HUT70947A - Injectable rapamycin solutions and process for producing them - Google Patents

Injectable rapamycin solutions and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT70947A
HUT70947A HU9402821A HU9402821A HUT70947A HU T70947 A HUT70947 A HU T70947A HU 9402821 A HU9402821 A HU 9402821A HU 9402821 A HU9402821 A HU 9402821A HU T70947 A HUT70947 A HU T70947A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
solution
rapamycin
weight
polyethylene glycol
water
Prior art date
Application number
HU9402821A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402821D0 (en
Inventor
Robert Paul Waranis
Maureen Murphy Harisson
Thomas Waymond Leonard
Robin Peter Enever
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of HU9402821D0 publication Critical patent/HU9402821D0/hu
Publication of HUT70947A publication Critical patent/HUT70947A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány vizes rapamicinoldatra vonatkozik, amely intravénás (IV) injekcióként beadható. A találmány ilyen oldatok előállítási eljárására is vonatkozik. A találmány szerinti egyik megoldás Ν,Ν-dimetil-acetamidban lévő rapamicinoldat-koncentrátum, amelyet polioxietilén-szorbitán-észtert, polietilén-glikolt és vizet tartalmazó higítóoldattal keverünk össze a leírásban tárgyalt arányokban.
A rapamicin a Streptomyces hygroscopicus által termelt makrolid antibiotikum, amit először gombaölő tulajdonságai révén fedeztek fel. Hátrányosan befolyásolja gombák, így a Candida albicans és Microsporum gypseum növekedését. A rapamicint, előállítását és antibiotikumként mutatott hatékonyságát a 3 929 992 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertették. Ezt követően beszámoltak a rapamicin kísérletes allergiás encephalitis és az azt kísérő arthritis ellen mutatott immungátló tulajdonságairól [Martel, R. R. és munkatársai: Canadian Journal of Physiological Pharmacology, 55, 48-51 (1977)]. A szakirodalomban arról is beszámolnak, hogy a rapamicin idegen eredetű szervek átültetése után fellépő in vivő kilökődés gátlásában is hatásos [Calne, R. Y. és munkatársai: Láncét, 1989 2, 227; Morris R. E. és Meiser B. M.: Medicinái Science Research 1989, 17, 609-10]. Ezt követően számos cikkben tárgyalták a rapamicin immungátló és kilökődésgátló tulajdonságait, és klinikai kísérletek kezdődtek az emberi testbe átültetett szervek kilökődésének gátlására használt rapamicin tanulmányozására.
A rapamicin vízben oldhatatlan, és szolubilizáló anyagokban, így a parenterális formulálások előállítása so• ·
- 3 rán általánosan használt propilénglikolban, glicerinben és 400 típusú polietilén-glikolban (PEG) is csak kevéssé oldódik. 200 és 300 típusú PEG is csupán kis mértékben oldja, továbbá az általában használatos vizes injektálható oldószerelegyekben, így 20 térfogat% etanol/víz, 10 térfogat% DMA/víz, 20 térfogat% Cremophar EL/víz és 20 térfogat% 80 típusú poliszorbát/víz elegyben is oldhatatlan vagy csupán csekély mértékben oldódik. Emiatt nehéznek bizonyul kereskedelmi szempontból elfogadható, injektálható rapamicinformulálást készíteni. Injektálható készítményt ismertet a 0 041 795 számú európai közrebocsátási irat, amely szerint a rapamicint először alacsony forráspontú szerves oldószerben, így acetonban, metanolban vagy etanolban oldjuk. A kapott oldatot nemionos felületaktív anyaggal keverjük, amely lehet polioxietilezett zsírsav, polioxietilezett zsíralkohol és polioxietilezett glicerin hidroxi-zsírsavval alkotott észtere, így polioxietilezett kasztorolaj (Cremophor EL kereskedelmi nevű termék) és polioxietilezett hidrogénezett kasztorolaj (Cremophor RH 40 és Cremophor RH 60 kereskedelmi nevű termék). A példákban elsődlegesen a Cremophor EL kereskedelmi nevű nemionos felületaktív anyagot használjuk.
Emberekbe beültetett szervek kilökődésének meggátlására immungátló szerként jelenleg elsődlegesen ciklosporint (Sandimmune kereskedelmi nevű terméket) használnak. A ciklosporin 11 aminosavat tartalmazó ciklusos polipeptid. A Sandimmune kereskedelmi nevű, intravénásán injektálható formulálás steril ampulla, amely egy ml térfogatra számítva 50 mg ciklosporint, 650 mg Cremophor EL kereskedelmi nevű felü• ·
- 4 letaktív anyagot és (32,9 térfogat%) gyógyszerkönyvi minőségű alkoholt tartalmaz (nitrogénatmoszféra alatt). Ezt az elegyet beadás előtt 0,9 tömeg%-os nátrium-klorid injekcióval vagy 5 tömeg%-os dextróz injekcióval keverjük [Physicians’ Desk Reference, 45. kiadás, 1962-64, Medical Economics Company, Inc. 1991]. A rapamicinnel bizonyos szerkezeti hasonlóságot mutató FK506 jelzésű makrolid molekula is jelenleg klinikai vizsgálatok tárgyát képezi emberekbe átültetett szervek kilökődésének meggátlása tekintetében. Az FK506 jelzésű makrolid molekulát a Streptomyces tsuskubaensis organizmusokból különítették el (4 894 366 számú USAbeli szabadalmi leírás). Irodalmi források szerint az intravénásán beadható FK506 formulálás (felületaktív anyagként HCO-60 típusú) polioxietilezett kasztorolajat tartalmazó alkoholban készített 10 mg/ml koncentrációjú FK506-oldat [R. Venkataramanan és munkatársai: Transplantation Proceedings, 22, 1; 52-56, 1990 február]. Az intravénás készítményt sóoldattal vagy dextrózzal kell hígítani, és 1-2 óra időtartamú infúzióként adható be.
Általános értelemben véve a találmány vizes, injektálható rapamicinoldat, amely Ν,Ν-dimetil-acetamidban (DMA) lévő rapamicinoldat-koncentrátumot és polioxietilén-szorbitán-észtert, 300 típusú polietilén-glikolt és vizet tartalmazó higítóoldatot tartalmaz. Közelebbről a találmány vizes, injektálható rapamicinoldat alakú készítmény, amelyet 0,1-10 tömeg%, 0,25-100 mg/ml rapamicint Ν,Ν-dimetil-acetamidban tartalmazó rapamicinoldat-koncentrátum higítóoldattal való összekeverése útján kapunk, ahol a higítóoldat 0,1-10 tömeg% polioxietilén-szorbitán-észter(eke)t, 10-60 tömeg% 200 és/vagy 300 típusú polietilén-glikolt és 36-90 térfogat% vizet tartalmaz, és az összekevert oldat rapamicinkoncentrációja 0,05-5,0 mg/ml. Előnyösek azok a vizes, injektálható rapamicinoldatok, amelyek egy polioxietilén-szorbitán-észtert és 300 típusú polietilén-glikolt tartalmaznak.
A találmány szerinti előnyös vizes, injektálható rapamicinoldatokban a rapamicinoldat-koncentrátum az N,N-dimetil-acetamidban 0,5-50 mg/ml határok között van. Még előnyösebb kiviteli alakokban az N,N-dimetil-acetamidban a rapamicin koncentrációja 5,0-50 mg/ml. A találmány szerinti vizes, injektálható rapamicinoldatok további előnyös változataiban a rapamicin koncentrációja az összekevert oldatban 0,1-4 mg/ml, az N,N-dimetil-acetamidban lévő rapamicinkoncentrátum mennyisége pedig az összekevert oldatra vonatkozóan 0,2-8 tömeg%.
A találmány szerinti további előnyös, vizes, injektálható rapamicinoldatok higítóoldata 1,0-8 tömeg% polioxietilén-szorbitán-észtert, 10-50 tömeg% 300 típusú polietilén-glikolt és 40-90 térfogat% vizet tartalmaz. Azok a találmány szerinti vizes, injektálható rapamicinoldatok is előnyösek, amelyek az összekevert oldatra vonatkoztatva 3090 térfogat% vizet tartalmaznak.
A találmány értelmében különösen előnyös vizes, injektálható rapamicinoldatok 0,2-8 tömeg%, N,N-dimetil-acetamidban lévő 5-50 mg/ml koncentrációjú rapamicinoldatkoncentrátumot tartalmaznak olyan higítóoldattal együtt, amely 1,0-8 tömeg% polioxietilén-szorbitán-észtert, 10-50 tö-
meg% 300 típusú polietilén-glikolt és 40-90 térfogat% vizet tartalmaznak, ahol az összekevert oldat rapamicintartalma 0,1 mg/ml és 4,0 mg/ml között van.
A találmány továbbá vizes, injektálható rapamicinoldat, amely 0,1-10 tömeg% N,N-dimetil-acetamidban rapamicint, 0,09-7,5 tömeg% polioxietilén-szorbitán-észter(eke)t, 9-60 tömeg% 200 és/vagy 300 típusú polietilén-glikolt és 30-90 térfogat% vizet tartalmaz, ahol az oldat rapamicintartalma 0,05-5,0 mg/ml. Előnyös vizes, injektálható rapamicinoldatok egy polioxietilén-szorbitán-észtert és 300 típusú polietilén-glikolt tartalmaznak.
A találmány szerinti előnyös vizes, injektálható rapamicinoldatokban a rapamicin koncentrációja 0,1 mg/ml és 4 mg/ml között van. Azok a készítmények is előnyösek, amelyek az oldat tömegére vonatkoztatva 0,1-8 tömeg% N,N-dimetil-acetamidot, 2-7,5 tömeg% polioxietilén-szorbitán-észtert, 1050 tömeg% 300 típusú polietilén-glikolt, valamint az oldat összetérfogatára vonatkoztatva 30-90 térfogat% vizet tartalmaznak.
A találmány értelmében különösen előnyös vizes, injektálható rapamicinoldatok 2-8 tömeg% N,N-dimetil-acetamidban rapamicint, 2-7,5 tömeg% polioxietilén-szorbitán-észtert, 10-50 tömeg% 300 típusú polietilén-glikolt és 36-86 térfogat% vizet tartalmaznak, ahol az oldat rapamicintartal ma 0,1 mg/ml és 4,0 mg/ml között van.
A találmány szerinti vizes, oldatok bolus injekcióként történő mint infúzió útján való beadásra, injektálható rapamicinkülönösen olyan oldatok
esetén, ahol az összekevert oldat rapamicinkoncentrációja meghaladja a 0,1 mg/ml értéket. Infúziós időtartamként előnyösek a 24 óránál rövidebb időtartamok. Különösen előnyösek az 1/4-6 óra infúziós időtartamok.
A találmány továbbá eljárás vizes, injektálható rapamicinoldat előállítására, amelynek során 0,1-10 tömeg%, Ν,Ν-dimetil-acetamidban lévő, 0,25-100 mg/ml koncentrációjú rapamicinoldat-koncentrátumot 0,1-10 tömeg% polioxietilénszorbitán-észter(eke)t, 10-60 tömeg% 200 és/vagy 300 típusú polietilén-glikolt és 36-90 térfogat% vizet tartalmazó higítóoldattal összekeverünk, és a kapott oldat rapamicinkoncentrációját 0,05 mg/ml és 5,0 mg/ml között tartjuk.
A találmány továbbá olyan készítmény, amely rapamicinoldat-koncentrátumot és higítóoldatot tartalmaz összekevert készítményként inravénás beadás előtti összekeverés céljából, amelynek eredményeképpen 0,05-5,0 mg/ml koncentrációjú rapamicinoldatot kapunk, ahol a fenti oldatkoncentrátum Ν,Ν-dimetil-acetamidban 0,25-100 mg/ml rapamicint, a higítóoldat pedig 0,1-10 tömeg% polioxietilén-szorbitán-észter(eke)t, 10-60 tömeg% 200 vagy 300 típusú polietilén-glikolt és 36-90 térfogat% vizet tartalmaz.
Az intravénás rapamicinkoncentrátum előállítása során a rapamicint a DMA-hoz adjuk, és a rapamicin feloldódásáig keverjük, amit lefolytathatunk szobahőmérsékleten. Az oldatot ezután ismert módon sterilre szűrjük. Az oldatkoncentrátum megfelelő térfogatú részeit ampullákba töltjük, amelyeket ismert módon lezárunk. Injekciók szokásos előállítási eljárásának megfelelően a szűrés, töltés és lezárás mű-
veletei során steril viszonyokat tartunk fenn. A rapamicinkoncentrátumot legcélszerűbben fagyasztott állapotban tároljuk.
A rapamicin intravénás higítóoldatát úgy állítjuk elő, hogy 80 típusú poliszorbátot alkalmas tartályba mérünk be, megfelelő mennyiségű 300 típusú PEG-t és injektálható minőségű vizet adunk hozzá, majd az oldódás bekövetkezéséig keverjük. A higítóoldat megfelelő térfogatú részeit ampullákba töltjük, amelyeket bedugaszolunk, lezárunk és autoklávozunk. Az így előállított rapamicin-higítóoldatot tárolhatjuk szobahőmérsékleten vagy hűtés közben.
A beadandó végső készítmény előállítására az intravénás rapamicinkoncentrátum alikvot részét a rapamicin intravénás higítóoldatot tartalmazó ampullába visszük be, és egy perc időtartamig vagy tiszta oldat keletkezéséig rázzuk. Az így előállított oldatot az előírt használati időtartamon belül be kell adni. Az előállított injektálható rapamicinoldat használati időtartama az az időtartam, amely alatt az
elkészített oldat átlátszó és színtelen marad. A használati
időtartam 4 óráig terjedhet, előnyösebb azonban a készít-
ményt 1 órán belül felhasználni.
Előnyös polioxietilén-szorbitán észterek a 20, 60
vagy 80 típusú poliszorbát, amelyek közül különösen előnyös a 80 típusú poliszorbát. DMA, 80 típusú poliszorbát és 300 típusú PEG a gyógyászati készítmények előállításához szükséges minőségben kereskedelmi forgalomban beszerezhetők. DMA gyártó cége: EM Science of Gibbstown, New Yersey, USA; 300 típusú PEG gyártó cége: J.T. Baker Inc. of Phillipsburg, New • ·
- 9 Jersey, USA; a 80 típusú poliszorbát gyártó cége: ICI America, Inc. of Wilmington, Delaware, USA.
A következőkben a találmányt példákkal szemléltetjük.
1. példa
Intravénás (50 mg/ml koncentrációjú) rapamicinkoncentrátum előállítása dimetil-acetamidban
Inravénás rapamicinkoncentrátum formulálás dimetil-acetamidban (50 mg/ml, sűrűség: 0,944 g/ml)
Alkotórészek__________________________________mennyiség rapamicin (100 %-os) 5,0 g dimetil-acetamid (DMA) 100 ml vagy 94,4 g mennyiségre kiegészítve
Eljárás:
1. A rapamicint alkalmasan kalibrált tartályba mérjük be.
2. A térfogatot DMA-dal 100 ml-re állítjuk be.
3. Az elegyet egységes oldat eléréséig keverjük.
4. Az oldatot sterilre szűrjük.
5. Az oldatot ampullákba töltjük, az ampullákat lezárjuk.
2. példa
Intravénás (2,0 mg/ml koncentrációjú) rapamicinoldat előállítása
A) Higítóoldat 2,0 mg/ml koncentrációjú intravénás rapamicinoldathoz (sűrűség: 1,081 g/ml) .:. ...· ·..·
- ίο Alkotórészek__________________________________mennyiség típusú poliszorbát, NF 4,0 g
300 típusú polietilén-glikol, NF 50,0 g injektálható minőségű víz 100 ml vagy 108,1 g mennyiségre kiegészítve
NF: hivatalos receptgyűjtemény szerinti minőség
USP: USA gyógyszerkönyv szerinti minőség
Eljárás:
1. A 80 típusú poliszorbátot alkalmasan kalibrált tartályba mérjük be.
2. A 300 típusú polietilén-glikolt az 1. lépés szerinti tartályba visszük be.
3. Injektálható (USP) minőségű vízzel beállítjuk a végtérfogatot.
4. Az elegyet egységes oldat eléréséig keverjük.
5. A kapott oldatot szűrjük.
6. Az egyenként 20 ml térfogatú kvarcampullákba 12,0 ± 0,1 ml oldatot töltünk, az ampullát lezárjuk és peremezzük.
7. Autoklávban sterilizálást végzünk.
B) Használatra kész, intravénás, 2,0 mg/ml koncentrációjú rapamicinoldat formulálása (sűrűség: 1,077 g/ml)
Alkotórészek__________________________________mennyiség
Intravénás rapamicinkoncentrátum (50 mg/ml) 0,5 ml
Higítóoldat intravénás rapamicinoldathoz 12,0 ml
Eljárás:
1. 0,5 ml intravénás, 50 mg/ml koncentrációjú rapamicinkoncentrátumot steril körülmények között intravénás rapamicinoldat számára készített 12,0 ml higítóoldatot tartalmazó ampullába fecskendezünk.
2. Az ampullát tiszta oldat eléréséig rázzuk.
3. példa
4,0 mg/ml koncentrációjú intravénás rapamicinoldat előállítása
A) 4,0 mg/ml koncentrációjú intravénás rapamicinoldathoz higítóoldat formulálása (sűrűség: 1,077 g/ml)
Alkotórészek__________________________________mennyiség típusú poliszorbát, NF 8,0 g
300 típusú polietilén-glikol, NF 50,0 g injektálható minőségű víz, USP 100 ml térfogathoz vagy
107,7 mg tömeghez szükséges mennyiségben
Eljárás:
1. A 80 típusú poliszorbátot alkalmasan kalibrált tartályba mérjük be.
2. A 300 típusú polietilén-glikolt az 1. lépés szerinti tartályba visszük be.
3. Injektálható minőségű vízzel beállítjuk a végtérfogatot.
4. Az elegyet egységes oldat eléréséig keverjük.
5. A kapott oldatot szűrjük.
6. Egyenként 10 ml térfogatú kvarcampullákba 5,75 ± 0,1 ml ♦ ·· • · · · · ·
- 12 oldatot töltünk, az ampullát lezárjuk és peremezzük.
7. Autoklávban sterilizálást végzünk.
B) Használatra kész, intravénás, 4,0 mg/ml koncentrációjú rapamicinoldat formulálása (sűrűség: 1,072 g/ml)
Alkotórészek__________________________________mennyiség
Intravénás rapamicinkoncentrátum (50 mg/ml) 0,5 ml
Higítóoldat intravénás rapamicinoldathoz 5,75 ml
Eljárás:
1. 0,5 ml intravénás, 50 mg/ml koncentrációjú rapamicinkoncentrátumot steril körülmények között intravénás rapamicinoldat számára készített 5,75 ml higítóoldatot tartalmazó ampullába fecskendezünk.
2. Az ampullát tiszta oldat eléréséig rázzuk.
4. példa
Az alábbiakban ismertetett példák rapamicinkoncentrátumot tartalmazó, illetve 0,1, 0,5, 2,0 és 4,0 mg/ml koncent rációjú készítményhez való higítóoldatot tartalmazó ampullák adagokból történő sorozatgyártását szemléltetik. Az intravénás rapamicinoldatot a 2B) és 3B) példákban ismertetett módon ké szíthetjük elő beadáshoz.
A) Intravénás rapamicinkoncentrátum, 50 mg/ml
Hatóanyag töltet/ampulla
1000 ampullához való adag
0,325 kg rapamicin (100 %-os )
0,0325 g «
• · ·
inaktív alkotórész töltet/ampulla 1000 ampullához
való adag
dimetil-acetamid sűrűség: 0,944 g/ml 0,65 ml vagy 0,61 g 6,50 1 vagy 6,14 kg
B) Higítóoldat 0,1 mg/ml koncentrációjú intravénás rapamicinoldathoz
Hatóanyag töltet/ampulla
1000 ampullához való adag típusú poliszorbát, NF
4,00 g
300 típusú polietilén-glikol, NF 50,0 g
Injektálható minőségű víz, USP, szükség szerinti kiegészítő mennyiség
100 ml vagy 108 g mennyiséghez
40,0 kg
500 kg
1000 1 vagy 1081 kg mennyiséghez sűrűség: 1,081 g/ml
C) Higítóoldat 0,5 mg/ml koncentrációjú intravénás rapamicin- oldathoz
Hatóanyag töltet/ampulla
1000 ampullához való adag típusú poliszorbát, NF
2,00 g
20,0 kg
300 típusú polietilén-glikol, NF 25,0 g
250 kg
Injektálható minőségű víz, USP, szükség szerinti kiegészítő mennyiség ml vagy 54,1 g mennyiséghez
500 1 vagy 541 kg mennyiséghez sűrűség: 1,081 g/ml • : ··· ··· • · · ♦ · «*· ··· «·
D) Higítóoldat 2 mg/ml koncentrációjú intravénás rapamicinoldathoz
Hatóanyag töltet/ampulla 1000 ampullához való adag típusú poliszorbát, NF
0,480 g
48,0 kg
300 típusú polietilén-glikol, NF 6,00 g
60,0 kg
Injektálható minőségű víz, USP, szükség szerinti kiegészítő mennyiség ml vagy 13,0 g
120 1 vagy 130 kg mennyiséghez mennyiséghez sűrűség: 1,081 g/ml
E) Higítóoldat 4 mg/ml koncentrációjú intravénás rapamicinoldathoz
Hatóanyag töltet/ampulla
1000 ampullához való adag típusú poliszorbát, NF
0,460 g
300 típusú polietilén-glikol, NF 2,88 g
Injektálható minőségű víz, USP, szükség szerinti kiegészítő mennyiség
5,75 ml vagy 6,19 g mennyiséghez
4,60 kg
28,8 kg
57,5 1 vagy 61,9 kg mennyiséghez sűrűség: 1,077 g/ml
Megjegyzés: Ha a rapamicin hatásossága nem éri el a 100 %-ot, a megfelelő mértékben növelendő bemérése.
Az A)-E) szerinti készítmények előállítási eljárása
A) 50 mg/ml koncentrációjú intravénás rapamicinkoncentrátum • · · · · előállítása
1. A rapamicint alkalmasan kalibrált tartályba mérjük be.
2. Hozzáadjuk a kívánt térfogat vagy tömeg eléréséig szükséges mennyiségű dimetil-acetamidot.
3. Az elegyet egységes oldat eléréséig keverjük.
4. Szűrés, töltés és lezárás közben steril viszonyokat tartunk fenn.
5. A 3. lépésben kapott oldatot 0,2 pm-es szűrőn keresztül szűrjük.
6. Az 5. lépésben kapott oldat 0,65 ± 0,10 ml (0,61 ± 0,05 g) mennyiségét egyenként 1 ml térfogatú borostyánszínű ampullába töltjük és lezárjuk.
7. Az ampullákat hűtve tároljuk.
B) Hiqítóoldat előállítása 0,1 q/ml koncentrációjú intravénás rapamicinoldathoz
1. A 80 típusú poliszorbátot alkalmas tartályba mérjük be.
2. Az 1. lépés szerinti tartályba megfelelő tömegű, 300 típusú polietilén-glikolt viszünk be.
3. A szükséges térfogat vagy tömeg eléréséhez szükséges mennyiségű injektálható minőségű vizet visszük be a tartályba .
4. Az elegyet egységes oldat eléréséig keverjük.
5. A 4. lépés szerinti oldatot 0,2 pm-es szűrőn keresztül szűrjük.
6. Az 5. lépés szerinti oldat 100 ± 2 ml (108 ± 2,2 g) menynyiségét egyenként 100 ml térfogatú kvarcampullába visszük be, ledugaszoljuk és alumíniumtömítéssel peremezzük.
• «
7. Autoklávban gőzzel sterilizálást végzünk.
8. A sterilizált készítményt szobahőmérsékleten vagy hűtés közben tároljuk.
C) Hiqítóoldat előállítása 0,5 q/ml koncentrációjú intravénás rapamicinoldathoz
1. A 80 típusú poliszorbátot alkalmas tartályba mérjük be.
2. Az 1. lépés szerinti tartályba megfelelő tömegű, 300 típusú polietilén-glikolt viszünk be.
3. A szükséges térfogat vagy tömeg eléréséhez szükséges mennyiségű injektálható minőségű vizet visszük be a tartályba .
4. Az elegyet egységes oldat eléréséig keverjük.
5. A 4. lépés szerinti oldatot 0,2 pm-es szűrőn keresztül szűrjük.
6. Az 5. lépés szerinti oldat 50 ± 1 ml (54 ± 1,1 g) menynyiségét egyenként 100 ml térfogatú kvarcampullába visszük be, ledugaszoljuk és alumíniumtömítéssel peremezzük.
7. Autoklávban gőzzel sterilizálást végzünk.
8. A sterilizált készítményt szobahőmérsékleten vagy hűtés közben tároljuk.
D) Hiqítóoldat előállítása 2 q/ml koncentrációjú intravénás rapamicinoldathoz
1. A 80 típusú poliszorbátot alkalmas tartályba mérjük be.
2. Az 1. lépés szerinti tartályba megfelelő tömegű, 300 típusú polietilén-glikolt viszünk be.
3. A szükséges térfogat vagy tömeg eléréséhez szükséges ···» «· • ···» · • · • · ♦ · < · • · • · · · · mennyiségű injektálható minőségű vizet visszük be a tartályba.
4. Az elegyet egységes oldat eléréséig keverjük.
5. A 4. lépés szerinti oldatot 0,2 pm-es szűrőn keresztül szűrjük.
6. Az 5. lépés szerinti oldat 12 ± 0,1 ml (13,0 ± 0,1 g) menynyiségét egyenként 20 ml térfogatú kvarcampullába visszük be, ledugaszoljuk és alumíniumtömítéssel peremezzük.
7. Autoklávban gőzzel sterilizálást végzünk.
8. A sterilizált készítményt szobahőmérsékleten vagy hűtés közben tároljuk.
E) Higítóoldat előállítása 4 q/ml koncentrációjú intravénás rapamicinoldathoz
1. A 80 típusú poliszorbátot alkalmas tartályba mérjük be.
2. Az 1. lépés szerinti tartályba megfelelő tömegű, 300 típusú polietilén-glikolt viszünk be.
3. A szükséges térfogat vagy tömeg eléréséhez szükséges mennyiségű injektálható minőségű vizet visszük be a tartályba .
4. Az elegyet egységes oldat eléréséig keverjük.
5. A 4. lépés szerinti oldatot 0,2 pm-es szűrőn keresztül szűrjük.
6. Az 5. lépés szerinti oldat 5,75 ± 0,1 ml (6,2 ± 0,1 g) menynyiségét egyenként 10 ml térfogatú kvarcampullába visszük be, ledugaszoljuk és alumíniumtömítéssel peremezzük.
7. Autoklávban gőzzel sterilizálást végzünk.
8. A sterilizált készítményt szobahőmérsékleten vagy hűtés közben tároljuk.

Claims (19)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Vizes, injektálható rapamicinoldat alakú készítmény, amelyet 0,1-10 tömeg%, 0,25-100 mg/ml rapamicint N,N-dimetil-acetamidban tartalmazó rapamicinoldat-koncentrátum higítóoldattal való összekeverése útján kapunk, ahol a higítóoldat 0,1-10 tömeg% polioxietilén-szorbitán-észter(eke)t, 10-60 tömeg% 200 és/vagy 300 típusú polietilén-glikolt és 36-90 térfogat% vizet tartalmaz, és az összekevert oldat rapamicinkoncentrációja 0,05-5,0 mg/ml.
  2. 2. Rapamicinoldat-koncentrátumot és higítóoldatot tartalmazó készítmény 0,05-5,0 mg/ml rapamicinkoncentrációjú oldat alakjában lévő intravénás injekció készítése előtt összekeverendő kombinált készítményként, ahol a rapamicinoldat-koncentrátum dimetil-acetamidban 0,25-100 mg/ml rapamicint', a higítóoldat 0,1-10 tömeg% polioxietilén-szorbitán-észter(eke)t, 10-60 tömeg% 200 és/vagy 300 típusú polietilén-glikolt és 36-90 térfogat% vizet tartalmaz.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely egy polioxietilén-szorbitán-észtert és 300 típusú polietilén-glikolt tartalmaz.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben az N,N-dimetil-acetamid-koncentrátum 0,5-50 mg/ml rapamicint tartalmaz.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben az N,N-dimetil-acetamid-koncentrátum 5,0-50 mg/ml rapamicint tartalmaz.
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény külö- nősen bolus injekcióhoz, amely a kombinált oldatban 0,1-4 mg/ml rapamicint tartalmaz.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az Ν,Ν-dimetil-acetamidban lévő rapamicinoldat-koncentrátum az oldat össztömegére vonatkoztatva 0,2-8 tömeg% rapamicint tartalmaz.
  8. 8. A 3. igénypont szerinti készítmény, amelyben a higítóoldat 1,0-8 tömeg% polioxietilén-szorbitán-észtert, 10-50 tömeg% 300 típusú polietilén-glikolt és 40-90 térfogat% vizet tartalmaz.
  9. 9. A 3. igénypont szerinti készítmény, ahol az öszszekevert oldat 30-90 térfogat% vizet tartalmaz.
  10. 10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény különösen bolus injekcióhoz, ahol a rapamicinoldat-koncentrátum mennyisége az összekevert oldat össztömegére vonatkoztatva 0,2-8 tömeg%, rapamicinkoncentrációja 5-50 mg/ml, a higítóoldat 1,0-8 tömeg% polioxietilén-szorbitán-észtert, 10-50 tömeg% 300 típusú polietilén-glikolt és 40-90 térfogat% vizet tartalmaz, és a rapamicin koncentrációja az összekevert oldat össztömegére vonatkoztatva 0,1-4,0 mg/ml.
  11. 11. Vizes, injektálható rapamicinoldat, amely 0,1-10 tömeg% N,N-dimetil-acetamidban rapamicint, 0,09-7,5 tömeg% polioxietilén-szorbitán-észter(eke)t, 9-60 tömeg% 200 és/vagy 300 típusú polietilén-glikolt és 30-90 térfogat% vizet tartalmaz, ahol az oldat rapamicintartalma 0,05-5,0 mg/ml.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti oldat, amely egy polioxietilén-szorbitán-észtert és 300 típusú polietilén-glikolt • ··· ··.
    ··· ···* *.«·
    Β ί tartalmaz.
  13. 13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti oldat különösen bolus injekcióhoz, amely 0,1-4,0 mg/ml rapamicint tartalmaz.
    ’
  14. 14. A 11-13. igénypontok bármelyike szerinti oldat, amely 0,2-8 tömeg% Ν,Ν-dimetil-acetamidot tartalmaz.
  15. 15. A 11-14. igénypontok bármelyike szerinti oldat, amely 2-7,5 tömeg% polioxietilén-szorbitán-észtert tartalmaz.
  16. 16. A 11-15. igénypontok bármelyike szerinti oldat, amely 10-50 tömeg% 300 típusú polietilén-glikolt tartalmaz.
  17. 17. A 11-16. igénypontok bármelyike szerinti oldat, amely az oldat össztérfogatára vonatkoztatva 36-86 térfogat% vizet tartalmaz.
  18. 18. A 12. igénypont szerinti oldat különösen bolus injekcióhoz, amely 2-8 tömeg% Ν,Ν-dimetil-acetamidban rapamicint, 2-7,5 tömeg% polioxietilén-szorbitán-észtert, 10-50 tömeg% 300 típusú polietilén-glikolt és 36-86 térfogat% vizet tartalmaz, ahol az oldat rapamicintartalma 0,1-4,0 mg/ml.
  19. 19. Eljárás vizes, injektálható rapamicinoldat előállítására, azzal jellemezve, hogy 0,1-10 tömeg%, Ν,Ν-dimetil-acetamidban lévő, 0,25-100 mg/ml koncentrációjú rapamicinoldatkoncentrátumot 0,1-10 tömeg% polioxietilén-szorbitán-észter féké) t, 10-60 tömeg% 200 és/vagy 300 típusú polietilén-glikolt és 36-90 térfogat% vizet tartalmazó higítóoldattal összekeverünk, és a kapott oldat rapamicinkoncentrációját 0,05 mg/ml és 5,0 mg/ml között tartjuk.
HU9402821A 1992-03-30 1993-03-29 Injectable rapamycin solutions and process for producing them HUT70947A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86053092A 1992-03-30 1992-03-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9402821D0 HU9402821D0 (en) 1994-12-28
HUT70947A true HUT70947A (en) 1995-11-28

Family

ID=25333426

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402821A HUT70947A (en) 1992-03-30 1993-03-29 Injectable rapamycin solutions and process for producing them
HU95P/P00517P HU211841A9 (en) 1992-03-30 1995-06-28 Rapamycin formulation for intravenous injection

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00517P HU211841A9 (en) 1992-03-30 1995-06-28 Rapamycin formulation for intravenous injection

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5530006A (hu)
EP (1) EP0633783B1 (hu)
JP (1) JPH07505628A (hu)
KR (1) KR950700750A (hu)
AT (1) ATE193652T1 (hu)
AU (1) AU681579B2 (hu)
CA (1) CA2132636C (hu)
DE (1) DE69328829T2 (hu)
DK (1) DK0633783T3 (hu)
ES (1) ES2148224T3 (hu)
GR (1) GR3034293T3 (hu)
HU (2) HUT70947A (hu)
LV (1) LV12657B (hu)
MX (1) MX9301740A (hu)
NZ (1) NZ251628A (hu)
PH (1) PH30923A (hu)
PT (1) PT633783E (hu)
SG (1) SG49652A1 (hu)
TW (1) TW427903B (hu)
WO (1) WO1993019763A1 (hu)
ZA (1) ZA932224B (hu)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111003A0 (en) * 1993-09-30 1994-11-28 American Home Prod Multi-component oral rapamycin formulation
US5616588A (en) * 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5527907A (en) * 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
CA2175215C (en) * 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
US5780462A (en) * 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
DE69627992T2 (de) * 1996-01-08 2004-05-19 Kabushiki Kaisha Toshiba, Kawasaki Informationsaufzeichnungsmedium, aufzeichnungsverfahren und wiedergabegerät
US5989591A (en) * 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5985325A (en) * 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US6682758B1 (en) 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
AU2001249182A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Genetics Institute Inc. Use of rapamycin and agents that inhibit b7 activity in immunomodulation
AU2001247401A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Genetics Institute Inc. Therapies that improve graft survival, using antibodies against a b7 antigen
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
EP1319008B1 (en) 2000-09-19 2008-10-15 Wyeth Water soluble rapamycin esters
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
KR100956195B1 (ko) 2002-02-01 2010-05-06 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 인 함유 화합물 및 이의 용도
BR0313024A (pt) 2002-07-30 2005-07-12 Wyeth Corp Formulações parenterais contendo um hidroxiéster de rapamicina
ES2428354T3 (es) 2002-09-18 2013-11-07 Trustees Of The University Of Pennsylvania Rapamicina para usar en la inhibición o prevención de la neovascularización coroidea
CA2539324A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Macusight, Inc. Transscleral delivery
FR2862872A1 (fr) * 2003-12-02 2005-06-03 Palbian Snc Composition a l'etat aqueux pour l'application perfusable d'un principe actif, notamment pharmacologique tel que le paracetamol.
US20050220835A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-06 Jayaraman Ramesh B Agent eluting bioimplantable devices and polymer systems for their preparation
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7846940B2 (en) 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
DK1848431T3 (en) * 2005-02-09 2016-04-18 Santen Pharmaceutical Co Ltd LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS
EP1865770A4 (en) * 2005-04-07 2010-12-29 Nitromed Inc EVALUATION OF THE GENETIC RISK OF CARDIAC INSUFFICIENCY: IMPACT OF THE GENETIC VARIATION OF NOS3
AU2006299382A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. The genetic risk assessment in heart failure: impact of genetic variation of beta 1 adrenergic receptor Gly389Arg polymorphism
WO2007041681A2 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
AU2007212271B2 (en) 2006-02-09 2012-11-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Stable formulations, and methods of their preparation and use
US20080293724A1 (en) * 2006-02-17 2008-11-27 Nitromed, Inc. Methods Using Hydralazine Compounds and Isosorbide Dinitrate or Isosorbide Mononitrate
BRPI0709016A2 (pt) 2006-03-23 2011-06-21 Macusight Inc formulações e métodos para doenças ou condições relacionadas com a permeabilidade vascular
US20090306027A1 (en) * 2006-04-10 2009-12-10 Nitomed, Inc. Genetic risk assessment in heart failure: impact of the genetic variation of g-protein beta 3 subunit polymorphism
EP1938800A1 (en) 2006-12-06 2008-07-02 Ranbaxy Laboratories Limited Sirolimus nanodispersion
US8440185B2 (en) * 2006-12-26 2013-05-14 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment of immunologic disorders
CA2673659A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-10 The Johns Hopkins University Methods of detecting and diagnosing inflamatory responses and disorders by determining the level of soluble b7-h4
US7989173B2 (en) 2006-12-27 2011-08-02 The Johns Hopkins University Detection and diagnosis of inflammatory disorders
US20080265343A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 International Business Machines Corporation Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US20100098770A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Manikandan Ramalingam Sirolimus pharmaceutical formulations
CN102666581A (zh) 2009-08-31 2012-09-12 艾普利穆恩公司 用于抑制移植物排斥的方法和组合物
KR101267813B1 (ko) 2009-12-30 2013-06-04 주식회사 삼양바이오팜 향상된 수용해도를 갖는 라파마이신 함유 고분자나노입자 주사제형 조성물 및 그 제조방법, 및 방사선 요법과 병용하기 위한 항암 조성물
WO2011135580A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of sirolimus
WO2012092421A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Surmodics, Inc. Composition for intravascular delivery of therapeutic composition
EP3939572B1 (en) 2012-04-12 2024-03-27 Yale University Vehicles for controlled delivery of different pharmaceutical agents
EP2934575A2 (en) 2012-12-19 2015-10-28 Amplimmune, Inc. B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof
AU2014265142A1 (en) 2013-05-17 2015-12-24 Medimmune, Llc Receptors for B7-H4
EP3473253A1 (en) 2014-10-29 2019-04-24 University Of Maryland Methods of treating age-related symptoms in mammals and compositions therefor
US10864170B2 (en) 2015-09-04 2020-12-15 Yale University Polymeric bile acid nanocompositions targeting the pancreas and colon
US20190117799A1 (en) 2016-04-01 2019-04-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Stimuli-responsive nanoparticles for biomedical applications
BR112019002127A2 (pt) 2016-08-03 2019-09-17 Nextcure Inc proteína de fusão, vetor, célula, composição farmacêutica, e, uso da proteína de fusão
DK3515478T3 (da) 2016-09-21 2024-05-21 Nextcure Inc Antistoffer til SIGLEC-15 og fremgangsmåder til anvendelse deraf
EP4360714A3 (en) 2016-09-21 2024-07-24 Nextcure, Inc. Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof
AU2019265632A1 (en) 2018-05-09 2021-01-07 Yale University Particles for spatiotemporal release of agents
WO2019217661A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Yale University Compositions and systems for ex vivo cell modulation and methods of use thereof
KR20210143718A (ko) 2019-01-17 2021-11-29 조지아 테크 리서치 코포레이션 산화된 콜레스테롤을 함유하는 약물 전달 시스템
JP2023532204A (ja) 2020-06-19 2023-07-27 イェール ユニバーシティー 抗原特異的寛容を誘導する免疫調節剤を含むポリマー胆汁酸エステルナノ粒子

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3627886A (en) * 1968-04-15 1971-12-14 Hoffmann La Roche Methods of solubilizing coumermycin employing urea, dimethylacetamide or mixtures thereof
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
AU543727B2 (en) * 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
US4707470A (en) * 1985-05-17 1987-11-17 Smithkline Beckman Corporation Polyene antibiotic emulsion formulation
US5202241A (en) * 1988-09-09 1993-04-13 Gruppo Lepetit S.P.A. Antibiotic GE 2270
KR0177158B1 (ko) * 1990-03-01 1999-03-20 후지사와 도모기찌로 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제

Also Published As

Publication number Publication date
ATE193652T1 (de) 2000-06-15
LV12657A (lv) 2001-05-20
EP0633783A1 (en) 1995-01-18
AU681579B2 (en) 1997-09-04
ZA932224B (en) 1994-09-29
WO1993019763A1 (en) 1993-10-14
ES2148224T3 (es) 2000-10-16
HU211841A9 (en) 1995-12-28
MX9301740A (es) 1993-09-01
EP0633783B1 (en) 2000-06-07
JPH07505628A (ja) 1995-06-22
NZ251628A (en) 1996-07-26
DK0633783T3 (da) 2000-09-25
SG49652A1 (en) 1998-06-15
LV12657B (lv) 2001-09-20
DE69328829D1 (de) 2000-07-13
CA2132636A1 (en) 1993-10-14
PH30923A (en) 1997-12-23
CA2132636C (en) 2002-12-17
HU9402821D0 (en) 1994-12-28
TW427903B (en) 2001-04-01
DE69328829T2 (de) 2000-10-12
US5530006A (en) 1996-06-25
GR3034293T3 (en) 2000-12-29
PT633783E (pt) 2000-11-30
KR950700750A (ko) 1995-02-20
AU3939193A (en) 1993-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT70947A (en) Injectable rapamycin solutions and process for producing them
US5516770A (en) Rapamycin formulation for IV injection
US5616588A (en) Rapamycin formulation for IV injection
RU2174405C2 (ru) Композиция циклоспорина для перорального введения (варианты) и способ достижения иммуносупрессии в организме реципиента
EP1658848B1 (en) Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide
JP4073503B2 (ja) サイクロスポリンを含有する液体製剤とその調製方法
RU2429837C2 (ru) Фармацевтический состав таксана, твердая композиция таксана, способ получения твердой композиции таксана, композиция для солюбилизации указанной твердой композиции таксана и комплект элементов (набор) для состава таксана для инъекций
JP4972750B2 (ja) 非経口抗真菌生成物
RU2345772C2 (ru) Лиофилизированные композиции cci-779
US4927638A (en) Etoposide solutions
KR100294935B1 (ko) 경구용 시클로스포린 제제
JP3584064B2 (ja) 静脈注射用ラパマイシン製剤
AU2008250717A1 (en) Aqueous pharmaceutical preparation
CZ233799A3 (cs) Perorální farmaceutické přípravky cyklosporinu
WO2016079749A2 (en) Process for preparation of parenteral formulation of anidulafungin

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal