelenlétében.
A (X) általános képletü kiindulási vegyületek újak, és a megfelelő, már említett, (II) általános képletü hidrazonokból állíthatók elő széndiszulfiddal, majd egy rövidebb szénláncú alkil-jodiddal reagáltatva. Egy (II) általános képletü vegyületet a széndiszulfiddal egy tercier szerves bázis, például egy tri-(rövidebb szénláncú)-alkil-amin, egy Hünig-bázis vagy egy nitrogéntartalmú szerves bázis, például piridin vagy kinolin jelenlétében reagáltatunk. Az ezt követő reakciót a rövidebb szénláncú alkil-jodiddal a reakcióelegy -10 - 10 °C hőmérsékletre, előnyösen 0 - 5 °C hőmérsékletre hűtése közben hajtjuk végre.
A kapott sókat önmagában ismert módon, célszerűen egy • ·
- 17 bázissal, például egy alkálifém-hidroxiddal, egy fém-karbonáttal vagy egy fém-hidrogén-karbonáttal, vagy ammóniával, vagy más, a bevezetőben említett sóképző bázissal, vagy egy savval, célszerűen egy ásványi savval, például hidrogén-kloriddal, vagy más, a bevezetőben említett sóképző savval kezelve alakíthatjuk át szabad vegyületekké.
A kapott sókat ugyancsak ismert módon átalakíthatjuk más sókká, a savaddiciós sókat célszerűen egy megfelelő fémsóval·, tipikusan egy másik sav nátrium-, bárium- vagy ezüstsójával egy megfelelő oldószerben, amiben a keletkező szervetlen só oldhatatlan és így kiválik a reakció egyensúlyi rendszeréből, a bázisokkal képezett sókat pedig a szabad sav előállításával és ismételt sóképzéssel·.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik kinyerhetők még hidrátok alakjában és a kristályosításukhoz használt oldószerekkel együtt is.
Mivel az új vegyületek szabad formái és sói között szoros kapcsolat áll fenn, a találmányi bejelentésünkben minden hivatkozás a szabad vegyületekre vagy azok sóira az analógia alapján a megfelelő sókra és szabad vegyületekre is alkalmazható.
A racém keverékek ugyancsak ismert módszerekkel választhatók szét optikai ellenpárjaikra, célszerűen egy optikailag aktív oldószerben való átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy a diasztereomérek vagy racemátok egy optikailag aktív vegyülettel való ragáltatásával, — például az (I) általános képletű vegyület savas, bázikus vagy funkcionálisan módosítható csoportjaitól függően egy optikailag aktív savval,
- 18 bázissal vagy egy optikailag aktív alkohollal — diasztereomér sókká vagy funkcionális származékokká, például észterekké, amely keverékeket diasztereoizomérekre szétválasztva a kívánt enantiomérek a szokásos módon felszabadíthatok. A célnak megfelelő bázisok, savak és alkoholok tipikusan optikailag aktív alkaloid bázisok, például sztrichnin, cinchonin, brucin vagy Dvagy L-(1-fenil)etil-amin, 3-pipekolin, efedrin, amfetamin vagy hasonló, szintetikus úton kapható bázisok, optikailag aktív karboxil- vagy szulfonsavak, például kinasav, vagy D- vagy Lborkősav, D- vagy L-di-(o-toluil)-borkősav, D- vagy L-malonsav, D- vagy L-mandulasav vagy D- vagy L-kámforszulfonsav, vagy optikailag aktív alkoholok, például borneol vagy D- vagy L-(1-fenil) -etanol.
A találmány tárgyát képezik továbbá az eljárásnak azon megvalósításai, amelyekben kiindulási anyagként az eljárás bármely lépésének köztitermékeként kapható anyagokat használunk és csak a további lépéseket végezzük el, vagy egy kiindulási anyagot só formájában használunk, vagy előnyösen a kiindulási anyag a reakció körülményei között keletkezik.
A találmány tárgyát képezik továbbá azok az új kiindulási anyagok, amelyek kifejezetten az új vegyületek előállításához lettek kifejlesztve, különösen azok, amelyek a korábban leírt különösen előnyös (I) általános képletú vegyületeket eredményezik, valamint az előállításukra szolgáló eljárás és köztitermékként való felhasználásuk.
A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények, amelyek az új vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat • · ···· ·· _ • ·· · * · ···· .♦.......
····♦··*·..······ · tartalmazzák, lehetnek enterális, például orális vagy még rektális vagy parenterális készítmények melegvérű állatok számára, és tartalmazhatják a gyógyszerészetileg aktív vegyületet egymagában vagy gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal együtt. A napi adag a beteg korától, nemétől és egyéni állapotától, valamint az alkalmazás módjától függ.
Az új gyógyszerészeti készítmények körülbelül 10-80 %, előnyösen 20-60 % aktív vegyületet tartalmaznak. Az enterális vagy parenterális alkalmazásra szánt gyógyszerészeti készítmények tipikusan adagolási egységek, például drazsék, tabletták, kapszulák vagy végbélkúpok és még ampullák alakjában vannak elkészítve. Ezek az adagolási egységek önmagukban ismert módszerekkel, például szokványos keveréssel, szemcsésítéssel, szirupba vitellel, feloldással vagy fagyasztva szárítással készíthetők el. Az orális alkalmazásra szánt gyógyszerészeti készítmények tipikus elkészítési módja az aktív vegyületek szilárd hordozókkal való elkeverése, az így kapott keverék szemcsésitése és — kívánságra vagy szükség esetén — a keverék vagy granulátum feldogozása tablettákká vagy drazsék magjává a megfelelő segédanyagok hozzáadásával.
A megfelelő hordozók lehetnek különösen töltőanyagok, például cukrok, célszerűen laktóz, szacharóz, mannitol vagy szorbitol, cellulóz-készítmények és/vagy kalcium-foszfátok, tipikusan kalcium(II)-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, és még kötőanyagok, például keményítőpaszták, célszerűen kukorica-, gabona-, rizs- vagy burgonyakeményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz és/vagy polivinil-pirrolidon és/vagy — kívánt
esetben— dezintegránsok, például az előbb említett keményítők, valamint karboxi-metil-keményítő, térhálósított polivinil-pirrolidon, agar, alginsav vagy sói, például nátrium-alginát. A segédanyagok lehetnek különösen csúsztatószerek, folyásszabályozó anyagok és kenőanyagok, célszerűen szilikagél, talkum, sztearinsav vagy sói, tipikusan magnézium-sztearát vagy kalcium-sztearát, és/vagy polietilénglikol.
A drazsémagok elláthatók megfelelő, gyomorban vagy bélben oldódó bevonatokkal, tipikusan olyan, koncentrált cukoroldatokkal, amelyek arab mézgát, talkumot, polivinil-pirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot, megfelelő szerves oldószerekben vagy oldószer keverékekben sellakkot, vagy — bélben oldódó bevonatokhoz — megfelelő cellulóz-készítményeket, például acetil-cellulóz-ftálát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatot tartalmaznak. Festékek vagy pigmentek is adhatók a tablettákhoz vagy drazsébevonatokhoz a vegyületek azonosítása vagy a különböző dózisok jelzése érdekében.
Az orális alkalmazásra szolgáló további gyógyszerészeti készítmények a zselatinból készült, száraz töltetű kapszulák, és a zselatint és egy képlékenyítőszert, például glicerint vagy szorbitolt tartalmazó lágy kapszulák. A száraz töltetű kapszulák a hatóanyagot szemcsék alakjában tartalmazhatják, célszerűen töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy csúsztatószerekkel, például talkummal vagy magnézium-sztearáttal összekeverve, stabilizátorokkal vagy anélkül. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen egy megfelelő oldószerben van feloldva vagy elszuszpendálva, tipikusan egy
zsíros olajban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban, amikhez stabilizátorokat is adhatunk.
A rektális alkalmazásra megfelelő gyógyszerészeti készítmények tipikusan végbélkúpok, amelyek a hatóanyagot egy végbélkúp alapanyaggal kombinálva tartalmazzák. A megfelelő végbélkúp alapanyagokra példák a természetes vagy szintetikus trigliceridek, a paraffin szénhidrogének, a polietilénglikolok és a hoszszabb szénláncú alkanolok. Rektális alkalmazásra használhatunk még zselatin kapszulákat is, amelyek a hatóanyagot egy alapanyaggal kombinálva tartalmazzák. Ilyen anyagok lehetnek tipikusan a folyékony trigliceridek, a polietilénglikol vagy a paraffin szénhidrogének.
Parenterális alkalmazásra a legmegfelelőbbek a hatóanyagok vízoldékony alakjának, például egy vízoldékony sójának vizes oldatai és a hatóanyagok szuszpenziói, célszerűen olajos injekciós szuszpenziói, amelyekben megfelelő lipofil oldó- vagy hordozószereket, például zsíros olajokat, tipikusan szezámolajat, vagy szintetikus zsírsav-észtereket, például etil-oleátot vagy triglicerideket, vagy vizes injekciós szuszpenziók, amelyek viszkozitásfokozó anyagokat, célszerűen karboxi-metil-cellulóz nátriumsót, szorbitolt és/vagy dextránt tartalmazhatnak stabilizátorokkal vagy anélkül.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek felhasználása előnyösen gyógyszerészeti készítmények formájában. A hatóanyag dózisa a melegvérű állat fajától, a beteg életkorától és egyéni állapotától, valamint az adagolás módjától függ. A tervezett napi dózis egy 75 kg testtömegű beteg esetében körülbelül 5-1000 mg, előnyösen 10-200 mg lehet.
Ez a dózis beadható egyetlen adagban, vagy több, tipikusan 2-4, külön adagban. A gyógyszerészeti készítmények egységadagjai eszerint körülbelül 5-250 mg, előnyösen körülbelül 10-50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.
A találmány tárgyát részletesebben a következő, nem korlátozó példákon át mutatjuk be.
1. példa.
0,5 g (3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-hidrazont és
0,2 g metil-izotiocianátot 5 ml etanolban, keverés közben, visszacsepegő hűtő alatt forralunk 1 órán át. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a terméket dietil-éter hozzáadásával kikristályosítjuk. A terméket szűréssel elválasztjuk, petroléterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk; a kapott szilárd anyag az 1-(3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-metii-tioszemikarbazon, amelynek olvadáspontja 127-128 °C.
1H-NMR: 3,0 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 4,6 (d, 2H), 5,1-5,25 (m,
2H) , 5,75-5,9 (m, 1H) , 7,0 (br.s, 1H) , 8,1 (br.s, 1H) .
2. példa.
Az 1. példában leírt eljárással lényegében megegyező módon ·· ····
0,25 g (3-allil·-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-hidrazont és 0,2 g fenil-izotiocianátot keverünk 3 ml etanolban, szobahőmérsékleten, 1 órán át. A terméket szűréssel elválasztjuk, petroléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk; a kapott szilárd anyag az 1- (3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-fenil-tioszemikarbazon, amelynek olvadáspontja 150-151 °C.
1H-NMR: 3,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 4,65 (d, 2H), 5,2-5,3 (m, 2H) , 5,8-5,95 (m, 1H) , 7,2 (t, 1H) , 7,4 (t, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 8,2 (br.s, 1H) , 8,75 (br.s, 1H) .
3. példa.
Az 1. példában leírt eljárással lényegében megegyező módon 0,3 g (3-allil·-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-hidrazont és 6 g 2-furil-metil-izotiocianátot 5 ml etanolban, keverés közben, visszacsepegő hűtő alatt forralunk egy órán át. Az oldószert forgó bepárlókészülékben eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, metilén-dikloriddal kromatografáljuk. A terméket etanol és dietil-éter elegyéből kikristályosítjuk és szűréssel elválasztjuk; a kapott szilárd anyag az 1-(3-allil-4-oxo[1,3]-tiazinán-2-ilidén)-4-(2-furil-metil)-tioszemikarbazon, aminek olvadáspontja 88-89 °C.
1H-NMR: 3,0 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,8 (d, 2H),
5,0-5,1 (m, 2H), 5,7-5,8 (m, 1H), 6,35 (m, 2H), 7,2 (br.s, 1H),
7,4 (s, 1H), 8,1 (br.s, 1H).
4. példa.
Az 1. példában leírt eljárással lényegében megegyező módon
0,3 g (3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-hidrazont és 0,6 g tiofén-2-metil-izotiocianátot 5 ml etanolban, keverés közben, visszacsepegő hűtő alatt forralunk 45 percen át. Az oldószert forgó bepárlókészülékben eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, metilén-dikloriddal kromatográfáljuk. A terméket etanol és dietil-éter elegyéből kikristályositjuk és szűréssel elválasztjuk; a kapott szilárd anyag az 1-(3-allil-4-οχο-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-(tiofén-2-metil)-tioszemikarbazon, aminek olvadáspontja 80 °C.
1H-NMR: 3,0 (m,2H), 3,15 (m, 2H), 4,9-5,1 (m, 4H), 5,65-5,8 (m, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 7,15 (br.s, 1H) , 7,3 (d, 1H) ,
8,1 (br.s, 1H).
5, példa.
Az 1. példában leírt eljárással lényegében megegyező módon
0,5 g (3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-hidrazont és 0,9 g tetrahidrofurán-2-metil-izotiocianátot 5 ml etanolban, keverés közben, visszacsepegő hűtő alatt forralunk 90 percen át. Az • · ··· ·
- 25 oldószert forgó bepárlókészülékben eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, metilén-dikloriddal kromatografáljuk. A terméket etanol és dietil-éter elegyéből kikristályosítjuk és szűréssel elválasztjuk; a kapott szilárd anyag az 1-(3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-(tetrahidrofurán-2-metil)-tioszemikarbazon, amelynek olvadáspontja 98 °C.
hi- NMR: 1,6 (m, 1H) , 1,85-2,1 (m, 3H) , 3,0 i (m, 2H) , 3 , , 15 (m
2H) , 3,6 (m, 1H) , . 3, 75 (m, 1H), 3,85 (m, 1H) , 3,95-4,1 (m, 2H)
4,6 (d, 2H) , 5, , 15- 5,3 (m, 2H) , 5,75- -5,9 (m, , 1H) , 7,4 (br. s
1H) , 8,05 (br . s , 1H)
6. példa.
Az 1. példában leírt eljárással lényegében megegyező módon 0,5 g (3-allil-4-οχο-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-hidrazont és 0,45 g glicin-etil-izotiocianátot 5 ml etanolban, keverés közben, visszacsepegő hűtő alatt forralunk egy órán át. Az oldószert forgó bepárlókészülékben eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, metilén-dikloriddal kromatografáljuk. A terméket etanol és dietil-éter elegyéből kikristályosítjuk és szűréssel elválasztjuk; a kapott szilárd anyag az 1-(3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-(l-etoxi-2-acetil)-tioszemikarbazon, amelynek olvadáspontja 105-106 °C.
1H-NMR: 1,3 (t, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 4,25 (q, 2H),
4,4 (d, 2H) , 4,65 (d, 2H) , 5,2-5,3 (m, 2H) , 5,8-5,9 (m, 1H) , ··· ·
7,5 (br.s, 1H) , 8,2 (br.s, 1H).
7. példa.
Az 1. példában leírt eljárással lényegében megegyező módon 0,3 g (3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-hidrazont és 0,17 g allil-izotiocianátot 10 ml etanolban, keverés közben, visszacsepegő hűtő alatt forralunk egy órán át. Az oldószert forgó bepárlókészülékben eltávolítjuk, és a maradékot kis mennyiségű metilén-diklorid és dietil-éter elegyébol kikristályosítjuk. A kristályos terméket szűréssel kinyerjük; a kapott szilárd anyag az 1-(3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-allil-tioszemikarbazon, amelynek olvadáspontja 76-77 °C.
1H-NMR: 3,0 (m, 2H), 3,15 (m, 2H) , 4,3 (m, 2H) , 4,6 (d, 2H)
5,1-5,3 1H) . (m, 4H), 5,75-6,0 (m, 2H) , 7,0 (br. s , 1H) , 8,1 (br. s
8. példa.
Az 1. példában leírt eljárással lényegében megegyező módon 0,2 g (3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-hidrazont és 0,25 g 4-bróm-fenil-izotiocianátot keverünk 5 ml etanolban, szobahőmérsékleten, 1 órán át. A kicsapódott terméket szűréssel elvá·♦·
lasztj uk, petroléterrel mossuk és megszárítjuk. A kapott szilárd anyag az 1-(3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-Ilidén)-4 -(4 bróm-fenil)-tioszemikarbazon, aminek olvadáspontja 168-170 °C.
1H-NMR: 3,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 4,65 (d, 2H), 5,2-5,3 (m,
2H), 5,8-5,95 (m, 1H), 7,5 (m, 4H), 8,25 (br.s, 1H), 8,7 (br.s,
1H) .
9. példa.
0,5 g (3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-hidrazon-1ditiohangyasav-metil-észter-amidot és 0,18 g 2-propinil-aminhidrokloridot 0,27 ml trietil-amin és katalitikus mennyiségű (dimetil-amino)-piridin jelenlétében, 10 ml etanolban, visszacsepegő hűtő alatt forralunk 150 percen át. Az oldószert forgó bepárlókészülékben eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, metilén-dikloriddal kromatográfáljuk. A terméket etanol és dietil-éter elegyébol kikristályosítjuk és szűréssel elválasztjuk; a kapott kristályos anyag az 1-(3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2ilidén)-4-propinil-tioszemikarbazon, amelynek olvadáspontja 117-118 °C.
1H-NMR: 2,3 (s, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 4,45 (m, 2H),
4,6 (d, 2H), 5,2 (m, 2H), 5,75-5,9 (m, 1H), 7,05 (br.s, 1H), 8,1 (br.s, 1H).
10. példa.
Az 1. példában leírt eljárással lényegében megegyező módon 0,48 g (3-proprnil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-hidrazont és 0,2 g metil-izotiocianátot 15 ml etanolban, keverés közben, visszacsepegő hűtő alatt forralunk egy órán át. Az oldószer kétharmadát forgó bepárlókészülékben eltávolítjuk, és a maradékot 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk egy éjszakán át. A kicsapódott terméket szűréssel elválasztjuk, petroléterrel mossuk és megszárítjuk; a kapott szilárd anyag az l~(3-propinil-4-oxo[1,3] tiazinán-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazon, amelynek olvadáspontja 165 °C.
1H-NMR: 2,25 (s, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,25 (d, 3H),
4,7 (s, 2H), 7,3 (br.s, 1H), 8,1 (br.s, 1H).
11. példa.
Az 1. példában leírt eljárással lényegében megegyező módon 0,2 g (3-propil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-Ilidén)-hidrazont és 0,08 g metil-izotiocianátot 3 ml etanolban, keverés közben, visszacsepegő hűtő alatt forralunk 90 percen át. Szobahőmérsékletre való lehűtés után dietil-éter és petroléter hozáadásával a terméket kikristályosítjuk. A terméket szűréssel elválasztjuk, petroléterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk; a kapott szilárd anyag az 1-(3-propil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazon, amelynek olvadáspontja 118-119 °C.
• · · · 1H-NMR: 0,9 (t, 3H), 1,55-1,7 (m, 2H), 2,95 (m, 2H) , 3,1 (m,
2H), 3,2 (d, 3H) , 3,95 (m, 2H), 6,95 (br.s, 1H), 8,1 (br.s,
1H) .
12. példa.
Az 1. példában leírt eljárással lényegében megegyező módon 0,15 g (3-metil-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-hidrazont és 0,06 g metil-izotiocianátot 2 ml etanolban, keverés közben, visszacsepegő hűtő alatt forralunk 2 órán át. Szobahőmérsékletre való lehűlés után dietil-éter hozáadásával a terméket kikristályosítjuk. A terméket szűréssel elválasztjuk, petroléterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk; a kapott szilárd anyag az 1-(3-metil-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazon, amelynek olvadáspontja 130-131 °C.
1H-NMR: 1,7 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 4,55 (s, 2H),
4,7 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 7,0 (br.s, 1H), 8,05 (br.s, 1H).
13. példa.
Az 1. példában leírt eljárással lényegében megegyező módon 0,25 g (3-allil-4-οχο-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-hidrazont és 0,2 g benzoil-izotiocianátot 15 ml etanolban, keverés közben, visz- 30 szacsepegő hűtő alatt forralunk 90 percen át. Az oldószer kétharmadát forgó bepárlókészülékben eltávolítjuk. A kicsapódott terméket szűréssel elválasztjuk, petroléterrel mossuk és megszárítjuk; a kapott szilárd anyag az 1-(3-allil-4-οχο- [ 1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-benzoil-tioszemikarbazon, amelynek olvadás pontja 190 °C.
1H-NMR: 3,0 (m, 2H), . 3, 15 (m, 2H) , 4,75 (S, 2H), 5,25 (d, 1H) ,
5,4 (d, 1H), 5,9-6, .05 (m, 1H) , 7,5 (m, 2H) , 7,65 (m, 1H) , 7,9
(d, 2H), 9,1 (br.s, 1H) , 13,3 (br. s , 1H)
14. példa.
0,23 g ammónium-tiocianátot 20 ml vízmentes acetonitrilben feloldunk. 0,31 ml izobutiril-kloridot adunk hozzá cseppenként, 0 °C hőmérsékleten, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percen át. Ezután 0,5 g (3-allil-4-οχο-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-hidrazont csepegtetünk hozzá kis mennyiségű acetonitrilben, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és egy órán át keverjük. A szuszpenziót vízzel felhígítjuk, és a kicsapódott terméket szűréssel elválasztjuk. A maradékot metilén-dikloridban feloldjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgó bepárlókészülékben eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen, metilén-diklorid és aceton 15 : 1 arányú elegyével kromatográfáljuk. A terméket metilén-diklorid és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk; a kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, petroléterrel mossuk és megszárítjuk; a kapott szilárd anyag az l-(3-allil-4-oxo-[l,3]tiazinán-2-ilidén)- 4 -(2-metil-propionil)-tioszemikarbazon, amelynek olvadáspontja 168-169 °C.
1H-NMR: 1,25 (d, 6H) , 2,55 (m, 1H) , 3,0 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) ,
4,75 (d, 2H) , 5,2 (d, 1H) , 5,4 (d, 1H) , 5,9-6,05 (m, 1H) , 8,9 (br.s, 1H), 13,0 (br.s, 1H).
15. példa.
A 14. példában leírt eljárással lényegében megegyező módon 0,23 g ammónium-tiocianátot 20 ml vízmentes acetonitrilben feloldunk. 0,38 ml fenil-klór-formiátot adunk hozzá cseppenként, keverés közben, szobahőmérsékleten, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük egy órán át. Ezután 0,5 g, kis mennyiségű acetonitrillel elegyített (3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2 -ilidén)-hidrazont csepegtetünk hozzá; ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és egy órán át keverjük. A szuszpenziót vízzel hígítjuk, és a kicsapódott terméket szűréssel elválasztjuk. A maradékot metilén-dikloridban feloldjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgó bepárlókészülékben eltávolítjuk. A terméket metilén-diklorid és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk; a kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, petroléterrel mossuk és megszárítjuk; a kapott szilárd anyag az 1-(3-allil-4-οχο-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4 ··«
-(fenoxi-karbonil)-tioszemikarbazon, amelynek olvadáspontja
156-157 °C.
1H-NMR: 3 , 0 (m, 2H) , 3 , 1 (m, 2H), 4, .75 (d, 2H), 5,2 (d, 1H) ,
5,4 (d, 1H) , 5,9-6, 05 (m, 1H) , 7,15 (d, 2H) , 7,3 (m, 1H) , 7,4
(t, 2H), 8 , 5 (br. s , 1H) , 11,9 (br.s, 1H)
16. példa.
A 14. példában leírt eljárással lényegében megegyező módon 0,35 g ammónium-tiocianátot 20 ml vízmentes acetonitrilben feloldunk. 0,32 ml acetil-kloridot adunk hozzá cseppenként, keverés közben, 0 °C hőmérsékleten, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük egy órán át. Ezután kis mennyiségű acetonitrillel elegyített 0,7 g (3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-hidrazont csepegtetünk hozzá; ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és két órán át keverjük. A szuszpenziót vízzel hígítjuk, és a kicsapódott mellékterméket szűréssel eltávolítjuk. Az anyalúgot ismételten hígítjuk vízzel és a kicsapódott terméket szűréssel elválasztjuk. Az anyalúgból kapott második terméket etanollal mossuk és megszárítjuk; a kapott szilárd anyag az 1-(3-allil-4-οχο-[1,3]tiazinán-2-Ilidén)-4acetil-tioszemikarbazon, amelynek olvadáspontja 158-160 °C.
1H-NMR: 2,2 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 4,75 (d, 2H),
5,2 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,9-6,05 (m, 1H), 9,3 (br.s, 1H),
13,0 (br.s, 1H).
·· ··«· .-» • · · · · , ·. -·· · ··'
.......· ··:··..· ····
17, példa .
mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk az alábbiak szerint:
Összetétel (10000 tabletta) hatóanyag
100,0 g
laktóz 450,0 g
burgonyakeményítő 350 , 0 g
zselatin 10 , 0 g
talkum 60 , 0 g
magnézium-sztearát 10 , 0 g
szilikagél (nagy diszperzitásfokú) 20,0 g
etanol szükség szerint
A hatóanyagot a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel összekeverjük. A keveréket etanolos zselatin oldattal megnedvesítjük és szitán áttörve granuláljuk. A granulátum kiszárítása után a maradék burgonyakeményítőt, a talkumot, magnézium-sztearátot és szilikagélt hozzáadjuk és a keveréket 100,0 mg-os tablettákká sajtoljuk, amelyek mindegyike 10,0 mg hatóanyagot tartalmaz. Ha kívánatos, a pontosabb adagolás érdekében a tablettákat osztóvonallal is elláthatjuk.
*···
18. példa.
mg hatóanyagot tartalmazó kemény zselatin kapszulákat készítünk az alábbi módon:
Összetétel (1000 kapszula) hatóanyag
20,0 g laktóz
240,0 g mikrokristályos cellulóz
30,0 g nátrium-dodecilszülfát magnézium-sztearát
8,0 g
A nátrium-dodecilszulfátot 0,2 mm lyukbőségü szitán átszitáljuk, hozzáadjuk a liofilizált hatóanyagot és alaposan összekeverjük. A laktózt 0,6 mm-es, majd a mikrokristályos cellulózt 0,9 mm-es lyukbőségü szitán átszitáljuk. Ezután az összetevőket alaposan újra keverjük 10 percig. Végül a magnézium-sztearátot 0,8 mm lyukbőségü szitán átszitáljuk. Három percig tartó keverés után 300 mg így előállított készítményt töltünk a 0-ás méretű kemény zselatinkapszulákba.
19. példa.
100 mg hatónyagot tartalmazó kemény zselatinkapszulákat készítünk az alábbi módon:
Összetétel (1000 kapszula) hatóanyag laktóz mikrokristályos cellulóz nátrium-dodecilszulfát magnézium-sztearát
100,0 g
250,0 g , 0 g
2,0 g
8, 0 g
A nátrium-dodecilszulfátot 0,2 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk, hozzáadjuk a liofilizált hatóanyagot és alaposan összekeverjük. A laktózt 0,6 mm-es, majd a mikrokristályos cellulózt 0,9 mm-es lyukbőségű szitán átszitáljuk. Ezután az összetevőket alaposan újra keverjük 10 percig. Végül a magnézium-sztearátot 0,8 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. Három percig tartó keverés után 390 mg így előállított készítményt töltünk a 0-ás méretű kemény zselatinkapszulákba.
20. példa.
mg hatóanyagot tartalmazó filmbevonatos tablettákat készítünk az alábbi módon:
Összetétel (1000 filmbevonatos tabletta) hatóanyag
50,0 g laktóz
100,0 g
- 36 - ·· ···· · · · · • · · · · · • ··· ·· ·· * · · ······ ···«··· ·· ,
kukoricakeményítő 70,0 g
talkum 10,0 g
kalcium-sztearát 2,0 g
hidroxi-propil-metii-cellulóz 2,36 g
sellakk 0,64 g
víz szükség szerint
metilén-diklorid szükség szerint
A hatónyagot, a laktózt és 40 g kukoricakeményítőt összekeverünk, 15 g kukoricakeményítőből és meleg vízből készített csirizzel nedvesítjük és a keveréket granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, a maradék kukoricakeményítőt, a talkumot és a kalcium-sztearátot hozzáadjuk és összekeverjük a granulátummal. A keveréket 240 mg tömegű tablettákká sajtoljuk és a hidroxipropil-metil-cellulóz és a sellakk metilén-dikloridos oldatával bevonjuk azokat. A kész tabletták tömege 283 mg.
21. példa.
0,2 % hatóanyagot tartalmazó injekciót vagy infúziós oldatot készítünk az alábbi módon:
Összetétel (1000 ampulla) hatóanyag nátrium-klórid
5,0 g
22,5 g • · · β • · • · * · · foszfát-puffér , pH = 7,4 300,0 g ionmentes víz ad 2500,0 ml
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot 1000 ml vízben feloldjuk és mikroszűrőn átszűrjük. A pufferoldatot hozzáadjuk, majd az oldatot vízzel 2500 ml-re egészítjük ki. Az 1,0 vagy 2,5 mles adagokat üvegampullákba töltjük, amelyek mindegyike 2,0 mg, illetve 5,0 mg hatóanyagot tartalmaz.
22. példa.
% hatóanyagot tartalmazó balzsam (olaj/víz emulzió) az alábbi összetételben:
hatóanyag 1,0 g
cetil-alkohol 3,0 g
glicerin 6,0 g
metil-(4-hidroxi)-benzoát 0 , 18 g
propil-(4-hidroxi)-benzoát 0 , 05 g
Arlacel 60 0 , 6 g
Tween 60 4,4 g
sztearinsav 9,0 g
izopropil-palmitát 2,0 g
paraffinolaj, viszkózus 10 , 0 g
ionmentes víz, szükség szerint ad 100,0 g
3 , példa .
% hatóanyagot tartalmazó gél az alábbi összetételben:
hatóanyag 1,0 g
Carbopol 934 P 1,0 g
glicerin 3,0 g
izopropanol 25,0 g
SoftigenR 767 0,2 g
ionmentes víz, szükség szerint ad 100,0 g • · · • · ·
- 39 1. Egy (I) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy

Claims (24)

  1. Igénypontok
    R1 rövidebb szénláncú alkil-, rövidebb szénláncú alk-2-en-l-il-, rövidebb szénláncú alk-2-in-1-il- vagy aril-(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport lehet;
    R2 3 hidrogénatom, rövidebb szénláncú alkil-, aril-, aril(rövidebb szénláncú)-alkil-, rövidebb szénláncú alk-2-en1-il, rövidebb szénláncú alk-2-in-1-il, telítetlen vagy telített heterociklus-(rövidebb szénláncú)-alkil-, rövidebb szénláncú alkoxi-karbonil-(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport, vagy egy -C(=O)-R3 általános képletű csoport lehet, ahol
    R3 rövidebb szénláncú alkil-, aril-, aril-(rövidebb szénláncú)-alkil, aril-(rövidebb szénláncú)-alkenil-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-(rövidebb szénláncú)alkoxi- vagy rövidebb szénláncú alk-2-en-1-il-oxicsoport lehet;
    vagy annak egy sója.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy
    Rx jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alk.-2-en• · · · • · • · ·
    Ι-il-, 3-5 szénatomos alk-2 - in-1-il- vagy fenil-(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alk-2-en-1-il-, 3-5 szénatomos alk-2-in-1-il-, fenil-, naftil-, fenil-(rövidebb szénláncú)-alkil-, piridil-(rövidebb szénláncú)-alkil-, tienil-(rövidebb szénláncú)-alkil-, pirrolil-(rövidebb szénláncú)-alkil- vagy furil(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport, pirrolidinil-(rövidebb szénláncú)-alkil-, tetrahidrofuril-(rövidebb szénláncú)alkil vagy tetrahidropiranil-(rövidebb szénláncú)-alkil csoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(1-4 szénatomos) -alkil-csoport , vagy a -C(C=O)-R2 általános képletú csoport, ahol
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, piridil-, tienil-, pirrolil-, furil-, fenoxi-, fenil- (1-4 szénatomos)-alkoxi- vagy 3-5 szénatomos alk-2en-1-il-oxicsoport, fenil-(rövidebb szénláncú)-alkilvagy fenil-(rövidebb szénláncú)-alkenil-csoport, vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  3. 3. Egy 1. igénypont szerinti, (I) általános képletú vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, tipikusan metilvagy etilcsoport, előnyösen propilcsoport, 3-5 szénatomos alk-2-en-1-il-csoport, például allil- vagy metil-allilcsoport, 3-5 szénatomos alk-2-in-1-il-csoport, például prop-2-in-l-il-csoport, vagy fenil-(rövidebb szénláncú)• ·· · ···· ·.·* *«,* **J* *,,*
    - 41 alkil-csoport, például benzil- vagy fenil-etil-csoport, és R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, 3-5 szénatomos alk-2-en-1-il-csoport, tipikusan allil- vagy metil-allil-csoport, 3-5 szénatomos alk-2-in-1-il-csoport, például prop-2-in-l-il-csoport, fenilcsoport, fenil-(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport, például benzil- vagy fenil-etil-csoport, piridil(rövidebb szénláncú)-alkil-, tienil-(rövidebb szénláncú)alkil, pirrolil-(rövidebb szénláncú)-alkil- vagy furil(rövidebb szénláncú)-alkil-csoport, pirrolidinil-(rövidebb szénláncú)-alkil-, tetrahidrofuranil-(rövidebb szénláncú)alkil- vagy tetrahidropiranil-(rövidebb szénláncú)-alkilcsoport, például piridil-metil-, tienil-metil-, pirrolilmetil- vagy furil-metil-csoport, pirrolidinil-metil-, tetrahidrofuranil -metil- vagy tetrahidropiranil-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, például metoxi-karbonil-metil- vagy etoxikarbonil-metil-csoport vagy metoxi-karbonil-etil- vagy etoxi-karbonil-etil-csoport vagy a -C(=O)-R2 általános képletű csoport, ahol
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, fenil-, piridil-, tienil-, fenoxi-, benzoxicsoport, 3-5 szénatomos alk-2-en-1-il-oxi-csoport, például allil-oxi- vagy metil-allil-oxi-csoport, vagy még benzil- vagy fenil-allil-csoport, és vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
    ·· ···· *· · ···· • · * · · · · • ··· ·« · · · • «V ······ · ···· ·«· ·· » ea
  4. 4. Egy 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy rA jelentése propil-, allil-, metil-allil-, prop-2-in-1-ilvagy benzilcsoport, és
    R2 jelentése hidrogénatom, metil-, allil-, prop-2-in-1-il-, fenil-, benzil-, piridil-metil-, tienil-metil-, pirrolil-metil- vagy furil-metil-csoport, pirrolidinil-metil-, tetrahidrofuranil-metil- vagy tetrahidropiranil-metilcsoport, vagy a -C(=O)-R2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése metil-, fenil-, fenoxi-, benzoxi-, allil-oxi-, benzil- vagy fenil-allil-csoport, és vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  5. 5. 1-(3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazon, vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  6. 6. 1-(3 -allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)- 4 -fenil-tioszemikarbazon vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  7. 7. 1-(3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)- 4 -(furán-2-metil) -tioszemikarbazon vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sój a.
  8. 8. 1-(3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-(tiofén-2-metil) -tioszemikarbazon vagy annak egy gyógyszerészetileg elfo gadható sója.
  9. 9. 1-(3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-Ilidén)-4-(tetrahidrofurán-2-metil)-tioszemikarbazon vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  10. 10. 1-(3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-(1-etoxi-2-acetil) -tioszemikarbazon vagy annak, egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  11. 11. 1-(3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2 -ilidén)-4-allil-tioszemikarbazon vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  12. 12. 1-(3 -allil-4-oxo- [1,3]tiazinán-2-ilidén)-4 -(4-bróm-fenil)tio-szemikarbazon vagy anak egy gyógyszerészetileg elfogadható só j a.
  13. 13. 1-(3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-propinil-tioszemikarbazon vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sój a.
  14. 14. 1-(3-propinil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazon vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sój a
  15. 15. 1-(3-propil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-metil-tioszemikarbazon vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  16. 16. 1-(3-metil-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2 -ilidén)-4-metil- ·· ···· «· · ···· • · · · · » · • ··· · · · · · • ·· «····· · ·♦·· «·· ·· · .β tioszemikarbazon vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  17. 17. 1-(3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-benzoil-tioszemikarbazon vagy anak egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  18. 18. 1-(3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-(2-metil-propionil) -tioszemikarbazon vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  19. 19. 1-(3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-(fenoxi-karbonil) -tioszemikarbazon vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  20. 20. 1-(3-allil-4-oxo-[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-acetil-tioszemikarbazon .
  21. 21. Egy, az 1. - 20. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy emberek vagy állatok gyógykezelésére használják azokat.
  22. 22. Gyógyszerészeti készítmény, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. - 20. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet szabad formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója formájában hatóanyagként tartalmaz a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt.
    • ·
  23. 23 .
    Eljárás egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képle• · · · • « ···· «·· • · ··· · · • · · hogy tű , egy (II) általános képletü vegyületet, ahol gadottakkal, általános képletü r2-ncs izotiocianáttal, vagy
    b) egy (X) általános képletü vegyületet, ahol (X)
    R1 jelentése megegyezik a fent megadottakkal, és
    R5 rövidebb szénláncú alkilcsoport ahol
    R2-NH2 (IX)
    R2 jelentése megegyezik a fent megadottakkal, aminnal, és kívánt esetben az izomerek keverékéből az egyes • « · • ··« ·t · « * · · · ·«·« · ···· ··« »· « izomereket szétválasztjuk, a kívánt izomert elválasztjuk, és/vagy a kapott sót egy szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítj uk.
  24. 24. Eljárás az előbbi példák bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként egy új vegyületből, egy új köztitermékeken keresztül, egy új végtermékhez jutunk az említett eljárással.
HU9502057A 1993-11-25 1994-11-09 Novel substituted thiosemicarbazone derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them HUT71608A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH352293 1993-11-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502057D0 HU9502057D0 (en) 1995-09-28
HUT71608A true HUT71608A (en) 1996-01-29

Family

ID=4257829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502057A HUT71608A (en) 1993-11-25 1994-11-09 Novel substituted thiosemicarbazone derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5641776A (hu)
EP (1) EP0680473A1 (hu)
JP (1) JPH08506358A (hu)
KR (1) KR960700235A (hu)
AU (1) AU8106294A (hu)
CA (1) CA2153689A1 (hu)
FI (1) FI953518A0 (hu)
HU (1) HUT71608A (hu)
IL (1) IL111740A0 (hu)
NO (1) NO952937L (hu)
WO (1) WO1995014685A1 (hu)
ZA (1) ZA949324B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6803379B2 (en) * 2002-06-04 2004-10-12 Jose A. Fernandez-Pol Pharmacological agents and methods of treatment that inactivate pathogenic prokaryotic and eukaryotic cells and viruses by attacking highly conserved domains in structural metalloprotein and metalloenzyme targets
WO2010131191A1 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Thiazolidin-4-one and [1,3]-thiazinan-4-one compounds as orexin receptor antagonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH511877A (de) * 1969-07-17 1971-08-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiosemicarbazons
AR204619A1 (es) * 1973-02-13 1976-02-20 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de un nuevo derivado de 2,2-azina-2,4-tiazolidindiona
DE2632747A1 (de) * 1975-08-06 1977-02-24 Ciba Geigy Ag Azine von sechs- und siebengliedrigen thiazaheterocyclen
AU658175B2 (en) * 1991-04-12 1995-04-06 Novartis Ag Use of 2-iminothiazolidin-4-one derivatives as novel pharmaceutical active ingredients
AU665073B2 (en) * 1992-06-03 1995-12-14 Ciba-Geigy Ag Novel thiosemicarbazone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU9502057D0 (en) 1995-09-28
ZA949324B (en) 1995-05-25
EP0680473A1 (en) 1995-11-08
KR960700235A (ko) 1996-01-19
CA2153689A1 (en) 1995-06-01
IL111740A0 (en) 1995-01-24
US5641776A (en) 1997-06-24
JPH08506358A (ja) 1996-07-09
NO952937L (no) 1995-09-07
FI953518A (fi) 1995-07-21
WO1995014685A1 (en) 1995-06-01
NO952937D0 (no) 1995-07-24
FI953518A0 (fi) 1995-07-21
AU8106294A (en) 1995-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0193256B1 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
CS196290B2 (en) Process for preparing new compounds
US5071864A (en) Aminoalkyl-substituted 2-aminothiazoles and therapeutic agents containing them
IE60522B1 (en) Benzoxazine derivatives and processes for preparation thereof
DE69523595T2 (de) Aryl und heteroaryl alkoxynaphtalen derivate
US5344842A (en) Thiosemicarbazone derivatives
HUT71608A (en) Novel substituted thiosemicarbazone derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
EP0314363A2 (en) Anti-anxiety agents
US5418235A (en) Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof
CA2081049A1 (en) Thiadiazinones
JP4567889B2 (ja) （（アミノイミノメチル）アミノ）アルカンカルボキシアミドおよび治療におけるその適用
JPH0440348B2 (hu)
HUT71600A (en) Novel substituted thiosemicarbanozic acid esters, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JP2006515356A (ja) ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製造方法及びその使用
AU672047B2 (en) Novel thiosemicarbazonethiones
JP3972167B2 (ja) ホスホン酸ジエステル誘導体
HUT65463A (en) Process for preparing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5627180A (en) Substituted thiosemicarbazonethiones
HUT65474A (en) Process for preparation of thiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0573391A1 (de) Thiosemicarbazonsäureester und ihre Anwendung als Arzneimittelwirkstoff
JP3972166B2 (ja) ホスホン酸ジエステル誘導体
JP4011780B2 (ja) ジヒドロキノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee