HUT70054A - Pentofixillin for producing pharmaceutical compositions for treating lung diseases of granuloma and fibrozis - Google Patents

Description

A találmány tárgya pentoxifillin alkalmazása granulómás és fibrózisos tüdőmegbetegedések kezelésére.

A tüdőgranulóma egy beteges szövetszaporulat a tüdő vázában, amit különböző noxáknak a tüdőre való hatása okoz. Granulómás tüdőmegbetegedések kiváltásához noxaként ismeretesek a Mykobaktériumok, immunkomplexek, autoantitestek, valamint egy sor további anyag. Ezzel szemben a szarkoidózis esetében a kiváltást serkentő ok ismeretlen. A szarkoidózis egy tisztázatlan etiológiájú szisztémás granulómás megbetegedés, ami elkerülhetetlenül granulómás, intersticiális elváltozásokhoz vezet a tüdőben és a hilaris nyirokcsomókban. A szisztémás betegségi folyamat érintheti valamennyi szervet, elsősorban a központi idegrendszert, májat, szívet, szemet, bőrt és a csontokat is. A pulmonális elváltozások krónikus betegségiéiolyás esetén visszafordíthatatlan tüdőfibrózisba mehetnek át, maradandó szervi károkkal.

A fentemlített tüdőmegbetegedések gyógyítására a technika állása szerint egy szimptómás, szisztémás kortikoszteroidterápia választható. Mivel ekkor egy hosszútávú kortikoszteroidterápiáról van szó a Cushing-duzzanat fölötti dózisokkal, felléphetnek a kortikoszteroidok által kiváltott szokásos mellékhatások. A technika állása szerint a fibrózisos tüdőmegbetegedések esetében hasonlóképpen kortikoszteroidterápiát ajánlanak vagy egymagában, vagy az etiológiától függően további immunszuppresszánsokkal és citosztatikumokkal kombinálva. Mindent egybevetve azonban hozzá kell tenni, hogy a tüdőfibrózisok nagy százaléka a megnevezett terápiás formák egyikére sem reagál, vagy hosszútávú terápiát igényel az említett anyagokkal, és az ezeknek megfelelő súlyosbodó mellékhatások fellépésével. A szisztémás szklerodermia keretében fellépő tüdőfibrózis rendszerint nem reagál az eddigi terápiák egyikére sem, úgyhogy a szklerodermiánál a tüdő progrediens fibrózisodása halált okoz.

Felismertük, hogy a pentoxifillin alkalmas a fenti megbetegedések kezelésére, anélkül, hogy eközben az eddig szokásos terápiákhoz kapcsolódó mellékhatások fellépnének.

A pentoxifillin vazodilatátorként ismeretes. Az itt felsorolt betegségek kezelésére való alkalmazása ezidáig nem volt ismeretes.

Nyílt terápiás vizsgálat keretében azt találtuk, hogy bronchoszkópiásan bizonyított intratorakális szarkoidózisban szenvedő betegek 80 %-a reagál egy megfelelő pentoxifillinkezelésre, 4-5-szőr 400 mg/nap orális beadással 3-6 hónapig. A tüdő és a hilaris nyirokcsomók területén a radiológiás elváltozások visszafejlődtek, vagy a tüdőfunkció paramétereinek javulása illetve normalizálódása volt tapasztalható. Az esetek körülbelül 30 %-ában a pentoxifillinterápia befejezése után 6 hónappal ismét aktivizálódott a betegség, ami a pentoxifillinterápia újrakezdésénél ismét visszaszorult. Az eseteknek csupán 16 %-ában állapítottuk meg, hogy pentoxifillinre nem reagálnak, és csak egy pentoxifillinből és kortikoszteroidokból álló kombinációs terápiával lehetett radiológiás és tüdőfunkciós javulást elérni tartós remisszióval.

A pentoxifillin alkalmazott dózisa természetesen függ a megbetegedés súlyosságától, a kezelendő beteg állapotától és testtömegétől. Általában azonban 1,00-3,00 g/nap és előnyösen 1,20-2,50 g/nap.

Amint már említettük, a pentoxifillin kortikoszteroidokkal kombinációban is alkalmazható. Előnyösen használható kortikoszteroidok a prednizon, prednizolon, prednizolon-21-acetát, prednilidén és metil-prednizon. A beadott kortikoszteroid koncentrációja a kezdeti fázisban (körülbelül 2 hét) 0,3-1,2 mg, előnyösen 0,5-1,0 mg/testtömegkilogramm. A kezdeti fázis után lassú dóziscsökkentés következik a 2,5-7,5 mg/nap, előnyösen 10-20 mg/nap fenntartó dózisra.

A készítmény beadását előnyösen orálisan végezzük, de más beadási formák is lehetségesek.

Példák

1. példa: Egy férfi beteget (51 éves, 88 kg, W.L.), akinek 7 éve tudott progresszív szisztémás szklerodermiája volt (Raynaud-szindróma a végtagokon a kéz- és lábujjak elhalásával, nyelési zavarok özofágusz fellépésével, tüdőfibrózis nagyfokú parciális légzéselégtelenséggel), eredmény nélkül kezeltek különböző immunszuppressziós terápiás sémák szerint (kortikoszteroid nagy dózisban ciklofoszfamiddal, plazmaelválasztás ciklofoszfamid lökésterápiával, kortikoszteroidok ciklosporin A-val). Pentoxifillin (5-ször 400 mg/nap orálisan) kortikoszteroidokkal való kombinációját 3 hónapig adagolva csökkenő dózisokban egy 10 mg/napos orális metilprednizolon fenntartó terápia eléréséig világosan látható radiológiai lelet javulás lépett fel a fibrózisos tüdő elváltozásokat illetően, a vérben levő gázok nyugalomban normalizálódtak, a nyelési zavarok eltűntek és a végtagok területén levő elhalások meggyógyultak. Ezideig a remisszió több, mint 1 éve tart az említett kombinációs terápia alkalmazása mellett.

2. példa: Egy férfi beteget (45 éves, 61 kg, R.S.), akinek 6 éve tudott progresszív szisztémás szklerodermiája volt nyelési zavarok özofágusz fellépésével, tüdőfibrózis teljes légzéselégtelenséggel /hosszútávú oxigénterápia/), hasonlóan nem reagált a legkülönbözőbb immunszuppresszív kombinációs stratégiákra. PentoxifIliin (4-szer 400 mg/nap orálisan) kortikoszteroidokkal való kombinációját adagolva csökkenő dózisokban egy 20 mg/napos orális metil-prednizolon fenntartó terápia eléréséig 6 hónap kezelés után a tüdőfunkciós paraméterek jelentős javulása lépett fel (részleges légzési elégtelenség).

3-7. példa: 5 betegnél (nő, 28 éves, C.W.; nő, 45 éves, D.H.; férfi, 48 éves, K.K.; férfi 24 éves, G.H.; férfi 42 éves, J.S.) terápiás válasz mutatkozott, ami a tüdő és a hilaris nyirokcsomók területén levő radiológiai elváltozások visszafejlődésén és/vagy a tüdőfunkciós paraméterek javulásán illetve normalizálódásán dokumentálhatálhatók. A betegek csak pentoxifillint kaptak 4-szer 400 mg/nap dózisban orálisan.

8. példa: Egy beteg (férfi, 31 éves, H.G.) a pentoxifillinre

- 6 nem reagált a betegség intenzitásának csökkenésével, így orális kortikoszteroid terápiára váltottunk át. Amikor 6 hét után ez sem mutatott eredményt, pentoxifillin és kortikoszteroidok kombinációjával kezeltük (4-szer 400 mg/nap pentoxifillin orálisan és 60 mg/nap metil-prednizolon orálisan). 2 hét után radiológiásan és a tüdőfunkción keresztül dokumentálható javulás mutatkozott, úgyhogy a kortikoszteroid dózist lépésenként 10 mg/napos fenntartó dózisra lehetett csökkenteni. A remisszió 9 hónap elmúltával még tart.

9. és 10. példa: 2 betegnél (nő, 28 éves, C.W.; nő, 45 éves, D.H.) a pentoxifillinterápia befejezése után 6 hónap múlva ismét aktivizálódott a betegség, amit a pentoxifillinterápia újrakezdésével 4-szer 400 mg/nap dózissal ismét vissza lehetett szorítani. Mindkét beteg ezen kívül 10 mg/nap prednizont is kapott, amit orálisan adtunk be.

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. PentoxifIliin alkalmazása granulómás és fibrózisos tüdőmegbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot egy vagy több további terápiás hatóanyaggal kombinációban alkalmazzuk.
3. 3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy további terápiás hatóanyagként egy a nem fluorozott glukokortikoidok csoportjába tartozó kortikoszteroidot alkalmazunk.