HUT70046A - Process for producing 2-substituted benzaldehydes - Google Patents

Process for producing 2-substituted benzaldehydes Download PDF

Info

Publication number
HUT70046A
HUT70046A HU9402743A HU9402743A HUT70046A HU T70046 A HUT70046 A HU T70046A HU 9402743 A HU9402743 A HU 9402743A HU 9402743 A HU9402743 A HU 9402743A HU T70046 A HUT70046 A HU T70046A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
phenyl
independently
Prior art date
Application number
HU9402743A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402743D0 (en
Inventor
Stephen Alexander Smith
Michael Barry Mitchell
Kerry Joseph Gombatz
Jerome Francis Hayes
Michael Antony Forth
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp, Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of HU9402743D0 publication Critical patent/HU9402743D0/hu
Publication of HUT70046A publication Critical patent/HUT70046A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/516—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of nitrogen-containing compounds to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány 2-szubsztituált benzaldehidek új előállítási eljárására, valamint az eljárásnál felhasználásra kerülő intermedierekre vonatkozik.
A 2-szubsztituált benzaldehidek fontos intermedierek gyógyászatilag aktív vegyületek előállításánál. így például bizonyos leukotrién antagonistákat, amelyek asztma kezelésére alkalmasak, például az (la) általános képletű 2-szubsztituált benzaldehidekből állíthatók elő - a képletben
Rx jelentése (L)a-(CH2)b-(T)c-M a értéke 0 vagy 1, b értéke 3-14 közötti szám, c értéke 0 vagy 1,
L és T jelentése egymástól függetlenül kén- vagy oxigénatom vagy CH2 csoport és
M jelentése 1-4 szénatomos alkil-, etinil-, trifluor-metil-, izopropenil-, furanil-, tienil-, ciklohexil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: Br, Cl, CF3, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metil-tio- vagy trifluor-metil-tio-csoport,
R2 és A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, CF3, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, F, Cl, Br, I, OH, NO2 vagy NH2 csoport, vagy
Rj és A jelentése H és R2 jelentése (L)a-(CH2)b-(T)c-M általános képletű csoport, ahol a, b, c, L, T és M jelentése a fenti -.
Ilyen vegyületeket ismertetnek például az US 4 820 719,
US 4 874 792 és EP-A 296732 számú szabadalmi leírásokban. Ezek
-3szerint két általános módszer ismert a 2-szubsztituált benzaldehidek előállítására: 1) palládiummal katalizált reakcióban szubsztituált
1- alkinil-vegyületet reagáltatnak 2-halogén-benzaldehiddel és így közvetlenül nyerik a 2-(l-alkinil)-benzaldehidet, és 2) a 2-metoxi-benzoesavat 2-(2-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-oxazolinná alakítják, majd egy alkil- vagy aralkil-Grignard reagenssel reagáltatják és így nyerik a megfelelő 2-(2-alkil-fenil)-4,4-dimetil-oxazolint vagy a
2- (2-aralkil-fenil)-4,4-dimetil-oxazolint (ezután a 2-szubsztituált oxazolint metil-jodiddal reagáltatják, nátrium-bórhidriddel redukálják, majd savasan hidrolizálják és így nyerik a megfelelő 2-szubsztituált benzaldehidet). Ez utóbbi módszert Meyers és mtársai módszere alapján végzik (Meyers és mtársai, J. Org. Chem., 43, 1372 (1978)).
Hasonló módszert ismertetnek Perchonok és mtársai a 2-szubsztituált benzaldehidek előállítására (Perchonock és mtársai, J. Med. Chem., 28,1145 (1985)). Általában ezeknél a módszereknél olyan reagenseket alkalmaznak, amelyek funkcionálisan helyettesítik az árucsoporton lévő szubsztituenseket.
Ismert egy módszer arra is, hogy egy arilgyurure orto szubsztituenst visznek be és ily módon az arilgyűrut nukleofíllé teszik. Ismertetnek egy eljárást (Org. Reactions, 26, 43-61 (1979)), amelynél bizonyos, nitrogén heteroatomot tartalmazó és a fenilgyűrűhöz kapcsolódó funkcionális csoportok stabilizálják a fenilgyűrűt lítium bevitele esetén, előnyösen az orto-helyzetbenben. A lítiumozott helyet ezután alkalmas elektrofil reagenssel kezelni lehet a szubsztitúció létrehozása érdekében. A publikáció szerint a funkciós csoportok, amelyek különösen hatásosak ilyen esetekben, a következők: monovagy dialkil-amidok, aminok, Ν,Ν-dialkil-hidrazonok, imidazolinok és oxazolinok. De Silva és munkatársai (De Silva és mtársai,
-4Tetrahedron Lett., 5107 (1978)) ismertetik a benzamid orto-helyzetben való lítiumos szubsztitúcióját szek-butil-lítium és diizopropil-amin felhasználásával, (Trécourt és mtársai Trécourt és mtársai, J. Org. Chem., 53, 1367 (1988)) egy eljárást ismertetnek 2-metoxi-piridin orto-helyzetben történő lítiumozására metil-lítium és katalitikus mennyiségű diizopropil-amin felhasználásával. Ismert az is, hogy az aril-karbiminek korlátozott mértékben alkalmazhatók szintetikus célokra, mivel az azometin-kötésnél reakcióra hajlamosak és α-deprotonációt szenvednek (Org. Reactions, 26, 57-58 (1979)). Zeigler és mtársai szerint (Zeigler és mtársai, J. Org. Chem., 41, 1564 (1976)) az aril-karbiminek indukálhatok, hogy orto-helyzetű lítiumbevitelre alkalmasak legyenek, ha egy szomszédos étercsoport van jelen.
Továbbá, ismertették azt is, hogy a metilcsoportokat lítiumozni lehet, ha azok benzamidok, 2-fenil-imidazolinok és 2-fenil-oxazolinok orto-helyzetében helyezkednek el. így Watanabe és mtársai (Watanabe és mtársai, J. Org. Chem., 49, 742 (1984)) ismertetnek egy lánchosszabbítási reakciót izokumarinok szintézisénél az orto-toluamid csoporton keresztül; Gschwend és mtársai (Gschwend és mtársai, J.Org. Chem., 40, 2008 (1975)) a benzillánc meghosszabbítását ismertetik 2-(o-tolil)-oxazolinok lítiumozásával; és Houlihan (US 4 100 165) egy dilítiumozott 2-(o-tolil)-imidazolin kondenzációját ismerteti észterekkel és acil-halogenidekkel.
A jelenleg ismert megoldások a 2-szubsztituált benzaldehidek előállításához költséges reagenseket vagy többszöri eljárási lépéseket alkalmaznak, amelyek a 2-szubsztituált benzaldehidek ipari előállítását megnehezítik. Éppen ezért igen szükség van egy hatásos módszerre a 2-szubsztituált benzaldehidek előállításához.
• · · · · ·
-5A fentiek alapján találmányunk tárgya egy új, hatásos előállítási eljárás az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben
Rj jelentése CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z általános képletű csoport,
Lj és L2 jelentése egymástól függetlenül -CH2CH2-, -CH=CHvagy -C=C- csoport, q értéke 0-8 közötti szám, p, r és s értéke egymástól fuggetlneül 0 vagy 1,
T jelentése O, S, -CH2, -CH=CH-, -C=C-csoport, és
Z jelentése 1-4 szénatomos alkil-, etinil-, trifluor-metil-, izopropenil-, furanil-, tienil-, ciklohexil- vagy fenilcsoport, amely utóbbi adott esetben egyszeresen valamely következő csoporttal szubsztituálva van: -CF3, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metil-tio- vagy trifluor-metil-tio-csoport, és
R2 és A jelentése egymástól függetlenül H, -CF3, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy F, Cl, Br vagy I.
A találmány szerinti eljárásnál az (Ib) általános képletű vegyületeket - a képletben A, Rb R2, Lb L2, q, p, r, s, T és Z jelentése a fenti - úgy állítjuk elő, hogy egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet - a képletben
R2 és A jelentése azonos a fentiekben az (Ib) képletű vegyületnél megadottakkal,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (CH2 )t-fenil- vagy N(R’)2 általános képletű csoport,
R’ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy (CH2)t-fenil-csoport és • «
-6t értéke 0 vagy 1 egy bázissal és egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - amely képletben Lj, L2, p, q, r, s, T és Z jelentése a fenti és X jelentése egy helyettesíthető csoport - majd a kapott terméket egy savval kezeljük.
A találmány vonatkozik továbbá a (Π) általános képletnek megfelelő új intermedierekre - a képletben
Rj, R2 és A jelentése azonos a fentiekben az (Ib) általános képletnél megadottakkal,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (CH2)t-fenil- vagy N(R’)2 általános képletű csoport,
R’ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy (CH2)t-fenil-csoport és t értéke 0 vagy 1.
A találmány vonatkozik továbbá a fenti (Π) általános képletnek megfelelő új intermedierek előállítására, amelynél egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet - a képletben A, R2 és R3 jelentése a fenti - egy bázissal és egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Lb L2, p, q, r, s, T és Z jelentése a fenti és X jelentése egy helyettesíthető csoport - reagáltatunk.
A találmány vonatkozik továbbá egy továbbfejlesztett eljárásra, amelynél (Π) általános képletű vegyületeket állítunk elő oly módon, hogy a bázis adagolása előtt a reakciókeverékhez katalitikus mennyiségű szerves amint adagolunk.
A találmány vonatkozik továbbá egy olyan továbbfejlesztett eljárásra (Π) általános képletű vegyületek előállítására, amelynél a reakciót egy meghatározott hőmérséklettartományban végezzük.
• ·« ··· · ., · · ·· • · ··· ·· · ,,
-7A fentiek alapján tehát a találmányunk hasznos intermedierekre, valamint az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, vonatkozik, amely képletben
R1 jelentése CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z,
Lj és L2 jelentése egymástól függetlenül -CH2CH2, -CH=CHvagy -C=C- csoport, q értéke 0 és 8 közötti szám, p, r és s jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1,
T jelentése O, S, CH2, CH=CH, C^C, és
Z jelentése 1-4 szénatomos alkil-, etinil-, trifluor-metil-, izopropenil-, furanil-, tienil-, ciklohexil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: -CF3, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, metil-tio- vagy trifluor-metil-tio-csoport, és
R2 és A jelentése egymástól függetlenül H, -CF3, 1-4 szénatomos alkil-, F, Cl, Br vagy I -.
A fenti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (ΠΙ) általános képletű vegyületet - a képletben
R2 és A jelentése a fenti,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (CH2)T-fenil- vagy N(R’)2 általános képletű csoport,
R’ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy (CH2)t-fenil-csoport, és t értéke 0 vagy 1 egy bázissal és egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Lb L2, p, q, r, s, T és Z jelentése a fenti, és X jelentése egy • · · ·
-8helyettesítő csoport - reagáltatunk, majd a kapott terméket egy savval kezeljük.
A találmány vonatkozik továbbá a (II) általános képletnek megfelelő új intermedierekre - a képletben
Rj jelentése CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z általános képletű csoport,
Lj és L2 jelentése egymástól függetlenül -CH2CH2-, -CH=CHvagy -C^C-csoport, q értéke 0 és 8 közötti szám, p, r és s értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
T jelentése O, S, -CH2 -CH=CH-, -C^C-csoport, és
Z jelentése 1-4 szénatomos alkil-, etinil-, trifluor-metil-, izopropenil-, fúranil-, tienil-, ciklohexil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal egyszeresen szubsztituálva van: -CF3, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metil-tio- vagy trifluor-metil-tio-csoport,
R2 és A jelentése egymástól függetlenül H, -CF3, 1-4 szénatomos alkilcsoport, F, Cl, Br vagy I,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, -(CH2)t-fenil- vagy -N(R’)2 általános képletű csoport,
R’ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy -(CH2)t-fenil-csoport, és t értéke 0 vagy 1.
A fenti képletben Z jelentése előnyösen fenilcsoport és Lj és L2 jelentése -CH2CH2-csoport, R3 jelentése előnyösen terc-butilcsoport, p, r és s értéke előnyösen 1, q értéke előnyösen 0-2 közötti szám és T jelentése -CH2 vagy -C^C-csoport.
-9Az előnyös vegyület az N-[2-(8-fenil-oktil)-fenil)-metilén]-1,1 -dimetil-etán-amin.
A (II) általános képletű új intermediereket úgy állítjuk elő, hogy egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és A jelentése egymástól függetlenül H, -CF3, 1-4 szénatomos alkil-, F, Cl, Br vagy I,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, -(CH2)t-fenil- vagy N(R’)2 általános képletű csoport,
R’ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy -(CH2)t-fenil-csoport, és t értéke 0 vagy 1 egy bázissal és egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben
Lj és L2 jelentése egymástól függetlenül -CH2CH2-, -CH=CHvagy -CsC-csoport, q értéke 0-8 közötti szám, p, r és s értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
T jelentése O, S, -CH2, -CH=CH- vagy -C^C-csoport, és
Z jelentése 1-4 szénatomos alkil-, etinil-, trifluor-metil-, izopropenil-, furanil-, tienil-, ciklohexil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: -CF3, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metil-tio- vagy trifluor-metil-tio-csoport, és
X jelentése egy helyettesíthető csoport - reagáltatunk.
Egy előnyös kiviteli formánál az (Ib) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet egy bázissal és egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk és a reakciókeveréket egy savval kezeljük. így az előnyös kiviteli •••f ···· • ·
-10formánál az összes átalakítási lépést egyetlen reakcióedényben végezzük az intermedier termékek izolálása nélkül. Ennél az eljárásnál könnyen hozzáférhető anyagokat alkalmazunk és hatásos kihozatalt érünk el minimális számú eljárási lépéssel.
A (ΠΙ) általános képletű vegyületek hidrazonok vagy iminek vagy Schiff bázisok és ezeket az ilyen vegyületekre ismert módon állítjuk elő. Az iminek előállítására ismert módszer szerint egy (V) általános képletű vegyületet egy aminnal vagy egy R3-NH2 általános képletű aminnal vagy hidrazinnal reagáltatunk. Az ilyen reakciókat általában úgy végezzük, hogy a reagenseket nem-vizes oldószerben elkeverjük és adott esetben melegítjük. Kívánt esetben a reakció irányítására dehidratálószereket is alkalmazhatunk. Ismert dehidratálószerek például a molekulasziták vagy a magnézium-szulfát. Más módszer szerint a dehidratálást végezhetjük úgy is, hogy a reakció során keletkezett vizet egy alkalmas oldószer, így például benzol vagy toluol alkalmazásával azeotróposan eltávolítjuk. A fenti képletben R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, benzil-, fenil- vagy -N(R’)2 általános képletű csoport. Előnyös reagensek a ciklohexil-amin-, a terc-butil-amin, az anilin és Ν,Ν-dimetil-hidrazin. Különösen előnyös a terc-butil-amin.
A (IV) általános képletű elektrofil reagenst ismert módon, így például a következő irodalmi helyeken ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő: US 4 820 719, US 4 874 792, EP-A 0296732 számú szabadalmi leírások és Perchonock és mtársai, J. Med. Chem., 28, 1145 (1985). Az elektrofil reagensben X jelentése egy helyettesíthető csoport, amely lehet bármely csoport, amely képes a (IH) általános képletű vegyületből származó szén-nukleofillel való helyettesítésre.
···· ····
-11 Igen nagy számú helyettesíthető csoport alkalmazható,. így például a következők: alkil- és aril-szulfonátok, alkil- és aralkil-acetátok, benzoátok vagy halogének. Konkrétan például a következőket említjük: Cl, Br, I, R4SO3 és R4CO2, ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-5 fluoratommal szubsztituálva van, vagy fenilcsoport, amely egy vagy több halogénatommal, 1 -4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituálva van. Ilyen csoportok például a következők: toluolszulfonát, bróm-benzolszulfonát, nitrobenzol-szulfonát, metánszulfonát, trifluor-metánszulfonát, acetát, klór-acetát, trifluor-acetát, benzoát, bróm-benzoát, klór-benzoát, nitro-benzoát-csoport, továbbá klór-, bróm- vagy jódatom. Előnyös a klór- és a brómatom, különösen előnyös a klóratom.
A (IV) általános képletben az X csoport nincs jelen a prekurzorban, azt a megfelelő alkoholból nyerjük a megfelelő acil-halogeniddel, brómhidriddel, szulfonil-halogeniddel vagy alkalmas halogénezőszerrel való reakcivóal. Ilyen reagensek például a következők: toluolszulfonil-klorid, bróm-benzolszulfonil-klorid, nitrobenzolszulfonil-klorid, metánszulfonil-klorid, acetil-klorid, klór-acetil-klorid, trifluor-ecetsavanhidrid, benzoil-klorid, bróm-benzoil-klorid, klór-benzoil-klorid, nitrobenzoil-klorid, oxalil-klorid vagy -bromid,sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszfor-tribromid, foszfor-triklorid, foszfor-oxiklorid és szén-tetrabromid, mindezek trifenil-foszfinnal reagáltatva. Az olyan vegyületek, amelyek a következő általános képletnek felelnek meg: HO-CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)rCH2-(T)s-Z, és amely képletben T jelentése CH2-csoport, Lj vagy L2 jelentése -CH2CH2 csoport és Z jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, általában
-12kereskedelmi forgalomban beszerezhetők. Az olyan vegyületeket, amelyek képletében T jelentése O, S vagy -OC-, úgy állítjuk elő, hogy egy H-T-Z általános képletű vegyületet egy X-CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-X általános képletű vegyülettel - a képletben X, L1} L2, T, p, q és r jelentése a fenti - reagáltatunk egy megfelelő bázis jelenlétében. Az olyan vegyületeket, amelyek képletében T jelentése -CH^CH- úgy állítjuk elő, hogy egy olyan vegyületet, amelynek képletében -C=C- szemi-hidrogénezünk Lindlar katalizátor vagy 5%-os palládium vagy bátrium-szulfát-hordozós 5%-os palládiumkatalizátor jelenlétében. A palládiumkatalizátorral, így például egy 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátorral végzett hidrogénezéssel olyan vegyületet nyerünk, amelyben T jelentése -CH2-csoport. Ha L; vagy L2 jelentése -C=C- vagy -CH=CH-, ezt a vegyületet még tovább redukáljuk és így olyan terméket nyerünk, amelyben Lj vagy L2 jelentése -CH=CH- vagy -CH2CH2-csoport. így például az 1-bróm-7-fenil-heptánt az
1,5-dibróm-pentánból kiindulva nyerjük fenil-acetilénnel n-butil-lítium jelenlétében, majd a kapott vegyületet hidrogénnel palládiumkatalizátoron redukáljuk. Egy másik módszernél az
1-bróm vagy l-klór-7-fenil-heptánt úgy állítjuk elő, hogy réz jelenlétében egy benzil-magnézium-halogenidet 1,6-dibróm-hexánnal vagy l-bróm-6-klór-hexánnal kapcsolunk.
A (ΠΙ) általános képletű karbiminvegyületek alkilezését úgy indítjuk, hogy a (ΙΠ) általános képletű vegyületet egy erős bázissal reagáltatjuk és ily módon az orto-helyzetű metilcsoportot deprotonáljuk. Mivel a fémezett intermedier vízzel igen reakcióképes, az aktivációs reakciót előnyösen inért száraz atmoszférában, így
-13például nitrogén- vagy argonatmoszférában végezzük, bár a száraz levegő is elegendő.
Az aktivációs reakciót aprotikus oldószerben végezzük. E célra alkalmas oldószerek az ismert alifás vagy aromás szénhidrogének, amelyek erős bázisokkal nem lépnek reakcióba. Ilyen oldószerek például a következők: dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán, toluol, benzol, pentán, hexán, petrol-éterek, valamint ezek keveréke. Előnyös a dietil-éter, dioxán és tetrahidrofurán, különösen előnyös a tetrahidrofurán.
Az orto-helyzetű metilcsoport deprotonálásához elegendő erősségű bázis szükséges. Erre a célra bármilyen bázis alkalmas, amely képes a deprotonálásra anélkül, hogy észrevehető mértékű mellékreakciók mennének végbe. Ilyen bázisok például a következők: alkálifém-alkil-vegyületek, alkálifém-aminok (például szerves vagy szervetlen aminok sói) vagy az alkálifém-aril-vegyületek. Példaképpen említjük a következő bázisokat: n-butil-lítium, szek-butil-lítium, metil-lítium, fenil-lítium, lítium-diizopropilamid, lítium-tetrametil-piperid, lítium-dietilamid vagy lítium-amid vagy ezek megfelelő nátrium- vagy káliumsója. Előnyösek az alkil-lítium-vegyületek és különösen előnyös az n-butil-lítium, lítium-tetrametil-piperid és a lítium-diizopropil-amid. Az oltalmi körön belül van az a megoldás is, amikor a kezdetben használt bázis fémjét egy másik fémre, így például egy másik alkálifémre, rézre, magnéziumra vagy cinkre cseréljük ki. Esetenként előnyös, ha a bázist enyhe mólfeleslegben alkalamzzuk, így például 1-25% feleslegben a teljes fémezés biztosítására. Normál esetben 1 mól ekvivalens körüli érték elegendő. A szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos bázis, így például az
-14alkálifém-alkil- vagy -aril-vegyületek a karbimin halogén-szubsztituensével kompatibilis lehet és hogy más bázisok, így például a lítium-diizopropilamid sokkal előnyösebb.
A (III) általános képletű vegyület és a bázis reakcióját a két reagens elkeverésével végezzük. A reakciót olyan hőmérsékleten kell végezni, amely elegendő ahhoz, hogy a bázis deprotonálja az orto-helyzetű metilcsoportot, de nem olyan magas, hogy káros mellékreakciókat idézzen elő. így az optimális hőmérséklet függ az alkalmazott bázistól és az imin reagenstől. Ha a bázis lítium-dialkil-amid, a reakciót általában -20 és 60°C közötti hőmérsékleten, előnyösen -10 és 40°C közötti hőmérsékleten végezzük.
Azt tapasztaltuk, hogy meglepetésszerűen nagy kihozatalt érünk el, ha a reakciót organolítium bázis felhasználásával végezzük 15 és 35°C közötti hőmérsékleten. Általában, ha erős bázisokat reagáltatunk egy olyan vegyülettel, amely nukleofíl támadásra érzékeny csoportot tartalmaz, így például egy karbimin-csoportot, a reakciót 0°C hőmérséklet körül vagy ez alatt kell végezni. Ezen alacsony hőmérséklet értékek várhatóan megakadályozzák magának a bázisnak vagy a bázis által létrehozott anionok nukleofíl támadását a labilis karbimincsoporton. Váratlanul bizonyos bázisok, így például n-butil-lítium és adott esetben katalitikus mennyiségű diizopropil-amin vagy diciklohexil-amin alkalmazása esetén a mellékreakciók minimálisak és a kihozatal megnövekedett, ha a bázist a karbiminhez 15-35°C hőmérsékleten adagoljuk. A reakció 20-30°C közötti hőmérsékleten való végzése ugyancsak alkalmas. 55°C feletti hőmérsékletek a nem kívánatos mellékreakciók megnövekedését eredményezik.
- 15Az X-CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2Ör-CH2-(T)s-Z képletű elektrofil vegyületet általában a fémezési reakció teljes befejezése után adagoljuk. Bár az elektrofil vegyületet önmagában is adagolhatjuk, alkalmas, ha azt oldószerben, így például olyan oldószerben, amelyet a metalizált intermedier előállításánál alkalmaztunk, adagoljuk. A reakciót keverés közben 15 perc és 24 óra közötti ideig végezzük.
Ha az iminvegyületet el kell választani, a reakciókeveréket egy megfelelő oldószerrel hígítjuk, vízzel mossuk és vákuumban olajos anyaggá töményítjük. Ha tisztított terméket kívánunk kapni, a terméket desztillálással vagy ha megfelelő, kristályosítással tisztíthatjuk.
A (Π) általános képletnek megfelelő vegyület benzaldehiddé való alakítását úgy végezzük, hogy az imint egy savval keverjük, amely elegendő erősségű ahhoz, hogy a C=N kötést hidrolizálja. A találmány szerinti megoldásnál az ásványi savakat, szerves savakat elegendő erősségű savaknak tekintjük erre a célra. így például a következő savakat alkalmazhatjuk: metánszulfonsav, toluolszulfonsav, trifluor-ecetsav, benzoesav, ecetsav, hidrogén-fluorid,sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, salétromsav, vagy foszforsav. Előnyösek az ásványi savak, különösen előnyös asósav.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli formájánál a (II) általános képletű vegyületet tartalmazó reakciókeveréket közvetlenül hidrolizáljuk a savnak a reakciókeverékhez való adagolásával. Általában a keveréket adagoljuk a hűtött savhoz, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A keveréket figyelhetjük a kívánt benzaldehid kialakulására, erre a célra például ana- litikus kromatográfíát alkalmazhatunk, de általában a reakciókeveréket 1 óra és 24 óra közötti ideig keverjük. A terméket ezután ismert módon, így például extrakcióval izoláljuk.
A (II) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló továbbfejlesztett eljárásnál a reakciókeverékhez katalitikus mennyiségű szerves amint adagolunk a bázis adagolása előtt, különösen akkor, ha bázisként alkil-lítium reagenst alkalmazunk. Nagyobb kihozatalt érünk el, ha a reakciót katalitikus mennyiségű szerves amin jelenlétében végezzük, mint ha ezt az amint nem alkalmaznánk vagy pedig ha egy teljes mólekvivalens mennyiségű amint alkalmaznánk. Előnyös szerves aminok a szekunder aminok, példaképpen említjük a következőket: dietil-amin, diizopropil-amin, diciklohexil-amin, piperidin, 2,6-dimetil-piperidin vagy
2.2.6.6- tetrametil-piperidin. Különösen előnyös a diizopropil-amin, diciklohexil-amin és a 2,2,6,6-tetrametil-piperidin. A katalitikus mennyiség lehet 0,01-0,3 mólekvivalens szerves amin a karbiminre számolva. Ez az érték előnyösen 0,01-0,15 mólekvivalens, általában 0,01-0,1 mólekvivalens mennyiséget alkalmazunk a felhasznált amintól függően. így például diizopropil-amin és
2.2.6.6- tetrametil-piperidin esetén 0,01-0,05 mólekvivalens mennyiséget alkalmazunk.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá egy továbbfejlesztett eljárás a (II) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására, amelynél előállítjuk a (III) általános képletű karbimin nátrium vagy káliumsóját, majd ezt a terméket egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. így például a (ΠΙ) általános képletnek megfelelő 2-metil-fenil-karbimint egy bázissal, például n-butil-lítiummal vagy lítium-diizopropil-amiddal kezeljük, így ·
-17alakítjuk ki a lítiumsót, majd ezt a vegyületet tovább kezeljük egy nátrium- vagy káliumtartalmú bázissal vagy sóval és így végezzük a fémcsere-reakciót. Az eljárásnál például nátrium- vagy kálium-alkoxidot vagy nátrium- vagy kálium-trifluor-acetátot alkalmazunk bázisként/sóként. A karbiminsó és a (IV) általános képletű vegyület, így például a 7-fenil-heptil-klorid reakciója alacsonyabb hőmérsékleten való alkilezést eredményez igen minimális mellékreakciókkal, összehasonlítva azzal, mint ha a karbimin lítiumsóját alkalmaznánk. A káliumsót alkalmazása különösen előnyös.
A következő példákkal a találmány szerinti eljárást és a találmány szerinti vegyületek alkalmazását illusztráljuk közelebbről.
Példák
A következő példákban alkalmazott megnevezések és rövidítések megfelelnek a kémia területén alkalmazott általános megnevezéseknek. Hacsak másképp nem jelöljük, a reagenseket kereskedelmi forgalomból szereztük be és további tisztítás nélkül alkamaztuk. A reakcióknál oldószerként alkalmazott tetrahidrofuránt 4 A molekulaszitán szárítottuk, ha szükséges volt. Az összes többi oldószert kereskedelmi forgalomból szereztük be “reagens tisztaságban” és további tisztítás nélkül alkalmaztuk őket. A nem vizes reakciókat száraz nitrogénatmoszférában végzetük. Az olvadáspont értékeket Thomas-Hoover kapilláris op meghatározó készülékben határoztuk meg, a megadott értékek nem korrigált értékek. A folyadékkromatográfiát Whatman Partisii® 5 ODS 3 RÁC Π típusú készülékkel, a gázkromaztográfiás analízist DB-1 30 m x 0,53 mm méretű kapilláris oszlopon végeztük. Az IR spektrum felvételhez Perkin-Elmer Model 283 infravörös spektro- 18 fotométert, az FT-IR spektrumokhoz Nicolet 6000 FT infravörös spektrométert alkalmaztunk. Az elemanalízishez a Perkin-Elmer 240 C típusú berendezést alkalmaztuk. Hacsak másképp nem jelöljük, az ’H-NMR (proton mágneses rezonancia) spektrumokat 4000 MHz-nél vettük fel, Bruker Instruments WM 400 spektrométer alkalmazásával deutérium-kloroform oldatban. A 13C-NMR spektrumokat 100 MHz-nél vettük fel. A kémiai eltolás értékeket ppm (δ) értékben adjuk meg, standardkét tetrametil-szilánt alkalmaztunk. Az 'H-NMR spektrumoknál a rövidítések a következőket jelentik: s=szinglett, d=dublett, t=triplett, br=széles, m=multiplett, J=kapcsolási konstans Hertz-ben.
1. példa
-Bróm-7-fenil-heptán
1500 ml (0,15 mól) 0,1 mólos Li2CuCl4 oldatot elkeverünk
456,8 g (1,87 mól, 1,25 ekvivalens) 1,6-dibróm-hexánnal tetrahidrofuránban és -5-0°C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 750 ml (2 mólos tetrahidrofurán oldat, 1,5 mól) benzil-magnézium-oldatot 90 perc alatt. A reakciókeveréket 0°-on 90 percig keverjük, majd óvatosan hozzáadunk 2 1 telített vizes ammónium-kloridot. A belső reakcióhőmérséklet értékét 20° alatt tartjuk az említett oldat adagolása közben. A kapott keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves réteget 20%-os vizes nátrium-kloriddal mossuk (4x500 ml), a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban 45-50°C közötti hőmérsékleten betöményítjük, így borostyánszínű olajat nyerünk. Ennek a tisztítását frakcionált vákuumdesztillációval végezzük egy kb. 28 cm átmérőjű vákuumköpenyes Vigreux oszlopon, a kapott termék színtelen olaj, mennyisége • ·
198,2 g, 52%. Analitikai mintát készítünk ismételt desztillációval: fp.: 123-124°C (1,5 Hgmm).
FT-IR (tiszta film) 3100-3000, 3000-2800, 2000-1700, 1604, 1496, 748, 699, 644 cm1 ’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,29-7,16 (m, 5H), 3,40 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,88-1,81 (m, 2H), 1,63-1,60 (m, 2H), 1,43-1,32 (m, 6H), 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 142,7, 128,4, 128,2, 125,6, 35,9, 34,0, 32,8, 31,4, 29,1, 28,6, 28,1
Elemanalízis a C13H19Br összegképletű vegyületre: számított: C 61,19, H 7,50, Br 31,31 mért: C 61,25, H 7,59, Br 31,47
2. példa
7-Klór-l-fenil-heptán
a) l-Bróm-6-klór-hexán kg (254 mól) 1,6-hexán-diolt elkeverünk 51 kg (302 mól) 48%-os hidrogén-bromiddal toluolban és a keveréket visszafolyatásig melegítjük. Ezután azeotropos körülmények között eltávolítunk 34,5 kg vizet, majd a desztilláció befejezése után a keveréket 20°-ra lehűtjük és 60 1 vízben oldott, 69,9 kg koncentrált sósavval extraháljuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist szárítjuk ismételt felmelegítéssel és a víz azeotropos desztillációjával. Az így kapott keveréket 64°-ra lehűtjük és hozzáadunk
1,15 kg dimetil-formamidot, majd 31,41 kg, 264 mól tionil-kloridot adagolunk 45 perc leforgása alatt, miközben a hőmérsékletet 65-68°C értéken tartjuk. A keveréket 109°C-ra melegítjük 1,25 óra alatt, majd 20°-ra lehűtjük. Ezután egymást követően 100 1
20%-os nátrium-hidroxid oldattal, majd 2x150 1 és 1x100 1 vízzel mossuk, majd 400 1 toluolt vákuumban eltávolítunk és így nyerjük a bróm-klór-hexánt toluolos oldat formájában, mennyisége 85,5 kg, 55 t/t%, 93% kihozatal.
b) 7-Klór-l-fenil-heptán
Lítium-tetraklór-kuprát oldatot [THF 33 1, lítium-klorid (0,87 kg, 19,3 mól), réz-klorid (1,4 kg, 10,4 mól)] adagolunk 160 1 1,86 mólos tetrahidrofurános benzil-magnézium-kloridhoz (298 mól) 15°C hőmérsékleten és a kapott keveréket 30 percen át keverjük. Ezután bróm-klór-hexánt adagolunk toluolos oldat formájában (85,5 kg oldat, 55 t/tf%, 47,1 kg, 236 mól) 3 óra leforgása alatt, miközben a hőmérsékletet 15-20°C közötti értéken tartjuk. A keverést további 1,25 órán át folytatjuk, majd 263 1 ammónium-klorid oldatot adagolunk 1 óra alatt, miközben a hőmérsékletet 35°C alatt tartjuk. A fázisokat ezután elválasztjuk, a szerves fázist tovább mossuk még 170 1 ammónium-klorid oldattal és 3x197 1 20%-os nátrium-klorid oldattal. A szerves oldatot vákuumban betöményítjük, így egy olajos anyagot nyerünk (56,8 kg, 77%-os tisztaság HPLC-nél, 88% korrigált kihozatal), amelyet desztillálunk (fp.: 129-132°C, 2 mbar), így nyerjük a cím szerinti vegyületet (70%, 99%-os tisztaság GC vizsgálattal).
3. példa N-[(2-Metil-fenil)-metilén]-l,l-dimetiI-etán-amin 25 g (0,21 mól) o-tolualdehidet elkeverünk 27,75 g (0,38 mól) terc-butil-aminnal 250 ml toluolban és az oldatot visszafolyatás közben standard Dean-Stark körülmények között 20 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Az oldatot ezután betörné- nyítjük, a visszamaradó olajos anyagot vákuumban desztilláljuk (fp.: 70-73°C, 0,6 Hgmm), így 33,9 g, 93% terméket kapunk.
IR (tiszta) 2980, 1645, 1605, 1460, 1375, 1210, 960, 910 cm’1, ’h NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,56 (s, 1H), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,25-7,11 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 153,7, 137,1, 135,1, 130,5, 129,6, 127,1, 126,4, 57,5, 29,8, 19,2,
GC RT 7,6 perc (DB-1, 30 m x 0,53 mm, programm: 100°C 5 percig, 100-260°C 15°C/perc, hőntartás 260°C 12 percig.
4. példa
2-Metil-benzaldehid-dimetil-hidrazon g (0,21 mól) o-tolualdehidet és 25,2 g (0,42 mól) 1,1-dimetil-hidrazint 200 ml toluolban visszafolyatás közben melegítünk 24 órán át. Az oldatot ezután vákuumban betöményítjük, a visszamaradó olajos anyagot vákuumban desztilláljuk (51-60°C, 0,2 Hgmm), így 31,98 g, 94% cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR (tiszta) 2950, 2850, 1580, 1550, 1455, 1025, 745 cm'1’ !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,8-7,6 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 1H), 7,1-6,9 (m, 3H), 2,9 (s, 6H), 2,4 (s, 3H)
5. példa N-[(2-(8-fenil-oktil)-fenil)-metilén]-l,l-dimetil-etán-amin
29,14 g (0,289 mól) diizopropil-amint elkeverünk 450 ml tetrahidrofuránnal, lehűtjük -5°C hőmérsékletre és hozzáadunk n-butil-lítiumot (2,5 mólos oldat, 114,3 ml, 0,286 mól) olyan sebességgel, hogy az oldat hőmérséklete 10° alatt maradjon. Miután az adagolást befejeztük, az oldatot további 15 percen át keverjük hűtés mellett. Az így kapott oldathoz ezután 50 g (0,286 mól) N-[(2-metil-fenil)-metilén]-1,1 -dimetil-etán-amin-t adagolunk 65 ml tetrahidrofuránban úgy, hogy a reakciókeverék hőmérséklete 5°C alatt maradjon. A kapott keveréket 15 percen át keverjük hűtés mellett, majd hozzáadunk gyorsan 75 ml tetrahidrofuránban oldott, 72,9 g (0,286 mól) l-bróm-7-fenil-heptánt. A keveréket további 1 órán át keverjük hűtés mellett, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és további 14 órán át keverjük. A keveréket ezután gázkromatográfiásán vizsgáljuk az imin termékre (RT 19,8 perc, DB-1, 30 m x 0,53 mm, program 100°-on 5 perc, 100-260° 15°C/perc, hőntartás 260°-on 12 perc). A kapott terméket a keverék vízzel és metilén-kloriddal való hígításával elválasztjuk, a szerves keveréket vízzel gyorsan átmossuk, majd az oldatot olajos anyaggá betöményítjük. Az olajat desztillálással tisztítjuk.
6. példa N-[(2-(8-feml-oktil)-fenil)-metilén]-l,l-dimetil-etán-amin 10 g (0,034 mól) 2-(8-fenil-oktil)-benzaldehidet és 4,96 g (0,068 mól) terc-butil-amint feloldunk 100 ml toluolban és keverés közben standard Dean-Stark körülmények között 16 órán át visszafolyatással melegítjük. Az oldatot ezután betöményítjük, a visszamaradó olajat vákuumban desztilláljuk (fp.: 260°C, 0,15 Hgmm), így nyerjük a cím szerinti terméket, mennyisége 11,1 g, 94%.
GC RT 19,8 perc (DB-1,30 m x 0,53 mm, programm, 100°C-on 5 percig, 100-260°C 15°C/perc, hőntartás 260°C-on 12 percig),
-23XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,58 (s, 1H), 7,86 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,29-7,13 (m, 8H), 2,79 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,59-1,51 (m, 12H), 1,30 (s, 9H)
7. példa
2-(8-Fenil-oktil)-benzaldehid (N-[(2-(8-fenil-oktil)-fenil)-metilénJ-1,1 -dimetil-etán-amin hidrolízisével)
0,51 g (0,0146 mól) N-[(2-(8-fenil-oktil)-fenil)-metilén]-1,1-dimetil-etán-amin feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 5 ml 10%-os vizes sósavat, majd a kapott keveréket 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 10 ml metilén-kloridot és 10 ml vizet adagolunk és a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget 1x15 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, a kapott olajos anyag mennyisége 0,405 g HPLC-re 97,4% tisztaságú, korrigált kihozatal 92%.
IR (tiszta) 2920, 2880, 1695, 1600, 1455 cm1, ’h NMR (CDC13, 400 MHz), δ 10,25 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H, J=l,2 és 7,7 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,33-7,13 (m, 7H), 2,98 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,58 (t, 2H, J=7,7 Hz), 1,58 (m, 4H), 1,30 (m, 8H)
8. példa
2-(8-F enil-oktil)-benzaldehid (1 mól ekvivalens nitrogéntartalmú bázis és l-bróm-7-fenil -heptán alkalmazásával)
29,14 g (0,289 mól) diizopropil-amint feloldunk 450 ml tetrahidrofuránban, lehűtjük -5°-ra, majd hozzáadunk 114,3 ml 2,5 mólos n-butil-lítium oldatot (0,286 mól) olyan sebességgel, hogy az oldat hőmérséklete 10°C alatt maradjon. Miután az adagolást befejeztük, az oldatot 15 percig keverjük hűtés mellett. Ezután 50 g (0,286 mól) N-[(2-metil-fenil)-metilén]-l,l-dimetil-etán-amint adagolunk 65 ml tetrahidrofuránban olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 5°C alatt maradjon. A keveréket ezután 15 percig keverjük hűtés mellett, majd hozzáadunk 72,9 g (0,286 mól) l-bróm-7-fenil-heptánt 75 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott keveréket 1 órán át hűtés mellett keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és a keverést további 11 órán át folytatjuk. A keverékhez ezután 10%-os sósavat adagolunk, 1 órán át 0°-on keverjük, majd a keverést még szobahőmérsékleten 14 órán át folytatjuk. A keveréket ezután 700 ml metilén-kloridba öntjük és még 5 percig keverjük, majd a szerves fázist eltávolítjuk, a vizes fázist 2x700-700 ml metílén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2x500-500 ml 10%-os sósavval, majd 1x350 ml telített sóoldattal mossuk, majd vákuumban betöményítjük. Az így visszamaradó aranyszínű olajat Popé Still oszlopon átengedjük (100°C, 0,2 Hgmm) és a visszamaradó anyagot 400 ml hexánnal kezeljük és 5 percen át keverjük. Az oldatot ezután hagyjuk leülepedni, majd dekantáljuk, a hexános kezelést kétszer még megismételjük, majd a hexános fázisokat egyesítjük és Celite®-en szűrjük, majd betöményítjük, így világossárga olajat nyerünk (72,5 g, 92,4%-os tisztaság HPLC-re, 82% korrigált kihozatal). Analitikai célokra egy mintát még golyóshűtős desztillációval előállítunk (250°C, 0,1 Hgmm).
• ·
-25 IR (tiszta) 2910, 1695, 1600, 1450, 1210, 1190 cm1
NMR (CDC13, 400 MHz) δ 10,25 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H, J=1,2 és 7,7 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,33-7,13 (m, 7H), 2,98 (t 2H, J=7,7 Hz), 2,58 (t, 2H, J=7,7 Hz), 1,58 (m, 4H), 1,30 (m, 8H), 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 192,2, 145,7, 142,8, 133,7, 133,6, 131,3, 130,9, 128,3, 128,2, 126,3, 125,5, 35,9, 32,4, 32,4, 31,4, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2,
HPLC RT 5,8 perc (Whatman Partisii® 5 ODS 3 RÁC Π, 4,6 mm I.D. x 10 cm, 2 ml/perc, 7:3 CH3CN:H2O, UVdetektálás 211 nm-nél.
9. példa
2-(8-F enil-oktil)-benzaldehid (2 mólekvivalens imin és nitrogénatratlmú bázis és 1 mólek vivalens l-klór-7-fenil-heptán felhasználásával)
15,4 g (0,024 mól) lítium-diizopropil-amid tetrahidrofurános oldatát 30 ml tetrahidrofuránhoz adagoljuk, majd hidrogénatmoszférában -10°-ra lehűtjük. Ezután hozzáadunk 4,23 g (0,024 mól) N-[(2-metil-fenil)-metilén]-l,l-dimetil-etán-amint 5 ml THF-ben, majd a kapott keveréket -l°-on 20 percen át keverjük. Ezután 2,77 g (0,012 mól) fenil-heptil-kloridot adagolunk 5 ml THF-ben, majd a keveréket 58°-ra melegítjük. GC analízissel kimutatjuk, hogy 3 óra elteltével fenil-heptil-klorid már nincs jelen. A keveréket ezután 0°-ra lehűtjük, 50 ml sósavval hígítjuk úgy, hogy a reakcióhőmérséklet 25°C alatt maradjon. Az oldatot ezután ismételten 78°-ra melegítjük és ezen az értéken tartjuk 16 órán át. Ezután 20°C-ra lehűtjük, hozzáadunk 100 ml metilén-kloridot és a «· · ·
-26fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist még további 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítjük és 100 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, ily módon olajos anyag formájában nyerjük a terméket, mennyisége 6,96 g, 28,6%-os HPLC tisztaság, 57% korrigált kihozatal.
A fenti körülmények alkalmazásával, de a reakciókeveréket 20 órán át környezeti hőmérsékleten keverve a 3 órán át való visszafolyatás közbeni melegítés helyett a korrigált kihozatal 59%.
Ha a fenti körülményeket alkalmazzuk, de 1 mól ekvivalens karbimint és aminbázist alkalmazunk a fenil-heptil-kloridra számolva, a korrigált kihozatal 42%.
10. példa
2-(8-F enil-oktil)-benzaldehid (A bázis lítium-ellenionját káliumra cserélve/különböző iminokat alkamazva)
a) 5 g (29 mmól) N-[(2-metil-fenil)-metilén]-l,l-dimetil-etán-amin-t adagolunk egy lítium-diizopropil-amidhoz [28,5 mmól, előállítása diizopropil-aminból (4 ml, 2,89 g, 29 mmól) és n-butil-lítiumból (2,5 mólos, 11,43 ml, 28,5 mmól)] 50 ml THF-ben -10°C hőmérsékleten. A kapott keveréket ezen a hőmérsékleten 75 percig keverjük, majd hozzáadunk kálium-terc-butoxidot (1,49 mólos, 19,2 ml, 28,5 mmól) THF-ben. A keverést további 15 percig folytatjuk, majd 3,77 g (17,9 mmól) l-klór-7-fenil-heptánt adagolunk. A keveréket hagyjuk ezután szobahőmérsékletre melegedni és 16 órán át keverjük, majd 6 mólos 5 ml sósavat adagolunk hozzá és a keveréket visszafolyatás közben 90 percen át melegítjük. A vizes fázist ezután elválasztjuk és
2x200-200 ml hexánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 7,44 g olajos anyagot nyerünk. Az elvégzett vizsgálat szerint ez az anyag 65 t/t% fenil-oktil-benzaldehidet tartalmaz (4,84 g, 16,5 mmól, 92%).
b) Az előző a) pont szerint járunk el, kivéve, hogy N-[(2-metil-fenil)-metilén]-izopropil-amint és N-[(2-metil-fenil)-metilén]-n-butil-amint szubsztituálunk. A következő eredényeket kapjuk:
r3 imin szubsztituens arány imin:PHC kihozatal %
i) t-Bu 1,6:1 92
ii) i-Pr 2,0:1 31
iii) n-Bu 2,0:1 ~10
11. példa
2-(8-F enil-oktil)-benzaldehid (Katalitikus mennyiségű, nitrogéntartalmú bázis alkalmazá sa/a különböző elektrofilek összehasonlítása
a) Fenil-heptil-bromid/fenil-heptil-jodid
i) 5 g (0,03 mól) N-[(2-metil-fenil)-metilén]-l,l-dimetil-etán-amin-t és 3,31 g (0,03 mól) N,N,N’,N’-tetrametil-etilén-t feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban és hozzáadunk 0°-on, lassan, n-butil-lítiumot (2,5 mólos, 11,4 ml, 0,03 mól). A kapott oldatot további 30 percen át keverjük, majd gyorsan hozzáadunk 7,28 g (0,03 mól) l-bróm-7-fenil-heptánt 10 ml tetrahidrofuránban. A keveréket ezután hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és a keverést még 15 órán át folytatjuk. A keverékhez ezután 50 ml 10%-os vizes sósavat adunk és 30 percen át keverjük, majd a rétegeket elválasztjuk, a szerves fázishoz 50 ml metilén-kloridot adagolunk és a szerves fázisokat 50 ml telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, így 3,8 g (45%) 2-(8-fenil-oktil)-benzaldehidet nyerünk.
IR (tiszta film) 2920, 2880, 1695, 1600, 1455 cm’1 ’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 10,25 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H, J=l,2 és 7,7 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,33-7,13 (m, 7H), 2,98 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,58 (t, 2H, J=7,7 Hz), 1,58 (m, 4H), 1,30 (m, 8H) ii) Az előző a)i) pont szerint járunk el, kivéve, hogy az 1 — bróm-7-fenil-heptán helyett l-jód-7-fenil-heptánt alkalmazunk, így nyerjük a 2-(8-fenil-oktil)-benzaldehidet 34%-os kihozatallal.
b) l-Bróm-7-fenil-heptán/l-kIór-7-fenil-heptán
i) 2,8 g (0,016 mól) N-[(2-metil-fenil)-metilén]-l,l-dimetil-etán-amin-t és 0,23 g (0,0016 mól) 2,2,6,6-tetrametil-piperidint feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, lehűtjük -5°-re és hozzáadunk n-butil-lítiumot (1,6 mólos, 10 ml, 0,016 mól) 40 perc alatt, miközben a hőmérsékletet -5°-on tartjuk. Ezután 3,4 g (0,0133 mól) l-bróm-7-fenil-heptánt adunk hozzá gyorsan 5 ml tetrahidrofuránban -5°-on. A hőmérséklet gyorsan 40°-ra emelkedik, majd szobahőmérsékletre való hűtés után a keveréket 1 órán át keverjük. A keverékhez ezután hígított sósavat adunk és környezeti hőmérsékleten 16 órán át keverjük. A terméket szokásos módon elválasztjuk, mennyisége 5 g, 75%-os tisztaság, 96%-os korrigált kihozatal.
-29ii) Az előző b)i) pont szerint járunk el, kivéve, hogy az
1- bróm7-fenil-heptán helyett l-klór-7-fenil-heptánt alkalmazunk a fenil-oktil-benzaldehidet 87%-os korrigált kihozatallal nyerjük.
12. példa
2-(8-F enil-oktil)-benzaldehid (A különböző hőmérsékletek hatása, amelyeken a különbö ző nitrogénbázisokból anion képződik)
a) 11,2 g (0,064 mól) N-[(2-metil-fenil)-metilén]-l,l-dimetil-etán-amin-t és 0,9 g (0,064 mól 2,2,6,6-tetrametil-piperidint feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban, lehűtjük -5°C hőmérsékletre és 60 perc alatt egy injekcióstű segítségével hozzáadagolunk n-butil-lítiumot (1,6 mólos, 40 ml, 0,064 mól) miközben a hőmérsékletet 0° alatt tartjuk. A keveréket 30 percen át keverjük, majd gyorsan 11,23 g (0,053 mól) l-klór-7-fenil-heptánt adagolunk hozzá 20 ml tetrahidrofuránban. A keveréket 55°C hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán át, majd lehűtjük 40°-ra, hozzáadunk lassan 100 ml sósavat 300 ml vízzel hígítva. A hidrolízist 50-60°C hőmérsékleten 2,5 órán át való melegítéssel végezzük. A keveréket ezután környezeti hőmérsékletre hűtjük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml hexánnal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük és 100 ml vízzel mossuk. Az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, mossuk, a szűrőlepényt hexánnal átmossuk és a szerves oldatot vákuumban betöményítjük. így 14,5 g
2- (8-fenil-oktil)-benzaldehidet nyerünk olajos anyag formájában, HPLC tisztaság 69,3%, 87% korrigált kihozatal.
b) 21 g (0,12 mól) N-[(2-metil-fenil)-metilén]-l,l-dimetil-etán-amin -t feloldunk 75 ml tetrahidrofuránban és keverés közben hozzáadagolunk n-butil-lítiumot (1,54 mólos, 78 ml, 0,12 mól) 1 óra alatt, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 20-30°C közötti értéken tartjuk. A keveréket ezután 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 21,05 g (0,5 mól) l-klór-7-fenil-heptánt 40 ml tetrahidrofuránban gyorsan, a keveréket 50°-on 3 órán át melegítjük, majd lassan hozzáadagolunk hígított sósavat. A hidrolízist 50-60°C hőmérsékleten 2,5 órán át való melegítéssel végezzük. A keveréket ezután környezeti hőmérsékletre hűtjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist hexánnal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrőlepényt hexánnal mossuk, a szerves oldatot vákuumban betöményítjük, így nyerjük a 2-(8-fenil-oktil)-benzaldehid terméket olaj formájában (34,56 g, 65,3%-os HPLC tisztaság, 77% korrigált kihozatal).
c) A fenti a) vagy b) pont szerint járunk el, kivéve, hogy változtatjuk a nitrogéntartalmú bázist, és a hőmérsékletet, amelyen az anion kialakul, a kísérletnél a következő eredményeket kaptuk:
Amin Anion hőm.(°C) Oldat kihoz.(%) Szennyezés
(% PHE*) (% PHC**)
i) (i-Pr)2NH -5 55 7,2 17,3
ii) (i-Pr)jNH 25 94 1,8 0
üi) DCAt -5 48 8,6 14,9
iv) DCAJ 25 83 1,7 0,1
v) TMPtt -5 87 0,6 0,4
vi) TMPJí 25 89 0,7 0,7
vii) -- 0 45 ND ND
viii) 25 77 ND ND
DCAJ = diciklohexil-amin
TMPJt = tetrametil-piperidin
PHE* = fenil-heptén
PHC** = fenil-heptil-klorid
d) A fenti a) vagy b) pont szerint járunk el, kivéve, hogy l-bróm-7-fenil-heptánt alkalmazunk, a kísérletnél a következő eredményeket kaptuk:
Anion Oldat
Szennyezés (% PHE*) (% PHB***)
Amin hőm.(°C) kihoz.(%)
i) (i-Pr)2NH 0 89 ND
ii) TMP 25 96 ND
ii) SS/1195/119
ND
ND
PHB*** = fenil-heptil-bromid
A szakterületen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány nem korlátozódik a fenti példákra, hanem azoknak számos más változata is az oltalmi körön belül belül van.

Claims (22)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (Ib) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
    Rj jelentése -CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z, általános képletű csoport,
    Li és L2 jelentése egymástól függetlenül -CH2CH2-, -CH=CHvagy -C^C-csoport, q értéke 0-8 közötti szám, p, r és s értéke egymástól függetlneül 0 vagy 1,
    T jelentése O, S, -CH2, -CH=CH-, -C^C-csoport, és
    Z jelentése 1-4 szénatomos alkil-, etinil-, trifluor-metil-, izopropenil-, furanil-, tienil-, ciklohexil- vagy fenilcsoport, amely utóbbi adott esetben egyszeresen valamely következő csoporttal szubsztituálva van: -CF3, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metil-tio- vagy trifluor-metil-tio-csoport, és
    R2 és A jelentése egymástól függetlenül H, -CF3, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy F, Cl, Br vagy I azzal jellemezve, hogy egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet - a képletben
    R2 és A jelentése a fenti,
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, -(CH2)T-fenil- vagy -N(R’)2 általános képletű csoport,
    R’ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy -(CH2)t-fenil-csoport, és t értéke 0 vagy 1
    - egy bázissal és egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Lb L2, p, q, r, s, T és Z jelentése a fenti és X jelentése egy helyettesíthető csoport - reagáltatunk, majd a kapott terméket savval kezeljük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a bázist a (ΙΠ) általános képletű vegyülethez 15-35°C közötti hőmérsékleten adagoljuk és bázisként egy lítium-alkil-vegyületet vagy lítium-diizopropil-amidot alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R2 és A jelentése hidrogénatom, R3 jelentése terc-butil-csoport és X jelentése bróm- vagy klóratom.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy savként ásványi savat alkalmazunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy savként sósavat alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy N-[(2-metil-fenil)-metilén]-l ,1 -dimetil-amin-t n-butil-lítiummal, katalitikus mennyiségű aminnal és l-klór-7-fenil-heptánnal reagáltatunk, majd a kapott terméket sósavval kezeljük.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, amelynél N-[(2-metil-fenil)-metilén]-l,l-dimetil-amin -t lítium-diizoporpil-amiddal, kálium-butoxiddal és l-klór-7-fenil-heptánnal reagáltatunk, majd a kapott terméket sósavval kezeljük.
  8. 8. Eljárás (Π) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
    Rí jelentése -CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z általános képletű csoport,
    -34Lj és L2 jelentése egymástól függetlenül -CH2CH2-, -CH=CHvagy -C^C-csoport, q értéke 0 és 8 közötti szám, p, r és s értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
    T jelentése O, S, -CH2 -CH=CH-, -OC-csoport, és
    Z jelentése 1-4 szénatomos alkil-, etinil-, trifluor-metil-, izopropenil-, furanil-, tienil-, ciklohexil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal egyszeresen szubsztituálva van: -CF3, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metil-tio- vagy trifluor-metil-tio-csoport,
    R2 és A jelentése egymástól függetlenül H, -CF3, 1-4 szénatomos alkilcsoport, F, Cl, Br vagy I,
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, -(CH2)t-fenil- vagy -N(R’)2 általános képletű csoport,
    R’ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy -(CH2)t-fenil-csoport, és t értéke 0 vagy 1 egy bázissal és egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Lb L2, p, q, r, s, T és Z jelentése a fenti, és X jelentése egy helyettesítő csoport - reagáltatunk azzal jellemezve, hogy egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet - a képletben A, R2 és R3 jelentése a fenti - egy bázissal és egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Lb L2, T, Z, p, q, r és s jelentése a fenti és X jelentése helyettesíthető csoport - reagáltatunk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy bázisként egy alkálifém-alkil-, alkálifém-aril-vegyületet vagy egy alkálifém-amint alkalmazunk.
    4 »
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy bázisként egy lítium-alkil-vegyületet alkalmazunk.
  11. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy bázisként lítium-diizopropil-amidot vagy butil-lítiumot alkalmazunk.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót katalitikus mennyiségű szerves amin jelenlétében végezzük.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szerves aminként diizoporpil-amint, 2,2,6,6-tetrametil-piperidint vagy diciklohexil-amint alkalmazunk és a szerves amin mennyisége 0,01-0,15 mólekvivalens a (ΙΠ) általános képletű vegyületre számolva.
  14. 14. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a bázist és a (ΙΠ) általános képletű vegyületet 15-3 5 °C körüli hőmérsékleten reagáltatjuk.
  15. 15. A 11. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a nátrium- vagy kálium-alkoxidot a reakciókeverékhez a (IV) általános képletű vegyület adagolása előtt adagoljuk.
  16. 16. A 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R3 jelentése terc-butil-csoport.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében X jelentése bróm- vagy klóratom.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Z jelentése fenilcsoport és Lj és L2 jelentése egymástól függetlenül -CH2CH2-csoport.
  19. 19. (Π) általános képletű vegyület - a képletben • ·9
    Rj jelentése -CH2CH2-(LI)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z általános képletű csoport,
    Li és L2 jelentése egymástól függetlenül -CH2CH2-, -CH=CHvagy -C^C-csoport, q értéke 0 és 8 közötti szám, p, r és s értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
    T jelentése O, S, -CH2 -CH=CH-, -C^C-csoport, és
    Z jelentése 1-4 szénatomos alkil-, etinil-, trifluor-metii-, izopropenil-, furanil-, tienil-, ciklohexil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal egyszeresen szubsztituálva van: -CF3, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metil-tio- vagy trifluor-metil-tio-csoport,
    R2 és A jelentése egymástól függetlenül H, -CF3, 1-4 szénatomos alkilcsoport, F, Cl, Br vagy I,
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, -(CH2)t-fenil- vagy -N(R’)2 általános képletű csoport,
    R’ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy -(CH2)t-fenil-csoport, és t értéke 0 vagy 1 -.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti (Π) általános képletű vegyület, amelynek képletében R3 jelentése terc-butil-csoport.
  21. 21. A 19. igénypont szerinti (Π) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rj jelentésénél Lj és L2 jelentése -CH2CH2csoport és Z jelentése fenilcsoport.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti vegyület, amely N-[(2-(8-fenil-ok ·· til)-fenil)-met ilén] -1,1 -dimetil-etán-amin.
HU9402743A 1992-03-25 1993-03-25 Process for producing 2-substituted benzaldehydes HUT70046A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85838492A 1992-03-25 1992-03-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9402743D0 HU9402743D0 (en) 1994-12-28
HUT70046A true HUT70046A (en) 1995-09-28

Family

ID=25328179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402743A HUT70046A (en) 1992-03-25 1993-03-25 Process for producing 2-substituted benzaldehydes

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0643682A4 (hu)
JP (1) JPH07507060A (hu)
KR (1) KR950701310A (hu)
CN (1) CN1078229A (hu)
AU (1) AU3967993A (hu)
CA (1) CA2132639A1 (hu)
FI (1) FI944413A (hu)
HU (1) HUT70046A (hu)
IL (1) IL105128A0 (hu)
MA (1) MA22843A1 (hu)
MX (1) MX9301626A (hu)
NO (1) NO943548L (hu)
SI (1) SI9300146A (hu)
TW (1) TW267157B (hu)
WO (1) WO1993019033A1 (hu)
ZA (1) ZA932049B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWM317981U (en) 2007-02-16 2007-09-01 Int Bicycle Products Corp Handlebar of transportation vehicle
CN108689861B (zh) * 2018-05-28 2021-02-26 吉林大学 一种n-乙基-3-苯基丙胺的制备方法
CN113620761B (zh) * 2021-08-26 2022-06-17 西北工业大学 苯硅烷还原芳基仲酰胺或芳基仲酰胺衍生物合成芳基醛类化合物的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637851A (en) * 1967-10-18 1972-01-25 Tenneco Chem N - cycloalkyl-chlorobenzylidenimines and herbicidal compositions containing same
US3466164A (en) * 1968-03-29 1969-09-09 Tenneco Chem Process for the control of plant growth with n-(substituted benzylidene) alkyl amines
US3910944A (en) * 1974-11-20 1975-10-07 Upjohn Co Spiro(cyclopropane-1,4{40 -(4H)-s-triazolo-(4,3-a)(1,4)benzodiazepines)
US4198349A (en) * 1977-10-06 1980-04-15 William H. Rorer, Inc. Benzylideneaniline derivatives
US4231962A (en) * 1978-06-08 1980-11-04 Ciba-Geigy Corporation 3-Phenoxybenzylideneamines and 3-benzylbenzylideneamines
US4874792A (en) * 1985-04-19 1989-10-17 Smithkline Beckman Corporation Thiophenyl Alkanoic acids useful as leukotriene antagonists
DE3535451A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von n-alkyl-substituierten hydroxylammoniumchloriden und neue n-alkyl-substituierte hydroxylammoniumchloride

Also Published As

Publication number Publication date
FI944413A (fi) 1994-11-23
IL105128A0 (en) 1994-01-25
JPH07507060A (ja) 1995-08-03
FI944413A0 (fi) 1994-09-23
SI9300146A (sl) 1993-12-31
MA22843A1 (fr) 1993-10-01
WO1993019033A1 (en) 1993-09-30
AU3967993A (en) 1993-10-21
EP0643682A1 (en) 1995-03-22
HU9402743D0 (en) 1994-12-28
CN1078229A (zh) 1993-11-10
NO943548D0 (no) 1994-09-23
TW267157B (hu) 1996-01-01
NO943548L (no) 1994-11-23
CA2132639A1 (en) 1993-09-30
MX9301626A (es) 1994-07-29
KR950701310A (ko) 1995-03-23
ZA932049B (en) 1994-09-21
EP0643682A4 (en) 1995-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0220947B1 (en) Polyfluoroalkylisoxazolylamines, their preparation and use
HUT70046A (en) Process for producing 2-substituted benzaldehydes
JPS5851950B2 (ja) ２−ヒドロカルビルチオアルドキシムの製法
US5659084A (en) Processes and intermediates for the preparation of 2-substituted benzaldehydes
JP4270524B2 (ja) シクロアルキルおよびハロアルキルｏ−アミノフエニルケトン類の改良された製造方法
CA1213900A (en) Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3- benzodiazepins and methods for preparing the intermediates
JP4173599B2 (ja) ６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法
JPH0262854A (ja) 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法
US5081301A (en) Hydroxylamine derivatives which are intermediates for making herbicidal compounds
CN107531617B (zh) O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法
JPH10298130A (ja) トリクロロイソシアヌル酸を用いた置換アルケンの塩素化
US5977414A (en) 2,3-Dihalogeno-6-trifluoromethylbenzene derivatives and processes for the preparation thereof
HU207718B (en) Process for producing 3,5,6-trichloropyridin-2-ol
US4211870A (en) Preparation of substituted 2-aminopyrazines
JPH0386873A (ja) １，３―ジオキソランケトンの製法
US4908479A (en) N-phenyl-2,2,6,6-tetrahalocyclohexaneimine
US4188343A (en) Process for preparing anthranylaldehyde derivatives
US7329779B2 (en) Process for preparing optionally substituted arylsulphonic anhydrides
JP3864657B2 (ja) 芳香族アクリロニトリルの製造法
KR900003787B1 (ko) 2-아실-3,4-디알콕시아닐린의 제조방법
JP4000758B2 (ja) ２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製造法
CA1208233A (en) Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3- benzodiazepins and methods for preparing the intermediates
US4461728A (en) Preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins
JPS63264448A (ja) 新規β−ケトニトリル
JP4374088B2 (ja) 新規な４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体、およびそれを経由する４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee