HUT69688A - Octahydrophenantrene derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them - Google Patents

Octahydrophenantrene derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT69688A
HUT69688A HU9400056A HU9400056A HUT69688A HU T69688 A HUT69688 A HU T69688A HU 9400056 A HU9400056 A HU 9400056A HU 9400056 A HU9400056 A HU 9400056A HU T69688 A HUT69688 A HU T69688A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
octahydro
hydrogen
phenanthrene
mol
racemic cis
Prior art date
Application number
HU9400056A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400056D0 (en
Inventor
Thierry Godel
Eva-Maria Gutknecht
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU9400056D0 publication Critical patent/HU9400056D0/hu
Publication of HUT69688A publication Critical patent/HUT69688A/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63One oxygen atom
    • C07D213/64One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/52Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/70Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Találmányunk oktahidrofenantrén-származékokra vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről /1/ általános képletű vegyületek /mely képletben
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben arilcsoporttal vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport• ·
tál helyettesített kis szénatomszámu alkilcsoport;
4,5
R és R jelentése egyaránt hidrogénatom vagy egyaránt halogén4 ' 5 atom vagy R és R közül az egyik hidrogénatomot és a másik halógénatomot, hidroxil-, kis szénatomszámu alkoxi-, ariloxivagy aminocsoportot képvisel és
R jelentése hidrogénatom vagy - amennyiben primer vagy szekunder aminocsőport(ok) nincs(enek) jelen - alkanoilcsöpört/ és gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóik.
Az /1/ általános képletű vegyületek a racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,oa,9,10-oktahidrofenantrén-8a-ol kivételével újak. Azt találtuk, hogy ezek a vegyületek nem-kompetitiv NbDA-antagonistaként értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen iskémia, hipoglikémia, hipoxia, agyi érgörcsök, spaszt icitás, trauma, agyvérzés, fertőzések /vírusos, baktériumos, amőbás, prionális/ epilepsziás rohamok, autoimmun betegségek, elvonási tünetek, Alzheimer-betegség, Parkinson-betegség, amiotrof laterális szklerózis, L’orbus Huntington, mérgezések, olivoponto-agyi atrofia, gerincvelősérülés, skizofrénia, depressziók, szorongásos állapotok, függőség, fájdalmak, autizmus és mentális /szellemi/ visszamaradottság kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya
- fenti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik gyógyászati hatóanyagké nt;
- valamely fenti vegyületet vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítmények;
- a fenti gyógyászati készítmények előállítása;
- a fenti vegyületek és sóik felhasználása neuroprotektiv szerként,
különösen iskémia, hipoglikémia, hipoxia, agyi érgörcsök, spaszticitás, trauma, agyvérzés, fertőzések /vírusos, baktériumos, amőbás, prionális/, epilepsziás rohamok, autoimmun betegségek, elvonási tünetek, Alzheimer-betegség, Parkinson-betegség, amiotrof laterális szklerózis, Morbus Huntington, mérgezések, olivoponto-agyi atrofia, gerincvelősérülés, skizofrénia, depressziók, szorongásos állapotok, függőség, fájdalmak, autizmus és mentális /szellemi/ visszamaradottság kezelésére vagy megelőzésére ;
- a fenti vegyületek és sóik felhasználása gyógyszerek előállítására;
- a fenti uj vegyületek és sóik;
- eljárás a fenti uj vegyületek és sóik előállítására;
- a fenti uj vegyületek és sóik előállításánál felhasználható közbenső termékek és eljárás ezek előállítására.
A leírásban használt kis szénatomszámu jelző legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos csoportokat jelöl.
Az alkilcsoport kifejezés egyenes- vagy elágazóláncu, telitett szénhidrogéncsoportokra vonatkozik /pl. metil-, etil-, propilcsoport stb./.
Az alkoxicsoport kifejezésen a fenti meghatározásnak megfelelő, oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoportok értendők /pl. metoxicsoport stb./.
A cikloalkilcsoport kifejezés .gyűrűs telitett szénhidrogéncsoportokra vonatkozik /pl. ciklopropil- vagy ciklobutilcsoport stb./.
Az arilcsoport kifejezés szénatomokon keresztül kapcsolódó, 6-tagu, aromás, adott esetben helyettesített gyűrűs cső-
portokra vonatkozik, pl. adott esetben, helyettesített fenilcsoport, aholis a helyettesítő pl. kis szénatomszámu alkilcsoport lehet. A fenti definíció a heteroarilcsoportokra is kiterjed, pl. egy-három hét eroatomot tartalmazó, helyett esi tét len vagy helyettesített /pl. kis szénatomszámu alkil-, nitro-, halogén- vagy aminohelyettesitó't hordozó/ heteroarilcsoportok, mint pl. piridilcsoport.
Az aril-raetoxi-csoport kifejezés adott esetben helyettesített fenilcsoporttal helyettesített metoxicsoportokat jelöl /pl. benzil-oxi-cs,oport/.
Az alkanoilcsoport kifejezésen a fenti meghatározásnak megfelelő, karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó alkilcsoportok értendők. E csoportok előnyös képviselői a kis szénatomszámu alkanoalcsoportok, pl. acetil- vagy própionilcsoport.
A heteroaril-oxi-csoport kifejezés oxigénatomon keresztül kapcsolódó heteroarilcsoportokra vonatkozik.
Az aril-metil-amino-csoport kifejezésen arilcsoporttal helyettesített metilcsoporttal helyettesített arainocsoportok értendők /pl. benzil-amino-csőport/.
A halogéioatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel.
A .gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sók szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók lehetnek. A sóképzéshez pl. sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, citromsav, hangyasav, fumársav, maleinsav, ecetsav, borostyánkősav, borkősav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb. alkalmazható.
A sók előállítása a technika állásából ismert módon, a sóvá alakítandó vegyület tulajdonságainak figyelembevételével, a szakember • · · • ♦ · · * · · · · számára jólismert módszerekkel történik vegyületekben levő
Amennyiben az /i/ általános képletű
5
R -R szubsztituensek aszimmetriacentrumot találmányunk szerinti vegyületek enantiomerek t art almaznak, a al ak j áh an 1 e h e t n ek j el en, más esetben különböző diasztereomerek képződhetnek
Találmányunk az összes lehetséges sztereoizomerre, ezek keverékeikülönösen a
T 2
Az /1/ általános képletű vegyületekben R és R jelentése célszerűen egymástól függetlenül hidrogénatom va:gy adott eset ben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport; jelentése hidrogénatom vagy alkanoilcsöpört; R^ és R3 jelentése egyaránt halogénatom vagy R^ és R3 közül az hidrogénatomot és a másik halogénatomot, h-eteroariloxi-, kis szénatomszárni alkoxi- vagy hidroxilcsoportot képvisel azok az /1/ általános képletű ve gyű
Különös en előnyös el·
Ί 2 * letek, amelyekben R és R jelentése kis szénatomszámu alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom és R és R3 jelentése hidrogénatom vagy R^ és R^ közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot vagy hidroxilcsoportot képvisel.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi racém-cisz-4b-/2-dimet il amino-etil/-4b ,5,5,7,0,8a, 9, lO-o ktah.id.roC'.
oa racém.-cisζ-3-klór-4b-/2-dimet ilamino-etil/-4b, 5,6,7,8,3a,9,10-okta hidro-fenantrén-oa-ol;
/+/-cisz-3-klór-4b-/2-dímetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-okta-
hidro-fenantrén-3a-ol és racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,6,3a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,Ca-diol.
Az /1/ általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok:
racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-f enantrén-Ca-ol;
racém-cisz-4b-/ 2-amino-etil/-3-klór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-f enantré n-8 a-o1;
racém-cisz-4b-/ 2-amino-etil/-3-bróm-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-f enantrén-oa.-ol;
racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fsn antrén-3,Sa-diol;
/+/-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,5,7,8,3a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diol;
/—/—c isz—4b<—/2-amino-etil/-4b,5,5,7,8,Ca,9,10-oktahidro-fenantrén-3,6aTdiol;
racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-o1;
racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-metoxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahilro-fenantrén-8a-ol;
ecetsav-racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-fluor-4b,5,5,7,6,3a,
9,10-oktahidro-f enan.trén-8a-il-észtér;
ecetsav-racém-cisz-3-klór-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,5,7,8,8a,-
9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-és zter;
racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-klór-l-fluor-4b,5,5,7,6,8a,9,10A találmányunk tárgyát képező el ’árás szerint az /1/ ál•ó ····
talános képletű uj oktahidrof enantrén-s zármazékokat es s óikat oly módon állíthat juk elő, hogy a,/ olyan /1/ általános képletű vegyületek esetén, amelyekben előállítása r\ R2 és R^ jelentése hidrogénatom és R^ és
A
R jelentése egyaránt halogénatom vagy R és *5
R közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot, kis va.gy ariloxicsoportot képvisel, valamely /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben R^1 és R^1 egyaránt halogénatomot jelent vagy R^ és R^1 közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot, kis szénatomszámu alkoxi- vagy ariloxicsoportot képvisel/ redukálunk; vagy b/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítás;
z 2 elyekben R és R közül az egyik hidrogénatomot és a másik adott esetben aril- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettes itett kis szénatomszámu alkilcsoportot képvisel, va.gy R^ és R^ jelentese egyaránt adott esetben aril- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített kis szénát óraszámú alkilcsoport, z
R jelentése hidrogénatom és
A 5 , és R· jelentése egyaránt hidrogén, 4 atom vagy halogenatom vagy R és a másik halogénatomot, kis szénatomszámu alkoxi- vagy ariloxi-csoportot képvisel, valamely /la/ általános képletű vegyületet
4-252 /mely képletben R és R^ jelentése egyaránt hidrogénatom vagy haΛΟ ÍZ logénatom va.gy R^^ és R9^ közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot, kis szénátomszámu alkoxi- vagy ariloxicsoportót képvisel/ a primer aminocsoporton egyszeresen vagy kétszeresen c/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítása , 2 , esetén, amelyekben R es R jelentese adott esetben aril- vagy ···· ··*· ····
3-o szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített szama alkilcsoport, ír jelentése alkanoalcsoport lent és e egyaránt hidrogén- vagy halo.génatom vagy kis és l4 a4 és es ^5 lU közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot kis szénatomadott 'j alkoxiké pl e tü vagy ariloxicsoportot képvisel, valamely /ab/ áltaΊ Ί 21 vegyületet /mely képletben R ~ és R jelentése aril- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal he,1 Q cp is szénatomszáma alkilcsoport és és '1' jelentésc a font megadott/ alkanoalcsoport leadására képes reagáltatunk; vagy előállítása az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot képvisel, vegyületet /mely képletben R , R
Λ -j r- ·>
és és R99 közül az egyik hidrogénatomot és a másik aril-metoxivalamely /111/ általános képletű
-csoportot képvisel/ katalizátor .jelenlétében hidrálunk; vagy e/ olyan /l/ általános képletű vegj etek előállítása tinócsoportot
:r Θ S R ie)
f és hl közül
épvis = 3-, valam
.1 x-L és j elen
lentése a fent megadott, ./ jelentése az egyik hidrogénatomot és a másik közül az egyik hidrogénatomot és a másik aril-metil-amino-csoportót képvisel/ katalizátor jelenlétében hidrálunk; vagy
4f/ olyan /1/ általános kepletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben R4, R^ és R4 jelentése a fent megadott és l4 es R'' közül az egyik hidrogénatomot és a másik heteroariloxi-csoportot ko• · ·· ·· ····
zül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot képvisel/ valamely X-Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk /mely képletben Z jelentése kilépő csoport és X jelentése heteroaril-csoport/;
g/ kívánt esetben egy kapott diasztereomer-keveréket és/vagy racemátot szétválásztunk és/vagy h/ kívánt esetben egy kapott /l/ általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.
A találmányunk tárgyát képező a/ eljárás szerint olyan /i/ általános képletű vegyűleteket állítunk elő, amelyekben 3^,
2 4 5 és R- jelentése hidrogénatom és 3 és 3 egyaránt halogénatomot
Λ r 5 r r , jelent vagy 3 es 3 közül az egyik hidrogénatomot es a másik halogénatomot, kis szénatomszárau alkoxi- vagy ariloxicsoportot kép-
vis el. Az el járás során egy /11/ általános képletű veigyületet /mely
képletben •’A' és egy aránt halogénatomot képvisel vagy h' és
y közül és a másik az egyik hidrogénatomot /kis szénatomszárau alkoxi- vagy
ariloxicsoportot képvisel/ redukálunk. A redukciót pl. litium-aluminium-hidriddel vagy litium-bór-hidriddel vagy más hasonló redukálószerrel, inért oldószer /pl. ő.ioxán vagy tetrahidrofurán vagy
-oldattal/ kezeljük. A redukciót előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el; célszerűen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett
A találmányunk tárgyát képező b/ eljárás szerint olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben 3^ és F közül az egyik hidrogénatomot és a másik adott esetben aril·«♦· vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttál helyettesített kis szén ζ 1 ,2 atomszamu alkilcsoportot jelent vagy .1 es R egyaránt adott eset ben aril- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített
Z 3 zz kis szénatomszámu alkilcsoportot képvisel, R jelentése hidrogénatom z 4 z 5z és R és R egyaránt hidrogén- vagy halogénatomot képvisel vagy
R és R közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot, kis szénatomszámu alkoxi- vagy ariloxicsoportot jelent
Az eljárás során egy /la/ általános képletű vegyületet
52 /mely képletben R és 3/ jelentése egyaránt hidrogén- vagy halógénatom vagy R és jr közül az egyik hidrogénatomot és a másik háló génatomot , kis képvisel/ a primer szénatomszámu alkoxi- vagy ariloxicsoportot aminocsoporton egyszeresen vagy kétszeresen helyettesit Úrik. Az acilezőszerrel reágáltat széna,tomos cikloalkilcsoporttal helyettesített alkanoalcsoport, formilcsoport, karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó arilcsoport
ZA.
pes. A kapott terméket ezután redukáljuk. Az ily módon nyert tér méket ezután adott esetben ismét acilezzük olyan acilezőszerrel, amely adott esetben aril- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesitett alkanoalcsoport, formilcsoport, karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó arilcsoport vagy karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport leadására képes után a kapott terméket redukáljuk. Az /la/ általános képletű vegyületben jelenlevő hidroxilcsoport a reakció során szintén ződik, majd a soronkövetkező redukció során is?nét felszabadul
Az acilezéshez előnyösen a megfelelő karbonsavak reakció···
alkalmazhatjuk, pl. karbonsavkloridokat, amelyeket a megfelelő karbonsavakból előnyösen tionil-kloriddal, ke vés Ν,Ν-dimetil-formamid jelenlétében, toluolban állíthatunk elő
Az acilezést bázis jelenlétében végezzük el. Bázisként pl. amino kát /pl. trietil-amint, piridint stb./ alkalmazhatunk. A reakciót reakcióelegy forráspontja közötti gozhatunJ.
A formilcsoportot pl.
általános képletű vegyületet hangyasav-etil-észtér és hangya sav ele-gyével reagáltatjuk. Az acilezőszerként alkalmazott elegy az oldószer szerepét is betölti. A reakciót előnyösen a reakciósl Θ ' VÍS S Ξ gL-L olyató hütő alkalmazása mellett történő forralása leclukálószerként pl. litium-aluminium-hidridet alkalmaz hatunk. A redukciót inért szerves oldószerben /pl. tetrahidro furán vagy más hasonló oldószerek/ hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspont ja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, célszerűen a reakcióelegy vissza folyató hűtő jelenlétében történő forralása közben dolgozhatunk.
zését egy lépésben hangyasav-oldat és vizes formaldehid-oldat ele-gyével kezeljük;
reakcióelegy visszafolyató hütő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk.
A találmányunk tárgyát képező c/ eljárás szerint olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben 4 és
jelentése adott esetben aril- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, jelentese alk anoil cső port és 3 és 11 jelentése egyaránt hidrogén- vagy , 4 5 halogenatom vagy 3 és 3 közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot, kis szénatomszámú alkoxi- vagy ariloxicsoportot képvisel. Az eljárást oly módon végezhetjük el, hogy a megfelelő karbonsav önmagában ismert módon előállított reakcióképes származékát egy /lb/ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk /mely képletben 3 és 3 ielentese adott esetben aril- vagy 3-6 szén atomos cikloalkilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkil42 2 csoport és H4 és 32 jelentése a fent megadott/. leákcióképes savs z ármazékké nt pl.
a megfelelő karbonsavkloridok alkalmazhatók, amelyek a megfelelő karbonsavakból célszerűen tionil-kloriddal, kis mennyiségű Ν,Μ-dimetil-formamid jelenlétében, toluolban végzett reagáitatássál állíthatók elő. A megfelelő imidazolidok is felhas zilálhat ók, amelyek a karbonsavakból inért oldószerben /pl. PT,N
-dimetil-formamid/ 1,1’-karbonil-diimidazollal történő reagáltatásáltalános képletű vegyület és a reak aminok /pl. trietil-amin, piridin stb./ alkalelőnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
A találmányunk tárgyát képező d/ eljárás szerint olyan elő, au e1y ekbe n 3^, el ont é s e a f ént hidroxilcsoportot képvisel egy /111/ általános képletű vegyületet * · ·· ·· a3 '
R es /mely képletben R1, R^ és R^
R J közül az egyik hidrogénatomot és a másik aril-metoxi-csoportot jelentése a fent megadott és
Ί 1.
képvsol/ katalizátor /pl. palládium-katalizátor/ jelenlétében hidrálunk. Oldószerként előnyösen kis szénátóraszámú alkoholok /pl. metanol/ jöhetnek tekintetbe. A reakciót előnyösen szob ah ő mé r s é k 1 e A találmányunlc tárgyát képező e/ eljárás szerint olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R1 és 2 7 a
R jelentese a fent megadott, R jelentése hidrogénatom és R és
R9 közül az egyik hidrogénatomot és a másik aminocsoportot képvisel. Az eljárás során egy /IV/ általános képletű vegyületet /mely képletben R^ és R^ jelentése a fent megadott és és R^^ közül az e gyík hidrogénatomot és a másik aril-metil-amino-csőportot képvisel/ ktalizátor /pl. palládium-katalizátor/ jelenlétében hidráaz lünk. Oldószerként előnyösen kis szénátomszámu alkoholokat /pl. raetanolt vagy etanolt/ alkalmazhatunk hidrogénatomot és a másik heteroariloxicsoportot képvisel. Az el
R99 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot képvisel/ valamely reakcióképes hét eroaril-származékks.1 reagáltatunk. Oldószerként pl. pirilin vagy az alkalmazott reakció• »*»
- 14 ténő forralása közben végezhetjük el.
A g/ eljárás szerint diasztereomer keverékek és/vagy racemátok szétválasztását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a szétválasztást nem az /1/ általános képletű vegyületeken, hanem a szintézis egy korábbi szakaszában - pl. a /111/ vagy /IV/ általános képletű vegyületekkel - végezzük el.
A h/ eljárás szerint az /1/ általános képletű vegyülete· két gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikká alakítjuk. A sóképzéshez szervetlen vagy szerves savak alkalmazhatók. így pl. hidrokloridokat, hidrobromidokat, nitrátokat, szulfátokat, foszfátokat, citrátokat, formiátokat, fumarátokát, maleátokat, acétátokat , szűkeinátokát, tartarátokat, metánszulfonátokat, p-toluolszulfonátokat stb. állíthatunk elő. A sókat Önmagukban ismert és szakember számára nyilvánvaló módszerekkel állíthatjuk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált /11/ általános képletű vegyületek előállítását pl. az I. reakciósémán feltüntetett módon végezhetjük el. Az egyes reakciók részleteit is megadjuk. A képletekben R^1 és R^1 jelentése egyaránt halogénatom vagy R^ és R^1 közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot, kis szénatomszámu alkoxi- vagy ariloxicsoportot képvisel.
Az /A/ általános képletű tetralonok uj vegyületek vagy ismert szintézis segítségével állíthatók elő. Az uj tetralonok előállítását az alábbiakban mutatjuk be.
1/ 8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-l-on a/ 1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-l-olt bútil-lítiummal és Ν,Ν,Ν’,N’-tetrametil-etiléndiaminnal /®IEDA/ hexánban, a Synthesis 59 /1981/ irodalmi helyen leirt módszer szerint, orto-
- 15 metállózunk.
b/ A kapott terméket hexaklór-etánnal reagáltatjuk [V. Snieckus: Chem. Rév. 90, 879 /1990/].
c/ Jones-oxidációt végzünk el.
2/ 7-klór-5-fluor-l,2,3,4-tetráhidro-naftalin-l-on a/ 4-klór-2-fTuor-toluolt N-bróm-szukcinimiddel szentet rakloridban., katalitikus mennyiségű dibenzoilperoxid jelenlétében, brómozunk.
b/ A kapott terméket aldehiddé oxidáljuk, a Tetr. Letters 31,4825 /1990/ irodalmi helyen leirt módszer szerint.
c/ 2-/1,3-dioxán-2-il/-etil-trifenil-foszfonium-bromiddal és kálium-tercier butiláttal dimetil-szulfoxid/tetrahidrofurán elegyben Wittig-reakciót végzünk.
d/ A kapott álként tetráhidrof uránban szobahőmérsékleten és normál nyomáson 10 %-os palládiuny'szén katalizátor jelenlétében hidráijuk.
e/ A kapott terméket krón/lll/kloriddal 4 n vizes sósavban, a Synthesis 132 /1979/ irodalmi helyen leirt módszer szerint két álhasit ásnak vetjük alá.
f/ A kapott terméket kálium-permanganáttal és nátrium-dihidrogén-foszfáttal tercier butanolban, a Tetr. Letters 27, 4537 /1986/ irodalmi helyen leirt módszer szerint oxidáljuk.
g/ A kapott terméket polifoszforsawal 100 °C körüli hőmérsékleten ciklizáljuk.
3/ 5,7-diklór-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-l-on a/ 2,4-diklór-benzaldehidet 2-/l,3-dioxán-2-il/-etil-trifenil-foszfonium-bromiddal és kálium-tercier butiláttal dimetil -szulfoxid/tetrahidrofurán elegyben Wittig-reakciónak vetünk alá.
* ··,
b/ A kapott álként tetráhidrofuránban szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidráijuk.
c/ A kapott terméket krón/lll/kloriddal 4 n vizes sósavban, a Synthesis 132 /1979/ irodalmi helyen leirt módszer szerint ketálhasitásnak vetjük alá.
d/ A kapott terméket kálium-permanganáttal és nátrium-dihidro gén-foszfáttal tercier butanolban a Tetr. Letters 27, 4547 /1986/ irodalmi helyen leirt módszer szerint oxidáljuk.
f/ A kapott terméket polifoszforsawal 100 °C körüli hőmérsékleten ciklizáljuk.
Az R^1 és R^1 helyén hidrogénatomot tartalmazó /11/ általános képletű vegyület ismert [lásd Tetr. Letters 1889 /1969/]. Az R^1 és R^1 helyén a megadott csoportokat tartalmazó vegyületek analóg módon állíthatók elő.
Az /A/ általános képletű tetralont valamely bázissal /pl. kálium-tercier butilát/ megfelelő szerves oldószerben /pl. tetrahidrofurán/ reagáltatjuk, majd a kapott terméket 1,4-dibróm-butánnal reagáltatva /B/ általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót előnyösen védőgáz-atmoszférában alacsony hőmérsékleten /előnyösen kb. -50 °C és kb. -80 °C közötti hőmérsékleten/ végezhetjük el.
A kapott /B/ általános képletű vegyületet védőgáz-atmoszférában /trifenil-foszfonio/-metaniddal reagáltatva /0/ általános képletű vegyületet nyerünk. A /trifenil-foszfonio/metanidot előnyösen metil-trifenil-foszfonium-halogenid/alkálifém-amid elegyből inért szerves oldószerben /pl. tetrahidrofurán/ szobahőmérsékleten in situ képezhetjük.
···
A kapott /C/ általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben /pl. valamely éter/ védőgáz-atmoszférában alacsony hőmérsékleten /előnyösen kb. -50 °C és kb. -80 °C közötti hőmérsékleten/ klór-szulfonil-izocianáttal reagáltatjuk és ily módon a kívánt /11/ általános képletű vegyületet kapjuk.
A /111/ általános képletű vegyületeket analóg módon állítjuk elő, azonban kiindulási anyagként olyan /A/ általános kép41 - 51 letü vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R es R közül az egyik hidrogénatomot és a másik aril-metoxi-csoportot képvisel. Az eljárást egyébként az a/ eljárással analóg módon, majd adott esetben a b/ eljárás és szükség esetén a c/ eljárás szerint végezzük el.
A /IV/ általános képletű vegyületek szintézisét a fenti módszerektől eltérő módon, a II. reakciósémán feltüntetett eljárás szerint kezdjük el.
a/ A szintézis első lépésében a /B*/ képletű vegyületet nitrálószerrel /pl. kénsav-salétromsav elegy/ kezeljük. Oldószerként célszerűen kénsav szolgál és a reakciót előnyösen a realccióelegy visszafolyató hütő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el.
b/ A kapott /D/ képletű nitro-spiro-vegyületet inért oldószerben /pl. tetrahidrofurán/, a reakcióelegy visszafolyató hütő alkalmazása mellett történő forralása közben, megfelelő katalizátor /pl. palládium-szén/ jelenlétében hidráijuk, c/ A kapott /Έ/ képletű amino-ve gyűl etet inért oldószerben /pl. valamely éter/ metil-lítiummal kezeljük. Előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hütő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk.
d/ A kapott /F/ képletű vegyületet megfelelő ágenssel
- 18 /pl, jóddal/ történő dehidratálással a /G/ képletű vegyületté alakítjuk.
A /G/ képletű vegyületet valamely arilkarbonsav-származékkal /pl. benzoil-klorid/ bázis /pl. trietil-amin/ jelenlétében, inért oldószerben /pl. tetrahidrofurán stb./ reagáltatjuk és ily módon. /H/ általános képletű vegyületet kapunk. A kívánt /IV/ általános képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a /H/ általános képletű vegyületet klór-szulfonil-izocianáttal reagáltat juk, majd litium-aluminium-hidriddel redukáljuk, majd adott esetben a b/ eljárással analóg módon járunk el.
A közbenső termékként felhasznált /11/ általános képletű vegyületek újak és ugyancsak találmányunk tárgyát képezik. Ugyanez vonatkozik a /11/ általános képletű vegyületek azon analógjaira, amelyekben R^ és R^ közül az egyik hidrogénatomot és a másik aril-metoxi- vagy arilkarbonil-amino-csoportot képvisel. Ezenkívül a /111/ és /ív/ általános képletű közbenső termékek is újak és találmányunk tárgyát képezik.
Az /1/ általános képletű vegyületek és a racém-cisz-4b-/2-amino-metil/-4b, 5,6,7,8,8a, 9 »10-oktáhidro-f en.antrén-8a-ol
- mint már említettük - nemkompetitiv NMDA-antagonistaként farmakológiái aktivitással rendelkeznek. Ezek a vegyületek és gyógyá· szatilag alkalmas savaddiciós sóik neuroprotektiv szerként alkalmazhatók, különösen iskémia, hipoglikémia, hipoxia, agyi érgörcsök, spaszticitás, trauma, agyvérzés, fertőzések /vírusos, baktériumos, amőbás, prionális/, epilepsziás rohamok, autoimmun betegségek, elvonási tünetek, Alzheimer-betegség, Parkinson-betegség, amiotrof laterális sz:
Morbus Huntington, mérgezések, olivóponto-agyi atrofia, gerincvelősérülés, skizofrénia, dep- 19 ressziók, szorongásos állapotok, függőség, fájdalmak, autizmus és mentális /szellemi/ visszamaradottság kezelésére és megelőzésére.
A találmányunk szerinti vegyületek néhány képviselője és a racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol farmakológiai aktivitását az Europ. J. Pharmacol. 135, 261 /1987/ irodalmi helyen leirt módszerrel in vitro határozzuk meg. A fenti módszer [azaz a 3H-MK8O1 /Dizocilpin/ kötődési teszt] szerint a Dizocilpinnek a patkánykortexben levő specifikus kötődési helyeken történő kötődésének a teszt-vegyület által előidézett gátlását mérjük, ΙΟ^θ értéknek /50 ^-os gátlási koncentráció/ a teszt-vegyület azon koncentrációját tekintjük, amely a Dizocilpinnek a patkánykortexben levő specifikus kötődési helyekhez történő kötődését 50 %-kal gátolja.
A találmányunk szerinti vegyületeknek a fenti teszt során mutatott ΙΟ^θ értékeit és a teszt-vegyületek toxicitását [legalacsonyabb halálos dózis /1LD/ egéren p.o.] az alábbi táblázatban adjuk meg.
—:···;. ....
.:. : í’ ί.:. ·
T es zt-ve gyűl e t [3H-MK8O1 kötődés, IC50 /riM/1] Toxicitás LLD (mg/kg)
racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-klór- -4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidroklorid 84,7 500
racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-klór- —1—fluor—4b,5,6,7,8,8 a,9,10-okt ah idro- -f entantrén-8a-ol-hidroklorid 107 1000
racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,- 7,8,8a,9,10-oktahidro-féntantrén- -3,8a-diol-hidroklorid 73,4 1000
racém-cisz-4b-/2-dimetil-amino-etil/- -4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-f en- antrén-8a-ol-hidroklorid 453 -
/-/-cisz-3-klór-4b-/2-dimetilamino- -etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro- -f enantrén-8a-ol-hidroklorid 254 375
racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b ,5,6,- 7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a- 93 250
-ol-hidroklorid
Az /1/ általános képletű vegyületek és a racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol továbbá e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói a gyógyászatban gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények enterálisan /pl. orálisan, pl. tabletták, bevonatos tablet- 21 ták, drazsék, kemény- és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók/, nazálisán /pl. orrspray/, rektálisan /kúpok/ vagy parenterálisan /pl. szubkutáns, intramuszkuláris vagy intravénás injekciós oldatok/ adagolhatok. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítésénél a találmányunk szerinti hatóanyagot vagy gyógyászatilag alkalmas sóját inért szervetlen vagy szerves excipiensekkel keverjük össze. A tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák excipiensként pl. laktózt, kukoricakeményitőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágyzselatinkapszulák készítésénél excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. Az oldatok és szirupok excipiensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak. Az injekciós oldatok készítésénél excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk. A kúpok excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat,viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetitőket, viszkozitásnövelő adalékokat, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, továbbá gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak.
Találmányunk szerint az /1/ általános képletű vegyületeket és a racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt és e vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóit neuroprotektiv szerként alkalmazhatjuk, különösen is- 22 kémia, hipoglikémia, hipoxia, agyi érgörcsök, spaszticitás, trauma, agyvérzés, fertőzések /vírusos, baktériumos, amőbás, prionális/, epilepsziás rohamok, autoimmun betegségek, elvonási tünetek, Alzheimer-betegség, Parkinson-betegség, amiotrof laterális szklerózis, Morbus Huntington, mérgezések, olivoponto-agyi atrofia, gerincvelősérülés, skizofrénia, depressziók, szorongásos állapotok, függőség, fájdalmak, autizmus és mentális /szellemi/ visszamaradottság kezelésére vagy megelőzésére. A találmányunk szerinti hatóanyagok dózisa tág határokon belül változhat és természetesen esetenként az adott kezelés követelményeitől függ. Orális adagolás esetén a napi dózis általában kb. 50-500 mg, azonban szükség esetén a felső határértéknél magasabb dózisokat is beadhatunk.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
• · ·
1. példa
1.1. 32,0 g 7-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-l-on /0,19 mól/ és 320 ml tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában -78 °C-on részletekben 43»7 g /0,39 mól/ kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyet 2 órán át -78 °C-on keverjük, majd 40 ml /73 g, 0,338 mól/ 1,4-dibróm-bután 40 ml tetrahidrof uránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A hütőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet további 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez vizet adunk, éterrel kirázzuk, a szerves fázist telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A terméket 20 cm-es Vigreux-oszlopon ledesztilláljuk. Színtelen folyadék alakjában 29,4 g 7*-fluor-3,,4’-dihidro-spirofciklopentán-l^’/l’iy-naftalinj-l’-ont kapunk. Kitermelés 76 %. Fp.: 98-102 °C/O,11 Torr.
1.2. 123 g /0,29 mól/ metil-trifenil-foszfonium-bromid/nátrium-amid elegyet 500 ml tetrahidrofuránban argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 45 percen át keverünk. A sárga szuszpenzióhoz
29,4 g /0,13 mól/ 7,-fluor-3,,4,-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2’/l*Il/“naf,i;alin]-l,-on 50 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, éterrel kirázzuk, a szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Színtelen folyadék alakjában 26,3 g 7’-fluor-1’-met ilén-3 *, 4 *-dihidro-spiro[c iklopentán-1,2 ’/l’ H/-naf tálint kapunk. Kitermelés 90 $.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 216 /ci5Hi7f+» 20/> ^75 /100/, 159 /24/, 147 /16/, 133 /15/, 109 /4/.
1.3,. 26,3 g /0,12 mól/ V’-fluor-l’-metilén-^M’-dihidro-spirofciklopentán-l^’/l’iy-naftalin és 250 ml éter oldatához -78 °C-on argon-atmoszférában 12,9 ml klórszulfonil-izocianát /0,15 mól/ és 40 ml éter oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet -78 °C-on 15 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 15 órán át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Sárgás kristályok alakjában 27,1 g racém-cisz-8-fluor-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-nafto[2,lb]furán-2-ilidén-szulfamoil-kloridot [/E/ vagy /Z/ vagy [E/Z] keverék] kapunk, kitermelés 62 %. Op.: 161-162 °C.
1.4. 14,4 g /0,38 mól/ litium-aluminium-hidridet 300 ml dioxánban argon-atmoszférában szuszpendálunk. Ezután 27,1 g /0,76 mól/ racém-cisz-8-fluor-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-nafto[2,lb]furán-2-ilidén-szulfamoil-klorid [/E/ vagy /Z/ vagy [E/Z] keverék] és 300 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá, A reakcióelegyet 17 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd óvatosan egymásután szobahőmérsékleten 15 ml vizet, 15 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 45 ml vizet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék keletkezzék. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metanol/ammónia eleggyel eluáljuk. A terméket acetonitrilből átkristályositjuk. Fehér kristályok alakjában
14,4 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk. Op.: 148-149 °C. Kitermelés 67 %.
1.5. 0,81 g /0,003 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 10 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,63 ml 4,89 n etanolos h id.ro gén-klorid-oldatot /0,003 mól/ csepegtetünk, majd a reakcióelegyet bepároljuk.
• · · · · · • * « 9 9 9
- 25 A maradékot éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,68 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk. Kitermelés 74 Op.: 233-235 °C.
2, példa
2.1, 31,7 g /0,17/ mól/ 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-l-on és 500 ml tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában részletekben -78 °C-on 39,4 g /0,35 mól/ kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyet -78 °C-on 2 órán át keverjük, majd 35,8 ml /65,4 g, 0,3 mól/ 1,4-dibróm-bután 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A hütőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez vizet adunk, éterrel kirázzuk, a szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú hexán/toluol eleggyel eluáljuk. Színtelen folyadék alakjában
29,8 g 7,-klór-3’,4,-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l’H/-naftalin]-l’-ont kapunk, kitermelés 86 fi,
MS: n/e /% bázis csúcs/ = 234 t 22/, 193 /100/, 165 /12/,
152 /19/, 124 /19/, 89 /18/.
2.2. 116 g /0,494 mól/ metil-trifenil-foszfonium-bromid/nátrium-amid elegyet argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 45 percen át keverünk, majd a sárga szuszpenzióhoz 29,8 g 7*-klór-3’ ,4,-dihidr0-spiro[ciklopentán-l, 2,/l,HAiaftalin]-l’-on és 100 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, éterrel kirázzuk, a szerves fázist telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kro• · •·ν ···:
• · · » · · • · · · ·
- 26 matografáljuk és toluollal eluáljuk. Színtelen folyadék alakjában
26,1 g 7,-klór-l,-metilén-3’^’-dihidro-spirofciklopentán-ljT’/l’H/-naftalin]-t kapunk. Kitermelés 88 %.
MS: m/e /<$> bázis csúcs/ = 232 /C15H17C1+, 21/, 217 /5/, 191 /100/, 175 /12/, 153 /8/, 141 /8/, 115 /10/.
2.3> 26,1 g /0,11 mól/ 7,-klór-l,-metilén-3,,4,-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin] és 260 ml éter oldatához -78 °C-on argon-atmoszférában 11,9 ml /0,13 mól/ klórszulfonil-izocianát 30 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen át -78 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 15 órán át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Sárgás kristályok alakjában 26,2 g racém-cisz-8-klór-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-nafto[2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-kloridot [/E/ vagy /Z/ vagy (Έ/Ζ) keverék] kapunk, kitermelés 63 %, op.: 192-194 °C.
2.4. 13,3 g /0,35 mól/ litium-aluminium-hidridet argon-atmoszférában 350 ml dioxánban szuszpendálunk. Ezután 26,2 g /0,070 ml/ racém-cisz-8-klór-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-nafto[2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-kloriá [/Έ/ vagy /Z/ vagy (í/Z) keverék] és 800 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd kb. 40 °C-on egymásután óvatosan 70 ml etil-acetátot, 14 ml vizet, 14 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 42 ml vizet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék keletkezzék. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 99:1 arányú metanol/ammónia elegygyel eluáljuk. A terméket éterben szuszpendáljuk, szűrjük, éterrel
- 27 mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 6,9 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-klór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk. Kitermelés 35 %, op.: 143-145 °C.
2.5> 1,54 g/0,0055 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-klór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 50 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 1,12 ml /0,0055 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,56 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-klór-4b,5,6,7,8,8a,9>lO-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 90 0, op.: 280-282 °C.
3. példa
3«1« 14,2 g /0,063 mól/ 7-bróm-l,2,3,4-tetráhidro-naftalin-l-on és 250 ml tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában részletekben -78 °G-on 14,2 g /0,126 mól/ kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyet 2 órán át -78 °O-on keverjük, majd 12,7 ml /23»1 g, 0,107 mól/ 1,4-dibróm-bután 250 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A hütőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, vizet adunk hozzá és éterrel kirázzuk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfáljuk és toluollal extraháljuk. Sárgás olaj alakjában 9,81 g 7,-bróm-3,,4,-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/1,H/-*iaftalin]-l*-ont kapunk, kitermelés 56 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 278, 280 /C14H15BrO+, 21/, 237, 239 /100/, 196, 198 /17/, 168, 170 /20/, 128, 130 /18/, 89 /34/.
3.2. 38,1 g metil-trifenil-foszfonium-bromid/nátrium-
- 28 -amid elegyet /0,091 mól/ 380 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 45 percen át keverünk. A sárga szuszpenzióhoz 11,7 g /0,042 mól/ 7,-bróm-3,,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,íl/-naftalin]-l,-on és 140 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és petroléterrel eluáljuk. Sárgás olaj alakjában. 8,42 g 7,-bróm-l,-metilén-3’ ,4,-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin]-t kapunk, kitermelés 77 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 276, 278 /C-^H-^Br4·, 19/, 235, 237 /100/, 219, 221 /8/, 156 /20/, 141 /23/, 128 /27/, 115 /26/.
3.3. 8,42 g /0,029 ml/ 7,-bróm-l,-metilén-3’,4,-dihidro-spiro[ciklopentán.-l,2,/l,H/-naftalin] és 85 ml éter oldatához
-78 °C-on argon-atmoszférában 3,02 g /0,034 mól/ klórszulfonil-izocianát 30 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen át -78 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre Hagyjuk felmelegedni és további 16 órán át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Sárgás kristályok alakjában 5,08 g racém-cisz-8-bróm-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-nafto[2,1-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-kloridot [/1/ vagy /Z/ vagy (E/Z) keverék] kapunk, kitermelés 42 %, op.: 195-197 °C.
3.4. 1,19 g /0,054 mól/ litium-bór-hidridet 95 ml dioxánban argon-atmoszférában szuszpendálunk. Ezután 5,08 g /0,012 mól/ racém-cisζ-8-bróm-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-nafto[2,1-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-klorid [/E/ vagy /Z/ vagy (E/Z) keve- « « ··
rék] 250 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk· Az elegyhez óvatosan egymásután szobahőmérsékleten 1,2 ml vizet, 1,2 ml 15 $-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 3,6 ml vizet csepegtetünk olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék képződjék. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú izopropil-alkohol/ammónia eleggyel eluáljuk. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,29 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-bróm—4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 33 %, op.: 135-136 °C.
3.5. 0,57 g /0,0017 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-bróm-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktáhidro-fenantrén-8a-olt 20 ml metanolban oldunk, majd 0,36 ml 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot /0,0017 mól/ csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot etanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,23 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-bróm-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 37 %, op.: 283-286 °C.
4. példa
4.1. 12,3 g /0,045 mól/ 7-jód-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-l-on és 200 ml tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában -78 °C-on részletekben 10,2 g /0,090 ml/ kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyet 2 órán át -78 °C-on keverjük, majd 9,25 ml /16,9 g, 0,078 mól/ 1,4-dibróm-bután 25 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A hütőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vizet adunk hozzá, éterrel kirázzuk. A szerves fázist telitett vizes • · · ···· ♦ ·· · · ·
- 30 konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromátográfáijuk és toluollal eluáljuk. Színtelen folyadék alakjában 8,67 g 7*-jód-3’,4,-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin]-l,-ont kapunk. Kitermelés 59 %·
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 326 /O14H15IO+, 30/, 285 /100/, 243 /14/, 21 /12/, 89 /14/.
4.2. 24,4 g /0,058 mól/ metil-trifenil-foszfonium-bromid/nátrium-amid elegyet 200 ml tetrahidrofurádban argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 45 percen át keverünk. A sárga szuszpenzióhoz 7,19 g /0,027 mól/ 7’-jód-3,,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin]-l’-on 50 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, éterrel kirázzuk, a szerves fázist telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 8,16 g T’-jód-l'-metilén-3’,4,-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin]-t kapunk. Kitermelés 95
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 324 /σΐ5Ηιγι+» 25/, 283 /100/, 156 /11/, 141 /15/, 128 /16/, 115 /15/.
4.3. 8,16 g /0,025 mól/ Y’-jód-l’-metilén-S*^’-dihidro-spirofciklopentán-l,2’/l’H/-naftalin] és 80 ml éter oldatához
-78 °C-on argon-atmoszférában 2,6 ml /0,030 mól/ klórszulfonil-izocianát 20 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen át -78 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 16 órán át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Sárgás kris• *··» · **·ζ • · · · a • · · · · ·
- 31 tályok alakjában 6,64 g racém-cisz-l,2,4,5-tetrahidro-8-jód-3a,9b-butano-nafto[2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-kloridot [/£/ vagy /Z/ vagy (Έ/Ζ) keverék] kapunk, kitermelés 57 fi, Op.: 190-192 °C;
4.4. 1,53 g /0,07 mól/ litium-bór-hidridet 100 ml dioxánban argon-atmoszférában szuszpendálunk. Ezután 6,38 g /10,04 mól/ racém-c is z-1,2,4,5-t etrahidro -8-j ócL-3a, 9b-butano -naf to [ 2,1-b ] furán.-2-ilidén-szulfamoil-klorid [/£/ vagy /Z/ vagy [í/Z] keverék] 100 ml t et r ah idrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán, át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten óvatosan egymásután 1,5 ml vizet, 1,5 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 4,5 ml vizet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék képződjék. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 99:1 arányú metanol/ammónia eleggyel eluáljuk. A terméket éterben szuszpendáljuk, szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,43 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-jód-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 28 %, op.: 144-146 °C.
4.5. 1,39 g /0,0037 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-jód-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 40 ml metanolban oldunk, majd 0,78 ml 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot /0,0037 mól/ csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,26 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-jód-
-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloriclot kapunk, kitermelés 83 %, op.: 271-273 °C.
5. példa
5.1. 99,5 g /0,39 mól/ 7-benziloxi-l,2,3,4-tetrahidro-
-naftalin-l-on és 1 liter tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában -78 °C-on részletekben 88,5 g /0,79 mól/ kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyet -78 °C-on 2 órán át keverjük, majd 80 ml 1,4-dibróm-bután /146 g, 0,67 mól/ 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá. A hütőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Viz hozzáadása után éterrel kirázzuk, a szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9sl arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Hexánnal erősen keverjük, a kapott szuszpenziót szűrjük és a terméket vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 48,5 g Y’-benziloxi-S’^’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l’H/-naftalin]-l,-ont kapunk. Kitermelés 77 %. Op.: 61-63 °C.
5.2. 84,9 g /0,2 mól/ metil-trifenil-foszfonium-bromid/nátrium-amid elegyet 840 ml tetrahidrofuránban argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 45 percen át keverünk. A sárga szuszpenzióhoz 28,6 g /0,093 mól/ 7,-benziloxi-3,,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin]-l,-on és 100 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzáés éterrel kirázzuk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket golyóshütőn át ledesztilláljuk. Színtelen folyadék alakjában 28,7 g 7,-benziloxi-l,-metilén-3,>4,-dihidro-spirofciklopentán-l,2,/l,R/-naftalin]-t kapunk, kitermelés 100 /□, fp.: 230-250 °C/0,04 Torr.
5.3. 25,7 g/0,084 mól/ T’-benziloxi-l’-metilén-SM’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2’/l,H/-naftalin] és 300 ml éter ol···· • · · ·· ♦··· · • · ί · · • · · · • ♦ · · ·· · · 9 • -33 dalához -78 °C-on argon-atmoszférában 8,5 ml /0,097 mól/ klórszulfonil-izocianát és 50 ml éter oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet -78 °C-on 15 percen át keverjük, majd egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Sárgás kristályok alakjában 26,6 g racém-cisz-8-benziloxi-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-nafto[2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-kloridot [/l·/ vagy /Z/ vagy (E/Z) keverék] kapunk, kitermelés 70 op.: 191-192 °C.
5.4. 22,4 g /0,59 mól/ litium-aluminium-hidridet argon-atmoszférában 800 ml dioxánban szuszpendálunk. Ezután 52,7 g /0,12 mól/ racém-cisz-8-benziloxi-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-nafto[ 2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-klorid [/E/ vagy /Z/ vagy (E/Z) keverék] 2,2 liter tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten egymásután óvatosan 22,4 ml vizet, 22,4 ml 15 $-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 67,2 ml vizet csepegtetünk olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék képződjön. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromátográfáljuk és metanollal eluáljuk. A terméket acetonitrilből átkristályositjuk és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 18,7 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 45 %, op.: 163 °C.
5.5. 29 g /0,0825 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktáhidro-fenantrén-8a-olt 550 ml hangyasav-etil-észterben és 35 ml hangyasavban oldunk. A reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazása mellett 130 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk
- 34 és 19:1 arányú metanol-ammónia eleggyel eluáljuk. A terméket tetrah.id.rofurán és acetonitril elegyéből átkristályositjuk. Fehér kristályok alakjában 17,6 g racém-cisz-N-[2-/6-benziloxi-10a-hid.roxi-1,2,3,4,4a, 9,10, lOa-oktahidro-f enantrén-4a-il/-et il ] -formamidot kapunk, kitermelés 56 %, op.: 137-138 °C.
5.6. 4,8 g /0,12 mól/ litium-aluminium-hidridet 600 ml tetrahidrof uránban szuszpendálunk argon-atmoszférában. Ezután a;
17,6 g /0,046 mól/ racém-cisz-N-[2-/6-benziloxi-10í-hidroxi-1,2,3,4,4a, 9,10, lOa-oktahidro-f entant rén-4a-il/-et il ]-formamid.
200 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá.
A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd óvatosan 20 ml víz és 100 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék keletkezzék. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 90:9:1 arányú metilénklorid-metanol-ammónia elegygyel eluáljuk. A terméket hexánból kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 13,1 g racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2-metilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahicLro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 77 op.: 107-109 °C.
5.7. 2,04 g /0,005 mól/ racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2-me tilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 150 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 0,55 g 10 $-os palládium-szén katalizátort adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 atm. nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A terméket metanolból kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,04 g racém-cisz-4b-/2-metilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fen antrén-3,8a-d.iolt kapunk, kitermelés 68 $, op.: 200-201 °C.
• * ·♦<· • · · · · · • · · · · · · • · · · · ·
5.8. 1 g /0,0036 mól/ racém-cisz-4b-/2-metilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahídro-fenantrén-3,8a-diolt 25 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 3,65 ml 1 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot /0,0036 mól/ csepegtetünk és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,58 g racém-cisz-4b-/2-metilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktáhidro-fenantrén-3,8a-diol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 51 $, op.í 215-216 °C.
6. példa
6.1« 30 g /0,17 mól/ 7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-1-on és 350 ml tetráhidrofurán oldatához argon-atmoszférában -78 °C-on részletekben 38,2 g /0,34 ml/ kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyet -78 °C-on 2 órán át keverjük, majd 34,2 ml /62,4 g, 0,289 mól/ 1,4-dibróm-bután 150 ml tetrahidrof uránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A hütófürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyhez vizet adunk, éterrel kirázzuk, a szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:2 arányú hexán-éter eleggyel eluáljuk. A terméket 20 cm-es Vigreux-oszlopon ledesztilláljuk. Színtelen folyadék alakjában 32 g 3’,4’-dihidro-7 *-metoxi-spirof ciklopentán-1,2»/l’H/-naftalin]-l’-ont kapunk, kitermelés 82 %, fp.: 140 °C/5 Torr.
6.2. 100 g /0,24 ml/ metil-trifenil-foszfonium-bromid/nátrium-amid elegyet argon-atmoszférában 500 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 45 percen át keverünk. A sárga szusz penzióhoz 46 g /0,20 mól/ 3,,4,-díhídro-7,-metoxí-spíro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin]-l’-on 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hütő alkalmazása • · ··
- 36 mellett forraljuk, majd vizet adunk hozzá és éterrel kirázzuk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 300 ml forró hexánban szuszpendáljuk, 0 °C-ra hütjük és szűrjük /a szürőlepény trifenil-foszfin-oxidból áll/. A terméket kovasavgélen kromatografáljuk, 3:2 arányú hexán-éter eleggyel eluáljuk és 20 cm-es Vigreux-oszlopon átdesztilláljuk. Színtelen folyadék alakjában 33 g 7’-metoxi-l,-metilén-3,,4,-dihidro-spiro[ciklopentán- l,2,/l*H/-naftalin]-t kapunk. Kitermelés 72 %, fp.: 155 °C/9 Hgmm.
6.3. 33 g/0,145 mól/ 7,-metoxi-l,-metilén-3,,4,-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin] és 300 ml éter oldatához -78 °C-on argon-atmoszférában 15,2 ml /0,173 mól/ klórszulfonil-izocianátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 15 percen át -78 °C-on keverjük, majd egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Sárgás kristályok alakjában 24 g racém-cisz-1,2,4,5-tetráhidro-8-metoxi-3a,9b-butano-nafto[2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-kloridot [/E/ vagy /Z/ vagy (E/Z) keverék] kapunk, kitermelés 45 %, op.: 152-153 °C.
6.4. 2,57 g /0,068 mól/ litium-aluminium-hidridet argon-atmoszférában 80 ml dioxánban szuszpendálunk. Ezután kb. 45 °C-on 5 g /0,014 mól/ racém-cisz-l,2,4,5~tetrahidro-8-metoxi-3a,9b-butano-naftof2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-klorid [/Έ/ vagy /Z/ vagy (l/Ζ) keverék] 80 ml tetráhidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet másfél órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten egymásután óvatosan 2,6 ml vizet, 3,0 ml 15 $-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 2,6 ml vizet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy • ·♦·
- 37 teljesen fehér csapadék váljon ki. Szűrés és bepárlás után a terméket hexán-éter elegyből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 2,3 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-metoxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fentantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 62 %, op.: 103-106 °C.
7. példa
7.1. 26,8 g 5-benziloxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-1-on /0,106 mól/ és 270 ml tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában -78 °C-on részletekben 20,3 g /0,181 mól/ kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyet -78 °G-on 2 órán át keverjük, majd 25,2 ml /45,9 g, 0,212 mól/ 1,4-dibróm-bután 60 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A hütőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd, vizet adunk hozzá és éterrel kirázzuk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Szilárd anyag alakjában 11,8 g S’-benziloxi^’^’-dihidro-spirofciklopentán-1,2,/l’H/-naftalin]-l,-ont kapunk, kitermelés 36 %, op.: 67-70 °C.
7.2, 61,6 g /0,148 mól/ metil-trifenil-foszfonium-bromid/nátrium-amid elegyet 600 ml tetrahidrofuránban argon-atmoszférában szobahőmérsékleten. 45 percen át keverünk, A sárga szuszpénzióhoz 20,5 g /0,0672 mól/ 5,-benziloxi-3,,4*-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2*/l,H/-naftalin]-l,-on 200 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, vizet adunk hozzá és éterrel kirázzuk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát
- 38 felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromátográfáljuk és 3:1 arányú hexán-éter eleggyel eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 19,8 g 5,-benziloxi-l,-metilén-3,,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin]-t kapunk, kitermelés 97 MS: n/e /% bázis csúcs/ = 304 /θ22Η24°+» 8,5/, 263 /17/, 212 /2/, 171 /1/, 115 /2/, 91 /100/.
7*3. 1,80 g /0,0059 ml/ 5,-benziloxi-l,-metilén-3,,4,-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin] és 20 ml éter oldatához argon-atmoszférában -78 °G-on 0,62 ml /0,0071 mól/ klórszulfonil-izocianát 10 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen át -78 °C-on keverjük, majd egy óra alatt szobahó'mérsékletre hagyjuk felmelegedni. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,2 g racém-cisz-6-benziloxi-l,2,4,5-tetráhidro-3a,9b-butano-naftof2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-kloridot [/1/ vagy /Z/ vagy (E/Z) keverék] kapunk, kitermelés 46 %, op.: 167-168 °C.
7.4. 7,0 g /0,185 mól/ litium-aluminium-hidridet argon-atmoszférában 185 ml dioxánban szuszpendálunk. Ezután 16,5 g /0,037 mól/ racém-cisz-6-benziloxi-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-naftof 2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-klorid [/E/ vagy /Z/ vagy (E/Z) keverék] 340 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, a reakcióelegyet 19 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután kb. 40 °C-on óvatosan egymásután 50 ml etil-acetátot, 7 ml vizet, 14 ml 15 $-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 7 ml vizet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék váljon ki. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metanol—ammónia elegygyel eluáljuk. A terméket éterben szuszpendáljuk, szűrjük és vá-
- 39 kuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 3,8 g racém-cisz-4b-/ 2-amino-etil/-1-benz iloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 29 %, op.: 164-165 °C.
7.5. 3,8 g /0,0109 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-l-benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 100 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,6 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 atm. nyomáson 16 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. Fehér hab alakjában 2,9 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-l,8a-diolt kapunk, kitermelés 90 %.
7.6. 2,9 g /0,0097 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-l,8a-diolt 60 ml etanolban oldunk, majd 2,3 ml 5 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot /11,6 mól/ csepegtetünk hozzá, A reakcióelegyet bepároljuk, majd éterben erőteljesen keverjük. A képződő szuszpenziót szűrjük és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 2,85 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-1,8a-diol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 88 %, op.: 244-246 °C.
8. példa
8.1. 5,0 g /0,0198 mól/ 6-benziloxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-l-on és 50 ml tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában -78 °C-on részletekben 3,8 g /0,0338 mól/ kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyet 2 órán át -78 °C-on keverjük, majd
4,7 ml /8,55 g, 0,0396 mól/ 1,4-dibróm-bután 50 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A hütőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá és éterrel kirázzuk. A szerves fázist teli- ··*· ··*? ···· · •· · · J 9 ···♦·· • · 9 9999
999 9 9 «
- 40 tett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A terméket hexán-éter elegyből átkristályositjuk és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 2,0 g 6*-benziloxi-3*,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l^’/l’HZ-naftalinJ-l’-ont kapunk, kitermelés 33 fi, op.: 79-81 °C.
8.2. 5,9 g /0,0143 mól/ metil-trifenil-foszfonium-bromid/nátrium-amid elegyet 60 ml tetrahidrofuránban argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 45 percen át keverünk. A sárga szuszpenzióhoz 2,0 g /0,0065 mól/ ő’-benziloxi-S’^’-dihidro-spirofciklopentán-1,2,/l,H/-naftalin]-l’-on 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, vizet adunk hozzá és éterrel kirázzuk. A szerves fázist telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú hexán-éter eleggyel eluáljuk. Sárgás szilárd anyag alakjában 1,8 g 6,-benziloxi-l,-metilén-3,,4,-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin]-t kapunk. Kitermelés 91 fi>, op.: 64-65 °C.
8.3. 1,8 g/0,0059 mól/ 6'-benziloxi-l,-metilén-3,,4,-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin] és 60 ml éter oldatához -78 °C-on argon-atmoszférában 0,62 ml /0,0071 mól/ klórszulfonil-izocianát 10 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen át -78 °C-on keverjük, majd egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet bepároljuk, a visszamaradó hálószerű anyagot éterből átkristályositjuk. Fehér kristályok alakjában 1,3 g racém-cisz-7-benziloxi-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-nafto[2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-kloridot [(E) vagy (Z) vagy (E/Z) keverék] kapunk, kitermelés 49 fi, op.: 155-157 °C.
···:
• •«g «··· g • · · · • * ····
8.4. 8,6 g /0,227 mól/ litium-aluminium-hidridet argon-atmoszférában 230 ml dioxánban szuszpendálunk. Ezután 20,3 g /45,3 millimól/ racém-cisz-7-benziloxi-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-nafto[2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-klorid [(E) vagy (Z) vagy (E/Z) keverék] és 600 ml dioxán oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazása mellett órán át forraljuk, majd kb. 40 °C-on óvatosan egymásután 60 ml etil-acetátot, 9 ml vizet, 9 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 18 ml vizet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék váljon ki. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatográfáljuk és 19:1 arányú metanol-ammónia elegygyel eluáljuk. A terméket éterben szuszpendáljuk, szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 2,1 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-2-benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantréwa-olt kapunk, kitermelés 13 %, op.: 125-128 °C.
8.5. 2,8 g /0,008 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-2-benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 80 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,28 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten 1 atm. nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. Fehér hab alakjában 2,0 g racém-cisz-4b-/2-aniino-etil/-4b, 5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fentantrén-2,8a-diolt kapunk, kitermelés 96 %.
8.6. 2,0 g /0,067 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-2,8a-diolt 40 ml metanolban oldunk. Ezután 1,6 ml 5 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk /0,008 mól/ »— hozzá és bepároljuk. Fehér hab alakjában 2,3 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-2,8a-dioV kapunk, kitermelés 97 %.
- 42 MS: m/e /$ bázis csúcs/ = 261 /C16H23NO2 +, 16/, 217 /43/, 199 /79/, 187 /31/, 173 /20/, 157 /37/, 133 /20/, 107 /22/, 45 /90/, 30 /100/.
9. példa
9.1. 1,3 g /0,005 mól/ 8-benziloxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-l-on. és 15 ml tetrahicLrofurán oldatához argon-atmoszférában -78 °C-on részletekben 0,95 g /0,085 ml/ kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyet 2 órán át -78 °C-on keverjük, majd 1,2 ml /2,15 g, 0,010 mól/ 1,4-díbróm-bután 6 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A hütőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vizet adunk hozzá és éterrel kirázzuk. A szerves fázist telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárgás folyadék alakjában
0,5 g 8’-ben.ziloxi-3,,4,-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l’H/-naftalinj-l’-ont kapunk, kitermelés 33 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 306 /C21H22°2+’ 288 /1/> 265 /2/,
224 /6/, 197 /3/, 159 /6/, 91/ 100/.
9.2, 69 g /0,166 mól/ metil-trifenil-foszfonium-bromid/nátrium-amid elegyet argon-atmoszférában 700 ml tetráhidrofuránban szobahőmérsékleten 45 percen át keverünk. A sárga szuszpenzióhoz 20,3 g /0,0663 mól/ 8,-benziloxi-3’,4,-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin]-l,-on 200 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és éterrel kirázzuk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és hexánnal eluáljuk. Sárgás folyadék alakjában 11,2 g
- 43 81-benz iloxi-1*-metilén-3’, 4 *-dihidro-spiro[c iklopentán-1,2’/lΉ/-naftalin]-t kapunk, kitermelés 55 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 304 Λ22Η240+, 5,6/, 263 /3,2/, 222 /39/, 213 /27/, 200 /10/, 131 /79/, 91 /100/.
9.3. 1,80 g /0,0059 mól/ 8,-beηziloxi-l,-metilén-3’,4,-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l’H/-naftalin] és 60 ml éter oldatához -78 °G-on argon-atmoszférában 0,62 ml /0,0071 mól/ klórszulfonil-izocianát 6 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen át -78 °C-on keverjük, majd egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehéres kristályok alakjában 1,2 g racém-cisz-9-benziloxi-l,2,4,5-tetrahidro-3 a,9b-bútano-naft o [ 2,1 -b ]furán-2-ilidén-s zulfamo il-kiorido t [(E) vagy (Z) vagy (E/Z) keverék] kapunk, kitermelés 46 %, op.: 135-137 °C.
9.4» 4,4 g /0,116 mól/ litium-aluminium-hidridet 115 ml dioxánban argon-atmoszférában szuszpendálunk. Ezután 10,2 g /0,0231 mól/ racém-cisz-9-benziloxi-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-nafto[2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-klorid [(E) vagy (Z) vagy (e/Z) keverék] 200 ml 1:1 arányú dioxán-tetrahidrofurán eleggyel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd kb. 40 °C-on egymásután óvatosan 50 ml etil-acetátot, 4 ml vizet, 4 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 12 ml vizet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék váljon ki. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metanol-ammónia eleggyel eluáljuk. A termék mintáját -20 °C-on éter-hexán elegyből átkristályositjuk. Fehér hab
- 44 és fehér kristályok alakjában 3,55 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4-benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk. Kitermelés 44 %, op.: 106-108 °C.
9.5. 3,5 g /0,00995 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4-benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 100 ml metanolban oldunk, majd 0,35 g 10 %-os palládium-szén katalizátor hozzáadása után 70 órán át szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szürletet bepároljuk. fehér hab alakjában 2,66 g racém~cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-4,8a-diolt kapunk, kitermelés 100 %.
ES: m/e /% bázis csúcs/ = 261 /GigH2^NO2 +, 18/, 244 /14/, 226 /29/, 199 /46/, 187 /30/, 173 /21/, 157 /23/, 145 /25/, 133 /21/, 30 /100/.
9.6. 2,66 g /0,0101 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-4,8a-diolt 60 ml etanolban oldunk, majd 2,5 ml 5 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot /0,0125 mól/ csepegtetünk hozzá. Fehér kristályok alakjában 2,62 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-
-4,8a-diol-hidrokloridot kapunk. Kitermelés 87 %, op.: 248-249 °C.
10» példa
10.1. 75,6 g /0,419 mól/ 5-klór-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-1-on és 760 ml tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában -78 °C-on részletekben 93,8 g /0,837 mól/ kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyet 2 órán át -78 °C-on keverjük, majd 84 ml /134 g, 0,711 mól/
1,4-dibróm-bután 350 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A hütőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, vizet adunk hozzá és éterrel extraháljuk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk,
-45magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és ljl arányú hexán/toluol eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 54,4 g 5,-klór-3’,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2’/l’H/-naftalin]-l,-ont kapunk, kitermelés 55 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 234 /σ14Η15σ1°+» 21/, 193 /100/, 165 /13/, 152 /21/, 124 /14/, 89 /14/.
10.2. 211 g /0,506 mól/ metil-trifenil-foszfonium-bromid/nátrium-amid elegyet 1 liter tetrahidrofuránban argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 45 percen át keverünk. A sárga szuszpenzióhoz 54,4 g /0,232 mól/ 5,-klőr-3’,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin]-l’-on 500 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, vizet adunk hozzá, éterrel kirázzuk, a szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és petroléterrel eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 40,5 g 5’-kiór-1*-metilén-3’,4*-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin]-t kapunk, kitermelés 75 $.
MSí m/e /% bázis csúcs/ = 232 /015Ηιγ01+, 18/, 191 /100/, 175 /13/, 155 /8/, 141 /10/, 128 /10/, 115 /11/.
10.3. 40,5 g /0,173 mól/ 5’-klór-l’-metilén-3,,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin] és 300 ml éter oldatához
-78 °C-on argon-atmoszférában 18,2 ml /0,209 mól/ klórszulfonil-izocianát 180 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen át -78 °C-on keverjük, majd egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Sárgás kristályok alakjában
- 46 37,2 g racém-cisz-6-klór-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-nafto[2,1-b] furan-2-ilidén-szulfamoil-klóridőt [(E) vagy (Z) vagy (E/Z) keverék] kapunk, kitermelés 58 %, op.: 179-181 °C.
10.4, 9,7 g /0,0447 mól/ litium-boro-hidridet 200 ml dioxánban argon-atmoszférában szuszpendálunk. Ezután 37,2 g /0,099 mól/ racém-cisz-6-klór-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-naftof2,l-b]furan-2-ilidén-szulfamoil-klorid [(E) vagy (Z) vagy (E/Ζ) keverék] 550 ml tetrahidrof uránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd óvatosan egymásután kb. 40 °C-on ml vizet, 10 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 30 ml vizet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék váljon ki. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metanol-ammónia eleggyel eluáljuk. A terméket forró acetonitrilből átkristályositjuk. Fehér kristályok alakjában 6,9 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-l-klór-4b, 5,6 ,7,8,8a,9^10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 25 %, op.: 161-162 °C.
10.5. 6,9 g /0,0248 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-l-klór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 200 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 10 ml /0,05 mól/ 5 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá. A képződő szuszpenziót szűrjük. A terméket etanol és éter elegyéből átkristályositjuk. Fehér kristályok alakjában 6,7 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-l-klór-
-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 85 ·%, op.: 269-271 °C.
11, példa
11.1. 40 g /0,221 mól/ 6-klór-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin• « · · · • · · · · ·
- 47 -1-on és 400 ml tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában -78 °C-on részletekben 42,2 g /0,377 mól/ kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyet -78 °C-on 2 órán át keverjük, majd 52,4 ml /95,6 g, 0,443 mól/ 1,4-dibróm-bután 260 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A hütőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és éterrel kirázzúk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A terméket hexánból -50 °C-on kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 15 g 6’-klór-?, 4’-dihidro-spirof ciklopentán-1,2’/l*H/-naftálin]-1’-ont kapunk, kitermelés 29 %, op.j 31-33 °C.
11.2. 97,6 g /0,235 mól/ metil-trifenil-foszfonium-bromid/nátrium-amid elegyet 1 liter tetrahidrofuránban argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 45 percen át keverünk. A sárga szuszpenzióhoz 25 g/0,107 mól/ ő’-klór-S’^’-dihidro-spirofciklopentán-l,2’/l,H/-naftalin]-l,-on 250 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és éterrel extraháljuk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 1 liter forró hexánban szuszpendáljuk, 0 °C-ra hütjük és szűrjük /a szürőlepény trifenil-foszfin-oxidból áll/. A terméket kovasavgélen kromatografáljuk és hexán nal eluáljuk. Sárgás folyadék alakjában 22,7 g 6’-klór-l’-metilén-3’,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2’/l’H/-naftalin]-t kapunk, kitermelés 92 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 232 /C1^H1yCl+, 14/, 191 /100/, 175 /11/, /153 /9/, 141 /10/, 128 /12/, 115 /14/.
11.3. 22,6 g /0,0971 mól/ 6’-klór-l’-metilén-3’,4*-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin] és 230 ml éter oldatához -78 °C-on argon-atmoszférában 10,2 ml /0,117 mól/ klórszulfonil-izocianát 100 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen át -78 °C-on keverjük, majd egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában
14,2 g racém-cisz-7-klór-l,2,4,5-tetráhidro-3a,9b-butano-nafto- [2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-kloridot [(E) vagy (Z) vagy (E/Z) keverék] kapunk, kitermelés 39 %, op.í 123-125 °C.
11.4. 7,2 g /0,189 mól/ litium-aluminium-hidridet 190 ml dioxánban argon-atmoszférában szuszpendálunk. Ezután 14,1 g /0,0376 mól/ racém-cisz-7-klór-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-n.afto[2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-klorid [ (E) vagy (Z) vagy (E/Z) keverék] 280 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd egymásután kb. 40 °C-on óvatosan 7 ml vizet, 14 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 7 ml vizet adunk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék váljon ki. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metanol-ammónia eleggyel eluáljuk. A terméket forró acetonitrilből kristályosítjuk. Eehér kristályok alakjában 3,6 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-2-klór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 34 %, op.: 119-120 °C.
11.5. 3,6 g /0,0129 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-2-klór-4b,5,6,7,8,8a,9,lo-oktahidro-fenantrén-8a-olt 70 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 10 ml /0,05 mól/ 5 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk, majd bepároljuk. A maradékot izo- « « • · ··
- 49 propil-alkohol és éter elegyéből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 3,9 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-2-klór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahid.ro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridőt kapunk, kitermelés 96 %, op.: 248-250 °C.
12. példa
12.1. 17,2 g /0,0952 mól/ 8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-l-on és 170 ml tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában -78 °C-on részletekben 18,2 g /0,162 mól/ kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyet 2 órán át -78 °C-on keverjük, majd.
22,5 ml /41,1 g, 0,190 mól/ 1,4-d.ibróm-bután 120 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A hütőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 62 órán át keverjük, vizet adunk hozzá és éterrel extraháljuk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú hexán-éter eleggyel eluáljuk. A terméket hexánból -78 °C-on kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában
6,6 g S’-klór-S’^’-dihidro-spirofciklopentán-l,2,/l,H/-naftalinj-l’-ont kapunk, kitermelés 30 op.: 26-27 °C.
12.2. 52,3 g /0,126 mól/ metil-trifenil-foszfonium-bromid/nátrium-amid. elegyet 500 ml tetrahidrofuránban argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 45 percen át keverünk. A sárga szuszpenzióhoz 13,4 g /0,057 mól/ 8’-klór-3*,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-1,2,/l’H/-naftalin]-l’-on 130 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és éterrel kirázzuk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 300 ml forró hexánban szuszpen- daljuk, 0 °C-ra hütjük és leszűrjük /a szürőlepény trifenil-foszfin-oxidból áll/. A terméket bepároljuk, kovasavgélen kromatografáljuk és hexánnal eluáljuk. Színtelen folyadék alakjában 9,4 g 8’-klór-l’-metilén-3’,4’-dihidro-spirof ciklopentán-1,2 ’/l’H/-naftalin]-t kapunk, kitermelés 71 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 232 /015Ηιγ01+, 32/, 217 /5/, 191 /100/, 175 /17/, 164 /29/, 141 /16/, 129 /21/, 115 /26/.
12.3. 9,4 g /0,0404 mól/ 8’-klór-1’-metilén-3’,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2’/l,H/-naftalin] és 100 ml éter oldatához
-78 °C-on argon-atmoszférában 4,2 ml /0,0481 mól/ kiórszulfonil-izocianát 50 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen át -78 °C-on keverjük, majd egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és bepároljuk. Egy mellékterméket éterből kristályosítunk és leszűrünk. Az anyalugból nyert terméket éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 2,80 g racém-cisz-9-klór-l,2,4,5-tetráhidro-3a,9b-butano-nafto[2,1-b]furán-2-ilidén-rszulfamoil-kloridot [(E) vagy (Z) vagy (E/Z) keverék] kapunk. Kitermelés 19 %, op.: 110-112 °C.
12.4. 1,42 g /0,0374 mól/ litium-aluminium-hidridet 40 ml dioxánban argon-atmoszférában szuszpendálunk. Ezután 2,8 g /0,0748 mól/ racém-cisz-9-klór-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-nafto[2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-klorid [(E) vagy (Z) vagy (Ε/Z) keverék] 30 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 22 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd kb. 40 °C-on egymásután óvatosan ml vizet, 2 ml 15 $-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 4 ml vizet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék képződjön. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen • · · · · · • · · * · · ·
-51kromátográfáijuk és 9:1 arányú metanol/ammónia eleggyel eluáljuk.
A terméket éterben szuszpendáljuk, szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,40 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4-klór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 67 %, op.: 112-116 °C.
12.5. 1,35 g /0,00482 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4-klór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktáhidro-fenantrén-8a-olt 40 ml etanolban oldunk, majd 1,0 ml /0,005 mól/ 5 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában
1,25 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4-klór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 82 %, op.: 248-250 °C.
13. példa
13.1. 35,2 g /0,177 mól/ 7-klór-5~fluor-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-l-on és 350 ml tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában -78 °C-on részletekben 33,8 g /0,301 mól/ kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyet 2 órán át -78 °C-on keverjük, majd
41,9 ml /76,5 g, 0,354 ml/ 1,4-dibróm-bután 200 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A hütó'fürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá és éterrel kirázzuk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattál mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfáljuk és 7:3 arányú hexán-toluol eleggyel eluáljuk. Sárgás folyadék alakjában 18,4 g 7’-klór-5’-fluor-3,,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin]-l,-ont kapunk, kitermelés 42 MS: m/e /fi bázis csúcs/ = 252 /0-^^Η^^01Ρ0+, 19/, 211 /100/, 183 /14/, 170 /15/, 142 /22/, 107 /19/, 81 /16/.
13.2. 36,5 g /0,0875 mól/ metil-trifenil-foszfonium-bromid/nátrium-amid elegyet 400 ml tetrahidrofuránban. argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 45 percen át keverünk. A sárga szuszpenzióhoz 18,4 g /0,0729 mól/ 7’-klór-5,-fluor-3,,4,-dihidro-spiro[ciklopentán.-l,2’/l’H/-naftalin]-l’-on 180 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 45 perecén át keverjük, majd vizet adunk hozzá és éterrel kirázzük. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 300 ml forró hexánban szuszpendáljuk, 0 °C-ra hütjük és leszűrjük /a szürőlepény trifenil-foszfin-oxidból áll/. A terméket bepároljuk, kovasavgélen kro mát 0 gr áfái juk és hexánnal eluáljuk. Színtelen, folyadék alakjában
17,4 g 7’-klór-5’-fluor-l’-metilén-S’,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-1,2’/l’H/-naftal in]-t kapunk. Kitermelés 95 $.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 250 /C15H16C1F+, 20/, 209 /100/, 193 /20/, 174. /10/, 159 /13/, 146 /16/, 133 /15/.
13.3. 5,0 g /0,0199 mól/ 7’-klór-5,-fluor-l,-metilén-3’,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin] és 50 ml éter oldatához -78 °C-on argon-atmoszférában 1,9 ml /0,0219 mól/ klórszulfonil-izocianát 20 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük.
A reakcióelegyet 15 percen át -78 °C-on keverjük, majd egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet bepároljuk és a terméket éterből kristályosítjuk. Fehéres kristályok alakjában 2,85 g racém-cisz-8-klór-6-fluor-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-naftof2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-kloridot [(E) vagy (Z) vagy (e/Z) keverék] kapunk, kitermelés 37 %, op.: 195-200 °C.
13.4. 1,3 g /0,0347 mól/ litium-aluminium-hidridet 35 ml dioxánban argon-atmoszférában szuszpendálunk, majd 2,7 g /0,0069
- 53 mól/ racém-cisz-8-klór-6-fluor-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-naftof2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-klorid [(Ξ) vagy (Z) vagy (E/Z) keverék] 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd kb. 40 °C-on egymásután óvatosan
1,3 ml vizet, 2,6 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és
3,9 ml vizet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék képződjön. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatográfáljuk és 49:1 arányú metanol-ammónia eleggyel eluáljuk. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,6 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-klór-l-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 29 %, op.: 158-162 °C.
13.5. 3,7 g /0,0124 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-klór-l-Juor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén.-8a-olt 90 ml etanolban oldunk, majd 2,95 ml /0,0149 mól/ 5 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában
3,83 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-klór-l-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 92 %, op.: 316-317 °C.
14. példa
14.1. 18 g /0,0837 mól/ 5,7-diklór-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-l-on és 180 ml tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában -78 °C-on részletekben 16 g /0,142 mól/ kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyet 2 órán, át -78 °C-on keverjük, majd 19,8 ml /36,1 g, 0,167 mól/ 1,4-dibróm-bután 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A hütőfürdőt eltávo2
- 54 litjuk, a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vizet adunk hozzá és éterrel kirázzuk. A szerves fázist telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografál juk és 9íl arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárgás folyadék alakjában 7,9 g 5,,7’-diklór-3’,4,-dihidro-spiro[ciklopentán-1,2,/l,H/-naftalin]-l’-ont kapunk, kitermelés 35 $. MS: n/e /% bázis csúcs/ = 268 /C1^H-L^C12O+, 24/, 227 /100/, 186 /19/, 158 /24/, 123 /29/, 81 /20/.
14.2. 41,5 g /0,0997 mól/ metil-trifenil-foszfonium-bromid/nátrium-amid elegyet 410 ml tetrahidrofuránban argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 45 percen át keverünk. A sárga szusz penzióhoz 12,2 g /0,0453 mól/ S’^’-diklór-S’^’-dihidro-spirofciklopentán-l,2’/l’H/-naftalin]-l,-on 60 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 62 órán át keverjük, vizet adunk hozzá és éterrel kirázzuk. A szerves fázist telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és hexánnal eluáljuk. Színtelen folyadék alakjában 9,75 g 5’,7’-diklór-1’-metilén-3’, 4 ’-dihidro-spiro[cikiopéntán-1,2’/l’H/-naftalin]-t kapunk, kitermelés 81
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 266 /C-L^H1gCl2 +, 18/, 225 /100/,
209 /12/, 190 /13/, 175 /8/, 163 /10/, 152 /10/.
14.3. 14,9 g /0,0556 mól/ 5’,7,-diklór-l»-metilén-3,,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2’/l’H/-naftalin] és 150 ml éter oldatához -78 °C-on argon-atmoszférában 5,84 ml /0,0669 mól/ klórszulfonil-izocianát 20 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük.
A reakcióelegyet 15 percen át -78 °C-on keverjük, majd egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A kiváló kristályokat /melléktermék/ leszűrjük és az anyalugot éterből kristályosítjuk. Sárgás kristályok alakjában 4,82 g racém-cisz-6,8-diklór-1,2,4,5-t etrah idro-3 a,9b-butano-nafto[2,1-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-kloridot [(E) vagy (Z) vagy (E/Z) keverék] kapunk, kitermelés 21 %, op.: 180-184 °C.
14.4. 2,06 g /0,0543 mól/ litium-aluminium-hidridet 50 ml dioxánban argon-atmoszférában szuszpendálunk. Ezután 4,48 g /0,011 mól/ racém-cisz-6,8-diklór-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-naftof2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-klorid [(E) vagy (Z) vagy (E/Z) keverék] 50 ml tétrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 17 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd kb. 40 °C-on egymásután óvatosan
2,1 ml vizet, 2,1 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és
6,3 ml vizet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék képződjön. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 99:1 arányú metanol-ammónia eleggyel eluáljuk. A terméket éterben szuszpendáljuk, szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,08 g racém-c isz-4b-/2-amino-etil/-1,3-diklór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 31 %, op.: 169-171 °C.
14.5. 1,11 g /0,00353 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-l,3-diklór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 30 ml metanolban oldunk, 0,72 ml /0,00353 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában racém-c is z-4b-/2-amino-e t il/-1,3-diklór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktah i dro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 88 %, op.: 303-305 °C.
• · *βι · *·· ***· • · · · · · • · · · · · · •·· · · ·
15. példa
15.1. 27,9 g /0,13 mól/ 6,7-diklór-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-l-on és 280 ml tetrahidrofurán oldatához -78 °C-on argon-atmoszférában részletekben 24,7 g /0,22 mól/ kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyet 2 órán át -78 °C-on keverjük, majd
30,7 ml /56 g, 0,26 mól/ 1,4-dibróm-bután 150 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük be. A hütó'fürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá és éterrel kirázzuk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:2 arányú hexán-toluol eleggyel eluáljuk. Sárgás folyadék alakjában 17,8 g 6,,7,-diklór-3,,4,-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l,H/-naftalin]-l’-ont kapunk, kitermelés 51 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 268 /C^H^Cl^, 18/, 227 /100/,
186 /15/, 158 /12/, 123 /11/, 81 /11/.
15.2. 5,0 g /0,012 mól/ metil-trifenil-foszfonium-bromid/nátrium-amid elegyet 50 ml tetrahidrofuránban argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 45 percen át keverünk. A sárga szuszpenzióhoz 2,7 g /0,010 mól/ 6’,7,-diklór-3’,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l’H/-naftalin]-l,-on 30 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet másfél órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és éterrel extraháljuk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és hexán-metilénklorid eleggyel eluáljuk. Sárgás folyadék alakjában 2,4 g ő’^’-diklór-l’-metilén-S’^’-dihidro-spirofciklopentán-1,2,/l,H/-naftalin]-t kapunk. Kitermelés 90 %.
- 57 MS: m/e /% bázis csúcs/ = 266 /C15H16C12 +, 15/, 225 /100/, 209 /9/, 190 /9/, 175 /6/, 162 /7/, 152 /8/, 139 /6/.
15.3. 2,3 g /0,0088 mól/ 6’,7’-diklór-l’-metilén-3’,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l, 2^/1^^/-naftalin] és 25 ml éter oldatához -78 °C-on argon-atmoszférában 0,92 ml /0,0206 mól/ klórszulfonil-izocianát 10 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen át -78 °C-on keverjük, majd egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet bepároljuk és a terméket éterből kristályosítjuk. Fehéres kristályok alakjában
1,65 g racém-cisz-7,8-diklór-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-naftof2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-kloridot [(E) vagy (Z) vagy (E/Ζ) keverék] kapunk, kitermelés 46 %, op.: 188-190 °C.
15.4. 0,74 g /0,0196 mól/ litium-aluminium-hidridet 20 ml dioxánban argon-atmoszférában szuszpendálunk. Ezután 1,6 g /0,00391 mól/ racém-cisz-7,8-diklór-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-naftof2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-klorid [(E) vagy (Z) vagy (Ξ/Ζ) keverék] 16 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 22 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd kb. 40 °C-on egymásután óvatosan 0,8 ml vizet, 1,6 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 1,6 ml vizet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék képződjön. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 49íl arányú metanol-ammónia eleggyel eluáljuk. A terméket éterben szuszpendáljuk, szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,64 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-2,3-diklór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 52 %, op.: 189-191 °C.
15.5. 2,4 g /0,00763 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-
- 58 -2,3-diklór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 75 ml etanolban oldunk, 2 ml /0,010 mól/ 5 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot etanol-éter elegyből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 2,3 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-2,3-diklór-4b,5,6,7,8,8a,9,lo-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 86 op.: 290-295 °C.
16. példa
16.1. 2,5 g /0,0071 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és 25 °C-on argon-atmoszférában. 5,07 ml /0,071 mól/ acetil-klorid 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozz,á. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd vizbe öntjük és éterrel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A terméket éterből átkristályositjuk. Fehér kristályok alakjában 1,56 g racém-cisz-N-[2-/6-benziloxi-10a-hidroxi-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-oktáhidro-fenantrén-4a-il/-et il]-ac etamidot kapunk, kitermelés 56 op.: 178-179 °C.
16.2, 0,29 g /0,0077 mól/ litium-aluminium-hidridet 30 ml tetrahidrofuránban. argon-atmoszférában szuszpendálunk. Ezután 1,5 g /0,0038 mól/ racém-cisz-N-[2-/6-benziloxi-10a-hidroxi-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-fenantrén-4a-il/-etil]-acetamid 30 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd óvatosan 5 °C-on 0,9 ml 2:1 arányú 28 ^-os nátrium-hidroxid/viz elegyet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék képződjön. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromátográfáijuk és acetonitrillel eluáljuk. A terméket éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,98 g racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2-etilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 68 %, op.: 108-110 °C.
16.3. 1,63 g /0,0043 mól/ racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2-etilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 80 ml tetrahidrofurábban oldurfk, 0,64 ml /0,0046 mól/ trietil-amint adunk hozzá és 25 °C-on argon-atmoszférában 0,32 ml /0,0045 mól/ acetil-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet másfél órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd vízbe öntjük és éterrel kirázzuk. A szer vés fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és tetrahidrofuránnal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 2,09 g racém-cisz-N-[2-/6-benziloxi-lOa-hidroxi-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-fenantrén-4a-il/-etil]-M-etil-acetamidot kapunk, kitermelés 100 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 421 /CgyH^NO^4, 0,6/, 312 /2,4/, 290 /6,6/, 225 /5,6/, 199 /3,6/, 115 /85/, 100 /29/, 91 /100/, 58 /56/.
16.4. 0,73 g /0,019 mól/ litium-aluminium-hidridet 50 ml tetrahidrof uránban argon-atmoszférában szuszpendálunk. Ezután 2,0 g /0,0047 mól/ racém-cisz-N-[2-/6-benziloxi-10fcüíidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-oktahidro-fenant rén-4a-il/-et il]-N-etil-ac etamid 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet másfél órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten óvatosan egymásután 20 ml etil-acetátot, 0,7 ml vizet, 0,7 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 2,1 ml vizet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék képződjön. Szűrés és bepárlás után a maradékot • ·· · • ’*·< «««4 9 • 4 · 4 44 • 4 « 9 4·
4 «4*44 •44 · ·*
- 60 kovasavgélen kromatográfáljuk és tetrahidrofuránnal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 1,56 g racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2-dietilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 81
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 407 /0ΗΝ02 +, 0,42/, 145 /33/, /77/, 57 /100/.
16.5. 1,51 g /0,0037 mól/ racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2-dietilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 150 ml etanolban oldunk, majd 0,15 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá és szobáhó'mérsékleten 1 atm. nyomáson és szobahőmérsékleten egy órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metanollal eluáljuk. A terméket éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,91 g racém-cisz-4b-/2-dietilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diolt kapunk, kitermelés 78 %, op.: 197-199 °C.
16.6. 0,96 g /0,003 mól/ racém-cisz-4b-/2-dietilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diolt 25 ml metanolban oldunk, 0,61 ml /0,003 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot acetonitrilbó'l kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,98 g racém-cisz-4b-/2-dietilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-
-3,8a-diol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 92 %, op.: 155-157 °0.
17. példa
17.1. 1,22 g /0,003 mól/ racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2-et ilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-f enantrén-8a-olt 100 ml metanolban oldunk, majd 0,35 g 10 %-os palládium-szén katalizátor hozzáadása után 2 órán át szobahőmérsékleten 1 atm. nyoma-
- 61 són hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,80 g racém-cisz-4b-/2-et ilamino-et il/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diolt kapunk, kitermelés 86 %, op.; 189-191 °C.
17.2. 0,8 g /0,0027 mól/ racém-cisz-4b-/2-etilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diolt 40 ml metanolban oldunk, 0,56 ml /0,0027 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot etanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,76 g racém-c isz-4b-/2-et ilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 84 %, op.: 219-221 °C.
18. példa
18.1. 2,5 g /0,0071 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 50 ml tetrahidrofuráriban oldunk és argon-atmoszférában 25 °C-on 1,24 ml propionsav-klorid /0,014 mól/ 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk, A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttál eluáljuk. A terméket éterből átkristályositjuk. Fehér kristályok alakjában 1,75 g racém-cisz-N-[2-/6-benziloxi-10a-hidroxi-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-fenantrén-4a-il/-etil]-propionamidot kapunk, kitermelés %, op.: 154-155 °C.
18.2. 0,18 g /0,0047 mól/ litium-aluminium-hidridet ml tetrahidrofuránban argon-atmoszférában szuszpendálunk. Ezután 0,5 g /0,0012 mól/ racém-cisz-N-[2-/6-benziloxi-10a-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-oktahidro-fenantrén-4a-il/-etil]-propionamid • 4 · • · 4 · · • « ···· • ♦ ·
- 62 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd 25 °C-on óvatosan 0,9 ml 2íl arányú 28 %-os nátrium-hidroxid/viz elegyet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék képződjön. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etanollal eluáljuk. A kapott szilárd anyagot 15 órán át hexánban erőteljesen keverjük, szűrjük és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,36 g racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2-propilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 81 %, op.: 99-101 °C.
18.3. 1,14 g /0,0029 mól/ racém-cisz-3-benziloxi-4b-/ 2-propilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 100 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,25 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk, majd szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson egy órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etanollal eluáljuk. A terméket éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,66 g racém-cisz-4b-/2-propilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diolt kapunk, kitermelés 75 %, op.: 185-187 °0.
18.4. 0,66 g /0,0021 mól/ racém-cisz-4b-/2-propilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diolt 30 ml metanolban oldunk, majd 0,44 ml /0,0021 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és az elegyet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,58 g racém-cisz-4b-/2-propilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 78 %, op.: 182-184 °C.
··»· .! ···< —ί ι • · · · · · • · · ··<· ·<· · · « *
19. példa
19.1. 2,5 g /0,0071 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 50 ml tetrahidrofurábban oldunk és 25 °C-on argon-atmoszférában 1,3 ml /0,0142 mól/ ciklopropánkarbonsav-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd vizbe öntjük és éterrel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttál eluáljuk. Az eluátum bepárlása után fehér szilárd anyag alakjában 2,0 g racém-cisz-N-[2-/6-benziloxi-10a-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-oktahidro-f enantrén-4a-il/-et il]-ciklopropánkarboxamidot kapunk, op.: 176-178 °C, kitermelés 67 %.
19.2. 0,67 g /0,0178 mól/ litium-aluminium-hidridet argon-atmoszférában 120 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Ezután 1,87 g /0,0044 mól/ racém-cisz-N-[2-/6-benziloxi-10a-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-oktahidro-f enantrén-4a-il/-et il]-c iklopropánkarboxamid 30 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten óvatosan 3,6 ml 2:1 arányú 28 %-os nátrium-hidroxid/viz elegyet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék képződjön. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etanollal eluáljuk. A terméket forró hexánból kristályosítjuk. Sárgás olaj alakjában 1,85 g racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2-ciklopropilmetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 100 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 405 /02γΗ2^Ν02 +, 6,2/, 349 /1,3/, ··** #· ·»«| ···« « * ν · · · » • · · 4β«· «·· · « ·
- 64 296 /6,1/, 290 /6,6/, 217 /17/, 199 /13/, 98 /22/ 91 /100/, 84 /6 5/, 55 /38/.
19.3. 1,73 g /0,0042 mól/ racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2-ciklopropilmetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 40 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,46 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk és szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson 1 órán át hidrogénezzük, A reakcióelegyet leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etanollal eluáljuk. A terméket éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,59 g racém-cisz-4b-/2-ciklopropilmetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diolt kapunk, kitermelés 44 %, op.í 167-169 °C.
19.4. 1 g /0,003 mól/ racém-cisz-4b-/2-ciklopropilmetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diolt ml metanolban oldunk, majd 0,65 ml /0,003 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk be és a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,02 g racém-cisz-4b-/2-ciklopropilmetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 91 %, op.: 207-209 °C.
20. példa
20.1. 3,0 g /0,0085 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, 1,3 ml /0,0094 mól/ trietil-amint adunk hozzá, majd 25 °C-on argon-atmoszférában 1,13 g /0,0094 mól/ ciklobutánkarbonsav-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd vízbe öntjük és metilénλ ···: ···: í ···>
• · · · · » • · · «··· ··· · · ·
- 65 -kloriddal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott kristályos anyagot éterben szuszpendáljuk, szűrjük és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 3,15 g racém-cisz-N-[2-/6-benziloxi-10a-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-oktahidro-fenantrén-4a-il/-et il]-ciklobutáhkarboxamidot kapunk, kitermelés 85 %, op.: 111-113 °C.
20.2. 1,08 g /0,0286 mól/ litium-aluminium-hidridet
120 ml tetrahidrofuránban argon-atmoszférában szuszpendálunk, majd.
3,1 g /0,0071 mól/ racém-cisz-N-[2-/5-benziloxi-10a-hidroxi-1,2,3,4,4 a,9,10,lOa-oktahidro-fenantrén-4a-il/-etil]-c iklobutánkarboxamid 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet másfél órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd 10 °C-on óvatosan 2:1 arányú 48 %-os nátrium-hidroxid/viz elegyet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék képzó'djön. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és acetonitrillel eluáljuk. A terméket golyőshütőn ledesztilláljuk. Sárgás olaj alakjában 3,16 g rácé m-cisz-3-benz iloxi-4b-/2-c iklobut ilmet ilamino-et il/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 100 %, fp.: 250 °C/0,04 Torr.
MS: n/e /% bázis csúcs/ = 419 /C28H37NO2+’ 7,4/, 363 /1,9/,
346 /6,3/, 308 /6,5/, 290 /9/, 217 /23/, 199 /15/, 157 /5,5/,
112 /24/, 98 /56/, 91 /100/.
20.3. 3,1 g /0,0074 mól/ racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2- —ciklobut ilmet ilamino-et il/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 100 ml etanolban oldunk, majd 0,4 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá és szobahőmérsékleten atmoszférikus nyo- 66 máson egy órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etanollal eluáljuk. A terméket éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában .1,56 g racém-cisz-4b-/2-ciklobutilmetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-liolt kapunk, kitermelés 69 %, op.: 140-142 °c.
20,4. 1,52 g /0,0046 mól/ racém-cisz-4b-/2-ciklobutilmet ilamino-etil/-4b,5,6,7,3,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diolt 50 ml metanolban oldunk, 0,94 ml /0,0046 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot etanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,62 g racém-cisz-4b-/2-ciklobutilmetilamino-et il/-4b ,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,Sa-diol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 96 %, op.: 210-212 °C.
21, példa
21.1. 2,0 g /0,0057 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 25 °C-on argon-atmoszférában
1,5 ml /0,0113 mól/ fenil-acetil-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet másfél órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A terméket éterben szuszpendáljuk, szűrjük és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,5 g racém-cisz-N-[2-/6-benziloxi-10a-hidroxi-
-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-oktahidro-fenantrén-4a-il/-etil]-f enil-ac etamidot kapunk, kitermelés 56 %, op.: 114-116 °C.
21.2, 0,5 g /0,013 mól/ litium-aluminium-hidridet 40 ml tetrahidrof uránban argon-atmoszférában szuszpendálunk. Ezután
1,55 g /0,0033 mól/ racém-cisz-N-[2-/6-benziloxi—lOa-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-fenantrén-4a-il/-etil]-fenil-acetamid 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet másfél órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten óvatosan 1,8 ml 2:1 arányú. 28 %-os nátrium-hidroxid/viz elegyet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék keletkezzék. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etanollal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 0,66 g racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2-fenet ilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 44 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 445 /031ΗΝ02 +, 1,75/, 364 /26/, 346 /48/, 289 /11/, 134 /13/, 105 /24/, 91 /100/, 58 /19/, 44 /20/.
21.3. 0,66 g /0,0014 mól/ racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2-fenetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 60 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 0,16 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk, majd szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson másfél órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etanollal eluáljuk. A terméket hexánból kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,29 g racém-cisz-4b-/2-fenetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,-
9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diolt kapunk, kitermelés 56 %, op.: 82-84 °C.
21.4. 0,15 g /0,0004 mól/ racém-cisz-4b-/2-fenetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diolt 10 ml metanolban oldunk, 0,084 ml /0,0004 mól/ 4,89 n. etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet bepároljuk.
• · ·
A maradékot éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,16 g racém-cisz-4b-/2-fenetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 100 %, op.: 160-162 °C.
22. példa
22.1. 5,5 g /0,020 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-metoxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén.-8a-olt 40 ml metilén-kloridban oldunk, 3,35 ml /0,024 mól/ trietil-amint adunk hozzá, majd 0 °C-on argon-atmoszférában 1,7 ml /0,024 mól/ acetil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd vízbe öntjük és éterrel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A terméket éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában
2,7 g racém-cisz-N-[2-/10a-hidroxi-6-metoxi-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktáhidro-fenan.trén-4a-il/-etil]-acetamidot kapunk, kitermelés fi.
MS: /n/e /fi bázis csúcs/ = 317 /^!9Η 27Ν03+2»4/, 299 /3,4/, 240 /8/, 213 /68/, 171 /15/, 121 /18/, 87 /100/.
22.2. 3,16 g /0,084 mól/ litium-aluminium-hidridet 60 ml dioxánban argon-atmoszférában szuszpendálunk. Ezután 5,3 g /0,017 mól/ racém-cisz-N-[2-/10a-hidroxi-6-metoxi-
-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-oktahidro-fenantrén-4a-il/-et il]-acetamid 60 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 20 órán, át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten óvatosan egymásután 3,2 ml vizet, 3,5 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 3,2 ml vizet • · ·
- 69 csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék képződjön. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A terméket forró hexánból kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 5,0 g racém-cisz-4b-/2-etilamino-etil/-3-metoxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 98 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 303 /CigH2gN02 +, 13/, 232 /39/, 214 /16/, 171 /6/, 121 /5/, 58 /100/.
22.3. 5,0 g /0,016 mól/ racém-cisz-4b-/2-etilamino-etil/-3-metoxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 50 ml éterben oldunk. Az oldatba sósavgázt vezetünk, majd bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 5,0 g racém-cisz-4b-/2-etilamino-etil/-3-metoxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 88 %, op.: 217-219 °C.
23. példa
23.1. 8,2 g /0,0298 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-metoxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 60 ml tetrahidrofuránban oldunk, 5 ml /0,0357 mól/ trietil-amint adunk hozzá, majd 25 °C-on argon-atmoszférában 3,1 ml /0,0357 mól/ ciklopropánkarbonsav-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hütő alksiLmazása mellett forraljuk, majd vízbe öntjük és éterrel kirázzuk. A szerves fázist 1 n vizes sósavval mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Nyers termék alakjában 10 g racém-cisz-N-[2-/10a-hidroxi-6-metoxi-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-oktahidro-f enantrén-4a-il/-et il]-c iklopropánkarboxamidot kapunk. Kitermelés 97 %.
- 70 MS: m/e /fi bázis c~ucs/ = 343 /G21H29N03+’ 2,6/, 325 /4,3/, 255 /16/, 240 /14/, 213 /100/, 171 /41/, 121 /31/, 113 /100/, 98 /76/, /79/.
23.2. 1,1 g /0,029 mól/ litium-aluminium-hidridet 20 ml tetrahidrofuránban argon-atmoszférában szuszpendálunk. Ezután 2,0 g /0,006 mól/ racém-cisz-N-[2-/10a-hidroxi-6-metoxi-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-fenantrén-4a-il/-etil]-ciklopropánkarboxamid 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten óvatosan egymásután 1,1 ml vizet,
1,5 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 1,1 ml vizet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék keletkezzen. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etanollal eluáljuk. A terméket forró hexánból kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,4 g racém-cisz-4b-/2-ciklopropilmetilamino-etil/-3-metoxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 73 %.
MS: iq/e /% bázis csúcs/ = 329 /C21H31N02 +, 24/, 232 /65/, 214 /37/, 171 /12/, 121 /13/, 99 /17/, 84 /100/, 55 /58/.
23.3. 6,4 g /0,019 mól/ racém-cisz-4b-/2-ciklopropilmetilamino-etil/-3-metoxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt ml éterben oldunk, az oldatba sósavgázt vezetünk és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és éter elegyéből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 4,6 g racém-cisz-4b-/2-ciklopropilmetilamino-et il/-3-metoxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk, kitennelés 54 %, op.: 180-182 °C.
24. példa
24.1. 4,0 g /0,0145 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3• · • · · ·
-71-metoxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 30 ml metilén-kloridban oldunk, 2,4 ml /0,0174 mól/ trietil-amint adunk 0 hozzá, majd 0 0-on argon-atmoszférában 1,8 ml /0,0174 ml/ ciklobutánkarbonsav-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán, át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és éterrel kirázzuk. A szerves fázist 1 n vizes sósavval mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olaj alakjában. 3,7 g racém-cisz-N-[2-/10a-hidroxi-6-metoxi-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-fenantrén-4a-il/-etil]-ciklobutánkarboxamidot kapunk, kitermelés 70 %.
MS·. m/e /% bázis csúcs/ = 357 /G22H31N°3+» 4,9/, 339 /2,6/, 240 /14/, 214 /30/,171 /11/, 159 /9/, 127 /100/, 72 /48/, 56 /61/.
24.2. 3,45 g /0,091 mól/ litium-aluminium-hidridet 70 ml dioxánban argon-atmoszférában szuszpendálunk, majd 6,5 g /0,018 mól/ racém-cisz-N-[2-/10a-hidroxi-6-metoxi-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-fenantrén-4a-il/-etil]-ciklobutánkarboxamid 80 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten egymásután óvatosan 3,5 ml vizet, 4,5 ml 15 /-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 3,5 ml vizet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék képződjön. Szűrés és bepárlás után nyers színtelen olaj alakjában 6,2 g racém-cisz-4b-/2-ciklobutilmetilamino-etil/-3~metoxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-okta-
1?dro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 98 %.
US: m/e // bázis csúcs/ = 343 /022Η·^βΝ02 +, 33/, 270 /17/, 232 /81/, 214 /40/, 171 /16/, 159 /12/, 147 /9/, 121 /17/, 98 /100/.
24.3. 6,2 g /0,018 ml/ racém-cisz-4b-/2-ciklobutilmetilamino-e t il/-3 -met oxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktah idro-f enant ré n-8a-olt • · · ·
- 72 100 ml éterben oldunk, az oldatba sósavgázt vezetünk és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és éter elegyéből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 5,7 g racém-cisz-4b-/2-ciklobutilmetilamino-etil/-3-metoxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 83 op.: 156-158 °C.
25. példa
25.1. 2,2 g /0,009 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 10 ml 85 %-os vizes hangyasav-oldatban oldunk. Ezután 3 ml 37 %-os vizes formaldehid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük és 50 ml vizbe öntjük. Az elegyet 50 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal meglugositjuk, metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:4 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Sárgás sürünfolyó olaj alakjában 1,23 g racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 50 %.
MS; m/e /% bázis csúcs/ = 273 /ClgH27N0+, 5,0/, 217 /23,/ 184 /2,3/, 129 /2,9/, 128 /2,9/, 91 /2,3/, 72 /4/, 58 /100/.
25.2. 1,2 g /0,00439 mól/ racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 30 ml etil-acetátban oldunk, 1,05 ml /4,83 mól/ 4,8' etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá. A termék kikristályosodik. Fehér kristályok alakjában 1,17 g racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-
-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 86 %, op.: 161-164 °C.
• · • · · ·
26. példa
26.1, 10 g /0,038 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 28 ml 85 %-os vizes hangyasav-olcLatban oldunk. Az oldathoz 5,6 ml 37 %-os vizes formaldehid-oldatot adunk, a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, 50 ml vízbe öntjük, az elegyet 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglugosit juk és metilén-kloriddal kirázzuk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 90:9:1 arányú metilén-klorid/metanol/ammónia elegygyel eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 2,34 g racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 49 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 291 /Gi3H 2gFN0+, 2,3/» 235 /0,4/,
159 /1,9/, 146 /1,4/, 133 /1,55/, 72 /4/, 58 /100/.
26.2. 2,81 g /0,0096 mól/ racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt ml etanolban oldunk, 1,96 ml /0,0096 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk be és a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 2,73 g racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 86 %, op.: 194-196 °C.
27. példa
27.1. 6,9 g /0,024 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-klór-4b,5,6,7,8-8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 18,1 ml 85 %-os vizes hangyasav-oldatban oldunk, majd 3,63 ml 37 %-os • ·· ·
- 74 vizes formaldehid-oldatot adunk hozzá, a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, 50 ml vízbe öntjük, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglugositjuk és metilén-kloriddal kirázzuk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattál mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromátográfáijuk és 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A terméket golyóshütőn ledesztilláljuk. Színtelen olaj alakjában 4,41 g racém-c isz-3-klór-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, letermelés 58 %, op.: 220-230°0/0,01 Torr.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 307 /C18H2gClNO+, 2,3/, 251 /0,75/,
128 /1,1/, 115 /1/, 72 /4,5/, 58 /100/.
27.2. 3,56 g /0,011 mól/ racém-cisz-3-klór-4b-/2-dimetilamino-et il/-4b, 5, 6 ,7, 8, 8a, 9, 10-oktahidro-f enantré n-8a-olt 60 ml metanolban oldunk, 2,36 ml /0,011 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá és bepároljuk. A maradékot etanol és éter elegyébó'l kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában
3,43 g racém-cisz-3-klór-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,-
9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 86 %, op.: 240-242 °C.
28. példa
28.1. 2,0 g /0,0057 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 40 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 0,4 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk és szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson egy órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk. Fehér kristá-
- 75 lyok alakjában 1,31 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diolt kapunk, kitermelés 88,5 %, op.í 141-143 °C /bomlás/.
28.2. 1,76 g /0,0067 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diolt 30 ml tetrahidro fúr áriban oldunk, 1,38 ml /0,0067 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá és bepároljuk. A maradékot tetrahidrofurán és éter elegyébó'l kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,74 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,-
9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 87 op.: 130-132 °C.
29. példa
29.1. 1,39 g /0,00531 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diol, 1,22 ml /1,98 g, 0,0125 mól/ 2-bróm-piridin, 1,05 g /0,0076 mól/ kálium-karbonát és 125 mg /0,00197 g-atoiq/ rézpor 100 ml piridinnel képezett elegyét visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metanol-ammónia eleggyel eluáljuk. A terméket acetonitrilbó'l átkristályositjuk. Drapp kristályok alakjában 0,77 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-/piridin-2-il-oxi/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktáhidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 43 %, op.: 157-159 °C.
29.2. 1,09 g /0,00322 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-/piridin-2-il-oxi/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 20 ml metanolban oldunk, 0,66 ml /0,00323 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá, majd bepároljuk. A maradékot etanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,04 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-/piridin-2-il-oxi/-
- 76 -4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-Sa-ol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 86 %, op.: 170-172 °C.
30. példa
30.1. 1,8 g /0,00532 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-/piridin-2-il-oxi/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 6 ml 85 %-os vizes hangyasav-oldatban oldunk, majd 1,8 ml %-os vizes formaldehid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet
2,5 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, 50 ml vizbe öntjük és 27 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal meglugosit.juk. Metilén-kloridős extrakció után a szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metanollal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 1,6 g racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-/piridin-2-il-oxi/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 82 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 366 /^23^30^2^2^’ 3,9/, 295 /3,7/, 278 /7,2/, 141 /1,0/, 128 /1,7/, 115 /2,2/, 72 /6,5/, 58 /100/.
30.2. 1,6 g /0,00437 mól/ racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-et il/-3-/piridin-2-il-oxi/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 30 ml etil-acetátban oldunk, 1,0 ml /0,00478 mól/ 4,78 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá. A termék kikristályosodik. Fehér kristályok alakjában 1,62 g racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-/piridin-2-il-oxi/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 92 %, op.: 209-210 °C.
31. példa
31.1. 1 g /0,00284 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3• · · • · · · * · · · · ·
- 77 -benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 2 ml %-os vizes hangyasav-oldatban oldunk, majd 0,4 ml 37 %-os vizes formaldehid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, 20 ml vízbe öntjük és 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglugositjuk. A reakcióelegyet éterrel kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, majd metanollal és 9:1 arányú metanol-ammónia eleggyel eluáljuk. Világossárga olaj alakjában 0,74 g racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2-dimetil_amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 69 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 379 /C25H33NO2 +, 7,4/, 308 /5,8/, 288 /4,5/, 217 /9/, 91 /25/, 58 /100/.
31.2. 2,75 g /0,0072 ml/ racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8-olt 80 ml tetrahidrofuránban oldunk, 2,2 ml /0,015 mól/ trietil-amint adunk hozzá, majd 25 °C-on argon-atmoszférában 1,1 ml /0,015 mól/ acetil-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd vízbe öntjük és metilén-kloriddal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metanollal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 2 g ecetsav-racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2-dimetilamino-e t il/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantré n-8a-il-észtert kapunk, kitermelés 66 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 421 /02γΗ3^Ν03 +, 0,9/, 362 /1,4/, 290 /3/, 270 /2,8/, 199 /7,1/, 91 /26/, 58 /100/.
31.3. 2,34 /0,0055 mól/ ecetsav-racém-cisz-3-benziloxi-4b-/ 2-dimetilamino-etil/-4b ,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-észtért 20 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,23 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografál juk és 19:1 arányú metanol-ammónia eleggyel eluáljuk. A terméket éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,84 g ec etsav-racém-c isz-4b-/2-dimet ilamino-et il/-3-hidroxi-
-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-észtert kapunk, kitermelés 90 %, op.: 229-230 °0.
31.4« 0,95 g /0,0029 mól/ ecetsav-racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-hidroxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-észtért 50 ml metanolban oldunk, 0,6 ml /0,0029 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,97 g ecetsav-racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-hidroxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-észter-hidrokloridot kapunk, kitermelés 91 %, op,: 222-224 °C.
32. példa
32.1. 0,6 g /0,00158 mól/ racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 20 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,1 g 10 %-os palládium-szén, katalizátort adunk, majd szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson egy órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metanollal eluáljuk. A terméket éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,33 g racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/··· ·««· · • · 9
- 79 -4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diolt kapunk, kitermelés 72 %, op.: 189-190 °C.
32.2, 2,2 g /0,0076 mól/ racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b, 5,6 ,7,8,8a,9,10-oktah.idro-fenantrén-3,8a-diolt 100 ml metanolban oldunk, 1,55 ml /0,0 76 mól/ 4,89 etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá és bepároljuk. A maradékot metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 2,4 g racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 97 %, fp.: 222-224 °C.
33. példa
33.1« 1,4 g /0,0037 mól/ racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 1,11 ml /0,0079 mól/ trietil-amin hozzáadása után 25 °C-on argon-atmoszférában 0,86 ml /0,0082 mól/ vajsavklorid 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Barna olaj alakjában 1,59 g vajsav-racém-c is z-3-benziloxi-4b-/2-dimet ilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-észtert kapunk, kitermelés 96 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 449 Α^Η^ΝΟ^4”, 1,2/, 362 /3,1/, 334 /1,5/, 290 /6,6/, 270 /4,9/, 199 /9,5/, 149 /3/, 141/4,5/, 91 /39/, /13/, 58 /100/.
33.2. 1,59 g /0,0035 ml/ vajsav-racém-cisz-3-benziloxi-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-észtert 20 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,16 g 10 %-os
- 80 palládium-szén katalizátort adunk, majd szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson másfél órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metanollal eluáljuk. A terméket éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,87 g vajsav-racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-hidroxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-észtért kapunk, kitermelés 70 %, op.: 158-160 °C.
33.3. 0,9 g /0,0025 mól/ vajsav-racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-hidroxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-észtert 30 ml metanolban oldunk, 0,51 ml /0,0025 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá és bepároljuk, A maradékot acetonitril és éter elegyébó'l kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,92 g vajsav-racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-et il/-3-hidrox i-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-észter-hidrokloridot kapunk, kitermelés 95 %, op.: 210-212 °C.
34. példa
34.1. 2,0 g /0,0072 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-metoxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 5,1 ml 85 %-os vizes hangyasav-oldatban oldunk, majd 1 ml 37 %-os vizes formaldehid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, 5 ml vízbe öntjük, 8 ml 2 n nátrium-hidroxid-oIdáttál meglugositjuk és etil-acetáttalkirázzuk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromátográfáijuk és 90:9:1 arányú etil-acetát/metanol/ammónia eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 0,99 g racém-cisz-4b-/2-dimetil^amino-etil/-3-metoxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, ♦ ·»·
- 81 kitermelés 45 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 303 /CigH2gN02 +, 4/, 232 /9/, 214 /3,5/, 58 /100/.
34.2. 0,99 g /0,0032 mól/ racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-metoxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 10 ml etanolban oldunk, 0,67 ml /0,0032 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá és bepároljuk. A maradékot aceto· nitril és éter elegyéből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,9 g racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-metoxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 82 %, op.: 159-161 °C.
35. példa
35.1. 4,5 g /0,0143 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-2,3-diklór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 16 ml %-os vizes hangyasav-oldatban oldunk, majd 3,0 ml 37 %-os vizes formaldehid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 19 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, 100 ml vízbe öntjük, 120 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal meglugositjuk és metilén-kloriddal kirázzuk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen. kromatografáljuk és 3íl arányú izopropil-alkohol/etil-acetát elegygyel eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 1,5 g racém-cisz-2,3-diklór-4b-/2-dímetilamino-etil/-4b,5,6,7 ,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 31 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 341 /Ο^βΗ^Ο^ΝΟ4-, 1,0/, 117 /5,3/, /4/, 58 /100/.
35.2. 1,5 g /0,00438 mól/ racém-cisz-2,3-diklór-4b-/2- ··*· ·· · · **·{ 'i • · * · • · · · «♦· · «
-82-d íme til amino-etil/-4b ,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 30 ml etanolban oldunk, 1,0 ml /0,005 mól/ 5 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot izopropil-alkohol és éter elegyéből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,22 g racém-cisz-2,3-diklór-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridőt kapunk, kitermelés 74 $, op.í 211-215 °C.
36. példa
36.1. 2,34 g /0,008 mól/ racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, 5 ml /0,036 mól/ trietil-amint adunk hozzá, majd 25 °C-on argon-atmoszférában 2,5 ml /0,035 mól/ acetil-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd vízbe öntjük és metilén-kloriddal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metanollal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 1,69 g ecetsav-racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-észtert kapunk, kitermelés 63 $>.
KS: m/e // bázis csúcs/ = 333 /C2oH28FNO2+» 0,25/, 274 /2,3/, 202 /1,4/, 159 /3,2/, 146 /1,6/, 133 /1,65/, 109 /1,05/, 73 /5/, 71 /4/, 58 /100/.
36.2. 1,69 g /0,005 mól/ ecetsav-racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-észtert 40 ml etanolban oldunk, 1,03 ml /0,005 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,25 g ····
«. * . ···· 8 : i ·*·· • -83 - ecetsav-racém-cisz-4b-/ 2-dimet il amino-etil/-3-fluor-4b, 5,6 ,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-észter-hidrokloridot kapunk, kitermelés 67 op.: 203-205 °C.
37. példa
37.1. 2,5 g /0,008 mól/ racém-cisz-3-klór-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, 5 ml /0,035 mól/ trietil-amint adunk hozzá, majd 25 °C-on argon-atmoszférában 2,5 ml /0,035 mól/ acetil-klorid 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metanollal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 1,62 g ecetsav-racém-cisz-3-klór-4b-
-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-észtert kapunk, kitermelés 57
MS: m/e /.' bázis csúcs/ = 349 /C20H28C1W02+’ 0,35/, 290 /2,8/,
218 /2,1/, 175 /2,2/, 149 /3,5/, 97 /6/, 85 /7/, 83 /8/, 71 /16/, 58 /100/.
37.2. 1,76 g /0,005 mól/ ecetsav-racém-cisz-3-klór-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-észtert 30 ml etanolban oldunk, 1,02 ml /0,005 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá és bepároljuk.
A maradékot éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,57 g ecetsav-racém—cisz-3-klór-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-észter-hidrokloridot kapunk, kitermelés 81 op.: 192-194 °C.
- 84 3o. példa
38.1. 2,0 g /0,0065 mól/ racém-cisz-3-klór-4b-/2-(iimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, 2 ml /0,014 mól/ trietil-amint adunk hozzá, majd 25 °C-on argon-atmoszférában 1,5 ml /0,014 mól/ vajsavklorid 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellet forraljuk, majd vízbe öntjük és etil-acetáttál kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Sárgás olaj alakjában 2,02 g vajsav-racém-cisz-3-klór-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-észtért kapunk, kitermelés 82 %.
MS: m/e /% bázis csúcs/ = 377 /C22H32C1N02+’ 0,3/, 290 /3,7/, 218 /1,5/, 183 /1,4/, 73 /7,5/, 71 /6,5/, 58 /100/.
38.2. 2,47 g /0,0065 mól/ vajsav-racém-cisz-3-klór-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-észtért 40 ml etanolban oldunk, 1,33 ml /0,0065 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot cspegt etünk hozzá és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában
2,2 g vajsav-racém-cisz-3-klór-4b-/2-dimetilamino-etil/-
-4b,5,6,7,8,8a,9,lO-oktahidro-fenantrén-8a-il-észter-hidrokloridot kapunk, kitermelés 82 %, op.: 164-166 °C.
39. példa
39.1. 7,14 g /0,0205 mól/ /-/-2,2’-/l,l’-binaftil/-foszforsav és 900 ml aceton szuszpenziójához 12 g /0,0341 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol 500 ml acetonnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A ka• * pott színtelen oldatot szobahőmérsékleten kristályosítjuk. Metanol és izopropanol 1:1 arányú elegyéből végzett háromszori további átkristályositás után 4,74 g fehér kristályos anyagot kapunk, op.: 293-295 °C.
A kapott kristályokat 200 ml vízben oldjuk, 28 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglugosit juk, szűrjük és metilén-kloriddal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitril és éter elegyéből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,67 g /+/-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén—8a-olt kapunk, kitermelés 14 %, op.: 124-125 °C, = +13,5° /c=l%, kloroforn/.
39.2. 1,57 g /0,00446 mól/ /+/-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 60 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 0,35 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk, majd szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson egy órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,0 g /+/-cisz-4b-/2-amino-etil/-
-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diolt kapunk, kitermelés 86 %, op.: 186-188 °C, = +38,4° /c=l%, metanol/.
39.3. 0,96 g /0,0037 mól/ /+/-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diolt 30 ml metanolban oldunk, 0,75 ml /0,0037 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,07 g/+/-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,ca-diol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 98 %, op.: 109-111 °C, [öc]^° = +16,7° /c=l%, metanol/.
40. példa
40.1. 3,68 g /0,0106 mól/ /+/-2,2’-/l,l’-binaftil/-foszforsav 460 ml acetonnal képezett szuszpenziójához 6,18 g /0,0176 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-benziloxi-
-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol és 250 ml aceton oldatát adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd a kapott színtelen oldatot szobahőmérsékleten kristályosítjuk. Metanol és izopropanol 1:1 arányú elegyéből történő háromszori további átkristályositás után 5,29 g fehér kristályos anyagot kapunk, op.: 291-293 °C.
A kapott kristályokat 300 ml vízben oldjuk, 28 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglugosit juk, szűrjük és metilén-kloriddal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromato.gráfáijuk és metanollal- eluáljuk. A maradékot acetonitril és éter elegyéből kristályosítjuk, fehér kristályok alakjában 2,63 g /-/-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 42 %, op.: 124-125 °C [öc]|° - -11,9° /c=l%, kloroforn/.
40.2. 2,94 g /0,00758 mól/ /-/-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-benziloxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 100 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,7 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk és szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson egy órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,67 g /-/-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diolt kapunk, kitermelés 84 %, op.:
185-187 °G, - -37,β° /c=l%, metanol/.
40.3. 1,84 g /0,007 mól/ /-/-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6 ,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diolt 20 ml metanolban. oldunk, 1,44 ml /0,007 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,93 g /-/-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b ,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 92 %, op.: 115-117 °C, = -17,6° /c=l metanol/.
41. példa
41.1. 20 g 3’,4,-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2’/l’H/-naftalinj-l’-on és 60 ml kénsav oldatához lassan 14 ml 1:1 arányú kénsav/65 %-os salétromsav elegyet csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 200 g jégre öntjük és éterrel kirázzuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú ciklohexán/izopropil-éter eleggyel eluáljuk. Kitermelés 12,7 g /52 %/. A termék mintáját forró izopropil-étérből átkristályositjuk. Fehér kristályok alakjában 69-70 °G-on olvadó 7,-nitro-3’,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2’/l’H/-n.aftalin]-l’-ont kapunk, op.: 69-70 °C.
41.2, 7,04 g /0,0287 mól/ 7,-n.itro-3’,4’-<iihidro-spiro[ciklopentán-l,2’/l’H/-naftalin]-l’-ont 100 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 1 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk és szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson 45 percen át hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szürletet bepároljuk.
A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal
- 88 eluáljuk. A terméket n-hexánból kristályosítjuk. Drapp kristályok alakjában 4,95 g 7,-amino-3\4,-dihiclro-spiro[ciklope:nLtán--l,2,/l’H/-naftalinj-l’-ont kapunk, kitermelés 80 %, op.: 78-80 °C.
41.3. 8,28 g /0,0385 mól/ 7,-amino-3’,4’-dihidro-spiro- [cikiopéntán-1,2’/l,H/-naftalin]-l’-on és 100 ml vízmentes éter oldatához 0 °C-on 100 ml 1,6 n hexános metil-litium-oldatot /0,16 mól/ adunk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót 200 g jégre öntjük és éterrel kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és éterrel eluáljuk. A terméket izopropil-éterből átkristályositjuk. Drapp kristályok alakjában 4,47 g /RS/-7,-amino-l’-metil-3,,4,--cLihidro-spiro[ciklopentán-l,2’/l,H/-naftalin]-l’-olt kapunk, kitermelés 50 %, op.: 119-120 °C.
41.4. 4,27 g /0,00185 mól/ /RS/^’-amino-l’-metil-SM’-dihidro-spirofciklopentán-1,2’/l’H/-naftalin]-l’-ol és 0,47 g /0,00185 g-atom/ jód 150 ml toluollal képezett oldatát 15 percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. A terméket 10 cm-es Vigreux-oszlopon ledesztilláljuk. Színtelen olaj alakjában 2,51 g 1’-metilén-3’,4’-d ihidro -s piro [ c iklop éntán-1,2 ’/l ’ Ii/-naf tál in] -7 ’ -amint kapunk. Fp.: 113-115 °C/0,08 Torr.
41.5. 6,0 g /0,0281 mól/ l’-metilén-3’,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-1,2’/1Ή/-naftalin]-7’-amin és 4,2 ml /3,13 g, 0,0309 mól/ trietil-amin 150 ml toluollal és 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához jéghütés közben 3,6 ml /4,35 g,
0,0309 mól/ benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött oldatba 100 ml vizet öntünk, majd az elegyet éterrel kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. A kapott szilárd anyagot 2 órán át éterben erősen keverjük, szűrjük és vákuumban szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 6,9θ g N-[l’-metilén-3*,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2’/l,H/-naftalin]-7’-il]-benzamidot kapunk, kitermelés 78 op.: 160-161 °C.
41.6. 6,98 g /0,022 mól/ N-[l’-metilén-3’,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-1,2’/l’H/-naftalin]-7’-ilj-benzamid és 70 ml tetrahidrofurán oldatához -78 °C-on argon-atmoszférában 2,3 ml /3,73 g, 0,0264 mól/ klórszulfonil-izocianát 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen át -76 °C-on keverjük, majd egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldatot 36 óra elteltével bepároljuk. Sárga olaj alak jában 17,9 g racém-cisz-8-benzamido-l,2,4,5-tetrahidro-3&,9b-butano-naftof2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-kloridot [(Ξ1) vagy (Z) vagy (Ξ/ΖΊ keverék] kapunk, amelyet a következő lépésnél közvetlenül felhasználunk. A termék mintája etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályositás után 185-187 °C-on olvadó fehér kristályokat képez.
41.7. 6,8 g /0,18 mól/ litium-aluminium-hidridet 250 ml dioxánban a.rgon-atmoszférában szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz
17,9 g nyers racém-cisz-8-benzamido-l,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-nafto[2,l-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-klorid [(E) vagy (Z) vagy (E/Z> keverék] és 250 ml tetrahidrofurán oldatát csepeg-
- 90 tétjük, majd a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután kb. 40 °C-on óvatosan egymásután 70 ml etil-acetátot, 7 ml vizet, 7 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 21 ml vizet csepegietünk olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék képződjön. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metanol-ammónia eleggyel eluáljuk. A terméket éterben szuszpendáljuk, szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 2,58 g racém-cisz-4b-/ 2-amino-etil/-3-benzilamino-4b,5,6,7,8,8a,9,10-okiahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 33 %, op.: 152-154 °C.
41.8. 3,0 g /0,00856 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-benzilamino-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 300 ml etanolban oldunk, majd 1,5 g 10 %-os palládium-szén katalizátor hozzáadása után szobahőmérsékleten és 50 bar nyomáson 20 órán át hidrogénezzük. A reakcióele,gyet leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metanol-ammónia eleggyel eluáljuk. A terméket etanol és éter elegyéből átkristályositjuk. Fehér kristályok alakjában 1,5 g racém-cisz-3-amino-4b-/2-amino-eiil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, op.: 160-162 °C.
41.9, 1,5 g /0,00576 mól/ racém-cisz-3-amino-4b-/2-amino~ -etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 30 ml etanolban oldunk, 1,18 ml /5,77 millimól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatoi csepegtetünk hozzá, noriton átszűrjük és bepároljuk. A maradékot éterben 48 órán át erőteljesen rázatjuk, majd szűrjük és vákuumban szárítjuk. Drapp amorf szilárd anyag alakjában 1,32 g racém-cisz-3-amino-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 77 %, op.: 105-107 °C.
• ·
42. példa
42.1. 7,0 g /0,0201 mól/ /+/“2,2’-/1,1’-binaftil/-foszforsav és 500 ml aceton szuszpenziójához 9,37 g /0,0304 mól/ racém—cisz—4b—/2-dimetilamino-etil/-3-klór-4b, 5,6 ,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol 100 ml acetonnal képezett oldatát adjuk. Enyhe melegítés után világossárga oldatot kapunk, amelyet bepárolunk.
Az amorf maradékot 1 liter forró etil-acetátban oldjuk, dekantáljuk és szobahőmérsékleten kristályosítjuk. Etanolból végzett három további átkristályositás után 4,01 g fehér kristályos anyagot nyerünk, op.: 166-168 °C.
A kristályokat 150 ml vízben oldjuk, vizes 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglugositjuk, szűrjük és metilén-kloriddal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Világossárga olaj alakjában 1,86 g /-/-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-klór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 20 %, - -15,2° /c=l%, metanol/.
42.2. 1,78 g /0,0058 mól/ /-/-cis.z-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-klór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 50 ml etanolban oldunk, 1,18 ml /0,0058 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá és bepároljuk. A maradékot etanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában
1,67 g /+/-cis z—4b—/2-dimetilamino-etil/-3-klór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk, op.: 225-227 °C, [űc]p° = +2,8° /c=l%, metanol/. Kitermelés: 84
43. példa
43.1. 7,74 g /0,0222 mól/ /-/-2,2’-/l,l’-binaftil/-foszforsav és 550 ml aceton szuszpenziójához 10,4 g racém-cisz-4b-/2-
- 92 -dimetilamino-etil/-3-kiór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-f enantrén-8a-ol 100 ml acetonnal képezett oldatát adjuk. Enyhe melegítés után világossárga oldatot kapunk, amelyet bepárolunk.
Az amorf maradékot /18,8 g/ 560 ml forró etil-acetátban oldjuk, dekantáljuk és szobahőmérsékleten kristályosítjuk. Etanolból végzett három további átkristályositás után 5,01 g fehér kristályos anyagot kapunk, op.: 166-168 °C.
A kapott kristályokat 200 ml vízben oldjuk, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglugos.itjuk, szűrjük és metilén-kloriddal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Világossárga olaj alakjában 2,3 g /+/-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-klór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-f enantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 22 %, - +16,2° /c=l /, metanol/.
43.2. 2,22 g /0,007 mól/ /+/-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-klór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 50 ml etanolban oldunk, 1,47 ml /0,007 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot etanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 2,11 g /-/-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-klór-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 85 %, op.: 225-226 °C, = -2,8° /c=l /, metanol/.
44. példa
44.1. 50 g /0,34 mól/ 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-on és
700 ml tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában -78 °C-on részletekben 76,7 g /0,68 mól/ kálium-tercier butilátot adunk. Az elegyet 2 órán át -7o °C-on keverjük, majd 70 ml /128 g, 0,59 mól/
1,4-dibróm-bután 150 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepeg-
- 94 famoil-kloridot [(E) vagy (Z) vagy (E/Z) keverék) kapunk, kitermelés 84 %, op.: 141-144 °C.
44.4. 18,4 g /0,43 mól/ litiurn-aluminium-hidridet 500 ml dioxánban argon-atmoszférában szuszpendálunk. Ezután 32,9 g /0,097 mól/ racém-cisz-1,2,4,5-tetrahidro-3a,9b-butano-nafto[2,1-b]furán-2-ilidén-szulfamoil-klorid [(E) vagy (Z) vagy (E/Ζ) keverék] 300 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjuk hozzá. A reakcióelegyet másfél órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten óvatosan 60 ml 2:1 arányú 28 %-os nátrium-hidroxid/viz elegyet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy teljesen fehér csapadék képződjön. Szűrés és bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metanollal eluáljuk. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában
9,9 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,3a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt kapunk, kitermelés 42 /, op.: 157-158 °C.
44.5. 5 g /0,024 mól/ racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-
-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt 100 ml metanolban oldunk, 4,9 ml /0,024 mól/ 4,89 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegi etünk hozzá és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 5,71 g racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol-hidrokloridőt kapunk, kitermelés 64 /, op.: 222-224 °0.
tétjük hozzá. A hütőfürdőt eltávolítjuk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez vizet adunk, éterrel kirázzuk, a szerves fázist telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kova savgélen kromatografáljuk és 2:1 arányú hexán-toluol eleggyel eluáljuk. A terméket 20 cm-es Vigreux-oszlopon ledesztilláljuk. Színtelen folyadék alakjában 29,6 g 3’,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2’/l’H/-naftalinj-l’-ont kapunk, kitermelés 76 %, fp.: 92-94 °C/0,03 Torr.
44.2. 134 g /0,32 mól/ metil-trifenil-foszfónium-bromid/nátrium-amid elegyet 700 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 45 percen át keverünk. A sárga szuszpenzióhoz 29,5 g /0,147 mól/ 3’,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2,/l’H/-naftalin]-l’-on 200 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk.
A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, vizet adunk hozzá és éterrel kirázzuk. A szerves fázist telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A terméket 20 cm-es Vigreux-oszlopon ledesztilláljuk. Színtelen folyadék alakjában 26,6 g 1’-metilén-3’,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2’/l’H/-naftalin]-t kapunk, kitermelés 91 %, fp.: 78-79 °C/0,09 Torr.
44.3. 22 g /0,111 mól/ l’-metilén-3’,4’-dihidro-spiro[ciklopentán-l,2’/l’H/-naftalin és 200 ml éter oldatához -78 °C-on argon-atmoszférában 11,6 ml /0,133 mól/ klórszulfonil-izocianát 30 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen át -78 °C-on keverjük, majd egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Sárgás kristályok alakjában 31,7 g racém-cisz-1,2,4,5-t etrahidro-3a,9b-butano-nafto[2,1-b]furán-2-ilidén-szul-

Claims (21)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás /1/ általános képletű vegyületek /mely képletben
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben arilcsooorttal vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámu alkilcsoport;
    4 5 ζ z
    3 és jelentése egyaránt hidrogénatom vagy egyaránt halogénatom
    4 5 vagy 3 és 3 közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot, hidroxil-, kis szénatomszámu alkoxi-, ariloxi- vagy aminocsoportot képvisel és
    R^ jelentése hidrogénatom vagy - amennyiben primer vagy szekunder aminocsőport/ok/ nincs/enek/ jelen - alkanoilcsöpört/ és savakkal képezett gyógyászatilag alkalmas sóik - kivéve a racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt - előállítására, azzal jellemezve , hogy a/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítása z 1 2 Z 9 Z Z 4 z esetén, amelyekben R , R és 3° jelentése hidrogénatom és R és
    R jelentése egyaránt halogénatom vagy R és 3 közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot, kis szénatomszámu alkoxivagy ariloxicsoportot képvisel, valamely /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben 3^ és 3^ egyaránt halogénatomot jelent vagy és 3^ közül az egyik hidrogénatomot és a másik haló génatoraot, kis szénatomszámu alkoxi- vagy ariloxicsoportot képvisel/ redukálunk; vagy b/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben 3 és R közül az egyik hidrogénatomot és a másik adott esetben aril- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal » ·
    -96helyett esitett kis szénátóraszámú alkilcsoportot képvisel vagy
    3 és 3 jelentése egyaránt adott esetben aril- vagy 3-6 szénatoraos cikloalkilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámu alkilcsoport, Ü jelentése hidrogénatom és R és R jelentése egyaránt hidrogénatom vagy halogénatom vagy R^ és A közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot, kis szénatomszámu alkoxivagy ariloxicsoportot képvisel, valamely /la/ általános képletű vegyületet /mely képletben ΓΓ és R3 jelentése egyaránt hidrogén42 52 atom vagy halogénatom vagy R és R közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot, kis szénatomszámu alkoxi- vagy ariloxicsoportot képvisel/ a primer aminocsoporton egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítünk; vagy c/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítása eseten, amelyekben R és 3 jelentése adott esetben aril- vagy
    3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, 3^ jelentése alkanoilcsoport és R^ és R^ jelentése egyaránt hidrogén- vagy halogénatom vagy R és R közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot, kÉ szénatomszámu alkoxi- vagy ariloxicsoportot képvisel, valamely /ib/ általános képletű vegyületet /mely képletben 3 és 3 Jelentése adott esetben aril- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámu alkilcsoport és R és R jelentése a fent megadott/ alkanoilcsoport leadására képes vegyülettel reagáltatunk;
    vagy d/ olyan /l/ általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben 3 és RJ közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot képvisel, valamely /ill/ általános képletű vegyületet /mely képletben 3 , 3 és 3 jelentése a fent megadott « · · és r43 t^53 ^qzüj, az egyik hidrogénatomot és a másik aril-metoxi-csoportot képvisel/ katalizátor jelenlétében hidrálunk; vagy e/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítása
    1 2 3 esetén, amelyekben R és R jelentése a fent megadott, RJ jelentése hidrogénatom és R és R-^ közül az egyik hidrogénatomot és a másik aminocsoportot képvisel, valamely /IV/ általános képletű vegyületet /mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott és R^ és R^ közül az egyik hidrogénatomot és a másik aril-metil-amino-csőportot képvisel/ katalizátor jelenlétében hidrálunk; vagy f/ olyan /i/ általános képletű vegyületek előállítása , 12,3, z 4 eseten, amelyekben R , R es jelentese a fent megadott es R és R közül az egyik hidrogénatomot és a másik heteroariloxi-csoportot képvisel, valamely /le/ általános képletű vegyületet /mely képletben R^, R2 és R^ jelentése a fent megadott és R^ és R9^ közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot képvisel/ valamely X-Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk /mely képletben Z jelentése kilépő csoport és X jelentése heteroarilcsoport/;
    -/ kívánt esetben egy kapott diasztereomer-keveréket és/vagy racemátot szétválás ztunk és/vagy h/ kívánt esetben egy kapott /i/ általános képletű vegyül etet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámu alkil3 z 4 z csoport; R jelentése hidrogénatom vagy alkanoilcsoport es R es
    - 98 •••f <♦·· « ··..
    • · · * • · · ♦ · * · · · · · • · ·
    R^ jelentése egyaránt halogénatom vagy R^ és R^ közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot, héteroariloxi-, kis szénát omszámu alkoxi- vagy hidroxilcsoportot képvisel, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R és R jelentése kis szénatomszámu alkilcsoport; R jelentése hidrogénatom és R és '3. jelentése egyaránt hidrogénatom vagy R és R közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot vagy hidroxilcsoportot képvisel, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém-cisz-4b-/2-
    -d íme t ilamino-et il/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol előállítására, azzal j ellenezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém-cisz-3-klór-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás /-/-cisz-3-klór-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b, 5,6,7,8,8a, 9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás /+/-cisz-3-klór-4b-/2-dímetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém-cisz-4b-/2-di• · met ilamino-etil/-4b, 5,5,7,8,8a, 9,10-oktahidro-f enantrén-3,8a-diol előállítására, azzal .jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen iskémia, hipoglikémia, hipoxia, agyi érgörcsök, spaszticitás, trauma, agyvérzés, fertőzések /vírusos, baktériumos, amőbás, prionális/ epilepsziás rohamok, autoimmun betegségek, elvonási tünetek, Alzheimer-betegség, Parkinson-betegség, amiotrof laterális szklerózis, Eorbus Huntington? mérgezések, olivoponto-agyi atrofia, gerincvelősérülés, skizofrénia, depressziók, szorongásos állapotok, függőség, fájdalmak, autizmus és mentális /szellemi/ visszamaradottság kezelésére vagy megelőzésére szolgáló neuroprotektiv gyógyászati készítmények - előállítására, azzal j ellemezve , hogy egy vagy több, az 1. igénypontban feltüntetett /1/ általános képletű vegyületet és/vagy racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktáhidro-fenantrén-8a-olt vagy e vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját és kívánt esetben egy vagy több további gyógyászati hatóanyagot inért hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.
  10. 10. Az 1. igénypontban meghatározott /1/ általános képletü vegyületek, és a racém-cisz—4b-/2-aminol-etil/-4b,5,5,7,8,Sa, 9,10-oktahidro-f enantrén-C a—ol vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik felhasználása iskémia, hipoglikémia, hipoxia, agyi érgörcsök, spaszticitás, trauma, agyvérzés, fertőzések /vírusos, baktériumos, amőbás, prionális/ epilepsziás rohamok, autoimmun betegségek, elvonási tünetek, Alzheimer-betegség, Parkinson-betegség, amiotrof laterális szklerózis, lorbus Huntington^ mérgezések, olivoponto-agyi atrofia, gerincvelősérülés, skizofrénia, ·♦··
    - 100 depressziók, szorongásos állapotok, függőség, fájdalmak, autizmus és mentális /szellemi/ visszamaradottság kezelésére vagy megelőzésére szolgáló neuroprotektiv gyógyászati készítmények előállítására.
  11. 11. /1/ általános képletű vegyületek /mely képletben
    3 és ?u jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vay adott esetben arilcsoporttal vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport;
    3^ és 3^ jelentése egyaránt hidrogénatom vagy egyaránt halogénéi c atom vagy 3 és 10 közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, ariloxivagy aminocsoportot képvisel és
    3^ jelentése hidrogénatom vagy - amennyiben primer vagy szekunder aminocsoport/ok/ nincs/enek/ jelen - alkanoalcsoport/ és savakkal képezett .gyógyászatilag alkalmas sóik, kivéve a racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti vegyületek, azzal j e 1 -
    1 e m e z v e , hogy 3 és 3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben. 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport; 3^ jelentése hidrogénatom vagy alkanoilcsoport és 3^ és 3^ jelentése egyaránt halogénatom vagy 3^ és 3^ közül az egyik hidrogénatomot és a másik haló génatomot, héteroariloxi-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxilcsoportot képvisel.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti /1/ általános képletű ve-
    1,.2.
    gyületek, azzal j ellemezve , hogy Ü és 3 jelentese ····
    - 101 kis szénátóraszámú alkilcsoport; 3^ jelentése hidrogénatom és
    3 és 3 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy 3 és 3 közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot vagy hidroxilcsoportot képvisel.
  14. 14. 3acém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-
    -4b,5,6,7,8,3a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol.
  15. 15. Racém-cisz-3-klór-4b-/2-dimetilamino-etil/-
    -4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-ca-o1.
  16. 16. /-/-Cisz-3-klór-4b-/2-dimetilamino-etil/-
    -4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-Ca-ol.
  17. 17. / +/-Cisz-3-klór-4b-/2-dimetilamino-etil/-
    -4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol.
  18. 18. Racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-
    -4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-f enantrén-3,8a-diol.
  19. 19. Az alábbi /i/ általános képletű vegyületek: racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-f enantrén-8 a-o1;
    racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-3-klór-4b,5,6,7,8,3a,9,10-oktahidro-f enant rén-8 a-o1;
    racém-cis z-4b-/2-amino-etil/-3-bróm-4b,5,6,7,8,öa,9,10-oktahidro-f enantrén-8a-ol;
    racém-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diol;
    /+/-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8· ,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diol;
    /-/-cisz-4b-/2-amino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-3,8a-diol;
    racém-cisz-4b-/2-dimetilamino-etil/-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10···· «··· « .· · · ·· ·« ···· ···
    - 102 -oktahidro-fenantrén-8a-ol;
    r acém-c ±sz-4h-/2-cl íme til amino-etil/-3-metoxi-4b ,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-ol;
    ecetsav-racém-cisz-4b-/ 2-dimet il amino -e til/-3-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-il-észter; ecetsav-racém-cisz-3-klór-4b-/2-dimetilamino-etil/-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-oa-il-észter;
    racém-cisz-4h-/2-amino-etil/-3-klór-l-fluor-4b, 5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-f enant rén-8a-ol.
  20. 20. /11/, /ill/ és /IV/ általános kénletü vegyületek
    Φ 1 2 3 /mely képletében R , R és R0 jelentése az 1. igénypontban megadott;
    R^ és R^^· egyaránt halogénatomot képvisel vagy R^ és R^ közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot, kis szénatomszámú alkoxi- vagy ariloxicsoportot képvisel; R^ és R^3 közül az egyik hidrogénatomot és a másik aril-metoxi-csoportot képvisel; és r44 és közül az egyik hidrogénatomot és a másik aril-metil-amino-csoportot képvisel/, továbbá a /11/ általános képletű vegyületek olyan analógjai, amelyekben és közül az egyik hidrogénatomot és a másik aril-metoxi- vagy arilkarbonil-amino-csoportot képvisel.
  21. 21. Gyógyászati készítmények, különösen iskémia, hipoglikémia, hipoxia, agyi érgörcsök, spaszticitás, trauma, agyvérzés, fertőzések /vírusos, baktériumos, amőbás, prionális/ epilepsziás rohamok, autoimmun betegségek, elvonási tünetek, Alzheimer-betegség, Parkinson-betegség, amiotrof laterális szklerózis, Eorbus Huntington,mérgezések, olivoponto-agyi atrofia, gerincvelősérülés, skizofrénia, depressziók, szorongásos állapotok, függőség, fájdalmak, autizmus és mentális Szellemi/visszamaradottság ♦ «·* ,; «... .... .
    * Λ
    - 103 kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve , hogy valamely, a 11-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy racém-cisz-4b-/ 2-amino-et il/-4b ,5,6,7,8,8a,9,10-oktahidro-fenantrén-8a-olt vagy e vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját és inért gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak.
HU9400056A 1993-01-15 1994-01-10 Octahydrophenantrene derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them HUT69688A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH12393 1993-01-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9400056D0 HU9400056D0 (en) 1994-05-30
HUT69688A true HUT69688A (en) 1995-09-28

Family

ID=4179785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400056A HUT69688A (en) 1993-01-15 1994-01-10 Octahydrophenantrene derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5385947A (hu)
EP (1) EP0606661B1 (hu)
JP (1) JP2505978B2 (hu)
KR (1) KR940018355A (hu)
CN (1) CN1097727A (hu)
AT (1) ATE150001T1 (hu)
AU (1) AU668442B2 (hu)
BR (1) BR9400082A (hu)
CA (1) CA2111138A1 (hu)
CZ (1) CZ8694A3 (hu)
DE (1) DE59305763D1 (hu)
DK (1) DK0606661T3 (hu)
ES (1) ES2099362T3 (hu)
FI (1) FI940147A (hu)
GR (1) GR3023581T3 (hu)
HU (1) HUT69688A (hu)
IL (1) IL108307A0 (hu)
NO (1) NO180630C (hu)
NZ (1) NZ250652A (hu)
PL (1) PL301905A1 (hu)
UY (1) UY23718A1 (hu)
ZA (1) ZA94103B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0676196A1 (en) * 1993-10-13 1995-10-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen monoxide synthesis inhibitor
US5859001A (en) * 1996-01-11 1999-01-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
US6319914B1 (en) 1993-11-05 2001-11-20 Apollo Biopharmaceuticals, Inc. Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds
US6197833B1 (en) 1995-07-24 2001-03-06 Apollo Biopharmaceutics, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
JPH11510144A (ja) * 1995-07-24 1999-09-07 ユニバーシティー・オブ・フロリダ・リサーチ・ファンデーション・インコーポレーテッド 細胞に神経保護を付与するための薬剤の製造のための非エストロゲン多環式フェノール化合物の使用
WO2001041707A2 (en) 1999-12-08 2001-06-14 Vanderbilt University Modulation of in vivo glutamine and glycine levels in the treatment of autism
WO2002053522A2 (en) * 2001-01-04 2002-07-11 Karo Bio Ab Novel estrogen receptor ligands and methods i
JP2005506292A (ja) * 2001-03-08 2005-03-03 エモリー ユニバーシティ pHに依存するNMDAレセプターアンタゴニスト
DE10140213A1 (de) * 2001-08-16 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh Substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen
DE102004015921B4 (de) * 2004-03-31 2006-06-14 Infineon Technologies Ag Rückwärts sperrendes Halbleiterbauelement mit Ladungskompensation
JP5410749B2 (ja) * 2005-05-25 2014-02-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (アルファs,ベータr)−6−ブロモ−アルファ−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−アルファ−1−ナフタレニル−ベータ−フェニル−3−キノリンエタノールの製造方法
DE102005044817A1 (de) * 2005-09-20 2007-03-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
CN103058957A (zh) 2007-06-29 2013-04-24 埃莫里大学 用于神经保护的nmda受体拮抗剂
CA2830234A1 (en) * 2011-03-15 2012-09-20 Abbvie Inc. Nuclear hormone receptor modulators
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
WO2014094357A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abbvie Inc. Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators
CZ2014575A3 (cs) * 2014-08-26 2016-02-24 Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v.v.i. Amfifilní sloučeniny s neuroprotektivními účinky

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4317910A (en) * 1978-03-20 1982-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzo-cyclitolamines
US5180736A (en) * 1989-03-23 1993-01-19 Warner-Lambert Company Polycyclic amines useful as cerebrovascular agents
US5071853A (en) * 1989-03-23 1991-12-10 Bigge Christopher F Polycyclic amines useful as cerebrovascular agents

Also Published As

Publication number Publication date
HU9400056D0 (en) 1994-05-30
ES2099362T3 (es) 1997-05-16
ZA94103B (en) 1994-08-19
DK0606661T3 (da) 1997-09-01
EP0606661B1 (de) 1997-03-12
CA2111138A1 (en) 1994-07-16
UY23718A1 (es) 1994-07-06
BR9400082A (pt) 1994-08-02
KR940018355A (ko) 1994-08-16
DE59305763D1 (de) 1997-04-17
FI940147A0 (fi) 1994-01-12
EP0606661A1 (de) 1994-07-20
NZ250652A (en) 1995-10-26
JPH06234711A (ja) 1994-08-23
PL301905A1 (en) 1994-07-25
CN1097727A (zh) 1995-01-25
JP2505978B2 (ja) 1996-06-12
GR3023581T3 (en) 1997-08-29
NO180630C (no) 1997-05-21
NO940143L (no) 1994-07-18
CZ8694A3 (en) 1994-08-17
AU668442B2 (en) 1996-05-02
FI940147A (fi) 1994-07-16
IL108307A0 (en) 1994-04-12
NO940143D0 (no) 1994-01-14
AU5311494A (en) 1994-07-21
US5385947A (en) 1995-01-31
NO180630B (no) 1997-02-10
ATE150001T1 (de) 1997-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT69688A (en) Octahydrophenantrene derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
US3637740A (en) Aminobenzocycloalkane compounds
DE69425736T2 (de) Formyl- oder Cyano- substituierte Indolderivate mit dopaminergischer Wirkung
CA1049008A (en) 5,9-.beta.-DISUBSTITUTED 2-TETRAHYDROFURFURYL-6,7-BENZOMORPHANS, THEIR ACID ADDITION SALTS, THEIR USE AS PHARMACEUTICALS AND PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION
PL209404B1 (pl) Związki azapolicykliczne, środek farmaceutyczny, zastosowanie związków azapolicyklicznych i związki pośrednie
JPS5874673A (ja) 三環式エ−テル化合物及びその製法並びに該化合物を有効成分とする製剤
AU605904B2 (en) 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonane compounds, and method for their production and medicaments containing such compounds
HU198016B (en) Process for producing benzene-condensed cycloalkan- and oxacycloalkan-trans-1,2-diamin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU670981B2 (en) Tricyclic condensed heterocyclic compounds, their production and use
WO1998058901A1 (fr) Derives de la 3-anilino-2-cycloalcenone
NO141800B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner
WO2006033318A1 (ja) 環状アミン誘導体又はその塩
DE69914594T2 (de) Aryl-annellierte azapolycyclische verbindungen
WO1987000838A1 (en) Novel benzothiazine derivatives
JPH03170465A (ja) ピリダジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物
HU197883B (en) Process for producing benzazecin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0381902A1 (en) Tetralin derivatives
IL25953A (en) Phenanthridine derivatives and process for the manufacture thereof
EP0657455A1 (en) Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them
SU741798A3 (ru) Способ получени производных октагидропиридоиндолилбензазепинов или их солей
US3830818A (en) Amino quinobenzazepines
US5434159A (en) 6,11-cyclyl-1,2,3,4,5,6,11,11a-octahydrobenzo[b]quinolines and compositions and method of use thereof
EP0240176B1 (en) Substituted pyrimidoindoles
HU193937B (en) Process for preparing hexahydro-pyrrolo/2,1-a/isoquinoline derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active substance
PL94151B1 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee