HUT68879A - 2-saccharinylmethyl-aryl-carboxylate derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

2-saccharinylmethyl-aryl-carboxylate derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT68879A
HUT68879A HU9303009A HU9303009A HUT68879A HU T68879 A HUT68879 A HU T68879A HU 9303009 A HU9303009 A HU 9303009A HU 9303009 A HU9303009 A HU 9303009A HU T68879 A HUT68879 A HU T68879A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lower alkyl
amino
alkylene
piperazinyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU9303009A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303009D0 (en
Inventor
Malcolm Rice Bell
Virendra Kumar
Dennis John Hlasta
Albert Joseph Mura
Chakrapani Subramanyam
Manohar Tukram Saindane
Neil Warren Boaz
Richard Paul Dunlap
Ranjit Chimanlal Desai
John Joseph Court
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of HU9303009D0 publication Critical patent/HU9303009D0/hu
Publication of HUT68879A publication Critical patent/HUT68879A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya új 2-szacharinil-metil-aril-karboxilátok, amely vegyületek fehérjebontó enzimek enzimatikus aktivitását gátolják. A találmány tárgya továbbá ezeket a vegyületek tartalmazó készítmények, valamint eljárás ezek alkalmazására degenerativ betegségek kezelésében és eljárás a készítmények előállítására.
A fehérjebontó enzimek gátlása nem toxikus reagensekkel a degenerativ rendellenességek, mint például emfizéma, reumás arthritis és pankreatitisz - amelyekben a fehérjebontás egy alapvető elem - kezelésében alkalmazható.
A biomedikális kutatásban széleskörűen alkalmaznak proteáz inhibitorokat. A fehérjebontó enzimek legáltalánosabban elterjedt osztálya a szerin proteázok. Néhány szerin proteáz kimotripszin-szerű vagy elasztáz-szerű enzimként jellemezhető szubsztrát specifikusságuk alapján.
A kimotripszin és kimotripszin-szerű enzimek normál körülmények között a proteinekben lévő peptid kötéseket azon a helyen hasítják, ahol az aminosav-maradék a karboxil oldalon általában Trp, Tyr, Phe, Met, Leu vagy aromás vagy nagy térkitöltésű alkil oldalláncokat tartalmazó egyéb aminosav-maradék.
Az elasztáz és elasztáz-szerű enzimek normál körülmények között a peptid kötéseket azon a helyen hasítják, ahol az aminosav-maradék a karboxil-oldalon általában Alá, Val, Ser, Leu vagy egyéb hasonló kisebb aminosavból származtatható maradék.
Mind a kimotripszin-szerű mind az elasztáz-szerű enzimek magasabbrendű organizmusok leukocitáiban, hízósejtjeiben és hasnyálában találhatók, és többféle baktérium, élesztő és parazita által választódnak ki.
A 7200419 számú közzétett japán szabadalmi leírásban 2-szacharinil-metil-benzoátokat, ezen belül is 2-szacharinil—metil-benzoátot per se és 2-szacharinil-metil-2,4-diklór—benzoátot és -4-nitro-benzoátot ismertetnek. Ezekről a vegyületekről azt ismertetik, hogy igen erős aktivitásuk van rizsfonnyadás, rizsburok foltosság, rizs helmintospóriumos levélfoltosság és rizs bakteriális levélfoltosság elleni fertőzésekben .
Sunkel és társai J. Med. Chem., 31, 1886-1890 (1988) irodalmi helyen egy sor 2-szacharinil-(rövidszénláncú alkil)—1,4-dihidropiridin-3-karboxilát-származékot ismertetnek, amelyeknek trombocita aggregáció inhibitor és trombózis elleni hatást tulajdonítanak.
A 4 263 393 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban fotóvegyszerként és film egységekként alkalmazható 2-aroil-metil-szacharinokat ismertetnek.
A 4 195 023 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban R1-2-R2CO-I,2-benzizotiazol-3-on-származékokat ismertetnek, ahol a képletben
R1 jelentése halogénatom, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-, amino-, nitrocsoport vagy a benzolgyurűben lévő hidrogénatom, és
R2 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, halogén-fenil-, heteroaril- vagy szubsztituált heteroaril-csoport, és olyan - 2-A-CO-szacharinokat, ahol a képletben
R1 jelentése az 1,2-benzizotiazol-3-on-származékoknál a benzolgyurü szubsztituenseinél megadott jelentésekkel azonos, és
A jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, fluor-fenil-, heteroaril- vagy szubsztituált heteroarilcsoport.
A vegyületeknek elasztáz inhibitor hatást tulajdonítanak, és ismertetik, hogy ezek a vegyületek hatásosan alkalmazhatók emfizéma kezelésében.
Zimmerman és társai a J. Bioi. Chem., 225(20), 9848—9851. oldal (1980) irodalmi helyen szerin-proteáz inhibitor hatással rendelkező N-acil-szacharin-származékokat ismertetnek, ahol az acilcsoport furoil-, tenoil-, benzoil-, ciklopropanoil-, etil-butiril- vagy akriloilcsoport lehet.
A 73/35457 számon közzétett japán szabadalmi leírásban baktericid és fungicid hatású 4-(metil-fenil)-2-szacharinilkarboxilát-származékokat ismertetnek.
A technika állásából számos vegyületosztály ismeretes szerin proteáz inhibitorként. Például a 4 659 855 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban aril-szulfonil—fluorid-származékokat ismertetnek mint elasztáz inhibitorként alkalmazható vegyületeket. A 4 547 371 és 4 623 645 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban cefalosporin-szulfonokat és -szulfoxidokat ismertetnek, amelyekről kinyilvánítják, hogy elasztáz inhibitor tulajdonságúak, és alkalmazhatók gyulladásos állapotok, különösen arthritis és emfizéma kezelésében.
Teshima és társai J. Bioi. Chem., 257(9). 5085-5091. oldal (1982) irodalmi helyen ismertetik kutatási eredményei két, amelyek N-(trifluor-acetil)-antranilátok 4-nitro-fenil—észterei és -tio-észterei, 2-szubsztituált-4H-3,1-benzoxazin—4-on-származékok, 2-szubsztituált-4-kinazolin-on-származékok és 2-szubsztituált-4-klór-kinazolin-származékok szerin proteázokra (humán leukocita elasztáz, sertés hasnyálmirigy elasztáz, katepszin G és szarvasmarha kimotripszin Aa) kifejtett hatásának tanulmányozására irányult.
Cha, a Biochem. Pharmacol., 24, 2177-2185. oldal (1975) irodalmi helyen kinetikai megközelítésben tárgyalja az inhibitorok makromolekulákhoz, mint például enzimekhez kötődését, ismerteti különböző paraméterek, mint például inhibíciós állandók, reakciósebességek, valamint kötött és nem-kötött enzim koncentrációk meghatározásának módszerét.
A 4 276 298 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan 2-R-l,2-benzizotiazolin-on-l,2-dioxid—származékokat ismertetnek, ahol
R jelentése fluoratommal, dinitro-, trifluor-metil-, ciano-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-, karboxil-, karbamoil-, alkil-acil-amino-, alkil-szulfonil-, N,N—dialkil-szulfamoil-, trifluor-metoxi-, trifluor—metil-tio-, trifluor-metil-szulfonil- vagy trifluor—metil-szulfinil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy szubsztituált piridilcsoport, ahol a szubsztituens R jelentésénél megadott fenil-szubsztituensekkel megadottakkal azonos, azzal a különbséggel, hogy a piridilcsoport nitrocsoporttal monoszubsztituált is lehet.
Fenti vegyületek proteáz enzim inhibitor hatását, különösen • · 4 4 4 4 ·····* • 4 · 4 ·· ··· 4« 4 4· elasztáz inhibitor hatását ismertetik, valamint azt, hogy ezek a vegyületek alkalmazhatók emfizéma, reumás arthritis és egyéb gyulladásos betegségek kezelésében.
Powers, Biochem., 24, 2048-2058. oldal (1985) irodalmi helyen N-furoil-szacharin és N-(2,4-diciano-fenil)-szacharin négy-kimotripszin-szerű enzimre, így a katepszin G-re, patkány sejt proteáz I és ΙΙ-re, humán bőr kimázra és kimotripszin Aa-ra kifejtett gátló hatására vonatkozó kutatási eredményeket ismertetik.
Svoboda és társai Coll., Czech. Chem. Commun., 51, 1133-1139. oldal (1986) irodalmi helyen 4-hidroxi-2H-l,2—benzotiazin-3-karboxilátok előállítását ismertetik 2H-l,2-benzizotiazol—3-on-2-acetát-l,1-dioxid-észterek intramolekuláris Dieckmann kondenzációjával.
A 4 350 752 és 4 363 865 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban foto reagenseket és az utóbbiban fényképészeti színezőanyagokat is ismertetnek. Ezekben a leírásokban különböző 2-szubsztituált-szacharinok alkalmazását ismertetik fenti célokra, mint például foto reagensek, amelyek egy imido-metil-blokkoló-csoporthoz egy heteroatomon keresztül kapcsolódnak (4 350 752) hordozó-diffundáló fényképészeti színezőanyagok, amelyek egy imidcsoportban lévő nitrogénatomhoz egy 1,1-alkilén-csoporton keresztül kapcsolódnak (4 363 865) és N-acil-metil-imidek, amelyeket blokkolt foto reagensként ismertetnek, és amelyek egy szerves foto reagens maradékával rendelkeznek, amely maradék egy heteroatomot tartalmaz, amelyen keresztül a maradék a blokkoló csoporthoz kapcsolódik (4 350 752).
• · · · * te • · · · · • · · · · · ♦ ··· ·· ··
A 3 314 960 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szedativként alkalmazható 2-(1,1,3-trioxo-l,2—benzizotiazol-2-il)-glutárimideket ismertetnek.
Az 1 451 417 számú francia szabadalmi leírásban inszekticidként alkalmazható N-metil-szacharin-D,L-transz-krizantemát előállításában alkalmazható 2-klór-metil-szacharin köztiterméket ismertetnek. A 3 002 884 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban fungicidként alkalmazható 2-klór-, 2-bróm- és 2-jód-metil-szacharin-származékokat ismertetnek .
A 446047-A1 számon közzétettt európai szabadalmi bejelentésben (A) általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport,
R2 jelentése egy vegyértékű 8-10 szénatomos alkilcsoport, vagy 9-20 szénatomos alkenilcsoport, amely csoportok adott esetben -OH vagy -COOH csoporttal helyettesítve lehetnek, vagy R2 jelentése (a) általános képletű csoport , ahol
R3 jelentése két vegyértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos telített vagy etilénesen telítetlen alifás csoport;
A-gyűrű jelentése egy aromás mag;
R4 jelentése -OH, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
1-4 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 0 vagy 1-5 közé eső szám, és abban az esetben, ha n >1, akkor az R4 csoportok eltérő • 4 • « · ek lehetnek; vagy
R2 jelentése (b) általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és
R5 jelentése két vegyértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú 8-20 szénatomos telített vagy etilénesen telítetlen csoport.
Fenti vegyületek elasztáz gátló hatását ismertetik.
Yoon és társai J. Koreán Agricultural Chemical Society
29.(2), 164-174. oldal (1986) irodalmi helyen Ν-metil-, N—alkil-észter, N-benzil-, Ν-benzoil-, N-benzoil-oxi-metil-, N-benzil-oxi-metil-, N-(p-nitro-benzoil-oxi)-metil- és N-(p—nitro-fenil-oxi) -metil-szacharin-származékokat ismertetnek. Fenti vegyületekről megemlítik, hogy fungicid szerként alkalmazhatók.
A WO90/13549 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben proteolitikus enzimgátló 2-szubsztituált-szacharin-származékokat ismertetnek. Az 1. példában a 2-(acetoxi—metil)—4—metil-szacharint mutatják be.
A 253092 számú európai szabadalmi bejelentésben trombocita aggregációt gátló és trombózis elleni hatású 2—szacharinil-(rövid szénláncú alkil)-1,4-dihidropiridin-3—karboxilát-származékokat ismertetnek. Ez a bejelentés lényegében megfelel a fentiekben ismertetett Sunkel és társai által a J. Med. Chem. 31, 1886-1890 (1988) irodalmi helyen ismertetett dokumentumnak.
Groutas és társai a Bioorganic and Medicinái Chemistry Letters 2 (2), 175-180 (1992) irodalmi helyen (B) általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol a képletben • · 4 · • 4 · 4 · * ♦·· ··* «4 • 4 φ ·· φ 4φ
- 9 L jelentése ibuprofen (Ha vegyület), Cbz-L-leu (Ilb vegyület) vagy -COOBzl (IIc vegyület).
Fenti dokumentumban ezen vegyületek humán leukocita elasztáz (HLE) inhibitor aktivitását ismertetik.
Jelen találmányunk proteáz enzim inhibitor aktivitással rendelkező 4-R4-R5-2-szacharinil-metil-aril-karboxilátokra vonatkozik, amely vegyületek hatásosan alkalmazhatók degeneratív betegségek kezelésében.
A találmány továbbá degeneratív betegségek kezelésében alkalmazható készítményekre vonatkozik, amely készítmények gyógyszerészeti hordozóanyagot és fehérjebontó enzim gátláshoz hatásos mennyiségben egy találmány szerinti 4-R4-R^-2-szacharinil-metil-aril-karboxilátot tartalmaznak.
Találmányunk továbbá a 2-szacharinil-metil-aril—karboxilátok degeneratív betegségek kezelésében való alkalmazására vonatkozik, amely abban áll, hogy a kezelendő paciensnek a fehérjebontó enzim gátlásához hatásos mennyiségben 4-R4—R5-2-szacharinil-metil-aril-karboxilátot tartalmazó gyógyszert adagolunk be.
Még közelebbről, találmányunk tárgya (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós- vagy bázisokkal kialakított sói, ahol a képletben
1) Ar jelentése 1-3, azonos vagy különböző -0-(alkilén)-1—(rövidszénláncú alkil)-4-piperidil-, -0-(alkilén)-1—(rövidszénláncú alkil)-2-pirrolidinil- vagy -0—(alkilén)-1—(rövidszénláncú alkil)-3-pirrolidinilcsoporttal szubsztituált halogén-fenil, halogén-naftil vagy halogén—antril-csoport;
- 10 »·«· ·<« «·· · • · · *» · · • · · Mi · ·
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy rövidszénláncú alkil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, polifluor-(rövidszénláncú alkil)-, poliklór-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, ciano-, amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, rövidszénláncú alkoxi-, benzil-oxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, fenil- vagy karboxamidocsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-2, azonos vagy különböző, 5-, 6- vagy 7- helyzetű halogénatom, ciano-, nitro-, -N=B, 1-(rövidszénláncú alkil)-2-pirrolil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, polifluor—(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, poliklór—(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, amino—szulfonil-, rövidszénláncú alkil-, polifluor—(rövidszénláncú alkil)-, poliklór—(rövidszénláncú alkil)-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, karboxil-, karboxamido-, hidroxi— -(rövidszénláncú alkil)-, metilén-dioxi-, cikloalkiloxi-, formil-, amino-metil-, (rövidszénláncú alkil)-
—szulfonil-, polifluor—(rövidszénláncú alkil)-
-szulfonil-, poliklór—(rövidszénláncú alkil)-
-szulfonil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-
-szulfonil-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövid-
szénláncú alkilén—oxi)-, benzil-oxi-poli(rövidszénláncú alkilén—oxi)-, hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén—oxi)-, benzil-oxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, • ·· ·«· · · • · « « · Ί ·«· ·« »· · hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport vagy ennek acetálja vagy ketálja vagy a hidroxilcsoportokon benzilcsoportokkal szubsztituált polihidroxi—(rövidszénláncú alkoxi)-csoport;
poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -0-(alkilén)-COOR,
-0—(alkilén)-COOH, -0-(alkilén)-N=B, -0-C(R*)2COOH, -O-C(R')2COOR, -O-C(X')2COOH, -O-C(X')2COOR,
-O-(CH2)nOC(O)(CH2)n-N=B,
-0-(CH2)n-O-(CH2)nOC(O)(CH2)n-N=B, -0-(CH20)m-A,
-O-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B]-2-furanil},
-0-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B)-2-tienil},
-0-(CH2)n-{5 -[(CH2)n-N=B]-l-R-2-pirrolil},
-0-(CH2)m-C(O)-N=B, -0-(CH2)n-=-(CH2)n-N=B',
-0-(CH2)n-=-(CH2)n-N=B1, amino-szulfonil-oxi- vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-oxi-csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil-, 1,1-difenil-metil- vagy naftilcsoport, vagy 1-2 rövidszénláncú alkil-, vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport;
-N=B jelentése amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1« ····
- 12 -piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil-,
1-imidazolil-, karboxi-(rövidszénláncú alkil)-aminovagy -N-(rövidszénláncú alkil)-[alkilén-N(alkil)2];
R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
X' jelentése klór- vagy fluoratom;
n értéke 1-4;
m értéke 0-4;
A jelentése egy bármelyik hozzáférhető szénatomon keresztül kapcsolódó azetidinil-, pirrolidinil- vagy piperidinil gyűrű, a nitrogénatomon R szubsztituenssel helyettesített fentiekben felsorolt gyűrű, ahol R jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
-N=B jelentése amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)—amino-, dibenzil-amino-, 1-azetidinil-,
1—pirrolidinil-, 1-piperidinil-,
4—morfolinil-, 1-piperazinil-,
4—(rövidszénláncú alkil)-1—piperazinil-,
4-benzil-l-piperazinil-, 4-terc-butoxi—karbonil—1-piperazinil-, 1-imidazolil-, vagy -NR(alkilén)-N(alkil)2-csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és
-N=B' jelentése amino-, (rövidszénláncú alkil) • ·
- 13 -amino-, di(rövidszénláncú alkil)—amino-, dibenzil-amino-, 1-azetidinil-,
1—pirrolidinil-, 1-piperidinil-,
4—morfolinil-, 1-piperazinil-,
4—(rövidszénláncú alkil)-1—piperazinil-,
4—benzil-1-piperazinil-, 1-imidazolil-, vagy -NR(alkilén)-N(alkil)2-csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; vagy
R5 jelentése a szacharinhoz az 5,6- vagy 6,7helyzetben kondenzált 5- vagy 6-tagú, két heteroatomot tartalmazó telített gyűrű vagy ennek metilezett származéka, ahol a heteroatomok nitrogén-, oxigén- és kénatom lehetnek; vagy
2) Ar jelentése fenil-, naftil- vagy antrilcsoport vagy 1-3, azonos vagy különböző halogénatommal, vagy rövidszénláncú alkil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkoxi-, nitro-, ciano-, karboxil-, -P0(rövidszénláncú alkoxi)2/ amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, (rövid-szénláncú alkanoil)-amino-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, hidroxil-, benzil-oxi-, karboxi- (rövidszénláncú alkoxi)-, -SC>2-N=B, -CO-N=B, -alkilén-N=B, -COO(alkilén)-N=B, -NH(alkilén)-N=B-, -N(rövidszénláncú alkil)-(alkilén)-N=B vagy -0-(alkilén)-N=B-csoporttal szubsztituált fenil-, naftil- vagy antrilcsoport,, ahol N=B jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
R4 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos,·
R5 jelentése 1-2, azonos vagy különböző, 5-, 6- vagy
7-helyzetű benzil-oxi-poli(rövidszénláncú alkilén—oxi)-, hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, benzil-oxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, amelyben a hidroxilcsoportok benzilcsoporttal szubsztituálva vannak; -0- (alkilén)—COOH, -0-C(R')2COOH, -0-C(R')2COOR, -0-C(X')2C00H, -0-C(X')2coor, -0-(CH2)nOC(O)(CH2)n-N=B,
-0-(CH2)n-0-(CH2)nOC(O) (CH2)n-N=B, -0-(CH2O) m-A-,
-0-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B]-2-furanil},
-0-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B]-2-tienil},
-0-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B]-l-R-2-pirrolil},
-0-(CH2)m-C(O)-N=B”, -0-(CH2)n-=-(CH2)n-N=B',
-0-(CH2) n- = -(CH2)n-N=B', amino-szulfonil-oxi-, vagy di(rövidszénláncú alkil) -amino-szulfonil-oxi-csoport, ahol R, N=B, R', X', n, m, A, N=B és N=B' jelentése a fentiekben megadottakkal azonos.
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az 1) szubsztituenskörbe tartozó szubsztituensjelentések a következők:
Ar jelentése 2,6-diklór-3-[0-(alkilén)-1-(rövidszénláncú alkil)-2-pirrolidinil]-fenil- vagy 2,6-diklór-3—[0— (alkilén) -1-(rövidszénláncú alkil)-3-pirrolidinil] -fenil—csoport, és különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben • ·
- 15 Ar jelentése 2,6-diklór-3-[0-(alkilén)-1-(rövidszénláncú alkil)-4-piperidinil]-fenil-csoport, különösen abban az esetben, ha R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R5 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport.
A fentiekben ismertetett vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben
Ar jelentése 2,6-diklór-3-[0-(CH2CH2)-l-metil-4-piperidinil]-fenil-csoport,
R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és
R5 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, legelőnyösebb a 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil2,6-diklór-3-[2-(1-metil-4-piperidinil)-etoxi]-benzoát.
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a 2) szubsztituenskörbe tartozó szubsztituensjelentések a következők:
Ar jelentése fenil-, naftil- vagy antrilcsoport vagy 1-3, azonos vagy különböző halogénatommal vagy rövidszénláncú alkil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkoxi-, nitro-, -P0(rövidszénláncú alkoxi)2-, (rövidszénláncú alkanoil)-amino-, hidroxil-, benzil-oxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, -SC>2-N=B, vagy -0- (alkilén) -N=B csoporttal szubsztituált fenil-, naftil- vagy antrilcsoport ahol -N=B jelentése di(rövidszénláncú alkil)-amino-,
1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil-, karboxi• · • ·
Ζ·· *·/ · · · ** *·.♦* ·
- 16 —(rövidszénláncú alkil)-amino-, vagy -N-(rövidszénláncú alkil)-(alkilén)-N(alkil)2-csoport; és R4 jelentése hidrogénatom, primer- vagy szekunder rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy fenilcsoport.
A fenti csoportból különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben
Ar jelentése fenil- vagy 1-3, azonos vagy különböző, halogénatommal vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, benzil-oxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, -SO2-N=B vagy -0-(alkilén)-N=B-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol -N=B jelentése di(rövidszénláncú alkil)-amino-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil-, karboxi—(rövidszénláncú alkil)-amino-, vagy -N-(rövidszénláncú alkil)-(alkilén)-N(alkil)2-csoport;
R4 jelentése primer- vagy szekunder-(rövidszénláncú alkil)- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport; és r5 jelentése hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)—, benzil-oxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, amelyben a hidroxilcsoportok benzilcsoportokkal vannak helyettesítve;
-0-(alkilén)-COOH, -0-C(R')2COOH, -0-C(R')2COOR,
-0-(CH2)nOC(O)(CH2)n-N=B, -0-(CH2O)m-A, -0-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B]-2-furanil}, -0-(CH2)m-C(0)-N=B, -0-(CH2)n-=-(CH2)n-N=B', vagy • · ·
- 17 di(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-oxi-csoport, ahol
-N=B jelentése di(rövidszénláncú alkil)-amino-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil-, karboxi— (rövidszénláncú alkil)-amino-, vagy -N-(rövidszénláncú alkil)-(alkilén)-N(alkil)2-csoport; és
R', n, m, A, N=B és N=B ' jelentése a fentiekben megadottakkal azonos.
Legelőnyösebbek azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a fenti csoporton belül megadott szubsztituensek jelentése a következő:
R5 jelentése 6-helyzetű szubsztituens, amely lehet:
hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)—, benzil-oxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, amelyben a hidroxilcsoportok benzilcsoportokkal vannak helyettesítve;
-0-(alkilén)-COOH, -0-C(R*)2COOH, -0-C(R*)2COOR,
-0-(CH2)nOC(O)(CH2)n-N=B, -O-(CH2O)m-A,
-0-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B]-2-furanil},
-0-(CH2)m-C(0)-N=B, -0-(CH2)n- = -(CH2)n-N=B', vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-oxi-csoport,
ahol
R j elentése benzilcsoport;
-N=B j elentése di(rövidszénláncú alkil)-amino-cso-
port ;
R' j elentése hidrogénatom;
« ·
- 18 n és m jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
A jelentése 3-azetidinil-gyurű vagy l-(l,l-difenil-metil)-3-azetidinil-gyurű;
-N=B jelentése di(rövidszénláncú alkil)-amino-, dibenzil-amino-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1piperazinil-, 4-terc-butoxi-karbonil-l-piperazinil- vagy -NR(alkilén)-N(alkil)2< ahol R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és
-N=B1 jelentése di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport, különösen akkor, ha Ar jelentése 2,6-diklór-fenil-csoport, és R4 jelentése szekunder rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport.
Ezen a csoporton belül különösen előnyös vegyület a
4—izopropil-6-[1-(karboxi)-metoxi]-2-szacharinil-metil-2,6—diklór-benzoát.
Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletü vegyületeket a kémiai szakirodalomban általában 1,2-benzizotiazol—3(2H)—on-1,1-dioxid-származékként nevezik el. Mindazonáltal a tömörség érdekében ezeket a vegyületeket gyakran szacharin—származékokként nevezik el, amely nomenklatúrát alkalmazzuk mi is a továbbiakban a találmány szerinti vegyületek és biológiai tulajdonságaik leírásánál.
Leírásunkban rövidszénláncú alkil- és rövidszénláncú alkoxicsoport, valamint rövidszénláncú alkán alatt egy vegyértékű, 1-10 szénatomos alifás csoportokat értünk, beleértve az elágazó szénláncú csoportokat is. így a rövidszénláncú al « « ·
- 19 kil (vagy rövidszénláncú alkán) csoport magába foglalja például a következő csoportokat: metil-, etil-, propil-, izopropil-, n—butil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, 2-metil-3-butil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, neopentil-, n—hexil-, 1-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 2-hexil-, 3-hexil-, 1,1,3,3-tetrametil-pentilés 1,1—dimetil-oktil-csoport.
Leírásunkban halogénatom alatt vagy halogenid alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Leírásunkban rövidszénláncú alkenil- és rövidszénláncú alkinilcsoport alatt egy vegyértékű, 2-10 szénatomos telítetlen csoportokat értünk, beleértve az elágazó szénláncú csoportokat is. Ilyen csoportokra példaként megemlítjük a következőket: l-etenil-, 1-(2-propenil)-, 1-(2-butenil)-, 1-(1-metil—2—propenil)-, 1-(4-metil-2-pentenil)- , 4,4,6-trimetil-2-heptenil-, 1-etinil-, 1-(2-propinil)-, 1-(2-butinil)-, 1-(1-metil—2 -propinil) - és 1-(4-metil-2-pentinil)-csoportot.
Leírásunkban alkiléncsoport alatt két vegyértékű, 2-10 szénatomos telített csoportokat értünk, beleértve az elágazó szénláncú csoportokat is, amely csoportok a szabad vegyértékeiket különböző szénatomokon tartalmazzák. Ilyen csoportokra példaként megemlítjük a következőket: 1,2-etilén-, 1,3-propilén-, 1,4-butilén-, 1-metil-l,2-etilén- és 1,8-oktilén—csoportot.
Leírásunkban cikloalkilcsoport alatt 3-7 szénatomos telített monociklusos szénhidrogéncsoportot értünk, mint például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport.
• 4
- 20 Leírásunkban hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)— és benzil-oxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-csoport alatt olyan csoportokat értünk, amelyekben a poli jelentése 2-4 és a rövidszénláncú alkilén-oxi-csoportban a rövidszénláncú alkiléncsoport jelentése két vegyértékű, 2-5 szénatomos telített csoport, beleértve az elágazó szénláncú csoportokat is. Ilyen csoportokra példaként megemlítjük a következőket:
H(OCH2CH2)p~O-, H[OCH2CH(CH3)lp-0-, C6H5CH2(OCH2CH2)p-O-, és C6H5CH2[OCH2CH(CH3)]p-O-, ahol p = 2-4.
A találmány szerinti vegyületek gátolják a szerin proteázok hatását, különösen a humán leukocita elasztáz és kimotripszin-szerű enzimek aktivitását, és ily módon hatásosan alkalmazhatók degeneratív betegségek, mint például emfizéma, reumás arthritis, pankreatisz, cisztás fibrózis, krónikus bronhitisz, felnőttkori légzőszervi elégtelenségi szindróma, és gyulladásos bélbetegség, pszoreázis, pemfigoid és alfa-1antitripszin hiány.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlaton illusztrált eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő egy 2-halogén-metil-szacharin és egy megfelelő Ar-COOH általános képletű aril-karbonsav reagáltatásával, vagy egy szacharin-származék és egy aril-karbonsav-klór-metil-észter reagáltatásával. A reakcióvázlaton X jelentése halogénatom, Ar, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos.
A reakciót egy savmegkötő szer jelenlétében is lejátszathatjuk. Savmegkötő szerként alkalmazhatunk egy alkálifém-karbonátot, tri-(rövidszénláncú alkil)-amint, vagy 1-8—di • · · ·
- 21 aza—biciklo[5.4.0]undec-7-ént, a továbbiakban DBU. Alternatív módon a reakcióban az aril-karbonsav alkálifém sóját, előnyösen cézium sóját vagy tallium sóját alkalmazhatjuk. Ezeket a sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy a savat egy alkálifém—karbonáttal vagy tallium-(rövidszénláncú alkoxid)-dal reagáltatjuk. Az alkálifémsót előnyösen az aril-karbonsav-nátriumsót egy megfelelő tri(rövidszénláncú alkil)-amin, mint savmegkötő szerrel együttesen alkalmazzuk. Ebben az esetben savmegkötő szerként előnyösen diizopropil-etil-amint alkalmazunk. Ezt az alkálifém-sót önmagában a megfelelő aril—karbonsav- (rövidszénláncú alkil)-észter, előnyösen -metil-észter és egy alkálifém-hidroxid, előnyösen nátrium-hidroxid vizes oldatának a reagáltatásával állíthatjuk elő. Ezt a reakciót egy rövidszénláncú alkanol oldószerben, mint például metanolban, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
A reakciót egy, a reakciókörülmények között inért szerves oldószerben játszatjuk le. Ilyen oldószerként alkalmazhatunk például acetont, metil-etil-ketont (MEK), acetonitrilt, tetrahidrofuránt (THF), dietil-étert, dimetil-formamidot (DMF), N-metil-pirrolidinont, diklór-metánt (MDC), xilolt, toluolt vagy rövidszénláncú alkanolokat. A reakciót környezeti hőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar és R4 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos,· R5 a 2) szubsztituenskörben megadottakkal azonos és R, N=B, R', X1, n, ·« · ·
m, A, N=B , R és N=B' jelentése a fentiekben megadott, oly módon is előállíthatok, hogy egy 4-R4-5,-6 vagy -7-OH—2—szacharinil-metil-aril-karboxilátot
1) egy R5 csoportnak megfelelő alkohollal [például, ha R5 jelentése -0-((¾)n-í5-UCH2)n-N=Bl-2-furanil}-csoport, akkor a megfelelő alkohol H-0-(CH2)n_í5-f(CH2)n-N=B]—2- —furanil}], feleslegben lévő tri(rövidszénláncú alkil)- vagy triaril-foszfin, mint például tri(n-butil)-foszfin vagy trifenil-foszfin jelenlétében és feleslegben lévő di(rövidszénláncú alkil)-azo-dikarboxilát, előnyösen dietil-azo-dikarboxilát jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, mint például THF—ben, szobahőmérséklet vagy e fölötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatunk; vagy
2) feleslegben lévő egy R-1 csoportnak megfelelő halogeniddel [mint például, ha R5 jelentése -0-C(R')2COOR csoport, akkor a megfelelő halogenid általános képlete X-C(R')2COOR, ahol X jelentése halogénatom], feleslegben lévő savmegkötő szer, mint például kálium-karbonát jelenlétében egy megfelelő szerves oldószerben, mint például DMF-ben vagy acetonban, szobahőmérsékleten, vagy e fölötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten; vagy
3) legalább egy mól XC(0)-N=B általános képletű acilező szerrel reagáltatunk, ahol a képletben X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, és N=B jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, legalább 1 mól megfelelő bázis, mint például DBU jelenlétében egy megfelelő szerves oldószerben, mint például THF-ben, 0 °C vagy e fölötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsék- »· · · • · · 4 · · ··· · · · · · ··· ·· «4 *
- 23 létén; vagy
4) feleslegben lévő szulfamoil-halogeniddel reagáltatunk, mint például szulfamoil-kloriddal vagy dimetil—szulfamoil-kloriddal, egy feleslegben lévő bázis, mint példái DBU jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, mint például THF-ben, 0 °C vagy e fölötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.
A 4-R4-R5-2-halogén-metil-szacharin-származékként alkalmazható kiindulási anyagok D'Alelio és társai, J. Macromol. Schi-Chem., A3(5), 941 (1969) és Saari és társai, J. Hét. Chem., 23., 1253 (1986) irodalmi helyen ismertetett módszerekkel állíthatók elő. Az előállítást a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Saari és társai által ismertetett eljárás szerint a megfelelő antranilsav-metil-észtert hagyományos módon helyettesített antranilsavból állítjuk elő, majd az észtert diazotáljuk. A diazóniumsót kén-dioxiddal és réz(II)-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott szulfonil-klorid-származékot koncentrált ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk. Ily módon (II) általános képletű helyettesített szacharin-származékokat kapunk. Ezt a vegyületet formaldehiddel egy rövidszénláncú alkanol oldószerben reagáltatjuk, mely reakció eredményeképpen (III) általános képletű 4-R4-R5-2-hidroxi-metil-szacharinokat kapunk. Ezt a kapott vegyületet tionil-halogeniddel vagy foszfor-trihalogeniddel reagáltatva a megfelelő (IV) általános képletű 4-R4-R5-2-halogén-metil-szacharinokat kapjuk.
A (IV) általános képletű 4-R4-R5-2-halogén-metil—szacharin-származékokat, ahol a képletben X jelentése klór« ·
• ♦ « vagy brómatom, oly módon is előállíthatjuk, hogy egy megfelelő
4-R4-R5-2-fenil-tio-metil—szacharin-származékot egy szulfonil—halogeniddel reagáltatunk egy inért szerves oldószerben, például MDC-ben, etilén-dikloridban (EDC) vagy szén-tetrakloridban körülbelül 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. A 4-R4-r5—2—fenil-tio-metil—szacharin-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 4-R4-R5-szacharint egy halogén-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk egy inért szerves oldószerben, mint például toluolban, xilolban, DMF-ben vagy MDC-ben szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérséklettartományban. A reakciót úgy kivitelezhetjük, hogy a halogén-metil—fenil-szulfidőt reagáltatjuk a (II) általános képletű szacharin-származék talliumsójával (melyet oly módon állítunk elő, hogy a szacharin-származékot egy tallium-(rövidszénláncú alkoxid) -dal reagáltatjuk egy rövidszénláncú-alkanolban) ,· a (II) általános képletű szacharin-származék céziumsójával (melyet oly módon állíthatunk elő, hogy a szacharin-származékot cézium-karbonáttal reagáltatjuk egy rövidszénláncú alkanol oldószerben), vagy a szacharin-származék di(rövidszénláncú alkil)-ammóniumsójával (melynek előállítását az alábbiakban ismertetjük) egy tetra(rövidszénláncú alkil)-ammónium-halogenid, mint például tetrabutil-ammónium-bromid (a továbbiakban TBAB) jelenlétében,· vagy a (II) általános képletű szacharinszármazékkal per se reagáltatjuk egy tetra(rövidszénláncú alkil)-ammónium-halogenid jelenlétében, adott esetben egy alkálifém-(rövidszénláncú alkoxid)-nak, mint például kálium—terc-butoxidnak a jelenlétében.
·»·4 « « · ♦ ♦ · * ·«· · · · · · • · · · · · ·«« «« · · *
- 25 A (II) általános képletű szacharinokat a (IV) általános képletű klór-metil-szacharin-származékká, ahol a képletben X jelentése klóratom, egy egylépcsős reakcióban is átalakíthatjuk feleslegben lévő formaldehiddel vagy egy formaldehid ekvivalenssel, mint például paraformaldehiddel vagy 1,3,5-trioxánnal, és egy klór-szilánnal, előnyösen klór-trimetil-szilánnal egy Lewis-sav jelenlétében, előnyösen katalitikus mennyiségű ón(IV)-kloriddal egy inért oldószerben, előnyösen 1,2-diklór-etánban (EDC).
A (II) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű 2-R4-R5—N,N—di(rövidszénláncú alkil)-benzamidot egy mólekvivalens (rövidszénláncú alkil)-alkálifémmel, mint például (rövidszénláncú alkil)-lítiummal, egy tetra(rövidszénláncú alkil)-etilén—diamin jelenlétében, egy inért szerves oldószerben, mint például THF-ben, és a kapott alkálifémsót kén-dioxiddal reagáltatjuk -50 °C és -80 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott alkálifém-szulfinátot hidroxil—amin-O-szulfonsawal reagáltatjuk bázis jelenlétében, vagy egy szulfuril-halogeniddel, majd ezt követően ammóniával. Abban az esetben, ha a kén-dioxid--hidroxil-amin-0-szulfonsavas reakcióutat alkalmazzuk, gyakorlatilag előnyös a hidroxil-amin-0-szulfonsavat az alkálifém-szulfinát hozzáadagolása előtt 1 ekvivalens nátrium-hidroxiddal semlegesíteni. A kapott 2-R4-R5-6-amino—szulfonil-N,N-di(rövidszénláncú alkil)—benzamidot ezután savas közegben melegítve ciklizáljuk és ily módon (II) általános képletű kívánt 4-R4-R5-szacharin ammónium-sóját kapjuk, amit ezután a következő reakciólépésben felhasználhatunk, vagy ··« « « < « · . * · · · · .«« · · · · · kívánt esetben híg savval hidrolizálhatunk, és a szabad szacharint izolálhatjuk. Előnyösen a ciklizálást jégecettel, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással kivitelezzük. A reakciót a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol a képletekben R4, R^ és Alk jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és az alkálifém lítiumatom.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 jelentése primer- vagy szekunder-(rövidszénláncú alkil) -csoport és amelyek a fentiekben ismertetett (I) általános képletű vegyületek előállításában alkalmazható intermedierek, a két eljárás egyikével állítjuk elő. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, ahol R4 jelentése primer-(rövidszénláncú alkil)-csoport, oly módon állítjuk elő, hogy egy 4-metil-R5—szacharint [(II) általános képletű vegyület, ahol R4 jelentése metilcsoport] két mólekvivalens (rövidszénláncú alkil)—lítiummal egy inért szerves oldószerben, mint például THF-ben reagáltatjuk és a kapott lítiumsót 1 mólekvivalens (rövidszénláncú alkil)-halogeniddel reagáltatjuk. Mindkét fenti reakciót -50 °C és -80 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
Egy másik lehetséges előállítási módszer szerint az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 jelentése primer- vagy szekunder-(rövidszénláncú alkil)-csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy 2-primer-(rövidszénláncú alkil) -rS-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidot [(V) általános képletű vegyület, ahol R4 jelentése primer-(rövidszénláncú alkil)-csoport] 1 mólekvivalens (rövidszénláncú alkil) -lítium vagy lítium-di(rövidszénláncú alkil)-amiddal, adott esetben tetra(rövidszénláncú alkil)-etilén-diamin je4 ν «·· ·· »· ··♦· « · V · • · · • · · · · · ··« ·· ·· *
- 27 lenlétében egy inért szerves oldószerben, mint például THF—ben reagáltatunk. A kapott lítiumsót 1 mólekvivalens (rövidszénláncú alkil)-halogeniddel reagáltatjuk -50 °C és -80 °C közötti hőmérsékleten. A kapott 2-primer- vagy szekunder-(rövidszénláncú alkil)-R5-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidot ezután a fentiekben ismertetett reakciósorral azonos módon olyan (II) általános képletű vegyületekké alakítjuk, ahol R4 jelentése primer- vagy szekunder-(rövidszénláncú alkil)-csoport . Abban az esetben, ha a 2-(rövidszénláncú alkil)-R5—N,N—di(rövidszénláncú alkil)-benzamid kiindulási anyagban a 2—(rövidszénláncú alkil)-csoport jelentése metilcsoport, akkor az alkilezés során a 2-(rövidszénláncú alkil)-csoport akár egyenes-, akár elágazó szénláncú lehet, attól függően, hogy az alkilezéshez egyenes- vagy elágazó szénláncú (rövidszénláncú alkil)-halogenidet alkalmaztunk-e. Másrészről, abban az esetben, ha a kiindulási anyagban a 2-(rövidszénláncú alkil)—csoport egynél több szénatomot tartalmaz, az alkilezés a benzolgyűrűhöz kapcsolódó szénatomon megy végbe, és ezáltal olyan terméket kapunk, amelyben a szék-(rövidszénláncú alkil)-csoport 2-helyzetú.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek előállításánál, amelyekben R4 jelentése n-(rövidszénláncú alkil)-csoport, és r5 jelentése hidrogénatom, egy különösen előnyös eljárás szerint a (V) általános képletű kiindulási vegyületek benzolgyurújének protonjait egy trialkil-szilil-csoporttal védjük, és ezáltal megakadályozzuk, hogy a lítium a 6-helyzetbe kapcsolódjon, és a fentiekben leírt szulfonamid képződj ön.
444g • ·· ·· · · * · * · * · · 4 »· ”· ·
- 28 A 4. reakcióvázlaton bemutatott módon egy 2-(n-rövidszénláncú alkil)-benzamidot, ahol R8 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, szililezünk egy alkil-lítium, vagy előnyösen egy lítium-dialkil-amid alkalmazásával egy inért oldószerben, előnyösen THF-ben, egy benzil anion képzéssel és egy megfelelő klór-trialkil-szilánnal, előnyösen klór-trimetil-szilánnal történő kezeléssel. A szacharint a fentiekben ismertetett módon szintetizáljuk, és egy fluoridaniont szolgáltató vegyület, mint például cézium-fluorid alkalmazásával DMF-ben, vagy tetra (n-butil)-ammónium-fluoriddal egy inért oldószerben.
R4 helyében rövidszénláncú alkoxicsoportot és R8 helyében hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek egy előnyös előállítási eljárását az 5. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az 5. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint egy l-halogén-2-(rövidszénláncú alkoxi)-R5-hidroxi—benzolt, ahol a képletben X' jelentése halogénatom, előnyösen brómatom, feleslegben lévő klór-trialkil-szilánnal reagáltatunk, egy feleslegben lévő bázis, előnyösen imidazol jelenlétében egy megfelelő oldószerben, mint például DMF-ben, szobahőmérséklet vagy e fölötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, és ily módon l-halogén-2-(rövidszénláncú alkoxi)-R5- tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-oxi-benzolt kapunk. Ezt a kapott vegyületet 1 mólekvivalens di(rövidszénláncú alkil)—karbamoil-halogeniddel, előnyösen di(röviszénláncú alkil)—alkálifém jelenlétében (a reakcióvázlaton Alk-M, ahol Alk jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és M jelentése alkálifém) , mint például (n-butil) -lítium jelenlétében egy megfelelő oldószerben, mint például egy éterben, 0 °C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és -78 °C közötti hőmérsékleten, ily módon a megfelelő 2-(rövidszénláncú alkoxi)-R5-tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-oxi-N,N-di(rövidszénláncú alkil)—benzamidot kapjuk [a reakcióvázlaton (V) általános képletű vegyület, ahol R4 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, és jelentése tri(rövidszénláncú alkil)—szilil-oxi-csoport]. A kapott vegyületet feleslegben lévő (rövidszénláncú alkil)-alkálifémmel (Alk-M), előnyösen (szek-butil)—lítiummal kezeljük, 1 mólekvivalens tetra(rövidszénláncú alkil) -etilén-diamin jelenlétében, mint például N,N,Ν',Ν'-tetrametil-etilén-diamin jelenlétében egy inért szerves oldószerben, mint például THF-ben, 0 °C alatti hőmérsékleten, majd a kapott alkálifémsót kén-dioxiddal reagáltatjuk 15 °C alatti hőmérsékleten, előnyösen -78 °C hőmérsékleten. A kapott alkálifém-szulfinátot vízben, feleslegben lévő hidroxil-amin—0—szulfonsawal, amit a hozzáadása előtt 1 ekvivalens nátrium—hidroxiddal semlegesítünk, kezelünk szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Ily módon 2-amino-szulfonil-6-(rövidszénláncú alkoxi) -R5-tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-oxi-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidot kapunk. A kapott vegyületből a szililcsoportot eltávolítjuk a) egy fluorid-aniont szolgáltató vegyülettel, előnyösen feleslegben lévő tetra(n-butil)-ammónium-fluoriddal egy inért oldószerben, mint például THF-ben, szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten; vagy b) feleslegben lévő kálium-fluoriddal egy megfelelő oldószerben, mint például DMF—ben, katalitikus mennyiségű sav jelenlétében, előnyösen 48%
HBr jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten. Ily módon 2-amino-szulfonil-6-(rövidszénláncú alkoxi)-R^-hidroxi—N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidot kapunk. A kapott vegyületet egy savval, előnyösen jégecettel visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk, és ily módon a megfelelő (II) általános képletü 4-(rövidszénláncú alkoxi)-R5-hidroxi-szacharin- származékot kapjuk di(rövidszénláncú alkil)-ammóniumsó formájában.
Bizonyos intermedierek előállításában szükséges lehet a szacharin-mag előállításánál a két gyűrű felépítése. így az olyan szacharinokat, ahol R4 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, és R5 jelentése 7-hidroxi-csoport, a 6. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő.
A reakció során 3,3-ditio-bisz(propionsavat) tionil—kloriddal reagáltatva -bisz(sav-kloriddá) alakítunk át, majd a kapott sav-kloridot 4 mólekvivalens benzil-aminnal reagáltatva -bisz(N-benzil-amid)-ot állítunk elő. Ezt a vegyületet szulfuril-kloriddal reagáltatjuk egy szerves oldószerben, mint például MDC-ben, EDC-ben vagy szén-tetrakloridban, és a kapott
5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-ont 1 mólekvivalens persavval, mint például perbenzoesawal vagy 3-klór-perbenzoesawal oxidáljuk 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-l-oxid előállítására. Ezt a vegyületet nyomás alatt egy 2-(rövidszénláncú alkoxi)—furánnal melegítjük egy szerves oldószerben, mint például benzolban, toluolban vagy xilolban. Ily módon 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-hidroxi-2-benzil-l, 2-benzizotiazol-2H-3-on—1—oxidot kapunk. A 7-hidroxi-csoportot kívánt esetben ezután egy (rövidszénláncú alkil)-halogeniddel vagy (rövidszénláncú • · • · alkoxi) -poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)—halogeniddel reagáltathatjuk a megfelelő 4,7-di(rövidszénláncú alkoxi)- vagy 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-(rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkoxi)-2-benzil-l,2-bezizotiazol-2H-3-on-l-oxid előállítására. A kapott terméket 1 mólekvivalens persavval a fentiekben ismertetett módon tovább oxidáljuk, majd ezt katalitikus debenzilezés követi, ahol hidrogén transzferrel a megfelelő 4-(rövidszénláncú alkoxi)—7-hidroxi- szacharin-származékok képződnek.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy fenilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom, a 7. reakcióvázlaton bemutatott eljárással is előállíthatjuk 2-ciklohexenonból kiindulva.
Az eljárás szerint a 2-ciklohexenont megfelelő kuprát—vegyülettel, majd ezt követően metil-ciano-formiáttal reagáltatjuk Winkler és társai által a Tét. Lett. 1051 (1987) és J. Org. Chem. 54, 4491 (1989) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint. A kapott β-keto-észtert benzil-merkaptánnal reagáltatjuk savas Montmorillonite KSF agyag jelenlétében és ily módon a benzil-tio-enol-éter regioizomerjeinek elegyét kapjuk. Az elegyet diklór-diciano-benzokinonnal (DDQ) történő kezeléssel aromatizáljuk, majd klórgázzal vizes savban oxidáljuk a megfelelő szulfonil-klorid-észter előállítására, amit ezután a (II) általános képletű intermedierré alakíthatunk a fentiekben ismertetett módon.
A (I) általános képletű végtermékek előállításában alkalmazott Ar-COOH általános képletű aril-karbonsavak jól is32 «··· ·· · · «··· • · · · · · «·· ·« · · * mert vegyületek, és ismert hagyományos eljárásokkal előállíthatok .
Az aril-karbonsavak klór-metil-észtereit oly módon állíthatjuk elő, hogy a karbonsavat formaldehiddel vagy formaldehiddel ekvivalens vegyülettel, előnyösen paraformaldehiddel kezeljük, (1) egy klór-sav, előnyösen cink-klorid vagy hidrogén-klorid; vagy (2) trimetil-szilil-klorid és ón(IV)—klorid jelenlétében.
A találmány szerinti vegyületek funkcionális csoportjait a technika állásában járatos szakemberek számára jól ismert egyszerű kémiai átalakításokkal átalakíthatjuk. így például a nitrocsoportok katalitikus redukciójával a megfelelő aminocsoporttal szubsztituált vegyületeket állíthatjuk elő; az amino-szubsztituensek acilezésével a megfelelő amidokat állíthatjuk elő; a szulfidok vagy szulfoxidok oxidálásával a megfelelő szulfoxidokat vagy szulfonokat állíthatjuk elő; az észterek szappanosításával a megfelelő karbonsavakat állíthatjuk elő; a fenolos-éterek vagy benzil-aminok debenzilezésével a megfelelő fenolokat vagy debenzilezett aminokat állíthatjuk elő; a fenolok vagy alkoholok egy bázis jelenlétében alkilezőszerrel történő alkilezésével étereket állíthatunk elő; a fenolokat vagy alkoholokat dehidratálószer jelenlétében (mint például trifenil-foszfin/dietil-azo-dikarboxilát vagy tri(n—butil)-foszfin/dietil-azo-dikarboxilát) jelenlétében egy másik alkohollal reagáltatva a megfelelő étereket állíthatjuk elő; az N-karbobenzil-oxi-védőcsoportok formaldehid jelenlétében történő katalitikus eltávolításával a megfelelő N-metil—származékok állíthatók elő; a benzil-éterek katalitikus de« « · • · » · • · · ·· · β · ··· ·· · · ·
- 33 benzilezésével a megfelelő alkoholok állíthatók elő; a benzil—észterek katalitikus debenzilesével a megfelelő karbonsavak állíthatók elő; az alkoholok dehidratálószer jelenlétében (mint például diciklohexil-karbodiimid/dimetil-amino-piridin) savval történő reakciójával a megfelelő észterek állíthatók elő; a terc-butil-észterek trifluor-ecetsav jelenlétében végzett hidrolízisével a megfelelő savak állíthatók elő; a savakat a megfelelő sav-halogenidekké alakíthatjuk, vagy a sav—halogenideket aminokkal a megfelelő amidokká alakíthatjuk. Természetesen ezeket az egyszerű kémiai átalakításokat az intermedierek funkcionális csoportjain is elvégezhetjük, és ily módon ezeket az átalakított intermediereket alkalmazhatjuk a végtermék, vagyis a találmány szerinti vegyületek előállításában .
Szabványos biológiai vizsgálatok szerint a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek humán leukocita elasztáz (HLE) és kimotripszin gátló hatással rendelkeznek és ily módon hatásosan alkalmazhatók degeneratív betegségek, mint például emfizéma, reumás arthritis, pankreatisz, cisztás fibrózis, krónikus bronhitisz, felnőttkori légzőszervi elégtelenségi szindróma, és gyulladásos bélbetegség, pszoreázis, pemfigoid és alfa-l-antitripszin hiány.
Azokat a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, amelyek bázikus funkciós csoportokkal rendelkeznek, savaddiciós sóvá alakíthatjuk át oly módon, hogy a bázist egy savval kezeljük. A sóból a szabad bázist regenerálhatjuk hagyományos módszerekkel, azaz a savat hideg, gyenge, vizes bázissal, mint például alkálifém-karbonáttal vagy al34 • · « 4 ·· ······ • 4 4·· *
444 ··· ·4 kálifém—hidrogén-karbonáttal történő kezeléssel. Az ily módon regenerált bázist azonos vagy eltérő savval ismét reagáltathatjuk abból a célból, hogy az azonos vagy eltérő savaddiciós sót kapjunk. így a bázisok és ezek savaddiciós sói készségesen egymásba alakíthatók.
Hasonló módon azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek savas, azaz karbonsav funkciós csoportokat tartalmaznak, só formává alakíthatók oly módon, hogy a savat egy bázissal, mint például alkálifém- vagy ammónium-hidroxiddal vagy egy szerves bázissal, mint például alkil-, dialkil- vagy trialkil—aminnal reagáltatjuk és a savakat a sókból regenerálhatjuk, oly módon, hogy a sókat vizes savval kezeljük.
Fentiek alapján nyilvánvaló, hogy az (I) általános képlet nemcsak a bázisok és savak szerkezeti konfigurációját reprezentálja, de az (I) általános képletű vegyületek összes képviselőjének szerkezetét reprezentálják, így akár szabad bázis, akár szabad sav vagy bázisokkal vagy savakkal kialakított só formájában vannak. Ügy találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik közös szerkezetűk következtében az alábbiakban ismertetett farmakológiai hatással rendelkeznek. Farmakológiai hatásuk következtében ezeket a vegyületeket hatásosan alkalmazhatjuk akár szabad bázis vagy szabad sav formájában, vagy gyógyszerészetileg elfogadható savak és bázisokkal kialakított sók formájában, azaz olyan savakkal vagy bázisokkal, amelyeknek anionjai vagy kationjai a sók hatásos dózisában az állati szervezetre ártalmatlanok és ily módon a szabad bázisok vagy savak szerkezetében rejlő előnyös tulajdonságokat az anionok vagy kationok károsan nem befolyásolják.
··♦· * « · <4 ·· ··» · · · ·t ··· « · · *4
- 35 A sók farmakológiai aktivitásának kihasználásában előnyös természetesen a gyógyszerészetileg elfogadható sók alkalmazása. Bár a vízben való oldhatatlanság, toxicitás vagy a kristályos tulajdonság hiánya bizonyos sókat alkalmatlanná vagy kevésbé kívánatossá tesz gyógyszerészeti alkalmazások céljára, a vízben oldhatatlan vagy toxikus sók a megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható bázisokká alakíthatók oly módon, hogy a sókat vizes bázissal vagy vizes savval - amint a fentiekben említettük - elbontjuk, vagy egy másik lehetséges eljárás szerint ezeket a sókat bármilyen kívánt gyógyszerészetileg megfelelő sóvá alakíthatjuk aniont vagy kationt involváló kétszeres bomlási reakciókkal, mint például ioncserés eljárásokkal.
A gyógyszerészeti célokra alkalmatlan sókat használhatjuk a szabad bázisok vagy szabad savak jellemző vagy azonosító származékaiként, vagy izolációs vagy tisztító eljárásokban. A többi sóhoz hasonlóan az ilyen jellemző vagy tisztító sószármazékokat kívánt esetben a gyógyszerészetileg elfogadható szabad bázisok vagy szabad savak regenerálására alkalmazhatjuk, mely regenerálás során a sókat vizes bázissal vagy vizes savval kezeljük, vagy alternatív megoldásként ezeket a sókat gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakíthatjuk, például ioncserés eljárásokkal.
A találmány szerinti vegyületek új jellemzője a a (I) általános képletű 2-szacharinil-metil-aril-karboxilát szerkezetben rejlik, és nem valamelyik sav vagy bázis maradékban vagy sav anionban vagy bázis kationban, amely ezen vegyületek sóformáinak kialakításában résztvesz.
«*·· • · · ·
- 36 A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerészeti alkalmazásra dózisegységek formájában orális adagolásra, akár önmagukban vagy megfelelő adalékanyagokkal tablettákká vagy kapszulákká alakíthatók. Adalékanyagként alkalmazhatunk például kalcium-karbonátot, keményítőt, laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot vagy gumiarábikumot. A találmány szerinti vegyületeket orális, parenterális vagy aeroszolos inhalációs adagolási formában is kiszerelhetjük akár a vegyületek oldható sót tartalmazó vizes oldat formájában, vagy vizes alkoholos, glikolos vagy olajos oldatok formájában, vagy olaj—víz emulziókban, mely formákat a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott eljárásokkal alakíthatunk ki.
Ezekben a készítményekben a hatóanyag mennyiségét a megfelelő dózis beállítása céljából változtatni lehet. A beadagolandó dózist az orvos határozza meg, és ez függ a beadagolás módjától, a kezelés időtartamától, a paciens életkorától, testtömegétől és fizikai állapotától, valamint a hatóanyag erősségétől és a paciens hatóanyagra történő reagálásától. A hatásos dózis mennyiségét mindezen kritériumok alapján határozza meg az orvos.
A találmány szerinti vegyületek molekuláris szerkezetét infravörös és NMR-spektrumok alapján határoztuk meg. A vegyületek szerkezetét az elemanalízis adatok alapján, illetve nagy felbontóképességű tömegspektrum analízis alapján erősítettük meg.
A találmány szerinti vegyületeket a következő - nem korlátozó jellegű - példákban mutatjuk be. A példákban meg37 adott olvadáspont értékek korrigálatlanok.
A kiindulási anyagok előállítása
1. 2-(Klőr-metil)-4-metil-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=Me; r5=H; X=C1]
7,4 g (0,132 mól) porított kálium-hidroxidot összekeverünk 100 ml dimetil-szufoxiddal (DMSO) és az elegyet 5 percen át kevertetjük. Az elegyhez ezután 10,0 g (0,066 mól) 6-metil-antranilsavat adunk, majd a reakcióelegybe 4,52 ml (0,073 mól) jód-metánt csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen át, szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 250 ml dietil—éterrel hígítjuk, háromszor 100 ml vízzel mossuk, magnézium—szulfáton vízmentesítjük és bepároljuk. A nyersterméket 32-63 fokozatú szilikagél szűrőbetéten átszűrjük, majd dietil-éter/hexán (1:9) eleggyel eluáljuk. 4,23 g 6-metil-antranilsav-metil-észtert kapunk, olajos anyag formájában. Hozam: 39%.
4,23 g (0,026 mól) a fentiekben előállított 6-metil—antranilsav-metil-észtert feloldunk 25 ml ecetsavban, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. Az oldathoz 45 ml koncentrált hidrogén-kloridot adunk; világosbarna színű, iszapos anyag képződik. A reakcióelegybe 1,89 g (0,027 mól) nátrium—nitritet és 8 ml vizet tartalmazó oldatot csepegtetünk a reakcióelegybe állandó keverés közben. A kapott narancssárga színű oldatot 0 °C-on, 1 órán át kevertetjük, majd 6 részben 2,18 g (0,013 mól) réz(II)-klorid--dihidrátot, 6,3 g kén-dioxidot, 33 ml ecetsavat és 6 ml vizet tartalmazó elegyet adunk 0 °C hőmérsékleten. A sötétzöld színű oldatot szobahőmérsékleten, 1 éjszakán át kevertetjük, majd 300 ml jég/víz elegyébe öntjük, és a szilárd anyagot elválasztjuk és szivatás mellett szárítjuk. 1,11 g 2-(klór-szulfonil)-6-metil-benzoesav-metil—észtert kapunk, amit 100 ml jéghideg ammónium-hidroxidhoz adunk és a kapott elegyet szobahőmérsékleten, egy éjszakán át kevertetjük. Az oldatot ezután koncentrált hidrogén-kloriddal pH=l értékig savanyítjuk, a kapott csapadékot elválasztjuk, majd levegőn szárítjuk. 729 mg 4-metil-szacharint (II) kapunk. Olvadáspont: 224-226 °C, hozam: 12%.
1,0 g (0,005 mól) 4-metil-szacharint, 0,33 g (0,001 mól) TBAB-t,s 1,2 g (0,0075 mól) klór-metil-fenil-szulfidot és 25 ml toluolt tartalmazó reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, 16 órán át forralunk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentesítjük, majd szárazra pároljuk. 0,74 g 2-(fenil—tio-metil)-4-metil-szacharint kapunk.
0,74 g (0,002 mól) 2-(fenil—tio-metil)-4-metil-szacharint feloldunk 25 ml MDC-ben, majd az oldatba állandó keverés közben, 2 óra alatt, MDC-ben oldott 0,47 g (0,003 mól) szulfuril-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk. A sárga színű, szilárd maradékot hexánnal trituráljuk, szűrjük, majd szárítjuk. 0,46 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga szilárd anyag formájában.
2. 2-(Klór-metil)-4-klór-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=C1; r5=H; X=C1]
Az 1. előállítási példában ismertetett eljárás alkalmazásával 5,0 g (0,029 mól) 6-klór-antranilsavat és 2,75 ml (0,044 mól) jód-metánt reagáltatunk 4,08 g (0,073 mól) porított kálium-hidroxid jelenlétében. 4,22 g 6-klór-antranilsav39 —metil—észtert kapunk, olajos anyag formájában. Hozam: 78%.
A 4-klór-szacharint a 4-metil-szacharin előállításánál ismertetett eljárással állítjuk elő 4,22 g (0,023 mól) 6-klór—antranilsav-metil-észtert, 22 ml ecetsavat, 40 ml koncentrált hidrogén-kloridot, 1,68 g (0,024 mól) nátrium-nitritet és 7 ml vizet alkalmazva a diazóniumsó előállítására, amit azután 1,93 g (0,011 mól) réz(II)-klorid--dihidrátot, 6,5 g kén-dioxidot, 30 ml ecetsavat és 5 ml vizet tartalmazó elegyhez adunk. A kapott 2-(klór-szulfonil)-6-klór-benzoesav-metil—észtert 150 ml ammónium-hidroxiddal kezeljük a fentiekben ismertetett módon. 3,07 g 4-klór-szacharint (II) kapunk, halványsárga szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 245-246 °C, hozam: 62%.
A 2-(hidroxi-metil)-4-klór-szacharint (III) oly módon állítjuk elő, hogy 1,00 g (0,0046 mól) 4-klór-szacharint és 3,22 ml vizet 37 tömeg%-os formaiin etanolos oldatát tartalmazó oldatot melegítünk. A viszkózus, olajos termék kristályosítására folytatott kísérletek azt mutatták, hogy a kiindulási anyag bomlik, ezért a terméket a következő reakciólépésben jellemzés nélkül használjuk fel.
609 mg (0,0025 mól) a fentiekben előállított nyers 2—(hidroxi-metil)-4-klór-szacharint 5 ml dietil-éterrel elegyítünk, majd az elegyhez 3 ml tionil-kloridot adunk. A kapott elegyet oldat kialakulásáig melegítjük, majd szobahőmérsékleten, egy éjszakán át kevertetjük, és ezután 20 ml dietil-éterrel hígítjuk. A reakcióelegyet ezután celit szűrőpárnán homokot tartalmazó szűrőközegen átszűrjük, majd dietil-éterrel eluáljuk. Az oldószert eltávolítjuk. 430 mg nyers klór-metil származékot kapunk. Ebből 225 mg részt a további reakciókra eltávolítunk. A maradék 205 mg-os részt flash kromatográfiás módszerrel, szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 40 térfogat% dietil-étert tartalmazó pentánt alkalmazva. 137 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 135-136 °C.
3A) 2-(Klór-metil)-4-fenil-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=Ph; R5=H; X=C1]
6,0 g (0,03 mól) réz(I)-jodidot és 100 ml THF-t tartalmazó szuszpenzióba 25 ml dimetil-szulfidőt adunk, majd a kapott sárga oldatot -78 °C-ra lehűtjük. Az oldatba ezután 23 ml (0,06 mól) 3,0 molos fenil-magnézium-bromid dietil-éteres oldatát csepegtetjük. A kapott halvány narancssárga színű oldatot nitrogéngáz atmoszférában, -78 °C hőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük, majd 3,02 g (0,03 mól) 2-ciklohexenont és 10 ml THF-t tartalmazó oldattal kezeljük. A kapott reakcióelegyet 2 óra alatt 0 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd -78 °C-ra visszahűtjük, 15 ml hexametil-foszfor-amiddal kezeljük és 30 percen át kevertetjük, majd ezután 8,0 g (0,09 mól) metil-ciano-formiáttal kezeljük, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet ezután 100 ml 2 n sósavoldatba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist MDC-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk, majd a maradékot telített ammónium-klorid-oldattal, vízzel, majd sóoldattal trituráljuk és ezután szárazra pároljuk. 3,2 g metil-2-(fenil-ciklohexán)-6-on-karboxilátot kapunk, olajos anyag formájában.
3,0 g (0,013 mól) metil-2-(fenil-ciklohexán)-6-on —karboxilátot, 4,8 g (0,039 mól) benzil-merkaptánt és 1,0 g AmberlystR-15 gyantát (gyártó cég: Rohm and Haas) és kloroformot tartalmazó reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forralunk, majd az elegyet további 1,5 g gyantával kezeljük, és további 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot hexánnal trituráljuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük. 0,85 g metil—2—(benzil-tio)-6-fenil-ciklohex-2-én-karboxilát és metil—2—(benzil-tio)-6-fenil-ciklohex-l-én-karboxilát elegyét kapjuk. Hozam 19%. 0,6 g (0,0018 mól) kapott terméket 2,0 g 2,3-diklór—5,6-diciano-benzokinont és 25 ml toluollal melegítjük állandó keverés közben, nitrogéngáz atmoszférában, 24 órán át. A reakcióelegyet ezután szilikagél szűrőközegen átszűrjük, MDC/hexán (2:1) eleggyel eluáljuk, majd az eluátumot szárazra pároljuk. 0,3 g 2-(benzil-tio)-6-fenil-benzoesav-metil-észtert kapunk. Hozam 67%.
0,52 g (0,0016 mól) 2-(benzil-tio)-6-fenil-benzoesav-metil-észtert feloldunk 10 ml MDC-ben, majd az oldatot 20 ml ecetsavval és 5 ml vízzel hígítjuk, és a kapott reakcióelegyet -10 °C-ra lehűtjük. A reakcióelegyen klórgázt buborékoltatunk át, amíg a reakció exotermitását észleljük. A reakcióelegyet ezután 10 percen át kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. 0,41 g 2-(klór-szulfonil)-6-fenil-benzoesav—metil-észtert kapunk. Hozam: 85%. A kapott terméket 10 ml THF-ben feloldjuk, majd az oldatot 25 ml koncentrált ammónium—hidroxid-oldatba adjuk miközben jég/aceton fürdővel hűtjük. A reakcióelegyet MDC-vel extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget koncentrált hidrogén-kloriddal pH = 1 értékig savanyítjuk, majd MDC-extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentesítjük, majd szárazra pároljuk. 0,33 g 4-fenil-szacharint (II) kapunk. Hozam: 97%.
0,33 g (0,0012 mól) kapott terméket az 1. előállítási példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan 0,3 g (0,0019 mól) klór-metil-fenil-szulfidot és 15 ml toluolt tartalmazó oldattal reagáltatunk 0,08 g (0,0025 mól) TBAB jelenlétében. 0,48 g 2-(fenil-tio-metil)-4-fenil-szacharint kapunk (hozam: 100%), amit MDC-ben oldott szulfuril-kloriddal kezelünk. 0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 95%.
3B) 2-(Klór-metil)-4-(1,1-dimetil-etil)-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=l,1-dimetil-etil—csoport (1,1-diMeEt) ; R5=H; X=C1]
2,16 g (0,025 mól) vízmentes CuCN-t és 100 ml vízmentes dietil-étert tartalmazó szuszpenzióhoz -78 °C hőmérsékleten 290 ml (0,05 mól) 1,7 molos terc-butil-lítium pentános oldatát adjuk. A kapott reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 1 órán át, és -45 °C hőmérsékleten 30 percen át kevertetjük, majd a reakcióelegyet -78 °C hőmérsékletre visszahűtjük. A reakcióelegybe 2,4 g (0,025 mól) ciklohexenont és 25 ml dietil-étert tartalmazó oldatot adunk, majd a kevertetést 15 percen át -78 °C hőmérsékleten, és 30 percen át -45 °C hőmérsékleten folytatjuk. A kapott reakcióelegyet -78 °C-ra lehűtjük és 10 ml HMPA-t és 25 ml dietil-étert tartalmazó oldatot adunk hozzá. 5 perc eltelte után a re akcióelegybe 25 ml dietil-éterben oldott 2,55 g (0,03 mól) metil-ciano-formiátot adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott reakcióelegyet ezután 100 ml 2 n sósavoldattal hígítjuk, a rétegeket elválasztjuk, majd a szervest fázist háromszor 50 ml telített ammónium—klorid-oldattal, kétszer 50 ml vízzel, majd egyszer 50 ml sóoldattal mossuk, és ezután nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a terméket Kugelrohr desztillációval tisztítjuk (fürdő hőmérséklete 100-115 °C, nyomás 80 Pa. 4,7 g metil-2-(1,1-dimetil-etil)—ciklohexán-6-on-karboxilátot kapunk. Hozam: 88%.
4,6 g (0,022 mól) ciklohexanont és 2,95 g (0,024 mól) benzil-merkaptánt, valamint 7,5 g montmoriHonit, KSF savas agyagot, 7,5 ml vízmentes tolult elegyítünk. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában, a víz azeotrópos eltávolítása közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 6 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyből kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd dietil—éterrel mossuk. Az egyesített szűrletet 10 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot gyorskromatográfiás módszerrel, szilikagélen tisztítjuk, eluensként 10 térfogat% dietil-étert tartalmazó hexán elegy alkalmazásával. 4,4 g 2-(benzil-tio)-6—(1,1-dimetil-etil)-ciklohex-2-én-karboxilát és 2-(benzil—tio)-6-1,1-dimetil-etil)-ciklohex-l-én-karboxilátot tartalmazó elegyet kapunk, hozam: 66%. A kapott elegyet 17,5 g (0,077 mól) DDQ-t és 50 ml toluolt tartalmazó oldattal 16 órán át kevertetjük. A piros színű reakcióelegyet 15 cm magasságú szilikagél szűrőközegen átszűrjük, eluensként 1000 ml hexán/MDC/dietil-éter (6:3:1) elegyével eluáljuk. Az eluátumot 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd vízmentesítjúk. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a terméket szilikagélen, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 5 térfogati dietil—étert tartalmazó hexánt alkalmazva. 1,6 g 2-(benzil-tio)-6—(1,1-dimetil)-benzoesav—metil-észtert kapunk. Hozam: 40%.
1,3 g (0,004 mól) kapott benzil-tio-benzoát-származékot feloldunk 5 ml MDC-ben, majd az oldatot 25 ml ecetsavval, és 2 ml vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet -10 °C-ra lehűtjük, majd klórgázt buborékoltatunk át rajta az exoterm reakció észleléséig. A reakcióelegyet 10 percen át kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot flash kromatográfiás módszerrel, szilikagélen tisztítjuk, eluensként hexán/MDC (1:1) elegyet alkalmazva. 0,8 g 2-(klór-szulfonil)—6—(1,1-dimetil-etil)-benzoesav-metil-észtert kapunk. Hozam: 67%. A kapott terméket 5 ml THF-ben feloldjuk, majd 25 ml koncentrált ammónium-hidroxid-oldathoz adjuk, miközben annak hőmérsékletét jég/aceton fürdővel hűtjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 16 órán át kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk, és 2 n sósavoldattal savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd dietil-éterből kristályosítjuk. 0,64 g 4-(1,1-dimetil-etil)-szacharint (II) kapunk. Olvadáspont: 185-187 °C.
0,025 g (1,0 mmol) 4-(1,1-dimetil-etil)-szacharint
0,25 g (1,5 mmol) klór-metil-fenil-szulfiddal, 0,2 g ·· · · • · · · · · • · · ··* * · • · · · « · *** ·· · · «
- 45 (0,6 mmol) TBAB-vel és 25 ml toluollal elegyítünk, majd a reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában, visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szárazra pároljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk 80 térfogati MDC-t tartalmazó hexán alkalmazásával. 0,35 g 2-(fenil-tio-metil)-4-(1,1-dimetil—etil)-szacharint kapunk. Hozam: 98%. A kapott terméket MDCben 0,25 g (1,8 mmol) szulfuril-kloriddal kezeljük. 0,21 g cím szerinti vegyületet kapunk, hozam: 75%.
4. 2-(Klőr-metil)-4-bróm-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=Br; R^=H; X=C1]
3,22 g (0,012 mól) 4-bróm-szacharint [58/79034 sz. közzétett japán szabadalmi bejelentés; C.A. 100, 7773w (1984)], 1,63 g (0,015 mól) kálium-terc-butoxidot, 0,39 g (0,0012 mól) TBAB-t, 3,0 ml (0,022 mól) klór-metil-fenil—szulfidot és 100 ml toluolt nitrogéngáz atmoszférában 8 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves réteget híg kálium—karbonát—oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradék szilárd anyagot, toluol-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 3,86 g 4-bróm-2-(fenil-tio-metil)-szacharint kapunk, olvadáspont: 174,5-178 °C; hozam: 87%.
3,27 g (0,0085 mól) 4-bróm-2-(fenil-tio-metil)-szacharint és 85 ml MDC-t tartalmazó oldatba állandó keverés közben 1,02 ml (0,0127 mól) szulfuril-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, másfél órán át kevertetjük,
- 46 majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot hexánnal trituráljuk, és szűrjük. 2,61 g nyersterméket kapunk, amit toluol-hexán elegyből átkristályosítunk. 2,24 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 157-159 °C, hozam: 85%.
5. 2-(Klór-metil)-4-metoxi-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=MeO; R5=H; X=C1]
8,0 ml (0,053 mól) tetrametil-etilén-diamint (TMEDA) és 350 ml THF-t tartalmazó oldathoz -70 °C hőmérsékleten, 42 ml (0,055 mól) 1,3 molos szek-butil-lítium ciklohexános oldatot adunk, majd a reakcióelegyet 15 percen át kevertetjük. Az oldathoz ezután állandó keverés közben, 10,36 g (0,050 mól) 2-metoxi-N,N-dietil-benzamidot (V) és 150 ml THF-t tartalmazó oldatot csepegtetünk miközben a hőmérsékletet -60 °C-on vagy ez alatt tartjuk. A beadagolás után a reakcióelegyet még 20 percen át kevertetjük, majd kén-dioxidot buborékoltatunk át rajta oly módon, hogy a reakcióhőmérsékletet -50 °C alatt tartjuk. A buborékoltatást addig folytatjuk, amíg a nedves lakmusz papír szerint a reakcióelegy savas nem lesz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 2 órán át kevertetjük, 450 ml hexánnal hígítjuk, és a szilárd anyagot elválasztjuk, majd feloldjuk 200 ml vízben. A reakcióelegyhez állandó keverés közben adagokban 65 g nátrium-acetátot és 21,5 g (0,19 mól) hidroxil-amin-O-szulfonsavat adagolunk. Fehér, szilárd anyag válik ki, amit elválasztunk, és megszárítunk. 7,04 g 2-(amino—szulfonil)-6-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Olvadáspont: 190 -194,5 °C; hozam: 49%.
4,3 g (0,015 mól) a fentiekben kapott terméket, 75 ml dioxánt és 25 ml koncentrált hidrogén-kloridot tartalmazó re akcióelegyet gőzfürdőn, 70 órán át melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd vízzel és jéggel hígítjuk. A reakcióelegyet koncentrált nátrium-hidroxiddal erősen bázikussá tesszük. A reakcióelegyet ezután MDC-vel mossuk, majd a vizes fázist jég sósavoldattal savanyítjuk, és MDC-vel extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfátot vízmentesítjük, majd szárazra pároljuk. 1,29 g 4—metoxi-szacharint (II) kapunk. Hozam: 40%. Egy másik lehetséges, előnyös eljárás szerint a 2-(amino-szulfonil)-6metoxi—N,N-dietil-benzamid ciklizálása 4-metoxi-szacharinná 65%—os hozammal, jégecetben visszafolyató hűtő alkalmazásával 6,5 órán át történő forralással valósítható meg.
A 4. előállítási példában ismertetett eljárás szerint 1,14 g (0,0053 mól) 4-metoxi-szacharint toluolban 1,31 ml (0,0097 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk, 0,72 g (0,0064 mól) kálium-tere-butoxid és 174 mg (0,00054 mól) TBAB jelenlétében. 1,23 g 4-metoxi-2-(fenil-tio-metil)-szacharint kapunk. Olvadáspont: 152,5-154,5 °C (etil-acetát--hexán elegyéből); hozam: 69%. 1,02 g (0,003 mól) fenti terméket MDC-ben 0,36 ml (0,0045 mól) szulfuril-kloriddal kezelünk. 282 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 169-174 °C; hozam: 36%.
6A) 2-(Klőr-metil)-4-szek-butil-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=szek-Bu; R5=H; X=C1] 4,74 ml (0,031 mól) TMEDA-t és 300 ml THF-t (a felhasználása előtt alumíniumon átfolyatva) tartalmazó oldathoz
5,8 g (0,03 mól) 2-etil-N,N-dietil-benzamidot (V) adunk. A kapott oldatot -78 °C-ra lehűtjük, majd 34,9 ml (0,031 mól) 0,9 • · « · · ··· ·· · · · • « * * · · ♦·· ·· «· «
- 48 mólos szek-butil-lítium-ciklohexános oldatával kezeljük. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 percen át kevertetjük, majd 3,2 ml (0,04 mól) etil-jodid-oldattal kezeljük, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -78 °C-on tartjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni és az elegyet körülbelül 16 órán át kevertetjük, majd vízbe öntjük. A keletkező olajos anyagot elválasztjuk, és szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 10 térfogat% etil—acetátot tartalmazó hexán eleggyel. 2,86 g 2-szek-butil-N,N—dietil-benzamidot kapunk sárgaszínű, olajos anyag formájában. Hozam: 43%.
Az 5. előállítási példában ismertetett eljárás szerint a 10,45 g (0,045 mól) fenti terméket feloldunk 70 ml THF-ben, majd az oldathoz 39,2 ml (0,047 mól) 1,2 mólos szék—butillítium ciklohexános oldatát, valamint 7,1 ml (0,047 mól) TMEDA-t és 250 ml THF-t tartalmazó oldatot adunk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -78 °C-on tartjuk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet további fél órán át, -78 °C—on kevertetjük, majd -70 °C hőmérsékleten, kén-dioxiddal kezeljük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet ezután vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk, és a maradékot vízben feloldjuk, majd az így kapott oldatot 15,2 g (0,134 mól) hidroxil-amin-0-szulfonsav és 15,4 ml (0,134 mól) 35 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó hideg oldattal elkeverjük. 10,1 g 2-(amino—szulfonil)-6-szek-butil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, hozam: 72%.
6,83 g (0,22 mól) fentiekben kapott terméket feloldunk
- 49 ··· * ·
100 ml jégecetben, majd az oldatot 13 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, és ezután szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel trituráljuk, majd szűrjük. 5,7 g 4—szek-butil-szacharin dietil-ammónium-sóját kapjuk.
Hozam: 83%.
3,0 g (0,0096 mól) fentiekben kapott sót tolulban,
1,13 ml (0,012 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk.
3,47 g 2-(fenil-tio-metil)-4-szek-butil-szacharint kapunk. Hozam: 100%.
3,2 g (0,0097 mól) fentiekben kapott reakcióterméket
2,3 ml (0,029 mól) szulfuril-kloridot és 20 ml MDC-t tartalmazó oldattal kezelünk. 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 87%.
6B) 2-(Klór-metil)-5,6-dimetoxi-4-propil-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=Pr; R5=5-Me0,6-MeO;
X=C1]
A 6A) előállítási példában ismertetett eljárással analóg módon 9,2 g (32,9 mmol) 3,4-dimetoxi-2-propil-N,N-dietil-benzamidot (V) reagáltatunk kén-dioxiddal és 5,6 g (49,4 mmol) hidroxil-amin-O-szulfonsawal. 7,4 g 2-amino—szulfonil-4,5-dimetoxi-6-propil -N, N-dimetil -benzamidot kapunk, hozam: 63%. Ezt a terméket ecetsavban kvantitatív hozammal ciklizáljuk, és 1,42 ml (15 mmol) klór-metil-fenil—szulfiddal fenil-tio-metilezzük. 4,07 g 5,6-dimetoxi-(2-fenil—tio-metil)-4-propil-szacharint kapunk. 3,59 g (8,8 mmol) kapott fenil-tio-étert 2,12 ml (26,4 mmol) szulfuril-kloriddal reagáltatunk, 2,84 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• 4 4 4 • · 4 · 4· ··· ·4 · ·«
4 4 4 44 ••4 44 4·4
- 50 Hozam: 97%.
3,4-Dimetoxi-2-propil-N,N-dietil-benzamid előállítása
250 ml dietil-étert és 0,216 mól n-butil-lítiumot tartalmazó oldathoz szobahőmérsékleten, 138,2 g (0,216 mól) veratrolt, 100 ml dietil-étert és 32,6 ml (0,216 mól) TMEDA-t tartalmazó oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 14 órán át kevertetjük, majd hűtés közben 21,9 ml (0,225 mól) N-propil-jodidot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük, majd 1 n sósavoldattal feldolgozzuk. 14 g 2,3-dimetoxi-benzol-propánt kapunk (hozam: 36%), amit 14,52 g (81,6 mmol) N-bróm-szukcinimiddel 400 ml szén-tetrakloridban oldott 36 g Kieselgel-en brómozunk, Hisatoshi és társai által a Bull. Chem. Soc. Jap. 32, 591-593 (1989) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint. 19,6 g 6-bróm-2,3-dimetoxi-benzol-propánt kapunk, hozam: 98% .
14,2 g (54,8 mmol) fentiekben kapott bróm-benzol-származékot feloldunk 200 ml dietil-éterben, majd az oldatot -78 °C-ra hűtjük és 25,2 ml (63 mmol) 2,5 n n-butil-lítium hexános oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 1 órán át tartjuk, és ezután -70 °C-ra hűtjük. A reakcióelegybe 9 ml (71,2 mmol) dietil—karbamil-klóridőt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd telített ammónium-klorid-oldattal a reakciót kioltjuk. A reakcióelegyet extraháljuk, vízmentesítjük, majd a terméket hexánból kristályosítjuk. 9,5 g 3,4—dimetoxi-2-propil-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Olvadáspont: 65-67 °C. Hozam: 62%.
·«««
- 51 60 2-(Klór-metil)-5.6-dimetoxi-4-izopropil-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=iPr; R5=5-MeO,6-MeO;
X=C1]
A 6B) példában ismertetett eljárással analóg módon
10,75 g (30 mmol) 6-(amino-szulfonil)-3,4-dimetoxi-2-izopropil-N,N-dietil-benzamidot (V) ciklizálunk. 6,43 g 5,6—dimetoxi-4-izopropil-szacharint kapunk (olvadáspont: 186-188 °C dietil-éter/hexán elegyből). Ezt az 5 g (17,5 mmol) kapott vegyületet 2,48 ml (26,3 mmol) fenil-tio-metil-kloriddal fenil-tio-metilezzük az 5. előállítási példában ismertetett eljárás szerint, majd 3 mólekvivalens szulfuril-kloriddal klórozzuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, olvadáspont: 117-119 °C etil-acetát/hexán elegyéből, hozam: 85%.
A benzamid-származékot oly módon állítjuk elő, hogy
2,3-dimetoxi-alfa-metil-benzol-etánt a 6B) előállítási példában ismertetett módon brómozunk, majd ezt követően karbamilezünk, ily módon a 3,4-dimetoxi-2-izopropil-N,N-dietil-benzamid intermediert kapjuk. 400 ml THF-ben oldott, 16,1 g (57,6 mmol) fentiekben kapott benzamid-származékhoz -78 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában. 66 ml 0,96 mólos szek-butil-lítium-oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük, majd a narancs színű aniont -60 °C hőmérsékleten feleslegben lévő kén-dioxidba vezetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 18 órán át kevertetjük a kén-dioxid eltávolítása céljából. A reakcióelegybe 10 ml szulfuril-kloridot adunk 0 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet sztrippeljük. A szulfuril-kloridot
- 52 EtOAc/dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd sztrippeljük. A maradékot 80 ml THF-ben feloldjuk, és 0 °C-on 17 ml koncentrált ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet rövid időn át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd dietil-éter/hexán (2:1) eleggyel trituráljuk. 12,89 g 6-(amino-szulfonil)-3,4-dimetoxi-2-izopropil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, olvadáspont: 138-140 °C, hozam: 62%.
7. 2-(Klór-metil)-4-(3-pentil)-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=3-pentil; R5=H; X=C1]
9,3 ml (0,058 mól) TMEDA-t és 340 ml THF-t tartalmazó oldathoz -78 °C hőmérsékleten, 52 ml (0,057 mól) 1,1 mólos szek-butil-lítium ciklohexános oldatát adjuk. A kapott oldatot ezután 75 ml THF-ben oldott 11,37 g (0,052 mól) 2-propil-N,N—dietil-benzamiddal (V) kezeljük -78 °C hőmérsékleten, majd az oldatot 15 percen át kevertetjük, és ezután THF-ben oldott,
8,3 ml (0,104 mól) etil-jodid-oldattal kezeljük. A kapott oldatot 1,5 órán át kevertetjük, majd -78 °C hőmérsékleten telített ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd dietil-éterrel hígítjuk, híg sósavoldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, és ezután szárazra pároljuk. 12,91 g nyersterméket kapunk, amit szilikagélen kromatográfálunk, eluensként 10 térfogat% etil—acetátot tartalmazó hexán eleggyel. 3,23 g 2-(3-pentil)-N,N—dietil-benzamidot (V) kapunk, sárga, olajos anyag formájában.
Az 5. előállítási példában ismertetett eljárás szerint 3,05 g (0,0115 mól) fentiekben kapott vegyületet feloldunk THF-ben, majd 10,5 ml (0,126 mól) 1,2 mólos szek-butil-lítium ciklohexános oldatával kezeljük, 2,1 ml (0,014 mól) TMEDA jelenlétében. A kapott lítiumsót ezután először kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal kezeljük. 1,97 g 2—(amino-szulfonil)-6-(3-pentil)-N,N-dietil-benzamidot kapunk, halványsárga, kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 118-120 °C (lágyulás 102 °C), hozam: 52%. 1,84 g (0,0056 mól) kapott terméket ciklizálunk 22 ml jégecetben, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással. 1,28 g 4-(3-pentil)—szacharin dietil-ammónium-sóját kapjuk (II), olvadáspont: 107,5-109,5 °C. Hozam: 70%.
0,0037 mól fentiekben kapott vegyületet 0,74 ml (0,0055 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk 116 mg (0,0004 mól) TBAB és 45 ml toluol jelenlétében. 1,93 g 2—(fenil-tio-metil)-4-(3-pentil)-szacharint kapunk, halványsárga, olajos anyag formájában. 1,93 g (0,0037 mól) fentiekben kapott vegyületet 0,59 ml (0,0073 mól) szulfuril-kloridot és 37 ml MDC-t tartalmazó oldattal reagáltatunk. 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajos anyag formájában.
8. 2-(Klór-metil)-4,6-dimetoxi-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=MeO; R5=6-MeO; X=C1] 50,0 g (0,27 mól) 2,4-dimetoxi-benzoesavat és 60 ml (98,0 g, 0,82 mól) tionil-kloridot tartalmazó oldatot 3 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, majd az oldatot lehűtjük, és a feleslegben lévő tionil-kloridot az oldatból kidesztilláljuk. A kapott 2,4-dimetoxi-benzoil-kloridot feloldjuk 150 ml MDC-ben, majd az oldatot 68 ml (48 g, 0,66 mól) dietil-amin és 500 ml MDC-t tartalmazó oldattal kezeljük, majd 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyet 15 ···*
- 54 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd telített nátrium—hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és ezt követően sóoldattal mossuk, majd szárazra pároljuk, és a maradékot vákuum alkalmazásával desztilláljuk. 44,78 g 2,4-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot (V) kapunk, forráspont: 155-163 °C/53 Pa, hozam: 69%.
Az 5. előállítási példában ismertetett eljárással
10,0 g (0,042 mól) fentiekben kapott terméket és 250 ml THF-t tartalmazó oldatot 40,57 ml (0,044 mól) 1,1 mólos szek-butil—lítium ciklohexános oldattal kezeljük THF-ben oldott 6,35 ml (0,042 mól) TMEDA jelenlétében. A kapott lítiumsót ezután 40 ml kén-dioxiddal, majd 0,13 mól nátrium-hidroxil-amin-O—szulfonát vizes oldatával kezeljük. 8,26 g 2-(amino-szulfonil)-4,6-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk. A 7,0 g (0,022 mól) fentiekben kapott terméket ciklizálunk 80 ml jégecetben, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással.
6,6 g 4,6-dimetoxi-szacharin dietil-ammónium-sóját kapjuk (II), amit a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
6,0 g (0,019 mól) fentiekben kapott vegyületet 3,82 ml (0,028 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk 0,611 g (0,0019 mól) TBAB és 200 ml toluolt tartalmazó oldat jelenlétében. 6,2 g 2-(fenil-tio-metil)-4,6-dimetoxi-szacharint kapunk, hozam 89%. 5,82 g (0,0016 mól) fenti terméket 100 ml MDC-ben oldott, 3,23 g (0,0019 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk. 4,63 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 185-187 °C, hozam: 100%.
Az 5. előállítási példában ismertetett eljárással, a
2-metoxi-N,N-dietil-benzamidot (V) a megfelelő 2-R4-R5—he55 f··* ·♦ ·· «*·· ·*· ·· · ♦ · . ’ · * · · · lyettesített-N,N-dietil-benzamiddal helyettesítve az A) táblázatban megadott 2-(halogén-metil)-4-R4-R5-szacharin-származékokat állítjuk elő a megfelelő 2-(fenil-tio-metil)-szacharin-származékokon keresztül. A táblázatban megadjuk a 2-(fenil—tio) -metil -szacharinok és a 2-(klór-metil)-szacharinok olvadáspontját, az átkristályosításhoz használt oldószert és a hozamot. Minden esetben a 2-(fenil-tio-metil)-szacharinokat a következő lépésben azonosítás vagy tisztítás nélkül, közvetlenül használjuk fel.
«
r-< ο X>4 U) Γ- ·>*
m ι-4 Γ- σ> σ>
Ο Ö 0 Ü
Ο * ο ο ο ο
ο 0 φ <— ο ο ο ιη
·* ο Μ ·» Μ 4«
ο re _ _ο C4 Γ- Ο ΓΩ
LO ο LO -J óh ΟΟ
7 Μ 7 ΰ ι-4 r*4 ι-4 τ-4
° i 1 Ο 1 Ο 1 Ο m
·· ·· ·» • *
οο Η ο 9 ο <ο CM
ιη σ> £ σι 00 ΓΩ *3«
Ο^ — X
CM 00 φ
Χ£> Γ- •ύ* χ
<Ν <-4 »-U X-S. I
1 1 Ο Λ υ
Ο ο Φ
KD *· 55 ο
C4 Γ- a
r* Μ
Λ ο η
ιη r4 ΓΩ ο η ΣΕ
Ρ4 ~ ο η ΣΕ υ
Ε | (J ΣΕ Ο ο
νΓ Γ'- υ 1 ο
Ρ4 σε ιη υ
υ
···* ·· ·· ···* * ♦ · w · »·· ·· · 4 # * * · · · · ··· ·· W I» l N • -rd II <C β Ό I Ή H Φ Ε h c rt · Λ d 2ΗΌ ΑΣ ιη -h xű ν ω 3 χφ >, β Φ 'Φ 4-> ο, tn xj β -η 4-> Ό Ο Ό5 ο Ό ' Φ ΗΛ β Ό Λί XJ Ό Φ 3 rd 10 * ω Ε ι-> 'Φ νιο α - υ tn
Φ rd Φ >,ΑΣ ΟΦ
Λ! Φ rd rd 3 υΦ υ d Ο xj cμ
Φ X > rdΟ > 3 ·Η υ ΧΟ Λrd
Ό JJ > β 4J rdΦ
ΑΣ X ΑΣ Φ Ο Φ>
Ο Φ -U Ν χβ Φ 4J rd Ν Φ β -rl μ Ό ω ·η Φ β
4J r-4 ε 'φ Ό X Ό
γ4 r~1 1 'Φ Ρ
χΰ χύ β 4J υ 4-4 g
β Φ Χΰ 0 'φ Φ
Ν β Λ r-4 4J r-4
(0 o 1—1 φ χο 4J
φ X) ο 4-> ι-4 φ Ο
X Ό β Xd Π5 r4 4-)
rd ε φ XJ Φ νϋ
φ 4_> U4 •ΓΩ»—I
1-1 s Φ 1 Φ
r—1 ε 0 Ό XJ
ω o ΑΣ C •Η U-I
'φ 4J 3 •Η β 1
4J Ο 4-1 Ε ο r-4
υ β 4J <—1 αί r4 -Η
rd •H 'Φ χχ5 I
χΰ β <-4 Ν ΓΩ ι Ο
rd Φ Φ Ή ι <44
ο X 4-4 ι—1 r4 Μ r-4
Ν o <4-4 X ••4 Μ
•rd Φ 1 rd 4J 1— Ν
N 1—1 Ο Φ Ν ω
4-4 ω •rd Ε 'Φ ι
3 1 3 β •Η Ϊ4 Í4
'Φ β Ο φ Ό Ό
ΑΣ Φ Xd X ι—i r-4
Ό r4 ι—1 'φ Φ m Λί
ω 4-) 3 4J Ό ι •
1 Φ Ν 'φ Σ-.Ό CM <*>
ε U ω 1-4 CD-rd 1 Μ·
3 Ή 1 β 0 X r4 C0
•Η ω Ο φ X ο •Η
3 φ β I—1 •Η 4J ε
Ό 4-) •Η φ Ό Φ φ
ε 4-) ε τη Ό I Ε Ν
ε Φ π5 rd β •γΗ Ο
φ >r I Ό Φ 'Φ Τ5 X
1 r-4 γω -rd ΑΣ
rd Φ 1 χ λ; 4_) ω
•rd X r4 ο 3 4_> 4-4 φ
4-) I •Η 4-> 4J Ό Ο Ν
φ (Μ υ Φ 4-4 ω Λ ω
•rd φ ε 0 ε φ ω
Q < ε I 4-> 3 ΑΣ Ο
φ
10, 2-(Bróm-metil)-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=H; R5=H; X=Br]
A 2. előállítási példában ismertetett eljárás szerint
18,3 g (0,1 mól) szacharint etanolban, 70 ml 37 tömeg%-os formaiinnal reagáltatunk. 3,58 g 2-(hidroxi-metil)-szacharint kapunk (III) hozam: 70%. 25 g (0,117 mól) fentiekben kapott vegyületet dietil-éterben 63,3 g (0,234 mól) foszfor-tribromiddal reagáltatunk. 29,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 155-157 °C, hozam: 92%
11. 2-(Klór-metil·)-6-nitro-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=H; r5=6-NO2; X=C1] g (0,0175 mól) 6-nitro-szacharint (II) és 240 ml etanolt tartalmazó oldathoz 4,4 g (0,0175 mól) tallium-etoxidot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 1 órán át állni hagyjuk, majd körülbelül 16 órán át hűtjük, és a kivált szilárd csapadékot kiszűrjük. Szárítás után 7,6 g 6-nitro—szacharin talliumsóját kapjuk. Hozam: 100%. Ezt a terméket 50 ml DMF-ben szuszpendáljuk, és a kapott reakcióelegyet 3,07 g (0,0194 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal kezeljük. A reakcióelegyet körülbelül 63 °C hőmérsékleten, 5 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékleten, 16 órán át állni hagyjuk, és ezután jeges vízbe öntjük. A nyersterméket szűrjük, MDC—ben elkeverjük, és szűrjük a talliumsó eltávolítása céljából. A szűrletet bepároljuk, és a maradék halványsárga színű, szilárd anyagot meleg etanolban ultrahanggal kezeljük, majd a szilárd anyagot ismét kiszűrjük és szárítjuk. 4,6 g 6-nitro-2-(feniltio-metil)—szacharint kapunk. Olvadáspont: 161-163 °C.
Hozam: 75%. A kapott vegyületet a 4. előállítási példa sze- 58 rinti eljárás alkalmazásával MDC-ben, szulfuril-kloriddal reagáltatjuk. 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
12. 2-(Klőr-metil)-5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=H; R5=5-(1,1,3,3tetraMeBu; X=C1]
49,8 g (0,199 mól) 2-hidroxi-5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-benzoesavat és 200 ml metanolt tartalmazó oldatot 50 °C hőmérsékleten melegítünk, majd az oldatba 80 g kénsavat csepegtetünk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett állandó forrásban legyen. A beadagolás után a reakcióelegyet további 11 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük, és víz/etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén—karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd ezután szárazra pároljuk. 48,6 g 2-hidroxi-5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-benzoesav-metil-észtert kapunk, hozam: 92%.
A kapott vegyületet 250 ml DMF-ben feloldjuk, majd
40,4 g (0,36 mól) 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánnal és ezt követően 33,4 g (0,27 mól) N,N-dimetil-klór-tio-karbamáttal és 100 ml DMF-el kezeljük. A reakcióelegyet 45 °C hőmérsékleten körülbelül 8 órán át melegítjük, ezután lehűtjük, majd jég/víz és koncentrált hidrogén-kloridba öntjük, és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat híg sósavoldattal, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal és ezután sóoldattal mossuk, vízmentesítjük és szárazra pároljuk. 48,2 g 2-(N,N-dimetil-tio-karbamil-oxi)-5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)- —benzoesav-metil-észtert kapunk. Hozam: 76%. A kapott vegyületet 220 °C hőmérsékleten, 15 órán át melegítjük, ezután lehűtjük, toluolban feloldjuk, majd szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/toluol (1:9) elegyet alkalmazva. 3,6 g metil-2-(N,N-dimetil-karbamil-tio)-5-(1,1,3,3tetrametil-butil)-benzoesav-metil-észtert kapunk.
Hozam: 14%.
0,025 mól kapott vegyületet és 40 ml MDC-t tartalmazó oldatot elkeverünk 80 ml jégecettel, majd 16 ml vízzel. A reakcióélegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd körülbelül 5 percen át klórgázt buborékoltatunk a reakcióelegyen át, miközben annak hőmérsékletét 5-24 °C között tartjuk. A reakcióelegyet ezután további 30 percen át kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával koncentráljuk. A maradékot oldatot jeges vízbe öntjük. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a terméket az egyesített szerves extraktumokból izoláljuk. 6,8 g 2-(klór-szulfonil)-5— (1,1,3,3-tetrametil-butil)-benzoesav-metil-észtert kapunk. Hozam: 78%.
9,0 g (0,026 mól) kapott vegyületet feoldjuk THF-ben, majd az oldatot jeges hűtés közben 100 ml koncentrált ammónium-hidroxidhoz adjuk. A kapott oldatot körülbelül 16 órán át kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával koncentráljuk, és a koncentrált oldatot koncentrált hidrogén-kloriddal pH=3 értékig savanyítjuk. A reakcióelegyet még néhány órán át kevertetjük, a kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, és vízmentesítjük. 9,0 g 5-(1,1,3,3,-tetrametil-butil)-szacharint (II) kapunk. Olvadáspont: 213-215 °C.
A 11. előállítási példában ismertetett eljárás szerint
9,0 g (0,30 mól) kapott terméket etanolban tallium-etoxiddal reagáltatunk, majd a kapott talliumsót DMF-ben 3,33 g (0,021 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk. 5,76 g 2-(fenil-tio-metil)-5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-szacharint kapunk. Hozam: 66%. 3,3 g (0,007 mól) kapott vegyületet MDC—ben 0,944 g szulfuril-kloriddal kezeljük. 1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 41%.
13. 2-(Klőr-metil)-4-metil-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=Me; R^=H; X=C1]
A 12. előállítási példában ismertetett eljárás szerint
15,5 g (0,086 mól) 2-hidroxi-6-metil-benzoesav-etil-észtert,
15,9 g (0,129 mól) Ν,Ν-dimetil-klór-tio-karbamáttal kezelünk DMF-ben 19,3 g (0,172 mól) 1,4-diaza-diciklo[2.2.2]oktán jelenlétében. 22,1 g 2-(N,N-dimetil-tio-karbamid-oxi)-6-metil—benzoesav-etil-észtert kapunk. Hozam: 96%. A kapott terméket körülbelül 10 órán át 220 °C hőmérsékleten melegítjük. A terméket ezután MDC-ben szilikagélen kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 2-((N,N-dimetil-karbamil-tio)- 6-metil—benzoesav-etil-észtert kapunk, vörösesbarna, olajos anyag formájában.
22,6 g (0,0844 mól) kapott vegyületet és 170 ml MDC-t tartalmazó oldatot 340 ml jégecettel és 68 ml vízzel kezelünk jég/aceton hűtött fürdő alkalmazása mellett, majd a reakcióelegyen 10-15 percen át klórgázt buborékoltatunk át. A reakcióedényt evakuáljuk a felesleges klórgáz és MDC eltávolítása céljából, majd az elegyet vízbe öntjük és megosztjuk MDC és víz között. A szerves fázist vízmentesítjük, majd szárazra pároljuk. 19 g 2-(klór-szulfonil)-6-metil-benzoesav-etil—észtert kapunk. 5 g (0,019 mól) kapott vegyületet THF-ben kon- centrált ammónium-hidroxiddal kezelünk. 6,1 g 4-metil-szacharint (II) kapunk.
A 11. előállítási példában ismertetett eljárás szerint 10,1 g (0,0512 mól) fentiekben kapott terméket talliumsóvá alakítunk oly módon, hogy a terméket etanolban 12,8 g (0,0512 mól) tallium-etoxiddal kezeljük, majd a talliumsót DMF-ben 6,7 g (0,0427 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal kezeljük. 6,85 g 2-(fenil-tio-metil)-4-metil-szacharint kapunk. Hozam: 50%.
6/7 g (0,021 mól) kapott vegyületet MDC-ben szulfuril—kloriddal kezelünk. 4,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 95%.
14A) 2-(Klőr-metil)-4,7-dimetoxi-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=MeO; R5=7-MeO; X=C1] g (0,36 mól) 3,3-ditio-biszpropionsavat, 102 ml tionil-kloridot és katalitikus mennyiségű piridint tartalmazó reakcióelegyet 24 órán át kevertetünk, majd vákuum alkalmazásával szárazra párolunk. A maradékot MDC-vel kezeljük, majd ismét szárazra pároljuk a maradék tionil-klorid és piridin eltávolítása céljából. 87 g megfelelő bisz(savklorid)-ot kapunk. Hozam: 98%. 44,8 g (0,18 mól) kapott vegyületet THF-ben feloldunk, majd az oldatot 77,16 g (0,72 mól) benzil-amint és THF-t tartalmazó oldatba csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet 2 órán át, 40-45 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük, és a kivált szilárd csapadékot összegyűjtjük. A csapadékot vízzel mossuk, majd vízmentesítjük. 59 g 3,3-ditio-bisz(propionsav) -N, N-dibenzil-karboxamidot kapunk. Olvadáspont: 162-165 °C, hozam: 84%.
- 62 7,0 g (0,018 mól) kapott vegyületet MDC-ben (ami az első vegyületet oldja) 10,25 g (0,076 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk. 2-benzil-2H-izotiazol-3-on és 5-klór-2-benzil2H-izotiazol-3-on elegyét kapjuk, amit MDC-ben ultrahangos kezeléssel elválasztunk egymástól. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és szilikagélen MDC-vel kromatografáljuk.
5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-ont kapunk. Olvadáspont: 58-68 °C.
g (0,044 mól) kapott vegyületet MDC-ben oldunk, majd az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, és 7,6 g (0,044 mól) 3-klór—perbenzoesawal kezeljük. A reakcióelegyet 10 percen át kevertetjük, majd ismét 7,6 g perbenzoesawal kezeljük. A reakcióelegyet szűrjük, a szüredéket MDC-vel mossuk. A szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd szárazra pároljuk. A maraédkot MDC-ben, szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán/MDC (50:50) elegyet alkalmazva. 7,15 g 5-klór—2—benzil-2H-izotiazol-3-on-l-oxidot kapunk. Hozam: 46%.
1,1 g (0,0045 mól) kapott vegyületet 8 ml benzolban feloldunk, és az oldatot 0,55 g (0,0051 mól) 2-metoxi-furánnal kezeljük. Az oldatot nyomásálló lombikban, 70 °C hőmérsékleten, 1,5 órán át melegítjük, majd lehűtjük. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, benzollal mossuk, majd szárítjuk. 2—benzil-7-hidroxi-4-metoxi-benzizotiazol-3-on-1-oxidot kapunk. Olvadáspont: 235-237 °C.
1,85 g (0,006 mól) kapott vegyületet, 2,48 g (0,018 mól) kálium-karbonátot, 1,70 g (0,012 mól) metil-jodidot és acetont tartalmazó reakcióelegyet 1,5 órán át vissza · ·
- 63 folyató hűtő alkalmazásával forralunk, majd lehűtünk és vízbe öntünk. A kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd vízmentesítjük. 1,70 g 2-benzil-4,7-dimetoxi-benzizotiazol-3—on-l-oxidot kapunk. 1,13 g (0,0035 mól) kapott terméket MDC—ben 1,20 g (0,007 mól) 3-klór-perbenzoesawal oxidálunk a fenti eljárás alkalmazásával. 1,03 g 2-benzil-4,7-dimetoxi—szacharint kapunk. Hozam: 88%.
2,07 g (0,0062 mól) kapott vegyületet, 1,37 g (0,02 mól) ammónium-formiátot, 1,5 g 10 tömeg% fémtartalmú, szénhordozós palládiumkatalizátort és 80 ml metanolt tartalmazó reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, majd lehűtünk és szűrünk. A szűrletet szárazra pároljuk. 0,92 g 4,7-dimetoxi-szacharin (II) ammóniumsóját kapjuk, hozam: 57%.
1,11 g (0,0042 mól) kapott ammóniumsót feloldunk DMF—ben, majd az oldathoz 0,67 g (0,0042 mól) klór-metil-fenil—szulfidot adunk, és a kapott reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd jeges vízbe öntjük. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, vízzel mossuk, majd vízmentesítjük. 0,50 g 2(fenil-tio-metil)-4,7-dimetoxi-szacharint kapunk. Hozam: 33%.
0,5 g (0,0013 mól) kapott vegyületet MDC-ben a 4. előállítási példában ismertetett eljárás szerint szulfuril-kloriddal reagáltatunk. 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 58%.
14B) és 14C) 2-(Klőr-metil)-szacharin-származékok előállítása
A 14A) előállítási példában ismertetett eljárás sze i
«
- 64 rint további 2-(klór-metil)-szacharin-származékokat állítunk elő:
14B) 2-(klór-metil)-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)—etoxi]-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=EtO; R^=7-[2-(2—MeOEtO)C2H4O; X=C1]
5,8 g (0,024 mól) 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on—1—oxidot 3,76 g (0,0335 mól) 2-etoxi-furánnal reagáltatunk. 3,05 g 2-benzil-4-etoxi-7-hidroxi-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk. Hozam: 40%. 5,7 g kapott vegyületet 3,6 g (0,0197 mól)
2- (2-metoxi-etoxi)-etil-bromiddal reagáltatunk 4,95 g (0,0358 mól) kálium-karbonát, 125 ml metil-etil-keton és 25 ml DMF jelenlétében. 7,0 g 2-benzil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi- —etoxi)—etoxi]-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk. Hozam: 93%. A kapott terméket a fentiekben ismertetett módon MDC-ben
3- klór—perbenzoesawal oxidáljuk. 2-benzil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk. 6,6 g (0,015 mól) kapott szacharin-származékot debenzilezünk 3,34 g (0,053 mól) ammónium-formiáttal 6,4 g 10 tömeg% fém-tartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, metanolban. A 4-etoxi-7-[2—(2—metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharin (II) ammóniumsóját kapjuk, amit 100 ml DMF-ben 2,38 g (0,015 mól) klór-metil-fenilszulfiddal reagáltatunk. 1,46 g 2-(fenil-tio-metil)-4-etoxi-7— [2—(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk. Olvadáspont: 73-75 °C (izopropanolból). Hozam: 21%. 1,4 g (0,0029 mól) kapott terméket MDC-ben 0,4 g (0,0029 mól) szulfuril-kloriddal kezelünk. 1,16 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 100%.
140 2-(Klór-metil)-4-metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi) —etoxil-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=MeO; R5=7-[2-(2—MeOEtO)CCH2O; X=C1]
3,03 g (0,01 mól) 2-benzil-7-hidroxi-4-metoxi-benzizotiazol-3-on-l-oxidot [14A) előállítási példa] 2,01 g (0,011 mól) 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-bromiddal kezelünk metil—etil-ketonban, 2 g (0,015 mól) kálium-karbonát jelenlétében. 2,58 g 2-benzil-4-metoxi-7-[2—(2—metoxi-etoxi)-etoxi]-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk. Hozam: 64%. A kapott terméket MDC-ben, 1,1 g (0,0063 mól) 3-klór-perbenzoesawal oxidáljuk. 2-benzil-4-metoxi-7-[2—(2—metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk. 0,25 g (0,0006 mól) kapott terméket metanolban debenzilezünk 0,13 g (0,0021 mól) ammónium-formiáttal, 0,25 g 10 tömeg% fém-tartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. 0,21 g 4-metoxi-7-[2—(2—metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharin (II) ammóniumsóját kapjuk. Hozam: 100%. 1,4 g (0,004 mól) kapott ammóniumsót DMF-ben 0,63 g (0,004 mól) klór-metil-fenil—szulfiddal reagáltatunk. 2-(fenil-tio-metil)-4-metoxi—7—[2—(2—metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk, amit MDC-ben, szulfuril-kloriddal reagáltatunk. 0,53 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 35%.
15, 2-(Fluor-metil)-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=H; R5=H; X=F]
1,89 g (0,011 mól) dietil-amino-kén-trifluoridot és ml MDC-t tartalmazó oldatot 2,13 g (0,01 mól) 2-(hidroxi—metil) -szacharint (III) és 25 ml MDC-t tartalmazó szuszpenzióhoz adagolunk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét ♦ .·
9*9 »·«« ·« · · • · · · · *· ·**. : · · • ·· ♦♦ ·
-78 °C-on tartjuk.
A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük, majd a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk lassan felmelegedni, és a reakcióelegy kevertetését 16 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután szárazra pároljuk. 2,2 g terméket kapunk, amit etil-acetátból átkristályosítunk. 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 96-98 °C, hozam: 74%.
16A) 2-(Klór-metil)-4-etil-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=Et; R^=H; X=C1]
0,5 g (0,0025 mól) 4-metil-szacharint (II) és THF-t tartalmazó oldatot -78 °C-ra lehűtünk szárazjég/aceton hűtőfürdővel, majd az oldatba állandó keverés közben 5,2 ml 1,3 mólos szek-butil-lítium ciklohexános oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet a beadagolás után további 1 órán át -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1,5 óra alatt 0,16 ml (0,025 mól) metil-jodiddal kezeljük. A reakcióelegyet 1 óra 45 percen át kevertetjük, majd a reakciót 25 ml 1 n sósavoldattal kioltjuk. A reakcióelegyet meglugosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk, és megsavanyítjuk, majd ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 10 tömeg%—os nátrium-tio-szulfát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, ezután nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd szárazra pároljuk. A termék PMR-spektruma alapján 74 tömeg% 4-etil-szacharin és 21 tömeg% 4,7-dimetil-szacharin elegye.
A 4. előállítási példában ismertetett eljárás szerint »··« ♦ ·
- 67 eljárva, 0,47 g (0,0022 mól) fentiekben kapott nyersterméket toluolban TBAB jelenlétében, 0,24 ml (0,0028 mól) klór-metil—fenil-szulfiddal reagáltatjuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként MDC-t alkalmazva. 5 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első 420 ml-es frakciót eldobjuk. A következő 20 frakciót bepároljuk. 0,07 g alapvetően 2-(fenil—tio-metil)-4,7-dimetil-szacharint tartalmazó anyagot kapunk. A következő 25 frakcióból 0,37 g 2-(fenil-tio-metil)-4-etil—szacharint kapunk, amit MDC-ben, szulfuril-kloriddal reagáltatunk. 0,19 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 66%.
16B) 2-(Klór-metil)-4-propil-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=Pr; R5=H; X=C1]
A 16A) előállítási példában ismertetett eljárás szerint eljárva THF-ben oldott 10 g (0,051 mól) 4-metil-szacharint 86 ml (0,10 mól) 1,18 mólos szek-butil-lítium ciklohexános oldatával reagáltatjuk, majd a kapott oldatot 4,5 ml (0,050 mól) etil-jodiddal kezeljük. 10,15 g 4-propil-szacharint (II) kapunk, hozam: 89%. A kapott terméket toluolban 5,32 ml (0,056 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk TBAB jelenlétében. A kapott nyers elegyet gyorskromatográfiás módszerrel szilikagélen izoláljuk. 2-(fenil-tio-metil)-4-propil-szacharint kapunk, olajos anyag formájában. 1,8 g (0,0052 mól) kapott vegyületet MDC-ben 1,25 ml (0,016 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk. 0,94 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 66%.
160 4-Etil-szacharin előállítása [(II) általános képletben R4=Et; R5=H; X=H]
A 16A) előállítási példában ismertetett eljárás egy • · · ·
- 68 előnyös változata szerint is eljárhatunk a következő módon:
5,13 g (25 mmol) N,N-2-trietil-benzamidot és THF-t tartalmazó oldathoz -78 °C hőmérsékleten 15,63 ml (31,25 mmol) Aldrich 2,0 mólos) LDA oldatát adjuk. A kapott oldatot -10 °C—ra melegítjük jeges vízzel 1 óra alatt, majd szárazjég/aceton eleggyel ismét -78 °C-ra hűtjük. Az oldatba -78 °C hőmérsékleten, 6,34 ml (50 mmol) TMSCl-t adunk, majd a reakcióelegyet óra eltelte után szobahőmérsékletre melegítjük. A reakciót telített ammónium-klorid-oldattal kioltjuk, majd a reakcióelegyet kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, magnézium—szulfáton vízmentesítjük, sztrippeljük, majd a maradékot Kugelrohr desztilláló feltéten át desztilláljuk (130-140 °C, 87 Pa). 6,51 g N,N-dietil-2-[1-(trimetil-szilil)-etil]-benzamidot kapunk, hozam: 94%.
5,10 ml (4,96 mmol) 0,97 mólos szek-butil-lítium—oldatot, 0,75 ml (4,96 mmol) TMEDA-t és THF-t tartalmazó oldathoz -78 °C hőmérsékleten, THF-ben oldott 1,25 g (4,50 mmol) amidot adagolunk. A THF-ben feleslegben lévő SO2~t -78 °C hőmérsékleten gyorsan a reakcióelegyhez adjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A THF-t vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékot 0 °C hőmérsékleten, mólekvivalens 0,36 g (9,0 mmol) nátrium-hidroxidot és 1,8 g (9,0 mmol) hidroxil-amin-0-szulfonsav vizes oldatának 1:1 arányú elegyével kezeljük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten, 4 órán át kevertetjük, majd EtOAc-vel extraháljuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, bepároljuk, és szilikagélen gyorskromatográfiás módszerrel kromatografáljuk, eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt al- 69 - kalmazva. 0,62 g 2-(amino-szulfonil)-N,N-dietil-6-[1-(trimetil-szilil)-etil]-benzamidot kapunk. Hozam: 41%. 0,95 g (2,66 mól) fentiekben kapott benzamidot 20 ml jégecetben, 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, majd szárazra párolunk. A maradékot 30 ml ciklohexán és 3 ml EtOAc elegyével trituráljuk, lehűtjük, majd a kivált csapadékot szűrjük. 0,81 g 4-[1-(trimetil-szilil)-etil]-szacharint kapunk. Olvadáspont: 123-125 °C, hozam: 85%. 0,25 g (0,70 mmol) fentiekben kapott trimetil-szilil-etil-szacharint és 9 ml DMF-t tartalmazó reakcióelegyhez szobahőmérsékleten, 1 ml vizet és 0,75 g (4,94 mmol, 7 mólekvivalens) cézium-fluoridot adunk. 7 óra eltelte után a reakcióelegyet 5 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, majd EtOAc-vel extraháljuk. A vizes réteget 12 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd Et2O/EtOAc (1:1) eleggyel extraháljuk, nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd sztrippeljük. Színtelen, szilárd anyagot kapunk kvantitatív hozammal. Ezt a terméket 5 térfogat% dietil-étert tartalmazó hexánból átkristályosítjuk. 0,091 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 183-185 °C. Hozam: 64%.
17, 2-(Klór-metil)-4,7-dimetil-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=Me,· R5=7-Me; X=C1]
A 16A) előállítási példában ismertetett kromatográfiás elválasztás során a kezdeti frakciókból 0,07 g mintát, amely alapvetően 2-(fenil-tio-metil)-4,7-dimetil-szacharin, MDC-ben 0,05 ml szulfuril-kloriddal reagáltatunk, majd a terméket ciklohexán/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 107-108 °C, hozam: 51%.
* · · · • · · · · *·· ·· · · • · · · · · ··« ·« «« «
- 70 18Α) 2-(Klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=iPr; R5=6-MeO; X=C1] 40,0 g (0,174 mól) 2-izopropil-4-metoxi-bróm-benzolt és 600 ml dietil-étert tartalmazó oldathoz 0 °C hőmérsékleten 103,68 ml (0,175 mól) 1,69 mólos butil-lítium dietil-éteres oldatát adjuk. Az adagolás befejezése után az oldatot 0 °C-on 1 órán át hűtjük, majd 5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután -78 °C-ra lehűtjük, és 23,68 g (0,175 mól) N,N-dietil-karbamid-kloridot és 80 ml dietil-étert tartalmazó oldattal kezeljük. A kapott oldatot 12 órán át kevertetjük, miközben hőmérsékletét emelkedni hagyjuk, és ezután a reakciót telített ammónium-klorid-oldat adagolásával kioltjuk. A vizet és a szerves réteget elválasztjuk, majd a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot egyszer sóoldattal mossuk, majd vízmentesítjük, és ezután szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket gyorskromatográfiás módszerrel szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. 34,4 g (hozam: 79%) 2-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil—benzamidot (V) kapunk olajos anyag formájában, amit a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmazunk. Az olajat kívánt esetben desztillálhatjuk, forráspontja: 123-129 °C/27-40 Pa.
Az 5. előállítási példában ismertetett eljárás szerint eljárva a 15,0 g (0,060 mól) fentiekben kapott vegyületet 100 ml dietil-éterben 77,8 ml (0,784 mól) 1,2 mólos szék—butil—lítium ciklohexános oldatával kezeljük 6,98 g (0,06 mól) ·· • · · ·
- 71 TMEDA jelenlétében. A kapott lítiumsót először 50 ml kén-dioxiddal, majd 0,181 mól nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal kezeljük. 11,6 g 2-(amino-szulfonil)-6-izopropil-4-metoxi—N,N—dietil-benzamidot kapunk, olvadáspont: 103-105 °C (etil-acetát/hexán elegyéből), hozam: 59%. 11,0 g (0,034 mól) kapott benzamidot 200 ml jégecetben visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással ciklizálunk. 10,3 g 4-izopropil-6-metoxi—szacharin (II) dietil-ammónium-sóját kapjuk. Olvadáspont: 132-135 °C.
0,030 mól kapott vegyületet 6,14 ml (7,25 g;
0,046 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk 250 ml toluolban, 0,98 g (0,003 mól) TBAB jelenlétében. 10,1 g 2-(fenil—tio-metil) -4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk, olajos anyag formájában. Hozam: 88%. 9,7 g (0,026 mól) kapott vegyületet MDC-ben 3,1 ml (5,21 g; 0,039 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk. 6,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 151-152 °C, hozam: 88%.
18B) 2-(Klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=iPr; R5=6-MeO; X=C1] Egy alternatív eljárás szerint a cím szerinti vegyületet a következő módon is előállíthatjuk: 4 1 vízmentes, dietil-étert és 300 ml (1,99 mól) TMEDA-t tartamazó oldathoz 1550 ml (1,3 mól) szek-BuLi-t adunk, majd a reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában -70 °C-ra lehűtjük. A reakcióelegybe ezután 454,2 g (1,82 mól) 2-izopropil-4-metoxi-N, N-dietil—benzamidot (V) és 300 ml vízmentes dietil-étert csepegtetünk 30 perc alatt, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -60 °C-on ····
- 72 vagy ez alatti hőmérsékleten tartjuk. A beadagolás után a reakcióelegyet -70 °C hőmérsékleten, 1 órán át kevertetjűk, majd -50 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 30 percen át tartjuk, majd visszahűtjük -70 °C-ra. a kevert oldathoz egy beadagoló csövön keresztül 200 g SO2~t és 200 ml vízmentes dietil-éter -40 °C-ra lehűtött oldatát adagoljuk nitrogénnyomás alatt, 20 perc alatt. A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás folyamán -40 °C alatt tartjuk. (Aril—lítium-szulfinát fehér, porszerű csapadék formájában csaknem azonnal kiválik a reakcióelegyből.) A beadagolás után a jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet ezután -5 °C-ra lehűtjük és a kevert, lehűtött oldathoz 190 ml (2,36 mól) szulfuril-kloridot csepegtetünk 15 perc alatt, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet további 30 percen át 0-5 °C hőmérsékleten kevertetjűk, majd a fehér, oldhatatlan csapadékot kiszűrjük, és 2 1 vízmentes dietil-éterrel mossuk. Az oldószert atmoszféranyomáson eltávolítjuk, a szulfonil-kloridot nyers, sötét, olajos anyag formájában kapjuk. A nyerstermék szulfonil-kloridot 1,4 1 THF-ben feloldjuk, az oldatot -10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 540 ml koncentrált (28 tömeg%) ammónium-hidroxid—oldatot adunk hozzá adagokban 15 perc alatt. (Az adagolás folyamán a reakció hőmérsékletet 15 °C-on, vagy ez alatti hőmérsékleten tartjuk.) A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át kevertetjűk, a THF-t és a felesleges ammóniát vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. Sötétszínű, olajos anyagot kapunk, amit vízzel hígítunk és 3 n sósavoldattal pH = 1 értékig savanyítunk. A világossárga, szilárd anyagot kiszűrjük, majd 800 ml vízzel mossuk. A szilárd anyagot 60 °C hőmérsékleten, vákuum alkalmazásával, 18 órán át szárítjuk, majd 800 ml etil-acetát és 3 1 hexán elegyéből átkristályosítjuk. 429 g 2-(amino-szulfonil)-6-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil—benzamidot kapunk, olvadáspont: 122-125 °C; hozam: 72%.
429,6 g (1,31 mól) dietil-benzamidot és 1,5 1 ecetsavat tartalmazó oldatot 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. Az olajos maradékot 6 1 vízben feloldjuk, és az oldat pH-értékét 1-re állítjuk be 6 n sósavoldattal. A nyersterméket szűrjük, majd 2 1 vízzel mossuk. A szilárd anyagot 60 °C hőmérsékleten vákuum alkalmazásával szárítjuk 18 órán át, majd etil—acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk. 303 g 4-izopropil—6—metoxi-szacharint (II) kapunk. Olvadáspont: 188 °C, hozam: 91%.
g (0,8 mól) paraformaldehidet és 86,4 g (1,6 mól) klór-trimetil-szilánt, valamint 200 ml 1,2-diklór-etánt tartalmazó szuszpenzióhoz 0,8 ml vízmentes ón(IV)-kloridot adunk, majd a kapott oldatot gőzfürdőn 1 órán át kevertetjük. Ezen időperiódus végén a tiszta oldathoz 51 g (0,2 mól) 4-izopropil—6-metoxi-szacharint adunk, majd a kapott reakcióelegyet további 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, és 50 ml 2 n nátrium—hidroxid-oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A
- 74 nyersterméket etil-acetát/hexán elegyéből kristályosítjuk.
g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 151 °C, hozam: 87%.
19. 2-(Klőr-metil)-4-izopropil-6-hidroxi-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=iPr; R5=6-OH; X=C1]
1,0 g (0,0039 mól) 4-izopropil-6-metoxi-szacharint és ml MDC-t tartalmazó oldathoz szobahőmérsékleten 1,28 g (512 ml) 1 mólos bór-tribromid MDC-s oldatát adjuk. A beadagolás után a reakcióelegyet körülbelül 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük, és vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot jéggel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. A vizes oldatot egyszer etil-acetáttal extraháljuk, majd pH = 1 értékig koncentrált hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Az elegyet ezután etil-acetát/dietil-éter (8:2) eleggyel extraháljuk, a szerves extraktumot vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 0,9 g 6-hidroxi-4-izopropil-szacharint kapunk, fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, amit a következő lépésben további kezelés nélkül felhasználunk.
A fenti terméket egy másik lehetséges eljárás szerint a következő módon állítjuk elő: 62,74 g (0,47 mól) AlClg-t és 500 ml kloroformot tartalmazó, kevert szuszpenzióba 0 °C hőmérsékleten 43,9 g (0,7 mól) etán-tiolt adagolunk. Perceken belül tiszta oldat képződik. Az oldathoz 20,0 g (0,078 mól)
4-izopropil-6-metoxi-szacharint és 550 ml kloroformot tartalmazó oldatot adagolunk 30 perc alatt. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 60 °C hőmérsékleten • ·4 • *♦··’· *♦· «« ♦ ' , ··* «· ·* 4
- 75 3-4 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, jég—víz elegyébe öntjük, majd híg sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált, szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, vízzel mossuk, majd vízmentesítjük. 18,4 g 6-hidroxi-4-izopropil—szacharint (II) kapunk, hozam: 97%.
A 4. előállítási példában ismertetett eljárás szerint 0,004 mól fentiekben kapott vegyületet toluolban oldott 0,61 ml (0,0046 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk 0,133 g (0,004 mól) TBAB jelenlétében. 0,32 g 4-izopropil-6—hidroxi-2-fenil-tio-metil-szacharint kapunk, olvadáspont: 127-129,5 °C, hozam: 21%. 1,78 g kapott vegyületet MDC-ben 0,43 ml (0,73 g) szulfuril-kloriddal kezelünk. 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 149-150 °C, hozam: 84%.
22. 2-(Klór-metil)-4-izopropil-6-hidroxi-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=iPr; R^=6-0H; X=C1] g (0,0207 mól) 6-hidroxi-4-izopropil-szacharint feloldunk 150 ml metanolban és az oldathoz 3,4 g (0,0104 mól) Cs2CO3-at adunk. A reakcióelegyet 3-4 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük. A felesleges metanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot nagy vákuum alkalmazása mellett szárítjuk. A maradékot ezután 110 ml DMF-ben feloldjuk, és az oldathoz 0,37 g (0,0209 mól) klór-metil-fenil—szulfidőt adunk. A reakcióelegyet állandó keverés közben 70-75 °C hőmérsékleten, 12 órán át kevertetjük, ezután lehűtjük, majd jeges vízzel kezeljük, és 600 ml etil-acetát/dietil-éter (4:1) eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd víz ·«·« mentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 20 térfogat% dietil-étert tartalmazó MDC-t alkalmazva.
4,5 g 4-izopropil-6-hidroxi-2-(fenil-tio-metil)-szacharint kapunk, olvadáspont: 150-151,5 °C, hozam: 60%. A kapott terméket a 19. előállítási példában ismertetett módon szulfuril—kloriddal reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
23. 2-(Klór-metil)-4-izopropil-6-(dimetil-amino)-7-klór-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=iPr; R5=6-diN-Me2,7C1; X=C1]
9,4 g (0,04 mól) 5-klór-2-benzil-4-izotiazolin-3-on-t [J. Hét. Chem. 8, 571 (1971)] és 100 ml MDC-t tartalmazó oldathoz 1 adagban 10,8 g (0,06 mól) 80-85 tömeg%-os 3-klór—peroxi-benzoesavat adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, 1 éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyből kivált csapadékot kiszűrjük, és 50 ml MDC-vel mossuk. Az egyesített szűrletet közel szárazra bepároljuk, majd a maradékot 300 ml etil-acetát és 100 ml telített NaHCC>3-oldat között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist kétszer 100 ml telített NaHCO3—oldattal, majd egyszer 100 ml sóoldattal mossuk és ezután vízmetesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 10,0 g 5-klór-2-benzil-4-izotiazolin-3(2H)-on-l-oxidot kapunk halványsárga, olajos anyag formájában. Hozam: 99%.
10,0 g (0,04 mól) a fentiekben kapott 1-oxid-vegyületet 200 ml jégecetben oldunk, majd az oldatot 100 ml (0,88 mól) 30 tömeg%-os H2O2-vel kezeljük. A reakcióelegyet ♦··· *· ··4444 * · · · V · ··· 44 ·· V • ♦ · · 4· • * · 4 * ·»4
- 77 gőzfürdőn, 2 órán át melegítjük, mialatt további 30 ml (0,26 mól) 30 tömeg%-os H2O2-t adunk hozzá. A reakcióelegyet további 1 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 1 liter jéghideg vízbe öntjük, majd kevertetjük. A csapadék formájában kivált szilárd anyagot szűrjük, kétszer 100 ml vízzel mossuk, majd hexánnal és ezután levegőn szárítjuk. 4,8 g 5-klór-2-benzil-4-izotiazolin-3(2H)-on-1,1—dioxidot kapunk, színtelen, szilárd anyag formájában. Hozam: 45%.
1,2 g (4,7 mmol) kapott dioxid-vegyületet 50 ml toluolban 2,02 (11 mmol) 2-trimetil-sziloxi-5-metil-hexa-l,3-dién [5-metil-hex-3-én-ből E. J. Corey és társai Tét. Lett. 495 (1984) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint előállítva] elegyítünk, majd a reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd vákuum alkalmazásával koncentráljuk. A maradékot 25 ml THF-ben feloldjuk, és 10 ml 2 n sósavoldattal kezeljük. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, 10 percen át kevertetjük, majd 100 ml dietil-étert adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, ezután vízmentesítjük, és szárazra pároljuk. Halványsárga, habos anyagot kapunk. A habos anyagot 30 ml toluolban feloldjuk, és az oldathoz 1,5 ml DBN-t adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 100 ml MDC-t és 50 ml 2 n sósavoldatot adunk, majd a kevertetést 5 percen át folytatjuk. A rétegeket szétválasztjuk, majd a szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, ezután vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, szilikagélen, eluensként hexán/MCD/dietil-éter (5:4:1) elegyet alkalmazva. 0,6 g 2—benzil-4-izopropil-6-oxo-tetrahidroszacharint kapunk halványsárga, habos anyag formájában. Hozam: 39%.
0,59 g (1,7 mmol) fentiekben kapott tetrahidroszacharin-vegyületet feloldunk 50 ml toluolban, majd az oldathoz
1,5 g (18,0 mmol) dimetil-amin-hidrokloridot és 2,0 g 4A-jelű molekulacitát adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 96 órán át a víz azeotrópos eltávolítása mellett visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegybe a 96 órás időperiódus alatt, mind 12. órában további 0,8 g (10,0 mmol) dimetil-amin—hidrokloridot és 4A jelű molekulacitát adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és ezután szűrjük. A szüredéket 100 ml dietil-éterrel mossuk, majd az egyesített szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,63 g 2-benzil-4-izopropil-6-(dimetil-amino)-4,5-dihidroszacharint kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában. Hozam: 99%.
0,63 g (1,7 mmol) fentiekben kapott dihidroszacharin—vegyületet és 50 ml kloroformot tartalmazó visszafolyató hűtő alkalmazásával forralt oldathoz 4,3 g (49,5 mmol) aktivált mangán-dioxidot adagolunk kis adagokban, 4 órás időperiódus alatt. Az utolsó adag mangán-dioxid beadagolása után a reakcióelegyet további 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, ezután szuper cél szűrőközegen átszűrjük, és etil-acetáttal eluáljuk. Az egyesített eluenst vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot flash kromatográfiás módszerrel szilikagélen tiszttítjuk, eluensként hexán/MDC/dietil-éter (5:4:1) elegyet alkalmazva. 0,32 g 2-benzil-4-izopropil-6-dimetil-amino-szacharint kapunk színtelen, szilárd anyag formájában. Hozam: 50%.
ml metanolban oldott, 0,32 g (0,9 mmol) fentiekben kapott 2-benzil-szacharin-származékot 0,24 g (3,8 mmol) ammónium-formiáttal és 0,25 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátorral kezelünk, és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, majd szuper cél szürőközegen átszűrjük, 100 ml metanollal eluáljuk. Az egyesített eluenst vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 10 ml MDC-ben feloldjuk, majd az oldathoz 0,25 ml jégecetet adunk. A kapott reakcióelegyet 5 percen át kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. 0,25 g 4-izopropil—6—(dimetil-amino)-szacharint kapunk, színtelen, habos anyag formájában. Hozam: 100%.
Az 1. előállítási példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan toluolban oldott, 0,27 g (1,0 mmol) 4-izopropil-6-(dimetil-amino) -szacharint (I), 0,32 g (2,0 mmol) klór-metil-fenil-szulfidőt és 0,1 g (0,2 mmol) TBAB-t 0,22 g (hozam: 56%) 2-(fenil-tio-metil)-4-izopropil-6- (dimetil-amino)-szacharinná alakítunk, amit 1,86 ml 0,31 mólos (0,6 mmol) szulfuril-kloriddal kezelünk. 0,15 g sárga, gumiszerü anyagot kapunk, aminek 25 tömeg%-a (NMR-spektrum alapján) a kívánt cím szerinti vegyület.
28Α) 2-(Klór-metil)-6,7-dimetoxi-4-izopropil-szacharin [(IV) általános képletben R4=iPr; R5=6-MeO; X=C1] g 4-izopropil-1,2-dimetoxi-benzolt N-bróm-szukcinimiddel, majd butil-lítiummal és dietil-karbamil-kloriddal kezelünk a 6B) előállítási példában ismertetett eljárás szerint. 15,2 g 2-izopropil-4,5-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot (V) kapunk, viszkózus, olajos anyag formájában. A kapott benzamidot a 18B előállítási példában ismertetett eljárás szerint butil—lítiummal és kén-dioxiddal, majd ezt követően szulfuril-kloriddal és ammóniával kezelünk. 4,5 g szulfonamidot kapunk. Olvadáspont: 181-182 °C (dietil-éter). A terméket a 18B) példában ismertetett eljárással ecetsavval ciklizáljuk. 2,86 g
4-izopropil-6,7-dimetoxi-szacharint kapunk. Olvadáspont: 210—212 °C (etil-acetát/hexán elegyből).
0,5 g 4-izopropil-6,7-dimetoxi-szacharint és 3 ml DMF-t tartalmazó oldathoz szobahőmérsékleten, 0,5 ml diizopropil-etil-amint adunk. A reakcióelegybe 15 perc eltelte után 0,35 g klór-metil-fenil-szulfidőt adunk, majd a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten, 16 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután EtOAc-be öntjük, majd vizes, Na2C03~oldattal, vizes 2 n sósavoldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szervest fázist nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd az oldószereket eltávolítjuk. MDC-vel történő kromatografálás után 0,35 g kívánt terméket kapunk, amit azonnal felhasználunk. A kapott fenil-tio-metil-szacharinból 0,35 g-os mintát 3 ml MDC-ben, 0,1 ml szulfuril-kloriddal kezelünk 20 °C hőmérsékleten, 30 percen át, majd az oldószereket eltávolítjuk, és a maradékot hexánnal trituráljuk. 0,3 g kívánt tér81 méket kapunk.
28B) 2-(Klór-metil)-4-izopropil-6,7-(metilén-dioxi) -szacharin [(IV) általános képletben R4=iPr; R5=6,7-OCH2O; X=C1]
5,7 g metil-piperonilátot és 20 ml száraz dietil-étert tartalmazó oldathoz 0 °C hőmérsékleten, 20 perc alatt dietil—éterben oldott 30 ml (3,0 mól) metil-magnézium-bromidot adunk. A kapott reakcióelegyet 20 órán át kevertetjük, majd 200 ml dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd az oldószereket eltávolítjuk. 5,6 g nyers 3,4-dimetoxi-(1'-hidroxi-1'-metil—etil)-benzolt kapunk. A nyersterméket azonnal 50 ml jégecetben 1 g 10 tőmeg% fém-tartalmú szénhordozós palládium katalizátor alkalmazása mellett 340 kPa nyomású hidrogéngázzal 20 órán át kezeljük. A reakcióelegyből a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószerek eltávolítása után 4,5 g
5-izopropil-l,3-benzodioxolt kapunk. A kapott izopropil-dioxol—származékot brómozzuk, amidáljuk, szulfonáljuk és ciklizáljuk a 28A) előállítási példában ismertetett eljárás szerint. 700 mg 4-izopropil-6,7-metilén-dioxi-szacharint (II) kapunk. Olvadáspont: 226-228 °C (etil-acetát/hexán elegyből).
500 mg kapott szacharin-származékot klór-metilezünk a 28A) előállítási példában ismertetett eljárás szerint. 300 mg kívánt terméket kapunk, olvadáspont: 174-176 °C.
További (II) általános képletű 4-R4-R5-szacharinokat, amelyek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállításában intermedierként alkalmazhatók, az alábbiakban ismertetett módon állíthatók elő.
2-(trifluor-metil)-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott 2-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot dietil-aminnal reagáltatva 2-(trifluor-metil)-N,N-dietil—benzamidot kapunk. Az 5. előállítási példában ismertetett eljárás szerint a.kapott vegyületet szek-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal és ezt követően nátrium—hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk. A kapott 2-(trifluor-metil) -6-(amino-szulfonil)-N,N-dietil-benzamidot jégecetben melegítve 4-(trifluor-metil)-szacharint kapunk.
Hasonló módon 2-(triklór-metil)-benzoesavat tionil—kloriddal reagáltatunk, majd a kapott 2-(triklór-metil)—benzoil-kloridot dietil-aminnal reagáltatva 2-(triklór—metil)-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Az 5. előállítási példában ismertetett eljárás szerint a kapott vegyületet szek—butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kéndioxiddal és ezt követően nátrium—hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk. A kapott 2-(triklór-metil)-6-(amino-szulfonil)N,N-dietil-benzamidot jégecetben melegítve 4-(triklór-metil)—szacharint kapunk.
4-ciklohexil-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott 4-ciklohexil—benzoil-kloridot dietil—aminnal reagáltatva 4-ciklohexil-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Az 5. előállítási példában ismertetett eljárás szerint a kapott vegyületet szek-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal és ezt követően nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk. A kapott 4-ciklohexil—(amino-szulfonil)-N,N-dietil-benzamidot jégecetben melegítve
6-ciklohexil—szacharint kapunk.
2-benzil-6-amino-szacharint MDC-ben metánszulfonil—kloriddal, trifluor-metil-szulfonil-kloriddal vagy triklór—metil-szulfonil-kloriddal reagáltatva piridin jelenlétében, majd a 2-benzil-védőcsoport hidrogenolízissel történő eltávolításával a megfelelő 6-metil-szulfonil-amino-szacharint, 6-trifluor-metil-szulfonil-amino-szacharint, illetve 6-triklór-metil-szulfonil-amino-szacharint kapjuk.
6-amino-szacharint savas közegben, sálétromos savval diazotálunk, majd a kapott diazóniumsőt réz(II)-cianid vagy réz(II)-klorid és kén-dioxid, vagy réz(II)-klorid és metil—merkaptán vagy trifluor-metil-merkaptán alkálifém sója jelenlétében a kapott diazoniumsó bontásával a megfelelő 6-ciano-szacharint, 6-klór-szulfonil-szacharint, 6-metil-tio—szacharint vagy 6-trifluor-metil-tio-szacharint kapjuk. A
6-klór-szulfonil-szacharint in situ ammóniával vagy metánszulfonil-amiddal reagáltatva a megfelelő 6-amino-szulfonil—szacharint vagy 6-metánszulfonil-amino-szulfonil-szacharint kapjuk. A 6-metil-tio-szacharin és 6-trifluor-metil-tio—szacharin 2 mólekvivalens 3-klór-perbenzoesawal kivitelezett oxidációjával 6-metil-szulfonil-szacharint és 6-trifluor-metil—szulfonil-szacharint kapunk.
A 6-ciano-szacharin vizes nátrium-hidroxid-oldattal melegítés közben kivitelezett hidrolízisével szacharin-6-karbonsavat kapunk. 6-ciano-szacharint etanolban katalitikus mennyiségű kénsavval melegítünk és ekkor etil-szacharin-6—karboxilátot kapunk, amit lítium-bórhidriddel redukálva 6—hidroxi-metil-szacharint kapunk. Egy másik lehetséges reakció szerint az utóbbi vegyületet a következő módon is előállíthatjuk: 6-ciano-szacharin N-benzilezésével 2-benzil-6-ciano—szacharint állítunk elő. Ez utóbbi vegyületet lúgos hidrolízissel 2-benzil-szacharin-6-karbonsawá alakítunk, majd ezt a vegyületet tionil-kloriddal 2-benzil-szacharin-6-karbonsav—kloriddá alakítjuk. Ez utóbbi vegyületet szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel 6-hidroxi-metil-szacharinná alakítjuk. A kapott vegyületet piridin/króm-trioxid (2:1) komplexszel (Collins reagens) MDC-ben oxidálunk 6-formil-szacharinná, amit ammóniával és nátrium—ciano-bórhidriddel reduktív aminálunk és így 6-amino-metil—szacharint állítunk elő.
4-(trifluor-metil)-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott 4-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot dietil-aminnal reagáltatva 4-(trifluor-metil)-N,N-dietil—benzamidot kapunk. Az 5. előállítási példában ismertetett eljárás szerint a kapott vegyületet szek-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal és ezt követően nátrium—hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk. A kapott 4-(trifluor-metil) -2-(amino-szulfonil)-N,N-dietil-benzamidot jégecetben melegítve 6-(trifluor-metil)-szacharint kapunk.
4-(triklór-metil)-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott 4-(triklór-metil)-benzoil-kloridot dietil-aminnal reagáltatva 4-(triklór-metil)-N,N-dietil—benzamidot kapunk. Az 5. előállítási példában ismertetett eljárás szerint a kapott vegyületet szek-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal és ezt követően nátrium—hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk. A kapott 4-(tri• · ·
- 85 klór-metil)-2-(amino-szulfonil)-N,N-dietil-benzamidot jégecetben melegítve 6-(triklór-metil)-szacharint kapunk.
2-etenil-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott 2-etenil-benzoil-kloridot dietil-aminnal reagáltatva 2-etenil-N,N-dietil—benzamidot kapunk. A kapott vegyületet szek-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal és ezt követően nátrium-hidroxil-amin-O—szulfonáttal reagáltatjuk. A kapott 2-etinil-6-(amino-szulfonil) -N, N-dietil-benzamidot jégecetben melegítve 4-etenil—szacharint kapunk.
2-etenil-6-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot brómmal reagáltatva 2-(1,2-dibróm-etil)- 6-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot állítunk elő, amit ammóniában nátrium-amiddal reagáltatva 2-etinil-6-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, mely vegyületet jégecetben melegítve 4-etenil-szacharint kapunk.
2-amino-benzoesav-etil-észtert acetonban kálium-karbonát jelenlétében 2 mólekvivalens benzil-kloriddal reagáltatva 2-(N,N-dibenzil-amino)-benzoesav-etil-észtert kapunk, amit vizes, etanolos kálium-hidroxid-oldattal elszappanosítunk, majd a terméket semleges közegből izoláljuk. 2-(N,N—dibenzil-amino)-benzoesavat kapunk.
A kapott vegyületet tionil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott 2-(N,N-dibenzil-amino)-benzoil-kloridot dietil—aminnal reagáltatva 2-(N,N-dibenzil-amino)-N,N-dietil—benzamidot kapunk. A kapott vegyületet szek-butil-lítiummal reagáltat juk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal és ezt követően nátrium—hidroxil-amin-O—szulfonáttal reagáltatjuk. A kapott 2- (Ν,Ν-dibenzil-amino) -6- (amino-szulfonil) -N,N-dietil—benzamidot jégecetben melegítve 4 -(N,N-dibenzil-amino)—szacharint kapunk, amit szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezéssel debenzilezünk. Ily módon 4-amino-szacharint kapunk. A kapott vegyületet 1 mólekvivalens formaldehiddel hangyasavban reduktív alkilezünk. 4-(metil-amino) —szacharint kapunk.
A kapott 4-amino-szacharin-származékot salétromossavval, savas közegben diazotáljuk, majd a kapott diazóniumsót réz(II)-cianid jelenlétében elbontjuk. 4-ciano-szacharint kapunk.
A 19. előállítási példa szerint előállított 4-izopropil-6-hidroxi-szacharint DMS-ben a 12. előállítási példa szerinti eljárás szerint eljárva N,N-dietil-tio-karbamil-kloriddal reagáltatva 4-izopropil-6-(Ν,Ν-dietil-tio-karbamil-oxi)—szacharint kapunk, ami melegítésre 4-izopropil-6-(N,N-dietil—karbamil-tio)-szacharinná rendeződik. Ez utóbbi vegyületet lúgos körülmények között hidrolizálva 4-izopropil-6-merkapto—szacharint kapunk, amit benzilezünk, majd metil-jodiddal reagáltatunk és ezután hidrogenolizáljuk, és ily módon 4-izopropil-6-(metil-tio)-szacharint kapunk. Egy másik lehetéséges előállítási módszer szerint ez utóbbi vegyületet a következő módon is előállíthatjuk: a 19. előállítási példa szerinti eljárással előállított 4-izopropil-6-hidroxi-szacharin céziumsóját N-benzilezzük benzil-bromiddal, majd a kapott 2-benzil—4-izopropil-6-hidroxi-szacharint DMF-ben, a 12. előállítási példa szerinti eljárás szerint eljárva N,N-dietil-tio-karbamil-kloriddal reagáltatva 2-benzil-4-izopropil-6-(N,N-dietil87 —tio-karbamil-oxi)-szacharint kapunk. A kapott vegyület melegítés hatására 2-benzil-4-izopropil-6-(N, N-dietil—karbamil—tio)-szacharinná rendeződik át. Ezt a vegyületet lúgos hidrolízissel 2-benzil-4-izopropil-6-merkapto-szacharinná alakítjuk, amit metil-jodiddal reagáltatunk és ezután hidrogenolizálunk, és ily módon 4-izopropil-6-(metil-tio)-szacharint kapunk. Ez utóbbi vegyületet 1 vagy 2 mólekvivalens 3-klór—perbenzoesawal oxidálva 4-izopropil-6-(metil-szulfinil) —szacharint és 4-izopropil-6-(metil-szulfonil)—szacharint kapunk.
2-Izopropil-4-fluor-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott 2-izopropil-4-fluor-benzoil-kloridot dietil-aminnal reagáltatva 2-izopropil-4-fluor-N,N-dietil—benzamidot kapunk. A kapott vegyületet szek-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal és ezt követően nátrium-hidroxil-amin-O—szülfonáttál reagáltatjuk. A kapott 2-izopropil-4-fluor-6-(amino-szulfonil)-N,N-dietil—benzamidot jégecetben melegítve 4-izopropil-6-fluor—szacharint kapunk.
A kapott 4-izopropil-6-fluor-szacharint tiofenollal,
4-metil-fenil-tiofenollal, 4-metoxi-fenil-tiofenollal, 4-klór—fenil-tiofenollal, l-merkapto-4-metil-naftalinnal vagy 1-merkapto-naftalinnal DMF-ben, melegítés közben reagáltatva a megfelelő 4—izopropil-6-(fenil-tio)-szacharint, 4-izopropil-6-(4—metil—fenil-tio)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metoxi-fenil—tio)—szacharint, 4-izopropil-6-(4-klór-fenil-tio)-szacharint,
4-izopropil-6-(4-metil-l-naftil-tio)-szacharint és 4-izopropil-6—(1—naftil-tio)-szacharint kapjuk. A kapott vegyületeket vagy 2 mólekvivalens 3-klór-perbenzoesawal oxidálva a megfelelő 4-izopropil-6-(fenil-szulfinil)-szacharint, 4-izopropil—6-(fenil-szulfonil)-szacharint 4-izopropil-6-(fenil-szulfonil)-szacharint, 4-izopropil-6- (4-metil-fenil-szulfinil)—szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil-fenil-szulfonil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metoxi-fenil-szulfinil)-szacharint,
4-izopropil-6-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-klór-fenil-szulfinil)-szacharint, 4-izopropil-6—(4—klór-fenil-szulfonil)-szacharint, 4-izopropil-6—(4—metil—1-naftil-szulfinil)-szacharint, 4-izopropil-6—(4—metil—1—naftil-szulfonil)-szacharint, 4-izopropil-6—(1—naftil-szulfinil)-szacharint, 4-izopropil-6— (1—naftil-szulfonil)-szacharint kapjuk.
A 19. előállítási példa szerinti eljárással előállított 4-izopropil-6-hidroxi-szacharin 1 mólekvivalens ecetsavanhidriddel, benzoil-kloriddal vagy 1-naftil-karbonsav-kloriddal reagáltatva a megfelelő 4-izopropil-6-acetoxi-szacharint,
4-izopropil-6-(benzoil-oxi)-szacharint és 4-izopropil-6-(1—naftil-karbonil-oxi)-szacharint kapjuk. Egy másik lehetséges megoldás szerint ezt a három vegyületet oly módon is előállíthatjuk, hogy 2-benzil-4-izopropil-6-hidroxi-szacharint 1 mólekvivalens ecetsavanhidriddel, benzoil-kloriddal vagy 1-naftil-karbonsav-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott vegyületeket hidrogenolizáljuk.
4-Izopropil-6-fluor-szacharint DMF-ben azetidinnel, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal, 1-benzil-piperazinnal, 1-metil-piperazinnal, imidazollal, terc-butil-alfa—amino—acetáttal vagy ammóniával melegítve a megfelelő 4-izopropil ♦ · ·
- 89 -6-(1-azetidinil)-szacharint, 4-izopropil-6-(1-pirrolidinil)—szacharint, 4-izopropil-6-(1-piperidinil)—szacharint, 4-izopropil-6-(4-morfolinil)—szacharint, 4-izopropil-6-(4-benzil—1—piperazinil)—szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil—1—piperazinil)—szacharint, 4-izopropil-6-(1-lH-imidazolil)—szacharint, 4-izopropil-6-(karbo-terc-butoxi-metil-amino)—szacharint és 4-izopropil-6-amino—szacharint kapjuk.
4-Izopropil-6-(4-benzil-l-piperazinil)-szacharint szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal katalitikusán debenzilezve 4-izopropil-6-(1-piperazinil)—szacharint kapunk.
4-Izopropil-6-(karbo-tere-butoxi-karbonil-metil-amino) —szacharint híg sósavoldattal hidrolizálva és a terméket semleges közegből izolálva 4-izopropil-6-(karboxi-metil-amino) —szacharint kapunk.
4-Izopropil-6-amino-szacharint 1 mólekvivalens acetil—kloriddal reagáltatva 4-izopropil-6-(acetil-amino)-szacharint kapunk.
A 9D előállítási példa szerinti eljárással előállított
4-karbometoxi-szacharin alkalikus hidrolízisével kivitelezett szappanosítással szacharin-4-karbonsavat kapunk, amit tionil—kloriddal reagáltatva a megfelelő savkloridot, majd a savkloridot ammóniával reagáltatva szacharin-4-karboxamidot kapjuk.
A szacharin-6-karbonsavat tionil-kloriddal reagáltatva a megfelelő savkloridot kapjuk, amit ammóniával reagáltatva szacharin-6-karboxamidot kapunk.
Az ily módon előállított 4-R4-R5-szacharin-származékokat paraformaldehiddel és klór-trimetil-szilánnal reagáltat
- 90 va ón(IV)-klorid jelenlétében etilén-dikloridban a B) táblázatban felsorolt (IV) általános képletű 4-R4-R^-2-(klór—metil)-szacharin-származékokat állítjuk elő. Minden esetben X jelentése klóratom.
- 91 -
B) Táblázat
Előállítási
példa R4 R5
19A cf3 H
19B CC13 H
19C H 6-ciklohexil
19D H 6-CH3SO2NH
19E H 6-CF3SO2NH
19F H 6-CCl3SO2NH
19G H 6-CN
19H H 6-NH2SO2
191 H 6-CH3S02NHS02
19J H . 6-CH3SO2
19K H 6-CF3SO2
19L H 6-H00C
19M H 6-HOCH2
19N H 6-0HC
19-0 H 6-NH2CH2
19P H 6-CF3
19Q H 6-CCl3
19R ch=ch2 H
19S OCH H
19T nh2 H
19U CH3NH H
19V (CH3)2N H
19W CH(CH3)2 6-CH3S
19X CH(CH3)2 6-CH3SO
19Y CH(CH3)2 6-CH3SO2
19Z CH(CH3)2 6-F
19AA CH(CH3)2 6-C6H5S
19 AB CH(CH3)2 6-(4-CH3CgH4S)
19AC CH(CH3)2 6-(4-CH3OC6H4S)
19 AD CH(CH3)2 6-(4-CIC5H4S)
19AE CH(CH3)2 6-(4-CH3-l-naftil-S)
19AF CH(CH3)2 6-(1-naftil-S)
19AG CH(CH3)2 6-C6H5SO
19AH CH(CH3)2 6-C6h5S02
·
- 92 -
a B) táblázat folytatása
Előállítási oélda R4 R5
19AI CH(CH3)2 6-(4-CH3C6H4SO)
19AJ CH(CH3)2 6-(4-CH3C6H4SO2)
19AK CH(CH3)2 6-(4-CH3OC6H4SO)
19AL CH(CH3)2 6-(4-CH3OC6H4SO2)
19AM CH(CH3)2 6-(4-ClCgH4SO)
19AN CH(CH3)2 6-(4-ClCgH4SO2)
19A0 CH(CH3)2 6-( 4-CH3-l-naf til-SO)
19AP CH(CH3)2 6-(4-CH3-l-naftil-S02)
19AQ CH(CH3)2 6-(l- naftil-SO)
19AR CH(CH3)2 6-(l-naftil-SOg)
19AS CH(CH3)2 6-CH3COO
19 AT CH(CH3)2 6-CgH5COO
19 AU CH(CH3)2 6-(1-naftil-COO)
19AV CH(CH3)2 6-(1-azetidinil)
19AW CH(CH3)2 6_(lpirrolidinil)
19AX CH(CH3)2 6-(1-piperidiníl)
19AY CH(CH3)2 6-(4-morfolinil)
19AZ CH(CH3)2 6-(4-benzil-l-piperazin
19BA CH(CH3)2 6-(4-netil -1-piperazin
19BB CH(CH3)2 6-(1-lH-imidazoli1)
19BC CH(CH3)2 6-(NHCH2COOC4H9-t)
19BD CH(CH3)2 6-NH2
19BE CH(CH3)2 6-(1-piperazinil)
19BF CH(CH3)2 6-(NHCH2COOH)
19BG CH(CH3)2 6-(CH3CONH)
19BH conh2 H
19BK CN H
19BL H· conh2
- 93 19ΒΙ) 2-(Klór-metil)-4-spirociklopropil-4,5,6,7-tetrahidroszacharin előállítása
Izotiazol-5-karboxaldehidet lítium-3-(trifenil-foszforanilidén)-propanoátot standard Wittig körülmények között reagáltatva 4-(5-izotiazolil)-3-buténsavat kapunk, amit redukálunk és ciklizálunk alumínium-kloriddal és ily módon 4—oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzizotiazolt kapunk. A 4-oxo-vegyületet metilén-trifenil-foszforánnal reagáltatva standard Wittig körülmények között, majd egy metiléncsoportot helyezve a kapott 4-metilén-vegyületbe egy Simmons Smith reakcióval 6,7-dihidrospiro[benzizotiazol-4(5H) , 11 -ciklopropán]-t kapunk, amit ecetsavban, hidrogén-peroxiddal oxidálva 6,7-dihidrospiro [3-oxo-benzizotiazol-4 (5H) -1'-ciklopropán-1,1-dioxid-(4—spirociklopropil-tetrahidroszacharin)-1 kapunk. A kapott vegyületet az 1A) előállítási példában ismertetett eljárás szerint klór-metilezve a cím szerinti vegyületet kapjuk.
19BJ) 2-(Klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-4,5,6,7-tetrahidroszacharin előállítása
A 23. előállítási példa szerint előállított 2-benzil—4—izopropil-6-oxo-tetrahidroszacharint nátrium-bór-hidriddel redukálunk, majd nátrium-hidrid jelenlétében metil-jodiddal metilezünk. 2-benzil-4-izopropil-6-metoxi-tetrahidroszacharint kapunk. Ezt a terméket a 23. előállítási példa szerinti eljárással debenzilezve, majd klór-metilezve a cím szerinti vegyületet kapjuk.
20A) 2,6-Difluor-3-(4-metil-l-piperazinil)-szulfonil—benzoesav előállítása
10,0 g (0,063 mól) 2,6-difluor-benzoesavat és 66,0 g ·« ····
- 94 (0,57 mól) klór-szulfonsavat tartalmazó reakcióelegyet 155-160 °C hőmérsékleten melegítünk, majd óvatosan 100 ml jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, levegőn szárítjuk, majd kloroformból kristályosítjuk. 7,0 g 3-klór—szulfonil-2,6-diklór-benzoesavat kapunk. 0,64 g (0,0025 mól) kapott vegyületet MDC-ben feloldunk, majd -10 °C hőmérsékleten 0,25 g (0,0025 mól) 1-metil-piperazint és 0,33 g (0,0026 mól) diizopropil-etil-amint tartalmazó oldattal kezeljük. A kivált terméket szűrjük, MDC-vel mossuk, majd szárítjuk. 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 50%.
20B)-20G) 3-Amino-szulfonil-2,6-diklór-benzoesav—származékok előállítása
A 20A) előállítási példában ismertetett eljárás alkalmazásával 2,6-diklór-benzoesavat 150-160 °C hőmérsékleten, klór-szülfonsawal melegítünk. 3-klór-szulfonil-2,6-diklór—benzoesavat kapunk. Olvadáspont: 172-175 °C, hozam: 56%.
A kapott vegyületet egy megfelelő aminnal (N=B) a C) táblázatban felsorolt 3-amino-szulfonil-2,6-diklór-benzoesav—származékokat kapjuk. A termékeket további tisztítás nélkül, a következő lépésben felhasználjuk.
- 95 ··♦·
C) Táblázat
Előállítási N=B Hozam
oélda í%j
20B 4-morfolinil- 86
20C -NHCH2COO-C4H9-(t) 36
20D 4-CH3-l-piperazinil- 40
20E 4-C6H5CH2-l-piperazinil- 59
20F -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 82
20G -NHCH2COOBzl 50
21A) 2,6-Diklór-3-Í2-(4-morfolinil) -etoxil-benzoesav
előállítása
1,0 g (0,003 mól) 2,6-diklór-3-hidroxi-benzoesav-benzil-észtert és 0,18 g nátrium-hidridet (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) és 30 ml DMF-t tartalmazó reakcióelegyhez 0,008 mól 4-(2-klór-etil)-morfolint és 20 ml terc-butil-metil-étert tartalmazó oldatot adunk, majd a reakcióelegyet 70 °C hőmérsékleten 3 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, majd a szerves oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, ezután vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk.
1,25 g (hozam: 80%) 2,6-diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi]benzoesav-benzil-észtert kapunk, amit 50 ml etil-acetát/metanol (1:1) elegyében feloldunk, majd 0,25 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátoron hidrogéngázzal redukálunk. A redukció befejeződése után a katalizátort szű····
- 96 réssel eltávolítjuk, DMF-el mossuk, majd az egyesített szűrleteket vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 75%.
21B) 2,6-Diklőr-3-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzoesav előállítása
A 21A) előállítási példa szerinti eljárással 1,0 g (0,003 mól) 2,6-diklór-3-hidroxi-benzoesav-benzil-észtert 30 ml DMF és 20 ml terc-butil-metil-éter elegyében 0,092 mól N- (2-klór-etil) -N,N-dimetil-aminnal reagáltatunk 0,18 g nátrium-hidrid (60 tömeg%-os ásványolaj diszperzió) jelenlétében. 2,6-diklór-3- [2- (dimetil-amino) -etoxi] -benzoesav-benzil-észtert kapunk kvantitatív hozammal. A kapott vegyületet etil—acetát/metanol (5:2) elegyben 0,2 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor alkalmazásával redukálunk. 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 22%.
210 2,6-Diklór-4-Γ2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzoesav előállítása
5,5 g (0,023 mól) 2,6-diklór-4-metoxi-benzoesav-metil-észtert [J. Org. Chem. 50, 408 (1985)] és 50 ml metanolt tartalmazó oldathoz 20 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd 2 n sósavoldattal pH = 1 értékig savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük. 5,2 g 2,6-diklór-4-metoxi-benzoesavat kapunk. Hozam: 100%. A kapott terméket 60 ml (0,06 mól) bór-tribromidot és 100 ml diklór-etánt tartalmazó 1 mólos oldattal kezeljük 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással. A i
kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 50 ml víz/metanol (9:1) elegybe öntjük. A kapott elegyet ezután 10 percen át kevertetjük, majd 400 ml dietil-éterrel extraháljuk, és a szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, és ezután vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 4,0 g 2,6-diklór-4-hidroxi-benzoesavat kapunk. Hozam: 80%.
1,05 g (0,005 mól) fentiekben kapott terméket feloldunk 25 ml 95 tömeg%-os etanolban, majd az oldatot 0,71 g (0,006 mól) benzil-kloriddal és 5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium—hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd 10 tömeg%-os nátrium—hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázisok elválasztása után az NaOH-t tartalmazó fázisokat 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,63 g 2,6-diklór-4-hidroxi-benzoesav-benzil-észtért kapunk. Hozam: 42%.
A 21A) előállítási példában ismertetett eljárás szerint 630 mg 2,6-diklór-4-hidroxi-benzoesav-benzil-észtert 350 mg cím szerinti vegyűletté alakítunk.
24A) 2,6-Diklőr-3- [2-(dimetil-amino)-etoxi) -benzoesav előállítása
1,9 g (0,01 mól) 2,6-diklór-3-hidroxi-benzaldehidet és ml vízmentes DMF-t tartalmazó oldatot nitrogéngázzal átöblítünk, majd mágneses keverővei történő kevertetés közben az oldathoz 0,3 g 97 tömeg%-os nátrium-hidridet adunk hozzá. A hidrogéngáz fejlődése közben tiszta, vörösesbarna oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz 2-dimetil-amino-etil-kloridot (2,0 g hidrokloridból) és 6 ml terc-butil-metil-étert tartalmazó oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Nátrium-klorid csapadék válik ki. A kondenzátort eltávolítjuk, és a melegítést fél órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, majd híg sósavoldatban felvesszük, és diklór-metánnal extraháljuk. A vizes réteget 10 tömeg%-os Na2CC>3 oldattal lugosítjuk, majd háromszor diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat bepároljuk, majd a maradék barnaszínű, olajos anyagot Kugelrohr feltéttel desztilláljuk. Forráspont: 155-160 °C/16 Pa. A sárgaszínű desztillátum kristályosodik és éteres sósavoldattal hidroklorid-sóvá alakítjuk. A terméket ΟΗβΟΝ-όοΙ kristályosítjuk. 661 mg 2,6-diklór-3-[2-(dimetil-amino)—etoxi]—benzaldehid--hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 177-178 °C.
1,7 g AgNC»3-ból frissen készített ezüst-oxidot 1,0 ml tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk, majd 55 °C hőmérsékletre melegítünk. 2,62 g (0,01 mmol) fentiekben kapott aldehid-vegyületet adunk az oldathoz állandó, mágneses keverővei történő keverés közben. Az exoterm reakció következtében a hőmérséklet 65 °C-ra melegszik, és az ezüst csapadék formájában kiválik. A reakcióelegyet további 0,25 órán át, 60 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a
··· Λ ·
··« szűrletet kétszer diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metánt evaporáljuk, és ily módon 0,804 g kiindulási aldehidet kapunk. A vizes fázist 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott fehérszínű, szilárd anyagot 10 ml vízből kristályosítjuk. 1,065 g cím szerinti vegyűletet kapunk. Olvadáspont: 234-236 °C, hozam:34%.
24B)-24D) Aldehidek és savak előállítása
A 24A) előállítási példában ismertetett eljárást követve a D) táblázatban felsorolt aldehideket és savakat állítjuk elő.
D) Táblázat
Előállítási példa -O-alkilén-N=B Aldehid forráspont °C/13,3 Pa Hozam Sav HCl-só Olvadáspont (°C) Hozam (%)
24B) 2-(1-pirroli- 130-140 41 253-255 10
dinil)-etoxi-
24C) 2 -(l-piperi- 160-180 54 241-242 24
dinil)-etoxi-
24D) 2-(dietil- nem desz- - 220-222 15
-amino)-etoxi- tillált
25. 2,6-Diklór-3-benzil-oxi-benzoesav előállítása
15,7 g (0,22 mól) klorint és 250 ml jégecetet tartalmazó oldathoz 0°C hőmérsékleten 15,2 g (0,1 mól) 3-hidroxi—benzoesav-metil-észtert adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, majd 1 órán át kevertetjük és ezután vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. 21,4 g sárgaszínű,
100 olajos anyagot kapunk, amelynek NMR-spektrum alapján 75 tömeg%-a 2,6-diklór-3-hidroxi-benzoesav-metil-észter. 21,4 g olajos anyagot 600 ml acetonban feloldunk, majd az oldathoz
19,9 g (0,12 mól) benzil-bromidot és 22,7 g (0,16 mól) kálium—karbonátot adunk, majd a kapott reakcióelegyet nitrogéngáz áramban 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjúk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó 100 ml hexánban felvesszük, és az oldatot jégfürdővel lehűtjük. A kivált, szilárd anyagot szűrjük, majd levegőn szárítjuk. 14,3 g 2,6-diklór-3-benzil-oxi-benzoesav—metil-észtert kapunk. Hozam: 47%.
2,1 g (6,7 mmol) 2,6-diklór-3-benzil-oxi-benzoesav—metil-észtert, 25 ml 10 tőmeg%-os, vizes nátrium-hidroxid—oldatot és 25 ml metanolt tartalmazó oldatot nitrogéngáz atmoszférában 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, majd szobahőmérsékletre hűtünk. A kapott reakcióelegyet fele térfogatára vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd 2 n sósavoldattal, pH = 1 értékig savanyítjuk. A kivált, szilárd anyagot szűrjük, vízzel, majd hexánnal mossuk, majd levegőn szárítjuk. 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér szilárd anyag formájában. Hozam: 100%.
26. 3-Acetil-amino-2,6-dimetoxi-benzoesav előállítása THF-ben 5 g 2,6-dimetoxi-3-nitro-benzoesavat hidrogénezünk 10 tömeg% fémtartalmú, szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében, majd a kapott amint in situ ecetsavanhidrid és piridin jelenlétében acetilezzük. 0,9 g cím szerinti vegyü
101 letet kapunk.
. 2,6-Diklőr-benzoesav-(klór-metil)-észter előállítása
3,6 g (0,12 mól) paraformaldehidet, 50 ml 1,2-diklór-etánt és 30 ml (26 g; 0,24 mól) trimetil-szilil-kloridot tartalmazó szuszpenzióhoz nitrogéngáz atmoszférában 0,2 ml ón(IV)—kloridot adunk, majd a kapott oldatot gőzfürdőn kevertetjük. 30 perc eltelte után a reakcióelegybe 9,55 g (0,05 mól) 2,6-diklór-benzoesavat adunk, majd a reakcióelegyet további 20 órán át melegítjük. A reakcióelegyből az illó alkotórészeket eltávolítjuk, a maradékot MDC-ben oldjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, ezután vízmentesítjük és sztrippeljük. Olajos anyagot kapunk, amit hexánnal triturálunk, majd szűrünk. 8,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
. 4-(2-Hidroxi-metil)-1-karbobenzil-oxi-piperidin előállítása
2,9 g (100 mól) 4-piperidin-etanolt, 350 ml THF-ben és
200 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtünk, majd 26,0 ml (180 mmol) karbobenzil-oxi-kloridot és 50 ml THF-t tartalmazó oldatot adunk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete °C alatt maradjon. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, majd 250 ml víz és 250 ml dietil-éter között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk, majd a vizes réteget kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, majd magnézium—szulfáton vízmentesítjük. A szerves fázist ezután florizilen keresztül átszűrjük, és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A
102 maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva. 24,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 94,3%.
30. N,N-Dibenzil-2-brőm-acetamid előállítása
2,0 g (10,14 mmol) dibenzil-amint és 1,23 g (10,14 mmol) N,N-dimetil-anilint tartalmazó reakcióelegybe °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 2,05 g (10,14 mmol) bróm-acetil-bromidot csepegtetünk. A reakció elegyet ezután 2 órán át kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot etil-acetát/5 tömeg%-os citromsav elegyében felvesszük, majd további citromsavval, és ezután kétszer 50 tömeg%-os telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat tal, majd végül sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium—szulfáton vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. Barna, olajos anyagot kapunk, amit etil—acetáttal extrahálunk, 1 n sósavoldattal mosunk, majd a szerves oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk.
2,344 g cím szerinti vegyületet kapunk, hozam: 72,6%.
31. 5-Dimetil-amino-metil-2-hidroxi-metil-furán elő- állítása
19,6 g (0,199 mól) furfuril-alkoholt és 125 ml ecet- savat tartalmazó oldathoz 0-10 °C hőmérsékleten 30,62 g (0,299 mól) bisz(dimetil-amino)-metánt és 60 ml ecetsavat tartalmazó oldatot csepegtetünk körülbelül 1 óra alatt. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 18-19 órán át kevertetjük.
Az ecetsav feleslegét vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékot 30 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet háromszor etil-acetáttal extraháljuk, a szerves
103 fázisokat egyesítjük, vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, 130-135 °C hőmérsékleten és 400-467 Pa nyomáson. 26,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 85%.
32. 2-(Klőr-metil)-4-etoxi-6-hidroxi-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=EtO; R5=6-OH; X=C1]
a) 40,0 g (211,6 mmol) 4-bróm-rezorcin és 188,01 g (1360,32 mmol) acetonos szuszpenziójához 40,34 g (211,6 mmol) tozil-kloridot adunk. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 20 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 95,21 g (566,8 mmol) etil-jodidot adunk hozzá 1 adagban, és a reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük. A reakcióeleget ezután lehűtjük, dietil-éterrel hígítjuk, szűrjük, majd a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 77,91 g 1-bróm—2—etoxi-4-p-toluolszulfonil-oxi-benzolt kapunk, sárga, szilárd anyag formájában. Hozam: 99%.
b) 77,91 g (209,86 mmol) l-bróm-2-etoxi-4-p-toluolszulfinol-oxi-benzolt, 500 ml etanolt és 500 ml vizet tartalmazó reakcióelegybe 60 g kálium-hidroxidot adunk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd ezután lehűtjük, és ecetsavval semlegesítjük. Az elegyet háromszor dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, majd 3 tömeg%-os kálium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A lúgos, vizes fázist 6 n sósavoldattal pH = 1 értékig savanyítjuk, majd a savas oldatot háromszor dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum
104 alkalmazásával eltávolítjuk. 41,42 g l-bróm-2-etoxi-4-hidroxi—benzolt kapunk, sárga, olajos anyag formájában.
Egy másik lehetséges reakcióút szerint a fenti vegyületet a következő módon is előállítjuk: 47,230 g (249,88 mmol) 4-bróm-rezorcint, 33,58 g (190,90 mól) etil-jodidot, 103,61 g (749,64 mmol) kálium-karbonétót és acetont tartalmazó reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, 24 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután 600 ml dietil-éterrel hígítjuk, szűrjük, majd a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. Barna, olajos anyagot kapunk, amit dietil-éterben felveszünk, kétszer 250 ml vízzel mosunk, majd az éteres fázist 5 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A lúgos extraktumot 6 n sósavoldattal, pH = 1 értékig savanyítjuk, majd négyszer dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A narancssárga színű, olajos anyagot dietil-éterben felvesszük, majd hétszer 100 ml 10 tömeg%-os kálium-karbonát-oldattal mossuk. Az éteres réteget nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 20,75 g l-bróm-2-etoxi-4—hidroxi-benzolt kapunk, sárga, olajos anyag formájában. Hozam: 47,8 %.
c) 36,83 g (169,68 mmol) 1-bróm-2-etoxi-4-hidroxi—benzolt, 56,26 g (373,26 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot, 50,82 g (746,53 mmol) imidazolt és 350 ml DMF-t nitrogéngáz atmoszférában 2,5 órán át, szobahőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, majd ötször vízzel és ezután sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfá- *·· *·.· · * ·
- 105 tón vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 53,01 g l-bróm-2-etoxi-4-terc-butil-dimetil—szilil-oxi-benzolt kapunk. Hozam: 94,3%.
d) 52,29 g (157,82 mmol) l-bróm-2-etoxi-4-terc-butil—dimetil—szilil-oxi-benzolt, és dietil-étert tartalmazó elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtünk, majd nitrogéngáz atmoszférában 74,14 ml (159,49 mmol) n-butil-lítium 2,15 mólos, hexános oldatát csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten, néhány órán át kevertetjük, majd -78 °C-ra hűtjük, és ezután 21,40 g (157,82 mmol) dietil-karbamil-kloridot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 7 órán át kevertetjük, majd telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk, és ezután a szerves fázisokat elválasztjuk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, és ezután nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot kromatográfiás oszlopon szilikagélen tisztítjuk, eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánelegy alkalmazásával. 39,25 g 2-etoxi-4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk, sárga, olajos anyag formájában. Az olajos anyag állás közben megszilárdul. Hozam: 70,7%.
e) 15,0 g (42,67 mmol) 2-etoxi-4-terc-butil-dimetil—szilil-oxi-N,N-dietil-benzamidot és 100 ml THF-t tartalmazó oldatot 37,0 ml (44,80 mmol) szek-butil-lítium 1,21 mólos oldatot, 4,95 g (42,67 mmol) TMEDA-t és 500 ml THF-t tartalmazó reakcióelegyhez adjuk -78 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában. A kapott reakcióelegyet ezután 2 órán át kever106 tétjük, majd -78 °C hőmérsékleten egy adagban 50 ml kondenzált, folyékony kén-dioxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 17 órán át kevertetjük, miközben a reakcióhőmérsékletet 15 °C—ra hagyjuk emelkedni. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, a kapott sárgaszínű, szilárd anyagot 800 ml vízbe felvesszük, és a vizes oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. 5,29 g (132,28 mmol) nátrium-hidroxidot és vizet tartalmazó oldatot 0 °C hőmérsékleten, 14 96 g (132,28 mmol) hidroxil—amin-0-szulfonsav és 100 ml víz lehűtött oldatába adjuk. A kapott elegyet egy adagban, 0 °C hőmérsékleten, a fenti reakcióelegybe adjuk. A kapott reakcióelegyet 5 órán át kevertetjük, majd háromszor diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, 2-(amino—szulfonil)-6-etoxi-4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-N,N-dietil-benzamid nyersterméket kapunk, amit további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználunk.
f) 17,38 g (40,35 mmol) 2-(amino—szulfonil)-6-etoxi—4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-N,N-dietil-benzamidot feloldunk THF-ben, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, és 40,42 ml (48,42 mmol) tetrabutil-ammónium-fluorid 1 mólos, THF-s oldatát egy adagban a reakcióelegybe adagoljuk. A kapott reakcióelegyet fél órán át kevertetjük, majd 40 ml vízbe öntjük. Az oldatot háromszor etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton vízmentesítjük, és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A kapott olajos nyersterméket egy hasonló kísérletsorozatban 1,0 g 2—(amino—szulfonil)-6-etoxi—4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi- 107 - —N,N-dietil-benzamidból kiindulva elállított nyerstermékkel egyesítjük, majd az így kapott elegyet oszlopkromatográfiás módszerrel, szilikagélen tisztítjuk, eluensként 60 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. 7,87 g 2-(amino—szulfonil)-4-hidroxi-6-etoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk.
Egy másik lehetséges reakció szerint ezt az utóbbi vegyületet a következő módon is előállíthatjuk: 2-(amino-szulfonil) -6-etoxi-4-tere-bútil-dimetil-szilil-oxi-N,N-dietil—benzamidot DMF-ben 2 mólekvivalens kálium-fluoriddal reagáltat juk katalitikus mennyiségű 48% HBr jelenlétében, szobahőmérsékleten 20 percen át. A reakcióelegyet ezután jéghideg 1 n sósavoldatba öntjük, majd ötször etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük, és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk.
g) 7,87 g (24,88 mmol) 2-(amino-szulfonil)-4-hidroxi—6-etoxi-N,N-dietil-benzamidot feloldunk 60 ml jégecetben, majd a reakcióelegyet 1 éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyből kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, toluollal, majd ezt követően diklór-metánnal mossuk. A kapott fehér, szilárd anyagot 60 °C-on vákuumban szárítjuk 17 órán át. 2,40 g 4-etoxi-6-hidroxi-szacharint kapunk. Olvadáspont: 317 °C (bomlik). Hozam: 39,7%.
h) Metanolban oldott 2,302 g (9,46 mmol) 4-etoxi-6- —hidroxi-szacharinhoz nitrogéngáz atmoszférában 1,387 g (4,257 mmol) cézium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át kevertetjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával • · ·
- 108 eltávolítjuk, és a maradékot nagy vákuumban, 1 éjszakán át szárítjuk. A maradékot ezután DMF-ben felvesszük, és az oldathoz 1,65 g (10,41 mmol) klór-metil-fenil-szulfidőt adunk. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában, 75 °C hőmérsékleten 17 órán át kevertetjük, majd további 0,450 g klór-metil-fenil —szulfidot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 7,5 órán át kevertetjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, és ezután nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A kapott sárgaszínű, olajos anyagot oszlopkromatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítjuk, eluensként 30 térfogati etil-acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával. 1,98 g 2-fenil-tio-metil-4-etoxi-6-hidroxi-szacharint kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 204-205 °C, hozam: 60,6%.
i) 1,88 g (5,14 mmol) 2-(fenil-tio-metil)-4-etoxi-6—hidroxi-szacharint és 250 ml diklór-metánt tartalmazó reakciőelegybe egy adagban 0,833 g (6,17 mmol) szulfuril-kloridot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 5 órán át kevertetjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot hexánnal trituráljuk, és a keletkező fehér, szilárd anyagot szűrjük, majd ezután vákuum alkalmazásával szárítjuk. 1,492 g 2-(klór-metil)-4-etoxi—6-hidroxi-szacharint kapunk. Hozam: 99,5%.
»
- 109 - ··
33. 2-(Klőr-metil)-4-etoxi-6-[2-(benzil-oxi)-etoxi]—szacharin [(IV) általános képletben R4=EtO;
R5=2-(C5H5CH2O)—C2H4O; X=C1]
a) THF-ben oldott 1,00 g (2,74 mmol) 2-(fenil-tio-metil)-4-etoxi-6-hidroxi-szacharinhoz 25 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 0,755 g (2,88 mmol) trifenil-foszfint, majd 0,438 g (2,88 mmol) 2-benzil-oxi-etanolt és ezt követően 0,524 g (3,01 mmol) azo-dikarboxilátot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 17 órán át kevertetjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 30 térfogati etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. 1,138 g 2-(fenil-tio-metil)-4-etoxi-6-[2-(benzil-oxi)-etoxi] -szacharint kapunk, színtelen, olajos anyag formájában. Az olaj állás közben kristályosodik.
b) Diklór-metánban oldott 1,017 g (2,14 mmol) 2-(fenil-tio-metil) -4-etoxi-6-[2-(benzil-oxi)-etoxi]-szacharinhoz nitrogéngáz atmoszférában 0,357 g (2,62 mmol) szulfuril-kloridot adunk. A kapott reakcióelegyet 3 órán át kevertetjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot hexánnal trituráljuk, és a képződött szilárd anyagot kinyerjük. 907 g cím szerinti vegyületet kapunk, gumiszerű, sárga, szilárd anyag formájában. Hozam: 99,6%.
34. 2-(Klór-metil)-4-propoxi-6-metoxi-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=PrO; R5=6-MeO; X=C1]
a) 50,00g (274,45 mmol) 2-hidroxi-4-metoxi-benzoesav • · • · ·
- 110 -
-metil-észtert, 45,52 g (329,34 mmol) kálium-karbonátot és 250 ml DMF-t tartalmazó reakcióelegybe szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 74,64 g (439,12 mmol) propil-jodidot adunk. A kapott reakcióelegyet 85-90 °C hőmérsékleten, 91 órán át melegítjük, majd az olószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, az oldatot szűrjük, majd a szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, vízzel, majd ezt követően sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 61 g 2-propoxi-4—metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk, világossárga, olajos anyag formájában. Hozam: 99,1%.
b) 59,84 g (266,8 mmol) 2-propoxi-4—metoxi-benzoesav—metil-észtert és 250 ml 10 tömeg%-os nátrium-hidroxidot tartalmazó reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az oldatot ezután lehűtjük, 150 ml vizet adunk hozzá, majd ezt követően az oldat pH-értékét koncentrált hidrogén-kloriddal 3-ra állítjuk be. A vizes oldatot háromszor diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumot nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott szilárd maradékot diklór-metán/hexán elegyből kristályosítjuk. 47,44 g 2-propoxi-4-metoxi-benzoesavat kapunk. Hozam: 84,6%.
A 8. előállítási példában ismertetett eljárásokhoz alapvetően hasonló módon, a 34c)-34g) előállítási példákban bemutatott vegyületeket állítjuk elő:
c) 40,22 g (hozam: 95%) 2-propoxi-4-metoxi-N,N-dietil—benzamidot az első lépésben: 33,56 g (159,63 mmol) 2-propoxi- ·«· ·· *·· • · · ·· · · • · · • · · ·
- 111 —4-metoxi-benzoesav, 104,46 g (878,0 mmol) tionil-klorid, toluol helyett 100 ml diklór-etánt és katalitikus mennyiségű DMF alkalmazásával; és a második lépésben 28,02 g (383,11 mmol) dietil-amin és MDC helyett 150 ml diklór-etán alkalmazásával. A terméket Kugelrohr desztillációval tisztítjuk, 145 °C hőmérsékleten és 200 Pa nyomáson.
d) 10,23 g (hozam: 78,8%) 2-(amino-szulfonil)-4-metoxi-6-propoxi-N,N-dietil-benzamidot 10,00 g (37,69 mmol) 2—propoxi-4-metoxi-N,N-dietil-benzamid, 32,7 ml (39,57 mmol) szek-butil-litium, 4,37 g (37,69 mmol) TMEDA, 500 ml THF, ml kén-dioxid, 13,21 g (116,84 mmol) hidroxil-amin-O-szulfonsav és 4,67 g (116,84 mmol) nátrium-hidroxid alkalmazásával .
e) 9,14 g (hozam: 91,4%) 4-propoxi-6-metoxi-szacharin dietil-ammónium-sóját, olvadáspont 146-148 °C: 10,00 g (29,03 mmol) 2-(amino-szulfonil)-4-metoxi-6-propoxi-N,N-dietil—benzamid és 100 ml jégecet alkalmazásával; a terméket diklór-metán/hexán elegyéből kristályosítjuk.
f) 8,08 g (hozam: 88,4%) 2-(fenil-tio-metil)-4-propoxi-6-metoxi-szacharint fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 117-118 °C: 8,00g (23,23 mmol) 4-propoxi-6-metoxi-szacharin dietil-ammónium-só, 5,53 g (34,84 mmol) klór-metil-fenil-szulfid, 0,748 g (2,32 mmol) TBAB és toluol helyett 100 ml DMF alkalmazásával; a reakcióelegyet 70-85 °C hőmérsékleten, 23 órán át melegítjük, majd a terméket szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva.
• 4
- 112 -
g) 5,88 g (hozam: 95,9%) 2-(klór-metil)-4-propoxi-6—metoxi-szacharin, halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspont 140-141 °C: 7,54 g (19,16 mmol) 2-(fenil-tio—metil)-4-propoxi-6-metoxi-szacharin, 3,10 g (22,99 mmol) szulfuril-klorid és 200 ml diklór-metán alkalmazásával.
35. 2-(Klór-metil)-4,6-dietoxi-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=EtO; R5=6-EtO; X=C1]
a) 68,0 g (511,3 mmol) alumínium-kloridot és 250 ml diklór-etánt tartalmazó reakcióelegybe, nitrogéngáz atmoszférában 65,5 g (481,9 mmol) dietil-karbamoil-kloridot adunk 40 perc alatt, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 10 °C vagy ez alatti hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 50,0 g (301,2 mmol) 1,3-dietoxi-benzolt adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 45 °C-on 3 órán át, majd szobahőmérsékleten 12 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet 500 ml víz és jég elegyébe öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 300 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves extraktumokat egyesítjük, 150 ml vízzel mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot Kugelrohr desztillációval 140 °C hőmérsékleten tisztítjuk. 61,56 g nyersterméket kapunk olajos anyag formájában, amely állás közben kristályosodik. A szilárd terméket kétszer 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánból kristályosítjuk. 22,6 g 2,4-dietoxi-N,N—dietil-benzamidot (V) kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 45-56 °C.
A 8. előállítási példa második és harmadik bekezdésé- • · · Λ · • · · ·« a · « · · · · • · · · · · ·
- 113 ben bemutatott eljárásokhoz alapvetően hasonló módon, a 35b) —35e) előállítási példákban bemutatott vegyületeket állítjuk elő.
b) 10,38 g (hozam: 80%) 2-(amino-szulfonil)-4,6-dietoxi-N,N-dietil-benzamid, olvadáspont 141-143 °C: 10,0 g 2,4—dietoxi-N,N-dietil-benzamid, 45,96 ml (0,9 mólos oldat), szek-butil-lítium, 5,67 ml TMEDA, 400 ml THF, 50 ml kén-dioxid, 100 ml vízben oldott 12,76 g hidroxil-amin-O-szulfonsav és 25 ml vízben oldott 4,5 g nátrium-hidroxid alkalmazásával.
c) 8,89 g (hozam: 95%) 4,6-dietoxi-szacharin dietil- —ammóniumsó, 9,38 g 2-(amino-szulfonil)-4,6-dietoxi-N,N-dietil-benzamid és 100 ml jégecet alkalmazásával.
d) 6,77 g (hozam: 85%) 2-(fenil-tio-metil)-4,6-dietoxi—szacharin, olvadáspont 122,5-123,5 °C: 7,0 g (20,35 mmol) 4,6-dietoxi-szacharin dietil-ammónium-sójának, 4,52 g (28,49 mmol) klór-metil-fenil-szulfid, 0,65 g (2,03 mmol) TBAB és 200 ml toluol alkalmazásával; a reakcióelegyet 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva.
e) 5,12 g (hozam: 94%) 2-(klór-metil)-4,6-dietoxi-- —szacharin, olvadáspont 159-161 °C: 6,67 g (16,97 mmol) 2—(feníl-tio-metil)-4,6-dietoxi-szacharin, 3,2 g (23,70 mmol) szulfuril-klorid és 200 ml diklór-metán alkalmazásával.
36. 4-Hidroxi-butánsav-benzil-észter előállítása
12,6 g (0,1 mól) 4-hidroxi-butánsav-nátriumsót és
400 ml DMF-t tartalmazó szuszpenzióhoz 11,9 ml (0,1 mól) ν· ♦ ♦ ··
- 114 benzil-bromidot adunk, majd a kapott reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután jég—víz elegyébe öntjük, majd háromszor 300 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 20-50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal. 14,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag f ormajában.
További (IV) általános képletű 4-R4-R5-2-halogén—metil-szacharin-származékokat, amelyek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazható intermedierek, a következő 37-39. előállítási példában ismertetett eljárásokkal állíthatók elő.
37. 2-(Klór-metil)-4-[1-(trifluor-metil) -etil)—szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=CF3CH2; R5=H; X=C1]
N, N-dietil-benzamidot szek-butil-lítiummal és TMEDA—val reagáltatunk, majd ezután a kapott lítiumsót 2-jód-l,l,l—trifluor-etánnal kezeljük és ily módon 2-(1,1,1-trifluor—etán)—N,N-dietil-benzamidot kapunk. A kapott vegyületet lítium—diizopropil-amidal kezeljük, majd a kapott lítiumsót metil-jodiddal reagáltatjuk. Ily módon 2-[1-(trifluor-metil)—etil]-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Az 5. előállítási példában ismertetett eljárás szerint a kapott vegyületet szek-butil—lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal és ezt követően nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatva 2-[1-(trifluor-metil)-etil]-6-(amino-szulfonil) ··«
- 115 -N,N-dietil-benzamidot kapunk, amit jégecetben melegítve 4-[l-(trifluor-metil)-etil]-szacharint kapunk. A kapott vegyületet etilén-dikloridban paraformaldehiddel és klór-trimetil-szilánnal reagáltatjuk ón(IV)-klorid jelenlétében. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
38. 2-(Klór-metil)-4-[1-(triklór-metil)-etill—szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=CC3CH2; R5=H; X=C1]
A 37. előállítási példában ismertetett eljárás szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a 2-jód-1,1,1-triklór—etán helyett 2-jód-l,1,1-trifluor—etánt alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
39. 2-(Klór-metil)-4-[1,1-di (trifluor-metil)-metil1 —szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=(CF3)2CH; R5=H; X=C1]
Benzoesavat hexafluor-acetonnal reagáltatunk szek-butil—lítium-jelenlétében, majd a kapott 2-[1,1-di(trifluor-metil)-1-hidroxi-metil]-benzoesavat kapunk, amiből a hidroxilcsoport eltávolítása után 2-[1,1-di(trifluor-metil)-metil]—benzoesavat kapjuk. A kapott vegyületet tionil-kloriddal reagáltatjuk, és ily módon 2-[1,1-di (trifluor-metil)-metil] —benzoil-kloridot kapunk, amit dietil-aminnal reagáltatva 2— [1,1-di(trifluor-metil)-metil]—N,N-dietil-benzamidot kapunk. Az 5. előállítási példában ismertetett eljárással a kapott vegyületet szek-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal és ezt követően nátrium-hidroxil-amin-O—szulfonáttal reagáltatjuk. Ily módon 2-[1,1-di(trifluor-metil)—metil]-6-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, ··♦♦ »· • ··♦
- 116 amit jégecetben melegítve 4-[1,1-di(trifluor-metil)-metil] —szacharint (II) kapunk. A kapott vegyületet etilén-dikloridban paraformaldehiddel és klór-trimetil-szilánnal reagáltatjuk ón(IV)-klorid jelenlétében. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
40. Benzil-bróm-difluor-acetát előállítása Etil-bróm-difluor-acetátot nátrium-hidroxiddal kezelve, majd ezt követően a kapott nátriumsót benzil-bromiddal kezelve várhatóan a cím szerinti vegyületet kapjuk.
41. Benzil-triklór-acetát előállítása Etil-triklór-acetátot nátrium-hidroxiddal kezelve, majd ezt követően a kapott nátriumsót benzil-bromiddal kezelve várhatóan a cím szerinti vegyületet kapjuk.
42. 2-Izopropil-4-metoxi-benzoesav előállítása
6,5 g (30 mmol) l-bróm-2-izopropil-4-metoxi-benzolt és ml THF-t tartalmazó reakcióelegyhez -78 °C hőmérsékleten ml (36 mmol) 1,7 mólos terc-butil-lítium-oldatot adagolunk perc alatt. A kapott reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd 15 percen át szén-dioxidot buborékoltatunk át rajta. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, majd dietil-éterhez adjuk és 50 ml 1 mólos nátrium—hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, az oldatot szűrjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A lúgos, vizes réteget 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 2,392 g cím szerinti vegyületet kapunk.
117 •·* ·· · · « * · 4 « Λ .
* ·· ·« 4« ·
43. 2-Izopropil-4,5-dimetoxi-benzoesav előállítása
A 42. példában ismertetett eljárás szerint járunk el, 2,52 g cím szerinti vegyületet kapunk 20 mmol l-bróm-2-izopropil—4,5—dimetoxi-benzol, 40 ml THF, 25 ml, 1,7 mólos tercbutil-lítium-oldat és szén-dioxid alkalmazásával.
44. 2,6-Dimetil-4-Γ2-(4-morfolinil)-etoxil-benzoesav előállítása
a) 6 mmol 2,6-dimetil-4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert, 7,2 mmol 4-(2-klór-etil)-morfolint, 20 mmol kálium-karbonátot és 15 ml DMF-t tartalmazó reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten, 48 órán át melegítünk. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist háromszor vízzel mossuk. A szerves fázist ezután vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 2,0 g
2,6-dimetil-4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
b) 2,0 g kapott vegyületet, 5 ml 3 mólos nátrium-hidroxid-oldatot és 10 ml metanolt tartalmazó reakcióelegyet 48 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az oldatot ecetsavval semlegesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékhoz etanolt adunk, majd az oldószert ismét kétszer, vákuum alkalmazásával, eltávolítjuk. Fehérszínű nyersterméket kapunk. A szilárd anyagot CH3CN-ben felvesszük, majd dietil-éter adagolásával a terméket kicsapatjuk. 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
45. 2,6-Dimetil-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzoesav előállítása
a) 2,38 g (0,0992 mól) 80 tömeg%-os NaH-t és 50 ml ··· ···* ·· ·· • * · · · *·’ ·· · · »·»’ '··“ ’«»·
- 118 THF-t tartalmazó szuszpenzióhoz 7,122 g (0,0396 mól) 2,6-dimetil-3-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 30 ml THF-t tartalmazó oldatot csepegtetünk 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 20 percen át kevertetjük, majd 15-20 perc alatt 8,835 g (0,0475 mól) 4-(2-klór-etil)-morfolin--hidrokloridot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd 1 éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd hideg vízbe öntjük és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist kétszer vízzel mossuk, majd megnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott olajos anyaghoz 100 ml hexánt adunk, a kapott elegyet celiten átszűrjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 8,83 g 2,6-dimetil-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk, narancssárga, olajos anyag formájában. Hozam: 76%.
b) 8,83 g (0,030 mól) 2,6-dimetil-3-[2-(4-morfolinil)—etoxi]-benzoesav-metil-észtert és 100 ml metanolt tartalmazó oldathoz 2,6 g (0,063 mól) nátrium-hidroxidot és 20 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 96 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd további 100 ml metanolt adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk az olajos rétegtől, majd aktív szénnel kezeljük, és celiten átszűrjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot háromszor dietil-éterrel mossuk. Az olajos maradékot ezután vákuum alkalmazásával vízmentesítjük, majd a kapott félszilárd anyagot kloroformmal szuszpendáljuk. A kívánt terméket szűréssel nyerjük ki. 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk nátriumsó forrná^·· ·· · · 4
J
- 119 jában, krémszínű, szilárd anyag formájában.
46. 2,6-Dimetil-3-[2-(1-pirrolidinil)-etoxil-benzoesav előállítása
a) A 45. előállítási példa a) lépésében ismertetett eljáráshoz alapvetően hasonló módon a 2,6-dimetil-3-[2-(1- —pirrolidinil)-etoxi]-benzoesav-metil-észtert 2,6-dimetil—3—hidroxi-benzoesav, THF, NaH és 1-(2-klór-etil)-pirrolidin alkalmazásával kapjuk.
b) A 45. előállítási példa b) lépésében ismertetett eljáráshoz alapvetően hasonló módon a cím szerinti vegyületet az a) lépésben kapott vegyület, metanol, nátrium-hidroxid és víz alkalmazásával kapjuk.
47. 2-(Klőr-metil)-4-etoxi-6-metoxi-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=EtO; R5=6-MeO; X=C1]
a) A 33. előállítási példa a) lépésében ismertetett eljáráshoz hasonló módon 1,22 g nyers 2-(fenil-tio-metil)-4- —etoxi-6-metoxi-szacharint kapunk 1,00 g (2,74 mmol) 2-(feniltio-metil)-4—etoxi-6-hidroxi-szacharint, 0,755 g (2,88 mmol) trifenil-foszfin, 0,092 g (2,88 mmol) metanol és 0,524 g (3,01 mmol) dietil-azo-dikarboxilát alkalmazásával; a tisztítást szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon végezzük 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal.
b) A 33. előállítási példa b) lépésében ismertetett eljáráshoz hasonló módon 806 mg (hozam: 96,2%) cím szerinti vegyületet kapunk 1,04 g (2,74 mmol) 2-(fenil-tio-metil)-4—etoxi-6-metoxi-szacharin, 0,309 ml (3,84 mmol) szulfuril- —klorid és diklór-metán alkalmazásával.
120
48. Alkoholok előállítása
Várhatóan a
HO-(CH2)n-{5-[(CH2)nCH0)-2-furanil] },
HO-(CH2)n-{5-[(CH2)nCH0)-2-tienil] }, vagy
HO-(CH2)n-{5-[(CH2) n-CHO)-l-R-2-pírrolíl]} aldehidekből egy megfelelő HN=B általános képletű vegyülettel, majd ezt kővetően a kapott imint nátrium-bór-hidriddel reagáltatva a következő alkoholokat állíthatjuk elő:
HO-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B)-2-furanil]},
HO-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B)-2-tienil] }, vagy
HO-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B)-l-R-2-pirrolil]}.
49. További alkoholok előállítása
Várható módon HO-(CH2)n-s-(CH2)n-N=B' általános képletű alkoholokat állíthatunk elő HO-(CH2)n-=-H általános képletű alkoholokat felesleges mennyiségű nátrium-amiddal kezelve, majd az ily módon képződött aniont egy X(CH2)n-N=B1 vegyülettel kezelve.
50. További alkoholok előállítása
Várható módon HO-(CH2)n-=-(CH2)n-N=B általános képletű alkoholokat állíthatunk elő HO-(CH2)n-=-(CH2)n-N=B' általános képletű alkoholok részleges redukciójával kinolin adagolásával mérgezett báriumszulfát-hordozós palládiumkatalizátorral .
51. 2,2-Dimetil-3-hidroxi-propionsav-benzil-észter előállítása
5,0 g (42,37 mmol) 2,2-dimetil-3-hidroxi-propionsavat metanolban feloldunk, majd az oldatot 6,9 g (21,17 mmol) Cs2CO3-al kezeljük. A 2,2-dimetil-3-hidroxi-propionsav • · ·
- 121 céziumsóját nagy vákuum alkalmazásával 3-4 órán át szárítjuk. A céziumsót ezután 100 ml DMF-ben szuszpendáljuk, majd 8,11 g (47,41 mmol) benzil-bromiddal kezeljük. A reakcióelegyet 15-16 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jég-víz elegyébe öntjük, és ezután négyszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, és ezután vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 35 térfogat% etil—acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. 7,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában. Hozam: 90%.
52, N-(Ν,Ν-Dimetil-amino-etil)-1-hidroxi-acetamid előállítása
a) 2,09 g (12,58 mmol) benzil-oxi-ecetsavat, tionil- —kloridot, 2,33 g (26,42 mmol) N,N-dimetil-etilén-diamint és 2 csepp DMF-t tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában, 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, majd szobahőmérsékleten, 1 éjszakán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot etil-acetátban felvesszük, majd vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 2,39 g N-(N,N-dimetil—amino-etil)-1-benzil-oxi-acetamidot kapunk. Hozam: 80,5%.
b) Metanolban oldott 1,96 g (8,29 mmol) N-(N,N-dimetil—amino-etil)-1-benzil-oxi-acetamidot tartalmazó oldathoz 5 ml metanolos hidrogén-kloridot adunk, majd ezt követően 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 0,800 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátort. A reakció
122 elegyet ezután egy Parr hidrogénező lombikba helyezzük, és ott 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük, majd a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. Fehér, kristályos, szilárd anyagot kapunk, amit metanol/éter elegyéből kristályosítunk. 1,28 g N-(N,N-dimetil-amino-etil)-1-hidroxi—acetamid-hidrokloridot kapunk. Hozam: 92,8%. A kapott sót 600 mg kálium-karbonátot tartalmazó és oldószerként 90 térfogat% acetont tartalmazó metanollal 5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, amit diklór-metánban felveszünk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítünk, szűrünk és ezután vákuum alkalmazásával bepárolunk. A cím szerinti vegyületet olajos anyag formájában kapjuk.
53. 2-(Klór-metil)-4-(trifluor-metil)-6-metoxi-szacharin előállítása [(IV) általános képletben R4=CF3; R5=6-MeO; X=C1]
A 6C) előállítási példában ismertetett eljárás szerint 2,3 g (6,492 mmol) 6-(amino-szulfonil)-2-(trifluor-metil)—4—metoxi-N,N-dietil-benzamidot 25 ml ecetsav és 25 ml toluol elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással ciklizálunk. 2,38 g 4-(trifluor-metil)-6-metoxi-szacharin dietil-ammónium-sóját kapjuk. 2,08 g kapott sót 20 ml toluolban 0,64 ml (6,77 mmol) fenil-tio-metil-kloriddal fenil-tio-metilezünk katalitikus TBAB jelenlétében. 1,622 g 4-(trifluor—metil)-6-metoxi-2-(fenil-tio-metil)-szacharint kapunk, hozam: 95%. 0,8 g kapott vegyületet 0,2 ml (2,489 mmol) szulfuril-kloriddal 10 ml diklór-metánban klórozunk. 0,65 g kívánt vegyületet kapunk.
123
A szükséges benzamidot a 60 előállítási példában ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő. 22,4 g (123,4 mmol) 1—(trifluor-metil)-3-metoxi-benzolt ecetsavban, 60 °C hőmérsékleten, 12,8 ml brómmal kezelünk. 2-(trifluor-metil)-4-metoxi—1—bróm-benzolt kapunk. 1,9 g kapott vegyületet 500 ml dietil—éterben 11,6 ml (92 mmol) dietil-karbamil-kloriddal kezelünk 39 ml (74,10 mmol) n-BuLi jelenlétében. 11,0 g 2-(trifluor-metil) -4-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk, forráspont 127—130 °C/133 Pa és hozam: 56%. 8,1 g kapott vegyületet 11,1 ml (73,57 mmol) TMEDA, 74 ml (73,57 mmol) szek-BuLi, 225 ml THF, 50 ml kén-dioxid, 18 ml (220,8 mmol) szulfuril—klorid és ammónium-hidroxid alkalmazásával, majd a kapott termék közepes nyomáson végzett kromatográfiás tisztításával, ahol eluálószerként 25-35 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk, 2,1 g 6-(amino-szulfonil)—2—(trifluor—metil)-4—metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk.
A végtermékek előállítása
1A) példa
4,6-Dimetoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=MeO; R5=6-MeO;
Ar=2,6-CI2C5H3]
0,5 g (0,0017 mól) 2-(klór-metil)-4,6-dimetoxi-szacharint, 0,33 g (0,0017 mól) 2,6-diklór-benzoesavat és 17 g (0,25 ml, 0,0017 mól) trietil-amint 15 ml toluolban 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 40 tér
124 fogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal. 0,44 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 200-201 °C, hozam: 53%.
Az 1A) példában ismertetett eljárás szerint az 1. táblázatban megadott, (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. A reakciókat cézium-karbonát vagy kálium-karbonát, mint bázikus katalizátor jelenlétében, egy megfelelő szerves oldószerben játszatjuk le. Az alkalmazott oldószert és a katalizátort, valamint a végtermék olvadáspontját, a kristályosításához használt oldószert, valamint a hozamot a táblázatban megadjuk. A példákban kiindulási anyagként a megfelelő 4-R4—R5—2—(klór-metil)-szacharint alkalmazzuk. Leírásunkban a további-
akban az alábbiakban megadott rövidítéseket alkalmazzuk:
Ac acetil
Mór morfolinil
pip piperazinil
Bzl benzil
azét azetidinil
imidazol imidazolil
pyr pirrolidinil
pid piperidinil
- 125 -
ε <ΰ
Ν VS
-Ρ C ο C4 m χΰ X (β >
ι—4 ο
Ρ Φ Ν ια
Ό X <—I ο
r—< Ο X
<*) α>
r~4 *—♦ -C
1 1
ο <Λ ο
ΓΏ Ο ο
t—1 γΗ £
-ρ <β χΰ ι—< X Χβ +»
I <ΰ \ ρ Ρ ο Φ -ρ Ν χΰ ω ν Ό ·Η X Γ-1 r-* <ΰ Ο -Ρ
ΙΓ> CE <τ IX
CÖ r-1 Ό IX
Ο Ο <χ
X m X <χ> υ <Ν »-4 υ
I κ£>
(Ν
Ν X ο Ο
I Ο r4
Ν Λ
I Π
I
Ο<1 γ*4 U
I φ (Ν
<Ν (Ν ο
<*> ο η <η
X X X X
ο 1 U Ο
Χ0 *—* 1
X X νο
υ υ
φ
f—4 φ X
λ:
λ:
•rs
-Ρ •Γ-5
«3 -Ρ
Ν ÍÖ
m Ν
-Ρ ω
χΰ -Ρ
•η χΰ •Γ-3
C
Φ C
-Ρ φ
Φ -Ρ
X φ
Λ! ι—I
XD Λ1
ω XI)
Ρ ω
XD Ρ
ε XI)
χ ε
X ο X
ο tö
ο X ο
ο Ν
C0 ω
-Ρ Ό •Η
Ο X
CÖ φ ρ
-ρ XD •Η
Ο *
CÖ φ
- 126 1AW) példa
6-Hidroxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2, 6-diklőr—benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; R^=6-0H;
Ar=2,6-CI2C6H3]
4,48 g (0,0235 mól) 2,6-diklór-benzoesavból és 3,82 g (0,0117 mól) Cs2CO3-ból metanolban 2,6-diklór-benzoesav—céziumsót készítünk. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot nagy vákuum alkalmazásával fél órán át vízmentesítjük. A kapott vízmentes só-vegyületet keveréssel 10-15 ml DMF-ben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 3,4 g (0,0117 mól) 2-(klór-metil)-6-hidroxi-4-izopropil-szacharint adunk. A kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten, 2-3 órán át melegítjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk, és 200 ml dietil-éter/etil-acetát (7:3) eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium—klorid-oldattal mossuk, és ezután vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiás módszerrel, szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. 4,53 g cím szerinti vegyületet kapunk, hozam: 87%.
2A) példa
4-Izopropil-2-szacharinul-metil-2,6-diklőr-3-hidroxi-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; r5=H;
Ar=2,6-Clj/3-OHCgH2l
1,4 g (0,0026 mól) 4-izopropil-2-szacharinil-metil—2,6—diklór-3-benzil-oxi-benzoátot és 50 ml etil-acetátot tar127 talmazó oldatot 0,3 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós paládium-katalizátorral és 0,5 ml ecetsawal kezelünk, és a reakcióelegyet lxlO5 Pa nyomáson hidrogéngáz nyomás alatt 16 órán át kevertetjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk.
1,16 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 78-80 °C, hozam: 100%.
példa
4-Izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklőr-3—hidroxi—benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; R5=6-MeO;
Ar=2,6-C12,3-OHC6H2]
2,5 g (4,4 mmol) 1BU) példa szerinti 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3—benzil-oxi-benzoátot, 0,7 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátort, 1 ml jégecetet és 100 ml etil-acetátot tartalmazó reakcióelegyet Parr hidrogénező lombikban 1,5 órán át 340 kPa nyomáson, hidrogéngáz atmoszférában kevertetünk. A kapott reakcióelegyet szuper cél szűrőrétegen átszűrjük, és 100 ml etil-acetáttal eluáljuk. Az egyesített szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, és ezután vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éter/hexán (1:1) elegyéből kristályosítjuk. 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 152-154 °C, hozam: 100%.
A fentiekben az 1A) példában ismertetett eljárás alkalmazásával egy megfelelő (IV) általános képletű 4-R4-R5-2—(halogén-metil)-szacharint egy megfelelő aril-karbonsavval
128 kezelve vagy az alábbiakban a 11. példában ismertetett eljárás alkalmazásával egy megfelelő (II) általános képletű szacharint egy megfelelő klór-metil-benzoáttal reagáltatva a 2. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő.
2. táblázat
Példa R4 R5 Ar
4 CD -CH(CF3)(CH3) H 2,6-Cl2C6H3
4CE -CH(CC13)(CH3) H 2,6-Cl2C6H3
4CF -CH(CF3)2 H 2,6-Cl2C6H3
5A) példa
6-Etoxi-4-izopropil-2-szacharinul-metil-2,6-diklőr—benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; R5=6-EtO;
Ar=2,6-Cl2C6H3]
500 mg (1,1 mmol) 6-hidroxi-4-izopropil-2-szacharinil—metil-2,6-diklór-benzoátot és 10-15 ml THF-t tartalmazó oldathoz szobahőmérsékleten 298 mg (1,14 mmol) trifenil-foszfint, 52 mg (1,13 mmol) etanolt és 198 mg (1,14 mmol) dietil—azo-dikarboxilátot adunk. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át kevertetjük, majd szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. 370 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, porszerű anyag forrná • · • ·
- 129 jában. Olvadáspont: 140-141 °C, hozam: 70%.
7A) példa
6-(2-terc-Butoxi-2-oxo-etoxi)-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr;
R5=6-OCH2(CO)Oterc-Bu; Ar=2,6-C12C6H3]
I, 0 g (2,3 mmol) 6-hidroxi-4-izopropil-2-szacharinil- —metil-2,6-diklór-benzoátot és 40 ml acetont tartalmazó oldathoz szobahőmérsékleten 0,62 g (4,5 mmol) vízmentes kálium-karbonátot és 0,66 g (3,4 mmol) terc-butil-bróm-acetátot adunk. A reakcióelegyet 4-5 órán át kevertetjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 1,13 g cím szerinti vegyületet kapunk, üveges anyag formájában. Hozam: 90%.
7B) példa
6- (2-Benzil-oxi-2-oxo-etoxi)-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; r5=6-OCH2(CO)OBzl; Ar=2,6-Cl2CgH3]
A fenti eljáráshoz hasonló módon 6-hidroxi-vegyületből és benzil-bróm-acetátból a kívánt cím szerinti vegyületet kapjuk üveges anyag formájában. Hozam: 61%.
II. példa
4- (Dimetil-amino) -2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=NMe2; R5=H;
Ar=2,6-Cl2CgH3]
A 18A) előállítási példában ismertetett eljárás sze130 rint 5 g 2-bróm-N,N-dimetil-anilint 3,5 g N,N-dietil-2-dimetil—amino-benzamiddá alakítunk. A kapott amidot a 18B) példában ismertetett eljárás szerint reagáltatjuk, és ily módon 65 mg 4-(dimetil-amino)-szacharint kapunk. Olvadáspont: 228—229 °C (dietil-éter/hexánból). 11,1 g 2,6-diklór-benzoil—kloridot, 1,9 g paraformaldehidet és 0,1 g megolvasztott cink-kloridot tartalmazó reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten, 2 órán át melegítünk, majd az elegyet vákuum alkalmazásával desztilláljuk. 3,5 g klór-metil-2,6-diklór-benzoátot gyűjtünk össze 145 °C hőmérsékleten aspirátor nyomáson, amely vegyület hűtésre megszilárdul. Olvadáspont: 70-72 °C. 4-(dimetil-amino) —szacharint , 0,1 ml diizopropil-etil-amint és 1 ml vízmentes acetonitrilt tartalmazó oldathoz 100 mg klór-metil-2,6—diklór-benzoátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 48 órán át, majd 50 °C hőmérsékleten 24 órán át kevertetjük. Amikor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (MDC) a reakció végét jelzi, a reakcióelegyet EtOAc-be öntjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A kromatográfiás tisztítás után MDC-ben 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
12. példa
- Izopropil - 6 -metoxi-2 -szacharinul-metil - 2,6-diklór-3-[2-(l-metil-4-piperidinil)-etoxi]-benzoát--hidroklorid-1/2 hidrát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; R5=6-MeO;
Ar=2,6-CI2 r 3-OC2H4(lMe-4-pid)C5H2]
a) 3,73 g (7,8 mmol) 4-izopropil-6-metoxi-2-szachari• · · • · · · ·· ···· • · • ♦
- 131 nil—metil-2,6-diklór-3-hidroxi-benzoátot, 1,92 g (7,3 mmol) 4— (2-hidroxi-etil)-1-karbobenzil-oxi-piperidint, 2,27 g (8,6 mmol) trifenil-foszfint és THF-t tartalmazó reakcióelegyhez 0 °C hőmérsékleten THF-ben oldott 1,5 g (8,6 mmol) dietil—azo-dikarboxilátot csepegtetünk. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük, majd dietil-éterrel hígítjuk. A reakcióelegyet 5 tömeg%-os nátrium—hidroxid-oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként hexán/diklór-metán/dietil-éter (5:3:2) elegyet alkalmazva. 4,5 g 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil—metil-2,6-diklór-3-[2-(l-karbobenzil-oxi-4-piperidinil)-etoxi]-benzoátot kapunk.
b) Metanol/etil-acetát (5:1) elegyben oldott 4,5 g (6,2 mmol) 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil—metil-2,6-diklór-3-[2-(l-karbobenzil-oxi-4-piperidinil)-etoxi]-benzoáthoz 5 ml 37 tömeg%-os vizes formaldehidet, majd 1,0 g 10 tömeg% fém-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátort adunk. A reakcióelegyet Parr hidrogénező lombikba helyezzük, és 340 kPa nyomáson, 6 órán át hidrogénezzük, majd további 0,3 g 10 tömeg% fém-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátort és 2 ml 37 tömeg%-os formaldehidet adunk hozzá, és a hidrogénezést további 4 órán át folytatjuk. A katalizátort ezután kiszűrjük, majd a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot megosztjuk 250 ml diklór-metán/telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (2:1) elegyében, a fázisokat szétválasztjuk, majd a szerves fázist vízzel, és ezt követően sóoldattal mossuk. A
- 132 -
szerves fázist ezután vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 1,3 g 4-izopropil-6-metoxi-2—szacharinil—metil-2,6-diklór-3-[2-(1—metil-4-piperidinil)—etoxi]-benzoátot kapunk. Hozam: 35%. 1,3 g kapott terméket feloldunk diklór-metán/dietil-éter (1:1) elegyében, majd az oldatot éteres hidrogén-kloriddal kezeljük. Az oldatot 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, lehűtjük, ultrahanggal kezeljük, majd ezután 10 percen át állni hagyjuk. Az oldatot dekantáljuk, majd a maradékot dietil-éterrel kezeljük, lehűtjük, ultrahanggal kezeljük, majd állni hagyjuk. A kapott szilárd anyagot dietil-éterrel szuszpendáljuk, szűrjük, majd 45 °C hőmérsékleten, vákuum alkalmazásával vízmentesítjük. 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, porszerű anyag formájában. Olvadáspont: 133-135 °C.
13. példa
4-Izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-[2-(4-metil-l-piperazinil)-etoxi]-benzoát--dihidroklorid*3/4 hidrát-1/4 izopropanol előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; R5=6-MeO;
Ar=2,6 -Cl2,3-OC2H4(4Me-l-pid)C6H2]
1,42 g (3,0 mmol) 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil—metil-2,6-diklór-3-hidroxi-benzoátot, 0,47 g (3,25 mmol) 1—(hidroxi-metil)-4-metil-piperazint (Cymerman-Craig és társai, Australian Journal Chemistry 1956. 89-94), 0,87 g (3,3 mmol) trifenil-foszfint és 30 ml THF/diklór-etán (5:1) elegyet tartalmazó reakcióelegybe 0 °C hőmérsékleten, 0,57 g (3,27 mmol) dietil-azo-dikarboxilátot és 5 ml diklór-etánt adunk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegybe katalitikus mennyiségű • ·
- 133 dimetil-amino-piridint adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 1 éjszakán át argongáz atmoszférában kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként
5-10 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. 0,63 g 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-[2-(4-metil-l-piperazinil)-etoxi]-benzoátot kapunk. Hozam: 34,8%. A terméket 3 ml diklór-metánban feloldjuk, majd éteres hidrogén-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet dietil—éterrel hígítjuk, ultrahanggal kezeljük, majd dekantáljuk. A maradékhoz további dietil-étert adunk, és a képződő csapadékot szűrjük, majd izopropanolból kristályosítjuk. 0,53 g cím szerinti vegyületet kapunk, törtfehér színű por formájában. Olvadáspont: 151 °C (bomlik).
14. példa
4-Izopropil-6-[1-(N,N-dibenzil-amino-karbonil)metoxi]-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; R5=6-OCH2(CO-1,1-N,N—diNBzl2); Ar=2,6-Cl2C6H3]
1,0 g (225 mmol) 4-izopropil-6-hidroxi-2-szacharinil—metil-2,6-diklór-benzoátot, 1,15 g (3,6 mmol) N,N-dibenzil—2 —bróm-acetamidot, 0,454 g (2,7 mmol) kálium-karbonátot és DMF-t tartalmazó reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 17 órán át kevertetünk. A reakcióelegyből ezután a DMF-t vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetátban felvesszük és háromszor vízzel, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton vízmen134 tesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. Sárgaszínű, olajos anyagot kapunk, amit sziliakgéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítunk, eluensként 15 térfogati etil-acetátot tartalmazó hexánt, majd 30 térfogati etil—acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával. 603 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 110-111,5 °C. Hozam: 39,3%.
15. példa
4-Etoxi-6-hidroxi-2 -szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=EtO; r5=6-OH;
Ar=2, 6-Cl2C6H3]
1,702 g (8,912 mól) 2,6-diklór-benzoesavat, 1,423 g (4,367 mmol) cézium-karbonátot és metanolt tartalmazó reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, 3 órán át kevertetünk. Az oldószert ezután vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a 2,6-diklór-benzoesav céziumsóját vízmentesítjük nagy vákuum alkalmazásával 2,5 órán át. A sót ezután vízmentes DMF-ben felvesszük, és 1,3 g (4,456 mmol) 2-(klór—metil)-4-etoxi-6-hidroxi-szacharint adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, 40 órán át kevertetjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist háromszor vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és ezután nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluálószerként 50 térfogati etil-acetátot tártál*·*·
135 mazó hexánt alkalmazva. 1,481 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 216-217 °C, hozam: 74,4%.
16. példa
4-Etoxi-6-[1-(5-dimetil-amino-metil-2-furanil)—metoxi]-2-szacharinil-metil-2,6-diklőr-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=EtO; r5=6-OCH2 (2-furanil-5CH2N(CH3)2); Ar=2,6-C12C6H3]
0,625 g (1,40 mmol) 4-etoxi-6-hidroxi-2-szacharinil—metil-2,6-diklór-benzoátot és THF-t tartalmazó oldathoz nitrogéngáz atmoszférában 0,386 g (1,47 mmol) trifenil-foszfint, majd ezt követően 0,230 g (1,48 mmol) 5-dimetil-amino-metil—2—hidroxi-metil-furánt adunk hozzá. A reakcióelegybe ezután 0,268 g (1,54 mmol) dietil-azo-dikarboxilátot adunk, majd ezt követően a reakcióelegyet 17 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a kapott olajos anyagot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetát alkalmazásával. A cím szerinti vegyületet kapjuk, fehér, szilárd anyag formájában. A terméket etil-acetát/hexán elegyéből kristályosítjuk. Olvadáspont: 157-158 °C.
• 4 · ·
- 136 -
17. példa
4-Etoxi-6-[1-(4-terc-butoxi-karbonil-l-piperazinil—karbonil)—metoxi]-2-szacharinil-metil-2, 6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=EtO; R5=6-OCH2(4-terc—BuOCO-l-pipCO); Ar=2,6-C12CgH3]
0,500 g (1,12 mmol) 4-etoxi-6-hidroxi-2-szacharinil—metil-2,6-diklór-benzoátot, 0,376 g (2,24 mmol) kálium-karbonátot, DMF-t, és 0,688 g (2,24 mmol) 1-(bróm-acetil)-4—(terc-butoxi-karbonil)-piperazint [Arimoto és társai, J. Antibiotics 39(9), 1243-1256 (1986)] tartalmazó reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 17 órán át kevertetünk. Az oldószert ezután vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot etil—acetátban felvesszük, és háromszor vízzel, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. Világosbarna színű, olajos anyagot kapunk. Az olajat szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, 60 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. 219 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, kristályos, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 193-195 °C, hozam: 29,1%.
18. példa
4-Etoxi-6-[2-(benzil-oxi)-etoxi]-2-szacharinil-metil-2,6-diklőr-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=EtO; R5=6-OC2H4(2-OBzl); Ar=2,6-Cl2CgH3]
0,900 g (2,11 mmol) 2-(klór-metil)-4-etoxi-6-[2-(ben···
- 137 zil-oxi)-etoxi]-szacharint, 0,604 g (3,16 mmol) 2,6-diklór—benzoesavat, 0,467 g (3,38 mmol) kálium-karbonátot és DMF-t tartalmazó elegyet nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, 17 órán át kevertetűnk. Az oldószert ezután vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, háromszor vízzel, majd ezt követően telített nátrium—hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton vízmentesítjűk, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. Olajos anyagot kapunk, amit etil-acetát/hexán elegyből kristályosítunk.
0,766 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 121—122 °C, hozam: 62,5%.
19. példa
4-Etoxi-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-szacharinil-metil—2,6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=EtO; r5=6-OC2H4(2-OH); Ar=2,6-Cl2C6H3]
0,667 g (1,15 mmol) 4-etoxi-6-[2-(benzil-oxi)-etoxi]—2—szacharinil-metil—2,6-diklór-benzoátot és etil-acetátot tartalmazó oldathoz 150 mg 10 tömeg% fém-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátort adunk, majd a reakcióelegyet Parr hidrogénező lombikba helyezzük és 340 kPa nyomáson 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. Színtelen, olajos anyagot kapunk, amit etil-acetát/hexán elegyéből kristályosítunk.
417 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag
138 formájában. Olvadáspont: 166 °C, hozam: 73,9%.
20. példa
4-Izopropil-6-[1-(1,1-difenil-metil)-3-azaetidinil—oxi]—2 -szacharinul -metil—2,6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; r5=6-(1,1-PÍ12CH) —3 -azetO; Ar=2,6-CI2C5H3]
Az 5A) példában ismertetett eljáráshoz lényegében hasonló módon 0,500 g (1,13 mmol) 4-izopropil-6-hidroxi-2—szacharinil-metil—2,6-diklór-benzoát, 35 ml THF, 0,310 g (1,18 mól) trifenil-foszfin, 0,297 g (1,24 mmol) 1-benzhidrilazetidin-3-ol [Anderson és Lók, J. Org. Chem. .37 (24) 3953-3955 (1973)] és 0,216 g (1,24 mmol) azo-dikarboxilát alkalmazásával, majd a kapott termék szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon végzett tisztításával, eluensként 30 térfogat% etil—acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva 633 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 205-207 °C. Hozam: 84,2%.
23. példa
4-Etoxi-6-[1-(benzil-oxi-karbonil)-metoxi]—2-szacharinil-metil—2, 6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=EtO; R5=6-OCH2C(0)OBzl; Ar=2,6-Cl2CgH3]
0,612 g (1,37 mmol) 4-etoxi-6-hidroxi-2-szacharinil—metil—2,6-diklór-benzoátot, 0,379 g (2,74 mmol) kálium-karbonátot, 0,426 g (1,86 mmol) benzil-bróm-acetátot és 40 ml acetont tartalmazó reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, 17 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet di- 139 ♦♦·< ♦· ···
etil—éterrel hígítjuk, szűrjük, majd a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott fehérszínű, gumiszerű anyagot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 30 térfogati etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. A maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. 638 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont 157-158,5 °C, hozam: 78,4%.
24. példa
4-Etoxi-6-[1-(karboxi)-metoxi]—2-szacharinil-metil—2,6-diklőr-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=EtO; R5=6-OCH2(1-COOH);
Ar=2,6-CI2C5H3]
0,560 g (0,942 mmol) 4-etoxi-6-[1-(benzil-oxi-karbonil)—metoxi]-2-szacharinil-metil—2,6-diklór-benzoátot tartalmazó etil-acetátos jéggel hűtött oldatba, nitrogéngáz atmoszféra alatt 100 mg 10 tömeg% fém-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátort adunk. A kapott reakcióelegyet hidrogéngázzal töltött ballon alkalmazása mellett 2,5 órán át kevertetjük, majd további 150 mg katalizátort adunk hozzá, és a kevertetést hidrogéngáz atmoszférában 17 órán át folytatjuk. A katalizátort ezután szűréssel, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. Színtelen, olajos anyagot kapunk, amit nagy vákuum alkalmazásával kristályosítunk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegyéből kristályosítjuk. 417 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 179-180 °C, hozam: 87,8%.
- 140 -
25. példa
4-Izopropil-6-(3-azetidinil-oxi)-2-szacharinil-metil—2,6-diklőr-benzoát-metánszulfonát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; R^=6-azetO;
Ar=2,6-C12C6H3]
0,584 g (0,877 mmol) 4-izopropil-6-[1-(1,1-difenil—metil)-3-azetidinil-oxi]-2-szacharinil-metil—2,6-diklór-benzoátot, 45 ml metanolt és 15 ml etil-acetátot tartalmazó oldatba 100 g 10% fém-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátort adunk. A kapott reakcióelegyet Parr hidrogénező berendezésbe helyezzük, 340 kPa hidrogéngáz nyomás alatt 5 órán át hidrogénezzük, majd további 400 mg katalizátort adagolunk be és a reakcióelegyet 2 órán át tovább hidrogénezzük. A katalizátort ezután szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. Színtelen, olajos anyagot kapunk, amit etil-acetátban oldott 1 mólekvivalens metánszulfonsawal kezelünk, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A kapott gumiszerű anyagot dietil-éterrel trituráljuk. A fehér, szilárd anyagot szűrjük, majd 10 órán át nagy vákuum alkalmazása mellett szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk piszkosfehér színű, szilárd anyag formájában.
Az 5A) példában ismertetett eljáráshoz alapvetően hasonló módon, de a megfelelő alkoholt etanollal helyettesítve a 3A táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. A táblázatban megadjuk az előállított vegyületek olvadáspontját, a kristályosításhoz alkalmazott oldószert, hozamot és a szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon ;··· .··, ·· ....
...· ♦._· · · ·
- 141 végzett kromatografálásnál alkalmazott oldószer összetételét (króm, oldószer) is.
J ι
142 :··* ···
β CM i-4 β « CM ____> C β β CM
•m C> •m CM r—f •íŰ •<ö *ÍÜ r4
X CM X r-4 u X X X o
0) X φ O CM 0) <D 0) CM
Λ o Λ CM ’T’ X r x Λ Λ Λ X
\ U-, kJ \ \ CM U
0 co 0 CD 0 CM 'T o o o m υ «·
< CM ® < CM 0 10 << m < 00 X
o o O U zs o o o o
-P -p -P kJ 1) -P -P -P Φ
X X H kJ +3 H w M X X
dP dP dP X dP dP dP dP
in o O o O in r*
co ι-I CO dP O ΓΊ co in CM
ΙΟ
I xj* in
:2
P
<D <D Cű ω
N 1 N 1 c | o
ω i tű i 4? i rO
•H •H <0 cö
X- X
CO CO CO CO m CO CO CO
40 X X X X X X X X
ctí N 10 10 10 10 10 10 10 \©
O Ό U O O υ O o
CM CM CM CM CM CM CM CM
1—1 r~4 r4 r-4 r4 r-4 r4 r4 r-4
O U o o U O u U
<0 <0 10 ιο 10 MO 10 1 10
-P *► • κ K K κ
CM CM CM CM CM CM CM CM
<
σ>
X o
CM
CM X Ό
N X O
CM O m u X co U —
CM X X o o
I o
I
CM m X o
X u cC r—'
CM rí CM »
co σι
CM CM
CM
T Q
CM
CM
-P
V
CM T o ó <0
CM m
X
O
X o
N X o
CM X o
X u o
I
CM z CM
<N
CO X CO
X o X
o y o
*—* 01
X o X
o CM X o o Q
CM m
r-4 X
N Ό
X •S—
CM 2
O CM
O CM CM CM
co m X Ό X O X o
X Q U X z
CM o
X ·%—
u u
o CM
1 X
kO o
o
co
CM ro x CM CO
A tribitil-foszfint trifenil-foszfinnal és a dietil-étert THF-el helyettesítettük.
143
34. példa
4-Izopropil-6-[(3-karboxi)-propoxi]—2-szacharinil—metil—2,6-diklőr-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; R5=6-OC3Hg(3-C00H);
Ar=2,6-Cl2C6H3]
1,2 g 4-izopropil-6-[3-(benzil-oxi-karbonil)-propoxi]—2-szacharinil—metil—2,6-diklór-benzoátot, 60 ml etil-acetátot és 0,5 g 10 tömegi fém-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátort tartalmazó reakcióelegyet Parr hidrogénező berendezésben 14 órán át hidrogénezünk. A katalizátort ezután celit szűrőközeg alkalmazásával eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot dietil-aminnal kezeljük és ily módon a végtermék dietil-amin-sóját kapjuk, amit szilícium- dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon kromatografálunk, eluensként 10-20 térfogati etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt és 10-30 térfogati metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. 0,68 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, habos, szilárd anyag formájában.
36. példa
4-Izopropil-6-[2-(hidroxi)-etoxi]-2-szacharinil—metil—2,6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; R5=6-OC2H4(2-OH);
Ar=2,6-Cl2C6H3]
2,65 g 4-izopropil-6-[2-(benzil-oxi)-etoxi]-2—szacharinil—metil—2,6-diklór-benzoátot, 0,8 g 10 tömegi fém-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátort és 300 ml etil-acetát/metanol (8:2) elegyet tartalmazó reakcióelegyet Parr hidrogénező berendezésben 3 órán át 340 kPa nyomáson hidrogénezünk. Ezután
144 a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilicium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 10 térfogati etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. 1,93 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, habos, szilárd anyag formájában. Hozam: 86%.
37. példa
4-Izopropil-6-[2-(N, N-dimetil-amino-metil-karbonil—oxi)-etoxi]—2-szacharinil-metil—2,6-diklőr-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; R5=6-OC2H4(2-OC(O)CH2NMe2); Ar=2,6-CI2C6H3]
1,31 g (26,84 mmol) 4-izopropil-6-[2-(hidroxi)-etoxi]—2—szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot, 0,29 g (28,12 mmol)
N, N-dimetil-glicint és 35 ml diklór-metánt tartalmazó reakcióelegybe 1,65 g (79,97 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet, majd ezt követően 0,29 g (23,73 mmol) 4-dimetil-amino-piridint adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 24 órán át kevertetjük, majd az oldatot szűrjük, és a szüredéket vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilicium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 20 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával, majd a második oszlopon eluensként etil-acetátot alkalmazva. 0,72 g cím szerinti vegyületet kapunk (jelzése: 37a példa szerinti vegyület). A terméket 25 ml diklór-metánban feloldjuk, majd
O, 12 g (0,082 ml) metánszulfonsawal kezeljük, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 0,81 g cím szerinti vegyületet kapunk • ·
- 145 fehér, habos, szilárd anyag formájában (jelzése: 37b példa szerinti vegyület). Hozam: 96%.
38. példa
4-Izopropil-6-(dimetil-amino-karbonil—oxi)-2-szacharinil—metil—2,6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; r5s=6-(OC(0)NMe2); Ar=2,6-Cl2CgH3]
0,5 g (1,12 mmol) 4-izopropil-6-hidroxi-2-szacharinil—metil-2,6-diklór-benzoátot, 0,17 g (1,11 mmol) DBU-t és THF-t tartalmazó reakcióelegybe 0 °C hőmérsékleten, 0,12 g (1,11 mmol) dimetil-karbamoil-kloridot adunk. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 1/2 órán át, majd szobahőmérsékleten 15 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot szilícium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként diklór-metánt alkalmazva. 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk fehérszínű, habos, szilárd anyag formájában. Hozam: 38%.
39. példa
4-Izopropil-6-[1-(karboxi)-metoxi]-2-szacharinil—metil—2,6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; r5=6-OCH2(COOH);
Ar=2,6-Cl2CgH3]
0,94 g 6-(2-terc-butoxi-2-oxo-etoxi)-4-izopropil-2—szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot feloldunk 30 ml diklór—metánt és 20 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó oldatban,
4
- 146 majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 6-7 órán át kevertetjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradék trifluor-ecetsavat diklór-metán, dietil-éter és metanolos ko-desztillációval távolítjuk el. A kapott maradékot dietil-éterben feloldjuk, majd az éteres oldatot feleslegben lévő trietil-aminnal kezeljük. A reakcióelegyet 1-2 órán át állni hagyjuk, majd a csapadék formájában kivált trietil-amin—sót szűrjük, és diklór-metán/hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,64 g cím szerinti vegyületet kapunk trietil-amin-só formájában. Olvadáspont: 136-137 °C. Hozam: 63%.
40. példa
4-Izopropil-6-[1-(karboxi)-metoxi]-2-szacharinil—metil—2,6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; R5=6-OCH2(COOH); Ar=2,6-CI2C5H3]
A 39. példában ismertetett eljárás szerint eljárva, de a trietil-amint dietil-aminnal helyettesítve, 4,3 g 6-(2-terc—butoxi-2-oxo-etoxi)-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát és 140 ml diklór-metán/trifluor-ecetsav (1:1) elegy alkalmazásával 2,61 g cím szerinti vegyületet kapunk dietil—amin-só formájában. Olvadáspont: 155,5-157 °C.
41. példa
4-Izopropil-6-[1-(karboxi)-difluor-metoxi]-2-szacharinil—metil—2,6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; r5=6-OCF2(COOH); Ar=2,6-Cl2CgH3]
Benzil-bróm-difluor-aceátot DMF-ben 4-izopropil-6-hidroxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoáttal kezelve kálium147 —karbonát jelenlétében 4-izopropil-6-[1-(benzil-oxi-karbonil)—dif luor-metoxi]-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk, amit 10 tömeg% fém-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében Parr hidrogénező berendezésben hidrogénezve a cím szerinti vegyületet kapjuk.
42. példa
4-Izopropil-6-[1-(karboxi)-diklór-metoxi]-2-szacharinil—metil—2,6-diklőr-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; r5=6-OCC12(COOH); Ar=2,6-CI2C5H3]
Benzil-triklór-aceátot DMF-ben 4-izopropil-6-hidroxi—2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoáttal kezelve kálium—karbonát jelenlétében 4-izopropil-6-[1-(benzil-oxi-karbonil)—diklór-metoxi]-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk, amit 10 tömeg% fém-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében Parr hidrogénező berendezésben hidrogénezve a cím szerinti vegyületet kapjuk.
43. példa
4-Izopropil-6- [1- (dimetil-amino-etil-N-metil-amino—karbonil)-metoxi] -2-szacharinil—metil—2,6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr;
R5=6-OCH2(CONH(CH2)2N(CH3)2; Ar=2,6-CI2C6H3]
a) 1,037 g (1,750 mmol) 6-(2-benzil-oxi-2-oxo-etoxi)—4—izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot, etil—acetátot és 500 mg 10 tömeg% fém-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátort hidrogéngázzal töltött ballon alkalmazásával 3 órán át, keverés közben hidrogénezünk. A reakcióelegyből a « · ·
- 148 katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 0,843 g 4-izopropil-6-[1-(karboxi)—metoxi]-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk. Olvadáspont: 138-139,5 °C, hozam: 95,9%.
b) 1,5 g (2,99 mmol) 4-izopropil-6-[1-(karboxi)—metoxi]-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot, tionil—kloridot és 2 csepp DMF-t tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában, 2 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az oldószert ezután vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot diklór-metánban feloldjuk. A kapott oldathoz 0,642 g (6,28 mmol) TMEDA-t adunk, majd a kapott reakcióelegyet 17 órán át kevertetjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot 25 ml víz és 200 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, háromszor 1 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd sóoldattal mossuk, és ezután nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot szilícium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 10 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. 1,001 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, habos anyag formájában. Hozam: 57,1%.
44. példa
4-Izopropil-6-[1-(4-metil-1-piperazinil-karbonil)-metoxi] -2-szacharinil—metil—2,6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr;
R5 = 6-OCH2 (4-Me-pipCO); Ar=2,6-C12C6H3]
A 43b példában ismertetett eljárás szerint eljárva
149
1,00 g (1,99 mmol) 4-izopropil-6-[1-(karboxi)-metoxi]-2—szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát, tionil-klorid és 2 csepp DMF, majd diklór-metán és 0,419 g (4,18 mmol) N-metil—piperazin alkalmazásával; majd a termék szilícium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon történő kromatografálásával, eluensként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával 853 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér, habos anyag formájában. Hozam: 73,3%.
45. példa
1) 4-Izopropil-6-metoxi-2-szacharinil—metil—2,6-diklór-3-[2-(l-metil-3-pirrolidinil)-etoxi]-benzoát és
2) 4-izopropil-6-metoxi-2 -szacharinil—metil—2,6-diklór--3- [2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etoxi]-benzoát előállítása
1) [(I) általános képletben R4=iPr; R5=6-MeO;
Ar=2,6-C12,3-OC2H4(l-Me-3-pyr)CgH2]
2) [(I) általános képletben R4=iPr; R^=6-MeO;
Ar=2,6-C12,3-OC2H4(l-Me-2-pyr)CgH2]
A 13. példában ismertetett eljárás szerint eljárva, de az 1-(2-hidroxi-etil)-4-metil-piperazin helyett 3-(2-hidroxi—etil)-1-metil-pirrolidint vagy 2-(2-hidroxi—etil)-1-metil—pirrolidint alkalmazva várhatóan a cím szerinti vegyületeket kapjuk.
I
- 150 -
46, példa
4-Izopropil-6- (dimetil-amino-szulfonil-oxi) -2-szacharinil—metil—2,6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr; R5=6-NMe2SO2O;
Ar=2,6-Cl2CgH3]
1,0 g (2,25 mmol) 4-izopropil-6-hidroxi-2-szacharinil—metil-2,6-diklór-benzoátot és THF-t tartalmazó oldatot jeges vízzel lehűtünk, majd az oldathoz 0,47 ml (3,37 mmol) DBU-t, majd ezt követően 0,36 ml (3,34 mmol) dimetil-szulfamoil-kloridot adunk. A kapott reakcióelegyet hűtés közben 0,5 órán át kevertetjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 1 éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután egyesítjük hasonló kísérletsorozattal előállított, de kiindulási anyagként 0,5 g 2,6-diklór-benzoátból előállított reakcióeleggyel, majd az egyesített reakcióelegyet jég/víz elegyébe öntjük, és ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist háromszor 15 ml vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot szilícium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 50 térfogat% diklór—metánt tartalmazó hexán alkalmazásával. 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű anyag formájában. Hozam: 19%.
47, példa
5A) példában ismertetett eljáráshoz alapvetően hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy az etanol helyett egy megfelelő alkoholt, mint például benzil-oxi-poli(rövidszénláncú alkilén)-hidroxi, HO (CH2O) m-A,
I
HO-(CH2)η-{5 -[(CH2)n-N=B)-2-furanil]},
HO-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B)-2-tienil] },
HO-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B)-l-R-2-pirrolil] },
HO-(CH2)n-/-(CH2)n-N=B', vagy
HO-(CH2)n-=-(CH2)n-N=B1 alkalmazva, és kívánt esetben a 6-hidroxi-4-izopropil-2—szacharinil-metil-2,5-diklór-benzoátot a megfelelően helyettesített 4-R4-R5-0H-2-szacharinil-metil-aril-karboxiláttal helyettesítve várhatóan olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, ahol R5 jelentése benzil-oxi-poli(rövidszénláncú alkilén)-oxi,
-0-0- (CH2)n-{5- [(CH2)n-N=B)-2-furanil] },
-0-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B)-2-tienil] } ,
-O-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B)-l-R-2-pirrolil] },
-0-(CH2)n-/-(CH2)n-N=B· , vagy
-0-(CH2)n-=-(CH2)n-N=B'.
48. példa
A 23. példában ismertetett eljáráshoz alapvetően hasonló módon járunk el, de a benzil-bróm-acetátot megfelelő XC(R')2COOR általános képletű vegyülettel helyettesítjük, és kívánt esetben a 4-etoxi-6-hidroxi-2-szacharinil-metil-2,6—diklór-benzoátot a megfelelően helyettesített 4-R4-R5-0H—2—szacharinil-metil-aril-karboxiláttal helyettesítjük, és így várhatóan olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében R5 jelentése -O-C(R')2COOR.
49. példa
A 24. példában ismertetett eljáráshoz alapvetően ha ·
- 152 sonló módon járunk el, de 4-etoxi-6-[1-(benzil-oxi-karbonil)—metoxi]-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot a megfelelő 4-R4-R5-(O-C(R‘)2COOCH2C6H5)-2-szacharinil-metil-aril—karboxiláttal helyettesítjük, és így várhatóan olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében R5 jelentése -0-C(R')2COOH.
50. példa
A 37. példában ismertetett eljáráshoz alapvetően hasonló módon járunk el, de kívánt esetben 4-izopropil-6-[2—(hidroxi)-etoxi]-2-szacharinul-metil-2,6-diklór-benzoátot a megfelelő 4-R4-R5-(hidroxi-rövidszénláncú alkoxi)-2-szacharinil-metil-aril—karboxiláttal helyettesítjük, és az N,N—dimetil-glicint HOOC(CH2)n-N=B megfelelő savval helyettesítjük, így várhatóan olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében R5 jelentése -0-(CH2)nOC(O)(CH2)n-N=B.
51. példa
A 37. példában ismertetett eljáráshoz alapvetően hasonló módon járunk el, de kívánt esetben 4-izopropil-6-[2—(hidroxi)-etoxi]-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot a megfelelő 4-R4-r5-[hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén—oxi)]—2-szacharinil-metil-aril—karboxiláttal helyettesítjük, és az N,N—dimetil-glicint HOOC(CH2)n-N=B megfelelő savval helyettesítjük, így várhatóan olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében jelentése -0-(CH2)n-0-(CH2)n-0-C(0)(CH2)n-N=B.
52. példa
a) A 17. példában ismertetett eljáráshoz alapvetően • · « « · · ··· ··· * ·
- 153 hasonló módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kívánt esetben a 4-etoxi-6-hidroxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklórbenzoátot a megfelelően helyettesített 4-R4-R5-0H-2-szacharinil-metil-aril—karboxiláttal és az 1-(bróm-acetil)-4-(tercbutoxi-karbonil)-piperazint a megfelelő X-(CH2)mC(0)N=B általános képletű halogenid-származékkal, ahol a képletben m értéke 1-4, helyettesítjük; vagy
b) A 38. példában ismertetett eljáráshoz alapvetően hasonló módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kívánt esetben 4-izopropil-6-hidroxi-2-szacharinil-metil-2,6—diklór—benzoátot a megfelelően helyettesített 4-R4-R5-0H-2—szacharinil-metil-aril—karboxiláttal és a dimetil-karbamoil—kloridot a megfelelő X-(CH2)mC(0)N=B általános képletű vegyülettel, ahol m értéke 1, helyettesítjük; vagy
c) A 43b) példában ismertetett eljáráshoz alapvetően hasonló módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kívánt esetben 4-izopropil-6-[1-(karboxi)-metoxi]-2-szacharinil- —metil-2,6—diklór—benzoátot a megfelelően helyettesített 4-R4-R5- [karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)]-2—szacharinil-metil—aril—karboxiláttal és a TMEDA-t a megfelelő HN=B általános képletű vegyülettel helyettesítjük és várhatóan olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében R5 jelentése -0-(CH2)m-C(0)-N=B.
53. példa
A 46. példában ismertetett eljáráshoz alapvetően hasonló módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kívánt esetben a dimetil-szulfamoil-kloridot szulfamoil-kloriddal helyettesítjük, és kívánt esetben a 4-izopropil-6-hidroxi-2-szacha « «
I
- 154 rinil-metil—2,6-diklór-benzoátot 4-R4-R5-0H-2-szacharinil—metil-aril-karboxiláttal helyettesítjük és így várhatóan olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében R5 jelentése amino-szulfonil-oxi.
54. példa
4-Izopropil-6-[2-(karboxi)-2,2-dimetil-etoxi]-2-szacharinil—metil-2,6-diklór-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=iPr;
r5=6-OCH2CH(CH3)2(2-COOH); Ar=2,6-C12C6H3]
0,73 g a 32a) példa szerint előállított 4-izopropil—6—[2-(benzil-oxi-karbonil)-2,2-dimetil-etoxi]-2-szacharinil—metil-2,6-diklór-benzoátot, 40 ml etil-acetátot és 0,2 g tömeg% fém-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátort tartalmazó reakcióelegyet hidrogéngázzal töltött ballon alkalmazásával, állandó keverés közben, 2 óránt át hidrogénezünk. A reakcióelegyet ezután celit szűrőközegen átszűrjük, és szárítjuk. 0,58 g cím szerinti vegyületet kapunk, habos anyag formájában. Hozam: 92%.
55. példa
4-Etoxi-6- [2- (Ν,Ν-dimetil-amino-metil-karbonil-oxi) —etoxi]-2-szacharinil—metil—2,6-diklőr-benzoát előállítása [(I) általános képletben R4=EtO;
R5=6-OC2H4OC(O)CH2NMe2; Ar=2,6-C12C6H3]
A 37. példában ismertetett eljáráshoz alapvetően hasonló módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kívánt esetben a 4-izopropil-6-[2-(hidroxi)-etoxi]-2-szacharinil-metil—2,6-diklór-benzoát helyett a 19. példában előállított vegyü155 letet alkalmazzuk, és ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk (jelzése: 55A példa szerinti vegyület), olvadáspont: 112-114 °C. A kapott terméket szilícium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva, majd a kapott olajos anyagot diklór-metán/hexán elegyéből kristályosítjuk. A szabad bázist a 37. példában ismertetett módon metánszulfonsav-sóvá alakítjuk, amit diklór—metán/hexán elegyéből kristályosítunk. A cím szerinti vegyület metánszulfonátját kapjuk (jelzése: 55B példa szerinti vegyület), olvadáspont: 160-161 °C.
Biológiai vizsgálatok
A HLE-inhibitor komplexek gátló konstansának (Ki) mérése ismert az általában kompetitív inhibitorokra vonatkozó igazán reverzibilis gátló konstansok meghatározására [Cha, Biochem. Pharmacol., 24, 2177-2185 (1975)]. A találmány szerinti vegyületek nem képeznek igazán reverzibilis inhibitor komplexeket, hanem az enzim bizonyos mértékben elfogyasztja őket. így Ki mérése helyett K£*-t számítjuk, ami az enzim reaktiválás sebességének és az enzim inaktiválás sebességének viszonya, koff/kon. A koff és kon értékeket mérjük és a Ki*-t számítjuk.
Az enzimatikus aktivitás inaktiválásának sebességét (kOn) a vizsgált vegyületre oly módon határozzuk meg, hogy a vizsgálati vegyület beadagolása után az enzim alikvot részének enzim aktivitását mérjük az idő függvényében. Az enzim aktivitásának logaritmusát ábrázolva az idő függvényében egy megfigyelt inaktiválási sebességet k^g kapunk, amit a • ·
- 156 ^obs = ln2/tl/2 összefüggéssel reprezentálhatunk, ahol tj/2 az enzim aktivitásának 50%-os csökkenéséhez szükséges idő. Az inaktiválás sebességét a következő összefüggésből határozhatjuk meg:
kobs
Kon= [I] ahol [I] az inhibitor vegyület koncentrációja.
A reaktiválási állandót koff hasonló módon módon határozhatjuk meg és a Ki* gátló konstanst a következő összefüggés alapján számítjuk:
Ki* = Koff/on.
A kon és Ki* értékeket a találmány szerinti szacharin—származékokra a 4. táblázatban foglaljuk össze. A vegyületeket az előállításukat bemutató példák számával azonosítjuk.
- 157 4. táblázat
Ida kon k 10 3 sec-1 K*i (nM)
12b 320 0,031
14. — 0,09
16. — 0,058
17. — 0,1
18. — 0,27
20. — 2,2
23. — 0,52/0,4
24. — 1,4/1,2*
25. 82 0,14
26. — 0,07
27. — 3,8
29. 180 0,038
30. 1,3 3,3
31. — 0,050
32B — 0,016
34. — 0,02
37a 235 0,02
37b — 0,019
38. — 0,033
39. — 0,012
40. 270 0,019
43b — 0,016
44. — 0,029
46. — 0,058
54. 297 0,052
55B — 0f 049
Két különálló kísérletre vonatkozó K*£ (nM) értékek « · · · · ·
- 158 Szabadalmi igénypontok

Claims (28)

1—pirrolidinil-, 1-piperidinil-,
1—pirrolidinil-, 1-piperidinil-,
1—pirrolidinil-, 1-piperidinil-,
1—pirrolidinil-, 1-piperidinil-,
1—pirrolidinil-, 1-piperidinil-,
1—pirrolidinil-, 1-piperidinil-,
1-imidazolil-, karboxi-(rövidszénláncú alkil)-amino-, vagy -N-(rövidszénláncú alkil)-[alkilén-N(alkil)2] ;
R' j elentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
jelentése klór- vagy fluoratom;
értéke 1-4;
értéke 0-4;
jelentése egy bármelyik hozzáférhető szénatomon keresztül kapcsolódó azetidinil-, pirrolidinil- vagy piperidi nil gyűrű, a nitrogénatomon R szubsztitu enssel helyettesített fentiekben felsorolt gyűrű, ahol R jelentése a fentiekben meg adottakkal azonos;
N=B jelentése amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)—amino-, ···<· ·· ♦ · ··· ··
- 161 dibenzil-amino-, 1-azetidinil-,
1-piperazinil-,
1-piperidinil-,
1-pirrolidinil-,
1-azetidinil-,
1. (I) általános képletű vegyületek és savaddíciős- vagy bázisokkal kialakított sói, ahol a képletben 1) Ar jelentése 1-3, azonos vagy különböző -0-(alkilén)-1—(rövidszénláncú alkil)-4-piperidil-, -0-(alkilén)-1—(rövidszénláncú alkil)-2-pirrolidinil- vagy -0—(alkilén)-1—(rövidszénláncú alkil)-3-pirrolidinilcsoporttal szubsztituált halogén-fenil, halogén-naftil vagy halogén—antril-csoport;
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy rövidszénláncú alkil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, polifluor-(rövidszénláncú alkil)-, poliklór-(rövidszénláncú alkil)—, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, ciano-, amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, rövidszénláncú alkoxi-, benzil-oxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, fenil- vagy karboxamidocsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-2, azonos vagy különböző, 5-, 6- vagy 7- helyzetű halogénatom, ciano-, nitro-, -N=B, 1-(rövidszénláncú alkil)-2—pirrolil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, polifluor—(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, poliklór—(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, amino—szulfonil-, rövidszénláncú alkil-, polifluor—(rövidszénláncú alkil)-, poliklór—(rövidszénláncú alkil)-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi-, «
- 159 hidroxil-, karboxil-, karboxamido-, hidroxi—
-(rövidszénláncú alkil)-, metilén-dioxi-, cikloalkiloxi-, formil-, amino-metil-, (rövidszénláncú alkil)-
—szulfonil-, polifluor—(rövidszénláncú alkil)- -szulfonil-, poliklór—(rövidszénláncú alkil)- -szulfonil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino- -szulfonil-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövid-
szénláncú alkilén—oxi)-, benzil-oxi-poli(rövidszénláncú alkilén—oxi)-, hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén—oxi)-, benzil-oxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport vagy ennek acetálja vagy ketálja vagy a hidroxilcsoportokon benzilcsoportokkal szubsztituált polihidroxi—(rövidszénláncú alkoxi)-csoport;
poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-,
-SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -0-(alkilén)-COOR,
-0-(alkilén)-COOH, -0-(alkilén)-N=B, -0-C(R*)2COOH, -O-C(R')2COOR, -O-C(X')2COOH, -O-C(X')2coor,
-0-(CH2)n0C(0)(CH2)n-N=B,
-O-(CH2)n-O-(CH2)nOC(O)(CH2)n-N=B, -0-(CH20)m-A-,
-O-(CH2)n-{5-í(CH2)n-N=B]-2-furanil} ,
-0-(CH2)n-{5- [ (CH2)n-N=B]-2-tienil} ,
-O-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B]-l-R-2-pirrolil},
-0-(CH2)m-C(O)-N=B, -0-(CH2)n-=-(CH2)n-N=B',
-0-(CH2)n-=-(CH2)n-N=B', amino-szulfonil-oxi- vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-oxi-csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, t
t
160 ···· ·♦ ·· · · · · < · 9 9 · * • * · ♦♦ ♦ * * 4 · ·« 4« 4 benzil-, 1,1-difenil-metil- vagy naftilcsoport, vagy 1-2 rövidszénláncú alkil-, vagy rövidszénláncú alkoxi csoporttal, vagy halogénatommal szubszti tuált fenil- vagy naftilcsoport;
N=B jelentése amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-,
2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós- vagy bázisokkal kialakított sói, amelyek képletében
Ar jelentése 1-3, azonos vagy különböző -0-(alkilén)-1—(rövidszénláncú alkil)-4-piperidil-, -0-(alkilén)-1—(rövidszénláncú alkil)-2-pirrolidinil- vagy -0—(alkilén)-1—(rövidszénláncú alkil)-3-pirrolidinilcsoporttal szubsztituált halogén-fenil, halogén-naftil vagy halogén—antril-csoport ,·
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy rövidszénláncú alkil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, polifluor-(rövidszénláncú alkil)-, poliklór-(rövidszénláncú alkil)—, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, ciano-, amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, rövidszénláncú alkoxi-, benzil-oxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, fenil- vagy karboxamidocsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-2, azonos vagy különböző, 5-, 6- vagy 7- helyzetű halogénatom, ciano-, nitro-, -N=B, 1-(rövidszénláncú alkil)-2—pirrolil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, polifluor—(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, poliklór—(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, amino—szulfonil-, rövidszénláncú alkil-, polifluor—(rövidszénláncú alkil)-, poliklór—(rövidszénláncú
164 ···· ·· ·ν • * · · · ♦ · ·· · · ·«·· ·»· ·« ·· · alkil)-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, karboxil-, karboxamido-, hidroxi— -(rövidszénláncú alkil)-, metilén-dioxi-, cikloalkiloxi-, formil-, amino-metil-, (rövidszénláncú alkil)—szulfonil-,
-szulfonil-,
-szulfonil-,
-szulfonil-, polifluor—(rövidszénláncú alkil) poliklór—(rövidszénláncú alkil) (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén—oxi)-, benzil-oxi-poli(rövidszénláncú alkilén—oxi)-, hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén—oxi)-, benzil-oxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport vagy ennek acetálja vagy ketálja vagy a hidroxilcsoportokon benzilcsoportokkal szubsztituált polihidroxi—(rövidszénláncú alkoxi)-csoport;
poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-,
-SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -0-(alkilén)-COOR,
-O-(alkilén)-COOH, -0-(alkilén)-N=B, -0-C(R1)2COOH,
-0-C(R')2COOR, -O-C(X')2COOH, -O-C(X')2coor,
-0-(CH2)nOC(O)(CH2)n-N=B,
-0-(CH2)n-O-(CH2)nOC(O)(CH2)n-N=B, -0-(CH20)m-A-,
-0-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B] -2-furanil},
-0-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B] -2-tienil} ,
-0-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B] -l-R-2-pirrolil} ,
-0-(CH2)m-C(O)-N=B, -0-(CH2)n-=-(CH2)n-N=B1,
-0-(CH2)n-=-(CH2)n-N=B1, amino-szulfonil-oxi- vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-oxi-csoport,
165
ahol R jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil-, 1,1-difenil-metil- vagy naftilcsoport, vagy 1-2 rövidszénláncú alkil-, vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport; N=B jelentése amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1—piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil-, 1-imidazolil-, karboxi-(rövidszénláncú alkil)-amino-, vagy -N-(rövidszénláncú alkil)-[alkilén-N(alkil)2]; R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; X' jelentése klór- vagy fluoratom;
n értéke 1-4;
m értéke 0-4;
A jelentése egy bármelyik hozzáférhető
szénatomon keresztül kapcsolódó azetidinil-, pirrolidinil- vagy piperidinil gyűrű, a nitrogénatomon R szubsztituenssel helyettesített fentiekben felsorolt gyűrű, ahol R jelentése a fentiekben meg adottakkal azonos;
N=B jelentése amino-, (rövidszénláncú alkil)166
-amino-, di(rövidszénláncú alkil)—amino-, dibenzil-amino-, 1-azetidinil-,
2) Ar jelentése fenil-, naftil- vagy antrilcsoport vagy 1-3, azonos vagy különböző halogénatommal, vagy rövidszénláncú alkil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú
162 alkoxi-, nitro-, ciano-, karboxil-, -P0(rövidszénláncú alkoxi)2-, amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, (rövid-szénláncú alkanoil)-amino-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, hidroxil-, benzil-oxi-, karboxi- (rövidszénláncú alkoxi)-, -SO2~N=B, -CO-N=B, -alkilén-N=B, -C00(alkilén)-N=B, -NH(alkilén)-N=B-csoporttal szubsztituált fenil-, naftil- vagy antrilcsoport, -N(rövidszénláncú alkil)-(alkilén)-N=B vagy -0-(alkilén)-N=B-csoport, ahol N=B jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
R4 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos,·
R5 jelentése 1-2, azonos vagy különböző, 5-, 6- vagy
3. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Ar jelentése 2,6-diklór-3-[0-(alkilén)-1-(rövidszénláncú • · alkil)-4-piperidinil]-fenil-, 2,6-diklór-3-[0-(alkilén) -1-(rövidszénláncú alkil)-2-pirrolidinil]-fenil, vagy 2,6-diklór-3-[0-(alkilén)-1-(rövidszénláncú alkil)-3-pirrolidinil]-fenil-csoport, és
R4 és R5 jelentése a 2. igénypontban megadottakkal azonos .
4-izopropil-6-[(2-karboxi-2,2-dimetil)-etoxi]-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát;
vagy savaddiciós- vagy bázisokkal kialakított sói.
4-izopropil-6-[1- (4-metil-l-piperazinil-karbonil)-metoxi]-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát; és
4-izopropil-6- [1- (dimetil-amino-etil-N-metil-amino-karbonil)-metoxi] -2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát;
4-izopropil-6-[1-(3-dietil-amino-l-propinil)-metoxi]-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát;
4-izopropil-6-(dimetil-amino-karbonil-oxi)-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát;
4-etoxi-6- [1-(5-dimetil-amino-metil-2-furanil) -metoxi]-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát;
4-etoxi-6- [1-(karboxi)-metoxi]-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát;
4-izopropil-6-[1- (5-dimetil-amino-metil-2-furanil)-metoxi]-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát;
4-izopropil-6-[3-(karboxi)-propoxi]-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát;
4-izopropil-6- [2- (dimetil-amino-metil-karbonil-oxi)-etoxi] -2-szacharinil-metil-2, 6-diklór-benzoát;
4-izopropil-6- [2- (benzil-oxi)-etoxi] -2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát;
4-izopropil-6-[1-(karboxi)-metoxi]-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát;
4—benzil-1-piperazinil-, 1-imidazolil-, vagy -NR(alkilén)-N(alkil) 2-csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
4—(rövidszénláncú alkil)-1—piperazinil-,
4—morfolinil-, 1-piperazinil-,
4—benzil-1-piperazinil-, 4-terc-butoxi—karbonil—1-piperazinil -, 1-imidazolil-, vagy -NR(alkilén)-N(alkil) 2-csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és
N=B ' jelentése amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)—amino-, dibenzil-amino-, 1-azetidinil-,
4—(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-,
4—morfolinil-, 1-piperazinil-,
4. A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletu vegyületek, amelyek képletében
Ar jelentése 2,6-diklór-3-[0-(alkilén)-1-(rövidszénláncú alkil)-4-piperidinil]-fenil-csoport;
R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; és
R5 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport.
4—benzil-1-piperazinil-, 1-imidazolil- , vagy -NR(alkilén)-N(alkil)2-csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; vagy
R5 jelentése a szacharinhoz az 5,6- vagy 6,7helyzetben kondenzált 5- vagy 6-tagú, két heteroatomot tartalmazó telített gyurú vagy ennek metilezett származéka, ahol a heteroatomok nitrogén-, oxigén- és kénatom lehetnek.
4—(rövidszénláncú alkil)-1—piperazinil-,
4—morfolinil-, 1-piperazinil-,
4—benzil-1-piperazinil-, 4-terc-butoxi—karbonil—1-piperazinil-, 1-imidazolil-, vagy -NR(alkilén)-N(alkil)2-csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és
N=B' jelentése amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)—amino-, dibenzil-amino-, 1-azetidinil-,
4—(rövidszénláncú alkil)-1—piperazinil-,
4—morfolinil-, 1-piperazinil-,
4—benzil-1-piperazinil-, 1-imidazolil-, vagy -NR(alkilén)-N(alkil)2-csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; vagy
R5 jelentése a szacharinhoz az 5,6- vagy 6,7helyzetben kondenzált 5- vagy 6-tagú, két heteroatomot tartalmazó telített gyűrű vagy ennek metilezett származéka, ahol a heteroatomok nitrogén-, oxigén- és kénatom lehetnek; vagy
4—(rövidszénláncú alkil)-1—piperazinil-,
4—morfolinil-, 1-piperazinil-,
4—benzil-1-piperazinil-, 4-terc-butoxi—karbonil—1-piperazinil-, 1-imidazolil-, vagy -NR(alkilén)-N(alkil)2-csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és
N=B' jelentése amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)—amino-, dibenzil-amino-, 1-azetidinil-,
4—(rövidszénláncú alkil)-1—piperazinil-,
4—morfolinil-, 1-piperazinil-,
4-benzil-l-piperazinil-,
4-(rövidszénláncú alkil)-1—piperazinil-,
4-morfolinil-,
5. A 4. igénypont szerinti olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében
Ar jelentése 2,6-diklór-3-[0-(CH2CH2)-1-metil-4-piperidinil]-fenil-csoport, és
R4 és R5 jelentése a 4. igénypontban megadottakkal azonos .
6. 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-[2-(l-metil-4-piperidinil)-etoxi]-benzoát vagy savaddiciós sója.
7-helyzetű benzil-oxi-poli(rövidszénláncú alkilén—oxi)-, hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, • ·
169 benzil-oxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, amelyben a hidroxilcsoportok benzilcsoporttal szubsztituálva vannak; -0-(alkilén)-COOH, -0-C(R*)2COOH,
-0-C(R·)2COOR, -O-C(X')2COOH, -O-C(X')2COOR,
-0-(CH2)nOC(O)(CH2)n-N=B,
-O-(CH2)n-O-(CH2)n°C(O) (CH2)n-N=B, -0-(CH2O)m-A-,
-0-(CH2)n-{5-[(CH2)n _N=B]-2-furanil},
-O-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B]-2-tienil},
-0-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B]-l-R-2-pirrolil} ,
-0-(CH2)m-C(O)-N=B, -0-(CH2)n-=-(CH2)n-N=B1,
-0-(CH2)n- = -(CH2)η-Ν=β', amino-szulfonil-oxi-, vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-oxi-csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil-, 1,1-difenil-metil- vagy naftilcsoport, vagy 1-2 rövidszénláncú alkil-, vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport;
N=B
R'
X' jelentése a fentiekben megadotakkal azojelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
jelentése klór- vagy fluoratom;
értéke 1-4;
értéke 0-4;
jelentése egy bármelyik hozzáférhető szénatomon keresztül kapcsolódó
170 ··· · azetidinil-, pirrolidinil- vagy piperidinil gyűrű, a nitrogénatomon R szubsztituenssel helyettesített fentiekben felsorolt gyűrű, ahol R jelentése a fentiekben megadottakkal azonos
N=B jelentése amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, dibenzil-amino-, 1-azetidinil-,
7. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós- vagy bázisokkal kialakított sói, amelyek képletében
Ar jelentése fenil-, naftil- vagy antrilcsoport vagy 1-3, azonos vagy különböző halogénatommal, vagy rövidszénláncú alkil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú
168 alkoxi-, nitro-, ciano-, karboxil-, -P0(rövidszénláncú alkoxi)2-/ amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, (rövid-szénláncú alkanoil)-amino-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, hidroxil-, benzil-oxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, -SO2-N=B, -CO-N=B, -alkilén-N=B, -C00(alkilén)-N=B, -NH(alkilén)-N=B-csoporttal szubsztituált fenil-, naftil- vagy antrilcsoport, -N(rövidszénláncú alkil)-(alkilén)-N=B vagy -0-(alkilén)-N=B-csoport, ahol N=B jelentése di(rövidszénláncú alkil)-amino-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperidinil-, 1-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil-, karboxi- (rövidszénláncú alkil)-amino-, vagy -N-(rövidszénláncú alkil)- [alkilén-N(alkil2];
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy rövidszénláncú alkil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, polifluor-(rövidszénláncú alkil)-, poliklór-(rövidszénláncú alkil)—, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, ciano-, amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, rövidszénláncú alkoxi-, benzil-oxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, fenil- vagy karboxamidocsöpört;
R5 jelentése 1-2, azonos vagy különböző, 5-, 6- vagy
7-helyzetű benzil-oxi-poli(rövidszénláncú alkilén—oxi)-, hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, benzil-oxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, amelyben a hidroxilcsoportok benzilcsoporttal szubsztituálva vannak; -0-(alkilén)—COOH, -0-C(R')2COOH, -O-C(R')2COOR, -O-C(X')2cooh, -O-C(X')2coor, -O- (CH2)nOC(O) (CH2)n-N=B,
-0-(CH2)n-O-(CH2)nOC(O)(CH2)n-N=B, -0-(CH2O)m-A-,
-0-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B]-2-furanil},
-0-(CH2)n-{5-[(CH2)n-N=B]-2-tienil},
-0- (CH2)n-{5- [ (CH2)n-N=B] -l-R-2-pirrolü} ,
-0-(CH2)m-C(O)-N=B, -0-(CH2)n-=-(CH2)n-N=B',
-0-(CH2)n-=_(CH2)n-N=B', amino-szulfonil-oxi- vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-oxi-csoport,
163 ahol R, N=B, R', X', n, m, A, N=B és N=B' jelentése a fentiekben megadottakkal azonos.
8. A 7. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében «· ·· .
• · · · . ·::···..· ·.
- 171 Ar jelentése fenil-, naftil- vagy antrilcsoport vagy 1-3, azonos vagy különböző halogénatommal, vagy rövidszénláncú alkil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkoxi-, nitro-, -P0(rövidszénláncú alkoxi)2“, (rövidszénláncú alkanoil)-amino-, hidroxil-, benzil-oxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, -SO2N=B, vagy -0- (alkilén)-N=B-csoport, ahol N=B jelentése di(rövidszénláncú alkil)-amino-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil-, karboxi-(rövidszénláncú alkil)-amino-, vagy -NR-(alkilén)-N(alkil2), ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; és
R4 jelentése hidrogénatom, primer- vagy szekunder-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkoxi- vagy fenilcsoport, és
R5 jelentése a 7. igénypontban megadottakkal azonos.
9. A 8. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Ar jelentése fenilcsoport, vagy 1-3, azonos vagy különböző halogénatommal, vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, benzil-oxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, -SO2-N=B, vagy -0-(alkilén)-N=B-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol N=B jelentése di(rövidszénláncú alkil)-amino-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(rövidszén t
- 172 láncú alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-1-piperazinil-, karboxi-(rövidszénláncú alkil)-amino-, vagy -NR-alkilén-N(alkil2) ; ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport;
R4 jelentése primer- vagy szekunder rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoport;
R5 jelentése hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, benzil-oxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, amelyben a hidroxicsoportok benzilcsoporttal szubsztituálva vannak; -O-(alkilén)—COOH, -0-C(R')2COOH,
-O-C(R')2COOR, -0-(CH2)nOC(O)(CH2)n-N=B,
-0-(CH2O)m-A-,
-0-(CH2)n-{5-[(CH2)n -N=B]-2-furanil},
-0-(CH2)m-C(O)-N=B, -0-(CH2)n-=-(CH2)n-N=B' vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-oxi-csoport.
10. A 9. igénypont szerinti olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében
R5 jelentése 6-helyzetú hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, benzil-oxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, amelyben a hidroxilcsoportok benzilcsoporttal szubsztituálva vannak; -O-(alkilén)—COOH,
-0-C(R')2COOH, -O-C(R')2coor,
-0-(CH2)n-0-(CH2)nOC(O)(CH2)n-N=B, -0-(CH2O)m-A-,
-0-(CH2)n-{5-[(CH2)n -N=B]-2-furanil},
-0-(CH2)m-C(0)-N=B, -0-(CH2)n-^-(CH2)n-N=B' , ···
- 173 vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-oxi-csoport, ahol R jelentése benzilcsoport;
N=B jelentése di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport;
R' jelentése hidrogénatom;
n értéke 1-4;
m értéke 0-4;
A jelentése egy 3-azetidinil-, vagy 1-(1,1-difenil-metil)-3-azetidinil gyűrű;
N=B jelentése di(rövidszénláncú alkil)-amino-, dibenzil-amino-, 4—(rövidszénláncú alkil) -1-piperazinil-, 4-terc-butoxi—karbonil—1-piperazinil-, vagy
-NR(alkilén)-N(alkil)2~csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és
N=B ' jelentése di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport, és
R4 és R5 jelentée a 9. igénypontban megadottakkal azonos.
11. A 10. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Ar jelentése 2,6-diklór-fenil-csoport;
R4 jelentése szekunder rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, és
R5 jelentése a 10. igénypontban megadottakkal azonos.
12. A 11. igénypont szerinti következő vegyületek:
- 174 -
13. 4-izopropil-6-[1-(karboxi)-metoxi]-2-szacharinil-
-metil-2,6-diklór-benzoát vagy bázissal kialakított sója.
14. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános ♦ · ·«
- 175 képletű vegyületek és savaddiciós vagy bázisokkal kialakított sói előállítására, ahol a képletben Ar, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, az z a 1 jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ar, R4 és r5 jelentése az 1. igénypontban 1) és 2) alatt megadott
a) egy (IV) általános képletű 4-R4-R5-2-halogén-metilszacharint, ahol a képletben X jelentése halogénatom, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott, egy ArCOOH általános képletű aril-karbonsavval, egy savmegkötőszer jelenlétében reagálhatunk , vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol a képletben X, R4 és r5 jelentése a fentiekben megadott, egy ArCOO“M+ általános képletű aril-karbonsav-sóval, ahol a képletben
M jelentése alkálifém vagy tallium reagálhatunk, vagy
c) egy (II) általános képletű szacharint, ahol a képletben R4 és R4 jelentése a fentiekben megadott, egy ArCOOCH^Cl általános képletű aril-karbonsav-(klór-metil)-észterrel, egy savmegkötőszer jelenlétében reagálhatunk; vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ar és R4 jelentése az 1. igénypontban 2) alatt megadott
d) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Ar és R4 jelentése a fentiekben megadott, (1) egy csoportnak megfelelő alkohollal reagálhatunk
a) triaril-foszfin és di(rövidszénláncú alkil)-azo-dikarboxilát jelenlétében; vagy
b) tri(rövidszénláncú alkil)-foszfin és di(rövid- ·· ·
- 176 szénláncú alkil)-azo-dikarboxilát jelenlétében; vagy (2) egy r5 csoportnak megfelelő halogeniddel reagáltatunk egy savmegkötőszer jelenlétében; vagy (3) egy XC(O)-N-B általános képletű acilezőszerrel, ahol X jelentése halogénatom és N-B jelentése a fentiekben megadotakkal azonos, egy bázis jelenlétében reagáltatunk; vagy (4) egy szulfamoil-halogeniddel egy bázis jelenlétében reagáltatunk.
15. Eljárás a 2. igénypont szerinti vegyületek előállítására, ahol a képletben Ar, R4 és R5 jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy
a) egy (IV) általános képletű 4-R4-R5-2-halogén-metilszacharint, ahol a képletben X jelentése halogénatom, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott, egy ArCOOH általános képletű aril-karbonsavval, egy savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk , vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol a képletben X, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott, egy ArCOO~M+ általános képletű aril-karbonsav-sóval, ahol a képletben
M jelentése alkálifém vagy tallium reagáltatunk, vagy
c) egy (II) általános képletű szacharint, ahol a képletben R4 és R4 jelentése a fentiekben megadott, egy ArCOOCH2Cl általános képletű aril-karbonsav-(klór-metil)-észterrel, egy savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk.
16. Eljárás a 3. igénypont szerinti vegyületek előállí··*· ···. ί ... ·· ·*
- 177 tására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
17. Eljárás a 4. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
18. Eljárás az 5. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
19. Eljárás a 6. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
20. Eljárás a 7. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
21. Eljárás a 8. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
22. Eljárás a 9. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
23. Eljárás a 10. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
24. Eljárás a 11. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
25. Eljárás a 12. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő •·*·
- 178 - *
♦ ·· »·· kiindulási anyagokat alkalmazunk.
26. Eljárás a 13. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
27. Degeneratív betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészeti hordozóanyagot és fehérjebontó enzim gátló hatásos mennyiségben egy 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
28. A 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyü- let alkalmazása degeneratív betegségekben szenvedő páciensek kezelésében alkalmazható gyógyszerek előállítására.
HU9303009A 1992-10-23 1993-10-22 2-saccharinylmethyl-aryl-carboxylate derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT68879A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/965,593 US5306818A (en) 1990-11-01 1992-10-23 Tetrahydro 2-saccharinylmerthyl aryl carboxylates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9303009D0 HU9303009D0 (en) 1994-01-28
HUT68879A true HUT68879A (en) 1995-08-28

Family

ID=25510194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303009A HUT68879A (en) 1992-10-23 1993-10-22 2-saccharinylmethyl-aryl-carboxylate derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5306818A (hu)
EP (1) EP0594257B1 (hu)
JP (1) JPH06211849A (hu)
KR (1) KR940009183A (hu)
AT (1) ATE140227T1 (hu)
AU (1) AU679446B2 (hu)
CA (1) CA2105731A1 (hu)
CZ (1) CZ221093A3 (hu)
DE (1) DE69303573T2 (hu)
DK (1) DK0594257T3 (hu)
ES (1) ES2092751T3 (hu)
FI (1) FI934675A (hu)
GR (1) GR3021300T3 (hu)
HU (1) HUT68879A (hu)
IL (2) IL107315A (hu)
MX (1) MX9305196A (hu)
MY (1) MY131384A (hu)
NO (1) NO304375B1 (hu)
NZ (1) NZ248360A (hu)
SG (1) SG50627A1 (hu)
SK (1) SK116693A3 (hu)
TW (1) TW272973B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5550139A (en) * 1994-01-03 1996-08-27 The Wichita State University Serine protease inhibitors
DE4427995A1 (de) * 1994-08-08 1996-02-15 Basf Ag Saccharinderivate
DE4427997A1 (de) * 1994-08-08 1996-02-15 Basf Ag 5-Hydroxypyrazol-4-yl-carbonyl-substituierte Saccharinderivate
DE4427998A1 (de) * 1994-08-08 1996-02-15 Basf Ag Saccharinderivate
US5556909A (en) * 1994-12-02 1996-09-17 Sanofi Winthrop Inc. Substituted 2-arylcarbonyloxymethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives and compositions and method of use thereof
PL335740A1 (en) * 1997-03-10 2000-05-08 Basf Ag Derivatives of saccharin-5-carbonylcyclohexane-1,3,5-trione
US6420401B1 (en) 1997-08-22 2002-07-16 Wichita State University 1,2,5, thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives
EP1212034A1 (en) * 1999-09-10 2002-06-12 The Procter & Gamble Company Enzyme inhibitors
MY147790A (en) * 2005-04-28 2013-01-31 Takeda Pharmaceutical Stable emulsion composition
US10058542B1 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Thioredoxin Systems Ab Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith
CA3057261A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Inventiva New compounds inhibitors of the yap/taz-tead interaction and their use in the treatment of malignant mesothelioma
EP3632908A1 (en) 2018-10-02 2020-04-08 Inventiva Inhibitors of the yap/taz-tead interaction and their use in the treatment of cancer

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3002884A (en) * 1959-04-15 1961-10-03 Rohm & Haas Horticultural process with n-halomethyl-1,2-benzisothiazolin - 3 - one-1,1-dioxides for controlling fungus diseases
US3314960A (en) * 1964-08-25 1967-04-18 American Home Prod Benzisothiazol glutarimides
FR1451417A (fr) * 1965-07-15 1966-01-07 Roussel Uclaf Nouveaux esters d'acides cycliques et leur procédé de préparation
JPS4835457A (hu) * 1971-09-02 1973-05-24
US4195023A (en) * 1975-08-20 1980-03-25 Merck & Co., Inc. 2-(2-Furoyl)1,2-benzisothiazole-3-one, 2-(2-furoyl) saccharin, and 2-(2-thenoyl) saccharin
US4276298A (en) * 1978-03-24 1981-06-30 Merck & Co., Inc. 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4263393A (en) * 1979-09-06 1981-04-21 Eastman Kodak Company Novel electron donor precursors and photographic element containing them
EP0026791B1 (en) * 1979-10-08 1984-05-02 Merck & Co. Inc. 2-aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and pharmaceutical compositions containing them
US4350752A (en) * 1980-12-29 1982-09-21 Eastman Kodak Company Photographic elements and film units containing imidomethyl blocked photographic reagents
US4363865A (en) * 1981-03-04 1982-12-14 Eastman Kodak Company Imido methyl blocked photographic dyes and dye releasing compounds
US4410618A (en) * 1982-06-11 1983-10-18 Eastman Kodak Company Blocked photographic reagents
US4623645A (en) * 1983-04-18 1986-11-18 Merck & Co., Inc. Substituted cephalosporin sulfoxides as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4547371A (en) * 1983-04-18 1985-10-15 Merck & Co., Inc. Substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents
US4659855A (en) * 1983-05-09 1987-04-21 Georgia Tech Research Corporation Aryl sulfonyl fluoride compounds
DE3617976A1 (de) * 1986-05-28 1988-01-14 Alter Sa 1,4-dihydropyridin, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung in antithrombotischen medikamenten
WO1990013549A1 (en) * 1989-05-04 1990-11-15 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and preparation thereof
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
FR2659327A1 (fr) * 1990-03-08 1991-09-13 Centre Nat Rech Scient Derives du benzisothiazolinone-1-dioxyde, utilisables comme inhibiteurs des elastases.
AU642537B2 (en) * 1990-11-01 1993-10-21 Sanofi 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
AU656027B2 (en) * 1991-11-15 1995-01-19 Sanofi Saccharin derivative proteolytic enzime inhibitors
AU653279B2 (en) * 1991-12-30 1994-09-22 Sanofi Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
TW226016B (hu) * 1991-12-30 1994-07-01 Sterling Winthrop Inc

Also Published As

Publication number Publication date
SK116693A3 (en) 1995-02-08
ATE140227T1 (de) 1996-07-15
NO933817D0 (no) 1993-10-22
EP0594257A1 (en) 1994-04-27
AU679446B2 (en) 1997-07-03
SG50627A1 (en) 1998-07-20
JPH06211849A (ja) 1994-08-02
TW272973B (hu) 1996-03-21
CA2105731A1 (en) 1994-04-24
NO304375B1 (no) 1998-12-07
KR940009183A (ko) 1994-05-20
FI934675A (fi) 1994-04-24
IL107315A (en) 1999-03-12
CZ221093A3 (en) 1994-05-18
DK0594257T3 (da) 1996-11-11
EP0594257B1 (en) 1996-07-10
IL107315A0 (en) 1994-01-25
US5306818A (en) 1994-04-26
HU9303009D0 (en) 1994-01-28
MY131384A (en) 2007-08-30
NO933817L (no) 1994-04-25
AU4452693A (en) 1994-05-05
DE69303573T2 (de) 1997-02-27
MX9305196A (es) 1994-05-31
NZ248360A (en) 1995-08-28
GR3021300T3 (en) 1997-01-31
ES2092751T3 (es) 1996-12-01
FI934675A0 (fi) 1993-10-22
DE69303573D1 (de) 1996-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5385923A (en) 2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates useful as proteolytic enzyme inhibitors
HUT68879A (en) 2-saccharinylmethyl-aryl-carboxylate derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI103112B (fi) Menetelmä proteolyyttisen entsyymin inhibiittoreina käyttökelpoisten 2 -sakkarinyylimetyyliaryylikarboksylaattien valmistamiseksi
US5563163A (en) 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5128339A (en) Proteolytic enzyme inhibition method
US5250696A (en) 2-saccharinylmethyl aryl carboxylate
RU2091377C1 (ru) 2-сахаринилметил- или 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметилфосфаты, -фосфонаты или -фосфинаты и фармацевтическая композиция на их основе
US5512589A (en) 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5296496A (en) 2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
FI103115B (fi) Menetelmä 2-kloorimetyylisakkariinin valmistamiseksi
IL119685A (en) 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates
HU211888A9 (hu) 2-Szacharinil-metil-foszfátok, -foszfonátok és -foszfinátok, melyek proteolitikus enzim inhibitorként használhatók, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás alkalmazásukra
IL114773A (en) 2-Tetrahydro-saccharinylmethyl or carboxylates, their preparation and preparations containing

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: SANOFI, FR

DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee