HUT68937A

HUT68937A - 1,4-naphthoquinone derivs with anta-protozoal and anti-parasitic activity, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparation the sald compd.s

Info

Publication number: HUT68937A
Application number: HU9402850A
Authority: HU
Inventors: Alan Thomas Hudson; Clive Leonard Yeates
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1992-04-06
Filing date: 1993-04-05
Publication date: 1995-08-28
Also published as: WO1993020044A1; MX9301962A; NO943737D0; CZ242994A3; AU3899293A; SK120994A3; HU9402850D0; FI944657A0; KR950700874A; CA2133744A1; JPH07505388A; GB9207517D0; CN1083048A; IL105322A0; NO943737L; ZA932458B; EP0634996A1; FI944657A

Description

PROTOZOAELLENES ÉS PARAZITAELLENES AKTIVITÁSSAL RENDELKEZŐ

1,4-NAFT0KIN0N SZÁRMAZÉKOK, t ú k' c ' i ű . '< < 21J - ’ A - 5

The Wellcome Foundation Limited, London, Nagy-Britannia

Feltalálók: HUDSON, Alán, Thomas;

YEATES, Clive, Leonard; Beckenham, Kent

Nagy-Britannia

A bejelentés napja: 1993. 04. 05.

Elsőbbsége:

1992. 04. 06. (9207517.5)

Nagy-Britannia

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB93/00708

A nemzetközi közzététel száma: WO 93/20044 • · · · · • ·

- 9. « · • t ···

A találmány naftokinonokra és·kemoterápiás alkalmazásukra vonatkozik. Részletesebben, a találmány hidroxi-naftokinonok új karbonát- és karbamát-származékaira, azok előállítására, a belőlük készült gyógyszerkészítményekre, valamint bizonyos protozoa- és parazitafertőzések kemoterápiájára vonatkozik.

A parazita egysejtűek által okozott fertőzések számos különböző, a humán, illetve állatgyógyászatban jelentős betegségért felelősek, beleértve az emberek maláriás megbetegedését és a madarak, halak és emlősök különféle coccidiosis betegségeit. E betegségek nagy hányada életveszélyes a fertőzött gazdára, s jelentős gazdasági veszteségeket okoz az állattenyésztésben. A parazita egysejtűek közé tartozik az Apicomplexa, mint az Eimeria, Cryptosporidium, Toxoplasma és Plasmodium fajok. Egy másik, növekvő jelentőségű parazita organizmus a Pneumocystis carinii, amely gyakran halálos kimenetelű pneumoniát okoz az *

immundeficiens vagy immunveszélyeztetett gazdákban, mint amilyenek a HÍV vírussal fertőzöttek. Ezen organizmusok osztályozása nem tisztázott, s még mindig bizonytalan, hogy a protozoák vagy a gombák közé tartoznak-e.

A tudományban sokféle naftokinon ismeretes. E vegyületeket maláriaellenes, coccidiumellenes és theileriaellenes aktivitással rendelkező vegyületekként írták le. Fieser és mtsi. (J. Amer. Chem. Soc., 70. 3156-3165, 1948; és az ebben felsorolt hivatkozások) számos, maláriaellenes aktivitással rendelkező 2-szubsztituált-3-hidroxi-l,4-naftokinont írtak • * · · • · · · · · * • · · ·· ··· • · le. E vegyületek közül jó néhányat a 2 553 648 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban is leírtak. A maláriaellenes, coccidiumellenes és theileriaellenes aktivitással rendelkező 2-szubsztituált3-hidroxi-l,4-naftokinonok további csoportjait a 3 367 830 és 3 347 742 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban, a 1553424 számú Egyesült Királyság-beli szabadalmi leírásban, valamint a 2 228; 77551; 77550 és 123 238 számú európai szabadalmi leírásokban írták le.

A 362996 számú európai szabadalmi leírásban a Pneumocystis carinii okozta fertőzések kezeléséhez és/vagy megelőzéséhez az (I) képlet szerinti 1,4-naftokinont bocsátották közre, melyben

R^a aromás,

1-35 pedig, többek vegyületékről elö-drogaiként

jelentése .tetszőlegesen szubsztituált, nem szénatomos szénhidrogén-gyök, R^to jelentése között, 0C0R^c, 0R^d, SR^d vagy NR^eR^f, s mely úgy tartják, működnek, hogy azon vegyületek melyekben jelentése hidroxilcsoport.

Azt találtuk, hogy a 2-es helyzetben karbamátcsoporttal szubsztituált 1,4-naftokinonok in vivő jó aktivitást mutatnak Plasmodium voelii-vel fertőzött egerekben a malária

- 4 Ilyenformán, a találmány első tárgyaként a (II) általános ellen.

képlet szerinti vegyületet,

(II) bocsátjuk közre, melyben R³ jelentése 1-5 szubsztituenssel (halogénatommal,

1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal vagy mono- vagy diCi-<ialkil-aminocsoporttal) tets szénatomos szénhidrogéncsoport, vonal a naftalin gyűrű 2-es közötti kettős kötést jelöl, =0 csoport, és R² jelentése (a) zőlegesen szubsztituált 1-35 és amennyiben a szaggatott és 3-as helyzetű szénatomja ügy R¹ és R⁴ jelentése söpört,

(a) melyben n =

v. 3, R⁶ és R^T - melyek lehetnek egyformák vagy különbözők hidrogénatomot, tetszés szerint hidroxilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy a (b) csoporttal — C-R⁹ (b) (melyben R^e jelentése, tetszés szerint egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttal tetszőlegesen szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport) szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelöl, illetve R⁶ és R⁷ jelölheti a (c) csoportot,

II

-C-O-R® (c) (melyben R® jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport); A jelentése oxigénatom vagy (d) csoport,

R⁵ \

-N- (d) melyben R^e jelentése hidrogénatom, tetszés szerint hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal tetszőlegesen szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; illetve R⁵ jelenthet (e) csoportot,

B

-C-O-Rio (e) (melyben R¹⁰ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport); továbbá R⁵ jelölhet (f) csoportot,

Rü /

(ΟΗ₂)ρ-Ν (f)

R12 melyben p = 2 v. 3, és R¹¹ és R¹² jelentése megegyezik a fentebb az R⁶ és R⁷ csoportokkal kapcsolatban megadottakkal, vagy ha m = 1 és n = 2, úgy az R⁵ kapcsolódhat az R⁶csoporthoz, oly módon, hogy a (g) csoport • · . · ··♦ · · piperazin gyűrűt alkosson; illetve, amennyiben vonal a naftalingyűrű 1-es és 2-es, valamint a szaggatott

3-as és 4-es kötést jelöl, úgy

Rí, R2 és R4 szénatomja közötti kettős

mindegyikének	jelentése (h) csoport,
		0	R®
		II	/
		c	(CH₂)«— n	(h)
		\/\/ \
		0 A	R⁷
melyben n, A,	R⁶	és RY	jelentése megegyezik a fentebb
megadottakkal;	továbbá	fiziológiailag megfelelő sóikat
bocsátjuk közre
Az R³, 1-35	szénatomos	szénhidrogéncsoport lehet egyenes
vagy elágazó	láncú	1-14	szénatomos (pl.	1-8 szénatomos)
alkilcsoport,	2-14	szénatomos (pl. 2-	-8 szénatomos)
alkenilcsoport	vagy	3-10	szénatomos (pl.	3-8 szénatomos)
cikloalkilcsoport,	melyek mindegyike	tetszőlegesen
szubsztituált	lehet	3-10	szénatomos (pl.	3-6 szénatomos)

cikloalkilcsoporttal, s az említett cikloalkilcsoportok (pl. 1-4 szénatomos) alkilcsoporttal. Más lehetőség szerint, az R³ szénhidrogéncsoport szubsztituált lehet (tetszés szerint 1-10 szénatomos Cpl. 1-4 szubsztituált) fenilcsoporttal.

szénatomos] alkilcsoporttal

Az R³ szénhidrogéncsoport előnyösen

1-20 szénatomot tartalmaz, például 1-14 szénatomot. Az alkalmas R³ csoportok közé tartozik a

C3-iocikloalkil-Ci-salkil-, a Ci-ioalkil-C3-iocikloalkil-, a « · · · • · ··· · * ·· ·

Ci-ioalkil-Ca-iocikloalkil-Ci-ioalkil- és a Cs-iocikloalkilCs-iocikloalkil-csoport. Az R³ csoport szubsztituált lehet a korábban említett 1-5 halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, S(0)_mR¹⁰ csoporttal (melyben m = 0, 1 vagy 2, és R^1Q jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-, amino-, vagy mono- vagy di-Ci-4alkil-amino-szubsztituens.

Az előnyben részesített*R³ csoportok közé tartozik az 1-10 szénatomos alkilcsoport; az 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport (mely tetszőlegesen szubsztituált lehet egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénnel szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi önmaga is szubsztituált egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal); és a Ci-ioalkilCö-Tcikloalkilcsoport, melyben a cikloalkil rész a fentebb említett 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal kapcsolatban megadottak szerint tetszőlegesen szubsztituált lehet.

Az R³ szubsztituensek különösen előnyös csoportját a következő képlettel ábrázoljuk

melyben q = 0 v. 1, és R¹³ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport.

: ···: ,··. .

• ··♦ · • · ·

Az R³ szubsztituensek egy másik különösen előnyös csoportját a következő képlettel ábrázoljuk

melyben r = 0 v. 1, R¹⁴ jelentése hidrogénatom, és R¹⁵jelentése halogénatom, * halogénnel szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, aril-alkoxicsoport, Cx-6alkil-Ci-ealkoxicsoport, vagy egy vagy két halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy mind az R¹⁴, mind az R¹⁵jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport.

Tudni kell, hogy az (I) képlet szerinti vegyületek, melyekben R³ szubsztituált ciklohexilcsoportot tartalmaz, cisz és transz izomerekként létezhetnek, ami azt jelenti, hogy a ciklohexil-gyürűn a naftokinon és a ciklohexi1-gyűrű szubsztituense cisz vagy transz helyzetben helyezkedhet el.

A találmányt illetően mind a cisz, mind a transz izomerek, illetve azok elegyei egyaránt alkalmazhatók. Általában, ha a vegyület izomerek elegyeként létezik, a transz izomer körülbelül %-os mennyiségben vagy túlsúlyban van jelen, de azoknak az elegyeknek az alkalmazása is a találmány területébe tartozik, amelyekben a cisz izomer van túlsúlyban.

Az izomerek aránya a kívánalmaknak megfelelően változtatható; a jellemző elegyek közé tartoznak azok, melyekben a cisz/transz arány kb. 1:1, 40:60 és 5:95. A • ·« ··· találmány szerinti alkalmazáshoz az (I) képlet szerinti vegyület transz izomerének, illetve a cisz és transz izomer olyan elegyének alkalmazása az előnyben részesített, amelyben a transz izomer legalább 95 %-ban, pl. 99 %-ban van jelen.

Különösen előnyös R³ szubsztituens a 4-(4-klór-fenil)ciklohexilcsoport:

mégpedig - a naftokinon-gyűrűre vonatkoztatva - transz formáj ában.

R5

A (II) képlet szerinti vegyületekben A előnyösen -Ncsoportot jelöl, R² pedig karbamátcsoportot

Ha az R⁵, R⁶, R⁷ , R³, R^1Q, R¹¹ és R¹² csoportok bármelyike

1-6 szénatomos alkilcsoportot jelöl, az lehet egyenes vagy elágazó láncú, például metil-, etil-, izopropil-, t-butil-, izopentil- vagy n-hexilcsoport. Előnyösen R⁵, R^s és R⁷mindegyike hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelöl. Legelőnyösebb, ha R⁵ jelentése metil- vagy etilcsoport, R⁶ jelentése hidrogénatom, metil- vagy ··· ··« • · ·· · · · etilcsoport, R^T jelentése pedig hidrogénatom vagy -CO-O-R⁸ csoport, melyben R^e 1-4 szénatomos alkilcsoportot, pl.

t-butilcsoportot jelöl.

A (II) képlet szerinti vegyületekben R¹ és R⁴ jelentése előnyösen =0 csoport, s a szaggatott vonal a naftalingyűrű 2-es és 3-as szénatomja közötti kettős kötést jelöli.

A (II) képlet szerinti vegyületek előnyben részesített csoportja a (III) képlettel fejezhető ki,

(melyben R⁵, R⁶ és R^T jelentése megegyezik a korábban megadottakkal), s közéjük tartoznak a (III) képlet szerinti vegyületek fiziológiailag megfelelő sói is.

Ezen felül, a (III) képlet szerinti vegyületek előnyösen transz izomerek.

A (III) képlet szerinti előnyben részesített vegyület a 2[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-{N-metil-N-[2-(metilamino)-etil]-karbamoiloxi}-l,4-naftokinon.

A (II) képlet szerinti vegyületek egy további előnyben részesített csoportja a (IV) képlettel fejezhető ki,

melyben R⁵, R⁶ és R⁷ ‘jelentése megegyezik a korábban megadottakkal.

A (IV) képlet szerinti előnyben részesített vegyület a 2[transz-(4-t-butil-ciklohexil)-metil]-3-{N-metil-N-[2-(metil

-amino)-etil]-karbamoiloxi}-l,4-naftokinon.

A szénhidrogén csoport kifejezésen alifás csoportot (például egyenes, elágazó láncú vagy ciklusos alkil-, alkenilvagy alkinilcsoportot), karbociklikus arilcsoportot, illetve alifás csoporttal tetszőlegesen szubsztituált karbociklikus arilcsoporttal alifás csoportot vagy alifás csoporttal szubsztituált zubsztituált karbociklikus arilcsoportot értünk.

Úgy tartjuk, hogy a (II) képlet szerinti vegyület karbonátvagy karbamát-származékai a megfelelő hidroxi-naftokinon elő-drogjai, vagyis, a karbamát- vagy karbonátcsoportot in vivő lehasítva az (I) képlet szerinti vegyületet kapjuk, melyben R^1:> jelentése hidroxilcsoport.

- 12 A (II) képlet szerinti vegyületekről azt tartjuk, hogy parazita egysejtűek elleni aktivitással rendelkeznek, különösen azon organizmusok ellen, melyekre a megfelelő ·* · · hidroxi-naftokinonok hatásosnak mutatkoztak; ilyenek a Plasmodium fajok, például P. falciparum·, az Eimeria fajok, pl. E. tenella és E. acervulina; a Theileria fajok, pl. T.

parvum és T. annulata; a Cryptosporidium, valamint a

Toxoplaxma organizmus, gondii és a Pneumocystis carinii parazita s ezáltal alkalmazhatók emlősök (beleértve az embert) parazitafertőzéseinek, mint a parazita protozoák okozta fertőzések (pl. malária, coccidiosis, cryptosporodiosis, toxoplazmosis és a P. carinii, például a P. carinii pneumonia /PCP/ által okozott fertőzés) kezelésében és/vagy megelőzésében.

Tudni kell, hogy a (II) képlet szerinti vegyületnek (vagy sójának) a felsorolt betegségek kezeléséhez vagy megelőzéséhez szükséges mennyisége többek között az alkalmazott konkrét vegyülettől, az alkalmazás módjától, a kezelt emlős (pl. ember) korától és testtömegétől, valamint a betegség természetétől és súlyosságától függ. Általában, ember esetében a malária kezeléséhez megfelelő dózis a napi 0,1-200 mg/testömegkilogramm tartomány, például 1 mg/kg-tól 100 mg/kg-ig, előnyösen 10-40 mg/kg. Megjegyezzük, hogy újszülöttek kezeléséhez alacsonyabb dózisok szükségesek.

A profilaktikus kezeléshez a (II) képlet szerinti vegyület (vagy sója) ritkábban is adható, például egy dózisban • · · · ·· ·· ··· másnaponként, hetente kétszer, vagy havonta egyszer vagy kétszer. A profilaktikus kezeléshez alkalmazott adagolás többek között a beadás gyakoriságától, illetve, amennyiben depókészítményt vagy kontrollált kibocsátású készítményt alkalmazunk, az aktív összetevő felszabadulásának arányától függ. Ilyenformán, a heti egyszeri alkalmazást illetően a megfelelő dózis a 0,1-100 mg/kg tartomány, pl. 0,5-50 mg/kg, előnyösen 5-50 mg/kg.

Megjegyezzük, hogy az említett dózisokat természetesen a (II) képlet szerinti vegyületre számítottuk ki, s abban az esetben, ha a sóját alkalmazzuk, változtatásra van szükség.

A találmány tehát eljárást biztosít parazitafertőzések, például protozoafertőzések (mint a malária), vagy P. carinii okozta fertőzések kezelésére és/vagy megelőzésére emlősökben (pl. emberben), melynek során az említett fertőzésben szenvedő vagy arra érzékeny emlősnek a (II) képlet szerinti vegyületet vagy fiziológiailag alkalmas sóját adjuk.

A találmány további tárgya a (II) képlet szerinti vegyület vagy fiziológiailag megfelelő sójának gyógyászati alkalmazása, például a korábban leírt parazitabetegségek kezelésében és/vagy megelőzésében.

A találmány további tárgya a (II) képlet szerinti vegyület vagy fiziológiailag megfelelő sójának alkalmazása a fentiekben leírt parazitafertőzések kezeléséhez és/vagy megelőzéséhez alkalmas gyógyszerek előállításában.

A (II) képlet szerinti vegyületet vagy fiziológiailag megfelelő sóját - a találmány szerinti alkalmazását illetően előnyösen gyógyszerkészítményként állítjuk elő. Az ilyen gyógyszerkészítmények a (II) képlet szerinti vegyületet vagy fiziológiailag megfelelő sóját általában egy vagy több, gyógyszerészetileg megfelelő hordozóval, és tetszés szerint egyéb gyógyászati és/vagy profilaktikus összetevőkkel együtt tartalmazzák. A horozó(k)nak abban az értelemben kell gyógyszerészetileg megfelelőnek lenni, hogy kompatibilis(ek)-e a készítmény egyéb összetevőivel, illetve, hogy nem károsak-e a befogadó szervezetre.

Ilyenformán, találmány további tárgya gyógyszerkészítmény, amely a (II) képlet szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg megfelelő sóját gyógyszerészetileg megfelelő hordozóval együtt tartalmazza.

A találmány egy másik tárgya eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, melynek során a (II) képlet szerinti vegyületet (vagy annak gyógyszerészetileg megfelelő sóját) egy gyógyászatilag megfelelő hordozóval asszociáljuk.

A (II) képlet szerinti vegyület (vagy sója) gyógyszerkészítményként alkalmasan egységdózis formájában prezentálható. A megfelelő egységdózisú készítmények a (II) képlet szerinti vegyületet (vagy fiziológiailag megfelelő sóját) 10 mg-tól 1 grammig terjedő mennyiségben tartalmazzák.

A gyógyszerkészítmények közé tartoznak az orális, topikális (dermális, búkkalis és szublinguális), rektális, parenterális (szubkután, intradermális, intramuszkuláris és intravénás) alkalmazáshoz használható készítmények. A készítmény, ahol helyénvaló, alkalmasan határozott egységdózisban biztosítható, s a gyógyszerészettudományban módszer magában foglalja a (II) képlet szerinti vegyület (vagy fiziológiailag megfelelő sója) folyékony hordozókkal vagy finoman aprított szilárd hordozókkal (vagy mindkettővel) történő egyesítését, majd amennyiben szükséges, a terméket a kívánt készítménnyé alakítjuk.

Az orális beadáshoz alkalmas gyógyszerkészítményeket, melyekben a hordozó szilárd, leginkább egységdózis készítményekként (például pirulák, kapszulák vagy tabletták formájában) adjuk, melyek mindegyike az aktív összetevő(k) előre meghatározott mennyiségét tartalmazza. A tabletták préseléssel vagy formázással, tetszés szerint egy vagy több járulékos összetevővel együtt állíthatók elő. A préselt tabletták a - tetszés szerint kötőanyaggal, kenőanyaggal, inért diluenssel, felületaktív szerrel vagy diszpergáló ágenssel összekevert - aktív összetevö(k) szabadon folyó alakjának (pl. por vagy granulátum) alkalmas készülékben történő préselésével állíthatók elő. Az öntve formázott valamely alkalmas hordozóval, végzett tabletták tetszés szerint bevonattal láthatók el, vagy bevonat nélkül felületük tetszőlegesen kezelhető.

kapszulák az aktív alkotórészieke)t önmagukban, vagy egy vagy több kiegészítő héjba töltve majd hagyományos módszerekkel lezárva állíthatók elő. Az ostyatokos kapszulák analógok a kapszulákkal, s ezekben az rizspapír tokba van(nak) zárva. A (II) képlet szerinti vegyület (vagy fiziológiailag alkalmas sója) diszpergálható granulumokként is elkészíthetők, melyek az alkalmazás előtt vízben oldhatók vagy ételre szórhatok. A granulátumok például tasakokba csomagoIhatok. Az orális alkalmazáshoz való készítmények, melyekben a hordozó folyadék, vizes vagy nem vizes folyadékban készített szuszpenzió, vagy olaj/víz folyékony emulzió, pl. szirup, elixír, emulzió vagy potio (kanalas orvosság) .formájában adhatók. A szirupok oly módon állíthatók elő, hogy az aktív összetevő(ke)t cukor (pl.

szacharóz) koncentrált vizes oldatához adjuk, melyhez egyéb kiegészítő összetevőket adhatunk, például ízesítőanyagokat, a cukor kristályosodását megakadályozó szereket, vagy az egyéb alkotóelemek oldékonyságát növelő szereket, mint amilyenek a többértékű alkoholok, pl. a glicerin vagy a szorbitol.

Az orális alkalmazáshoz való készítmények közé tartoznak a kontrollált .kibocsátású dóziskészítmények, például tabletták, melyekben az aktív alkotórésziek) megfelelő, kibocsátást kontrolláló anyagban vannak elhelyezve, vagy megfelelő, kibocsátást kontrolláló filmmel vannak bevonva. Az ilyen készítmények különösen alkalmasak a profilaktikus felhasználáshoz.

rektális alkalmazáshoz való gyógyszerkészítmények (melyekben a hordozó szilárd halmazállapotú), leginkább egységdózisú vé gbélkúpokként alkalmazhatók.

A megfelelő hordozók közé tartoznak a kakaóvaj és tudományban széleskörűen alkalmazott egyéb anyagok.

végbélkúpok alkalmas módon az aktív Összetevő(k) lágyított vagy olvasztott hordozóval (hordozókkal) történő

Parenterális alkalmazáshoz való gyógyszerkészítmények közé tartoznak az aktív összetevő(k) vizes vagy olajos hordozókban készített steril oldatai vagy szuszpenziói. Az injektálható készítmények kialakíthatók egységnyi dózis injektáláshoz vagy folyamatos infúzióhoz. Az ilyen készítmények alkalmas módon egységdózisú vagy többdózisú edényekben tárolhatók, melyeket a készítmény betöltése után (a felhasználásig) lezárunk. Más módon, az aktív alkotórész(ek) lehetnek por alakban is, például fagyasztva szárított porok, melyeket a felhasználás előtt alkalmas hordozóban, például steril, pirogénmentes vízben oldunk fel.

· ··« • ·

A (II) képlet szerinti vegyület (vagy fiziológiailag megfelelő sója) hosszú hatású depókészítményként is kialakítható, amely intramuszkuláris injekcióval vagy pl.

szúbkután vagy intramuszkuláris implantációval vihető be a szervezőibe.

depókészítmények (depógyógyszerek) tartalmazhatnak például megfelelő polimer vagy hidrofób anyagokat, vagy ioncserélő gyantákat. Az ilyen hosszú működésű készítmények különösen alkalmasak a profilaktikus felhasználáshoz.

Míg a találmány szerinti vegyületek bármely ismert eljárással - például a fentiekben leírtak szerint előállíthatók, tulajdonságaikat tekintve különösen alkalmasak például vizes oldatokként való kialakításhoz, melyek injektáláshoz alkalmazhatók. A 2-[transz-4-(4klór-fenil)-ciklohexil]-3-{N-metil-N-[2-(metil-amino)-etil]~ karbamoiloxi}-l,4-naftokinon a hidroxi-naftokinonnál nagyobb vízoldékonysággal rendelkezik.

Tudni kell, hogy a fentebb említett hordozókon kívül a különböző alkalmazási módokhoz való gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még egy vagy több további vivőanyagot, úgy mint diluenseket, puffereket, ízesítőanyagokat, kötőanyagokat, felületaktív anyagokat, dúsítóanyagokat, antioxidánsokat) melyek abból a recipiens vérével tartósítószereket (belértve az és hasonlókat, valamint olyan anyagokat, célból vannak jelen, hogy a kezelni kívánt izotóniássá tegyék a készítményt.

···« ·»·| ρ·· ♦ ··· ··· ; ·„* ..· ...*

A találmány szerinti vegyületek más gyógyszerekkel - például egyéb maláriaellenes szerekkel [mint a 4-amino-kinolinek (pl. klorokin, amodiakin); a 8-aminokinolinek (pl. primakin); klorokin; meflokin; kinin; kinidin; artemisinin; artesumát; artemether; halofantrin; a dihidrofolát-reduktáz inhibitorok (pl. pyrimetamin); a szufonamidok (pl., szulfadoxin); proguanil; klór-proguanil; dapszon, hidroxinaftokinonok; vagy elegyek: pl. pyrimetamin/ szulfadoxin, pyrimetamin/dapszon és pyrimetamin/szulfalén], antibakteriális szerekkkel (pl. trimetoprim-szulfametoxazol elegy), anticoccidiális szerekkel (pl- monenzin, halofuginon, arprinocid, amprolium, dinitolmid, robenidin vagy szalinomicin) vagy antibiotikumokkal (pl. klindamicin. tetraciklin, doxiciklin vagy spiromicin), valamint a Pneumocystis carinii ellen aktív szerekkel (pl. pentamidin v. eflornitin) együttesen vagy párhuzamosan alkalmazhatók.

Ha a (II) képlet szerinti vegyületet egy másik gyógyszerrel együtt alkalmazzuk, mindkét vegyület dózisa eltérhet attól a dózistól, amely akkor kívánatos, ha a vegyületet önmagában alkalmazzuk. A megfelelő dózisokat a szakemberek könnyen meghatározhatj ák.

A (II) képlet szerinti vegyületek az (V) képlet szerinti vegyület

(melyben R³ jelentése megegyezik a korábban megadottakkal, X jelentése halogénatom) és a (VI) képlet szerinti vegyület

(VI) (melyben n, A, R⁶ és R^T jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) reakciójával állíthatók elő, feltéve, hogy ha olyan vegyületet kell előállítani, melyben R⁶ és R⁷egyikének vagy mindegyikének jelentése hidrogénatom, úgy a megfelelő vegyületet a hidrogén helyén -CO-O-R³ csoporttal állítjuk elő, s ezt a csoportot később eltávolítjuk.

A reakció alkalmas módon a reagensekre inért oldószer jelenlétében végezhető. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak az aromás szénhidrogének, pl. a benzol vagy a toluol; a halogénezett szénhidrogének, pl. a kloroform és a diklór-metán; a bipoláris aprotonos oldószerek, pl. dimetil-formamid v. hexametil-foszfor-triamid; az éterek, pl. a tetrahidrofurán és a dioxán; a piridin; az acetonitril; a trimetil-foszfát és a trietil-foszfát. A reakcióhőmérséklet alkalmas módon -80 °C-tól 100 °C-ig terjed, elsősorban 0 °C-tól 30 °C-ig.

A reakció előnyösen bázis jelenlétében hajtható végre. A bázis lehet szerves bázis, pl. piridin, 4-dimetil-aminopiridin, tercier amin, pl. trietil-amin vagy 1,8-dizabiciklo[5,4,0]-7-undecén (DEU), továbbá szervetlen bázis, ··.· ···· •••j _w··, I*·· ·* · * ’··· *'···.,· · ‘μ’ ·· ··· pl. alkálifém-karbonát (kálium-karbonát vagy nátriumhidrogén-karbonát).

Azon (II) képlet szerinti vegyület előállításához, melyben R¹, R² és R⁴ jelentése karbonát- vagy karbamátcsoport, a reakciót a kínon hagyományos módon végzett redukciója után kell végrehajtani.

A sóképzés szintén a tudományban jól ismert módszerekkel hajtható végre, melynek során a (II) képlet szerinti vegyületet megfelelő savval reagáltatjuk.

A -CO-O-R® védőcsoport eltávolítása alkalmas módon savval végezhető; például, ha R® terc-butilcsoport, hidrogénkloriddal (éterben).

Az (V) képlet szerinti vegyületek alkalmas módon a megfelelő hidroxi-naftokinonból In sitii állíthatók elő; például, ha X jelentése klóratom, akkor a hidroxi-naftokinon foszgénnel, (fentebb leírt) inért oldószerben - a karbamát oldallánchoz való kapcsolódáshoz alkalmazott bázis jelenlétében - végzett reakcióval. E reakciót -50 °C és 50 ’C között, előnyösen -10 °C és 10 ’C között hajtjuk végre.

A (IV) képlet szerinti vegyületek a hidroxi-naftokinonszármazékok szintéziséhez ismert eljárások szerint állíthatók elő, mint amilyeneket a 2,553,424; 3,367,830;

3,347,742 számú

Amerikai

Egyesült Államok-beli

- 22 .szabadalmakban, az 1,553,424 számú Egyesült Királyság-beli szabadalomban, a 2,228; 77,551; 77,550 számú európai szabadalmakban, valamint a 123,238 számú európai szabadalmi bejelentésben írtak le. Ilyenformán, például a (IV) képlet szerinti vegyület 2-halogén- (pl. 2-klór)-l,4-naftokinon és a kívánt R³ csoportot szolgáltató vegyület reakciójával, majd lúgos hidrolízissel állítható elő. Ha

R³ szubsztituált ciklohexilcsoport, vagy tetszőlegesen szubsztituált ciklohexil-metilcsoport, úgy

R³ a megfelelően szubsztituált ciklohexilecetsawal végzett reakcióval vihető be.

A találmány a továbbiakban a következő, nem korlátozó jellegű példákkal jellemezzük.

Plasmodium yoelii elleni in vivő aktivitás egerekben

Tesztveavületek

A vegyület: 2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-{Nmetil-N-[2-(metil-amino)-etil]-karbamoiloxi}-l,4-naftokinonhidroklorid-monohidrát.

B vegyület: 2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-{N-[2(metil-amino)-etil]-karbamoiloxi}-!,4-naftokinon-hidroklorid

-monohidrát.

C vegyület: 2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-{Nmet i1-N-[ 3- (met i1-amino)-propi1]-karbamo iloxi}-1,4-naftokinon

D vegyület: transz-2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3[piperaz.in-N-karbpnilpxiJ-1,4-naftokinon-hidroklorid-dihidrát (I) vegyület: 2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3hidroxi-1,4-naftokinon.

Az A, B, C és (I) vegyületet az alábbiakban leírt eljárás szerint orálisan és intravénásán, alkalmaztuk.

Eljárás

A teszt eljárás a négynapos szuppressziv teszt módosított változata. A P. yoelii YM törzsét kétszer egy hétig egerekben tartottuk. A fertőzött vért összegyűjtöttük, és normál sóoldattal hígítottuk, miáltal 3 x 10® darab parazita-fertőzött eritrocita/ml koncentrációjú oltóanyagot kaptunk. Az 1. nap reggelén a teszt-állatokat (18-20 g testtömegű, hím CD-1 egerek) farok vénán keresztül intravénásán, egerenként 0,1 ml oltóanyaggal fertőztük meg.

Orális alkalmazás (j>..,q.,)

Az A, B és (I) vegyületeket 0,25 %-os celakolban rozsdamentes acélgolyókkal golyós őrléssel dolgoztuk fel. A teszt előtt a teljes szükségletet elkészítettük, majd 4 °C • · · · · on tároltuk.

Az egerek négy vagy több, általában öt csoportjának mindhárom tesztvegyületet orálisan (p.o.) adtuk be, s mindegyik csoport eltérő dózist kapott (hígítás). Egy másik egércsoportot kontrollként csak celakollal kezeltünk (valamennyi vegyület ED50 értékének kiszámításához összesen 30 egeret használtunk). Az egereket a fertőzés után 24 órával dóziskezeltük.

Intravénás alkalmazás íi.v.)

Az A és B tesztvegyületek intravénás alkalmazáshoz való készítményeit a vegyületek közvetlenül felhasználás előtt vízben végzett feloldásával készítettük, s a fertőzés után 24 órával egy adagban a farok vénán keresztül adtuk be.

Az 5. nap reggelén valamennyi egér farokból vett véréből kenetet készítettünk, s mértük a parazitémiát (kórokozók jelenléte a vérben). Az EDso értékek meghatározásához az adatokat szigmoid dózis-reakció görbéhez mutatott legjobb illeszkedés alapján analizáltuk. Az eredményeket az I. táblázatban mutatjuk be.

I. TÁBLÁZAT

Vegyület	Adagolás EDso (mg/kg)
	1 x p.	ο. 1 x i.v.
(I)	0,16	0,12
(A)	0,15	0,12
(B)	0,2	0,27
(C)	0,4	0,29
(D)	0,4	-

Pneumocystis carinii elleni in vivő aktivitás egerekben

A tesztelt gyógyszerek

Septrin: 200 mg szulfametoxazol/40 mg trimetoprim/5 ml tartalmú Wellcome Paediatric Suspension;

Atovaquon: 2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi1,4-naftokinon;

Tesztvegyület: 2-[transz-4- (4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-{hímet il-N- [2- (metil-amino)-etil]-karbamoiloxi}-l ,4-naftokinonhidroklorid-monohidrát.

Eljárás

Pneumocystis carinii (PC)-mentes nőstény SCID (C.B-17/lcr • · scid/scid) egereket (20-25 g) először dexametazonnal (2 m/1 ivóvízben) kezeltünk, majd hét nap múlva egy dózisban, hűtve tartósított, egérből származó PC-vel (dózis: kb. 2 x 10⁴ ciszta ekvivalens kb. 10® trophozoittal) tracheán keresztül megfertőztük. A gyógyszereket a prof i.laktikus alkalmazás szempontjából vizsgáltuk, melynek során valamennyi gyógyszerrel a 10 egérből álló csoportokat a fertőzés utáni első naptól a 42. napig naponta orálisan kezeltük. A kísérleteket befejeztük és az utolsó dózis beadása után valamennyi egeret leöltük. A tüdőket eltávolítottak, és egy véletlenszerűen kiválasztott tüdő jellemző részéből lenyomat kenetet készítettünk. A tüdőkeneteket a P. carinii ciszták immunfluoreszcens antitest teszt kit (Detect IF P. carinii, Shield Diagnostic Ltd.) alkalmazásával történő kimutatásához megfestettük. A tárgylemezeket a P. carinii fertőzés intenzitásának meghatározásához a teljes kenet 100-szoros nagyításával mikroszkóp alatt vizsgáltuk, s megszámoltuk az erősen fluoreszcens sejteket. A keneteket a következő számozással jelöltük:

0=0 ciszta/kenet +1 = 1-5 ciszta/kenet +2 = 6-50 ciszta/kenet +3 = 51-250 ciszta/kenet +4 = 250-nél több ciszt/kenet

Gyógyszerkészítmény

Septrint ivóvízben hígítottunk; a dózist annak alapján számítottuk ki, hogy az egerek naponta minimum 2,5 ml vizet isznak. Az atovaquont 0,25 %-os celakolban készített szuszpenzióként alkalmaztuk. A tesztvegyületet desztillált vízben feloldottuk, s az oldatot az elkészítés után egy órán belül beadtuk.

Eredmények

Az eredmények, melyek az alábbi II. táblázatban láthatók, két független vizsgálat alapján adódtak, s úgy fejeztük ki, hogy a csoportokban a 10 egér közül átlagosan hány volt fertőzött. Az eredményeket a kontroll százalékában is kifejezzük (adagolás naponta perorálisan, desztillált vízzel).

II. TÁBLÁZAT

Kezelés

Átlagos fertőzöttség + szórás Kontroll %

Kontroll

3,6 + 0,2

100 %

Septrin (250/50 mg/kg/nap

0,1 + 0,1

Atovaquon (100 mg/kg/nap, p.o.)

1,5 + 0,3 %

Tesztvegyület (100 mg/kg/nap p.o.) 0,1 + 0,1

Készítmények

A következő példák a találmányban alkalmazható gyógyszerkészítményeket jellemzik, különös tekintettel a 2. példa vegyületeire. Nyilvánvaló lesz, hogy a (II) képlet szerinti egyéb vegyületek hasonló módon készíthetők el.

A). Injektálható oldat

Intramuszkuláris injektáláshoz alkalmas oldat a következő anyagok elegyítésével állítható elő:

2. példa szerinti vegyület	9,5	tömegrész
Dimetil-szulfoxid	19,0	tömegrész
Szorbitán-monooleát	4,5	tömegrész
Kukoricaolaj	67 100,0	tömegrész

B). Injektálható oldat

2. példa szerinti vegyület	5	tömegrész
N-metil-pirrolidon	48,3	tömegrész
Tween 80	2	tömegrész
Span 80	4,7	tömegrész
Miglyol 812	40	tömegrész
	100,0

I

C) Tabletta

2. példa szerinti vegyület 25,0mg

Laktóz BP 48,5mg

Mikrokristályos cellulóz BP ’ 10,0mg (Avicel pH 101)

Kevéssé szubsztituált hidroxi-propil- 10,0mg cellulóz BP (LHPC LH-11)

Nátrium keményítő glikolát BP 3,0mg (Explotab)

Povidon BP (K30) 3,0mg

Magnézium-sztearát BP 0,5mg

D) IV fagyasztva szárított oldat

2. példa szerinti vegyület mg

Injektálható vízzel ml-re kiegészítve

A naftokinont injektálható vízben oldjuk, filtrálással sterilizáljuk, majd üvegfiolába töltjük és fagyasztva szárítjuk. A készítményt röviddel a felhasználás előtt injektálható vízzel regeneráljuk.

E) Kapszula

100 mg

150 mg

2. példa szerinti vegyület

Keményítő 1500

Magnézium-sztearát

2,5 mg

I

- 30 A fenti összetevőket kemény zselatin kapszulába töltjük.

F) Aeroszol készítmények

a) 2. képlet szerinti vegyület, mikronizált 1.0 mg

haj tóanyaggal

szuszpendáljuk, vegyületet

szuszpenziót nyomással majd

aeroszolos

b) 2. képlet szerinti vegyület, mikronizált 1,0 mg Arlacel 85 0,1 m/V %

Aeroszol hajtóanyaggal 5 ml-re

Az Arlacel 85-öt az aeroszol hajtóanyagban diszpergáljuk, majd hozzáadjuk a 4. képlet szerinti vegyületet. A szuszpenziót nyomással szelepnyíláson keresztül előre kialakított aeroszolos tartályokba töltjük (tartályonként 5 ml-t).

G) Inhaláláshoz való por

2. példa szerinti vegyület, mikronizált 1,0 mg

Laktóz 29,0 mg

A mikronizált vegyületet porrá őröljük és a laktózzal keverjük össze. A kapott porkeveréket kapszulánként 30 mg mennyiségben kemény zselatin kapszulákba töltjük.

• · · * r ···:

« · · «

- 31 terc-butil-N-metil-N-r2-(metil-amino')-etil1-karbamát

Ezt a vegyületet W.S Saari, J.E. Schwering, P.A. Lyle, S.J. Smith és E.L. Engelhardt (J. Med Chem, 32, 97, 1990) eljárása szerint N-N'-dimetil-etilén-diaminból állítottuk elő.

Bisz-<2-r(terc-butoxi-karbonil)-amino ~l-etil 1-amin

Tetrahidrofuránban (5 ml) oldott dietilén-triamin (10 g, 97 ml; Lancaster szintézis) 0 ’C-ra hűtött kevert oldatához cseppenként tetrahidrofuránban (50 ml) oldott di-terc-butildikarbonát (10,5 g; 48 mM) oldatát adtuk. Az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 18 órán keresztül kevertük, leszűrtük, in vacuo koncentráltuk és sóoldat és etil-acetát között osztottuk meg. A vizes fázist egyszer etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítottuk, in vacuo bekoncentráltuk, miáltal tiszta olaj (6,7 g) maradt vissza, melyet szilikagélen metanol/kloroform 1:4 arányú elegyével kromatografálva a címvegyületet tiszta olajként kaptuk (2 g; 27 %). NMR H (CDCla) 3,15-3,3 (4H, m), 2,75 (4H, t, J=5 Hz), 1,45 (18 H, s).

··· ·*»» *·*« »· ·· • · · · k · • · · ····· • · · · ·

1. példa: 2-[transz-4-(4-klőr-fénil)-ciklohexil]-3-{N-metil“

N-terc-butoxi-karbonil) -amino-etil]-karbamoilöxi}—

1,4-naftokinon

Vízmentes diklór-metánban (60 ml) készített 2-hidroxi-3[transz-4-(4-klór-fenil)-cikloxil]-l,4-naftokinon (3,7 g; 10 mmol) 0 ’C-ra lehűtött, kevert szuszpenziójához egy részletben foszgén toluolban készített oldatát (10 ml; 1,25 M) adtuk. Az elégyhez cseppenként piridint (0,8 ml; 10 mmol) adtunk, s az oldatot 0 °C-on további 45 percig kevertük. Ehhez 15 percen keresztül terc-butil-N-metil-N-[2-(metilamino)-etil]-karbamát (1,85 g; 10,5 mmol) és piridin (0,8 ml; 10 mmol). vízmentes diklór-metánban (10 ml) készített elegyét csepegtettük, s az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül kevertük. Az elegyet diklór-metánnal (50 ml) hígítottuk, vízzel, 1M sósavval és vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bekoncentráltuk, miáltal narancsszínű olajat kaptunk. Ezt szilikagélen etil acetát/diklór-metán 1:9 arányú.elegyével kromatografáltuk, majd éter/hexán (megosztás),

1:2 arányú elegyével elválasztottuk címvegyületet kaptuk (3,12 g; 54 %), o.p.:

113-115 °C;

NMR

ΓΗ (CDCla) 8,0-8,2 (2H, m), 7,65-7,8 (2H,

m), 7,1-7,3 (4H,

m),

3,4-3,7 (4H, m), 3,15 (3H, 2 x s),

3,05-3,25 (1H, m),

3,0 (3H, 2 x s), 1,5-2,15 (9H, 2 x s).

• · · ·

2. példa: 2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexilJ-3-{N-metil-

N-[2-(metil-amino)-etil]-karbamoiloxi}-l,4-naftokinonhidroklorid-monohidrát

Hidrogén-kloriddal telített éterhez (30 ml) 2-[transz-4(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-{N-metil-N-[2-(N-metil-N-tercbutoxi-karboni1)-amino-et i1]-karbamo iloxi}-1,4-naft ikinont (1,74 g; 3 mmol) adtunk, s az oldatot szobahőmérsékleten 5 órán keresztül kevertük. A csapadékot leszűrtük, éterrel mostuk, és in vacuo szárítottuk, miáltal a címvegyületet (1,48 g; 92 %) kaptuk. O.p.: >140 °C (lebomlás); NMR ÓH (CDCls) 9,1-9,3 (1H, bs), 7,95-8,2 (2H, m), 7,65-7,85 (2H,

m), 7,1-7,35 (4H, s), 3,7-4,0 (1H, br s), 3,0-3,5 (6H, m), 2,8 (3H, br s), 2,65 (1H, m), 1,75-2,15 (8H, m), 1,4-1,75 (2H, m).

A következő vegyületeket az 1. példában leírttal azonos módon állítottuk elő.

A 2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-{N-[2-(Nmetil-N-terc-butoxi-karbonil-amino)-etil]-karbamoiloxi}-l,4naftoki-nont terc-butil-N-metil-N-(2-amino-etil)-karbamátból (W.S. Saari és mtsi, J. Med. Chem., 23, 97, 1990) állítottuk elő. O.p.: 128-131 °C; NMR ÍH (CDCls) 8,05-8,15 (2H, m),

7,65-7,8	(2H,	m),	7,15-7,3 (4H, m), 3,5	(4H,	m),	3,0-3,2
(1H, m) ,	3,0	(3H,	S), 2,5-2,7 (1H, m), 1,	75-2	,15	(6H, m),
1,45-1,7	(UH,	m).

**·♦ l · ·

A 2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-[N-metil-N-[3-(Nmetil-N-terc-butoxi-karbonil-amino)-propil]-karbamoiloxi}-l, 4-naftokinont terc-butil-N-metil-N-[3-(metil-amino)-propil]karbamátból (W.S. Saari és mtsi, J. Med. Chem., 23, 97, 1990) állítottuk elő (olajként); NMR ÍH (CDCle) 8,0-8,2 (2H, m), 7,65-7,8 (2H, m), 7,1-7,35 (4H, m), 3,25-3,6 (4H, m), 3,0-3,25 (4H, m), 2,9 (3H, s), 2,5-2,7 (1H, m), 1,75-2,15 (8H, m), 1,4-1,7 (UH, m).

A 2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-[N-etil-N-[2-(Netil-N-terc-butoxi-karbonil-amino)-etil]-karbamoiloxi}-l,4naftokinont terc-butil-N-etil-N-[2-(etil-amino)-etil]karbamátból (W.S. Saari és mtsi, J. Med. Chem., 33, 97, 1990) állítottuk elő, olajként.

A 2- [transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-[N-terc-butoxikarbonil-piperzin-N-karboniloxi]-1,4-naftokinont N-tercbutoxi-karbonil-piperzinból (Carpino és mtsi, J. Org. Chem., 48(5). 664, 1983) állítottuk elő, olajként.

A 2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]—3—{[2-(N-tercbutoxi-karboni1-amino)-etoxi]-karbamo iloxi}-1,4-naftokinont terc-butil-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-karbonátból (W.S.

Saari és mtsi, J. Med. Chem., 33, 97, 1990) állítottuk elő; o.p.: 110-111 ’C, NMR ÍH (de-DMSO) 7,9-8,1 (4H, m), 7,3 (4H, s), 4,35-4,45 (2H, t, J=4 Hz), 3,5-3,6 (2H, t, J=4 Hz), 3,03,15 (1H, m), 2,5-2,7 (1H, m), 1,7-2,0 (6H, m), 1,45-1,65 (2H, m), 1,4 (9H, s).

···· ·♦·

A 2- [transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-[N,N-bisz-[2(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil]-karbamoiloxi}-l,4-naftokinont bisz-{2-[terc-butoxi-karboni1)-amino]-etil}-aminból állítottuk elő (sárga olajként); NMR ÍH (CDCla) 8,0-8,2 (2H, m), 7,65-7,8 (2H, m), 7,1-7,3 (4H, m) , 3,35-3,7 (4H, m),

3,15 (1H, m), 1,8-2,1 (4H, m), 1,45 (9H, br s), 1,4 (9H, br

s).

A következő vegyületeket a 2. példában leírttal azonos módon, a megfelelő, terc-butoxi-karbonil védőcsoporttal ellátott karbonátokból vagy karbamátokból állítottuk elő:

2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-{N-[2-(metil-amino) -etil]-karbamoiloxi]-l,4-naftokinon-hidroklorid-monohidrát, o.p.: 194-197 ’C, NMR ÓH (ds-DMSO) 9,1-9,3 (2H, bs), 8,4-8,5 (1H, t), 7,8-8,1 (4H, m), 7,3 (4H, s), 3,4-3,6 (2H, m), 3,0-3,2 (3H, m), 2,55-2,75 (4H, m), 1,4-2,15 (8H, m).

2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-{N-meti1-N-[3(metil-amino)-propil]-karbamoiloxi]-l,4-naftokinon-hidroklorid-monohidrát; o.p.: 208-210 ’C, NMR ÍH (CDCI3) 8,1-8,2 (1H, d, J=5 Hz), 8,0-8,1 (1H, d, J=5 Hz), 7,65-7,85 (2H, m), 7,15-7,3 (4H, m), 3,05-3,35 (7H, m), 2,5-2,8 (5H, m),

1,45-2,1 (10H, m).

2-[transz-4- (4-klór-fenil)-ciklohexil]-3- -{N-etil-N-[ 2- (etilamino )-etil]-karbamoiloxi]-l,4-naftokinon-hidroklorid-monohidrát; o.p.: 197-201 ’C; NMR ÍH (CDCls)8,1-8,2 (1H, d, J=8 t ··*:

···· * * · »····· • ♦ · · · » · ·· ♦ ·♦ · · 9 · ·

- 36 Hz) 7,65-7,8 (2H, m), 7,1-7,3 (4H, m), 3,0-4,1 (7H, m), 2,52,7 (1H, m), 1,25-2,15 (14H, m).

2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-[piperazin-Nkarboniloxi]-l,4-naftokinon-hidroklorid-dihidrát; o.p.: >160 ’C (lebomlik), NMR ÍH (de DMSO), 7,8-8,1 (4H, m), 7,25-7,4 (4H, m), 3,6-4,0 (4H, m), 3,0-3,5 (5H, m), 2,5-2,7 (1H, m),

1.7- 2,05 (6H, m), 1,4-1,7 (2H, m).

2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-[(2-metil-aminoetoxi)-karboniloxi]-l,4-naftokinon-hidroklorid; o.p.: 211213 ’C; NMR ÍH (de DMSO): 7,95-8,05 (2H, m) , 7,74-7,9 (2H,

m), 7,33 (4H, s), 4,2-4,3 (2H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,0-3,2 (1H, m), 2,75 (3H, s), 2,5-2,7 (1H, m), 2,05-2,3 (2H, m),

1.8- 2,0 (2H, m), 1,4-1,7 (4H, m).

2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-[N,N-bisz-(2-aminoetil)-karbamoiloxi]-l,4-naftokinon-dihidroklorid-dihidrát; o.p.: -215-218 °C; NMR ÍH (de DMSO): 8,25-8,7 (4H, br),

7,85-8,15 (4H, m), 7,3-7,45 (4H, m), 3,5-4,0 (4H, m),

3,0-3,4 (5H, m), 2,7 (1H, m), 1,5-2,2 (8H, m).

3.példa: 2-[transz-(4-terc-butil-ciklohexil)-metil]-3-{N- metil-N-[2-(N-metil-N-terc-butoxi-karbonil-amino)etil]-karbomoiloxi}-1,4-naftokinon

Vízmemtes diklór-metánban (250 ml) oldott 2-[transz-(4-tercbutil-ciklohexil)-metil]-3-hidroxi-l,4-naftokinon (6,76; 19

mmol) kevert oldatához nitrogén alatt cseppenként foszgént (20 ml; 12,5 %-os toluolos oldat), majd piridint (1,6 ml; 20 mmol) adtunk, s az elegyet 1 órán keresztül kevertük. Az elegyhez piridin (1,6 ml; 20 mmol) és terc-butil-N-metilN-[2-(metil-amino)-etil]-karbamát (3,7 g; 21 mmol) oldatát csepegtettük, s a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további

3,5 órán keresztül kevertük.

Az oldószerek in vacuo elpárologtatása sárga olajat eredményezett, amelyet szilikagélen - toluollal, majd etil-acetát/toluol (1:8) eleggyel eluálva - kromatografáltunk, miáltal a címvegyületet kaptuk (3,19 g; 31 %); o.p.: 117-118 °C; NMR ÓH (CDCls): 8,05-8,15 (2H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 3,45-3,6 (4H, m), 3,2-3,1 (3H, 2xs), 2,95 (3H, 2xs), 2,45-2,55 (2H, m), 1,7-1,9 (5H, m), 1,5 (9H, 2xs), 0,9-1,1 (5H, m), 0,85 (9H, s).

4. példa: 2-[transz-(4-terc-butil-ciklohexil)-metil]-3-{N- metil-N-[2-(metil-amino)-etil]-karbamoiloxi}-l,4naftokinon-hidroklorid

2-[transz-(4-terc-butil-ciklohexil)-metil]-3-{N-metil-N-[2(metil-amino)-etil]-karbamoiloxi}-l,4-naftokinont (1 g) HC1dal telített éterhez (20 ml) adtuk, s az oldatot szobahőmérsékleten, sötétben 1,5 óráig kevertük. Az étert in vacuo elpárologtatva sárga olajat kaptunk, amelyet etil-acetátban oldottunk, majd leszűrtünk. A szűrlethez ciklohexánt adtunk, amely a címvegyület sárga por formájában (0,43 g) történő kicsapódását eredményezte; o.p. >140 ’C (lebomlik).

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. A (II) általános képlet szerinti vegyületek és fiziológiailag megfelelő sóik (II) melyben R³ jelentése 1-5 szubsztituenssel - halogénatommal,

1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal vagy mono- vagy di-Ci-4alkil-aminocsoporttal tetszőlegesen szubsztituált 1-35 szénatomos szénhidrogéncsoport; és amennyiben a szaggatott vonal a naftalin gyűrű 2-es és 3-as helyzetű szénatomja közötti kettős . kötést jelöl, úgy R¹ és R⁴ jelentése =0 csoport, és

R² jelentése (a) csoport,

0 II (a) melyben n - 2 v. 3, R⁶ és R⁷ - melyek lehetnek egyformák vagy különbözők - hidrogénatomot, tetszés szerint hidroxilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy a (b) csoporttal — C-R^e (b) (melyben R⁹ jelentése, tetszés szerint egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttal tetszőlegesen szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport) szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelöl, illetve R® és R⁷ jelölheti a (c) csoportot,

II

-C-O-R® (c) melyben R® jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

A jelentése oxigénatom vagy (d) csoport,

R^s \

-N- (d) melyben R⁵ jelentése hidrogénatom, tetszés szerint hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal tetszőlegesen szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; illetve R^e jelenthet (e) csoportot,

II -C-O-Rio (e) melyben R¹⁰ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; továbbá R⁵ jelölhet (f) csoportot,

R¹¹ /

(CH₂)_p-N (f) \ R12 melyben p = 2 v. 3, és R¹¹ és R¹² jelentése megegyezik a fentebb az R® és R⁷ csoportokkal kapcsolatban megadottakkal; vagy ha A jelentése (d) csoport

R⁵ \

-N- (d) • * «·44 • ·

- 40 és η = 2, úgy az R⁵ kapcsolódhat az R® csoporthoz, oly módon, hogy a (g) csoport

R5 \

N(CH2)zN (g) piperazin gyűrűt alkosson;

illetve, amennyiben a szaggatott vonal a naftalingyűrű 1-es és 2-es, valamint 3-as és 4-es szénatomja közötti kettős kötést jelöl, úgy R¹, R2 és R⁴ mindegyikének jelentése (h)

csoport, n R⁶ II X v C (CH_)--- W ²ⁿ \r⁷

(h) melyben n, A, R^e és R⁷ jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal;
2. Az 1. igénypont .szerinti vegyületek, melyekben R^{2 3} jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport; 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely tetszés szerint szubsztituált lehet egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénnel szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal tetszőlegesen szubsztituált fenilcsoporttal;

illetve

Ci-ioalkilC5-7OÍkloalkilcsoport, melyben a cikloalkil rész tetszés szerint szubsztituálva lehet az

5-7 szénatomos cikloalkilcsoport esetében említettek szerint.

- 41 • « · ···» ·*·<

• * « • · * · · ·· · »·
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, melyekben R³ az alábbi képlettel fejezhető ki, melyben q = 0 vagy 1; és R¹³ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, melyekben R³ az alábbi képlettel fejezhető ki, melyben r = 0 vagy 1; R¹⁴ jelentése hidrogénatom, és R¹⁵jelentése halogénatom, halogénnel szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, arilalkoxicsoport, Ci-ealkil-Ci-ealkoxicsoport, vagy egy vagy két halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy mind az R¹⁴, mind az R¹⁵jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport.
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, melyekben R³jelentése 4-(4-klór-fenil)-ciklohexilesöpört
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, melyekben R³ a naftokinongyűrűre vonatkoztatva transz alakban helyezkedik el.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, melyekben A Jelentése

R® \

-N csoport, s R² Jelentése karbamátcsoport.
8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, melyekben R^B, R⁶és R^T mindegyikének Jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
9. A 8. igénypont szerinti vegyületek, melyekben R^e

Jelentése metilvagy etilcsoport; R⁶ Jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport; és R^7, Jelentése hidrogénatom vagy

-CO-O-R® csoport, melyben R® terc-butilcsoportot Jelöl.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike.szerinti vegyületek, melyekben R¹és R⁴ Jelentése =0, s a szaggatott vonal a naftalingyűrű 2-es és 3-as szénatomja közötti kettős kötést Jelöl.
11. Az 1. igénypont szerinti, (III) képlettel kifejezhető vegyületek • ••| υ··| ···· .·% I··* ··· ♦··

4 · ·· »·« melyben R^e, R^s és R⁷ jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal, és fiziológiailag megfelelő sóik.
12. A 12. igénypont szerinti vegyületek, transz izomer alakban.
13. A 11. igénypont szerinti 2-[transz-4-(4-klór-fenil)ciklohexil]-3-{N-metil-N-[2-(metil-amino)-etil]-karbamoiloxi}1,4-naftokinon és fiziológiailag megfelelő sói.
14. A 13.

igénypont szerinti vegyület hidroklorid-monohidrát sója.
15. Az 1. igénypont szerinti, (IV) képlettel kifejezhető vegyületek ··· ··· ·· *·· ···· ···· »··| *··* • · « • · · · · ·· · **

-44meghatározottakkal, és fiziológiailag megfelelő sóik.
16. A 15. igénypont szerinti 2-[transz-(4-terc-butilciklohexil)-metil]-3-{N-metil-N-[2-(metil-amino)-etil]karbamoiloxi}-l,4-naftokinon és fiziológiailag megfelelő sói.
17. Eljárás parazita egysejtűek vagy P. carinii okozta fertőzések kezelésére és/vagy megelőzésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az említett fertőzésben szenvedő vagy arra érzékeny emlősnek a (II) képlet szerinti vegyület, vagy fiziológiailag megfelelő sója hatásos mennyiségét adjuk.
18. A (II) képlet szerinti vegyület vagy fiziológiailag megfelelő sójának gyógyászati alkalmazása.
19. A (II) képlet szerinti vegyület vagy fiziológiailag megfelelő sójának alkalmazása parazitafertőzés kezeléséhez és/vagy megelőzéséhez való gyógyszer előállításában.
20. Gyógyászati készítmény, amely a (II) képlet szerinti vegyületet vagy fiziológiailag megfelelő sóját egy vagy több, gyógyszerészetileg megfelelő vivőanyaggal, és tetszés szerint egyéb, a kezeléshez és/vagy a megelőzéshez alkalmas összetevővel együtt tartalmazza.
21. Egységdózis készítmény, amely a (II) képlet szerinti vegyületet vagy fiziológiailag megfelelő sóját 10 mg - 1 .g
22. Eljárás a (II) képlet szerinti vegyület és fiziológiailag megfelelő sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy az (V) képlet szerinti vegyületet,