HUT71408A

HUT71408A - Pharmaceutical compositions containing papaverine for use to treatment of diseases related to glutamaterg neurotransmission

Info

Publication number: HUT71408A
Application number: HU9400096A
Authority: HU
Inventors: Katalin Szemeredi; Dora Groo; Andras Egyed; Istvan Gyertyan; Attila Mandi; Gabor Gigler; Laszlo Gaal; Annamaria Simo
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1994-01-14
Filing date: 1994-01-14
Publication date: 1995-11-28
Also published as: AU1544195A; HU9400096D0; WO1995019173A1

Description

Találmányunk papaverint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját tartalmazó, a glutamáterg neurotranszmisszióval összefüggő betegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítményekre, ezek előállítására, valamint papaverinnek vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóinak a glutamáterg neurotranszmisszióval összefüggő betegségek kezelésére vagy megelőzésére történő felhasználására vonatkozik.

A papaverin az ópium ismert alkaloidja, amelyet 1848-ban Merek izolált. A papaverint napjainkban szintetikusan állítják elő. A papaverin vízben oldódó sósavas sója (Papaverinum hydrochloricum) jelenleg is gyakran használt görcsoldó. Javallatai között szerepelnek a simaizomgörcsök, arteriosclerosis obliterans és pulmonális embólia. Központi idegrendszeri hatásai terápiás adatokban nincsenek. Nagyobb dózisok enyhe szedatív és kismértékű analgetikus hatást mutatnak, ez azonban gyakorlatilag nem jelentős. Parenterálisan adagolva jól felszívódik és 50-100 mg-os dózisban hatékony. [Dr.Knoll József: Gyógyszertan, Medicina Könyvkiadó, Budapest (1983) 372.oldal]. A papaverin-hidroklorid simaizomgörcsök (epe-, vese- és uréterkő-kólika, gasztrointesztinális görcsök, bronchusgörcs, arteriosclerosis obliterans, artériás és pulmonális embólia, cerebrális iskémia) kezelésére szolgáló tabletták vagy injekciós készítmények formájában Magyarországon forgalomban van [Útmutató a gyógyszerkészítmények rendelésére, Medicina Könyvkiadó, Budapest (1988) 521. oldal].

Meglepő módon azt találtuk, hogy a papaverin a glutamáterg (azaz nem NMDA receptorok által közvetített) transzmissziót in vitro igen hatásosan gátolja. Azt találtuk továbbá, hogy a papaverin a receptorhoz nem kompetitiv antagonistaként kötődik. A fenti in vitro mérési adatokat farmakológiai vizsgálatokkal kiegészítve azt találtuk, hogy a papaverin a szívmegállás okozta anoxia és hisztotoxikus hipoxia kezelésében hatásosnak mutatkozott és ezek az eredmények a papaverin neuroprotektiv hatását igazolják.

A papaverin találmányunk értelmében felismert új indikációit az alábbi tesztek segítségével igazoljuk; a tesztek során az alábbi vegyületeket alkalmaztuk:

Teszt-vegyület: papaverin-hidroklorid

Referens anyagok

GYKI 52466 = 1-/4-amino-fenil/-4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin;

CNQX = 6-ciano-7-nitro-kinoxalin-2,3-dion;

NBQX = 2,3-dihidroxi-6-nitro-7-szulfamoil-benzo/F/kinoxalin.

A szabadalmi leírásban és a teszteknél alkalmazott további rövidítések jelentése a következő:

NMDA = N-metil-D-aszpartát;

AMPA = o-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionát.

1. Glutamáterg transzmisszióra gyakorolt hatás vizsgálata patkány hiDDokampus szeleten

A papaverin glutamáterg neurotranszmisszióra gyakorolt hatását hippokampális agyszeleteken vizsgáltuk a hagyományos módon (Tarnawa és mtsai, 1992). Patkányok agyából (n = 21) 400 pm vastag tranzverzális szeleteket készítettünk, és ezeket egy interfész típusú kamrában a fiziológiás körülményeket utánzó mesterséges viszonyok között életben tartottuk. A Shaffer kollaterálisokat ingereltük, és a CA1 régió piramis sejtjeiből vezettük el a kiváltott field-potenciálokat. E pálya neurotranszmittere a glutamát, az áttevődés elsősorban AMPA receptorokon keresztül megy végbe. Az ismert AMPA-antagonista vegyületek (GYKI 52466, CNQX, NBQX) koncentrációfüggően gátolják a field potenciálokat. Az alábbi I. táblázat a papaverin és a GYKI 52466 vizsgálati eredményeit tartalmazza. A Gátlás (%) oszlop az adott koncentrációban elérhető maximális hatást, a következő oszlop a maximális hatás eléréséhez szükséges időt tüntessék fel, míg az utolsó oszlop értékei a vegyület hatásának visszafordíthatóságára vonatkoznak.

I. táblázat

Teszt vegyület	Koncentráció (_MM)	Gátlás (%)	Onset idő (perc)	Visszatérési idő (perc)
Papaverin	10	100	163	90
	20	100	74	100
	40	100	40	92
	80	100	25	103
GYKI 52466	10	4,2	>60
	20	27,5	>60
	40	84,2	>60	> >120

(70 % gátlás)

A papaverin hatásossága messze felülmúlja a GYKI 52466 jelű vegyületét. A legkisebb vizsgált koncentrációban is még 100%-os hatást mutat, tehát az 50%-os hatást kiváltó koncentráció biztosan lényegesen kisebb mint 10 μΜ, míg a GYKI 52466 esetén ez 26 μΜ. Ez a hatásosság legalább azonos mérték az eddig leghatékonyabb vegyületnek tartott NBQX-el, azonban a receptorkötési adatok szerint a a papaverin nem az AMPA kötőhelyen hat, mint az NBQX.

A papaverin glutamáterg transzmissziót gátló hatása teljes mértékben visszafordítható, nem mutat semmilyen toxikus jelleget, ebből a szempontból is felülmúlja a GYKI 52466-ot.

2. Receptorkötés

Az NMDA és non-NMDA receptorokat patkányagyból preparált membránon mértük. A membrán preparálása: a patkányagy nyers mitokondriális frakciójából hipozmotikus sokk után centrifugálással nyertük a méréshez a szinaptikus membránfrakciót. Ezt a frakciót az endogén ligand eltávolítása céljából többszöri fagyasztás-felengedéssel és Triton X-100 hozzáadásával kezeltük, majd ismételten mostuk.

A kötött és szabad ligand elválasztását Cell Harvester készüléken való szűréssel végeztük.

Az NMDA receptorokat a nem-kompetitiv antagonista triciált MK-801 liganddal mértük glutamát és glicin jelenlétében, 5 mM koncentrációjú TrisHCI (pH = 7,4) pufferben. A ligand koncentrációja 2 nM, a végtérfogat 0,5 ml volt. Az inkubálási idő 30 perc volt szobahőmérsékleten.

Az AMPA receptorokat triciált AMPÁ-val mértük KSCN kaotrop vegyület jelenlétében. A ligand koncentrációja 10 nM, a végtérfogat 0,5 ml volt. Az inkubálási idő 60 perc volt 4 °C-on. A kainát receptorokat triciált kainsavval mértük 2 mM CaC^ jelenlétében. A ligand koncentrációja 2 nM, az inkubálási idő 60 perc volt 4 °C hőmérsékleten.

A papaverin 10’5 M koncentrációban a kainát és MK-801 receptorokra semmilyen hatással nincs, az AMPA receptorokat enyhén (kb. 25 %) gátolja. A GYKI 52466 egyik receptor kötését sem befolyásolja érdemlegesen.

Irodalom: A. C. Foster, E. H. F. Wong: Br. J. Pharmac. 91: 403-409, 1987.

D. E. Murphy, E. W. Snowhill, M. Williams: Neurochem. Rés. 12: 775-782, 1987.

T. Honore, J. Drejer, M. Nielsen: Neurosci. Let. 65: 47-52, 1986.

Az NBQX és a GYKI 52466 hatékonyak a neuroprotekciót modellező állatkísérletekben (Smith és Meldrum, 1992). Görcsgátló hatást mutatnak a különféle epilepszia modellekben (Chapman és mtsai, 1991). A nem kompetitív antagonista GYKI 52466 több kísérleti modellben felülmúlja az NBQX hatását (Yamaguchi és mtsai, 1991). A nem kompetitív blokádot nem lehet pótlólagos agonista bevitellel ellensúlyozni — szemben a kompetitív blokáddal, ezért kisebb koncentrációban alkalmazható egy nem kompetitív antagonista. Az előzőekben ismertetett receptorkötési eredmények a papaverin nem kompetitív antagonista jellegére utalnak, ami az NBQX típusú vegyületekkel szemben előnyösebb lehet.

Irodalom: Chapman, A.G., Smith, S.E. and Meldrum, B.S.: Epilepsy Rés. 9: 92-96, 1991.

Le Reillet, E., Arvin, B., Moncada, C. and Meldrum, B.S.: Eur J. Neurosci.

Suppl., 1068, 1991.

Smith, S.E. and Meldrum, B.S.: Stroke 23: 861-864, 1992.

Tarnawa, I., Molnár, P., Gaál, L. and Andrási F.: Acta Physiol. Hung. 79: 163-169, 1992.

Yamaguchi, S., Donevan, S.D. and Rogawski, M.A.: Epilepsy Rés. (in press)

3. Hisztotoxikus hypoxia

A kísérletekhez 180-220 g közötti hím Charles River Wistar patkányokat használtunk (n = 10). Hisztotoxikus hypoxiát 5,0 mg/kg KCN i.v.

adagolásával idéztünk elő. A kísérlet során a KCN i.v. beadása és az állatok utolsó tátogása közötti időt mértük. A papaverint desztillált vízben oldva intraperitoniálisan adtuk a kísérlet megkezdése előtt 30 perccel (Moore és mtsai, 1986; Berga és mtsai, 1986).

A papaverint nem kapott állatok a KCN beadását követő 37,6 ± 0,9 másodperc múlva tátogtak utoljára. Az alábbi táblázat a túlélési idő megnyúlását (dST) mutatja a papaverin különböző dózisainál és statisztikai szignifikancia szintet (P). Az eredményeket a II. táblázat tartalmazza.

• · «

II. táblázat

Dózis (mg/kg i.p.)	dST (sec)	P
10	2,4	0,110
20	4,1	0,035
40	6,8	0,026
80	8,1	0,008
120	6,3	0,001

Az eredmények szerint a papaverin dózisfüggően megnyűjtja az utolsó légzőmozgás idejét. Ez a hatás már a 20 mg/kg dózisban statisztikailag szignifikáns.

A KCN által kiváltott szöveti hypoxia során a cianid ionok toxicitása a citokróm oxidáz enzim gátlásának és a sejtmetabolizmus ezt követő károsodásának a következménye, ami a celluláris integritás megszűnéséhez vezet. A tátogást a légzőközpont idegsejtjei szabályozzák, ha egy anyag bizonyos ideig védi a neuronális működést, akkor a tátogás ideje megnő (Wauquier és mtsai, 1985). E kísérlet bizonyítja, hogy a papaverin bejut az agyba, és ott neuroprotektív hatást fejt ki. Tekintettel arra, hogy a cianid közvetlenül az agyi sejtekben lévő citokróm oxidázra hat, ezért a vérkeringés állapota nem befolyásolja a kísérlet eredményét.

Irodalom: Berga, P., Beckett, P.R., Roberts, D.J., Llenas, J. and Massingham, R.: Arzneim.-Forsch./Drug Rés. 36: 1314-1320, 1986.

Moore, S.J., Norris, J.C., Ho, I.K. and Hume, A.S.: Toxicol. Appl. Pharmacol. 82: 40-44, 1986.

Wauquier, A, Clinke, G., Ashton, D. De Ryck, M., Fransen, J. and Van Clemen, G.: Drug Dev. Rés. 8: 1986.

4. Átmeneti agyi vérellátási zavar következtében fellépő idegseitkárosodások vizsgálata

A kísérletekhez 60-70 g-os hím mongol gerbileket használtunk. Az állatokat a műtéti beavatkozás előtt négy napon át 10 mg/kg dózisú intraperitonelisan adott papaverinnel kezeltük. A negyedik napon öt percig tartó kétoldali karotisz lekötéssel váltottunk ki átmeneti agyi vérellátási elégtelenséget. Ezután négy nappal az állatokat leöltük és agyukból ezüst impregnációs módszerrel mikroszkopikus metszeteket készítettünk. Kísérleteinkben a papaverin csökkentette a kortikális és a hippokampális idegsejt elhalást.

A papaverin kisebb dózisban fejti ki hatását mint a GYKI 52466 a kortikális területen. A hippokampuszban pedig a GYKI 52466 nem mutat védőhatást.

Irodalom: Sheardown M.J. et al. In: Pharmacology of cerebral ischemia, 245 - 253, 1990.

Freund, T. et al.: Exp. Neurol. 108: 251-260, 1990.

Találmányunk tárgya fentiek alapján gyógyászati készítmény glutamáterg neurontranszmisszióval összefüggő betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amely papaverint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját és inért szilárd vagy folyékony gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat tartalmaz.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás a glutamáterg neurontranszmisszióval összefüggő betegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy papaverint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját inért szilárd vagy folyékony gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal összekeverjük és galenikus formára hozzuk.

Találmányunk tárgya továbbá papaverin vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói felhasználása a glutamáterg neurotamáterg neurotranszmisszióval összefüggő betegségek kezelésére vagy megelőzésére.

A papaverin gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sói szervetlen savakkal (pl. hidrogénhalogenidek, mint pl. sósav vagy hidrogén-bromid; vagy kénsav vagy foszforsav) vagy szerves savakkal (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, tejsav, almasav, fumársav, maleinsav, malonsav, citromsav, nikotinsav, stb.) képezett addiciós sók lehetnek. Előnyös a papaverin-hidroklorid.

A papaverint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját tartalmazó találmányunk szerinti gyógyászati készítmények a központi idegrendszer idegsejtjei károsodásával összefüggő betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. így találmányunk értelmében a gyógyászati készítmények pl. az alábbi betegségek kezelésére vagy megelőzésére használhatók:

·· ·

Különböző eredetű, oxigénhiányos vagy vérzéses állapotok következtében fellépő neuronális károsodások (pl. átmeneti ischémiás roham, agyi és gerincvelői embolizáció, trombózis, agyi infarktus, apoplexia, arteriosclerosis, stb.); különböző degeneratív neurológiai kórképek (pl. sclerosis multiplex, amylotrophiás laterális sclerosis, Parkinson kór, Huntington kór, Alzheimer és egyéb eredetű dementiák, stb.); mechanikus eredetű agyi és gerincvelői károsodások (pl. traumák, szülési traumák, balesetek) és az itt fellépő kómás állapotok utóhatásainak enyhítése; anyagcsere-betegségek következtében létrejövő központi idegrendszeri károsodások (pl. diabetes melitus vagy Willson kór); epilepsziás kórképek különböző fajtái (pl. Jackson típusú kórképek, Grand Mai) és műtéti premedikáció.

Találmányunk értelmében a papaverin és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói szívmegállás okozta anoxia és hisztotoxikus hipoxia következményeinek kivédésére is alkalmazhatók.

A papaverin és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói neuroprotektív szerként történő alkalmazás esetén általában kb. 1 mg és kb. 1000 mg közötti napi dózisban - előnyösen kb. 10-150 mg - adagolhatok.

A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények szokásos komponenseket tartalmazhatnak és a gyógyszergyártás ismert módszereivel állíthatók elő.

A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények orálisan, parenterálisan, inhaláció útján, rektálisan, orrcsepp vagy spray formájában állíthatók elő. Az orális felhasználásra szolgáló készítmények előnyösen tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok vagy porok lehetnek. Ezek a készítmények szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. E célra pl. laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot, keményítő származékokat (pl. karboxi-metil-keményítő, nátrium-keményítő-glikolát), kovasavat, kötőanyagokat (pl. polivinilpirrolidon, stb.) vagy csúsztató anyagokat (pl. magnézium-sztearát, stb.) alkalmazhatunk. Előnyösen állíthatunk elő 40-100 mg hatóanyagtartalmú tablettákat.

Az orális adagolásra szolgáló készítmények vizes szuszpenzió-oldatok vagy elixirek is lehetnek. Ezek a készítmények higítóanyagként pl. vizet, etanolt, propilénglikolt vagy glicerint tartalmazhatnak. A készítményekben továbbá szokásos adalékanyagok (pl. színezőanyagok, emulgeálószerek, stabilizálószerek, mint pl. p-hidroxi-benzoesav-metil-észter) is lehetnek jelen.

A tabletták szokásos száraz vagy nedves granulálási eljárásokkal állíthatók elő. A drazsék oly módon állíthatók elő, hogy a drazsémagot elkészítjük, majd ismert módon megfelelő bevonattal látjuk el. Kapszulák készítése során előbb megfelelő keveréket állítunk elő és ezt kemény- vagy lágyzselatin kapszulákba töltjük.

A rektális adagolásra szolgáló kúpok általában 40-100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A kúpokat oly módon készítjük el, hogy a hatóanyagot a megolvasztott kúp alapanyagban (pl. kakaóvaj, Witepsol H 15 stb.) • · « · • *· egyenletesen eloszlatjuk, az ömledéket megfelelő formákba töltjük, lehűtjük, majd a kúpokat alumínium- vagy ónfóliába csomagoljuk.

A parenterális felhasználásra szolgáló injekciók intravénásán, intraperitonálisan vagy szubkután adagolhatok. Az injekciós oldatok hatóanyagtartalma általában kb. 40 mg/ml és kb. 100 mg/ml közötti érték. Az injekciós oldatokat általában egy vagy két ml-es ampullákba töltjük. A parenterálisan adagolható injekciós oldatok higítószerként előnyösen vizet, szezámolajat, mogyoróolajat, vizes propilénglikolt vagy más gyógyászatilag alkalmas oldószert tartalmazhatnak. Előnyösen vizes oldatokat készíthetünk. A vizes oldatok szükség esetén ismert módon pufferolhatók vagy konyhasóval vagy glükózzal izotóniássá tehetők. A kapott oldatok szükség esetén ismert módon sterilezhetők. Parenterális adagolásra továbbá infúziós oldatok és tapaszok is felhasználhatók.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

*'

1, példa

A gyógyszergyártás ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens

Papaverin-hidroklorid

Magnézium-sztearát Nátrium-keményítő-glikolát Laktóz

Talkum

Mennyiség, mg/tabletta

2. példa

A gyógyszergyártás ismert módszereivel injekciós célokra alkalmas desztillált vízben ml-enként 40 mg papaverin-hidrokloridot tartalmazó injekciós oldatokat állítunk elő.

3. példa

A gyógyszergyártás ismert módszereivel alábbi összetételű kúpokat állítunk elő:

Komponens Mennyiség, mg/kúo

Papaverin-hidroklorid

Witepsol H 15

200

4. példa

Komponens

Papaverin-hidroklorid

Laktóz

Burgonyakeményítő

Nátrium-amilopektin-glikolát

Zselatin

Magnézium-sztearát

Mennyiség, mg/tabletta

100

5. példa

Komponens

Papaverin-hidroklorid

Sztearin

Burgonyakeményítő

Mennyiség, mg/tabletta

Laktóz

Szabadalmi igénypontok:

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás a glutamáterg neurotranszmisszióval összefüggő betegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy ismert módon előállított papaverint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját inért szilárd vagy folyékony gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a központi idegrendszer idegsejtjei károsodásával összefüggő betegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítményeket állítunk elő.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy különböző eredetű oxigénhiányos vagy vérzéses állapotok következtében fellépő neuronális károsodások kivédésére vagy enyhítésére szolgáló gyógyászati készítményeket állítunk elő.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy átmeneti ischémiás roham, agyi és gerincvelői embolizáció, trombózis, agyi infarktus, apoplexia vagy artheriosclerosis kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítményeket állítunk elő.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy különböző degenerativ neurológiai kórképek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítményeket állítunk elő.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy sclerosis multiplex, amylotrophiás laterális sclerosis, Parkinson kór, Huntington kór, Alzheimer és egyéb eredetű dementiák kezelésére szolgáló gyógyászati készítményeket állítunk elő.
7. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy mechanikus eredetű agyi és gerincvelői károsodások - különösen traumák, szülési traumák.balesetek - és az itt fellépő kómás állapotok kezelésére szolgáló gyógyászati készítményeket állítunk elő.
8. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy anyagcsere-betegségek következtében fellépő központi idegrendszeri károsodások - különösen diabetes mellitus vagy Willson kór - kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítményeket állítunk elő.
9. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy epilepsziás kórképek - különösen Jackson típusú kórképek vagy Grand Mai kezelésére és megelőzésére és műtéti premedikációban felhasználható gyógyászati készítményeket állítunk elő.
10. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szívmegállás okozta anoxia vagy hisztotoxikus hipoxia következményeinek kivédésére szolgáló gyógyászati készítményeket állítunk elő.
11. Glutamáterg neurotranszmisszióval összefüggő betegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmény azzal jellemezve, hogy papaverint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját és inért szilárd vagy folyékony gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat tartalmaz.
12. A 11. igénypont szerinti, a központi idegrendszer idegsejtjei károsodásával összefüggő betegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmény.
13. A 12. igénypont szerinti, különböző eredetű oxigénhiányos vagy vérzéses állapotok következtében fellépő neuronális károsodások kivédésére vagy enyhítésére szolgáló gyógyászati készítmény.
14. A 13. igénypont szerinti, átmeneti ischémiás roham, agyi és gerincvelői embolizáció, trombózis, agyi infarktus, apoplexia vagy artheriosclerosis kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmény.
15. A 12. igénypont szerinti, különböző degenerativ neurológiai kórképek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmény.
16. Az 15. igénypont szerinti, sclerosis multiplex, amylotrophiás laterális sclerosis, Parkinson kór, Huntington kór, Alzheimer és egyéb eredetű dementiák kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény.
17. A 12. igénypont szerinti, mechanikus eredetű agyi és gerincvelői károsodások - különösen traumák, szülési traumák balesetek - és az itt fellépő kómás állapotok kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény.
18. A 12. igénypont szerinti, anyagcsere-betegségek következtében fellépő központi idegrendszeri károsodások - különösen diabetes mellitus vagy Willson kór - kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmény.
19. A 12. igénypont szerinti, epilepsziás kórképek - különösen Jackson típusú kórképek vagy Grand Mai - kezelésére és megelőzésére és műtéti premedikációban felhasználható gyógyászati készítmény.
20. A 12. igénypont szerinti, szívmegállás okozta anoxia vagy hisztotoxikus hipoxia következményeinek kivédésére szolgáló gyógyászati készítmény.
21. Az 1.-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként papaverin-hidrokloridot alkalmazunk.
22. A 11.-20. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény azzal jellemezve, hogy hatóanyagként papaverin-hidrokloridot tartalmaz.
23. Papaverin vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói felhasználása a glutamáterg neurotranszmisszióval összefüggő betegségek kezelésére vagy megelőzésére.
24. Papaverin vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói felhasználása a

2-10. igénypontban felsorolt betegségek kezelésére vagy megelőzésére.