CZ221093A3

CZ221093A3 - Novel 2-saccharinylmethylarylcarboxylates suitable as proteolytic enzyme inhibitors, agents in which they are comprised and method of their use

Info

Publication number: CZ221093A3
Application number: CZ932210A
Authority: CZ
Inventors: Paul Richard Dunlap; Warren Neil Boaz; Joseph Albert Mura; Virendra Kumar; Chakrapani Subramanyam; Chimanlal Ranjit Desai; John Dennis Hlasta; Tukram Manohar Saindane; Rice Malcolm Bell; John Joseph Court
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1992-10-23
Filing date: 1993-10-19
Publication date: 1994-05-18
Also published as: JPH06211849A; NZ248360A; HUT68879A; CA2105731A1; MY131384A; FI934675A0; MX9305196A; ATE140227T1; FI934675A7; US5306818A; ES2092751T3; TW272973B; GR3021300T3; EP0594257A1; NO304375B1; KR940009183A; SK116693A3; IL107315A0; DE69303573T2; NO933817D0

Description

Tento vynález se týká nových 2-sacharinylmethylarylkarboxylátů, které brzdí enzymatickou aktivitu proteolytických enzymů, prostředků, obsahujících tyto sloučeniny, způsobu jejich použití při ošetřování degenerativních onemocnění a způsobů jejich výroby.

Dosavadní stav techniky

Inhibice proteolytických enzymů netoxickými prostředky se používá při ošetřování degenerativních poruch, jako je například rozedma, rheumatoidni zánět kloubů a pankreatitida, u nichž je proteolysa základním prvkem.

Inhibitory proteinasy se v širokém měřítku využívají v biolékařském výzkumu. Serinové proteinasy jsou nejrozšířenéjší skupinou proteolytických enzymů. Některé serinové proteinasy jsou charakterizovány jako téměř chymotrypsinové nebo elastasové, na základě specifity jejich substrátu.

Chymotrypsinové a chymotrypsinu podobné enzymy štěpí normálně peptidové vazby v proteinech v místě, kde je zbytek aminokyseliny v karboxyskupině typově tvořen zbytkem tryptofanu, tyrosinu, fenylalaninu, methioninu, leucitinu nebo zbytkem jiné aminokyseliny, který má aromatický nebo dlouhý alkylový boční řetězec.

Elastasa a elastase podobné enzymy štěpí normálně peptidové vazby v misté, kde je zbytek aminokyseliny na karboxylové straně vazby tvořen typově alaninem, valinem, serinem, leucinem nebo podobnými kratšími aminokyselinami.

Jak chymotrypsinu podobné, tak elastase podobné enzymy, byly nalezeny v leukocytech, žírných buňkách a pankreatických štávách u vyšších organismů a vylučují se působením mnoha typů bakterií, kvasinek a parazitů.

Zveřejněný japonský patent č. 7200419 obsahuje řadu 2-sacharinylmethylbenzoátů včetně 2-sacharinylmethylbenzoátu jako takového a 2-sacharinylmethyl-2,4-dichlorbenzoátu a 2-sacharinylmethyl-4-nitrobenzoátu. Tyto sloučeniny mají silný účinek proti sněti rýže, sněti rýžového pouzdra, helminthosporovému výskytu skvrnitosti listů rýže a bakteriálnímu napadení listů rýže snětí.

Sunkel a kol., J.Med. Chem. 31, 1886-1890 /1988/ uvádí řady 2-sacharinyl-nižši-alkyl-l, 4-dihydropyridin-3-karboxylátů, které mají účinek brzdící shlukování destiček a antitrombotický účinek.

Chen, US patent č. 4 263 393 zahrnuje různé 2-aroylmethylsachariny, použitelné jako fotografické prvky a filmové jednotky.

Mulvey a kol., US patent č. 4 195 023 uvádí R₁-2-R₂CO-l,2-benzisothiazol-3-ony, kde R^ je halogen, alkoxy-, alkylamino-, dialkylaminoskupina, alkoxykarbonyl, amino-, nitroskupina nebo vodík v benzenoidním kruhu a R₂ je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, halogenfenyl, heteroaryl nebo substituovaná heteroarylskupina, a R-^-2-A-CO-sachariny, kde R^ má stejné významy jako substituenty benzenoidního kruhu v 1,2-benzisothiazol-3-onech a A je alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, fluorfenyl, heteroaryl nebo substituovaná heteroarylskupina. U sloučenin se uvádí, že mají inhibiční účinek elastasy a jsou užitečné při ošetřování rozedmy.

Zimmerman a kol., J. Biol. Chem. 255 (20), 9848-985.1 /1980/ uvádí N-acylsachariny, kde acylskupina znamená íuroy.i , thiofenkarbonyl, benzoyl, cyklopropanoyl, ethylbutyryl a akryloyl, které vykazuji inhibiční účinek serinové proteinasy.

Zveřejněný japonský patent č. 73/35457 uvádí 4-methyl fenyl-2-sacharinylkarboxyláty, která mají projevovat účinky na bakterie a houby.

Některé skupiny sloučenin jsou známé jako inhibitory serinové proteinasy. Například Powers v US patentu č.

659 855 uvádí arylsulfonylfluoridové deriváty, použitelné jako inhibitory elastasy. Doherty a kol., US patenty č.

547 371 a 4 623 645 uvádí cefalosporinsulfony a cefalospo rinsulfoxidy, které jsou označovány jako silné inhibitory elastasy, použitelné při ošetřováni zánétlivých procesů, zejména arthritidy a rozdemy.

Teshima a kol., J. Biol. Chem. 257 /9/, 5058-5091 /1982/ podává zprávu o výsledcích studií, týkajících se serinových proteinas (lidská leukocytová elastasa, prasečí pankreatická elastasa, cathepsin G a hovězí chymotrypsín í ošetřovaných 4-nitrofenylestery a -thioestery N-trifluoruco tylanthranilatů, 2-substituovaných 4H-3,l-benzoxazin-4- onu, 2-substituovaných 4-chinazolinonů a 2-substituovaných 4-chlorchinazolinů.

Cha, Biochem. Pharmacol., 24., 2177-2185 /1975/ probírá kinetické přístupy ke studii vazeb inhibitorů na makromolekuly, jako jsou například enzymy a způsoby stanovení parametrú, jako například inhibičních konstant, reakčních rychlostí a koncentrací vázaného a nevázaného enzymu.

Jones a kol., US patent č. 4 276 298 uvádí 2-R-l,2benzisothiazolinon-1,l-dioxidy, kde R je fenyl, substituovaný fluorem, dinitro-, trifluormethyl-, kyano-, alkoxykarbonyl-, alkylkarbonyl-, karboxyl-, karbamoyl-, alkylacylamino-, alkylsulfonyl-, Ν,Ν-dialkylsulfamoyl-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfonyl- a trifluormethylsulfinylskupinou nebo pyridylovou skupinou, substituovanou stejně jako R, když R je fenyl s tím rozdílem, že pyridyl může být také mononitrosubstituován. U sloučenin je uváděno, že vykazují inhibični aktivitu enzymu proteinasa, především inhibični aktivitu elastasy a jsou prospěšné při ošetřování rozedmy, rheumatoidní arthritidy a jiných zánětlivých onemocnění.

Powers, Biochem., 24, 2048-2058 /1985/ uvádí studie inhibičniho působeni čtyř enzymů podobných chymotrypsinu, cathepsinu G, proteinasy I a II krysích žírných buněk, chymasy lidské pokožky a chamotrypsinu Aa, pomocí N-furoylsacharinu a N-(2,4-dikyanfenyl)sacharinu.

Svoboda a kol., Coll. Czech. Chem. Commun. 51, 1133-1139 /1986/ uvádí přípravu 4-hydroxy-2H-l,2-benzthiazin-3-karboxylatů pomocí Dieckmannovy kondenzace 2H-1, 2-benzisothiazol-3-on-2-acetát-l,1-dioxidových esterů.

Reczek a kol., US patenty č. 4 350 752 a 4 363 865 a Vanmeter a kol., US patent č. 4 410 618 se vztahují k fotografickým činidlům (Reczek, US patent č. 4 350 752 a Vanmeter a kol.) a fotografickým barvivům (Reczek, US patent č. 4 363 865) a uvádějí různé 2-substituované sachariny, použitelné pro takové aplikace, například fotografická činidla, vázaná přes heteroatom na imidomethylovou chránící skupinu (Reczek, US patent č. 4 350 752), nosič difuzibilních fotografických barviv, vázaných na dusíkový atom imidu přes 1,1-alkylenovou skupinu (Reczek, US patent č. 4 363 865) a N-acylmethylimidy, které jsou popsány jako blokovaná fotografická činidla a která mají zbytek organického fotografického činidla obsahující heteroatom, přes který je vázán na blokující skupinu (Vanmeter).

Freed a kol., US patent č. 3 314 960 uvádí 2-(1,1, 3-trioxo-l,2-benzisothiazol-2-yl-)glutarimidy, o nichž se tvrdí, že jsou použitelné jako sedativa.

2-Chlormethylsacharin je uváděn ve francouzském patentu č. 1 451 417 jako meziprodukt pro přípravu N-methyIsacharin-d,1-trans-chrysanthemátu, použitelného jako insekticid. Lo, US patent č. 3 002 884 uvádí 2-chlor-, 2-brom- a 2-jodmethylsachariny, použitelné jako fungicidní prostředky.

Ladislas a kol. v evropské patentové přihlášce č.

446 047 AI uvádí sloučeniny obecného vzorce

ve kterém

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou nebo o

R⁶ znamená monovalentni alkylovou skupinu s 8 az 20 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 9 až 20 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou nebo R² znamená skupinu vzorce

kde R³ představuje divalentní přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo ethylenicky nenasycenou alifatickou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,

Θ znamená aromatické jádro,

R⁴ představuje hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená nulu nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 5 a pokud n je větší než 1, skupiny tvořené substituenty R⁴ mohou být rozdílné, nebo jinak

R² je skupina vzorce

kde R¹ má stejný význam, jajko je uveden výše a

R⁵ představuje divalentní přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo ethylenicky nenasycenou skupinu s 8 až atomy uhlíku.

Uvádí se, že tyto sloučeniny projevují účinek inhibující elastasu.

Yoon a kol. v J. Korean Agricultural Chemical Society 29 (2), 164-174 /1986/ uvádí Ν-methyl-, N-alkylester, N-benzyl-, Ν-benzoyl-, N-benzoyloxymethyl-, N-benzyloxymethyl-, N-(p-nitrobenzoyloxy)methyl- a N-(p-nitrofenoxy)methylsacharinové deriváty. Sloučeniny mají být vhodné jako fungicidní prostředky.

Dunlap a kol., PCT přihláška WO 90/13549, uvádí řady 2-substituovaných sacharinových derivátů, které jsou použitelné jako inhibitory proteolytického enzymu.

Sunkel a kol. v evropské patentové přihlášce č.

253 092 popisuje 2-sacharinyl-nižši alkyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxyláty, které mají inhibiční účinek na agregaci destiček a účinek protitrombotický. Tyto údaje odpovídají v podstatě údajům, které uvádí Sinkel a kol. v J. Med. Chem.

31, 1886-1890 /1988/, které zde již byly popsány.

Groutas a kol. v Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2 (2), 175-180 /1992/ uvádí sloučeniny obecného vzorce

ve kterém

L představuje ibuprofen (sloučenina vzorce Ha),

Cbz-L-leu (sloučenina vzorce lib) nebo -COOBzl (sloučenina vzorce líc).

Uvádí se, že sloučeniny jsou vhodné jako inhibitory lidské leukocyt-elastasy (HLE).

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká 4-R⁴-R⁵-2-sacharinylmethylarylkarboxylátů, které mají inhibični účinek na emzym proteinasu a které jsou vhodné pro ošetřováni degenarativních onemocněni .

Vynález se dále týká prostředků pro ošetřováni degenerativnich omenocnéní, které zahrnují farmaceuticky vhodnou nosnou látku a účinné množství 4-R⁴-R⁵-2-sacharinylmethylarylkarboxylátu, které inhibuje proteolytický enzym.

Vynález se dále týká použiti 4-R⁴-R⁵-2-sacharinylmethylarylkarboxylátů pro ošetřováni degenerativnich onemocnění, který spočívá v podávání pacientovi, potřebujícímu takové ošetření, léčiva obsahujícího účinné množství 4-R⁴-R⁵-2-sacharinylmethylarylkarboxylátu, které inhibuje proteolytický enzym.

Tento vynález se zvláště týká 4-R⁴-R⁵-2-sacharinylmethylarylkarboxylátů obecného vzorce I

ve kterém

1) Ar znamená halogenfenyl, halogennaftyl nebo halogenanthryl substituované 1 až 3 stejnými nebo různými členy ze souboru sestávajícího z -0-(alkylen)-1-nižší-alkyl-4-piperidinylu a -0-(alkylen)-l-nižší-alkyl-2- nebo -3-pyrrolidinylu,

R⁴ znamená vodík, halogen, nižší alkyl, perfluor-nižší-alkyl, perchlor-nižší-alkyl, polyfluor-nižší-alkyl, polychlor-nižši-alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, kyanoskupinu, aminoskupinu, nižší-alkylaminoskupinu, di-nižší-alkylaminoskupinu, nižší alkoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nižší-alkoxykarbonyl, fenyl nebo karboxamidoskupinu a

R⁵ znamená vodík nebo od jednoho do dvou stejných nebo různých substituentů v některé z poloh 5, 6 nebo 7, zvolených z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, N=B, 1-nižší-alkyl-2-pyrrolylu, nižší-alkylsulfonylaminoskupiny, polyfluornižší-alkylsulfonylaminoskupiny, pólychlor-nižší-alkyl-sulfonylaminoskupiny, aminosulfonylu, nižšího alkylu, polyfluor-nižší-alkylu, polychlor-nižší-alkylu, cykloalkylu, nižší alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, hydroxy-nižší-alkylu, methylendioxyskupiny, cykloalkyloxyskupiny, formylu, aminomethylu, nižši-alkylsulfonylu, polyfluor-nižší-alkylsulfonylu, polychlor-nižšíalkylsulfonylu, nižší-alkylsulfonylaminosulfonylu, nižšíalkoxypoly-nižši-alkylenoxyskupiny, benzyloxypoly-nižšíalkylenoxyskupiny, hydroxypoly-nižší-alkylenoxyskupiny, benzyloxy-nižší-alkoxyskupiny, hydroxy-nižší-alkoxyskupiny, polyhydroxy-nižší-alkoxyskupiny nebo jejich acetalu nebo ketalu nebo těchto hydroxyskupin u polyhydroxy-nižší-alkoxyskupin, které jsou substituovány benzylem, póly(nižší-alkoxy) -nižši-alkoxyskupinu, -SR, -SOR, -SO₂R, -0C0R, -O-(alkylen)-C00R, -0-(alkylen)-C00H, -0-(alkylen)-N=B, -0-C(R')₂C00H, -0-C(R')₂-C00R, -OC(X')₂C00H, -0-C(X')₂coor,

-0-C(CH₂)_n0C(0)(CH₂)_n-N=B,

-O- (CH₂)_n-O-(CH₂)_nOC(O)(CH₂)_n~N=B, -0-(CH₂0)_m~A,

-O-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-furyl],

-O-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-thienyl] ,

-°-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-l-R-2-pyrrolyl],

-0- (CH₂)_m-C(0)-N=B, -0-(CH₂)_n-=-(CH₂)_n~N=B',

-O-(CH₂)_n-=-(CH₂)_n-N=B¹, aminosulfonyloxyskupinu nebo di-nižši-alkylaminosulfonyloxyskupinu, kde

R znamená nižší alkyl, fenyl, benzyl, 1,1-difenylmethyl nebo naftyl nebo fenyl nebo naftyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z nižšího alkylu, nižší alkoxyskupiny nebo halogenu, kde

N=B v každém případě znáči aminoskupinu, nižší-alkylaminoskupinu, di-nižší-alkylaminoskupinu, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-nižší-alkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 1-imidazolyl, karboxy-nižší-alkylaminoskupinu nebo -N-nižší-alkyl-alkylen-N(alkyl)₂, každá skupina

R' znamená nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl,

X' představuje chlor nebo fluor, n je celé číslo od 1 do 4, m je celé číslo do nuly do 4,

A znamená azetidinylový, pyrrolidinylový nebo piperindinylový kruh připojený přes libovolný dostupný atom uhlíku nebo tento kruh je substituován na atomu dusíku substituentem R, kde

R má význam uvedený výše,

N=B znamená aminoskupinu, nižáí-alkylaminoskupinu, di-nižší-alkylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-nižší-alkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 4-terc.-butoxykarbonyl-l-piperazinyl, 1-imidazolyl nebo -NR(alkylen)-N(alkyl)₂, kde

R znamená vodík nebo nižší alkyl a

N=B¹ znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší-alkylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-nižší-alkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 1-imidazolyl nebo -NR(alkylen)-N(alkyl)₂, kde

R znamená vodík nebo nižší alkyl nebo

R^{2 * * 5} znamená pětičlenný nebo šestičlenný nasycený kruh, připojený k sacharinu v polohách 5 a 6 nebo 6 a 7, přičemž kruh obsahuje dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry nebo methylátovaný derivát takového kruhu, nebo adičních soli s kyselinami jejich bázických členů nebo adičních solí s bázemi jejich kyselých členů nebo

2) Ar znamená fenyl, naftyl nebo anthryl nebo takové skupiny substituované 1 až 3 stejnými nebo různými členy ze souboru zahrnujícího nižší alkyl, perfluor-nižší-alkyl, perchlor-nižší-alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, PO(nižši-alkoxyskupinu)₂, aminoskupinu, nižší-alkylaminoskupinu, di-nižší-alkylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, nižší-alkoxykarbonyl, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, karboxy-nižšíalkoxyskupinu, -SO₂~N=B, -CO-N=B, -(alkylen)-N=B,

-COO-(alkylen)-N=B, -NH-(alkylen)-N=B, -N-(nižší-alkyl)-(alkylen)-N=B nebo -O-(alkylen)-N=B, kde

N=B má význam uvedený výše,

R⁴ má význam uvedený výše a

R znamená 1 nebo 2 stejné nebo rozdílné substituenty v libovolné poloze 5, 6 nebo 7, zvolené z benzyloxypoly-nižší-alkylenoxyskupiny, hydroxypoly-nižší-alkylenoxyskupiny, benzyloxy-nižši-alkoxyskupiny, polyhydroxy-nižší-alkoxyskupiny, kde hydroxyskupiny jsou substituovány benzylem,

-O-(alkylen)-COOH, -O-C(R')₂COOH, -O-C(R')₂COOR,

-O-C(X')₂COOH, -O-C(X')₂COOR, -O-(CH₂)_nOC(O)(CH₂)_n-N=B,

-O-(CH₂)_n-0-(CH₂)_noc(0)(CH₂)_n-N=B, -0-(CH₂0)_m-A,

-0-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-fury1],

-O-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-thÍeny1] ,

-O- (CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-l-R-2-pyrrolyl] ,

-O-(CH₂)_m-C(O)-N=B, -O-(CH₂)_n-s-(CH₂)_n-N=B' ,

-O-(CH₂)_n-=-(CH₂)_n-N=B' , aminosulfonyloxyskupiny nebo di-nižší-alkylaminosulfonyloxyskupiny, kde

R, N=B, R', X’, n, m, A, N=B a N=B' mají významy uvedené výše, nebo adiční soli s kyselinami jejich bázických členů nebo adiční soli s bázemi jejich kyselých členů.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše ad 1) jsou sloučeniny, kde Ar představuje 2,6-dichlor-3-/0-(alkylen)-l-nižší-alkyl-2-pyrrolidinyl/fenyl nebo 2,6-dichlor-3-/0-(alkylen)-l-nižší-alkyl-3-pyrrolidinyl/fenyl a zvláště 2,6-di-chlor-3-/0-(alkylen)-l-nižší-alkyl-4-piperidinyl/fenyl, zejména pokud R⁴ značí nižší alkyl a R⁵ znamená nižší alkoxyskupinu.

Zvláště výhodné sloučeniny ze sloučenin uvedených výše jsou takové sloučeniny, kde Ar značí 2,6-dichlor-3-/O-(CH₂CH₂)-l-methyl-4-piperidinyl/fenyl, R⁴ znamená nižš.r alkyl a R⁵ představuje nižší alkoxyskupinu, přičemž obzvláště jde o 4-isopropyl-6-methoxy-2-sacharinylmethyl-[2,6-dichlor-3-/2-(l-methyl-4-piperidinyl)ethoxy/benzoát].

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnuté ad 2) jsou sloučeniny, kde

Ar znamená fenyl, naftyl nebo anthryl nebo takové skupiny substituované 1 až 3 stejnými nebo různými členy ze souboru zahrnujícího nižší alkyl, perfluor-nižší-alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen, nitroskupinu, -PO(nižší-alkoxyskupinu)₂, nižší-alkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, karboxy-nižší-alkoxyskupinu, -SO₂-N~B nebo -O-(alkylen)-N=B, kde

N=B v tomto případě znamená di-nižší-alkylaminoskupinu, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-nižší-alkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, karboxy-nižši-alkylaminoskupinu nebo N-nižší-alkyl-(a.lXylen)-N-(alkylskupinu)₂ a

R⁴ znamená vodík, primární nebo sekundární nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu nebo fenyl.

Zvláště výhodné sloučeniny z této skupiny jsou sloučeniny, kde

Ar znamená fenyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 stejnými nebo různými členy zvolenými z souboru zahrnujícího nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, karboxy-nižší-alkoxyskupinu, -S0_? X i. nebo

-O-(alkylen)-N=B, kde

N=B má posledně uvedený význam,

R⁴ je primární nebo sekundární nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina a

R⁵ znamená hydroxypoly-nižší-alkylenoxyskupinu, benzyloxy-nižši-alkoxyskupinu, polyhydroxy-nižší-alkoxyskupi nu, kde hydroxyskupiny jsou substituovány benzylem,

-0-(alkylen)-COOH, -O-C(R')₂COOH, -O-C(R')₂-COOR,

-O-(CH₂)_n0C(0)(CH₂)_n-N=B, -O-(CH₂O)_m-A,

-O-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-furyl], -O-(CH₂)_ffl-C(O)-N=B,

-0-(CH₂)_n ^_s~(CH₂)_n-N=B'nebo di-nižší-alkylaminosulfonyloxyskupinu, kde

N=B má posledně uvedený význam a

R', n, m, A, N=B a N=B¹ mají významy uvedené výše.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde tato poslední skupina znamená:

R je jeden substituent v poloze 6, zvolený z hydroxypoly-nižší-alkylenoxyskupiny, benzyloxy-nižší-alkoxyskupiny, polyhydroxy-nižší-alkoxyskupiny, kde hydroxyskupiny jsou substituovány benzylem, -O-(alkylen)-C00H,

-0-C(R’)₂COOH, -O-C(R')₂C00R, -O-(CH₂)_nOC(O)(CH₂)_n-N=B, -0-(CH₂0)_m-A, -O-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-furyl] ,

-0-(CH₂)_m-C(0)-N=B, -0-(CH₂)_n-s-(CH₂)_n-N=B»nebo di-nižší-alkylaminosulfonyloxyskupiny, kde

R znamená benzyl,

N=B znamená di-nižší-alkylaminoskupinu,

R' představuje vodík, n a m mají významy uvedené výše,

A znamená 3-azetidinylový nebo l-(l,l-difenylmethyl)-3-azetidinylový kruh,

N=B znamená di-nižší-alkylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, 4-nižší-alkyl-l-piperazinyl, 4-terc.-butoxykarbonyl-l-piperazinyl nebo -NR~(alkylen)-N-(alkyl) ₂, kde

R znamená vodík nebo nižší alkyl a

N=B’ je di-nižší-alkylaminoskupina, zvláště pokud

Ar znamená 2,6-dichlorfenyl a

R⁴ je sekundární nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina.

Zvláště výhodnou sloučeninou spadající do této skupiny je 4-isopropy 1-6-/1-(karboxy)methoxy/-2-sacharinylmethyl-[2,6-dichlorbenzoát].

Mělo by se vzít v úvahu, že sloučeniny obecného (strukturního) vzorce I se obvykle v chemické literatuře označuji jako 1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidy. Avšak za účelem zjednodušení se takové sloučeniny často označují jako sacharinové deriváty a toto označení bude používáno dále při popisu sloučenin podle tohoto vynálezu a jejich biologických vlastností.

Pokud se zde používá výrazů nižší alkyl, nižší alkoxyskupina a nižší alkan, znamenají monovalentní alifatické skupiny včetně skupin s rozvětveným řetězcem, které obsahují od 1 do 10 atomů uhlíku. Tak nižší alkylová (nebo nižší alkanová) část takových skupin zahrnuje například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, terc.-butyl, n-pentyl, 2-methyl-3-butyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-hexyl, 3-hexyl,

1.1.3.3- tetramethylpentyl, 1,1-dimethyloktyl a podobně.

Pokud je zde použit termín atom halogenu (nebo halogen) nebo halogenid, jde o fluor, chlor, brom nebo jod.

Pokud je zde použit termín nižší alkenyl, nižší alkinyl, znamená jednomocné, nenasycené zbytky, včetně zbytků s rozvětveným řetězcem se 2 až 10 atomy uhlíku a tedy zahrnuje 1-ethenyl, l-(2-propenyl), l-(2-butenyl), l-(l-methyl-2-propenyl), l-(4-methyl-2-pentenyl), 4,4,6-trimethyl-2-heptenyl, 1-ethinyl, l-(2-propinyl), l-(2-butinyl), 1-(1-methyl-2-propinyl), l-(4-methyl-2-pentinyl) a podobně.

Pokud se zde používá výraz alkylen, znamená divalentní nasycené skupiny, včetně skupin s rozvětveným řetězcem, které obsahují od 2 do 10 atomů uhlíku a mají své volné valence na rozdílných atomech uhlíku, a tak zahrnuje 1,2-ethylen,

1.3- propylen, 1,4-butylen, 1-methyl-l,2-ethylen, 1,8-oktylen a podobně.

Když se zde používá výraz cykloalkyl, ten znamená nasycený monocyklický uhlovodíkový zbytek obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku a tak zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.

Pokud se zde používají výrazy hydroxypoly-nižší-alkylenoxyskupina a benzyloxypoly-nižší-alkylenoxyskupina, znamenají skupiny, kde výraz póly značí 2 až 4 a výraz nižší alkylen v nižší-alkylenoxyskupině značí divalentní nasycené skupiny včetně rozvětvených skupin se 2 až 5 atomy uhlíku. Tento výraz tak zahrnuje H(OCH₂CH₂)p-0-, H/OCH₂CH(CH₃)/p^-0-, C₆H₅CH₂(OCH₂CH₂)_p-O-, a CgH₅CH₂/OCH₂CH (CH-j) /_p-0- , kde p = 2 až 4 a podobné.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají inhibični účinek serinových proteinasí, konkrétné lidské leukocytové elastasy a enzymů podobných chymotripsinu a jsou tedy použitelné pro ošetřováni degenerativních onemocnění, jako je například rozedma, rheumatoidni arthritida, pankreatida, cystická fibrosa, chronická bronchitida, syndrom dechové nedostatečnosti u dospělých, zánétlivé střevní onemocnění, lupénka, bulosni pemphigoid a nedostatek α-1-antitrypsinu.

Sloučeniny vzorce I se vyrábějí reakci 2-halogenmethylsacharinu s příslušnou arylkarboxylovou kyselinou

Ar-COOH nebo reakcí sacharinu s chrormethylesterem arylkarboxylové kyseliny, jak ukazuje dále uvedené reakční schéma, kde X představuje atom halogenu.

II

ClCH₂OCAr

Reakce se může provádět bud' v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je uhličitan alkaického kovu, tri-nižši alkylamin nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, který je dále též někdy označovaný zkratkou DBU. Podle jiného provedeni se může použit arylkarboxylová kyselina ve formě soli alkalického kovu, zvláště česné nebo thallné soli (vyrobené reakci kyseliny s uhličitanem alkalického kovu nebo nižším alkoxidem thallným), nebo se může použit sůl arylkarbo xylové kyseliny s alkalickým kovem, zvláště sůl sodná, společně s vhodným tri-nižší-alkylaminem, jako akceptorem kyseliny, výhodně s diisopropylethylaminem. Tato alkalická sůl se může sama vyrobit reakcí odpovídajícího nižší alkylesteru arylkarboxylové kyseliny, výhodně methylesteru, s vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu, výhodně hydroxidem sodným, v nižším alkanolu jako rozpouštědle, jako v methanolu, za teploty v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla.

Reakce se provádí v organickém rozpouštědle inertním za reakčních poodmínek, například v acetonu, methylethylketonu (MEK), acetonitrilu, tetrahydrofuranu (THF), diethyletheru, dimethylformamidu (DMF), N-methylpyrrolidonu, methylendichloridu (MDC), xylenu, toluenu nebo nižších alkanolech, za teploty v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

Ar a R⁴ máji významy uvedené výše,

R~> má význam vymezený pro skupinu 2) sloučenin a

R, N=B, R', X', n, m, A, N=B , R a N=B' mají významy uvedené výše, se také mohou vyrobit reakcí 4-R⁴-5-, -6- nebo -7-OH-2-sacharinylmethylarylkarboxylátu s

1) přebytkem odpovídajícího alkoholu obsahujícího skupinu R⁵ (například pokud R⁵ je

-O-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-furyl], odpovídající alkohol obsahující skupinu R je

H-0-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-furyl] v přítomnosti přebytku tri-nižší-alkylfosfinu nebo triarylfosfinu, jako je tri-n-butylfosfin nebo trifenylfosfin a přebytku di-nižší-alkylazodikarboxylátu výhodně diethylazodikarboxylátu ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, za teploty okolo teploty místnosti nebo za vyšší teploty, s výhodou přibližně za teploty místnosti, nebo

2) přebytkem odpovídajícího halogenidu obsahujícího skupinu R⁵ (například pokud skupina R⁵ je -O-C(R')₂COOR, odpovídající halogenid obsahující skupinu R⁵ je

-X-C(R')₂COOR, kde X představuje atom halogenu), v přítomnosti přebytku akceptoru kyseliny, jako uhličitanu draselného, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo aceton, za teploty okolo teploty místnosti nebo za vyšší teploty, s výhodou přibližně za teploty místnosti, nebo

3) alespoň jedním mol acylačního činidla obecného vzorce

XC(O)-N=B, ve kterém

X představuje atom halogenu, výhodně atom chloru a

N=B má význam uvedený výše, v přítomnosti alespoň jednoho mol vhodné báze, jako 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, ve vhodném organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, za teploty okolo teploty 0 °C nebo vyšší teploty, s výhodou přibližně za teploty 0 ’C až teploty místnosti, nebo

4) přebytkem sulfamoylhalogenidu, jako sulfamoylchloridu nebo dimethylsulfamoylchloridu, v přítomnosti přebytku báze, jako l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, za teploty okolo teploty 0 °C nebo vyšší teploty, s výhodou přibližně za teploty 0 °C až teploty místnosti.

4-R⁴-R⁵-2-halogenmethylsachariny potřebné pro výrobu sloučenin obecného vzorce I se vyrábějí způsoby, které popsal D'Alelio a kol. v J. Macromol. Sci. Chem. A3 (5), 941 /1969/ a Saari a kol. v J. Het. Chem. 23., 1253 /1986/.

NaNQ/ ÍIC.1

R⁴

SCfe

CuC^

Cl

N-CHjjSPh so₂x₂

n-ch₂x

IV

Při způsobu, který popsal Saari, se methylester vhodné anthranilové kyseliny vyrobí obvyklým způsobem ze substituované kyseliny anthranilové a ester se diazotuje. Diazoniová sůl se potom nechá reagovat s oxidem siřičitým a chloridem médnatým za vzniku sulfonylchloridu, který se potom nechá reagovat s koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného za vzniku substituovaných sacharinových derivátů obecného vzorce II. Získaná sloučenina reakci s formaldehydem v nižším alkanolu jako rozpouštědle poskytne 4-R⁴-R⁵-2-hydroxymethylsachariny obecného vzorce III, které reakcí s thionylhalogenidem nebo halogenidem fosforitým skýtají odpovídající 4 5

4-R-R -2-halogenmethylsachannové deriváty obecného vzorce IV.

5 .

4-R-R-2-halogenmethylsachanny obecného vzorce IV, ve kterém X představuje atom chloru nebo bromu, se mohou vyrobit reakcí odpovídajícího 4-R⁴-R⁵-2-fenylthiomethylsacharinu se sulfurylhalogenidem v inertním organickém rozpouštědle, například v methylendichloridu, ethylendichloridu (EDC) nebo chloridu uhličitém, za teploty od přibližné 0 do zhruba 30 °C. 4-R-R -2-Fenylthiomethylsachanny se naopak vyrobí reakcí 4-R⁴-R⁵-sacharinu obecného vzorce II s halogenmethylfenylsulfidem v inertním organickém rozpouštědle, jako toluenu, xylenu, dimethylformamidu nebo methylendichloridu, za teploty v rozmezí od teploty místnosti až do teploty varu použitého rozpouštědla. Reakce se může provést tím, že se nechá reagovat halogenmethylfenylsulfid bud' s thallitou solí sacharinového derivátu obecného vzorce II (vyrobeného reakcí sacharinového derivátu s nižším alkoxidem thallitým v nižším alkanolu), česnou solí sacharinového derivátu obecného vzorce II (vyrobeného reakcí sacharinového derivátu s uhličitanem česným v nižším alkanolu jako rozpouštědle) nebo s di-nižší-alkylaminovou solí sacharinového derivátu (vyrobeného jak je popsáno dále), v přítomnosti tetra-nižší-alkylamiumhalogenidu, jako tetrabutylamoniumbromidu (dále označovaného též zkratkou TBAB), nebo se sacharinovým derivátem obecného vzorce II jako takovým v přítomnosti tetra-nižsí-alkylamoniumhalogenidu, popřípadě také v přítomnosti nižšího alkoxidu alkalického kovu, jako terč.-butoxidu draselného.

Sachariny obecného vzorce II se mohou také převést na chlormethylsachariny obecného vzorce IV, ve kterem X představuje atom chloru, v jednom stupni, reakcí s přebytkem formaldehydu nebo látky formaldehydu ekvivaletní, jako je paraformaldehyd nebo 1,3,5-trioxan, a chlorsilanu, výhodné chlortrimethylsilanu, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, výhodně katalytického množství chloridu cíničitého, v inertním rozpouštědle, výhodné ethylendichloridu (1,2-dichlorethanu, někdy označovaného též zkratkou EDC).

Sloučeniny obecného vzorce II se mohou také vyrobit reakcí 2-R⁴-R⁵-N,N-di-nižší-alkylbenzamidu obecného vzorce V s jedním molárnim ekvivalentem (nižší-alkyl)alkalického kovu, jako sloučeniny lithia, popřípadě v přítomnosti tetra-nižši-alkylethylendiaminu, v inertním organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, a reakcí výsledné soli alkalického kovu s oxidem siřičitým za teploty v rozmezí od -50 do -80 °C a poté bud' reakcí výsledného sulfinátu alkalického kovu s kyselinou hydroxylamin-O-sulfonovou v přítomnosti báze, nebo se sulfurylhalogenidem a potom amoniakem. Pokud se použije cesty zahrnující použití oxidu siřičitého a kyseliny hydroxylamin-O-sulfonové, je zvláště výhodné neutralizovat kyselinu hydroxylamin-O-sulfonovou jedním ekvivalentem hydroxidu sodného před přidáním sulfinátu alkalického kovu. Výsledný 2-R⁴-R^-6-aminosulfonyl-N,N-di-nižší-alkylbenzamid se potom zahřeje v kyselém prostředí, čímž se dosáhne cyklizace výsledné sloučeniny za vzniku di-nižší-alkylaminové soli požadovaného 2-R⁴-R⁵-sacharinu obecného vzorce II, který se použije jako takový v následující reakci nebo pokud je to žádoucí, může se hydrolýzovat ve zředěné kyselině a volný sacharin se může izolovat. Je výhodné provést cyklizaci v ledové kyselině octové, která je udržována za varu pod zpětným chladičem. Způsob je ilustrován dále zahrnutým reakčnim sledem, kde R⁴, R a Alk mají významy uvedené výše a alkalickým kovem je lithium.

v nebo (1) S0₂ (2) SO₂X₂ (3) NH₃

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R⁴ znamená bud' primární nebo sekundární nižší alkyl, a které jsou vhodné jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I popsaných výše, se mohou vyrobit jedním ze dvou způsobů. Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R⁴ znamená primární nižší alkyl, se vyrábějí reakci 4-methyI-R⁵-sacharinu (obepného vzorce II, ve kterém R⁴ znamená methyl) se 2 molárními ekvivalenty nižši-alkyllithia v inertním organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, a reakcí výsledné lithné soli s jedním molárním ekvivalentem nižší-alkylhalogenidu, přičemž obě reakce se provádějí za teploty v rozmezí od přibližné -50 do -80 °C.

Jiný způsob výroby sloučenin obecného vzorce II, ve kterém R⁴ znamená bud primární nebo sekundární nižší alkyl, zahrnuje reakci 2-primárni-nižší-alkyl-R⁵-N,N-di-nižší-alkylbenzamidu (obecného vzorce V, ve kterém R⁴ znamená primární nižší alkyl) s jedním molárním ekvivalentem nižší25

-alkyllithia nebo lithium-di-nižši-alkylamidu, popřípadě v přítomnosti tetra-nižši-alkylethylendiaminu, v inertním organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, a reakci výsledné lithné soli s jedněm molárnim ekvivalentem nižší-alkylhalogenidu za teploty v rozmezí od přibližně -50 do -80 'C. Výsledný 2-pnmárni- nebo 2-sekundárni-nižší-alkyl-R-N,N-di-nižši-alkylbenzamid se potom převede na sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém R⁴ znamená primární nebo sekundární nižší alkyl, stejnými reakčnimi kroky, jako jsou popsány výše. Pokud 2-nižším alkylem v 2-nižší-alkyl-R⁵-N,N-di-nižši-alkylbenzamidu jako výchozí látce je methyl, alkylace se provádí s činidly, ve kterých 2-nižší-alkylová skupina je bud přímá nebo rozvětvená, v závislosti na tom, zda se k alkylaci použije nižší-alkylhalogenid s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Naproti tomu pokud 2-nižší-alkylová skupina ve výchozí sloučenině obsahuje více než jeden atom uhlíku, alkylace se provádí na atomu uhlíku sousedícím s benzenovým kruhem a dostává se látka, která má sekundární nižší alkylovou skupinu s poloze 2.

Zvláště výhodný způsob výroby sloučenin obecného vzorce II, ve kterém R⁴ znamená n-nižší-alkyl a R⁵ znamená atom vodíku, zahrnuje ochranu benzylových protonů výchozí sloučeniny obecného vzorce V trialkylsilylovou skupinou, co dovoluje lithiaci v poloze 6 a vznik sulfonamidu, jak je popsáno výše.

LDA

CISi(Alk)₃ (Alk)₃Si

O

II

R® ^Α^ΟΝ(ΑΙΚ)₂

T

2-n-Nižší-alkylbenzamid, ve kterém R® znamená nižší alkyl, se sililuje při vzniku benzylového anionu za použití alkyllithia nebo výhodné lithiumdialkylamidu v inertním rozpouštědle, výhodné tetrahydrofuranu, a zpracuje s vhodným chlortrialkylsilanem, výhodně chlortrimethylsilanem. Sacharin se vyrobí synteticky předem a silylová skupina se odstraní zpracováním se zdrojem fluoridových anionů, výhodně fluoridem česným v dimethylformamidu nebo tetra-n-butylamoniumfluoridem v inertním rozpouštědle.

Výhodný způsob výroby sloučenin obecného vzorce II, ve kterém R⁴ znamená nižší alkoxyskupinu a R⁵ představuje hydroxyskupinu, zahrnuje zpracování l-halogen-2-nižší-alkyl-R^-hydroxybenzenu, kde X' znamená atom halogenu, výhodné atom bromu, s přebytkem chlortrialkylsilanu v přítomnosti přebytku báze, výhodně imidazolu, ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, za teploty místnosti nebo teploty vyšší, výhodně přibližně za teploty místnosti, za vzniku l-halogen-2-nižší-alkyl-R⁵-tri-nižší-alkylsilyloxybenzenu. Zpracování této sloučeniny s molárnim ekvivalentem di-nižší-alkylkarbamoylhalogenidu, výhodně di-nižší-alkylkarbamoylchloridu, v přítomnosti přebytku (nižší-alkyl)alkalického kovu (vzorce Alk-M, kde Alk znamená nižší alkylovou skupinu a M představuje alkalický kov), například n-butyllithia, ve vhodném rozpouštědle, jako etheru, za teploty přibližně 0 °C nebo teploty nižší, výhodně od 0 do -78 ’C, vede ke vzniku odpovídajícího 2-nižší-alkoxy-R⁵-tri-nižši-alkylsilyloxy-N,N-di-nižší-alkylbenzamidu (obecného vzorce V, ve kterém R⁴znamená nižší alkoxyskupinu a R⁵ představuje tri-nižši-alkylsilyloxyskupinu). Zpracováním této sloučeniny s přebytkem (nižši-alkyl)alkalického kovu (obecného vzorce Alk-M), výhodné sek.-butyllithia, v přítomnosti alespoň jednoho molárniho ekvivalentu tetra-nižši-alkylethylendiaminu, například Ν,Ν,Ν',Ν’- tetramethylethylendiaminu, v inertním organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, za teploty pod zhruba 0 ’C, výhodně při -78 °C, a potom reakcí výsledné soli alkalického kovu s oxidem siřičitým za teploty pod přibližně 15 °C, výhodné při -78 °C, poté reakci výsledného sulfinátu alkalického kovu ve vodě s přebytkem kyseliny hydroxylamid-O-sulfonové, která byla neutralizována jedním ekvivalentem hydroxidu sodného před svým přidáním k sulfinátu alkalického kovu za teploty pod přibližně teplotou místnosti, výhodně za teploty v rozmezí od 0 °C až do přibližné teploty místnosti, se dojde k 2-aminosulfonyl-628

-nižší-alkoxy-R⁵-tri-nižši-alkylsilyloxy-N,N-di-nižsí-alkylbenzamidu. Silylová skupina se potom odstraní zpracováním

a) se zdrojem fluoridových aniontů, výhodně s přebytkem tetra-n-butylamoniumfluoridu, v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, za teploty nižší než je přibližně teplota místnosti, výhodné v rozmezí od 0 ’C až do zhruba teploty místnosti, nebo

b) s přebytkem fluoridu draselného ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu, v přítomnosti katalytického množství kyseliny, výhodně 48% kyseliny bromovodikové, za teploty okolo teploty místnosti, za vzniku 2-aminosulfonyl-6-nižši-alkoxy-R⁵-hydroxy-N,N-di-nižši-alkylbenzamidu. Varem pod zpětným chladičem této naposledy uvedené sloučeniny s kyselinou, výhodně s ledovou kyselinou octovou, se potom vyrobí odpovídající 4-nižší-alkoxy-R⁵-hydroxysacharinový derivát obecného vzorce II jako di-nižši-alkylaminová sul.

Dosažitelnost určitých požadovaných meziproduktů v některých případech se vyžaduje vytvořeni dvou kruhů vytvářejících sacharinové jádro. Tak pro výrobu sacharinů, ve kterých R⁴ znamená nižší alkoxyskupinu a R⁵ představuje 7-hydroxyskupinu, se může použít této syntézy:

SOC1₂ (SCH₂CH₂COOH)₂ —BzNH₂ (SCH₂CH₂CONHBzl) 2 (1) SO₂C1₂ (2) perkyselina

ω η Λ o^aoair rr\

-- I (2) prekyselina (3) [Η] II

Kyselina 3,3-dithiobispropionová se převede na dichlorid kyseliny reakci kyseliny s thionylchloridem a vzniklý chlorid kyseliny se potom nechá reagovat se 4 molárními ekvivalenty benzylaminu za vzniku bis-N-benzylamidu. Tato sloučenina se nechá reagovat s sulfurylchloridem v organickém rozpouštědle, jako je methylendichlorid, ethylendichlorid nebo chlorid uhličitý a poskytne 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-on, který se oxiduje 1 molárnim ekvivalentem peroxykyseliny, jako kyseliny perbenzoové nebo kyseliny 3-chlorperbenzoové, na 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-on-l-oxid.

Tato sloučenina se zahřívá za zvýšeného tlaku s 2-nižší-alkoxyfuranem v organickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen nebo xylen a poskytne 4-nižši-alkoxy-7-hydroxy-2-benzyl-l,2-benzisothiazol-2H-3-on-l-oxid. Pokud je zapotřebí, 7-hydroxyskupina se může potom nechat reagovat s nižší-alkylhalogenidem nebo nižši-alkoxypoly-nižši-alkoxy-nižší-alkylhalogenidem, čímž se dostane 4,7-di-nižši-alkoxy- nebo 4-nižši-alkoxy-7-nižši-alkoxypoly-nižši-alkoxy-2-benzyl-l,2-benzisothiazol-2H-3-on-l-oxid. Další oxidaci této sloučeniny 1 molárnim ekvivalentem peroxykyseliny, jako je popsána výše, s následující katalytickou debenzylací, prováděnou hydrogenací jako přenosovou reakcí, se dostanou odpovídající 4-nižši-alkoxy-7-hydroxysachariny.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R⁴ znamená nižší alkyl nebo fenyl a R⁵ představuje atom vodíku, se mohou vyrobit synteticky alternativním způsobem z 2-cyklohexenonu:

Ί) (R )₂CuX

2)HMPA/NCCOOMe

BzlSH

Montmorillonite KSF

C1₂/HOAc/H₂0

2-Cyklohexenon se nechá reagovat s příslušným kuprátem a poté methylkyanformiátem podle způsobu, který popsal Winkler a kol. v Tet. Lett. 1987. 1051 a v J. Org. Chem. 54, 4491 /1989/. Výsledný β-ketoester se nechá reagovat s benzylmerkaptanem v přítomnosti kyselé hlinky (Montmorillonite KSF) za vzniku směsi benzylthioenoletheru. Směs se aromatizuje zpracováním s dichlordikyanbenzochinonem (DDQ) a oxiduje plynným chlorem ve vodné kyselině, čímž poskytne sulfonylchloridester, který se potom může převést na meziprodukt obecného vzorce II, jak je ukázáno výše.

Arylkarboxylové kyseliny obecného vzorce

Ar-COOH, používané pro výrobu konečných sloučenin obecného vzorce I jsou členy známé skupiny látek a mohou se vyrobit dobře známými, běžnými způsoby syntézy.

Chlormethylestery arylkarboxylové kyseliny se mohou vyrobit zpracováním karboxylové kyseliny s formaldehydem nebo látkou ekvivalentní formaldehydu, výhodné paraformaldehydem, v přítomnosti

1) chloridu kyseliny, s výhodou chloridu zinečnatého nebo kyseliny chlorovodíkové nebo

2) trimethylsilylchloridu a chloridu cíničitého.

Prosté chemické přeměny, které jsou běžné a dobře známé pracovníkům vzdělaným v oboru chemie, mohou být použity za účelem provedení změn funkčních skupin u sloučenin podle tohoto vynálezu. Pokud je žádoucí, může se provést například katalytická redukce nitroskupin za vzniku odpovídajících amino-substituovaných sloučenin, acylace amino-substituovaných druhů látek za účelem výroby odpovídájích amidů, oxidace sulfidů nebo sulfoxidů k výrobě odpovídajících jednotlivých sulfoxidů nebo sulfonů, zmýdelňování esterů za vzniku odpovídajících karboxylových kyselin, katalytická debenzylace fenolických etherů nebo benzylaminů za vzniku odpovídajících fenolů nebo debenzylovaných aminů, nebo alkylace fenolů nebo alkoholů s alkylačními činidly v přitomnsti báze za vzniku etherů, reakce fenolů nebo alkoholů s jinými alkoholy v přítomnosti dehydratačních činidel (například trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu nebo tri-n-butylfosfinu a diethylazodikarboxylátu) za vzniku odpovídajících etherů, katalytické odstraněni N-benzyloxykarbonylových chránících skupin v přítomnosti formaldehydu za vzniku odpovídajících N-methylových derivátů, katalytická debenzylace benzyletherů za vzniku odpovídajících alkoholů, katalytická debenzylace benzyletherů za vzniku odpovídajících karboxylových kyselin, reakce alkoholů s kyselinami v přítomnosti dehydratačnich činidel (například dicyklohexylkarbodiimidu nebo dimethylaminopyridinu) za vzniku odpovídajících esterů, hydrolýza terč.-butylesterů v přítomnosti kyseliny trifluoroctové za vzniku odpovídajících kyselin, konverze kyselin na odpovídající halogenidy nebo acylace halogenidů kyselin aminy poskytující odpovídající amidy. Může se také předpokládat, že tyto jednoduché chemické přeměny jsou rovněž použitelné k dosažení změn ve funkčních skupinách meziproduktů, které jsou vhodné pro výrobu konečných sloučenin podle tohoto vynálezu.

Při standardních biologických zkušebních postupech bylo u sloučenin obecného vzorce I nalezeno, že vykazují inhibiční účinky lidské leukocytové elastasy (HLE) a chimotrypsinového inhibitoru a jsou proto použitelné při ošetřování degenerativnich onemocnění, jako je například rozedma, rheumatoidni arthritida, pankreatida, cystická fibrosa, chronická bronchitida, syndrom dechové nedostatečnosti u dospělých jedinců, zánětlivé střevní onemocnění, lupénka, bulosni pemfigoida a nedostatek α-1-antitrypsinu.

Sloučeniny podle vynálezu, mající bázické funkční skupiny, mohou být převedeny na formu adičních solí s kyselinami vzájemnou reakcí báze s kyselinou. Podobným způsobem mohou být volné báze uvolněny z formy adiční soli s kyselinou běžným způsobem, to jest tak, že se na soli působí studenými, slabými vodnými roztoky bázi, například uhličitanů alkalického kovu nebo hydrogenuhličitanů alkalického kovu. Na takto uvolněné báze lze působit stejnou nebo různou kyselinou, aby vznikla zpětně stejná nebo odlišná adiční sůl s kyselinou.

Tak se báze a všechny jejich adiční soli s kyselinami mohou snadno vzájemné přeměnit.

Rovněž určité sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselé funkce, to znamená karboxylové kyseliny, mohou být převedeny na formy svých solí reakcí kyseliny s bází, jako například s hydroxidem alkalického kovu nebo hydroxidem amonným nebo s organickými bázemi, jako například alkyl-, dialkyl- nebo trialkylaminy a kyseliny mohou být ze solí uvolněny reakcí soli s vodnými kyselinami.

Je třeba vzít v úvahu, že obecný vzorec I nejen představuje strukturální konfiguraci bází a kyselin, ale je také představitelem strukturních entit, které jsou obecné pro všechny sloučeniny obecného vzorce I, bud' ve formě volných bází nebo volných kyselin, nebo ve formě solí bázi a kyselin. Bylo nalezeno, že na základě těchto strukturních entit, sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají vlastní farmakologický účinek typu, který je plné popsán dále. Tento vlastní farmakologický účinek může být úspěšně využit pro farmaceutické účely využitím vlastních volných bází nebo volných kyselin nebo solí, vytvořených z farmaceuticky přijatelných kyselin a bázi, to znamená kyselin nebo bází, jejichž aniony nebo kationy jsou neškodné pro živočišný organismus v účinných dávkách solí, takže příznivé vlastnosti, spočívající ve společné strukturní entitě, představované volnými bázemi nebo volnými kyselinami nejsou porušeny vedlejšími účinky, připisovanými anionům nebo kationům.

Při využíváni tohoto farmakologického účinku solí se samozřejmě dává přednost použití farmakologický přijatelných solí. I když nerozpustnost ve vodě, vysoká toxicita nebo nedostatek krystalických vlastností mohou způsobit, že některé určité druhy soli jsou nevhodné nebo méně žádoucí pro použití v uvedených farmaceutických aplikacích, mohou být soli, ve vodé nerozpustné nebo toxické, převáděny na farmaceuticky přijatelné odpovídající báze rozkladem solí pomocí vodné báze nebo vodné kyseliny, jak bylo vysvětleno výše, nebo jinak mohou být konvertovány na jakoukoli požadovanou farmaceuticky přijatelnou sůl podvojnými rozkladnými reakcemi zahrnujícími anion nebo kation, například postupy výměny ionů.

Navíc, kromě užitečnosti při farmaceutických aplikacích, jsou soli prospěšné jako charakterizující nebo identifikační deriváty volných bázi nebo volných kyselin nebo při postupech izolace nebo čištěni. Jako všechny soli, tak i deriváty solí pro charakterizaci nebo čištění mohou být v případě požadavku použity pro regeneraci farmaceuticky přijatelných volných bázi nebo kyselin reakcí solí s vodnými bázemi nebo kyselinami, nebo alternativně mohou být převedeny na farmaceuticky přijatelnou sůl například postupem výměny ionů.

Nové znaky sloučenin pak zůstávají zahrnuty v pojmu 2-sacharinyl-methylarylkarboxylátů obecného vzorce I a nejsou obsaženy v nějaké přesné části kyseliny či báze nebo anionu kyseliny či kationu báze, které jsou sdružené s formami solí sloučenin.

Využitelnost

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny pro farmaceutické účely jejich vpravením do formy jednotkové dávky, jako do tablet nebo kapslí pro orální podáváni, bud' samotné nebo v kombinaci s vhodným adjuvantem jako je například uhličitan vápenatý, škrob, laktóza, mastek, stearát hořečnatý, arabská guma a podobně. Ještě dále, sloučeniny mohou být formulovány pro orální, parenterální či aerosolové inhalačni podáváni bud' ve vodných roztocích vodorozpustných solí sloučenin nebo ve vodném alkoholu, glykolu, v roztocích oleje nebo emulzích typu olej-voda, stejně jako se připravují běžné lékařské látky.

Procentuální obsah účinné látky se v těchto prostředcích může měnit tak, že se získá vhodná dávka. Dávka pro podání určitému pacientovi je různá a závisí na lékařském posouzení s využitím kriterii způsob podávání, doba léčená, hmotnost a fyzická kondice pacienta, sila účinné látky a odezva u pacienta. Účinné množství dávky účinné látky může tedy lékař přesně stanovit po zvážení všech okolností a na základě jeho nejlepšího posouzení stavu pacienta.

Příklady provedeni vynálezu

Sloučeninám podle vynálezu byly přiřazeny molekulární struktury na základě studie jejich infračerveného a NMR spektra. Tyto struktury byly potvrzeny tím, že souhlasily vypočítané hodnoty a hodnoty získané elementárními analýzami prvků nebo analýzou vysokého rozlišení hmotnostního spektra.

Vynález búde dále popsán s odvoláním na následujících příkladech, které nejsou v žádném případě míněny jako omezení vynálezu. Všechny teploty táni jsou nekorigované.

Příprava výchozích látek

Příprava 1

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-methylsacharinu [IV, R⁴ = Me, R⁵ = Η, X = Cl]

7,4 g (0,132 mol) práškového hydroxidu draselného ne smíchá se 100 ml dimethylsulfoxidu (DMSO) a směs se míchá 5 minut. Ke směsi se přidá 10,0 g (0,066 mol) kyseliny 6-methylanthranilové a poté se přikape 4,52 ml (0,73 mol) jodmethanu. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti, potom se zředí 250 ml etheru, třikrát promyje vždy 100 ml vody, suší síranem horečnatým a odpaří. Surový produkt se filtruje přes vrstvu silikagelu (stupeň 32 až 63) a eluuje směsi etheru a hexanu v poměru 1:9. Dostane se 4,23 g methyl-(6-methylanthranilátu) jako oleje. Výtěžek je 39 % teorie.

4,23 g (0,026 mol) methyl-(6-methylanthranilátu) takto připraveného se rozpustí ve 25 ml kyseliny octové a roztok se ochladí na 0 °C. K roztoku se přidává 45 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové do vzniku hnědé suspenze. Po kapkách se poté přidá roztok 1,89 g (0,027 mol) dusitanu sodného v 8 ml vody za míchání, výsledný oranžový roztok se míchá při teplotě 0 ‘C po dobu 1 hodiny a potom se přidá v 6 dávkách ke směsi 2,18 g (0,013 mol) dihydrátu chloridu mědnatého a 6,3 g oxidu siřičitého ve 3 3 ml kyseliny octové a 6 ml vody při teplotě 0 °C. Tmavě zelený roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc, nalije na 300 ml směsi ledu a vody a pevná část se oddělí a zachytí, vysuší odsátím a získá se 1,11 g methyl-(2-chlorsulfonyl-6-methylbenzoátu), který se okamžitě přidá do 100 ml ledově chladného hydroxidu amonného a míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se okyselí na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná sraženina se zachytí a vysuší na vzduchu. Získá se 729 mg 4-methylsacharinu, teplota táni 224 až 226 °C. Výtěžek je 12 % teorie.

Směs 1,0 g (0,005 mol) 4-methylsacharinu, 0,33 g (0,001 mol) tetrabutylamoniumbromidu a 1,2 g (0,0075 mol) chlormethylfenylsulfidu v 25 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem po dobu přibližně 16 hodin a potom ochladí, zředí ethylacetátem a roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu a vodou. Organická vrstva se suší a důkladně vysuší za vzniku 0,74 g 2-fenylthiomethyl-4-methylsacharinu.

0,74 g (0,002 mol) této látky se rozpustí v 25 ml methylendichloridu a k roztoku se po kapkách v průběhu přibližné 2 hodin přidává za míchání roztok 0,47 g (0,003 mol) sulfurylchloridu v methylendichloridu a poté se reakční směs vysuší. Žlutý pevný zbytek se roztírá s hexanem, filtruje a suší za vzniku 0,46 g požadované sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.

Příprava 2

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-chlorsacharinu [IV, R⁴ = Cl, R⁵ = Η, X = Cl]

Postupem popsaným výše v přípravě 1 se podrobí reakci 5,0 (0,029 mol) kyseliny 6-chloranthranilové a 2,75 ml (0,044 mol) jodmethanu v přítomnosti 4,08 g (0,073 mol) práškového hydroxidu draselného za vzniku 4,22 methyl-(6-chlortrhanilátu) jako oleje. Výtěžek je 78 % teorie.

4-Chlorsacharin se připraví stejným způsobem, jaký byl použit pro přípravu 4-methylsacharinu, s použitím 4,22 g (0,023 mol) methyl-(6-chloranthranilátu) v 22 ml kyseliny octové a 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1,68 g (0,024 mol) dusitanu sodného v 7 ml vody, za vzniku diazoniové soli, která se přidá k 1,93 g (0,011 mol) dihydrátu chloridu mědnatého a 6,5 g oxidu siřičitého v 30 ml kyseliny octové a 5 ml vody. Na výsledný methyl-(2-chlorsulfonyl-6-chlorbenzoát) se působí 150 ml hydroxidu amonného, jak bylo popsáno výše a získá se 4-chlorsacharin (vzorce II) o hmotnosti 3,07 g jako světle žlutá pevná látka s teplotou tání 245 až 246 ’C. Výtěžek je 62 % teorie.

2-Hydroxymethyl-4-chlorsacharin se připraví zahříváním roztoku 1,00 g (0,0046 mol) 4-chlorsacharinu a 3,22 ml 37% vodného formalinu v ethanolu. Všechny pokusy o krystalizaci viskózního olejovitého produktu končily rozkladem na základní sloučeninu a produkt se tudíž používá v dalším stupni bez charakterizace.

609 mg (0,0025 mol) surového 2-hydroxymethyl-4-chlorsacharinu takto připraveného se smíchá s 5 ml diethyletheru a přidají se 3 ml thionylchloridu. Výsledná směs se zahřívá až vznikne dokonalý roztok, který se míchá při teplotě místnosti přes noc, zředí 20 ml etheru a filtruje přes vrstvu celitu s horní vrstvou písku a eluuje etherem. Po odstranění rozpouštědla vznikne 430 mg surového chlormethylového derivátu. Pro další reakce se odebere podíl o hmotnosti 225 mg. Zbytek produktu o hmotnosti 205 mg se chromatografuje na silikagelu a eluuje 40% etherem v pentanu za vzniku 137 mg požadované sloučniny o teplotě tání 135 až 136 ’C.

Příprava 3 A

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-fenylsacharinu [R⁴ = Ph, R⁵ = Η, X = Cl]

K suspenzi 6,0 g (0,03 mol) jodidu médnatého ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 25 ml dimethylsulfidu a vzniklý žlutý roztok se ochladí na -78 ’C a po kapkách se přidává roztok 23 ml (0,06 mol) 3,0-molárního fenylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Vzniklý světle žluto-oranžový roztok se míchá při teplotě -78 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny a potom se podrobí působení 3,02 g (0,03 mol) 2-cyklohexanonu v 10 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se zahřeje na 0 °C v průběhu 2 hodin, znovu ochladí na -78 °C, podrobí působení 15 ml hexamethylamidu kyseliny fosforečné, míchá 30 minut a po přidáni 8,0 g (0,09 mol) methylkyanformiátu ponechá přes noc, aby se zahřála na teplotu místnosti. Reakční směs se nalije do 100 ml 2-normální kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje methylendichloridem. Spojené organické extrakty se vysuší ve vakuu a zbytek se rozetře s nasyceným roztokem chloridu amonného, potom s vodou, dále s roztokem chloridu sodného a znovu vysuší za vzniku 3,2 g methyl-(2-fenylcyklohexan-6-onkarboxylátu) ve formě oleje.

3,0 g (0,013 mol) této sloučeniny, 4,8 g (0,039 mol) benzylmerkaptanu a 1,0 g pryskyřice Amberlyst^R-15 (Rohm and Haas) v chloroformu se vaři pod zpětným chladičem 12 hodin, ke směsi se přidá dalších 1,5 g pryskyřice a vše zahřívá po dobu dalších 4 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti, filtruje, filtrát se vysuší ve vakuu, zbytek roztírá s hexanem a pevný podíl, získaný filtrací, poskytne 0,85 g (19% výtěžek) směsi methyl-(2-benzylthio-6-fenylcyklohex-2-enkarboxylátu) a methyl-(2-benzylthio-6-fenyl -cyklohex-l-enkarboxylátu). 0,6 g (0,0018 mol) této směsi se zahřívá s 2,0 g 2,3-dichlor-5,6-dikyanbenzochinonu v 25 ml toluenu za míchání pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se filtruje přes vrstvu silikagelu, eluuje směsí methylendichloridu a hexanu v poměru 2:1a eluát se vysuší. Získá se 0,3 g methyl-(2-benzylthio-6-fenylbenzoátu). Výtěžek odpovídá 67 % teorie.

0,52 g (0,0016 mol) této sloučeniny se rozpustí v 10 ml methylendichloridu, zředí 20 ml kyseliny octové a 5 ml vody, směs se ochladí na -10 ’C a probublává plynným chlorem až do ústupu exotermní reakce. Směs se potom míchá po dobu 10 minut a vysuší ve vakuu za vzniku 0,41 g (85% výtěžek) methyl-(2-chlorsulfonyl-6-fenylbenzoátu), který se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a přidá k 25 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného, při chlazení v lázni sestávající z ledu a acetonu. Reakční směs se potom extrahuje methylendichloridem, organická fáze se odstraní a vodná vrstva okyselí do pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje methylendichloridem. Organické extrakty po promytí roztokem chloridu sodného, sušení a odpaření dosucha poskytují 0,33 g (97 % výtěžek) 4-fenylsacharinu (vzorce II).

Dalším postupem, obdobným tomu, který byl popsán v přípravě 1, se 0,33 g (0,0012 mol) této sloučeniny podrobí reakci s 0,3 g (0,0019 mol) chlormethylfenylsulfidu v 15 ml toluenu v přítomnosti 0,08 g (0,0025 mol) tetrabutylamoniumbromidu a na produkt, 0,48 g (100 % výtěžek) 2-fenylthiomethyl-4-fenylsacharinu, se působí sulfurylchloridem v methylendichloridu za vzniku 0,36 g (95% výtěžek) požadované sloučeniny.

Příprava 3 B f

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-(1,1-dimethylethyl)sacharinu [IV, R⁴ = 1,1-diMeEt, R⁵ = Η, X = Cl]

K suspenzi 2,16 g (0,025 mol) bezvodého kyanidu mědného ve 100 ml bezvodého etheru se za teploty -78 °C přidá 29,0 ml 1,7-molárního roztoku (0,05 mol) terč.-butyllithia v pentanu. Po jednohodinovém míchání při -78 ’C a 30 minutách mícháni při -45 ’C se reakční směs znovu ochladí na teplotu -78 ’C. K reakční směsi se přidá roztok 2,4 g (0,025 mol) cyklohexenonu v 25 ml etheru a v mícháni se pokračuje za teploty -78 °C po dobu 15 minut a za teploty -45 °C po dobu 15 minut. Výsledná směs se znovu ochladí na teplotu -78 °C a přidá se 10 ml HMPA v 25 ml etheru. Po 5 minutách se přidá 2,55 g (0,03 mol) methylkyanformiátu v 25 ml etheru a směs se zahřívá na 0°C po dobu 2 hodin. K výsledné směsi se přidá 100 ml 2-normálni kyseliny chlorovodíkové, vrstvy se oddělí a organická fáze se třikrát promyje vždy 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, dvakrát vždy 50 ml vody a jednou 50 ml roztoku chloridu sodného a vysuší síranu sodného. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu a čištění destilací na límcové baňce při teplotě lázně 100 až 115 °C, při tlaku 80 Pa se získá 4,7 g (88 % výtěžek) methyl-/2-(1,1-dimethylethy1)cyklohexan-6-onkarboxylátu/.

4,6 g (0,022 mol) cyklohexanonu se smíchá s 2,95 g (0,024 mol) benzylmerkaptanu a 7,5 g kyselé hlinky (Montmorillonite KSF) v 7,5 ml bezvodého toluenu. Směs se vaří pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře s azeotropickým odstraňováním vody po dobu 6 hodin, ochladí na teplotu místnosti a ponechá stát přes noc. Pevné podíly se odfiltrují a promyjí etherem. Spojené filtráty se promyjí 10% roztokem uhličitanu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší. Po odstraněni rozpouštědla ve vakuu a čištění zbytku velmi rychlou chromatografií na silikagelu (10% ether v hexanech) se získá 4,4 g (66% výtěžek) směsi methyl-/2-benzylthio-6-(l, 1-dimethylethyl)cyklohex-2-enkarboxylátu a 2-benzyl thio-6-/ (1,1-dimethylethyl) cyklohex-l-enkarboxy latu/, která se míchá s 17,5 g (0,077 mol) dichlordikyanbenzochinonu v 50 ml toluenu po dobu 16 hodin. Červená reakčni směs se filtruje přes 15 cm vrstvu silikagelu a eluuje 1000 ml směsi hexanu, methylendichloridu a etheru v poměru 6:3:1.

Eluáty se promyjí 10% roztokem hydroxidu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu a čištění chromatografii na silikagelu (5% ether v hexanech) se získá 1,6 g (40% výtěžek) methyl-/2-benzylthio-6-(1,1-dimethyl)benzoátu/.

1,3 g (0,004 mol) benzylthiobenzoátu rozpuštěného v 5 ml methylendichloridu se zředí 25 ml kyseliny octové a 2 ml vody. Směs se ochladí na -10 °C a probublává plynným chlorem do poklesu exotermní reakce. Směs se potom míchá po 10 minut a vysuší ve vakuu. Čištěni zbytku velmi rychlou chromátografii na silikagelu (eluováni směsí hexanu a methylendichloridu v poměru 1:1) poskytne 0,8 g (67% výtěžek) methyl-/2-chlorsulfonyl-6-(1,1-dimethylethyl)benzoátu/, který se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a přidá k 25 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného, při chlazení v lázni ledu a acetonu. Reakční směs se po mícháni při teplotě místnosti po dobu 16 hodin odpaří za sníženého tlaku a okyselí 2-normální kyselinou chlorovodíkovou do hodnoty pH 1. Oddělený pevni podíl se shromáždí filtrací a krystalizuje z etheru. Dostane se 0,64 g (95% výtěžek) 4-(1,l-dimethylethyl ) sacharinu (vzorce II), teplota tání 185 až 187 “C.

0,025 g (1,0 mmol) 4-(1,1-dimethylethyl)sacharinu se smíchá s 0,25 g (1,5 mmol) chlormethylfenylsulfidu a 0,2 g (0,6 mmol) n-tetrabutylamoniumbromidu v 25 ml toluenu a vaří pod zpětným chladičem pod dusíkem po dobu 16 hodin. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti, odpaří dosucha a čistí chromátograficky na silikagelu (80% výtěžek) při eluováni methylendichloridem v hexanech, za vzniku 0,35 g (98% výtěžek) 2-fenylthiomethyl-4-(1,1-dimethylethyl)sacharinu, který se podrobí působení 0,25 g (1,8 mmol) sulfurylchloridu v methylendichloridu, za vzniku 0,21 g (75% výtěžek) požadované sloučeniny.

Příprava 4

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-bromsacharinu [IV, R⁴ = Br, R⁵ = Η, X = Cl]

Směs 3,22 g (0,012 mol) 4-bromsacharinu (zveřejněný japonský patent č. 58/79034, C.A. 100. 7773w /1984/), 1,63 g (0,015 mol) terč.-butoxidu draselného, 0,39 g (0,0012 mol) tetrabutylamoniumbromidu a 3,0 ml (0,022 mol) chlormethylfenylsulf idu ve 100 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře po dobu 8 hodin a potom míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně 16 hodin. Reakční směs se poté zředí ethylacetátem a organická vrstva se promyje zředěným roztokem uhličitanu draselného, vodou a roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a vysuší dosucha ve vakuu. Zbylá pevná látka se rekrystaluje ze směsi toluenu a hexanu za vzniku 3,86 g (84% výtěžek) 4-brom-2-fenylthiomethylsacharinu, teplota tání 174,5 až 178 °C.

K roztoku 3,27 g (0,0085 mol) této látky v 85 ml methylendichloridu se po kapkách přidá za míchání 1,02 ml (0,0127 mol) sulfurylchloridu. Směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 90 minut, odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozetře s hexanem a filtruje za vzniku 2,61 g surového produktu, který se rekrystalizuje ze směsi toluenu a hexanu. Dostane se 2,24 g (85% výtěžek) požadované sloučeniny, teplota tání 157 až 159 ’C.

Příprava 5

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-methoxysacharinu [IV, R⁴ = MeO, R⁵ = Η, X = Cl]

K roztoku 8,0 ml (0,053 mol) tetramethylethylendiaminu (TMEDA) v 350 ml tetrahydrofuranu při -70 °C se přidá 42 ml (0,055 mol) 1,3-molárního roztoku sek.-butyllithia v cyklohexanu a směs se míchá po dobu 15 minut. K roztoku se po kapkách za míchání přidává roztok 10,36 g (0,050 mol) 2-methoxy-N,N-diethylbenzamidu (vzorce V) ve 150 ml tetrahydrofuranu při udržování teploty na -60 ’C nebo nižší. Po mícháni během 20 minut se do reakční směsi zavádí probubláváním oxid siřičitý, při udržování reakční teploty pod -50 °C, až reaguje reakční směs na vlhký lakmusový papírek kysele. Směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, zředí 450 ml hexanu a pevná látka, která se oddělila, se zachytí, rozpustí v 200 ml vody a směs se podrobí působení 65 g octanu sodného a 21,5 g (0,19 mol) kyseliny hydroxylamin-O-sulfonové v dávkách za mícháni. Bílá pevná oddělená látka se shromáždí a suší. Dostane se 7,04 g (49% výtěžek) 2-aminosulfonyl-6-methoxy-N,N-diethylbenzamidu, teplota tání 190 až 194,5 °C.

4,3 g (0,015 mol) směsi produktu v 75 ml dioxanu a 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na parní lázni po dobu 70 hodin, potom ochladí, odpaří za sníženého tlaku, zředí vodou a ledem a silné zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného. Směs se promyje methylendichloridem a vodná vrstva se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje methylendichloridem. Extrakty se suší síranem horečnatým a vysuší dosucha za vzniku 1,29 g (40% výtěžek) 4-methoxysacharinu (vzorce II). Při jiném, výhodném postupu se provede cyklizace 2-aminosulfonyl-6-methoxy-N,N-diethylbenzamidu na 4-methoxysacharin v 65% výtěžku při varu pod zpětným chladičem v ledové kyselině octové po dobu 61 hodiny.

Podle postupu, který je podobný jako postup popsaný výše v přípravě 4, se 1,14 g (0,0053 mol) posledně jmenované sloučeniny podrobí reakci s 1,31 ml (0,0097 mol) chlormethylfenylsulfidu v toluenu v přítomnosti 0,72 g (0,0064 mol) terc.-butoxidu draselného a 174 mg (0,00054 mol) tetrabutylamoniumbromidu za vzniku 1,23 g (69% výtěžek) 4-methoxy-2-fenylthiomethylsacharinu, teplota tání 152,5 až 154,5 °C (ze směsi ethylacetátu a hexanu), z čehož 1,02 g (0,003 mol) se podrobí působeni 0,36 ml (0,0045 mol) sulfurylchloridu v methylendichloridu za vzniku 282 mg (36% výtěžek) požadované sloučeniny, teplota tání 169 až 174 “C.

Příprava 6 A

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-sek.-butylsacharinu [IV, R⁴ = sek.-Bu, R⁵ = Η, X = Cl]

K roztoku 4,74 ml (0,031 mol) tetramethylethylendiaminu ve 300 ml tetrahydrofuranu (převedeného před použitím přes oxid hlinitý) se přidá 5,8 g (0,03 mol) 2-ethyl-N,N-diethylbenzamidu (vzorce V). Roztok se ochladí na teplotu -78 C a podrobí působení 34,9 ml (0,031 mol) 0,9-molárního roztoku sek.-butyllithia v cyklohexanu. Po skončení adice se směs míchá po dobu 20 minut a potom zpracuje s 3,2 ml (0,04 mol) roztoku ethyljodidu při udržování teploty -78 C. Teplota se potom zvýší na teplotu místnosti a směs se míchá po dobu přibližně 16 hodin a potom nalije do vody. Výsledný olej se oddělí a chromatografuje na silikagelu, při eluování 10% ethylacetátem v hexanu, a získá se 2,86 g (43% výtěžek) 2-sek.-butyl-N,N-diethylbenzamidu ve formě žlutého oleje.

Podle postupu stejného s tím, který je popsán výše v přípravě 5, se 10,45 g (0,045 mol) posledně jmenované sloučeniny rozpustí v 70 ml tetrahydrofuranu a přidá k 39,2 ml (0,047 mol) 1,2-molárního roztoku sek.-butyllithia v cyklohexanu a 7,1 ml (0,047 mol) tetramethylendiaminu v 250 ml tetrahydrofuranu, při udržováni teploty -78 °C. Po skončené adici se směs míchá po dobu dalších 30 minut při -78 °C a pak se podrobí působení oxidu siřičitého při -70 °C a potom ponechá k vyhřátí na teplotu místnosti. Směs se vysuší ve vakuu dosucha a zbytek se rozpustí ve vodě a přidá za míchání do studeného roztoku 15,2 g (0,134 mol) kyseliny hydroxylamin-O-sulfonové a 15,4 ml (0,134 mol) 35% roztoku hydroxidu sodného, za vzniku 10,1 g (7 2% výtěžek) 2-aminosui f onyl-6-sek. -butyl-N, N-diethylbenzamidu.

6,83 g (0,22 mol) této sloučeniny se rozpustí ve 100 ml ledově kyseliny octové a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 13 hodin a potom vysuší dosucha. Zbytek se roztírá s diethyletherem a shromáždí filtrací za vzniku 5,7 g (83% výtěžek) diethylaminové soli 4-sek.-butylsacharinu.

3,0 g (0,0096 mol) této sloučeniny poskytne reakcí s 1,13 ml (0,012 mol) chlormethylfenylsulfidu v toluenu 3,47 g (100% výtěžek) 2-fenylthiomethyl-4-sek.-butylsacharinu.

Reakce 3,2 g (0,0097 mol) této sloučeniny s 2,3 ml (0,029 mol) sulfurylchloridu ve 20 ml methylendichloridu skýtá

2,4 g (87% výtěžek) požadované sloučeniny.

Příprava 6 B

Způsob výroby 2-chlormethyl-5,6-dimethoxy-4-propylsacharinu [IV, R⁴ = Pr, R⁵ = 5-MeO, 6-MeO, X = Cl]

Postupem analogickým postupu, který je popsán v přípravě 6 A, se provede reakce 9,2 g (32,9 mmol) 3,4-dimethoxy-2-propyl-N,N-diethylbenzamidu (vzorce V) s oxidem siřičitým a 5,6 g (49,4 mmol) kyseliny hydroxylamin-O-sulfonové za vzniku 7,4 g (63% výtěžek) 2-aminosulfonyl-4,5-dimethoxy-6-propyl-N,N-diethylbenzamidu, který se v kvantitativním výtěžku cyklizuje v kyselině octové a fenylthiomethyluje 1,42 ml (15 mmol) chlormethylfenylsulfidu, za vzniku 4,07 g 5,6-dimethoxy-2-fenylthio-4-propylsacharinu. Reakce 3,59 g (8,8 mmol) fenylthioetheru s 2,12 g (26,4 mmol) sulfurylchloridu poskytne 2,84 g (97% výtěžek) požadované sloučeniny.

3,4-Dimethoxy-2-propyl-N,N-diethylbenzamid se získá tímto způsobem:

K roztoku 0,216 mol n-butyllithia v 250 ml etheru při teplotě místnosti se po kapkách přidává 138,2 g (0,216 mol) veratrolu ve 100 ml etheru a 32,6 ml (0,216 mol) tetramethylethylendiaminu. Reakčni směs se míchá po dobu 14 hodin při teplotě místnosti a poté se za chlazení přidá 21,9 ml (0,225 mol) n-propyljodidu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a zpracuje se s 1-normální vodnou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku 14 g (36% výtěžek)

2.3- dimethoxy-benzenpropanu, který se brómuje 14,52 g (81,6 mmol) N-bromsukcinimidu na 36 g silikagelu ve 400 ml chloridu uhličitého podle postupu jak popsal Hisatoshi a kol. (Bull. Chem. Soc. Jap. 32, 591-593 /1989/) Dostane se 19,6 g (98% výtěžek) 6-brom-2,3-dimethoxybenzenpropanu.

14,2 g (54,8 mmol) brombenzenu se rozpustí ve 200 ml etheru, ochladí na -78 °C a poté přidá 25,2 ml (63 mmol)

2,5-normálního n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se zahřeje na O °C, udržuje na této teplotě 1 hodinu a ochladí na -70 °C, poté se dále přidá 9 ml (71,2 mmol) diethylkarbamoylchloridu. Reakční směs se ponechá, aby dosáhla teploty místnosti a reakce se přeruší rychlým přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Po extrakci a sušení se produkt krystalizuje z hexanu za vzniku 9,5 g (62% výtěžek)

3.4- dimethoxy-2-propyl-N,N-diethylbenzamidu, teplota tání 65 až 67 °C.

Příprava 6 C

Způsob výroby 2-čhlormethyl-5,6-dimethoxy-4-isopropylsacharinu [IV, R⁴ = iPr, R⁵ = 5-MeO, 6-MeO, X = Cl]

Postupem analogickým postupu popsanému v přípravě 6 B se 10,75 g (30 mmol) 6-aminosulfonyl-3,4-dimethoxy-2-isopropyl-N,N-diethylbenzamidu (vzorce V) cyklizuje za vzniku 6,43 g 5,6-dimethoxy-4-isopropylsacharinu, teplota tání 186 až 188 °C (ze směsi etheru a hexanu). 5 g (17,5 mmol) z tohoto množství sloučeniny se fenylthiomethyluje pomocí 2,48 ml (26,3 mmol) fenylthiomethylchloridu podle způsobu popsaného v přípravě 5 a chloruje 3 ekvivalenty sulfurylchloridu za vzniku požadované sloučeniny, teplota tání 117 až 119 °C (ze směsi ethylacetátu a hexanu). Výtěžek odpovídá 85 % teorie.

Potřebný benzamid se získá z 2,3-dimethoxy-a-methylbenzenethanu bromací, následující po karbamylaci, jak je uvedeno v přípravě 6 B, za vzniku intermediárniho 3,4-dimethoxy-2-isopropyl-N,N-diethylbenzamidu. Roztok 66 ml 0,96-molárniho sek.-butyllithia se přidá k 16,1 g (57,6 mmol) benzamidu ve 400 ml tetrahydrofuranu při -78 C pod dusíkem. Po míchání po dobu 2 hodin se oranžový anion zavede sondou do nadbytku oxidu siřičitého při -60 C. Reakční směs se ponechá, aby dosáhla teploty místnosti a míchá 18 hodin pro odstranění oxidu siřičitého. 10 ml sulfurylchloridu se přidá při 0’C a reakční směs se stripuje. Sulfonylchlorid se extrahuje směsi ethylacetátu a etheru, promyje vodou, suší a stripuje. Zbytek se rozpustí v 80 ml tetrahydrofuranu a přidá 17 ml koncentrovaného hydroxidu amonného při O °C. Reakční směs se krátce míchá při teplotě místnosti, stripuje a rozetře ve smési etheru a hexanu v poměru 2 : 1 za vzniku 12,89 g (62% výtěžek) 6-aminosulfonyl-3,4-dimethoxy-2-isopropyl-N,N-diethylbenzamidu, teplota tání 138 až 140 °C.

Příprava 7

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-(3-pentyl)sacharinu [IV, R⁴ = 3-pentyl, R⁵ = Η, X = Cl]

K roztoku 9,3 ml (0,058 mol) tetramethylethylendiaminu v 340 ml tetrahydrofuranu při -78 °C se přidá 52 ml 1,1-molárního roztoku (0,057 mol) sek.-butyllithia v cyklohexanu. Na roztok se potom působí roztokem 11,37 g (0,052 mol) 2-propyl-N,N-diethylbenzamidu (vzorce V) v 75 ml tetrahydrofuranu při -78 °C a roztok se míchá 15 minut a potom podrobí působeni roztoku 8,3 ml (0,104 mol) ethyljodi49 du v tetrahydrof uranu. Roztok se míchá 90 minut při -78 °C a potom se rychle ochladí přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného, přidávaného po kapkách při -78 °C. Směs se potom ponechá, aby se zahřála na teplotu místnosti, zředí diethyletherem, promyje nejdříve zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, poté vodou a potom nasyceným roztokem hydrogenuhličitanem sodným, dále roztokem chloridu sodného, vysuší dosucha za vzniku 12,91 g surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu a eluuje 10% ethalacetátem v hexanu, za vzniku 3,23 g (25% výtěžek) 2-(3-pentyl)-N,N-diethylbenzamidu (vzorce V), ve formě žlutého oleje.

Podle postupu, který je obdobný postupu popsanému v přípravě 5, se 3,05 g (0,0115 mol) této sloučeniny v tetrahydrofuranu podrobí reakci s 10,5 ml (0,126 mol)

1,2-molárniho roztoku sek.-butyllithia v cyklohexanu v přítomnosti 2,1 ml (0,014 mol) tetramethylendiaminu.

Vzniklá lithná sůl se potom nechá reagovat nejprve s oxidem siřičitým a potom s hydroxylamin-O-sulfonátem sodným za vzniku 1,97 g (52% výtěžek) 2-aminosulfonyl-6-(3-pentyl)-N,N-diethylbenzamidu jako světle žlutých krystalů, teplota tání 118 až 120 °C (měknutí při 102 °C). 1,84 g (0,0056 mol) z tohoto množství sloučeniny se cyklizuje ve 22 ml ledové kyseliny octové udržované za varu pod zpětným chladičem, za vzniku 1,28 g (70% výtěžek) diethylaminové soli 4-(3-pentyl)sacharinu (vzorce II), teplota tání 107,5 až 109,5 °C.

0,0037 mol této sloučeniny poskytne po reakci s 0,74 ml (0,0055 mol) chlormethylfenylsulfidu v přítomnosti 116 mg (0,0004 mol) tetrabutylamoniumbromidu ve 45 ml toluenu, 1,93 g 2-fenylthiomethyl-4-(3-pentyl)sacharinu ve formě světle žlutého oleje. 1,93 g (0,0037 mol) z tohoto množství sloučeniny se nechá reagovat s 0,59 ml (0,0073 mol) sulfurylchloridu v 37 ml methylendichloridu za vzniku 1,2 g požadované sloučeniny ve formě světle žlutého oleje.

Příprava 8

Způsob výroby 2-chlormethyl-4,6-dimethoxysacharinu [IV, R⁴ = MeO, R⁵ = 6-MeO, X = Cl]

Roztok 50,0 (0,27 mol) kyseliny 2,4-dimethoxybenzoové v 60 ml (98,0 g, 0,82 mol) thionylchloridu se vaří pod zpětným chladičem po 3 hodiny, potom ochladí a nadbytek thionylchloridu se oddestiluje. Výsledný 2,4-dimethoxybenzoylchlorid se rozpustí ve 150 ml methylendichloridu a na roztok se působí roztokem 68 ml (48 g, 0,66 mol) diethylaminu v 500 ml MDS a směs se ochlazuje na 0 ’C. Po skončeném přidávání se směs míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, potom promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší dosucha. Zbytek se potom destiluje ve vakuu za vzniku 44,78 g (69% výtěžek)

2,4-dimethoxy-N,N-diethylbenzamidu (vzorce V), teplota varu 155 až 163 °C/ 53 Pa.

Podle postupu, který je popsán v přípravě 5 se 10,0 g (0,042 mol) produktu v 250 ml tetrahydrofuranu podrobí reakci se 40,57 ml 1,1-molárniho roztoku (0,044 mol) sek.-butyllithia v cyklohexanu a 6,35 ml (0.042 mol) tetramethylethylendiaminu v tetrahydrofuranu. Vzniklá lithná sůl se potom nechá reagovat nejprve s přibližně 40 ml oxidu siřičitého a potom s vodným roztokem (0,13 mol) hydroxylamin-O-sulfonátu sodného, za vzniku 8,26 g 2-aminosulfonyl-4,6-dimethoxy-N,N-diethylbenzamidu. 7,0 g (0,0022 mol) této sloučeniny se cyklizuje v 80 ml ledové kyseliny octové udržované ve varu pod zpětným chladičem za vzniku 6,6 g (94% výtěžek) diethylaminové soli 4,6-dimethoxysacharinu, který se použije jako takový v následujícím stupni bez dalšího čištění.

6,0 g (0,019 mol) této sloučeniny pokytne po reakci s 3,82 ml (0,028 mol) chlormethylfenylsulfidu v přítomnosti 0,611 g (0,0019 mol) tetrabutylamoniumbromidu ve 200 ml toluenu 6,2 g (89% výtěžek) 2-fenylthiomethyl-4,6-dimethoxysacharinu. 5,82 g (0,016 mol) z tohoto množství sloučeniny skýtá po reakci s 3,23 g (0,0019 mol) sulfurylchloridu ve 100 ml methylendichloridu 4,63 g (100% výtěžek) požadované sloučeniny, teplota tání 185 až 187 ’C.

Přípravy 9 A - 9 G

Způsob výroby 2-halogenmethyl-4-R⁴-R⁵-sacharinů

Podle postupu, popsaného výše v přípravě 5, při náhradě za zde použitý 2-methoxy-N,N-diethylbenzamid (vzorce V) příslušným 2-R⁴-R^-substituovaným N,N-diethylbenzamidem, se připraví dále uvedené 2-halogenmethyl-4-R⁴-R⁵-sachariny uvedené v tabulce A, přičemž příprava se provádí přes odpovídající 2-fenylthiomethylsachariny. Pro každý z 2-nesubstituovaných sachrinů, 2-fenylthiomethylsacharinů a 2-chlormethylsacharinů jsou uvedeny všechny dostupné teplo ty tání, rekrystalizační rozpouštědla a výtěžky ve sloupci nadepsaném t. t./rozpouštědlo a výtěžek. Ve všech případech byly intermediárni 2-fenylthiomethylsachariny použity přímo v následujícím stupni bez další charakterizace nebo čištěni.

<U •N

KU

X '>

>

rd	o	CO
m	o		o	(Ti
	rd

> I c

CMrl

X Μ O 3 rd X

O o I 3 CM U)

I O

N rd

O Ό M KU \X • >W X 3 • O X CM

KU

X 44 '> <U > >N

CM X >	1 o
υ c	N rd
ω ·η	0 Ό
mx	Ml KU
X 3	\X
ΌΧ	• >W
u o	X 3
1 3	• 0
CM w	X CM

I

KU

X 44 '> <U > *J >

c •r|

Mi

X

O

CA <

44 ι—I 3 X 3 H

o	c 3 X O <U	O	O	o	in
	*x			*	**
o	CO 0	CM	>	o	o
co x	σ r—1	σ	co	M·	•^r
cd O	44	rd	cd	rd	rd
Mi 1 CM 1 O *rl	> 1 0 1 O X	1 o	1 O	1 o	1 in
	' o				**
co	m Mi	o	kO	σι	CM
in rd	oc CM 1	σ rd	co rd	n rd	rd
	•rl

o	O	O	in	in	ιη
o	O	O	CO	σ	r-~
rd	rd	rd

lili lili lili <*) co σ> to •m· co

CO I·

CO σι co co o

	CM	CO
	CO	t-
I 0	CM	rd
N rd 0 Ό	1	1	X
Mi KU			o
\X	O	O	<U
• »W	CO		X
X 3	CM
• O		r-
X CM		rd

c

X

CD

X

I — o — X < 3 V-O “

X ω

x o

u cm

I (X

M· (X >

Ml

CM

Ή •Μ

CM

	CM				O	O
	^x.				X	cn
rd	n	o	m		a	X
o 1	X	O cn	X	O	CM	o u
O X	r>X	O	in	—X.	in—-
t		X O	O X	X X	<r>X	X l
	X	O 1	o	CM	X	CNI·
	a	in	o	O	u	O '
					in
	X	U	Q	w	X	O
	σ	σ	σ	σ	σ	σ

Poznámky k tabulce A:

a) Izolováno a použito v dalším stupni jako diethylamonná sůl.

b) 2-Nesubstituovaný sacharin se připraví cyklizací dimethyl-(3-aminosulfonylftalátu) v methanolu v přítomnosti molárniho ekvivalentu methoxidu sodného. Ester, ftalát se připraví diazotaci dimethyl-(3-aminoftalátu), rozkladem diazoniové soli oxidem siřičitým v přítomnosti chloridu médnatého a reakcí vzniklého dimethyl-(2-chlorsulfonylftalátu) s amoniakem (celkový výtěžek činí 84 % teorie).

Příprava 10

Způsob výroby 2-brommethylsacharinu [IV, R⁴ = H, R⁵ = Η, X = Br]

Podle postupu, shodného s postupem popsaným v přípravě 2, skýtá reakce 18,3 g (0,1 mol) sacharinu se 70 ml 37% formalinu v ethanolu 3,58 g (70% výtěžek) 2-hydroxymethylsacharinu (vzorce III). 25 g (0,117 mol) této látky se podrobí reakci s 63,3 g (0,234 mol) bromidu fosforitého v diethyletheru za vzniku 29,8 g (92% výtěžek) požadovaného produktu, teplota tání 155 až 157 °C.

Příprava 11

Způsob výroby 2-chlormethyl-6-nitrosacharinu [IV, R⁴ = H, R⁵ = 6-NO₂, X = Cl]

K roztoku 4 g (0,0175 mol) 6-nitrosacharinu (vzorce II) ve 240 ml ethanolu se přidá 4,4 g (0,0175 mol) ethoxidu thalného a směs se ponechá stát při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, chladí asi 16 hodin a pevná sraženina se zachytí a vysuší za vzniku 7,6 g (100% výtěžek) thallné soli

6-nitrosacharinu. Produkt se suspenduje v 50 ml dimethylformamidu a na směs se působí 3,07 g (0,0194 mol) chlormethylfenylsulfidu. Směs se potom zahřívá na teplotu přibližně 63 °C po dobu 5 hodin, nato ponechá stát při teplotě místnosti asi 16 hodin a potom se vlije do ledové vody. Surový produkt, získaný filtrací se míchá s methylendichloridem a filtruje pro odstranění thallných solí. Filtrát se zbaví rozpouštědla a vzniklá světle žlutá pevná látka se podrobí působení ultrazvuku s teplým ethanolem, znovu zachytí a vysuší za vzniku 4,6 g (75% výtěžek) 6-nitro-2-fenylthiomethylsacharinu, teplota tání 161 až 163 ’C. Tato látka poskytne po reakci se sulfurylchloridem v methylendichloridu, za použití postupu, který je popsán výše v přípravě 4, 3,7 g požadované sloučeniny.

Příprava 12

Způsob výroby 2-chlormethyl-5-(1,1,3,3,-tetramethylbutyl)sacharinu [IV, R⁴ = H, R⁵ = 5-(1,1,3,3,-tetraMeBu), X = Cl]

Roztok 49,8 g (0,199 mol) kyseliny 2-hydroxy-5-(1,1,

3,3-tetramethylbutyl)benzoové ve 200 ml methanolu se zahřívá na 50 “Ca pak se po kapkách přidá asi 80 g kyseliny sírové rychlostí umožňující udržení reakce za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem dalších 11 hodin, potom se ochladí a rozdělí na vodnou a ethylacetátovou vrstvu. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dále roztokem chloridu sodného, suší síranem sodným a vysuší do sucha. Dostane se 48,6 g (92% výtěžek) methyl-/2-hydroxy-5-(1,1,3,3-tetramethylbutyl )benzoátu/ .

Tato sloučenina se rozpustí ve 250 ml dimethylformami55 du a podrobí působení nejdříve 40,4 g (0,36 mol) 1,4-diazabi cyklo[ 2,2,2]oktanu, potom 33,4 g (0,27 mol) N,N-dimethylchlorthiokarbamátu a 100 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá při 45 C přibližně 8 hodin, ochladí, nalije na směs ledu a vody s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a potom extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom hydrogenuhličitanem sodným a dále roztokem chloridu sodného a vysuší dosucha. Dostane se 48,2 g (76% výtěžek) methyl- /2- (Ν,Ν-dimethylthiokarbamoyloxy)-5-(1,1,3,3-tetramethylbutyJ) benzoátu/, který se zahřívá při 220 °C po dobu 15 hodin, potom ochladí, rozpustí v toluenu a chromatografuje na silikagelu, při eluování směsí ethylacetátu a toluenu v poměru 1:9. Získá se 3,6 g (14% výtěžek) methyl-/2-(N,N-dimethylthiokarbamoylthio)-5-( 1,1,3,3 - tetrame thy lbuty 1) benzoátu/.

0,025 mol roztoku této látky ve 40 ml methylendichloridu se podrobí působení 80 ml ledové kyseliny octové, za míchání a potom přidá 16 ml vody. Reakční směs se ochladí na teplotu O ’C a přibližně po dobu 5 minut se reakční směsí probublává chlor při udržování teploty mezi 5 a 24 °C. Reakční směs se míchá po dalších 30 minut, odpaří za sníženého tlaku a zbývající roztok se nalije do ledové vody. Po extrakci směsi ethylacetátem a izolaci produktu ze spojených organických extraktů se získá 6,8 g (78% výtěžek) methyl-/2-chlorsulfonyl-5-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)benzoátu/ .

9,0 g (0,026 mol) produktu se rozpustí ve tetrahydrofuranu a přidá ke 100 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného při chlazení v ledové lázni. Výsledný roztok se míchá do dobu asi 16 hodin, potom odpaří za sníženého tlaku a koncentrovaný roztok se okyselí na hodnotu ph 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se po několik hodin míchá a oddělený pevný podíl se shromáždí, promyje vodou a vysuší s výtěžkem 9,0 g 5-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)sacharinu (vzorce II), teplota tání 213 až 215 C.

Podle postupu obdobného postupu popsanému v přípravě 11, se 9,0 g (0,030 mol) produktu nechá reagovat s ethoxidem thallným v ethanolu a výsledná thallná sůl se uvede do reakce s 3,33 g (0,021 mol) chlormethylfenylsulfidu v dimethylformamidu za vzniku 5,76 g (66% výtěžek) 2-fenylthiomethyl-5-(1,

1,3,3-tetramethylbutyl)sacharinu. 3,3 g (0,007 mol) tohoto množství sloučeniny se podrobí reakci s 0,944 g sulfurylchloridu v methylendichloridu a získá se 1 g (41% výtěžek) požadované sloučeniny.

Příprava 13

Následujícím postupem, obdobným postupu popsanému v přípravě 12 výše, se nechá reagovat 15,5 g (0,086 mol) ethyl-( 2-hydroxy-6-methylbenzoátu) s 15,9 g (0,129 mol) Ν,Ν-dimethylchlorthiokarbamátu v přítomnosti 19,3 g (0,172 mol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu v dimethylformamidu za vzniku 22,1 g (96% výtěžek) ethyl-/2-(N,N-dimethylthiokarbamoyloxy)-6-methylbenzoátu/, který se zahřívá při 220 ’C po dobu 10 hodin. Produkt se čistí chromátograficky na silikagelu v methylendichloridu za vzniku ethyl-/2-(N,N-dimethylkarbamoylthio)-6-methylbenzoátu/ ve formě červeno hnědého oleje.

22,6 g (0,0844 mol) roztoku této látky ve 170 ml methylendichloridu se zpracuje s 340 ml ledové kyseliny octové a 68 ml vody za chlazení v lázni z ledu a acetonu a reakční směsí se probublává chlor po dobu 10 až 15 minut.

- 57 Reakčni nádoba se evakuuje, aby se odstranil nadbytek chloru a methylendichlorid a směs se nalije na vodu a rozdělí mezi methylendichlorid a vodu. Organická vrstva po vysušení a odpaření dosucha poskytne 19 g ethyl-/2-chlorsulfonyl-6methylbenzoátu/, z čehož 5 g (0,019 mol) se nechá reagovat s koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného v tetrahydrofuranu za vzniku 6,1 g (67% výtěžek) 4-methylsacharinu (vzorce II).

Postupem obdobným tomu, který popsán v přípravě 11 výše, se 10,1 g (0,0512 mol) produktu převede na thallnou sůl, reakcí s 12,8 g (0,0512 mol) ethoxidu thallného v ethanolu a thallná sůl se nechá reagovat se 6,7 g (0,0427 mol) chlormethylfenylsulfidu v dimethylformamidu za vzniku 6,85 g (50% výtěžek) 2-fenylthiomethyl-4-methylsacharinu.

Reakce 6,7 g (0,021 mol) této sloučeniny se sulfurylchloridem v methylendichloridu poskytne 4,9 g (95% výtěžek) požadované sloučeniny.

Příprava 14 A

Způsob výroby 2-chlormethyl-4,7-dimethoxysacharinu [IV, R⁴ = MeO, R⁵ = 7-MeO, X = Cl]

Směs 75 g (0,36 mol) kyseliny 3,3-dithiobispropionové, 102 ml thionylchloridu a katalytického množství pyridinu se míchá po dobu přibližné 24 hodin a potom odpaří do sucha ve vakuu. Na odparek se působí methylendichloridem a vše se znovu odpaří dosucha, aby se odstranil zbytkový thionylchlorid a pyridin a získalo 87 g (98% výtěžek) odpovídajícího dichloridu kyseliny. 44,8 g (0,18 mol) z tohoto množství sloučeniny se rozpustí v tetrahydrofuranu a po kapkách přidá k roztoku 77,16 g (0,72 mol) benzylamidu v tetrahydrof uranu. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě až 45 °C, ochladí a vysrážený pevný podíl se zachytí, promyje vodou a vysuší za vzniku 59 g (84% výtěžek)

N,N¹-dibenzylkarboxamidu kyseliny 3,3-dithiobispropionově, teplota tání 162 až 165 'C.

Reakce 7,0 g (0,018 mol) této sloučeniny s 10,25 g (0,076 mol) sulfurylchloridu v methylendichloridu poskytne směs 2-benzyl-2H-isothiazol-3-onu a 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-onu, které se ve značné míře vzájemně oddělí vystavením působení ultrazvuku v methylendichloridu (dojde k solubilizaci větší části dříve jmenované sloučeniny). Nerozpustný materiál se oddělí filtrací a chromatografuje na silikagelu při eluováni methylendichloridem. Takto se získá 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-on, teplota tání 58 až 68 °C.

Roztok 10 g (0,044 mol) této sloučeniny v methylendichloridu se ochladí na 0 ’C a roztok se podrobí působení 7,6 g (0,044 mol) kyseliny 3-chlorperbenzoové. Směs se míchá po dobu 10 minut a potom se přidá druhá dávka 7,6 g kyseliny perbenzoové. Reakční směs se filtruje, filtr promyje methylendichloridem a filtrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom roztokem chloridu sodného, suší síranem sodným a vysuší dosucha. Zbytek se chromatografuje při eluováni methylendichloridem na silikagelu a vzniklý produkt se eluuje směsí hexanu a methylendichloridu v poměru 50 : 50 za vzniku 7,15 g (46% výtěžek) 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-onu-l-oxidu.

Roztok 1,1 g (0,0045 mol) této sloučeniny v 8 ml benzenu se podrobí působení 0,55 g (0,0051 mol) 2-methoxyfuranu a roztok se zahřívá v tlakové nádobě na teplotu 70 °C po dobu 90 minut a potom ochladí a zachycený pevný podíl promyje benzenem a vysuší za vzniku 2-benzyl-7-hydroxy-4-methoxybenzisothiazol-3-on-l-oxidu, teplota tání 235 až 237 ’C.

1,85 g (0,006 mol) směsi produktu, 2,48 g (0,018 mol) uhličitanu draselného a 1,70 g (0,012 mol) methyljodidu v acetonu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 90 minut a potom ochladí a vlije do vody. Oddělená pevný podíl se zachytí filtraci, promyje vodou a vysuší za vzniku 1,70 g (89% výtěžek) 2-benzyl-4,7-dimethoxybenzisothiazol-3-on-l-oxidu, z čehož 1,13 g (0,0035 mol) sloučeniny se oxiduje působením 1,20 g (0,007 mol) kyseliny 3-chlorperbenzoové v methylendichloridu postupem popsaným výše, za vzniku 1,03 g (88% výtěžek) 2-benzyl-4,7-dimethoxysacharinu.

Směs 2,07 g (0,0062 mol) produktu, 1,37 g (0,02 mol) mravenčanu amonného a 1,5 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru v 80 ml methanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, potom ochladí a filtruje, filtrát se vysuší za vzniku 0,92 g (57% výtěžek) amonné soli 4,7-dimethoxysacharinu (vzorce II).

Roztok 1,11 g (0,0042 mol) amonné soli se rozpustí v dimethylformamidu, přidá 0,67 g (0,0042 mol) chlormethylfenylsulfidu a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin a potom ochladí a vlije do vody. Oddělený pevný podíl se zachytí, promyje vodou a vysuší za vzniku 0,50 g (33% výtěžek) 2-fenylthiomethyl-4,7-dimethoxysacharinu.

Reakce 0,5 g (0,0013 mol) této sloučeniny se sulfurylchloridem v methylendichloridu za použití postupu popsaného výše v přípravě 4, poskytne 0,22 g (58% výtěžek) požadované sloučeniny.

Přípravy 14 B a 14 C

Způsob výroby 2-chlormethylsacharinů

Podle postupu obdobného postupu popsanému v přípravě 14 A, se připraví další deriváty 2-chlormethylsacharinu takto:

Příprava 14 B

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-ethoxy-7-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/sacharinu [IV, R⁴ = EtO, R⁵ = 7-/2-(2-MeOEtO)C₂H₄O, X = Cl]

Reakcí 5,8 g (0,024 mol) 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-on-l-oxidu se 3,76 g (0,0335 mol) 2-ethofuranu se získá 3,05 g (40% výtěžek) 2-benzyl-4-ethoxy-7-hydroxybenzisothiazol-3-on-l-oxidu. 5,7 g této sloučeniny se nechá reagovat s 3,6 g (0,0197 mol) 2-(2-methoxyethoxy)ethylbromidu v přítomnosti 4,95 g (0,0358 mol) uhličitanu draselného ve 125 ml methylethylketonu a 25 ml dimethylformamidu za vzniku 7,0 g (93% výtěžek) 2-benzyl-4-ethoxy-7-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/benzisothiazol-3-on-l-oxidu, který se oxiduje jak uvedeno výše kyselinou 3-chlorperbenzoovou v methylendichloridu za vzniku 2-benzyl-4-ethoxy-7-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/sacharinu. Debenzylací 6,6 g (0,015 mol) této sloučeniny působením 3,34 g (0,053 mol) mravenčanu amonného v přítomnosti 6,4 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru v methanolu se získá amonná sůl 4-ethoxy-7-/2-(2-methoxyethoxy ) ethoxy/sacharinu, která se nechá reagovat s 2,38 g (0,015 mol) chlormethylfenylsulfidu ve 100 ml dimethylformamidu za vzniku 1,46 g (21% výtěžek) 2-fenylthiomethyl-4-ethoxy-7-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/sacharinu, teplota tání 73 až 75 °C (z isopropanolu). Zpracováním 1,4 g (0,0029 mol) tohoto produktu se sulfurylchloridem v methylendichloridu se získá 1,16 g (100% výtěžek) požadované sloučeniny.

Příprava 14 C

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-methoxy-7-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/sacharinu [IV, R⁴ = MeO, R⁵ = 7-/2-(2-MeOEtO)CCH₂O, X = Cl]

Reakce 3,03 g (0,01 mol) 2-benzyl-7-hydroxy-4-methoxybenzisothiazol-3-on-l-oxidu (příprava 14 A) s 2,01 g (0,011 mol) 2-(2-methoxyethoxy)ethylbromidu v methylethylketonu v přítomnosti 2 g (0,015 mol) uhličitanu draselného pokytne 2,58 g (64% výtěžek) 2-benzyl-4-methoxy-7-/2-(2-methoxy)ethoxy/benzisothiazol-3-on-l-oxidu, který po oxidaci 1,1 g (0,0063 mol) kyseliny 3-chlorperbenzoové v methylendichloridu pokytne 2-benzyl-4-methoxy-7-/2-(2-methoxy)ethoxy/sacharin. Debenzylací 0,25 g (0,0006 mol) produktu působením 0,13 g (0,0021 mol) mravenčanu amonného v methanolu v přítomnosti 0,25 g 10% palladia na uhlí vznikne 0,21 g (100% výtěžek) amonné soli 4-methoxy-7-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/sacharinu. Reakce 1,4 g (0,004 mol) amonné soli s 0,63 g (0,004 mol) chlormethylfenylsulfidu v dimethylformamidu skýtá 2-fenylthiomethyl-4-methoxy-7-/2- (2-methoxyethoxy) ethoxy/sacharin, který po reakci se sulfurylchloridem v methylendichloridu poskytne 0,53 g (35% výtěžek) požadované sloučeniny.

Příprava 15

Způsob výroby 2-fluormethylsacharinu [IV, R⁴ = H, R⁵ = Η, X = F]

Roztok 1,89 g (0,011 mol) diethylaminosulfurtrifluoridu (DAST) ve 20 ml methylendichloridu se přidá k suspenzi 2,13 g (0,01 mol) 2-hydroxymethylsacharinu (vzorce III) ve 25 ml methylendichloridu, při udržování rekační směsi na teplotě -78 °C.

Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny a poté se ponechá pomalu zvyšovat teplota na teplotu místnosti, smés se míchá po dobu 16 hodin a potom vlije do ledové vody. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vysuší síranem horečnatým dosucha za vzniku 2,2 g produktu, který se rekrystalizuje z ethylacetátu. Dostane se 1,6 g (74% výtěžek) požadované sloučeniny, teplota tání 96 až 98 C.

Příprava 16 A

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-ethylsacharinu [IV, R⁴ = Et, R⁵ = Η, X = Cl]

K roztoku 0,5 g (0,0025 mol) 4-methylsacharinu (vzorce II) v tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu -76 °C v lázni tvořené suchým ledem a acetonem, se po kapkách přidá za míchání 5,2 ml 1,3-molárniho roztoku sek.-butyllithia v cyklohexanu. Směs- se míchá další hodinu při -78 °C a potom podrobí působení 0,16 ml (0,025 mol) methyl jodidu po dobu 90 minut. Směs se míchá 105 minut a reakce ukončí rychlým přidáním 25 ml 1-normální chlorovodíkové kyseliny. Reakční směs se zalkalizuje, vodný roztok směsi se extrahuje s chloroformem a potom okyselí a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji 10% thiosíranem sodným, potom roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným dosucha za vzniku produktu, jehož PMR spektrum prokazuje směs, sestávající ze 74 % 4-ethylsacharinu a 21 % 4,7-dimethylsacharinu.

Podle postupu obdobného způsobu popsanému v přípravě 4 výše, se nechá reagovat 0,47 g (0,0022 mol) surové látky s 0,24 ml (0,0028 mol) chlormethylfenylsulfidu v toluenu v přítomnosti tetrabutylamoniumbromidu a produkt se chromatografuje na silikagelu při eluování methylendichloridem a 5-ml frakce se zachytí. Prvních 420 ml eluátu se odloží.

Dalších 20 frakcí poskytne po odpařeni 0,07 g materiálu, převážně 2-fenylthiomethyl-4,7-dimethylsacharinu, který se odloží. Dalších 25 frakcí pokytne 0,37 g 2-f enylthiomet hy.l - 4-ethylsacharinu, který se nechá reagovat se sulfurylcbí,widem v methylendichloridu za vzniku 0,19 g (66% výtěžek) požadované sloučeniny.

Příprava 16 B

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-propylsacharinu [IV, R⁴ = Pr, R⁵ = Η, X = Cl]

Podle postupu obdobného způsobu popsanému v přípravě 16 A, se nechá reagovat 10 g (0,051 mol) 4-methylsacharinu v tetrahydrofuranu s 86 ml (0,10 mol) 1,18-molárního roztoku sek.-butyllithia v cyklohexanu a na výsledný roztok se působí 4,5 ml (0,050 mol) ethyljodidu za vzniku 10,15 g (89% výtěžek) 4-propylsacharinu (vzorce II), který po reakcii s 5,32 ml (0,056 mol) chlormethylfenylsulfidu v toluenu v přítomnosti tetrabutylamoniumbromidu poskytne surovou směs, ze které se izoluje chromatograficky na silikagelu 2-fenylthiomethyl-4-propylsacharin ve formě oleje. 1,8 g (0,0052 mol) této látky po reakci s 1,25 ml (0,016 mol) sulfurylchloridu v methylendichloridu poskytne 0,94 g (66% výtěžek) požadované sloučeniny.

Příprava 16 C

Způsob výroby 4-ethylsacharinu [II, R⁴ = Et, R⁵ = Η, X = H]

Výhodná alternativa přípravy podle přípravy 16 A jeta to :

K roztoku 5,13 g (25 mmol) N, N-2-triethylbenzarnu du v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C se přidá 15,63 ml (31,25 mmol) 2,0-molárního roztoku LDA (Aldrich). Roztok se zahřívá na -10 ’C ledovou vodou po více než 1 hodinu, potom ochladí na teplotu -78 °C směsí suchého ledu a acetonu. 6,34 ml (50 mmol) TMSCl se přidá při téměž -78°C a reakčni směs se potom převede po 1 hodině na teplotu místnosti. Reakce se potom přeruší nasyceným roztokem chloridu amonného a směs se dvakrát extrahuje vždy 100 ml etheru, suší síranem hořečnatým, stripuje a zbytek se destiluje v límcové baňce při 130 až 140 ’C za tlaku 87 Pa. Získá se 6,51 g (94% výtěžek) N,N-diethy1-2-/1-(trimethylsilyl)ethyl/benzamidu.

K roztoku 5,10 ml (4,96 mmol) 0,97-molárního sek.-butyllithia se přidá 0,75 ml (4,96 mmol) tetramethylethylendiaminu v tetrahydrofuranu a při teplotě -78 ’C se přidá 1,25 g (4,50 mmol) amidu v tetrahydrofuran.

K reakčni směsi se rychle přidá nadbytek oxidu siřičitého v ‘tetrahydrofuranu při -78 °C a potom se vše nechá ohřát na teplotu místnosti. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu, odparek nechá reagovat při O ’C s 2 ekvivalenty (poměr 1 :

1) roztoku 0,36 g.(9,0 mmol) hydroxidu sodného a 1,0 g (9,0 mmol) hydroxylamin-O-sulfonovou kyselinou ve vodě. Reakčni směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým, odpaří a podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu při eluování 20% ethylacetátem v hexanu, za vzniku 0,62 g (41% výtěžek) 2-aminosulfonyl-N,N-diethy1-6-/1-(trimethylsilyl )ethyl/benzamidu. 0,95 g (2,66 mol) benzamidu se vaří pod zpětným chladičem ve 20 ml ledové kyseliny octové po dobu 18 hodin, reakčni směs se stripuje dosucha, roztírá s 30 ml horkého cyklohexanu a 3 ml ethylacetátu, ochladí se škrábáním a filtruje. Získá se 0,81 g (85% výtěžek) 4-/1-(trimethylsilyl ) ethyl/sacharinu , teplota táni 123 až 125 °C.

K 0,25 g (0,70 mmol) trimethylsilylethylsacharinu v 9 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti 1 ml vody a 0,75 g (4,94 mmol, 7 ekvivalentů) fluoridu česného. Po 7 hodinách se reakčni směs vlije do 5% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí 12-normální kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje směsí diethyletheru a ethylacetátu v poměru 1:1, suší síranem sodným, filtruje a stripuje za vzniku bezbarvého pevného podílu v kvantitativním výtěžku. Látka se rekrystaluje z 5% diethyletheru v hexanech za vzniku 0,091 g (64% výtěžek) 4-ethylsacharinu, teplota táni 183 až 185 “C.

Příprava 17

Způsob výroby 2-chlormethyl-4,7-dimethylsacharinu [IV, R⁴ = Me, R⁵ = 7-Me, X = Cl]

0,07 g vzorku materiálu, získaného z předních frakcí chromatografické separace, popsané výše v přípravě 16 A, sestávajícího především z 2-fenylthiomethyl-4,7-dimethylsacharinu, se podrobí reakci s 0,05 ml sulfurylchloridu v methylendichloridu a produkt se rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a ethylacetátu za vzniku 20 mg (51% výtěžek) požadované sloučeniny, teplota tání 107 až 108 °C.

Příprava 18A

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu [IV, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-MeO, X = Cl]

K roztoku 40,0 g (0,174 mol) 2-isopropyl-4-methoxybrombenzenu v 600 ml diethyletheru při O °C se přidá 103,68 ml (0,175 mol) 1,69-molárního roztoku butyllithia a diechyletheru. Po skončeni přidávání se roztok chladí na teplotu 0 °C po dobu 1 hodiny a míchá dalších 5 hodin při teplotě místnosti, potom znovu ochladí na teplotu -78 °C a podrobí působení roztoku 23,68 g (0,175 mol) N,N-diethylkarbamoylchloridu v 80 ml diethyletheKi. Výsledný roztok se míchá po dobu přibližné 12 hodin, kdy reakční teplota se nechá stoupat a potom se reakce ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná a organická vrstva se oddělí, vodná vrstva znovu extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se jednou promyjí roztokem chloridu sodného, poté suší a roztok, převedený do suchého stavu poskytne surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu, při elouvání 30% ethalacetátem v hexanu, za vzniku 34,4 g (79% výtěžek) 2-isopropyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu (vzorce V) ve formě oleje, který se použije jako takový v příštím stupni bez dalšího čištění. Je-li žádoucí, může se olej destilovat a vře při teplotě 123 až 129 °C a tlaku 27 až 40 Pa.

Podle postupu obdobného postupu popsanému v přípravě 5 výše, se 15,0 g (0,060 mol) této sloučeniny ve 100 ml diethyletheru podrobí reakci se 77,8 ml (0,784 mol)

1,2-molárního roztoku sek.-butyllithia v cyklohexanu v přítomnosti 6,98 g (0,06 mol) tetramethylethylendiaminu. Vzniklá lithná sůl se nechá nejdříve reagovat s 50 ml oxidu siřičitého a potom s 0,181 mol hydroxyamin-O-sulfonátu sodného za vzniku 11,6 g (59% výtěžek) 2-aminosulfonyl-6-isopropyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu, teplota tání 103 až 105 °C (ze směsi ethylacetátu a hexanu). 11,0 g (0,034 mol) této sloučeniny se cyklizuje ve 200 ml ledové kyseliny octové udržované za varu pod zpětným chladičem za vzniku 10,3 g diethylaminové soli 4-isopropyl-6-methoxysacharinu (vzorce II), teplota tání 132 až 135 ’C.

0,030 mol této sloučeniny, po reakci s 6,14 ml (7,25 g, 0,046 mol) chlormethylfenylsufidu v přítomnosti 0,98 g (0,003 mol) tetrabutylamoniumbromidu ve 250 ml toluenu, poskytne 10,1 g (88% výtěžek) 2-fenylthiomethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu ve formě oleje. 9,7 g (0,0026 mol)

- 67 z tohoto množství sloučeniny, po reakci se 3,1 ml (5,21 g, 0,039 mol) sulfurylchoridu v methylendichloridu, skýtá 6,9 g (88% výtěžek) požadované sloučeniny, teplota tání 151 až 152 °C.

Příprava 18 B

Dá se také postupovat podle alternativního postupu:

K roztoku 300 ml (1,99 mol) Ν,Ν,N¹,N'-tetramethylethylendiaminu (TMEDA) ve 4 litrech bezvodého etheru se přidá 1550 ml 1,3-molárniho sek.-butyllithia a systém se ochladí na -70 °C v dusíkové atmosféře. K reakčni směsi se přikape roztok 454,2 g (1,82 mol) 2-isopropyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu v 300 ml bezvodého etheru během 30 minut (teplota se udržuje během přidávání na hodnotě -60 ’C nebo nižší). Po skončeném přidávání se reakčni směs míchá při teplotě -70 °C po dobu 1 hodiny a ponechá ohřát na teplotu -50 °C. Poté co se teplota -50 °C udržuje po dobu 30 minut, reakčni směs se opět ochladí na teplotu -70 ’C. K tomuto míchanému roztoku se přidá přes ochrannou trubičku 200 g oxidu siřičitého ve 200 ml suchého etheru, předchlazeného na -40 °C pod přetlakem dusíku během 20 minut. Teplota reakčni směsi se v průběhu přidáváni udržuje pod -40 ’C. Téměř okamžitě se vyloučí bílá, práškovitá sraženina aryllithiumsulfinátu. Po skončeném přidávání se odstraní lázeň s ledem a reakčni směs se ponechá po dobu 2 hodin při mícháni za teploty místnosti, ochladí na -5 °C a k tomuto míchanému roztoku se po kapkách přidává 190 ml (2,36 mol) sulfurylchloridu v průběhu 15 minutového udržování teploty pod 10 ’C během přidávání. Po dalším míchání po dobu 30 minut při teplotě 0 až 5 °C se odfiltruje bílá nerozpustná sraženina a promyje 2 litry bezvodého etheru. Po odpaření rozpouštědla za atmosférického tlaku se získá sulfurylchlorid, jako surový tmavý olej. Tento surový sulfurylchlorid se rozpustí v 1,4 litru tetrahydrofuranu, ochladí na teplotu -10 °C a 540 ml koncentrovaného hydroxidu amonného (28% výtěžek) se přidává v dávkách v průběhu 15 minut (teplota se během přidávání udržuje na hodnotě 15 °C nebo nižší). Po míchání po dobu 15 minut při teplotě místnosti se odstraní tetrahydrofuranu a nadbytek amoniaku pod vakuem a vznikne tmavý olej, který se zředí 6,0 litry vody a okyselí 3-normální kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Světle žlutý podíl se odfiltruje a promyje 800 ml vody. Pevný podíl se vysuší při 60 °C pod vakuem (18 hodin) a rekrystaluje ze směsi 800 ml ethylacetátu a 3 litrů hexanu za vzniku 429 g (72% výtěžek) 2-aminosulfonyl-6-isopropyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu, teplota tání 122 až 125 °c.

Roztok 429,6 g (1,31 mol) diethylbenzamidu v 1,5 litru kyseliny octové se vaři pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Potom se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se rozpustí v 6 litrech vody a pH se upraví na hodnotu 1, pomoci 6-normální kyselliny chlorovodíkové. Surový produkt se odfiltruje a promyje 2 litry vody. Pevný podíl se suší ve vakuu při 60 °C po 18 hodin a rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu za vzniku 303 g (91% výtěžek) 4-isopropyl-6-methoxysacharinu, teplota tání 188 °C.

K suspenzi 24 g (0,8 mol) paraformaldehydu a 86,4 g (1,6 mol) chlortrimethylsilanu ve 200 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 0,8 ml bezvodého chloridu ciničitého a vzniklý roztok se míchá na parní lázni 1 hodinu. Na konci této doby se přidá 51 g (0,2 mol) 4-isopropyl-6-methoxysacharinu k čirému roztoku a reakčni směs se dále vaří pod zpětným chladičem 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se vlije do vody, organická vrstva se oddělí a promyje 50 ml 2-normálního roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se suší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří pod vakuem za vzniku surového produktu. Po vyčištěni krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se dostane 57 g (87% výtěžek) požadované sloučeniny, teplota tání 151 °C.

Příprava 19

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-hydroxysacharinu [IV, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-OH, X = Cl]

K roztoku 1,0 g (0,0039 mol) 4-isopropyl-6-methoxysacharinu v 15 ml methylendichloridu se přidá 1,28 g (5,12 ml) 1-molárního roztoku bromidu boritého v methylendichloridu při teplotě místnosti. Po skončeném přidáváni se reakční směs vaří pod zpětným chladičem po dobu přibližně 5 hodin, ochladí, vysuší ve vakuu dosucha a na odparek se působí ledem a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodný roztok se jednou extrahuje ethylacetátem a potom se okyselí na hodnotu pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Extrakcí směsí ethylacetátu a diethyletheru v poměru 8:2, vysušením organických extraktů a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 0,9 g (96% výtěžek) 6-hydroxy-4-isopropylsacharinu ve formě bílého krystalického pevného podílu, který se použije jako takový v dalším stupni.

Také se dá použit alternativní postup.

K míchané suspenzi 62,74 g (0,47 mol) chloridu hlinitého v 500 ml chloroformu při teplotě O “C se přidá 43,9 g (0,7 mol) ethanthiolu. Během několika minut vznikne čirý roztok. K tomuto roztoku se přidá 20,0 g (0,078 mol) 4-isopropyl-6-methoxysacharinu v 550 ml chloroformu v průběhu 30 minut. Tento roztok se zahřeje na teplotu místnosti a dále míchá po dobu 3 až 4 hodin při 60 °C. Po ochlazení se směs vlije do ledové vody a okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený pevný podíl se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za vzniku 18,4 g (97% výtěžek) 6-hydroxy-4-isopropylsacharinu (vzorce II).

Podle postupu obdobného způsobu popsanému v přípravě 4 výše, se 0,004 mol této sloučeniny podrobí reakci s 0,61 ml (0,0046 mol) chlormethylfenylsulfidu v toluenu v přítomnosti 0,133 g (0,004 mol) tetrabutylamoniumbromidu za vzniku 0,32 g (21% výtěžek) 4-isopropyl-6-hydroxy-2-fenylthiomethylsacharinu, teplota tání 127 až 129,5 ’C. 1,78 g této sloučeniny se nechá reagovat s 0,43 ml (0,73 g) sulfurylchloridu v methylendichloridu za vzniku 1,2 g (84% výtěžek) požadované sloučeniny, teplota tání 149 až 150 °C.

Příprava 22

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-hydroxysacharinu [IV, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-OH, X = Cl] g (0,0207 mol) 6-hydroxy-4-isopropylsacharinu se rozpustí ve 150 ml methanolu a přidá 3,4 g (0,0104) uhličitanu česného. Směs se míchá po dobu 3 až 4 hodin při teplotě místnosti. Nadbytek methanolu se odpaří za sníženého tlaku a odparek se suší po dobu 2 hodin ve vysokém vakuu. Takto upravený odparek se potom rozpustí ve 110 ml dimethylformamidu a přidá se 0,32 g (0,0209 mol) chlormethylfenylsulfidu. Míchaná směs se zahřívá na 70 až 75 ’C po dobu 12 hodin, ochladí, zpracuje s ledovou vodou a extrahuje se 600 ml směsi ethylacetátu a etheru v poměru 4:1. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným chloridu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí velmi rychlou chromátografií při eluování 20% etherem v methylendichloridu. Získá se 4,5 g (60% výtěžek) 4-isopropyl—6-hydroxy-2-fenylthiomethylsacharinu, teplota táni 150 až 151 °C, který poskytne po reakci se sulfurylchloridem, jak bylo popsáno v přípravě 19, požadovanou sloučeninu, jak již byla uvedena výše.

Příprava 23

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-dimethylamino-7chlorsacharinu [IV, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-diNMe₂, X = Cl]

K roztoku 9,4 g (0,04 mol) 5-chlor-2-benzyl-4-isothiazolin-3-onu (J. Het. Chem. 8, 751 /1971/) v 100 ml methylendichloridu se přidá v jednom podílu 10,8 g (0,06 mol) 80 až 85% kyseliny 3-chlorperbenzoové a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc pod dusíkovou atmosférou. Pevná sraženina se odfiltruje a promyje 50 ml methylendichloridu. Spojené filtráty se odpaří téměř dosucha a odparek se rozdělí mezi 300 ml ethylacetátu a 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a organická fáze promyje dvakrát vždy 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml roztoku chloridu sodného a vysuší. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 10,0 g (99% výtěžek) 5-chlor-2-benzyl-4-isothiazolin-3(2H)-on-1oxidu jako světle žlutého oleje.

10,0 g (0,04 mol) 1-oxidu v 200 ml ledové kyseliny octové se podrobí působení 100 ml (0,88 mol) 30% peroxidu vodíku a zahřívá na parní lázni po dobu 2 hodiny a během této doby se přidá dalších 30 ml (0,26 mol) 30% peroxidu vodíku.

Po dalším zahřívání na parní lázni během další 1 hodiny se reakčni směs ochladí na teplotu místnosti a vlije do 1 litru ledové vody a míchá. Pevná sraženina se odfiltruje, dvakrát promyje vždy 100 ml vody, hexany a suší na vzduchu. Tak se dostane 4,8 g (45% výtěžek) 5-chlor-2-benzyl-4-isothiazolin- 72 -3 ( 2Η)-οη-1,1-dioxidu ve formě bezbarvé látky.

1,2 g (4,7 mmol) dioxidu se smíchá se 2,02 g (11 mmol) 2-trimethylsiloxy-5-methylhexa-l,3-dienu (připraveného z 5-methylhex-3-enu podle způsobu, který popsal E. J. Corey a kol., Tet. Lett. 495 /1984/) v 50 ml toluenu a vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin pod dusíkovou atmosférou. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 25 ml tetrahydrofuranu a na roztok se působí 10 ml 2-normálni kyseliny chlorovodíkové. Po míchání pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti po dobu 10 minut se přidá 100 ml etheru a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, suší a odpaří dosucha za vzniku světle žluté pěny. Pěna se rozpustí v 30 ml toluenu a přidá se 1,5 ml DBN za mícháni během 2 hodin při teplotě místnosti. Poté se přidá 100 ml methylendichloridu a 50 ml 2-normální kyseliny chlorovodíkové a v míchání se pokračuje po dobu 5 minut. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší. Po odpařeni rozpouštědla ve vakuu a čištěni odparku velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování hexany, methylendichloridem a etherem v poměru 5 : 4 : 1, se získá 0,6 g (39% výtěžek) 2-benzyl-4-isopropyl-6-oxotetrahydrosacharinu jako světle žluté pěny.

0,59 g (1,7 mmol) tetrahydrosacharinu se rozpustí v 50 ml toluenu a 1,5 g (18,0 mmol) hydrochloridu dimethylaminu a přidají se 2,0 g 4 A síta. Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem s azeotropickým odnímáním vody po dobu 96 hodin. Je nutné přidávat dalších 0,8 g (10,0 mmol) hydrochloridu dimethylaminu a 4 A síta každých 12 hodin v průběhu období trvajícího po dobu 96 hodin a na konci tohoto času se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a filtruje. Filtrační koláč se promyje 100 ml diethyletheru a spojené filtráty se odpaří ve vakuu na 0,63 g (99% výtěžek)

2-benzyl-4-isopropyl-6-dimethylamino-(4,5)-dihydrosacharinu ve formě světle žluté látky.

K roztoku 0,63 g (1,7 mmol) dihydrosacharinu v 50 ml chloroformu udržovaného za varu pod zpětným chladičem se přidá 4,3 g (49,5 mmol) aktivovaného oxidu manganičitého v dávkách v průběhu 4 hodin. Po přidání poslední dávky oxidu manganičitého se reakční směs vaří pod zpětným chladičem další hodinu, ochladí na teplotu místnosti, filtruje přes vrstvu Super-Cel a eluuje ethylacetátem. Spojené eluáty se odpaří ve vakuu a zbytek vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování směsí hexanů, methylendichloridu a etheru v poměru 5 : 4 : 1, za vzniku 0,32 g (50% výtěžek) 2-benzyl-4-isopropyl-6-dimethylaminosacharinu jako bezbarvé pevné látky.

0,32 g (0,9 mmol) 2-benzylsacharinu v 20 ml methanolu se podrobí působení 0,24 g (3,8 mmol) mravenčanu amonného a 10% palladia na 0,25 g uhlí a vše se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, ochladí na teplotu místnosti a filtruje přes vrstvu Super-Cel s následujícím promytim 100 ml methanolu. Spojené eluáty se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 10 ml methylendichloridu a přidá 0,25 ml ledové kyseliny octové. Po míchání během 5 minut a odpaření dosucha ve vakuu se získá 0,25 g (100% výtěžek) 4-isopropyl-6-dimethylaminosacharinu jako bezbarvé pěny.

Podle postupu obdobného způsobu popsanému v přípravě 1, se směs 0,27 g (1,0 mmol) 4-isopropyl-6-dimethylaminosacharinu (vzorce I), 0,32 g (2,0 mmol) chlormethylfenylsulfidu a 0,1 g (0,2 mmol) tetrabutylamoniumbromidu v toluenu převede na 0,22 g (56% výtěžek) 2-fenylthiomethyl-4-isopropyl-6-dimethylaminosacharinu, který se nechá reagovat s 1,86 ml (0,6 mmol) 0,31-molárniho roztoku sulfurylchloridu, za vzniku 0,15 g žluté pryskyřice, která obsahuje 25 % (podle

NMR) požadované látky podobné žlutě zbarvené gumě.

Příprava 28 A

Způsob výroby 2-chlormethyl-6,7-dimethoxy-4-isopropylsacharinu [IV, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-MeO,7-MeO, X = Cl] g 4-isopropyl-l,2-dimethoxybenzenu se prodrobí působení N-bromsukcinimidu, následovanému reakcí s butyllithiem a diethylkarbamoylchloridem jako v přípravě 6 B, za vzniku 15,2 g 2-isopropyl-4,5-dimethoxy-N,N-diethylbenzamidu (vzorce V) ve formě viskózního oleje. Na tento benzamid se působí podle přípravy 18 B butyllithiem a oxidem siřičitým, potom sulfurylchloridem a pak amoniakem za vzniku 4,5 g sulfonamidu, teplota tání 181 až 182 ⁴C (z etheru). Tato látka se cyklizuje v kyselině octové jako v přípravě 18 B a získá se 2,86 g 4-isopropyl-6,7-dimethoxysacharinu, teplota tání 210 až 212 ’C, z ethylacetátu a hexanu.

K roztoku 0,5 g 4-isopropyl-6,7-dimethoxysacharinu ve 3 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 0,5 ml diisopropylethylaminu. Po 15 minutách se přidá 0,35 g chlormethylfenylsulf idu a směs se zahřívá na 80 C po dobu 16 hodin. Reakční směs se nalije na ethylacetát a promyje vodným roztokem uhličitanu sodného, 2-normální vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným a rozpouštědla se odstraní. Chromátografie s elucí methylendichloridem poskytne 0,35 g žádaného produktu, který se okamžitě použije. Reakce 0,35 g vzorku fenylthiomethylsacharinu ve 3 ml methylendichloridu s 0,1 ml sulfurylchloridu po dobu 30 minut při 20 °C s následným odstraněním rozpouštědel a trituraci s hexanem poskytne 0,3 g požadované sloučeniny.

Příprava 28 B

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-isopropyl-6,7-methylendioxysacharinu [IV, R⁴ = ÍPr, R⁵ = 6,7-OCH₂O, X = Cl]

K roztoku 5,7 g methylpiperonylátu ve 20 ml suchého etheru se přidá 30 ml 3,0-molárního methylmagnesiumbromidu v etheru při teplotě 0 C v průběhu 20 minut. Směs se míchá po dobu 20 hodin, potom zředí 200 ml etheru a promyje vodou. Organická vrstva se suší síranem sodným a rozpouštědla se odstraní. Získá se 5,6 g surového 3,4-dimethoxy-(1'-hydroxy-1'-methylethyl)benzenu. Tento materiál se bezprostředně podrobí reakci v 50 ml kyseliny octové v přítomnosti 1 g 10% palladia na uhlí s vodíkem za tlaku 344 kPa po dobu 20 hodin. Po filtraci pro odstraněni katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se získá 4,5 g 5-isopropyl-l,3-benzodioxolu. Isopropyldioxol se brómuje, amiduje, sulfonuje a cyklizuje jako v přípravě 28 A, za vzniku 700 mg 4-isopropyl-6,7-methylendioxysacharinu (vzorce II), teplota tání 226 až 228 °C (ze směsi ethylacetátu a hexanu). 500 mg sacharinu se chlormethyluje jako v přípravě 28 A, za vzniku 300 mg požadované sloučeniny, teplota tání 174 až 176 °C.

Jiné 4-R⁴-R⁵-sachariny obecného vzorce II, použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce I se připraví takto:

Reakce kyseliny 2-fluormethylbenzoové s thionylchloridem poskytne 2-trifluormethylbenzoylchlorid, který po reakci s diethylaminem skýtá 2-fluormethyl-N,N-diethylbenzamid. Podle postupu obdobného postupu popsanému v přípravě 5, je výsledkem reakce této látky se sek.-butyllithiem a reakce vzniklé lithné soli s oxidem siřičitým a následně hydroxylamin-O-sulfonátem sodným, 2-trifluor76 methyl-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, který pokytne při zahřátí v ledové kyselině octové 4-trifluormethylsacharin.

Obdobně reakce kyseliny 2-trichlormethylbenzoové s thionylchloridem poskytne 2-trichlormethylbenzoylchlorid, který po reakci s diethylaminem skýtá 2-trichlormethyl-N,N-diethylbenzamid. Podle postupu, který je obdobou postupu popsaného v přípravě 5, poskytne reakce posledně jmenované sloučeniny se sek.-butyllithiem a reakce vzniklé lithné soli s oxidem siřičitým a dále hydroxylamin-O-sulfonátem sodným 2-trichlormethy1-6-aminosufony1-N,N-diethylbenzamid, který vede po zahřátí v ledové kyselině octové k 4-trichlormethylsacharinu.

Reakce kyseliny 4-cyklohexylbenzoové s thionylchloridem skýtá 4-cyklohexylbenzoylchlorid, který po reakci s diethylaminem poskytne 4-cyklohexyl-N,N-diethyl- benzamid. Podle postupu podobného postupu popsanému v přípravě 5, poskytne reakce této sloučeniny se sek.-butyllithiem a reakce vzniklé lithné soli s oxidem siřičitým, následovaná reakcí s hydroxylamin-O-sulfonátem sodným 4-cyklohexyl-2-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, který po zahřátí v ledové kyselině octové poskytne 6-cyklohexylsacharin.

Reakce 2-benzyl-6-aminosacharinu s methansulfonylchloridem, trifluormethylsulfonylchloridem nebo trichlormethylsulfonylchloridem v methylendichloridu v přítomnosti pyridinu a následně hydrogenolýza, jako přenosová reakce, 2-benzylové chránící skupiny poskytne 6-methylsulfonylaminosacharin, 6-trifluormethylsulfonylaminosacharin nebo 6-trichlormethylsulfonylaminosacharin.

Diazotace 6-aminosacharinu kyselinou dusitou v kyselém prostředí a rozklad vzniklé diazoniové soli v přítomnosti kyanidu mědnatého nebo chloridu mědnatého a oxidu siřičitého nebo chloridu mědnatého a alkalické soli methylmerkaptanu nebo trifluormethylmerkaptanu poskytne 6-kyansacharin, 6-chlorsulfonylsacharin, 6-methylthiosacharin nebo 6-trifluormethylthiosacharin. Reakcí 6-chlorsulfonylsacharinu in šitu s amoniakem nebo methansulfonylamidem vznikne 6-aminosulfonylsacharin a 6-methansulfonylaminosulfonylsacharin. Oxidací 6-methylthiosacharinu a 6-trifluromethylthiosacharinu se 2 molárními ekvivalenty kyseliny 3-chlorbenzoové vznikne 6-methylsulfonylsacharin a 6-trifluormethylsulfonylsacharin.

Hydrolýzou 6-kyansacharinu při zahříváni s vodným roztokem hydroxidu sodného vznikne kyselina sacharin-6-karboxylová. Reakce 6-kyansacharinu při zahřívání s katalytickým množstvím kyseliny sirové v ethanolovém roztoku poskytne poskytne ethyl-(sacharin-6-karboxylát), který po redukci lithiumborhydridem skýtá 6-hydroxymethylsacharin. Podle jiného provedeni, které je výhodné, se tato posledně jmenovaná sloučenina může vyrobit takto:

N-Benzylace 6-kyansacharinu poskytne 2-benzyl-6kyansacharin. Tato látka skýtá alkalickou hydrolýzou kyselinu 2-benzylsacharin-6-karboxylovou, která po konverzi na chlorid kyseliny 2-benzylsacharin-6-karboxylové reakci s thionylchloridem a po ní vyčerpávající hydrogenaci v přítomnosti palladia na uhlíku poskytne 6-hydroxymethylsacharin. Jeho oxidací pomocí komplexu pyridinu a oxidu chromového (poměr 2:1, Collinsovo činidlo) v methylendichloridu vznikne 6-formylsacharin, který po redukční aminaci provedené působením amoniaku poskytne 6-aminomethylsacharin.

Reakcí kyseliny 4-fluormethylbenzoové s thionylchloridem vznikne 4-trifluormethylbenzoylchlorid, který po reakci s diethylaminem poskytne 4-trifluormethyl-N,N-diethylbenzamid. Podle postupu obdobného postupu popsanému v přípravě 5, vznikne reakcí této sloučeniny se sek.-butyllithiem a reakcí vzniklé lithné soli s oxidem siřičitým a potom hydroxylamin-O-sulfonátem sodným 4-trifluormethyl-2-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, který po zahřátí v ledové kyselině octové poskytne 6-trifluormethylsacharin.

Reakcí kyseliny 4-trichlormethylbenzoové s thionylchloridem vznikne 4-trichlormethylbenzoylchlorid, který po reakci s diethylaminem poskytne 4-trichlormethyl-N,Ndiethylbenzamid. Podle postupu obdobného postupu popsanému v přípravě 5, vznikne reakcí této sloučeniny se sek.butyllithiem a reakcí vzniklé lithné soli s oxidem siřičitým a následně hydroxylamin-O-sulfonátem sodným 4-trichlormethyl-2-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, který po zahřívání v ledové kyselině octové skýtá 6-trichlormethylsacharin.

Reakce kyseliny 2-ethenylbenzoové s thionylchloridem poskytne 2-ethenylbenzoylchlorid, který po reakci s diethylaminem vede k 2-ethenyl-N,N-diethylbenzamidu. Reakce této sloučeniny se sek.-butyllithiem a reakce vzniklé lithné soli s oxidem siřičitým a potom hydroxylamin-O-sulfonátem sodným skýtá 2-ethenyl-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, který po zahřívání v ledové kyselině octové poskytuje 4-ethenylsacharin.

Reakci 2-ethenyl-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamidu s bromem vznikne 2-(1,2-dibromethyl)-6-aminosulfonyl-N,Ndiethylbenzamid, který po reakci s natriumamidem v amoniaku poskytne 2-ethinyl-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, který zahřátím v ledové kyselině octové poskytne 4-ethenylsacharin.

Reakcí ethyl-2-aminobenzoátu se 2 molárními ekvivalenty benzylchloridu v acetonu v přítomnosti uhličitanu draselného vznikne ethyl-/2-(N,N-dibenzylamino)benzoát/, který po zmýdelňováni ve vodném ethanolickém hydroxidu draselném a izolaci produktu z neutrálního prostředí, poskytne kyselinu 2-(N,N-dibenzylamino)benzoovou.

Reakci této sloučeniny s thionylchloridem vznikne 2-(N,N-dibenzylamino)benzoylchlorid, který po reakci s diethylaminem poskytne 2-(N,N-dibenzylamino)-N,N-diethylbenzamid. Výsledkem reakce této sloučeniny se sek.-butyllithiem a reakce vzniklé lithné soli s oxidem siřičitým, následované reakcí s hydroxylamin-O-sulfonátem sodným je 2- (N,N-dibenzy1)-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, který po zahřívání v ledové kyselině octové poskytně 4-(N,N-dibenzylamino) sacharin, a který po katalytické debenzylací s vodíkem v přítomnosti palladia na uhlí, poskytne 4-aminosacharin. Redukční alkylace této látky s 1 molárním ekvivalentem formaldehydu v kyselině mravenčí, poskytne 4-methylaminosacharin.

Diazotací 4-aminosacharinu kyselinou dusitou v kyselém prostředí a rozklad výsledné diazoniové soli v přítomnosti kyanidu mědnatého se dostane 4-kyansacharin.

Reakce 4-isopropyl-6-hydroxysacharinu (příprava 19) s Ν,Ν-diethylthiokarbamoylchloridem v dimethylformamidu při použiti postupu, který je popsán výše v přípravě 12, skýtá 4-isopropyl-6-(N,N-diethylthiokarbamoyloxy)sacharin, který se přesmykuje po zahřátí na 4-isopropyl-6-(N,N-diethylkarbamoylthio)sacharin. Tato sloučenina se po hydrolýze alkalickou látkou převede na 4-isopropyl-6-merkaptosacharin a ten po benzylaci a reakci s methyljodidem a hydrogenolýze, jako přenosové reakci, poskytne 4-isopropyl-6-methylthiosacharin. Podle jiného provedení a výhodně se postupuje takto:

Selektivní N-benzylací česné soli 4-isopropyl-6-hydro80 xysacharinu (příprava 19) působením benzylbromidu a reakcí 2-benzyl-4-isopropyl-6-hydroxysacharinu s N,N-diethylthiokarbamoylchloridem v dimethylformamidu při použití postupu, který je popsán výše v přípravě 12, se dostane 2-benzyl-4-isopropyl-6- (N, N-diethylthiokarbamoyloxy) sacharin, který po zahřátí se přesmykuje na 2-benzyl-4-isopropyl-6-(N,N-diethylkarbamoylthio)sacharin. Tato sloučenina po hydrolýze alkalickou látkou skýtá 2-benzyl-4-isopropyl-6-merkaptosacharin a ten po reakci s methyljodidem a hydrogenolýze, jako přenosové reakci, poskytne 4-isopropyl-6-methylthiosacharin. Oxidací této sloučeniny s 1 nebo 2 molárními ekvivalenty kyseliny 3-chlorperbenzoové vznikne 4-isopropyl-6-methylsulfinylsacharin a 4-isopropyl-6-methyl-sulfonylsacharin.

Reakce kyseliny 2-isopropyl-4-fluorbenzoové s thionylchloridem vede ke vzniku 2-isopropyl-4-flurobenzoylchloridu, který po reakci s diethylaminem poskytne 2-isopropyl-4-fluor-N,N-diethylbenzamid. Reakce této sloučeniny se sek.-butyllithiem a reakce vzniklé lithné soli s oxidem siřičitým, následovaná reakcí s hydroxylamin-O-sulfonátem sodným, poskytne 2-isopropyl-4-fluor-6-aminosulfonyl-Ν,Ν-diethylbenzamid, který po zahřívání v ledové kyselině octové pokytne 4-isopropyl-6-fluorsacharin.

Reakci této sloučeniny s thiofenolem, 4-methylfenylthiofenolem, 4-methoxyfenylthiofenolem, 4-chlorfenylthiofenolem, l-merkapto-4-methylnaftalenem nebo 1-merkaptonaftalenem zahříváním reakčních složek v dimethylformamidu vznikne 4-isopropyl-6-fenylthiosacharin, 4-isopropyl-6-(4-methylfenylthio)sacharin, 4-isopropyl-6-(4-methoxyfenylthio)sacharin, 4-isopropyl-6-(4-chlorfenylthio)sacharin, 4-isopropyl-6-(4-methyl-l-naftylthio)sacharin a 4-isopropyl-6-(1-nafthylthio)sacharin. Oxidací 1 nebo 2 molárními ekvivalenty kyseliny 3-chlorbenzoové vznikne 4-isopropyl-6-fenylsulfinylsacharin, 4-isopropyl-6-fenylsulfonylsacharin, 4-isopropyl-681

- ( 4-methylfenylsulfinyl)sacharin, 4-isopropy1-6-(4-methylfeny lsulf ony 1 )sacharin, 4-isopropy1-6-(4-methoxyfenylsulf inyl)sacharin, 4-isopropyl-6-(4-methoxyfenylsulfonyl)sacharin, 4-isopropyl-6-(4-chlorfenylsulfinyl)sacharin, 4-isopropyl-6-(4-chlorfenylsulfonyl)sacharin, 4-isopropy1-6-(4-methyl-l-naftylsulfinyl)sacharin, 4-isopropy1-6-(4-methyl-1-naftylsulfonyl)sacharin, 4-isopropyl-6-(1-naftylsulfinyl)sacharin a 4-isopropyl-6-(1-naftylsulfonyl)sacharin.

Reakce 4-isopropyl-6-hydroxysacharinu (příprava 19) s 1 molárním ekvivalentem anhydridu kyseliny octové, benzoylchloridu nebo chloridu kyseliny 1-naftylkarboxylové ke vzniku 4-isopropyl-6-benzoyloxysacharinu a 4-isopropyl-6-(1-naftylkarbonyloxy)sacharinu. Podle jiného provedení a výhodné se tyto tři sloučeniny mohou vyrobit rekací 2-benzyl-4-isopropyl-6-hydroxysacharinu s 1 molárním ekvivalentem anhydridu kyseliny octové, benzoylchloridu nebo chloridu kyseliny

1-naftylkarboxylové s hýdrolýzou, která v každém případě následuje jako přenosová reakce.

Zahřívání 4-isopropyl-6-fluorsacharinu v dimethylformamidu s azetidinem, pyrrolidinem, piperidinem, morfolinem, 1-benzylpiperazinem, 1-methylpiperazinem, imidazolem, terč.-butyl-a-aminoacetátem nebo amoniakem poskytne 4-isopropy1-6-(1-azetidinyl)sacharin, 4-isopropy1-6-(1-pyrrolidiny1)sacharin, 4-isopropyl-6-(1-piperidinyl)sacharin,

4-isopropy1-6-(1-raorfolinyl)sacharin, 4-isopropyl-6-(4-benzyl-l-piperazinyl)sacharin, 4-isopropy1-6-(4-methyl-1-piperazinyl)sacharin, 4-isopropy1-6-(1-lH-imidazolyl)sacharin, 4-isopropyl-6-(terč.-butoxykarbonylmethylamino)sacharin a 4-isopropyl-6-aminosacharin.

Katalytická debenzylace 4-isopropyl-6-(4-benzyl-lpiperazinyl)sacharinu vodíkem v přítomnosti palladia na aktivním uhlí poskytne 4-isopropyl-6-(1-piperazinyl)sacha82 rin.

Hydrolýza 4-isopropyl-6-(terč.-butoxykarbonylmethylamino)sacharinu zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a izolace produktu z neutrálního prostředí skýtá 4-isopropyl-6-karboxymethylaminosacharinu.

Reakce 4-isopropyl-6-aminosacharinu s 1 molárním ekvivalentem acetylchloridu poskytne 4-isopropyl-6-acetylaminosacharin.

Zmýdelněnim 4-methoxykarbonylsacharinu (příprava 9 D) na odpovídající kyselinu sacharin-4-karboxylovou alkalickou hydrolýzou, konverzí kyseliny na odpovídající chlorid kyseliny reakcí kyseliny s thionylchloridem a reakci chloridu kyseliny s amoniakem se dostane sacharin-4-kaboxamid.

Převedeni kyseliny sacharin-6-karboxylové na odpovídající chlorid kyseliny reakce s thionylchloridem a reakcí chloridu kyseliny s amoniakem skýtá sacharin-6-karboxamid.

Reakce každého ze 4-R⁴-R⁵-sacharinů, které byly takto připraveny s paraformaldehydem a chlortrimethylsilanem v přítomnosti chloridu ciničitého v ethylendichloridu vede ke vzniku 4-R⁴-R⁵-2-chlormethylsacharinů vzorce IV, jejichž seznam je uveden v Tabulce B, kde v každém případě X představuje atom chloru.

Tabulka B

Příprava

19A	cf₃	H
19B		CC1₃	H
19C		H	6-cyklohexyl
19D		H	6-CH₃SO₂NH
19E		H	6-CF₃SO₂NH
19F		H	6-CCl₃SO₂NH
19G		H	6-CN
19H		H	6-NH₂SO₂
191		H	6-CH₃SO₂NHSO₂
19J		H	6-CH₃SO₂
19K	-	H	6-CF₃SO₂
19L		H	6-H00C
19M		H	6-HOCH₂
19N		H	6-0HC
19-0		H	6-NH₂CH₂
19P		H	6-CF3
19Q		H	6-CCI3
19R		CH-CH₂	H
19S		C«CH	H
19T		nh₂	H
19U		CH3NH	H
19V		(CH₃)₂N	H
19W		CH(CH₃)₂	6-CH3S
19X ·		CH(CH₃)₂	6-CH3SO
19Y		CH(CH₃)₂	6-CH₃SO₂
19Z		CH(CH₃)₂	6-F
19AA		CH(CH₃)₂	6-C5H5S
19AB		CH(CH₃)₂	6-(4-CH3C6H4S)
19AC		CH(CH₃)₂	6-(4-CH3OC5H4S)
19 AD		CH(CH₃)₂	6-(4-CIC6H4S)
19AE		CH(CH₃)₂	6-(4-CH₃-l- naftyl-
19AF		CH(CH₃)₂	6-( 1- naftyl-S)
19AG		CH(CH₃)₂	6-C₆H₅SO
19AH		CH(CH₃)₂	6-C₆H₅SO₂

Tabulka B - pokračováni

Příprava

19 AI	CH(CH₃)₂	6-(4-CH₃C₆H₄SO)
19AJ	CH(CH₃)2	6-(4-CH₃C₆H₄SO₂)
19AK	CH(CH₃)2	6-(4-CH₃OCgH₄SO)
19AL	CH(CH₃)2	6-(4-CH₃OCgH₄SO2)
19AM	CH(CH₃)2	6-(4-ClCgH₄SO)
19AN	CH(CH₃)2	6-(4-ClC₆H₄SO₂)
19A0	CH(CH₃)2	6-(4-CH₃-l- naftyl-SO)
19AP	CH(CB₃)2	6-(4-CH₃-l- naftyl-SO2 )
19AQ	CH(CH₃)2	6—(1- naftyl-SO)
19 AR	CH(CH₃)2	6-(1- naftyl-SO2 )
19 AS	' CH(CH₃)₂	6-CH₃COO
19 AT	CH(CH₃)2	6-C6H5COO
19 AU	CH(CH₃)2	6-(l~ naftyl-COO)
19AV	CH(CH₃)2	6-(1-azetidinyl)
19AW	CH(CH₃)₂	6-(1-pyrrolidinyl)
19AX	CH(CH₃)2	6-(1-piperidiny1)
19AY	CH(CH₃)2	6— (4— morfolinyl)
19AZ	CH(CH₃)₂	6-(4-benzyl-l-piperaziny1)
19BA	CH(CH₃)₂	6-(4-methyl-l-piperaziny1)
19BB	CH(CH₃)₂	6-(1-lH-imidazolyl)
19BC	CH(CH₃)2	6-(NHCH2COOC₄H9-t)
19BD	CH(CH₃)2	6-NH2
19BE	CH(CH₃)₂	6-(1-piperaziny1)
19BF	CH(CH₃)₂	6-(NHCH2COOH)
19BG	CH(CH₃)2	6-(CH₃CONH)
19BH	cónh₂	H
19BK	CN	H
19BL	H	CONH₂

Příprava 19 BI

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-spirocyklopropyl-4,5,6,7tetrahydrosacharinu

Reakce isothiazol-5-karboxaldehydu s lithium-3-(trifenylfosforanyliden)propanoátem za standardních podmínek Wittigovy reakce poskytne kyselinu 4-(5-isothiazolyl)-3-butenovou, která se nechá redukovat a cyklizuje se chloridem hlinitým za vzniku 4-oxo-4,5,6,6-tetrahydrobenzisothiazolu. Oxosloučenina se nechá reagovat s methylentrifenylfosforaném za standardních podmnek Wittigovy reakce a do výsledné 4-methylenové sloučeniny se zavede methylen pomoci Simmons-Smithovy reakce. Dostane se 6,7-dihydrospiro/benzisothiazol-4(5H),1'-cyklopropan/, který se oxiduje peroxidem vodíku v kyselině octové za vzniku 6,7-dihydrospiro/3-oxo-benziso-thiazol-4(5H),1¹-cyklopropan-1,1-dioxidu (4-spirocyklopropyltetrahydrosacharinu). Tato sloučenina se chlomethyluje způsobem, který je popsán v přípravě 1 A za vzniku požadované sloučeniny.

Příprava 19 BJ

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxy-4,5,6,7tetrahydrosacharinu

2-Benzyl-4-isopropyl-6-oxotetrahydrosacharin, z přípravy 23, se redukuje natriumborhydridem a methyluje methyljodidem v přítomnosti natriumhydridu za vzniku 2-benzyl-4-isopropyl-6-methoxytetrahydrosacharinu. Tato látka se debenzyluje a chlormethyluje jako v přípravě 23 za vzniku požadované sloučeniny.

Příprava 20 A

Způsob výroby kyseliny 2,6-difluor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)sulfonylbenzoové

Směs 10,0 g (0,063 mol) kyseliny 2,6-difluorbenzoové a 66,0 g (0,57 mol) kyseliny chlorsulfonové se zahřívá na teplotu 155 až 160 °C a potom se opatrné vylije na 100 ml ledové vody. Tuhé látky se zachytí filtrací, vysuší na vzduchu a rekrystalují z chloroformu. Získá se 7,0 g kyseliny

3-chlorsulfonyl-2,6-difluorbenzoové. 0,64 g (0,0025 mol) této kyseliny se rozpustí v methylendichloridu a za teploty -10 °C zpracuje s roztokem 0,25 g (0,0025 mol) 1-methylpiperazinu a 0,33 g (0,0026 mol) diisopropylethylaminu. Látka se oddělí filtrací, promyje methylendichloridem a vysuší. Tak se dostane 0,4 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 50 % teorie.

Příprava 20 B až 20 G

Způsob výroby kyselin 3-aminosulfonyl-2,6-dichlorbenzoových

Způsobem podobným postupu popsanému v přikladu 20 A výše se vyrobí kyselina 3-chlorsulfonyl-2,6-dichlorbenzoová o teplotě tání 172 až 175 °C (z chloroformu), ve výtěžku 56 % teorie, zahříváním smési kyseliny 2,6-dichlorbenzoové s kyselinou chlorsulfonovou na teplotu 150 až 160 ’C.

Reakcí takto získané sloučeniny s aminem (N=B) se dostanou kyseliny 3-aminosulfonyl-2,6-dichlorbenzoové, které jsou uvedeny v tabulce C dále. V žádném případě se látky dále nečistí a používají se jako takové v následujícím stupni.

Tabulka C

Příprava N=B Výtěžek (% teorie)

20 B	4-morfolinyl	86
20 C	NHCH₂COO-C₄H_g-(t)	36
20 D	4-CH₃-l-piperazinyl	40
20 E	4-C_gH_gCH₂-l-piperazinyl	59
20 F	N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂	82
20 G	NHCH₂COOBzl	50

Příprava 21 A

Způsob výroby kyseliny 2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/benzoové

Ke směsi 1,0 g (0,003 mol) benzyl-(2,6-dichlor-3hydroxybenzoátu) a 0,18 g 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji, ve 30 ml dimethylformamidu, se přidá roztok 0,008 mol 4-(2-chlorethyl)morfolinu ve 20 ml terč.-butylmethyletheru a směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom vysuší dosucha a odparek se výjme ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, poté vysuší a odpaří za sníženého tlaku dosucha. Dostane se 1,25 g (83% výtěžek) benzyl-[2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/benzoátu], který se rozpustí v 50 ml směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 1:1a redukuje vodíkem na 0,25 g 10% palladia na uhlí. Když je redukce ukončena, katalyzátor se odfiltruje, promyje dimethylformamidem a spojené filtráty se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Dostane se 0,75 g požadované sloučeniny. Výtěžek odpovídá 75 % teorie.

Příprava 21 B

Způsob výroby kyseliny 2,6-dichlor-3-/2-(dimethylamino)ethoxy/benzoové

Podle způsobu podobného postupu popsanému v přípravě 21 A se nechá reagovat 1,0 g (0,003 mol) benzyl-(2,6-dichlor -3-hydroxybenzoátu) s 0,092 mol N-(2-chlorethyl)-N,N-dimethylaminu ve 30 ml dimethylformamidu a 20 ml terč.-butylmethyletheru v přítomnosti 0,18 g 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji. V kvantitativním výtěžku se získá benzyl-[2,6-dichlor-3-/2-(dimethylamino)- ethoxy/benzoát], který se katalyticky redukuje na 0,2 g 10% palladia na uhlí v roztoku tvořeném směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 5:2. Tak se dostane 0,2 g požadované sloučeniny. Výtěžek odpovídá 22 % teorie.

Příprava 21 C

Způsob výroby kyseliny 2,6-dichlor-4/2-(4-morfolinyl)ethoxy/ benzoové

K roztoku 5,5 g (0,023 mol) methyl-(2,6-dichlor-4methoxybenzoátu) (J. Org. Chem. 50, 408, /1985/) v 50 ml methanolu se přidá 20 ml 5-normálniho roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, ochladí na teplotu místnosti, odpaří za sníženého tlaku a okyselí na hodnotu pH 1 pomoci 2-normální kyseliny chlorovodíkové. Oddělená pevná látka se odfiltruje a dostane se 5,2 g (100% výtěžek) kyseliny 2,6-dichlor-4-methoxybenzoo vé, která se zpracuje s 60 ml 1-molárního roztoku (0,06 mol) bromidu boritého ve 100 ml dichlorethanu za varu pod zpětným chladičem během 2 hodin. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a vylije na 50 ml směsi vody s methanolem v poměru 9:1. Vše se míchá po dobu 10 minut, poté se směs extrahuje 400 ml etheru a organická fáze se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se dostanou 4,0 g kyseliny 2,6-dichlor-4-hydroxybenzoové. Výtěžek je 80 % teorie.

1,05 g (0,005 mol) takto získané sloučeniny se rozpustí v 25 ml 95% ethanolu a zpracuje s 0,71 g (0,006 mol) benzylchloridu v 5 ml 1-normálniho roztoku hydroxidu sodného. Reakčni směs se vaří v dusíkové atmosféře pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se okyselí 2-normální kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etherem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a 10% roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se odloží, promývací kapalina obsahující hydroxid sodný se okyselí 2-normální kyselinou chlorovodíkovou a znovu dvakrát extrahuje vždy 50 ml etheru. Etherový extrakt se potom vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se dojde k 0,63 g benzyl-(2,6-dichlor-4-hydroxybenzoátu). Výtěžek odpovídá 42 % teorie.

Podobným postupem jako je popsán v přípravě 21 A se 630 mg benzyl-(2,6-dichlor-4-hydroxybenzoátu) přemění na 350 mg požadované sloučeniny.

Příprava 24 A

Způsob výroby 2,6-dichlor-3-/2-(dimethylamino)ethoxy/benzoové

Roztok 1,9 g (0,01 mol) 2,6-dichlor-3-hydroxybenzaldehydu v 10 ml suchého dimethylformamidu se propláchne dusíkem a za magnetického mícháni se přidá 0,3 g 97% natriumhydridu. Dojde k uvolnění vodíku a získání čirého červeno hnědého roztoku. K tomuto roztoku se přidá roztok 2-dimethylaminoethylchloridu (vyrobený ze 2,0 g hydrochloridu) v 6 ml terč.-butylmethyletheru. Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, přičemž se vysráží chlorid sodný. Poté se odstraní chladič a v zahřívání se pokračuje po dobu 30 minut. Reakční smés se odpaří dosucha, vyjme zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje methylendichloridem. Vodná vrstva se zalkalizuje 10% roztokem uhličitanu sodného, třikrát extrahuje methylendichloridem a extrakty se odpaří na hnědý olej, který se destiluje na límcové baňce, teplota varu je 155 až 160 °C/16 Pa. Žlutý destilát krystaluje a převede se na hydrochlorid působením etherického chlorovodíku. Rekrystalizací z acetonitrilu se dostane 661 mg hydrochloridu 2,6-dichlor-3-/2-(dimethylamino)ethoxy/benzaldehydu, teplota tání 177 až 178 °C.

Čerstvě připravený oxid stříbrný (z 1,7 g dusičnanu stříbrného) se suspenduje v 1,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného, který se potom zahřeje na teplotu 55 °C. Za magnetického mícháni se k roztoku přidá 2,62 g (0,01 mmol) aldehydu. Exotermní reakci vystoupí teplota na 65 °C a vysráží se stříbro. V zahříváni při teplotě 60 °C se pokračuje dalších 15 minut. Reakční směs se filtruje a filtrát se dvakrát extrahuje methylendichloridem. Odpařením methylendichloridu se dostane 0,804 g výchozího aldehydu. Vodná fáze se okyselí 3-normální kyselinou chlorovodíkovou a odpaří za sníženého tlaku na bílou pevnou látku, která se rekrystaluje z 10 ml vody. Tak se dostane 1,065 g požadované látky, která má teplotu táni 234 až 236 °C. Výtěžek odpovídá 34 % teorie.

Příprava 24 B až 24 D

Způsob výroby aldehydů a kyselin

Způsobem podobným postupu popsanému v přípravě 24 A výše se vyrobí aldehydy a ketony uvedené v tabulce D.

Tabulka D

Hydrochlorid

Pří- O-alkylen- Aldehyd kyseliny prava -N=B Teplota Výtěžek Teplota Výtěžek varu (°C) tání (°C)

B 2-(l-pyrro- 130-140/ 41 253-255 10 lidinyl)- 13 Pa ethoxyskupina

C 2-(l-piperi- 160-180/ 54 241-242 24 dinyl)- 13 Pa ethoxyskupina

D 2-(diethyl- nedesti- — 220-222 15 amino)- lováno ethoxyskupina

Příprava 25

Způsob· výroby kyseliny 2,6-dichlor-3-benzyloxybenzoové

K roztoku 15,7 g (0,22 mol) chloru ve 250 ml ledové kyseliny octové se za teploty 0 ’C přidá 15,2 g (0,1 mol) methyl-(3-hydroxybenzoátu). Výsledný roztok se zahřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 1 hodiny, poté se odpaří za sníženého tlaku dosucha a poskytne 21,4 g žlutého oleje, který obsahuje 75 % methyl-(2,6-dichlor-3-hydroxybenzoátu), podle stanovení NMR apektrální analýzou. 21,4 g oleje se rozpustí v 600 ml acetonu a k roztoku se přidá 19,9 g (0,12 mol) benzylbromidu a 22,7 g (0,16 mol) uhličitanu draselného a vše se vaří pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře po dobu 16 hodin. Reakčni směs se ochladí na teplotu místnosti a pevné látky se odfiltruji. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek vyjme 100 ml 10% ethylacetátu v hexanech a rychle ochladí na ledové lázni. Tuhé látky, které se objevily, se zachytí filtrací a suší na vzduchu. Dostane se 14,3 g methyl-(2,6-dichlor-3-benzyloxybenzoátu). Výtěžek odpovídá 47 % teorie.

Roztok 2,1 g (6,7 mmol) methyl-(2,6-dichlor-3~benzyIoxybenzoátu) a 25 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného v 25 ml methanolu se vaří pod zpětným ohladičem v dusíkové atmosféře po dobu 24 hodin a poté ochladí na teplotu místnosti. Výsledná směs se odpaří na poloviční objem za sníženého tlaku a okyselí na hodnotu pH 1 pomoci 2-normáln.í kyseliny chlorovodíkové. Vysrážená pevná látka se odfiltruje promyje vodou a hexany a vysuší na vzduchu. Dostane se 2,0 g požadované sloučeniny, jako bílé pevné látky. Výtěžek odpovídá 100 % teorie.

Příprava 26

Způsob výroby kyseliny 3-acetylamino-2,6-dimethoxybenzoové

Roztok 5 g kyseliny 2,6-dimethoxy-3-nitrobenzoové v tetrahydrofuranu se hydrogenuje v přítomnosti 10% palladia na uhlí a výsledný amin se acetyluje in šitu anhydridem kyseliny octové v pyridinu. Dostane se 0,9 g požadované sloučeniny.

Příprava 27

Způsob výroby chlormethyl-(2,6-dichlorbenzoátu)

K suspenzi 3,6 g (0,12 mol) paraformaldehydu v 50 ml 1,2-dichlorethanu a 30 ml (26 g, 0,24 mol) trimethylsi1ylchloridu se pod dusíkovou atmosférou přidá 0,2 ml chloridu cíničitého a výsledný roztok se míchá na parní lázni. Po 30 minutách se přidá 9,55 g (0,05 mol) kyseliny 2,6-dichlorbenzoové a reakční směs se zahřívá dalších 20 hodin. Těkavé podíly se oddestilují, odparek se rozpustí v methylendichio ridu a promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a stripuje na olej, který se rozetře s hexanem a filtruje, k získání 8,5 g požadované sloučeniny.

Příprava 29

Způsob výroby 4-(2-hydroxymethyl)-1-benzyloxykarbonylpiperidinu

Směs 2,9 g (100 mol) 4-piperidinethanolu, 350 ml tetrahydrofuranu a 200 ml 4-normálního roztoku hydroxidu sodného se ochladí na teplotu 0 °C a poté přidá roztok 26,0 ml (180 mmol) benzyloxykarbonylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu takovou rychlosti, že se udržuje počáteční reakční teplota pod 5 °C. Reakční směs se míchá za teploty 0 C po dobu 2 hodin a potom se rozdělí mezi 250 ml vody a 250 ml etheru. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje vždy 100 ml etheru. Etherové extrakty se spojí, promyji roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, filtrují přes florisil a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí vysoko účinnou kapalinovou chromátografií (HPLC) při eluování ethylacetátem. Dostane se 24,8 g požadované sloučeniny. Výtěžek je 94,3 % teorie.

Příprava 30

Způsob výroby N,N-dibenzyl-2-bromacetamidu

Ke směsi 2,0 g (10,14 mmol) dibenzylaminu a 1,23 g (10,14 mmol) Ν,Ν-dimethylanilinu se za teploty 0 ’C pod dusíkovou atmosférou přikape 2,05 g (10,14 mmol) bromacetylbromidu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se výjme směsi ethylacetátu a 5% kyseliny citrónové a promyje další kyselinou citrónovou, poté dvakrát 50% nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku na hnědý olej. Olej se extrahuje ethylacetátem, promyje 1-normální kyselinou chlorovodíkovou a organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 2,344 g požadované sloučeniny. Výtěžek odpovídá 72,6 % teorie.

Příprava 31

Způsob výroby 5-dimethylaminomethyl-2-hydroxymethylfuranu

K roztoku 19,6 g (0,199 mol) furfurylalkoholu v 125 ml kyseliny octové se za teploty 0 až 10 C přikape roztok 30,62 g (0,299 mol) bis-dimethylaminomethanu v 60 ml kyseliny octové během přibližně 1 hodiny. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 18 až 19 hodin. Přebytek kyseliny octové se odpaří za sníženého tlaku a odparek takto získaný se zpracuje s 30% roztokem hydroxidu sodného. Směs se třikrát extrahuje ethylacetátem a organické vrstvy se spoji, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se destiluje při teplotě 130 až 135 °C a tlaku 399 až 466 Pa. Získá se 26,3 g požadované sloučeniny. Výtěžek odpovídá 85 % teorie.

Příprava 32

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-ethoxy-6-hydroxysacharinu [IV, R⁴ = EtO, R⁵ = 6-OH, X = Cl]

a) K suspenzi 40,0 g (211,6 mmol) 4-bromresorcinolu a 188,01 g (1360,32 mmol) uhličitanu draselného v acetonu se přidá 40,34 g (211,6 mmol) tosylchloridu. Směs se míchá za varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře po dobu 20 hodin a poté se do teplé baňky najednou přidá 95,21 g (566,8 mmol) ethyljodidu a vzniklá směs se míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí, zředí etherem a filtruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 77,91 g (99% výtěžek) l-brom-2-ethoxy-4-p-toluensulfonyloxybenzenu, jako žluté pevné látky.

b) Ke směsi 77,91 g (209,86 mmol) l-brom-2-ethoxy-4-p-toluensulfonyloxybenzenu v 500 ml ethanou a 500 ml vody se přidá 60 g hydroxidu draselného. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a poté ochladí a neutralizuje kyselinou octovou. Směs se třikrát extrahuje etherem, etherové extrakty se spojí a dále třikrát extrahuji 3% roztokem hydroxidu draselného. Bázická vodná fáze se okyselí 6-normální kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 a kyselý roztok se třikrát extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 41,42 g l-brom-2-ethoxy-4-hydroxybenzenu ve formě jantarové zbarveného oleje. Výtěžek odpovídá 90,9 % teorie.

Podle jiného provedení se posledně uvedená sloučenina vyrobí jak je popsáno dále.

Směs 47,230 g (249,88 mmol) 4-bromresorcinolu, 33,58 g (199,90 mol) ethyljodidu a 103,61 g (749,64 mmol) uhličitanu draselného v acetonu se míchá za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Reakčni směs se zředí 600 ml etheru, filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku na hnědý olej. Olej se výjme etherem, dvakrát promyje vždy 250 ml vody a etherová vrstva se extrahuje 5% roztokem hydroxidu sodného. Bázický extrakt se okyselí 6-normální kyselinou chlorvodikovou na hodnotu pH 1 a směs se čtyřikrát extrahuje etherem. Etherové extrakty se spojí, promyji vodou a vysuší síranem sodným. Odpařením za sníženého tlaku se dostane žluto oranžově zbarvený olej, který se výjme etherem a sedmkrát promyje vždy 100 ml 10% roztoku uhličitanu draselného. Etherová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na 20,75 g žlutého oleje, který tvoří l-brom-2-ethoxy-4-hydroxybenzen. Výtěžek je 47,8% teorie.

c) Směs 36,83 g (169,68 mmol) l-brom-2-ethoxy-4-hydroxybenzenu, 56,26 g (373,26 mmol) terč.-butyldimethylsilylchloridu a 50,82 g (746,53 mmol) imidazolu v 350 ml dimethylformamidu se míchá za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou po dobu 2| hodiny.Reakčni směs se zředí etherem a pětkrát promyje vodou a potom roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 53,01 g l-brom-2-ethoxy-4-terc.-butyldimethylsilyloxybenzenu. Výtěžek je 94,3 % teorie.

d) Směs 52,29 g (157,82 mmol) l-brom-2-ethoxy-4terc.-butyldimethylsilyloxybenzenu a etheru se ochladí na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou a přikape se 74,14 ml 2,15-molárního roztoku (159,49 mmol) n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá za teploty místnosti několik hodin, ochladí se na teplotu -78 °C a poté se přidá 21,40 g (157,82 mmol) diethylkarbamoylchloridu. Směs se míchá po dobu 2 hodin, reakce se přeruší nasyceným roztokem chloridu amonného a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se čisti chromatograficky na oxidu křemičitém (sililce) při eluování 20% ethylacetátem v hexanu. Dostane se 39,25 g 2-ethoxy-4-terc.-butyldimethylsilyloxy-N,N-diethylbenzamidu, jako žlutého oleje, který stáním tuhne. Výtěžek činí 70,7 % teorie.

e) Roztok 15,0 g (42,67 mmol) 2-ethoxy-4-terc.-butyldimethylsilyloxy-N,N-diethylbenzamidu ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá ke směsi 37,0 ml 1,21-molárního roztoku (44,80 mmol) sek.-butyllithia a 4,95 g (42,67 mmol) tetramethylethylendiaminu v 500 ml tetrahydrofuranu při -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Směs se potom míchá po dobu 2 hodin a za teploty -78 °C se najednou přidá 50 ml kondenzovaného kapalného oxidu siřičitého. V míchání se pokračuje po dobu 17 hodin a během této doby vystoupí teplota na 15 °C. Reakční rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se žlutá pevná látka, která se vyjme 800 ml vody a ochladí na teplotu 0 °C. Ke smési se přidá 5,29 g (132,28 mmol) roztoku hydroxidu sodného ve vodě za teploty 0 °C a poté se přidá studený roztok 14,96 g (132,28 mmol) kyseliny hydroxylamin-O-sulfonové ve 100 ml vody. Tato smés se potom najednou přidá k směsi uvedené výše za teploty 0 °C. Vzniklá směs se míchá po dobu 5 hodin, třikrát extrahuje methylendichloridem a spojené organické vrstvy se vysuší sírenem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se dostane surový 2-aminosulfonyl-6-ethoxy-4-terc.-butyldimethylsilyloxy-N,N-diethylbenzamid, který se použije přímo v následujícím stupni bez dalšího čištění.

f) 17,38 g (40,35 mmol) 2-aminosulfonyl-6-ethoxy-4-terc.-butyldimethylsilyloxy-N,N-diethylbenzamidu se rozpustí v tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na teplotu 0 °C a najednou se přidá 48,42 ml 1-molárního roztoku (48,42 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční smés se míchá po dobu 30 minut a poté se vylije na 40 ml vody. Roztok se třikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový olej takto získaný se spojí se surovou látkou získanou z podobného experimentu, při kterém se vycházelo z 1,0 g 2-aminosulfonyl-6-ethoxy-4-terc.-butyldimethylsilyloxy-N,N-diethylbenzamidu a směs se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu při eluováni 60% ethylacetátem v hexanu. Dostane se 7,87 g 2-aminosulfonyl-4-hydroxy-6-ethoxy-N,N-diethylbenzamidu.

Alternativně se tato sloučenina vyrobí také zpracováním 2-aminosulfonyl-6-ethoxy-4-terc.-butyldimethylsilyloxy-N,N-diethylbenzamidu se 2 ekvivalenty fluoridu draselného v dimethylformamidu v přítomnosti katalytického množství 48% kyseliny bromovodikové za teploty místnosti během 20 minut a dále vylitím reakční smési na ledově chladnou 1-normálni kyselinu chlorovodíkovou, pětinásobnou extrakcí směsi ethylacetátem, promytím spojených organických vrstev roztokem chloridu sodného, vysušením organických vrstev síranem sodným a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku.

g) 7,87 g (24,88 mmol) 2-aminosulfonyl-4-hydroxy-6-ethoxy-N,N-diethylbenzamidu se rozpustí v 60 ml ledové kyseliny octové a směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Směs se ochladí na teplotu místnosti a během této doby se tvoří sraženina. Tato sraženina se odfiltruje a promyje toluenem a poté methylendichloridem. Bílá pevná látka takto získaná se suší za teploty 60 C za vysokého vakua po dobu 17 hodin a skýtá 2,40 g 4-ethoxy-6-hydroxysacharinu, teplota tání 317 ’C (za rozkladu). Výtěžek odpovídá 39,7 % teorie.

h) K roztoku 2,302 g (9,46 mmol) 4-ethoxy-6-hydroxysacharinu v methanolu se pod dusíkovou atmosférou přidá 1,387 g (4,257 mmol) uhličitanu česného. Směs se míchá po dobu 90 minut, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se suší za vysokého vakua přes noc. Odparek se výjme dimethylformamidem a přidá se 1,65 g (10,41 mmol) chlormethylfenylsulfidu. Směs se míchá za teploty 75 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 17 hodin a poté se přidá dalších 0,450 g chlormethylfenylsulfidu. Získaná směs se míchá 2,5 hodiny, rozpuštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se výjme ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, poté roztokem chloridu sodného a nato vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se dostane žlutý olej, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu při eluováni 30% ethylacetátem v hexanu. Dostane se 1,98 g 2-fenylthiomethyl-4-ethoxy-6-hydroxysacharinu jako bílé pevné látky o teplotě tání 204 až 205 C.

i) Ke směsi 1,88 g (5,14 mmol) 2-fenylthiomethyl-4-ethoxy-6-hydroxysacharinu ve 250 ml methylendichloridu se přidá 0,833 g (6,17 mmol) sufurylchloridu v jediné dávce.

Směs se míchá za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou po dobu 5 hodin a rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku. Odparek takto získaný se rozetře s hexanem a bílá pevná látka, která vznikla, se odfiltruje a vysuší za vysokého vakua. Dostane se 1,492 g 2-chlormethyl-4-ethoxy-6-hydroxysacharinu. Výtěžek odpovídá 99,5 % teorie.

Příprava 33

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-ethoxy-6-/2-(benzyloxy)ethoxy/sacharinu [IV, R⁴ = EtO, R⁵ = 2-(C₆H₅CH₂O)C₂H₄O, X = Cl]

a) K roztoku 1,00 g (2,74 mmol) 2-fenylthiomethyl-4-ethoxy-6-hydroxysacharinu v tetrahydrofuranu při 25 °C pod dusíkovou atmosférou se přidá 0,755 g (2,88 mmol) trifenylfosfinu, poté 0,438 g (2,88 mmol) 2-benzyloxyethanolu a nato 0,524 g (3,01 mmol) diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá za teploty místnost po dobu 17 hodin a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čisti sloupcovou chromátografií na oxidu křemičitém při eluováni 30% ethylacetátem v hexanu. Dostane se 1,138 g 1,138 g 2-fenylthiomethyl-4-ethoxy-6-/2-(benzyloxy)ethoxy/sacharinu, jako bezbarvého oleje, který stáním krystaluje. Výtěžek odpovídá 85,6 % teorie.

b) K roztoku 1,017 g (2,14 mmol) 2-fenylthiomethyl-4100

-ethoxy-6-/2-(benzyloxy)ethoxy/sacharinu v methylendichlcrIdu se pod dusíkovou atmosférou přidá 0,357 g (2,62 mmol) sulfurylchloridu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se potom rozetře s hexanem a pevná látka, která vznikla, se zachytí. Dostane se 907 mg požadované sloučeniny ve formě žluté pevné látky gumovitého charakteru. Výtěžek odpovídá 99,6 % teorie.

Příprava 34

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-propoxy-6-methoxysacharinu [IV, R⁴ = PrO, R⁵ = 6-MeO, X = Cl]

a) Ke směsi 50,00 g (274,45 mmol) methyl-(2-hydjo xy-4-methoxybenzoátu) a 45,52 g (329,34 mmol) uhličitanu draselného ve 250 ml dimethylformamidu za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou se přidá 74,64 g (439,12 mmol) propyljodidu. Směs se zahřívá na teplotu 85 až 90 ’C po dobu 91 hodiny a poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se výjme methylendichloridem, roztok filtruje a filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a potom roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 61 g methyl-(2-propoxy-4-methoxybenzoátu) jako světle žlutého oleje. Výtěžek je 99,1 % teorie.

b) Roztok 59,84 g ( 266,8 mmol) methyl-(2-propoxyM -methoxybenzoátu) ve 250 ml 10% roztoku hydroxidu sodného se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Roztok se ochladí, přidá se 150 ml vody a poté se přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do dosažení hodnoty pH 3. Vodný roztok se třikrát extrahuje methylendichloridem a spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Pevný odparek se rekrystaluje se směsi methylene!lehlo101 ridu a hexanu. Získá se 47,44 g kyseliny 2-propoxy-4-methoxy benzoové. Výtěžek odpovídá 84,6 % teorie.

Podle způsobu v podstatě stejného jako je způsob popsaný v přípravě 8 se dostanou sloučeniny ilustrované v přípravách 34 C až 34 G:

c) 40,22 g (95% výtěžek) 2-propoxy-4-methoxy-N,Ndiethylbenzamidu, z 33,56 g (159,63 mmol) kyseliny 2-propoxy -4-methoxybenzoové, 104,46 g (878,0 mmol) thinylchloridu,

100 ml dichlorethanu místo toluenu, a katalytického množství dimethylformamidu v prvním stupni, a 28,02 g (383,11 mmol) diethylaminu a 150 ml dichlorethanu na místo methylendichloridu ve druhém stupni. Sloučenina se čisti destilací z límcové baňky za teploty 145 °C a tlaku 200 Pa.

d) 10,23 g (78,8% výtěžek) 2-aminosulfonyl-4-methoxy-6-propoxy-N,N-diethylbenzamidu, z 10,00 g (37,69 mmol) 2-propoxy-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu, 32,7 ml (39,57 mmol) sek.-butyllithia, 4,37 g (37,69 mmol) tetramethylethylendiaminu, 500 ml tetrahydrofuranu, 35 ml oxidu siřičitého, 13,21 g (116,84 mmol) kyseliny hydroxylamin-O-sulfonové a 4,67 g (116,84 mmol) hydroxidu sodného.

e) 9,14 g (91,4% výtěžek) diethylaminové soli 4-propo xy-6-methoxysacharinu, teplota táni 146 až 148 °C, z 10,00 g (29,03 mmol) 2-aminosulfonyl-4-methoxy-6-propoxy-N,N-diethylbenzamidu a 100 ml ledové kyseliny octové, po rekrystalizaci produktu ze směsi methylendichloridu a hexanu.

f) 8,08 g (88,4% výtěžek) 2-fenylthiomethyl-4-propoxy-6-methoxysacharinu, jako bílé krystalické látky, teplota tání 117 až 118 °C, z 8,00 g (23,23 mmol) diethylamonné soli 4-propoxy-6-methoxysacharinu, 5,53 g (34,84 mmol) chlormethylfenylsulfidu, 0,748 g (2,32 mmol) tetrabutylamoniumbromi

102 du a 100 ml dimethylformamidu místo toluenu. Reakčni směs se zahřívá na teplotu 70 až 85 °C po dobu 23 hodin a látka takto získaná se čistí na sloupci oxidu křemičitého při eluováni 20% ethylacetátem v hexanu.

g) 5,88 g (95,9% výtěžek) 2-chlormethyl-4-propoxy-6-methoxysacharinu, jako světle žluté pevné látky, teplota tání 140 až 141 °C, z 7,54 g (19,16 mmol) 2-fenylthiomethyl-4-propoxy-6-methoxysacharinu, 3,10 g (22,99 mmol) sulfurylchloridu a 200 ml methylendichloridu.

Příprava 35

Způsob výroby 2-chlormethyl-4,6-diethoxysacharinu [IV, R⁴ = EtO, R⁵ = 6-EtO, X = Cl]

a) Ke směsi 68,0 g (511,3 mmol) chloridu hlinitého ve 250 ml dichlorethanu se pod dusíkovou atmosférou přidá 65,5 g (481,9 mmol) diethylkarbamoylchloridu během 40 minut, přičemž se teplota reakčni směsi udržuje 10 °C nebo méně.

Poté se reakčni směs ohřeje na teplotu místnosti během 30 minut a potom se přidá 50,0 g (301,2 mmol) 1,3-diethoxybenzenu. Směs se ohřeje na teplotu 45 °C a při této teplotě míchá po dobu 3 hodin a poté za teploty místnosti po dobu 12 hodin. Reakčni směs se nalije na 500 ml směsi vody a ledu a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje vždy 300 ml methylendichloridu, organické vrstvy se spoji, promyjí 150 ml vody a vysuší síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí destilací z límcové baňky při teplotě 140 C. Dostane se 61,56 g surové sloučeniny, ve formě oleje, který stáním krystaluje. Pevná látka se dvakrát rekrystaluje z 20% ethylacetátu v hexanu a dostane se 22,6 g 2,4-diethoxy-N,N-diethylbenzamidu (vzorce V), jako bílé pevné látky, která má teplotu tání 45 až 56 °C.

103

Podle způsobu v podstatě stejného jako je způsob popsaný v přípravě 8, odstavce 2 a 3, se dostanou sloučeniny ilustrované v přípravách 35 B až 35 E:

b) 10,38 g (80% výtěžek) 2-aminosulfonyl-4,6-diethoxy-N,N-diethylbenzamidu, teplota tání 141 až 143 ”C, z 10,0 g 2,4-diethoxy-N,N-diethylbenzamidu, 45,96 ml 0,9-molárního roztoku sek.-butyllithia, 5,67 ml tetramethylethylendiaminu, 400 ml tetrahydrofuranu, 50 ml oxidu siřičitého, 12,76 g kyseliny hydroxylamin-O-sulfonové ve 100 ml vody a 4,5 g roztoku hydroxidu sodného v 25 ml vody.

c) 8,89 g (% výtěžek) diethylaminové soli 4,6-diethoxy sacharinu, z 9,38 g 2-aminosulfonyl-4,6-diethoxy-N,N-diethylbenzamidu a 100 ml ledové kyseliny octové.

d) 6,77 g (85% výtěžek) 2-fenylthiomethyl-4,6-diethoxysacharinu, teplota tání 122,5 až 123,5 ’C, ze 7,0 g (20,35 mmol) diethylaminové soli 4,6-diethoxysacharinu, 4,52 g (28,49 mmol) chlormethylfenylsulfidu, 0,65 g (2,03 mmol) tetrabutylamoniumbromidu a 200 ml toluenu. Reakční směs se udržuje za varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin a látka takto získaná se čisti sloupcovou chromátografií na oxidu křemičitém.při eluování 30% ethylacetátem v hexanu.

e) 5,12 g (94% výtěžek) 2-chlormethyl-4,6-diethoxysacharinu, teplota tání 159 až 161 °C, z 6,67 g (16,97 mmol) 2-fenylthiomethyl-4,6-diethoxysacharinu, 3,2 g (23,70 mmol) sulfurylchloridu a 200 ml methylendichloridu.

Příprava 36

Způsob výroby benzyl-(4-hydroxybutyrátu)

K suspenzi 12,6 g (0,1 mol) sodné soli kyseliny

104

4-hydroxymáselné ve 400 ml dimethylformamidu se přidá 11,9 ml (0,1 mol) benzylbromidu a směs se míchá po dobu 24 hodin za teploty místnosti. Reakčni směs se potom vylije na směs ledu a vody a třikrát extrahuje vždy 300 ml etheru. Organické vrstvy se spojí, promyji roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek takto získaný se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití 20% až 50% ethylacetátu v hexanu. Dostane se 14,0 g požadované sloučeniny ve formě oleje.

Předpokládá se, že jiné vhodné 4-R⁴-R^-2-halogenmethylsachariny obecného vzorce IV, vhodné jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecnégho vzorce I, se mohou vyrobit jak je popsáno dále v přípravách 37 až 39.

Příprava 37

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-/l-(triflurmethyl)ethyl/sacharinu [iv, r⁴ = cf₃ch₂, R⁵ = H, X = Cl]

Reakcí N,N-diethylbenzamidu se sek.-butyllithiem a tetramethylethylendiaminem, s následujícím zpracováním výsledné lithné soli s 2-jod-1,1,1-trifluorethanem se dostane 2-( 1,1,l-trifluorethan)-N,N-diethylbenzamid. Reakce této sloučeniny s lithiumdiisopropylamidem, s následujícím zpracováním výsledné lithné soli s methyljodidem skýtá 2-/1-(trifluormethyl)ethyl/-N,N-diethylbenzamid. Způsobem podobným způsobu popsanému v přípravě 5, reakcí získané sloučeniny se sek.-butyllithiem a reakcí výsledné lithné soli s oxidem siřičitým a následně s hydroxylamin-O-sulfonátem sodným se dostane 2-/1-(trifluormethyl)ethyl/-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, který po zahřátí v ledové kyselině octové poskytne 4-/l-(trifluormethyl)ethyl/sacharin. Reakcí 4-/1-(trifluormethyl)ethyl/sacharinu s paraformaldehydem

105 a chlortrimethylsilanem v přítomnosti chloridu cíničitého v ethylendichloridu se dostane požadovaná sloučenina.

Příprava 38

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-/l-(trichlormethyl)ethyl/sacharinu [IV, R⁴ = cci₃ch₂, R⁵ = H, X = Cl]

Způsobem v podstatě stejným jako je popsán v přípravě 37, ale při náhradě 2-jod-1,1,1-trifluorethanu 2-jod-1,1,1-trichlorethanem se může vyrobit požadovaná sloučenina.

Příprava 39

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-(l,l-di-trifluormethylmethyl)sacharinu [IV, R⁴ = (CF₃)₂CH, R⁵ = H, X = Cl]

Reakcí kyseliny benzoové s hexafluoracetonem v přítomnosti sek.-butyllithia skýtá kyselinu 2-(1,1-di-trifluormethyl-l-hydroxymethyl)benzoovou, která se může deoxidovat na kyselinu 2-(1,1-di-trifluormethylmethyl)benzoovou. Zpracováním této sloučeniny s thionylchloridem se dostane 2-(1,l-di-trifluormethylmethyl)benzoylchlorid, který reakcí s diethylaminem poskytne 2-(1,1-di-trifluormethylmethyl)-N,N-diethylbenzamid. Postupem podobným jako je popsán v přípravě 5, reakcí posledně jmenované sloučeniny se sek.-butyllithiem a rekcí výsledné lithné soli s oxidem siřičitým a dále s hydroxylamin-O-sulfonátem sodným se dostane 2-(l,l-di-trif luormethylmethyl )-6-aminosulf ony 1-N, N-diethylbenzamid, který po zahřátí v ledové kyselině octové vede k 4-(1,1-di-trifluormethylmethyl)sacharinu (vzorce II). Reakcí této sloučeniny s paraformaldehydem a chlortrimethylsilanem

106 v přítomnosti chloridu ciničitého v ethylendichloridu se dostane požadovaná sloučenina.

Příprava 40

Způsob výroby benzyl(bromdifluoracetátu)

Předpokládá se, že zpracováním ethyl(bromdifluoracetátu) s hydroxidem sodným a následujícím zpracováním sodné soli výsledné kyseliny s benzylbromidem se dostane požadovaná sloučenina.

Příprava 41

Způsob výroby benzyl(trichloracetátu)

Předpokládá se, že zpracováním ethyl(trichloracetátu) s hydroxidem sodným a následujícím zpracováním sodné soli výsledné kyseliny s benzylbromidem se dostane požadovaná sloučenina.

Příprava 42

Způsob výroby kyseliny 2-isopropyl-4-methoxybenzoové

Ke směsi 6,5 g (30 mmol) l-brom-2-isopropyl-4-methoxybenzenu v 50 ml tetrahydrofuranu se za teploty -78 ’C během 30 minut přidá 20 ml 1,7-molárního roztoku (36 mmol) terč.-butyllithia. Smés se míchá po dobu 1 hodiny a poté se směsí probublává po dobu 15 minut oxid uhličitý. Smés se potom míchá po dobu 2 hodin za teploty místnosti, nato se přidá k etheru a vše se promyje 50 ml 1-molárního roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, roztok se filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, co poskytne nezreagovanou výchozí látku.

107

Bázická vodná vrstva se okyselí 3-normální kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organický vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 2,392 g požadované sloučeniny.

Příprava 43

Způsob výroby kyseliny 2-isopropyl-4,5-dimethoxybenzoové

Z 20 mmol l-brom-2-isopropyl-4,5-dimethoxybenzenu, 40 ml tetrahydrofuranu, 25 ml 1,7-molárního roztoku terč.-butyllithia a oxidu uhličitého se způsobem v podstatě shodným jako je popsán v přípravě 42 získá 2,52 g požadované sloučeniny.

Příprava 44

Způsob výroby kyseliny 2,6-dimethyl-4-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/benzoové

a) Směs 6 mmol methyl-(2,6-dimethyl-4-hydroxybenzoátu), 7,2 mmol 4-(2-chlorethyl)morfolinu, 20 mmol uhličitanu draselného a 15 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 48 hodin. Směs se vylije do vody, extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se třikrát promyje vodou. Organický vrstva se vysuší, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostanou se 2,0 g požadované látky.

b) Směs 2,0 g methyl-[2,6-dimethyl-4-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/]benzoátu, 5 ml 3-molárního roztoku hydroxidu sodného a 10 ml methanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Roztok se neutralizuje kyselinou octovou a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá ethanol a rozpouštědlo se znovu dvakrát oddestiluje za

108 sníženého tlaku, aby se došlo k surové bílé tuhé látce. Pevná látka se potom vyjme acetonitrilem a vysráží etherem. Dostane se 2,8 g požadované sloučeniny.

Příprava 45

Způsob výroby kyseliny 2,6-dimethyl-3-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/benzoové

a) K suspenzi 2,38 g (0,0992 mol) 80% natriumhydridu v 50 ml tetrahydrofuranu se přikape 7,122 g (0,0396 mol) methyl-( 2,6-dimethyl-3-hydroxybenzoátu) ve 30 ml tetrahydrof uranu při teplotě 20 °C. Směs se míchá po dobu 20 minut a poté se během 15 až 20 minut přidá 8,835 g (0,0475 mol) hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)morfolinu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Směs se ochladí na teplotu místnosti, vylije do ledové vody a třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se dvakrát promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se dostane olej. K oleji se přidá 100 ml hexanu, směs se filtruje přes celit a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku na oranžový olej, který tvoří 8,83 g methyl-[2,6-dimethyl-3-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/benzoátu]. Výtěžek je 76 % teorie.

b) K roztoku 8,83 g (0,030 mol) methyl-[2,6-dimethyl-3-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/benzoátu] ve 100 ml methanolu se přidá roztok 2,6 g (0,063 mol) hydroxidu sodného ve 20 ml vody. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 96 hodin a poté se přidá dalších 100 ml methanolu. Organická vrstva se oddělí od olejové vrstvy a na organické látky se působí aktivním uhlím a poté se provede filtrace přes celit. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý odparek se promyje třikrát etherem. Olejovitý odparek se poté vysuší za sníženého tlaku a dostane se polopevná látka, který se

109 suspenduje v chloroformu. Požadovaná sloučenina se poté oddělí filtrací a tak se dostane 5,5 g sodné soli připravované sloučeniny, jako pevné látky krémového zbarvení.

Příprava 46

Způsob výroby kyseliny 2,6-dimethyl-3-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/benzoové

a) Způsobem v podstatě shodným, jako je popsán v přípravě 45 A, se dostane požadovaná sloučenina z methyl-(2,6-dimethyl-3-hydroxybenzoátu), tetrahydrofuranu, natriumhydridu a l-(2-chlorethyl)pyrrolidinu.

b) Způsobem v podstatě shodným, jako je popsán v přípravě 45 B, se dostane sodná sůl požadované sloučeniny, z methyl-[2,6-dimethyl-3-/2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy/benzoátu], methanolu a hydroxidu sodného.

Příprava 47

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-ethoxy-6-methoxysacharinu [IV, R⁴ = EtO, R⁵ = 6-MeO, X = Cl]

a) Způsobem v podstatě shodným, jako je popsán v přípravě 33 A, se dostane 1,22 g surového 2-fenylthiomethyl-4-ethoxy-6-methoxysacharinu, z 1,00 g (2,74 mmol) 2-fenylthiomethyl-4- ethoxy-6-hydroxysacharinu, 0,755 g (2,88 mmol) trifenylfosfinu, 0,092 g (2,88 mmol) methanolu a 0,524 g (3,01 mmol) diethylazodikarboxylátu, po vyčistění sloupcovou chromatografií na silikagelu, při eluování 30% ethylacetátem v hexanu.

b) Podle způsobu v podstatě shodného jako je popsán v přípravě 33 B se dostane 806 mg (96,2% výtěžek) požadované

110 sloučeniny, z 1,04 g (2,74 mmol) 2-fenylthiomethyl-4-ethoxy -6-methoxysacharinu, 0,309 ml (3,84 mmol) sulfurylchloridu methylendichloridu.

Příprava 48

Způsob výroby alkoholů

Předpokládá se, že se mohou vyrobit různé alkoholy vzorců

HO-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-furyl],

HO-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-thienylj nebo

HO-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-l-R-2-pyrroly1], zpracováním vhodného aldehydu vzorce

HO-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_nCHO/-2-furyl],

HO-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_nCHO/-2-thieny1] nebo HO-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_nCHO/-l-R-2-pyrrolyl] s příslušnou sloučeninou obecného vzorce

HN=B a poté redukcí iminu takto vzniklého natriumborhydridem.

Příprava 49

Způsob výroby dalších alkoholů

Předpokládá se, že různé alkoholy obecného vzorce

HO-(CH₂)_n-=-(CH₂)_n-N=B'

111 se mohou vyrobit zpracováním alkoholu obecného vzorce

HO-(CH₂)_n-=-H s přebytkem natriumhydridu a potom zpracováním takto vzniklé ho anionu se sloučeninou obecného vzorce

X(CH₂)_n-N=B'.

Příprava 50

Způsob výroby dalších alkoholů

Předpokládá se, že různé alkoholy obecného vzorce

HO-(CH₂)_n-=-(CH₂)_n-N=B se mohou vyrobit parciální redukcí alkoholu obecného vzorce

HO- (CH₂ ) _n-=- (CH₂) _n-N=B' palladiem na síranu barnatém, které bylo otráveno přídavkem chinolinu.

Příprava 51

Způsob výroby benzyl-(2,2-dimethyl-3-hydroxypropionátu)

5,0 g (42,37 mmol) kyseliny 2,2-dimethyl-3-hydroxypropionové se rozpustí v methanolu a zpracuje s 6,9 g (21,17 mmol) uhličitanu česného za vzniklu česné soli kyseliny 2,2-dimethyl-3-hydroxypropionové, která se suší za vysokého vakua po dobu 3 až 4 hodin. Česná sůl se potom suspenduje ve 100 ml dimethylformamidu a zpracuje s 8,11 g (47,41 mmol) benzylbromidu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 15

112 až 16 hodin a poté vylije na smés ledu a vody a čtyřikrát extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyji vodou, poté roztokem chloridu sodného a vysuší. Rozpouštěli) se odpaří za sníženého tlaku a čistí sloupcovou chromá to· o a fii na silikagelu při eluování 35% ethylacetátem v hexanu. Získá se 7,9 g požadované sloučeniny ve formě oleje. Výtěžek činí 90 % teorie.

Příprava 52

Způsob výroby N-(N,N-dimethylammoethyl)-1-hydroxyacetamidu

a) Směs 2,09 g (12,58 mmol) kyseliny benzyloxyoctove, thionylchloridu, 2,33 g (26,42 mmol) N,N-dimethylethyleri-‘ diaminu a 2 kapek dimethylformamidu se vaří pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou po dobu 17 hodin a poté míchá za teploty místnosti přes noc. Smés se odpaří za sníženého tlaku a odparek výjme ethylacetátem a promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuš) síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 2,39 g N-(N,N-dimethylaminoethyl)-l-benzyloxyacetamidu. Výtěžek je 80,5 % teorie.

b) K roztoku 1,96 g (8,29 mmol) N-(N,N-dimethylam.inoethyl)-1-benzyloxyacetamidu v methanolu se přidá 5 ml methanolické kyseliny chlorovodíkové a poté 0,800 g 10% palladia na uhlí pod dusíkovou atmosférou. Směs se potom umístí do Parrova hydrogenačního přístroje a zpracovává po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát odpař) za sníženého tlaku. Dostane se bílá krystalická látka, která se rekrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Tak se získá 1,28 g hydrochloridu N-(N,N-dimethylaminoethyl)-1-hydroxyacetamidu. Výtěžek odpovídá 92,8 % teorie. Sůl se potom míchá v 90% acetonu v methanolu, obsahujícím 600 mg uhličitanu draselného po dobu 5 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaři za

113 sníženého tlaku na olej. Olej se výjme methylendichloridem, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina se dostane jako olej.

Příprava 53

Způsob výroby 2-chlormethyl-4-trifluormethyl-6-methoxysacharinu [IV, R⁴ = CF₃, R⁵ = 6-MeO, X = Cl]

Způsobem v podstatě podobným jako je popsán v přípravě 6 C se 2,3 g (6,492 mmol) 6-aminosulfonyl-2-trifluormethyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu cyklizuje za varu pod zpětným chladičem ve směsi 25 ml kyseliny octové a 25 ml toluenu, za vzniku 2,38 g diethylaminové soli 4-trifluormethyl-6-methoxysacharinu. 2,08 g vzniklé sloučeniny se potom fenylthiomethyluje působením 0,64 ml (6,77 mmol) fenylthiomethylchloridu ve 20 ml toluenu v přítomnosti katalytického množství tetrabutylamoniumbromidu a dostane se 1,622 g 4-trifluormethyl-6-methoxy-2-fenylthiomethylsacharinu. 0,8 g této sloučeniny se chloruje 0,2 ml (2,489 mmol) sulfurylchloridu v 10 ml methylendichloridu a dostane se 0,65 g požadované sloučeniny.

Nezbytný benzamid se také dostane způsobem v podstatě shodným se způsobem popsaným v přípravě 6 C. Zpracováním 22,4 g (123,4 mmol) 1-trifluormethyl-3-methoxybenzenu s 12,8 ml bromu v kyselině octové za teploty 60 °C se dostane 2-trifluormethyl-4-methoxy-l-brombenzen. 1,9 g této sloučeniny se zpracuje s 11,6 ml (92 mmol) diethylkarbamoylchloridu v 500 ml etheru v přítomnosti 39 ml (74,10 mmol) n-butyllithia. Získá se 11,0 g 2-trifluormethyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu, který má teplotu varu 127 až 130 °C/13 Pa. Výtěžek odpovídá 56 % teorie. 8,1 g této sloučeniny se potom převede na 2,1 g požadovaného 6-aminosulfonyl-2-trifluormethyl-4-me114 thoxy-N,N-diethylbenzamidu zpracováním s 11,1 ml (73,57 mmol) tetramethylethylendiaminu, 74 ml (73,57 mmol) sek.-butyllithia, 225 ml tetrahydrofuranu, 50 ml oxidu siřičitého, 18 ml (220,8 mmol) sulfurylchloridu a hydroxidem amonným a vyčistěním vzniklé sloučeniny středotlakou chromatografií, při eluováni 25% až 35% ethylacetátem v hexanu.

Způsob výroby konečných produktů

Příklad 1 A

Způsob výroby 4,6-dimethoxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = MeO, R⁵ = 6-MeO, Ar = 2,6-Cl₂C₆H₃]

Směs 0,5 g (0,0017 mol) 2-chlormethyl-4,6-dimethoxysacharinu, 0,33 g (0,0017 mol) kyseliny 2,6-dichlorbenzoové a 17 g (0,25 ml, 0,0017 mol) triethylaminu v 15 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem po dobu přibližné 6 hodin, poté ochladí a odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu při eluováni 40% ethylacetátem v hexanu. Získá s 0,44 g požadované sloučeniny o teplotě tání 200 až 201 °C. Výtěžek odpovídá 53 % teorie.

Způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1 A výše se vyrobí sloučeniny obecného vzorce I shrnuté v tabulce 1, která je zařazena dále. Reakce se provádějí bud' v přítomnosti uhličitanu česného nebo uhličitanu draselného, jako bázického katalyzátoru, ve vhodném organickém rozpouštědle jak je uvedeno ve sloupci nadepsaném rozpouštědlo/katalyzátor. Teploty tání sloučenin (uváděné ve stupních celsia) a rekrystalizačni rozpouštědlo jsou udány ve sloupci označeném t.t./rozpouštědlo a výtěžky produktu v procentech jsou uvedeny ve sloupci nadepsaném výtěžek. Jako výchozí sloučenina se používá vhodný

115

6

4-R -R -2-chlormethylsachann. Zde a kdekoli jinde v tomto popisu se různé heterocyklické nebo jiné skupiny v některých případech zkracuji takto:

Ac	acetyl
Mor	morfolinyl
PÍP	peperazinyl
Bzl	benzyl
azet	azetidinyl
imidazol	imidazolyl
pyr	pyrrolidinyl
pid	piperidinyl

116

X

Φ ►Ν —» >φ ο\° Ρ ·>

>

> Ο ΚΟ « σι

	Ό	γΗ	ο	X
ο	•Φ	<*>	’ί	φ
0	-Ρ	Η	Η	β
	•ιη		1
	3	Ο	σ>	υ
-Ρ	0	Π	η	Ω
•	α	γΗ	Η	ε
+J	Ν

Ο

X

Ο X γΧ Ο Ό -Ρ >φ «3 Ν

Ρ •ω

Ο α

ιη

Κ

Χ*

Ω fcl ε

ω οι

Ο οι ο

ο (X ο ν S 04 ιη Ω Q ε

νθ

X r4

Ε-ι >Χ

Λ

Ρ ιη

		ο			0
		1		U	C
		ο			Ρ
01		ι—1			ιη
X		Ν		ο	Ή
Ό		Ω		C0	ε
υ		1
(Ν		οι		•φ	•φ
r—1		I		Ρ	Ρ
υ		04		0	0
ι		ι—(		(X	ρΧ
ΜΟ		υ		α	α
		ι		φ	φ
ΟΙ		(Ο		Ρ	Ρ

		04		•Η	-Η
				•X	•X
				α	α
				•3	3
04		04		43	β
			Ο	Ή	Ή
οι		01	01	Λ	42
X	ο	X	X	0	0
α	X	Ο	α	X	X
	I		ι	α	α
χ	V0	ε	υ
ο		U		φ	φ
				0	υ
				χ	χ
				3	3
				Φ	Φ
				Ω	Ω
		Ω
ο		Ω		ρ-*·
				43	•Η
cd		rX

117

Příklad 1 AW

Způsob výroby 6-hydroxy-4-isopropyl-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-OH, Ar = 2,6-Cl₂C₆H₃]

Česná sůl kyseliny 2,6-dichlorbenzoové se vyrobí z 4,48 g (0,0235 mol) kyseliny 2,6-dichlorbenzoové a 3,82 g (0,0117 mol) uhličitanu česného v methanolu. Sůl se izoluje odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku a sušením za vysokého vakua po dobu 30 minut. Suchá sůl se suspenduje za míchání v 10 až 15 ml dimethylformamidu a přidá se 3,4 g (0,0117 mol) 2-chlormethyl-6-hydroxy-4-isopropylsacharinu. Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 až 3 hodin, ochladí, zředí vodou a extrahuje 200 ml směsi etheru a ethylacetátu v poměru 7:3. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí velmi rychlou chromátografií se směsí ethylacetátu a hexanu na silikagelu. Dostane se 4,53 g požadované sloučeniny (bez stanoveni teploty tání). Výtěžek odpovídá 87 % teorie.

Příklad 2 A

Způsob výroby 4-isopropyl-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlor-3hydroxybenzoátu) [I, R⁴ = iPr, R⁵ = H, Ar = 2,6-Cl₂,3-OHC₆H₂]

Roztok 1,4 g (0,0026 mol) 4-isopropyl-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlor-3-benzyloxybenzoátu) v 50 ml ethylacetátu se zpracuje s 0,3 g 10% palladia na uhlí a 0,5 ml kyseliny octové a vše se míchá za tlaku vodíku 100 kPa po dobu 16 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se vysuší dosucha. Dostane se 1,16 g požadované sloučeniny o teplotě tání 78 až

118 °C. Výtěžek odpovídá 100 % teorie.

Příklad 2 C

Způsob výroby 4-isopropyl-6-methoxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlor-3-hydroxybenzoátu) [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-MeO, Ar = 2,6-Cl₂,3-OHC₆H₂]

Směs 2,5 g (4,4 mmol) 4-isopropyl-6-methoxy-2-sacharinylmethyl-2,6-dichlor-3-benzyloxybenzoátu z příkladu 1BU, 0,7 g 10% palladia na uhlí a 1 ml ledové kyseliny octové ve 100 ml ethylacetátu se míchá v Parrově hydrogenačním přístroji za tlaku vodíku 344 kPa po dobu 90 minut. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu super-celu a promyje 100 ml ethylacetátu. Spojený filtrát a promývací kapalina se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší. Odpařenínm rozpouštědla á krystalizací ze směsi etheru a hexanů v poměru 1 : 1 se dostane 2,1 g požadované sloučeniny, která má teplotu tání 152 až 154 “C. Výtěžek odpovídá 100 % teorie.

Přiklad 4

Reakcí vhodného 4-R⁴-R⁵-2-halogenmethylsacharinu obecného vzorce IV s vhodnou kyselinou arylkarboxylovou, za použití způsobu popsaného výše v přikladu 1 A nebo reakcí vhodného sacharinu obecného vzorce II s vhodným chlormethyl-benzoátem, za použití způsobu popsaného dále v příkladu 11, se mohou vyrobit sloučeniny obecného vzorce I shrnuté v tabulce 2.

119

n	cn	n
X	X	X
CO	co	CO
u	a	a
CM	CM	CM
rH	ι—1	rd
O I	O I	O I
1 CO	1 Ό	1 <0

CM	CM	CN

ιη ca

z—s	z—\
co	m
X	X
O	O	CM
'•—z	SW	——X
z-x	z—s	cn
<*>	m	b
	r—1	U
O	υ
s-z	a	X
X	sw	u
o	X a

CM

Ό

Λ 3 r-ι

Ή

Λ >G) b

H

a	X	b
u	o	u
5ř	M·	M·

120

Příklad 5 A

Způsob výroby 6-ethoxy-4-isopropyl-3-sacharinylmethyl-(2,6dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-EtO, Ar = 2,6-Cl₂C₆H₃]

K roztoku 500 mg (1,1 mmol) 6-hydroxy-4-isopropyl-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) v 10 až 15 ml tetrahydrofuranu se přidá 298 mg (1,14 mmol) trifenylfosfinu 52 mg (1,13 mmol) ethanolu a 198 mg (1,14 mmol) diethylazodi karboxylátu za teploty místnosti. Směs se míchá po dobu 90 minut a potom se chromatografuje na silikagelu, při eluování 10% ethylacetátem v hexanu. Dostane se 370 mg požadované látky, jako bílého prášku o teplotě táni 140 až 141 ’C. Výtěžek odpovídá 70 % teorie.

Přiklad 7 A

Způsob výroby 6-(2-terc.-butoxy-2-oxoethoxy)-4-isopropyl-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-OCH₂(CO)Ot-Bu, Ar = 2,6-Cl₂C₆H₃]

K roztoku 1,0 g (2,3 mmol) 6-hydroxy-4-isopropyl-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) ve 40 ml acetonu se za teploty místnosti přidá 0,62 g (4,5 mmol) bezvodého uhličitanu draselhého a 0,66 g (3,4 mmol) terč.-butyl(bromacetátu). Směs se míchá po dobu 4 až 5 hodin a poté se filtrát odpaří za sníženého tlaku a odparek čisti velmi rychlou chromatografií. Ve formě sklovité látky se dostane 1,13 g požadované sloučeniny. Výtěžek odpovídá 90 % teorie.

Příklad 7 B

Způsob výroby 6-(2-benzyloxy-2-oxoethoxy)-4-isopropyl-2121 sacharinylmethyl- (2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-OCH₂(CO)OBzl, Ar = 2,6-Cl₂C₆H₃]

Požadovaná sloučenina se dostane podobným způsobem z 6-hydroxysloučeniny a benzylbromacetátu ve formě sklovité látky. Výtěžek činí 61 % teorie.

Příklad 11

Způsob výroby 4-dimethylamino-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu ) [I, R⁴ = NMe2, R⁵ = H, Ar = 2,6-Cl2C₆H₃]

Způsobem popsaným v přípravě 18 A se převede 5 g 2-brom-N,N-dimethylanilinu na 3,5 g N,N-diethyl-2-dimethylaminobenzamidu. Amid se nechá reagovat způsobem popsaným v přípravě 18 B a poskytne 65 mg 4-dimethylaminosacharinu, o teplotě táni 228 až 229 C (ze směsi etheru a hexanu).

Směs 11,1 g 2,6-dichlorbenzoylchloridu, 1,9 g paraformaldehydu a 0,1 g taveného chloridu zinečnatého se zahřívá na teplotu 100 ’C po dobu 2 hodin a poté se destiluje za sníženého tlaku. Dostane se 3,5 g chlormethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) zachyceného za teploty nad 145 C při tlaku vývěvy, který tuhne ochlazením a má teplotu tání 70 až 72 °C.

K roztoku 4-dimethylaminosacharinu a 0,1 ml diisopropylethylaminu v l ml suchého acetonitrilu se přidá 100 mg chlormethyl-(2,6-dichlorbenzoátu). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 48 hodin a potom za teploty 50 °C po dobu 24 hodin, až chromatografie na tenké vrstvě (methylendichlorid) ukáže na úplný průběh reakce. Směs se vylije na ethylacetát a extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Chromatografii s methylendichloridem se dostane 15 mg požadované sloučeniny.

122

Přiklad 12

Způsob výroby hydrochlorid.1/2 hydrátu 4-isopropyl-6-methoxy-2-sacharinylmethyl-[2,6-dichlor-3-/2-(l-methyl-4-piperidinyl)ethoxy/benzoátu] [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-MeO, Ar = 2,6-Cl₂,3-OC₂H₄(l-Me-4-pid)C₆H₂]

a) Ke směsi 3,73 g (7,8 mmol) 4-isopropyl-6-methoxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlor-3-hydroxybenzoátu), 1,92 g (7,3 mmol) 4-(2-hydroxyethyl)-1-benzyloxykarbonylpiperidinu, 2,27 g (8,6 mmol) trifenylfosfinu a tetrahydrofuranu za teploty 0 °C se přikape roztok 1,5 g (8,6 mmol) diethylazodikarboxylátu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá za teploty 0 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny a nato se zředí etherem. Směs se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a poté roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatogafií na oxidu křemičitém, při eluováni směsí hexanu, dichlormethanu a etheru v poměru 5:3:2. Získá se 4,5 g 4-isopropyl-6-methoxy-2-sacharinylmethyl-[2,6-dichlor-3-/2-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethoxy/benzoátu]. Výtěžek je 80 % teorie.

b) K roztoku 4,5 g (6,2 mmol) 4-isopropyl-6-methoxy-2-sacharinylmethyl- [2,6-dichlor-3-/2-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethoxy/benzoátu] ve směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 5 : 1 se přidá 5 ml 37% vodného formaldehydu a potom 1,0 g 10% palladia na uhlí. Směs se umístí do Parrova hydrogenačního přístroje za tlaku 344 Pa na dobu 6 hodin, poté přidá znovu 0,3 g 10% palladia na uhlí a 2 ml 37% formaldehydu a směs se hydrogenuje po dobu dalších 4 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozdělí mezi 250 ml smési methylendichloridu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru

123

2:1, vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje vodou a poté roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 1,3 g (35% výtěžek) 4-isopropyl-6-methoxy-2-sacharinylmethyl-[ 2,6-dichlor-3-/2-(l-methyl-4-piperidinyl)ethoxy/benzoátu]. 1,3 g této látky se rozpustí ve směsi dichlormethanu a etheru v poměru 1:1a zpracuje s etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se zředí 100 ml etheru, ochladí, vystaví působení ultrazvuku a poté nechá stát po dobu 10 minut.

Roztok se dekantuje, na zbytek se působí etherem, vše se rychle ochladí, vystaví působeni ultrazvuku a nechá stát, jak je uvedeno výše. Postup se dvakrát opakuje. Zbývající pevné látky se suspenduji v etheru, zachytí na filtru a vysuší za teploty 45 °C při sníženém tlaku. Dostane se 0,6 g požadované sloučeniny, jako bílého prášku o teplotě tání 133 až 135 °C.

Příklad 13

Způsob výroby dihydrochloridu.3/4 hydrát.1/4 isopropanolátu 4-isopropyl-6-methoxy-2-sacharinylmethyl-[2,6-dichlor-3-/2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethoxy/benzoátu] [I, R⁴ =ÍPr, R⁵ = 6-MeO, Ar = 2,6-Cl₂,3-OC₂H₄(4-Me-l-PÍP)C₆H₂]

K roztoku 1,42 g (3,0 mmol) 4-isopropyl-6-methoxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlor-3-hydroxybenzoátu), 0,47 g (3,25 mmol) 1-(2-hydroxymethyl)-4-methylpiperazinu (Cymerman-Craig a kol., Australian Journal Chemistry 89-94 /1956/) a 0,87 g (3,3 mmol) trifenylfosfinu v 30 ml směsi tetrahydrofuranu a dichlorethanu v poměru 5 : 1 se při teplotě O °C přidá 0,57 g (3,27 mmol) diethylazodikarboxylátu v 5 ml dichlorethanu. Když je přidáváni ukončeno, do směsi se zavede katalytické množství dimethylaminopyridinu a směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá přes noc pod argonovou atmosférou. Reakční směs se filtruje a filtrát odpaří za

124 sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém, při eluování 5% methanolem v dichlormethanu až 10% methanolem v dichlormethanu. Dostane se 0,63 g (34,8% výtěžek) 4-isopropyl-6-methoxy-2-sacharinylmethyl-[ 2,6-dichlor-3-/2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethoxy/benzoátu]. Sloučenina se rozpustí ve 3 ml dichlormethanu a zpracuje s etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se zředí etherem, vystaví působení ultrazvuku a dekantuje. Ke zbytku se přidá další ether a sraženina takto vzniklá se odfiltruje a rekrystaluje z isoropanolu. Dostane se 0,53 g požadované sloučeniny jako bélavého prášku o terplotě tání 151 °C (za rozkladu).

Příklad 14

Způsob výroby 4-isopropyl-6-/l-(N,N-dibenzylaminokarbonyl)methoxy/-2-sacharinylmethyl- (2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ =iPr, R⁵ = 6-OCH₂(CO-l,l-N,N-dÍNBzl₂), Ar=2,6-Cl₂C₆H₃]

Směs 1,0 g (225 mmol) 4-isopropyl-6-hydroxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu), 1,15 g (3,6 mmol) N,N-dibenzyl-2-bromacetamidu a 0,454 g (2,7 mmol) uhličitanu draselného v dimethylformamidu se míchá za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou po dobu 17 hodin. Dimethylformamid se odpaří za sníženého tlaku a odparek se výjme ethylacetátem, třikrát promyje vodou a potom roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se žlutý olej, který se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém, při eluování 15% ethylacetátem v hexanu a potom 30% ethylacetátem v hexanu. Získá se 603 mg požadované sloučeniny, jako bílé pevné látky o teplotě tání 110 až 111,5 °C. Výtěžek odpovídá 39,3 % teorie.

Přiklad 15

125

Způsob výroby 4-ethoxy-6-hydroxy-2-sacharinylmethyl-(2,6dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = EtO, R⁵ = 6-OH, Ar = 2,6-Cl₂C₆H₃]

Směs 1,702 g (8,912 mol) kyseliny 2,6-dichlorbenzoové, 1,423 g (4,367 mmol) uhličitanu česného a methanolu se míchá za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou po dobu 3 hodin. Poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a česná sůl kyseliny 2,6-dichlorbenzoové se suší za vysokého vakua po dobu 2,5 hodiny. Sůl se výjme do suchého dimethylformamidu s potom se přidá 1,3 g (4,456 mmol) 2-chlormethyl-4-ethoxy-6-hydroxysacharinu. Směs se míchá za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou po dobu 40 hodin, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek takto získaný se výjme ethylacetátem. Organická vrstva se třikrát promyje vodou, poté nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nato vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování 50% ethylacetátem v hexanu. Dostane se 1,481 g požadované sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě táni 216 až 217 °C. Výtěžek odpovídá 74,4 % teorie.

Přiklad 16

Způsob výroby 4-ethoxy-6-/l-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = EtO, R⁵ = 6-OCH₂(2-furyl-5-CH₂N(CH₃)₂),

Ar = 2,6-Cl₂C₆H₃]

K roztoku 0,625 g (1,40 mmol) 4-ethoxy-6-hydroxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) v tetrahydrofuranu se pod dusíkovou atmosférou přidá 0,368 g (1,47 mmol) trifenylfosfinu a poté 0,230 g (1,48 mmol) 5-dimethylaminomethyl-2-hydroxymethylfuranu. Do reakčni směsi se potom zavede 0,268

126 g (1,54 mmol) diethylazodikarboxylátu a vzniklý roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a takto získaný olej se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém, při eluování 100 % ethylacetátem. Jako bílá pevná látka se dostane požadovaná sloučenina o teplotě tání 157 až 158 °C, pokud se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu.

Přiklad 17

Způsob výroby 4-ethoxy-6-/l-(4-terc.-butoxykarbonyl-l-piperazinylkarbonyl)methoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = EtO, R⁵ = 6-OCH₂(4-t-BuOCO-l-pipCO), Ar =

2,6-Cl₂C₆H₃]

Směs 0,500 g (1,12 mmol) 4-ethoxy-6-hydroxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu), 0,376 g (2,24 mmol) uhličitanu draselného, dimethylformamidu a 0,688 g (2,24 mmol) 1-(bromacetyl)-4-( terč.-butoxykarbonyl)piperazinu (Arimoto a kol., J. Antibiotics 39 (9), 1243-1256 /1986/) se míchá za teploty místnosti po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek takto získaný se výjme ethylacetátem a třikrát promyje vodou a potom roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Dostane se světle hnědý olej, který se čisti sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování 60% ethylacetátem v hexanu. Zbytek takto získaný se krystaluje z ethylacetátu a dostane se 219 mg požadované sloučeniny, jako bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 193 až 195 °C. Výtěžek odpovídá 29,1 % teorie.

Příklad 18

Způsob výroby 4-ethoxy-6-/2-(benzyloxy)ethoxy/-2-sacharinyl127 methyl-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = EtO, R⁵ = 6-OC₂H₄(2-OBzl), Ar = 2,6-Cl₂CgH₃]

Směs 0,900 g (2,11 mmol) 2-chlormethyl-4-ethoxy-6-/2-(benzyloxy)ethoxy/sacharinu, 0,604 g (3,16 mmol) kyseliny 2,6-dichlorbenzoové, 0,467 g (3,38 mmol) uhličitanu draselného a dimethylformamidu se míchá za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek takto získaný se extrahuje ethylacetátem, třikrát promyje vodou, poté nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování 30% ethylacetátem v hexanu. Dostane se olej, který se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Tak se získá 0,766 g požadované sloučeniny, jako bílé pevné látky o teplotě tání 121 až 122 °C. Výtěžek odpovídá 62,5% teorie.

Příklad 19

Způsob výroby 4-ethoxy-6-/2-(hydroxy)ethoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = EtO, R⁵ .= 6-OC₂H₄(2-OH), Ar = 2,6-Cl₂CgH₃]

K roztoku 0,667 g (1,15 mmol) 4-ethoxy-6-/2-benzyloxy)ethoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) v ethyiacetátu se přidá 150 mg 10% palladia na uhlí a směs se umístí do Parrova hydrogenačního přístroje za tlaku 344 kPa na dobu 3 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku na bezbarvý olej. Tento olej se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Dostane se 417 mg požadované sloučeniny jako bílé pevné látky, o teplotě tání 166 °C. Výtěžek odpovídá 73,9 % teorie.

128

Přiklad 20

Způsob výroby 4-isopropyl-6-/l-(1,1-difenylmethyl)-3-azetidinyloxy/-2-sacharinylmethyl-( 2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-(l,l-Ph₂CH)-3-azetO, Ar = 2,6-Cl₂C₆H₃]

Podle způsobu v podstatě shodnéhj se způsobem popsaným v příkladu 5 A se získá 633 mg (84,2% výtěžek) požadované sloučeniny, jako bílé pevné látky o teplotě tání 205 až 207 °C. Přitom se vychází z 0,500 g (1,13 mmol) 4-isopropyl-6-hydroxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu), 35 ml tetrahydrofuranu, 0,310 g (1,18 mmol) trifenylfosfinu, 0,297 g (1,24 mmol) l-benzhydrylazetidin-3-olu (Anderson and Lok,

J. Org. Chem. 37 (24), 3953-3955 /1973/) a 0,216 g (1,24 mmol) diethylazodikarboxylátu a poté se vyčistí konečná sloučenina sloupcovou chromátografií na oxidu křemičitém, při eluování 30% ethylacetátem v hexanu.

Příklad 23

Způsob výroby 4-ethoxy-6-/l-(benzyloxykarbonyl)methoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = EtO, R⁵ = 6-OCH₂C(O)OBzl, Ar = 2,6-Cl₂C₆H₃]

Směs 0,612 g (1,37 mmol) 4-ethoxy-6-hydroxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu), 0,379 g (2,74 mmol; uhličitanu draselného a 0,426 g (1,86 mmol) benzylbromacetátu ve 40 ml acetonu se míchá za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou po dobu 17 hodin. Směs se zředí etherem, filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku na bílou látku gumovitého charakteru. Tato gumovitá látka se čistí sloupcovou chromátografií na oxidu křemičitém, při eluování 30% ethylacetátem v hexanu, a odparek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Dostane se 638 mg požadované sloučeniny, jako bílé pevné látky o teplotě tání 157 až 158,5 °C.

129

Výtěžek odpovídá 78,4 % teorie.

Přiklad 24

Způsob výroby 4-ethoxy-6-/l-(karboxy)methoxy/-2-sacharinylmethy1-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = EtO, R⁵ = 6-OCH₂(1-COOH), Ar = 2,6-Cl₂C₆H₃]

K ledově studenému roztoku 0,560 g (0,942 mmol) 4-ethoxy-6-/l-(benzyloxykarbonyl )methoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) v ethylacetátu se pod dusíkovou atmosférou přidá 100 mg 10% palladia na uhlí. Reakčni směs se potom míchá pod balónkem s vodíkovou náplní po dobu 2,5 hodiny, poté se přidá dalších 150 mg katalyzátoru a v míchání pod vodíkovou atmosférou se pokračuje po dobu 17 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Dostane se bezbarvý olej, který krystaluje za vysokého vakua. Pevná látka se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 417 mg požadované sloučeniny, jako bílé pevné látky o teplotě tání 179 až 180 C. Výtěžek odpovídá 87,8 % teorie.

Přiklad 25

Způsob výroby methansulfonátu 4-isopropyl-6-(3-azetidinyloxy)-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-azetO, Ar = 2,6-Cl₂CgH₃]

K roztoku 0,584 g (0,877 mmol) 4-isopropyl-6-/l-(1,1-difenylmethyl)-3-azetidinyloxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) ve 45 ml methanolu a 15 ml ethylacetátu se přidá 100 mg 10% palladia na uhlí. Reakčni směs se vnese do Parrova hydrogenačniho přístroje na dobu 5 hodin za tlaku 344 kPa, poté se přidá dalších 400 mg katalyzátoru a směs se znovu umístí v Parrově hydrogenačním přístroji na dobu 2

130 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se bezbarvý olej, který se zpracuje s 1 ekvivalentem kyseliny methansulfonové v ethylacetátu, rozpuštědlo se odpaří za sníženého tlaku a látka gumovitého charakteru takto získaná se rozetře s etherem. Bílá pevná látka, která se zachytí filtraci a suší za vysokého vakua po dobu 10 hodin, poskytne požadovanou sloučeninu, jako bělavou pevnou látku.

Podle způsobu v podstatě stejného jako je popsán v příkladu 5 A, avšak při náhradě ethanolu příslušným alkoholem se získají další sloučeniny obecného vzorce I shrnuté v tabulce 3A. Kdekoli je to možné, je pro každou sloučeninu uvedena teplota tání, rekrystalizační rozpouštědlo, výtěžek a rozpouštědlo použité při sloupcové chromatografii, které jsou udány ve sloupcích nadepsaných t.t./rozpouštědlo a výtěžek/rozpouštédlo pro chromatografii.

- 131 -

ϋ
>4'
4-'	'4-1
>tti	<ϋ
S
Ο	ω
C.	ο
Ν	-Ρ
0	(0
L	ε
\	0
Λ	L
4	X
>Ν	ϋ
>4'
4-'	0
>.	U
>	&

ο «Η

Π >4' >(β

Ο &

Ν

Li

-Ρ +>

(C

Χί «5

X?

(C •η ► KJ

		ΓΜ			re	CM
	G	rM	(S		CM ιΗ
	m X	υ CM	(β χ		r-1 Ο
	0)	X	φ		U	CM
	Λ	ο	Λ		CM	X
		V.	\		X	υ
ιη	Ο	ΡΟ 0	m 0	CM	ο
ρ*	<	(Μ <		CM	•χ	Ο
	Ο μ Μ	Ο <μ Η	Ο «μ W		0 Ο -μ	ο «μ Μ
	dP	dP	dP		Μ
	m	ο	ο			dP
	ΓΟ	rH	η		&	co

ιη *

νο

V0 ιη m

ιη

a	Ο		α	CM
Λ	<β		«	rH
X	X		X	ϋ
0	ο		ο	CM
X	Λ		X	X
				CM Ο
0	Ο 0	m	0
4	Ο· <	m		00 X
ο	Ο		ο	Ο
Ρ	Ρ		Ρ	Φ
Μ	Μ		Μ	X
*·	<*		ΟΡ	dP
Ο	Ο		ιη	r*
η	ιη		η»

«β »Λ>

<*>	<*>	PO	PO	PO	PO	PO	CO
X	X	X	X	X	»	X	X
\0	10	\0	V0	Ό	10	10	\0
ϋ	υ	O	O	ϋ	u	o	o
1	1	t	1	1	1	1	1
CM	CM	CM	CM	CM	CM	PM	CM
rM	r-4	rM	cM	rM	pM	pH
u	u	U	u	O	O	υ	O
1	1	1	i	1	1	1	1
10	\0	\O	10	to	10	«>	t0
K	w	*	*		w
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM

«0

V0

CM

X

Ο

CM

X

Ο

ο

CM ρο

X υ

ο

ΡΟ <**

CM

X

Ο

Ρ**

CM ι

Ο ι

I ο

I

Χ0

<0 ο σι

CM CM pol

		Γ4	p4		X
	CM		N		o
	JJ	X		*-X
		M	CM O		X CM
CM	N m	<N Z · M	CM ^U	CM	*·, CM
PO X υ	O CM X o	<·» B w o	2? s «· X- o	PO X O	X u X
X	X o	X o	8« CM	X	X
o	o CM X	u	o
	o	υ o I	X
	>	O		o
	10	o		CM
		^0	t		X
		V0		υ

Ο ι

\0 ρο <

CM ρο

X

CM <*>

132

Vysvětlivky k tabulce 3A:

(^a) Tributylfosfinem se nahradí trifenylfosfinem a etherem se nahradí tetrahydrofuranu

Příklad 34

Způsob výroby 4-isopropyl-6-/(3-karboxy)propoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-OC₃H₆(3-COOH), Ar = 2,6-Cl₂CgH₃]

Směs 1,2 g 4-isopropyl-6-/3-(benzyloxykarbonyl)propoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu), 60 ml ethylacetátu a 0,5 g 10% palladia na uhlí se umístí pod vodíkovou atmosféru v Parrově hydrogenačním přístroji na dobu 14 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a filtrát odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se zpracuje s diethylaminem za vzniku diethylaminové soli produktu a tato látka se potom vede sloupcem oxidu křemičitého při eluováni 10% až 20% ethylacetátem v methylendichloridu až 10% až 30% methanolem v methylendichloridu. Dostane se 0,68 g požadované sloučeniny, která je tvořena bílou pevnou látkou charakteru pěny.

Příklad 36

Způsob výroby 4-isopropyl-6-/2-(hydroxy)ethoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-OC₂H₄(2-OH), Ar = 2,6-Cl₂C₆H₃]

Směs 2,65 g 4-isopropyl-6-/2-(benzyloxy)ethoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu), 0,8 g 10% palladia na uhlí a 300 ml směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 8 : 2 se umístí do Parrova hydrogenaóního přístroje při tlaku vodíku 344 kPa na dobu 3 hodin. Katalyzátor se odfiltruje

133 a filtrát odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čisti sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém, při eluování 10% ethylacetátem v methylendichloridu. Dostane se 1,93 g požadované sloučeniny, která je tvořena bílou pevnou látkou charakteru pěny. Výtěžek odpovídá 86 % teorie.

Příklad 37

Způsob výroby 4-isopropyl-6-/2-(N,N-dimethylaminomethylkarbonyloxy)ethoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-OC₂H₄(2-OC(O)CH₂NMe₂), Ar = 2,6-Cl₂CgH₃]

Ke směsi 1,31 g (26,84 mmol) 4-isopropyl-6-/2-(hydroxy )ethoxy/-2-sacharinylmethyl-( 2,6-dichlorbenzoátu) a 0,29 g (28,12 mmol) Ν,Ν-dimethylglycínu v 35 ml methylendichloridu se přidá 1,65 g (79,97 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a poté 0,29 g (23,73 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin, roztok se filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém, při eluování 20% methanolem v methylendichloridu a poté se druhý sloupec eluuje 100% ethylacetátem. Dostane se 0,72 g požadované sloučeniny (označeno jako přiklad 37 A). Získaná sloučenina se rozpustí v 25 ml methylendichloridu a zpracuje s 0,12 g (0,082 ml) kyseliny methansulfonové za teploty 0 °C až teploty místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 0,81 g požadované sloučeniny, která je tvořena bílou pevnou látkou charakteru pěny. Výtěžek odpovídá 96 % teorie (označeno jako příklad 37 B).

Přiklad 38

Způsob výroby 4-isopropyl-6-(dimethylaminokarbonyloxy)-2sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-(OC(O)NMe₂), Ar = 2,6-Cl₂CgH₃]

134

Ke směsi 0,5 g (1,12 mmol) 4-isopropyl-6-hydroxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) a 0,17 g (1,11 mmol)

1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v tetrahydrofuranu se za teploty 0 °C přidá 0,12 g (1,11 mol) dimethylkarbamoylchloridu. Směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut a potom za teploty místnosti po dobu 15 hodin. Směs se vylije do vody, extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém, při eluování methylendichloridem. Dostane se 0,22 g požadované sloučeniny, která je tvořena bílou pevnou látkou charakteru pěny. Výtěžek odpovídá 38 % teorie.

Přiklad 39

Způsob výroby 4-isopropyl-6-/l-(karboxy)methoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-OCH₂(COOH), Ar = 2,6-Cl₂C₆H₃]

0,94 g 6-(2-terc.-butoxy-2-oxoethoxy)-4-isopropyl-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) se rozpustí v roztoku 30 ml methylendichloridu a 20 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 6 až 7 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a veškerá zbytková kyseliny trifluoroctová se odstraní společnou destilací s methylendichloridem, etherem a methanolem.

Odparek takto získaný se rozpustí v etheru a zpracuje s přebytkem triethylaminu. Stáním po dobu 1 až 2 hodin se z roztoku vysráži triethylaminová sůl, která se odfiltruje a rekrystaluje ze směsi methylendichloridu a hexanu. Dostane se 0,64 g triethylaminové soli požadované sloučeniny, která je tvořena bílou pevnou látkou o teplotě tání 136 až 137 °C. Výtěžek odpovídá 63 % teorie.

135

Příklad 40

Způsob výroby 4-isopropy1-6-/1-(karboxy)methoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = ÍPr, R⁵ = 6-OCH₂(COOH), Ar = 2,6-Cl₂C₆H₃]

Způsobem v podstatě stejným, jako je popsán v příkladu 39, avšak při náhradě triethylaminu diethylaminem, se dostane 2,61 g diethylaminové soli požadované sloučeniny o teplotě táni 155,5 až 157 ’C. Přitom se vychází z 4,3 g 6-(2-terc.-butoxy-2-oxoethoxy)-4-isopropy 1-2-sacharinylmethyl-( 2,6-dichlorbenzoátu) a 140 ml směsi methylendichloridu a kyseliny trifluoroctové v poměru 1:1.

Příklad 41

Způsob výroby 4-isopropyl-6-/(1-karboxy)difluormethoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-OCF₂(COOH), Ar = 2,6-Cl₂CgH₃]

Předpokládá se, že zpracováním benzylbromdifluoracetátu s 4-isopropyl-6-hydroxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátem) v dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného se dostane 4-isopropyl-6-/l-(benzyloxykarbonyl)difluormethoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát), který po zpracování s 10% palladiem na uhlí v přítomnosti plynného vodíku v Parrově hydrogenačnim přístroji poskytne požadovanou sloučeninu.

Příklad 42

Způsob výroby 4-isopropyl-6-/(1-karboxy)dichlormethoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-OCCl₂(COOH), Ar = 2,6-Cl₂C₆H₃]

136

Předpokládá se, že zpracováním benzyltrichloracetátu s 4-isopropyl-6-hydroxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátem) v dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného se dostane 4-isopropyl-6-/l-(benzyloxykarbonyl)dichlormethoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát), který po zpracování s 10% palladiem na uhlí v přítomnosti plynného vodíku v Parrově hydrogenačním přístroji poskytne požadovanou sloučeninu.

Příklad 43

Způsob výroby 4-isopropyl-6-/(1-dimethylaminoethyl-N-methylaminokarbonyl )methoxy/-2-sacharinylmethyl-( 2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-OCH₂/CONH(CH₂)₂N(CH₃)₂/,

Ar = 2,6-Cl₂C₆H₃]

a) Směs 1,037 g (1,750 mmol) 6-(2-benzyloxy-2-oxoethoxy) -4-isopropyl-2-sacharinylmethyl- (2,6-dichlorbenzoátu), ethylacetátu a 500 mg 10% palladia na uhlí se míchá pod balónkem naplněným plynným vodíkem po dobu 3 hodin. Katalyzátor se poté odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 0,843 g 4-isopropyl-6-/l-(karboxy)methoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu), teplota tání 138 až 139,5 °C. Výtěžek odpovídá 95,9 % teorie.

b) Směs 1,5 g (2,99 mmol) 4-isopropyl-6-/l-(karboxy)methoxy/-2-sacharinylmethyl-( 2,6-dichlorbenzoátu) , thionylchloridu a 2 kapek dimethylformamidu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin pod dusíkovou atmosférou. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek výjme methylendichloridem. K tomuto roztoku se přidá 0,642 g (6,28 mmol) tetramethylethylendiaminu a směs se míchá po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek rozdělí mezi 25 ml vody a 200 ml ethylacetátu. Organická

137 vrstva se oddělí, třikrát promyje 1% roztokem hydroxidu sodného a poté roztokem chloridu sodného a nato vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování 10% methanolem v methylendichloridu Dostane se 1,001 g požadované sloučeniny, která je tvořena bílou pěnou. Výtěžek odpovídá 57,1 % teorie.

Příklad 44

Způsob výroby 4-isopropyl-6-/l-(4-methyl-l-piperazinylkarbonyl )methoxy/-2-sacharinylmethyl-( 2,6-dichlorbenzoátu) [I, R^{2 * 4} = iPr, R⁵ = 6-OCH₂(4-Me-l-pipCO), Ar = 2,6-Cl₂C₆H₃]

Způsobem v podstatě stejným jako je popsán v příkladu 43 B se získá 853 mg požadované sloučeniny, která je tvořena bílou pěnou. Výtěžek odpovídá 73,3 % teorie. Tato sloučenina se dostane z 1,00 g (1,99 mmol) 4-isopropyl-6-/l-(karboxy)methoxy/-2- sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu), thionylchloridu, 2 kapek dimethylformamidu a potom methylendichlori du a 0,419 g (4,18 mmol) N-methylpiperazinu, po vyčistění látky sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém, při eluování 5% methanolem v methylendichloridu.

Příklad 45

Způsob výroby

1) 4-isopropyl-6-methoxy-2-sacharinylmethyl-[2,6-dichlor-3-/2-(l-methyl-3-pyrrolidinyl)ethoxy/benzoátu] a

2) 4-isopropyl-6-methoxy-2-sacharinylmethyl-[2,6-dichlor-3-/2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethoxy/benzoátu] [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-MeO, Ar = 2,6-Cl₂, 3-OC₂H₄(l-Me-3-pyr)C₅H₂] [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-MeO, Ar = 2,6-Cl₂, 3-OC₂H₄(l-Me-2138

-pyr)C₆H₂]

Způsobem v podstatě stejným, jako je popsán v příkladu 13, avšak při náhradě 1-(2-hydroxyethyl)-4-methylpiperazinu 3-(2-hydroxyethyl)-1-methylpyrrolidinem nebo 2-(2-hydroxyethyl )-1-methylpyrrolidinem se předpokládá, že se mohou vyrobit výše uvedené sloučeniny.

Příklad 46

Způsob výroby 4-isopropyl-6-(dimethylaminosulfonyloxy)-2sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-NMe₂SO₂O, Ar = 2,6-Cl₂C₆H₃]

K roztoku 1,0 g (2,25 mmol) 4-isopropyl-6-hydroxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoátu) v tetrahydrofuranu který se chladí na lázni z ledu a vody, se přidá 0,47 ml (3,37 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu a poté 0,36 ml (3,34 mmol) dimethylsulfamoylchloridu. Směs se míchá za chlazeni po dobu 30 minut, chladicí lázeň se potom odstraní a směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se spojí s reakční směsi z podobného experimentálního provedeni, při kterém se však vychází z 0,5 g 2,6-dichlorbenzoátu a spojené reakční smési se vylijí na ledovou vodu a extrahuji ethylacetátem. Organická vrstva se třikrát promyje vždy 15 ml vody a potom suší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém, při eluování 50% methylendichloridem v hexanu. Dostane se 0,35 g požadované sloučeniny ve formě gumovité látky. Výtěžek odpovídá 19 % teorie.

Přiklad 47

Způsobem v podstatě stejným jako je způsob popsaný v příkladu 5 A, s tím rozdílem, že se ethanol nahradí

139 příslušným alkoholem, jako je například benzyloxypoly-nižší-alkylenhydroxid, HO(CH₂O)_m-A, HO-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-furyl],

HO-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-thienyl],

HO-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-l-R-2-pyrrolyl],

HO- (CH₂)_n-f-(CH₂)_n-N=B'nebo HO-(CH₂)_n~=-(CH₂)_n-N=B’ a pokud je to žádoucí příslušné substituovaným

4-R⁴-R⁵-OH-2-sacharinylmethylarylkarboxylátem za

6-hydroxy-4-isopropyl-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát), předpokládá se, že se mohou vyrobit různé jiné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁵ znamená benzyloxypoly-nižší-alkylenoxyskupinu, -O(CH₂O)_m-A,

-O-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-furyl],

-0-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-thieny1],

-O-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-l-R-2-pyrrolyl] ,

-0- (CH₂ ) _n- f-( CH₂) _n-N=B·'' nebo -0- (CH₂ ) _n-=- (CH₂ )_n-N=B ' .

Přiklad 48

Způsobem v podstatě stejným jako je způsob popsaný v příkladu 23, s tím rozdílem, že se benzylbromacetát nahradí příslušnou sloučeninou vzorce

XC(R')₂COOR a pokud je žádoucí, příslušné substituovaným 4-R⁴-R⁵-OH-2-sacharinylmethylarylkarboxylátem 4-ethoxy-6-hydroxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát), předpokládá se, že se mohou vyrobit různé jiné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁵ znamená skupinu vzorce -0-C(R')₂COOR.

Příklad 49

140

Způsobem v podstatě stejným jako je způsob popsaný v příkladu 24, s tím rozdílem, že se nahradí příslušným 4-R⁴-R⁵-/O-C(R')2COOCH2C6H5/-2-sacharinylmethylarylkarboxylátem 4-ethoxy-6-/l-(benzyloxykarbonyl)methoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát), předpokládá se, že se mohou vyrobit různé jiné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁵ znamená skupinu vzorce -O-C(R')2COOH.

Příklad 50

Způsobem v podstatě stejným jako je způsob popsaný v přikladu 37, s tim rozdílem, že se nahradí, pokud je to žádoucí, příslušně substituovaným 4-R⁴-R⁵-(hydroxy-nižši-alkoxy)-2-sacharinylmethylarylkarboxylátem 4-isopropyl-6-/2-(hydroxy)ethoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát) a příslušnou kyselinou vzorce

HOOC(CH₂)_n-N=B

Ν,Ν-dimethylglycin, předpokládá se, že se mohou vyrobit různé jmé sloučeniny obecného vzorce I, ve kterem R znamena skupinu vzorce -O-(CH₂)_n0C(0)(CH₂)_n~N=B.

Příklad 51

Způsobem v podstatě stejným jako je způsob popsaný v příkladu 37, s tím rozdílem, že se nahradí příslušně substituovaným 4-R⁴-R⁵-(hydroxypoly-nižší-alkylenoxy)-2-sacharinylmethyl- arylkarboxylátem 4-isopropyl-6-/2-(hydroxy)ethoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát) a příslušnou kyselinou vzorce

HOOC(CH₂)_n-N=B

141

N,N-dimethylglycin, předpokládá se, že se mohou vyrobit různé jiné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁵ znamená skupinu vzorce -O-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-O-C(O)(CH₂)_n~N=B.

Přiklad 52

Způsoby v podstatě stejnými jako jsou popsány v

a) přikladu 17, s tím rozdílem, že pokud je to zapotřebí, nahradí se příslušně substituovaným 4-R⁴-R⁵-OH-2-sacharinylmethylarylkarboxylátem 4-ethoxy-6-hydroxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát) a příslušným halogenidem obecného vzorce

X-(CH₂)_mC(O)N=B , ve kterém m znamená celé číslo od 1 do 4, l-(bromacetyl)-4-(terč.- butoxykarbonyl)piperazin nebo

b) příkladu 38, s tím rozdílem, že se, pokud je to zapotřebí, nahradí příslušně substituovaným 4-R⁴-R⁵-OH-2-sacharinylmethylarylkarboxylátem 4-isopropyl-6-hydroxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát) a příslušnou sloučeninou obecného vzorce

X-(CH₂)_mC(O)N=B, ve kterém m značí nulu, dimethylkarbamoylchlorid nebo

c) přikladu 43 B, s tím rozdílem, že se, pokud je to zapotřebí, nahradí příslušně substituovaným 4-R⁴-R⁵-(karboxy-nižši-alkoxy)-2-sacharinylmethylarylkarboxylátem 4-isopro142 py 1-6-/1-(karboxy)methoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát) a příslušnou sloučeninou obecného vzorce

HN=B tetramethylethylendiamin, předpokládá se, že se mohou vyrobit různé jiné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁵ znamená skupinu vzorce

-O-(CH₂)_m-C(O)-N=B.

Příklad 53

Způsobem v podstatě stejným jako je způsob popsaný v příkladu 46, s tím rozdílem, že se nahradí příslušně substituovaným sulfamoylchloridem dimethylsulfamoylchlorid a pokud je zapotřebí, příslušné substituovaným 4-R⁴-R⁵-OIi-=2-sacharinylmethylarylkarboxylátem 4-isopropy1-6-hydroxy-2 -sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát), předpokládá se, že se mohou vyrobit různé jiné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁵ znamená aminosulfonyloxyskupinu.

Přiklad 54

Způsob výroby 4-isopropyl-6-/2-(karboxy)-2,2-dimethylethoxy/-2-sacharinylmethyl- ( 2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = iPr, R⁵ = 6-OCH2CH(CH3)2(2-COOH) , Ar = 2,6-C12^cř/^!31

Směs 0,73 g 4-isopropyl-6-/2-(benzyloxykarbonyl)-2,2-dimethylethoxy/-2-sacharinylmethyl- ( 2,6-dichlorbenzoátu) z příkladu 32 A, 40 ml ethylacetátu a 0,2 g 10% palladia na uhlí se míchá pod balónkem naplněným vodíkem po dobu 2 hodin. Směs se filtruje přes celit a vysuší, aby se dostalo 0,58 g požadované sloučeniny ve formě pény. Výtěžek odpovídá 92 % teorie.

143

Příklad 55

Způsob výroby 4-ethoxy-6-/2-(N,N-dimethylaminomethylkarbonyloxy )ethoxy/-2-sacharinylmethyl-( 2,6-dichlorbenzoátu) [I, R⁴ = EtO, R⁵ = 6-OC₂H₄OC(O)CH₂NMe₂, Ar = 2,6-Cl₂C₆H₃]

Způsobem v podstatě stejným jako je způsob popsaný v přikladu 37, s tím rozdílem, že se nahradí sloučeninou z příkladu 19 4-isopropyl-6-/2-(hydroxy )ethoxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát), získá se požadovaná sloučenina (označeno jako příklad 55 A) o teplotě tání 112 až 114 ’C, po vyčištění sloučeniny sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém, při eluování 100% ethylacetátem a po krystalizací oleje takto získaného ze směsi methylendichloridu a hexanu. Volná báze se potom převede na sůl kyseliny methansulfonové, jak je popsáno v příkladu 37. Tím se získá methansulfonát (označeno jako přiklad 55 B) o teplotě táni 160 až 161 ’C, po krystalizací z methylendichloridu a hexanu.

Výsledky biologických testů

Měření inhibični konstanty komplexu inhibitoru HLE bylo popsáno pro.skutečné reversibilni inhibični konstanty, které se zpravidla týkají konkurečních inhibitorů (Cha, Biochem. Pharmacol. 24 , 2177-2185 /1975/). Sloučeniny podle tohoto vynálezu však netvoři komplexy skutečné reversibilního inhibitoru, ale jsou do jisté míry spotřebovávány enzymem.

Tak místo měřeni se hodnoty a K^* vypočítávají a jsou definovány jako poměr k_off/k_on, tedy poměr rychlosti reaktivace enzymu k rychlosti inaktivace enzymu. Hodnoty k_Q^^ a k_Qnse měří a K^* se potom vypočítá.

Rychlost inaktivace k_Qn enzymatického účinku se stanoví pro sloučeniny, zkoušené pomocí měření aktivity

144 enzymu alikvotního podílu jednotlivého enzymu jako funkce času po přidání zkušební sloučeniny. Grafickým vynesením log aktivity enzymu proti času se získá zkoumaná rychlost inaktivace k_Qbs, která může být reprezentována výrazem ^kobs ⁼ ln2/t_1/2, kde t₁y₂ je čas potřebný k tomu, aby aktivita enzymu poklesla o 50 %.

Rychlost inaktivace se potom rovná:

^kobs ^kon = (I) kde (I) je koncentrace inhibiční sloučeniny.

Konstanta reaktivace k_Qff se stanoví obdobně a inhibični konstanta k^* se potom vypočítá jako poměr ^Ki* ^{= k}off/^kon

Hodnoty získané pro k_Q££ a K^* pro určité substituova né deriváty sacharinu jsou zahrnuty v tabulce 4. Sloučeniny jsou označeny čísly příkladů uvedených výše, v nichž jsou popsány jejich přípravy.

145

Tabulka 4

Přiklad k_on x 10^_3/Γηο1^_1 .s^-1 K*i (nmol)

12	B	320	0,031
14		—	0,09
16		—	0,058
17		—	0,1
18		—	0,27
20		—	2,2
23		—	0,52/0,4
24		—	1,4 /1,2
25		82	0,14
26		—	0,07
27		—	3,8
29		180	0,038
30		1,3	3,3
31		—	0,050
32	B	—	0,016
34		—	0,02
37	A	235	0,02
37	B	—	0,019
38		—	0,033
39		—	0,012
40		270	0,019
43	B	—	0,016
44		—	0,029
46		—	0,058
54		297	0,052
55	B	—	0,049

** Číslo představuje hodnoty K*i (nmol) pro 2 samostatné experimentální měřeni.

Claims

ve kterém

1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-nižši-alkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 1-imidazolyl, karboxy-nižší-alkylaminoskupinu nebo -N-nižší-alkyl-alkylen-N(alkyl)2,

R⁴ znamená vodík, halogen, nižší alkyl, perfluornižší-alkyl, perchlor-nižší-alkyl, polyfluor-nižší-alkyl, polychlor-nižši-alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, kyanoskupinu, aminoskupinu, nižší-alkylaminoskupinu, di-nižší-alkylaminoskupinu, nižší alkoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nižši-alkoxykarbonyl, fenyl nebo karboxamidoskupinu a

R⁵ znamená 1 nebo 2 stejné nebo rozdílné substituenty v libovolné poloze 5, 6 nebo 7, zvolené z benzyloxypoly-nižši-alkylenoxyskupiny, hydroxypoly-nižši-alkylenoxyskupiny, benzyloxy-nižší-alkoxyskupiny, polyhydroxy-nižší-alkoxyskupiny, kde hydroxyskupiny jsou substituovány benzylem, -0-(alkylen)-C0OH, -O-C(R·)₂COOH, -O-C(R')₂COOR,

-O-C(X')₂COOH, -O-C(X')₂COOR, -O-(CH₂)_nOC(O)(CH₂)_n-N=B,

-O-(CH₂)_n-0-(CH₂)_n0C(O)(CH₂)_n-N=B, -O-(CH₂O)_m-A,

-O-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-furyl],

-O-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-thÍenyl],

-0-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-l-R-2-pyrroly1],

-O-(CH₂)_m-C(O)-N=B, -O-(CH₂)_n-=-(CH₂)_n-N=B',

-O-(CH₂)_n-=-(CH₂)_n-N=B', aminosulfonyloxyskupiny nebo di-nižší-alkylaminosulfonyloxyskupiny, kde

R znamená nižší alkyl, fenyl, benzyl, 1,1-difenylmethyl nebo naftyl nebo fenyl nebo naftyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z nižší alkylu, nižší alkoxyskupiny nebo halogenu,

N=B má Význam uvedený výše,

155

R' znamená nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl,

R má význam uvedený výše,

N=B znamená aminoskupinu, nižší-alkylaminoskupinu, di-nižší-alkylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-nižší-alkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 4-terc.-butoxykarbonyl-l-piperazinyl, 1-imidazolyl nebo -NR(alkylen)-N(alkyl)2, kde

R znamená vodík nebo nižší alkyl a

N=B' znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší-alkylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-nižší-alkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 1-imidazolyl nebo -NR(alkylen)-N(alkyl)₂ , kde

R znamená vodík nebo nižší alkyl, nebo adiční soli s kyselinami jejího bázického člena nebo adiční soli s bázemi jejího kyselého člena.

156

1) Ar znamená halogenfenyl, halogennaftyl nebo halogenanthryl substituované 1 až 3 stejnými nebo různými členy ze souboru sestávajícího z -O-(alkylen)-l-nižši-alkyl-4-piperidinylu a -O-(alkylen)-l-nižši-alkyl-2- nebo -3-pyrrolidinylu,

R⁴ znamená vodík, halogen, nižší alkyl, perfluor-nižší-alkyl, perchlor-nižší-alkyl, polyfluor-nižši-alkyl, polychlor-nižši-alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, kyanoskupinu, aminoskupinu, nižší-alkylaminoskupinu, di-nižší-alkylaminoskupinu, nižší alkoxyskupinu, ben^yloxyskupinu, nižší-alkoxykarbonyl, fenyl nebo karboxamidoskupinu a

R⁵ znamená vodík nebo od jednoho do dvou stejných nebo různých substituentú v některé z poloh 5, 6 nebo 7, zvolených z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, N=B, 1-nižši-alkyl-2-pyrrolylu, nižší-alkylsulfonylaminoskupiny, polyfluornižší-alkylsulfonylaminoskupiny, polychlor-nižši-alkyl-sulfonylaminoskupiny, aminosulfonylu, nižšího alkylu, polyfluor-nižši-alkylu, polychlor-nižší-alkylu, cykloalkylu, nižší alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, hydroxy-nižší-alkylu, methylendioxyskupiny,

147 cykloalkyloxyskupiny, formylu, aminomethylu, nižší-alkylsulfonylu, polyfluor-nižši-alkylsulfonylu, polychlor-nižšíalkylsulfonylu, nižší-alkylsulfonylaminosulfonylu, nižšíalkoxypoly-nižší-alkylenoxyskupiny, benzyloxypoly-nižšíalkylenoxyskupiny, hydroxypoly-nižší-alkylenoxyskupiny, benzyloxy-nižší-alkoxyskupiny, hydroxy-nižší-alkoxyskupiny, polyhydroxy-nižší-alkoxyskupiny nebo jejich acetalu nebo ketalu nebo těchto hydroxyskupin u polyhydroxy-nižši-alkoxyskupin, které jsou substituovány benzylem, póly(nižši-alkoxy) -nižší-alkoxyskupinu, -SR, -SOR, -SO₂R, -OCOR, -O-(alkylen)-COOR, -0-(alkylen)-COOH, -0-(alkylen)-N=B, -O-C(R')₂COOH, -0-C(R')₂-coor, -0C(X')₂COOH, -0-C(X')₂coor,

-0-C(CH₂)_n0C(O)(CH₂)_n-N=B,

-0-(CH₂)_n-0-(CH₂)_n0C(0)(CH₂)_n-N=B, -O-(CH₂O)_m-A,

-O-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-furyl],

-O-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-thieny1],

-O-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-l-R-2-pyrrolyl],

-O- (CH₂)_m-C(O)-N=B, -O-(CH₂)_n-s-(CH₂)_n-N=B' ,

-O-(CH₂)_n-=-(CH2)_n“N=B', aminosulfonyloxyskupinu nebo di-nižši-alkylaminosulfonyloxyskupinu, kde

R znamená nižší alkyl, fenyl, benzyl, 1,1-difenylmethyl nebo naftyl nebo fenyl nebo naftyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z nižší alkylu, nižší alkoxyskupiny nebo halogenu, kde

N=B v každém případě značí aminoskupinu, nižši-alkylaminoskupinu, di-nižši-alkylaminoskupinu, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-nižši-alkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 1-imidazolyl, karboxy-nižší-alkylaminoskupinu nebo -N-nižší-alkyl-alkylen-N(alkyl)₂, každá skupina

R' znamená nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl,

148

R má význam uvedený výše,

N=B znamená aminoskupinu, nižší-alkylaminoskupinu, di-nižší-alkylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-nižši-alkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 4-terc.-butoxykarbonyl-l-piperazinyl, 1-imidazolyl nebo -NR(alkylen)-N(alkyl)₂, kde

R znamená vodík nebo nižší alkyl a

N=B' znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší-alkylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-nižší-alkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 1-imidazolyl nebo -NR(alkylen)-N(alkyl)₂, kde

R znamená vodík nebo nižší alkyl nebo

R⁵ znamená pětičlenný nebo šestičlenný nasycený kruh, připojený k sacharinů v polohách 5 a 6 nebo 6 a 7, přičemž kruh obsahuje dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry nebo methylátovaný derivát takového kruhu,

149 nebo edičních soli s kyselinami jejího bazického člena nebo edičních solí s bázemi jejího kyselého člena nebo

2.6- dichlor-3-/0-(alkylen)-l-nižší-alkyl-4-pyrrolidinyl/fenyl, R⁴ značí nižší alkyl a R⁵ znamená nižší alkoxyskupinu.

2.6- dichlor-3-/0-(alkylen)-l-nižší-alkyl-4- pyrrolidinyl/fenyl nebo 2,6-dichlor-3-/0-(alkylen)-l-nižši-alkyl-3-pyrroli~ dinyl/fenyl nebo 2,6-di-chlor-3-/0-(alkylen)-l-nižší-alkyl-4 -piperidinyl/fenyl.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde

Ar znamená halogenfenyl, halogennaftyl nebo halogenanthryl substituované 1 až 3 stejnými nebo různými členy ze souboru sestávajícího z -0-(alkylen)-1-nižší-alkyl-4-piperidinylu a -O-(alkylen)-l-nižší-alkyl-2- nebo -3-pyrrolidinylu,

R⁴ znamená vodík, halogen, nižší alkyl, perfluor-nižší-alkyl, perchlor-nižši-alkyl, polyfluor-nižší-alkyl, polychlor-nižši-alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, kyanoskupinu, aminoskupinu, nižší-alkylaminoskupinu, di-nižši-alkylaminoskupinu, nižší alkoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nižší-alkoxykarbonyl, fenyl nebo karboxamidoskupinu a

R⁵ znamená vodík nebo od jednoho do dvou stejných nebo různých substituentů v některé z poloh 5, 6 nebo 7, zvolených z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, N=B, 1-nižší-alkyl-2-pyrrolylu, nižší-alkylsulfonylaminoskupiny, polyfluornižši-alkylsulfonylaminoskupiny, polychlor-nižší-alkyl-sulfonylaminoskupiny, aminosulfonylu, nižšího alkylu, polyfluor-nižší-alkylu, polychlor-nižší-alkylu, cykloalkylu,

150a nižší alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, karbox amidoskupiny, hydroxy-nižší-alkylu, methylendioxyskupiny, cykloalkyloxyskupiny, formylu, aminomethylu, nižší-alkylsulfonylu, polyfluor-nižší-alkylsulfonylu, polychlor-nižší151 alkylsulfonylu, nižší-alkylsulfonylaminosulfonylu, nižšialkoxypoly-nižši-alkylenoxyskupiny, benzyloxypoly-nižšíalkylenoxyskupiny, hydroxypoly-nižši-alkylenoxyskupiny, benzyloxy-nižší-alkoxyskupiny, hydroxy-nižší-alkoxyskupiny, polyhydroxy-nižší-alkoxyskupiny nebo jejich acetalu nebo ketalu nebo těchto hydroxyskupin u polyhydroxy-nižší-alkoxyskupin, které jsou substituovány benzylem, poly(nižší-alkoxy) -nižsi-alkoxyskupinu, -SR, -SOR, -SO₂R, -OCOR, -O-(alkylen)-COOR, -O-(alkylen)-COOH, -0-(alkylen)-N=B, -0-C(R')₂COOH, -0-C(R')₂-COOR, -0C(X')₂COOH, -O-C(X')₂coor,

-0-C(CH₂)_n0C(0)(CH₂)_n-N=B,

-O- ( CH₂)_n-0-(CH₂)_n0C(0)(CH₂)_n-N=B, -0-(CH₂O)_m-A,

-O-(CH₂)_n-[5-/(ch₂)_n-N=B/-2-furyl] ,

-0-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-thieny1] ,

-O- (CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-l-R-2-pyrroly1],

-0-(CH₂)_m-C(0)-N=B, -O-(CH₂)_n-s-(CH₂)_n-N=B' ,

-O-(CH₂)_n-=-(CH₂)_n-N=B', aminosulfonyloxyskupinu nebo di-nižši-alkylaminosulfonyloxyskupinu, kde

N=B v každém případě značí aminoskupinu, nižši-alkylaminoskupinu, di-nižší-alkylaminoskupinu, 1-azetidinyl, l-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-nižší-alkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 1-imidazolyl, karboxy-nižší-alkylaminoskupinu nebo -N-nižší-alkyl-alkylen-N(alkyl)₂, každá skupina

R' znamená nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl,

X¹ představuje chlor nebo fluor,

152 n je celé číslo od 1 do 4, m je celé číslo do nuly do 4,

R má význam uvedený výše,

N=B znamená aminoskupinu, nižší-alkylaminoskupinu, di-nižší-alkylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-nižší-alkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 4-terc.-butoxykarbonyl-l-piperazinyl, 1-imidazolyl nebo -NR(alkylen)-N(alkyl)₂, kde

R znamená vodík nebo nižší alkyl a

N=B' znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší-alkylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-nižší-alkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 1-imidazolyl nebo -NR’'(alkylen)-N(alkyl)2, kde

R znamená vodík nebo nižší alkyl nebo

R⁵ znamená pětičlenný nebo šestičlenný nasycený kruh, připojený k sacharinu v polohách 5 a 6 nebo 6 a 7, přičemž kruh obsahuje dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry nebo methylátovaný derivát takového kruhu, nebo adičních solí s kyselinami jejího bázického člena nebo

153 adičních soli s bázemi jejího kyselého člena.

2) Ar znamená fenyl, naftyl nebo anthryl nebo takové skupiny substituované 1 až 3 stejnými nebo různými členy ze souboru zahrnujícího nižší alkyl, perfluor-nižší-alkyl, perchlor-nižši-alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, PO(nižši-alkoxyskupinu)₂, aminoskupinu, nižši-alkylaminoskupinu, di-nižší-alkylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, nižší-alkoxykarbonyl, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, karboxy-nižšíalkoxyskupinu, -SO₂~N=B, -CO-N=B, -(alkylen)-N=B,

-COO-(alkylen)-N=B, -NH-(alkylen)-N=B, -N-(nižší-alkyl)-(alkylen)-N=B nebo -0-(alkylen)-N=B, kde

N=B znamená v každém případě aminoskupinu, nižší-alkyl aminoskupinu, di-nižší-alkylaminoskupinu, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-nižši-alkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 1-imidazolyl, karboxy-nižší-alkylaminoskupinu nebo -N-nižší-alkyl-alkylen-N(alkyl)₂,

R⁴ má význam uvedený výše a

R⁵ znamená 1 nebo 2 stejné nebo rozdílné substituenty v libovolné poloze 5, 6 nebo 7, zvolené z benzyloxypoly-nižši-alkylenoxyskupiny, hydroxypoly-nižší-alkylenoxyskupiny, benzyloxy-nižší-alkoxyskupiny, polyhydroxy-nižši-alkoxyskupiny, kde hydroxyskupiny jsou substituovány benzylem,

-0-(alkylen)-COOH, -O-C(R')₂COOH, -O-C(R')₂COOR,

-O-C(X')₂COOH, -O-C(X')₂COOR, -O-(CH₂)_nOC(O)(CH₂)_n-N=B,

-0- (CH₂)_n-0-(CH₂)_n0C(0)(CH₂)_n-N=B, -0-(CH₂O)_m-A,

-0-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-furyl] ,

-0-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-thÍenyl] ,

150

-O-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-l-R-2-pyrrolyl],

-O-(CH₂)_m-C(O)-N=B, -O-(CH₂)_n-=-(CH₂)_n-N=B',

-O-(CH₂)_n-=-(CH₂)_n-N=B', aminosulfonyloxyskupiny nebo di- —' -nižší-alkylaminosulfonyloxyskupiny, kde

R, N=B, R' , X', n, m, A, N=B a N=B' mají významy uvedené výše, nebo adičních soli s kyselinami jejího bázického člena nebo adičních solí s bázemi jejího kyselého člena.

-3-azetidinylovy kruh,

N=B znamená di-nižši-alkylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, 4-nižší-alkyl-l-piperazinyl, 4-terc.-butoxykarbonyl-l-piperazinyl nebo -NR-(alkylen)-N-(alkyl)₂, kde

R znamená vodík nebo nižší alkyl a

N=B' představuje di-nižši-alkylaminoskupinu.

3. Sloučenina podle nároku 2, kde Ar představuje

4-isopropyl-6-/(2-karboxy-2,2-dimethyl)ethoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát) nebo adičních soli s kyselinami jejich bázických členů nebo adičních solí s bázemi jejích kyselých členů.

4-isopropy1-6-/1-(4-methyl-l-piperazinylkarbonyl)methoxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát) a

4-isopropy1-6-/1-(dimethylamínoethy1-N-methylamínokarbonyl)methoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát),

4-isopropy1-6-/1-(3-diethylamino-1-propiny1)methoxy-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát) ,

4-isopropyl-6-(dimethylaminokarbonyloxy)-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát),

159

4-ethoxy-6-/l-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát),

4-ethoxy-6-/l-(karboxy)methoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát),

4-isopropyl-6-/l-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát),

4-isopropy1-6-/3-(karboxy)propoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát),

4-isopropy1-6-/2-(dimethylaminomethylkarbonyloxy )ethoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát),

4-isopropyl-6-/2-(benzyloxy)ethoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát),

4-isopropyl-6-/l-(karboxy)methoxy/-2-sacharinylmethy1-(2,6-dichlorbenzoát),

4. Sloučenina podle nároku 3, kde Ar představuje

5. Sloučenina podle nároku 4, kde Ar značí 2,6-di· chlor-3-/0-(CH₂CH₂)-l-methyl-4-piperidinyl/fenyl.

6. 4-Isopropyl-6-methoxy-2-sacharinylmethyl-[2,6-dichlor-3-/2-(l-methyl-4-piperidinyl)ethoxy/benzoát] nebo jeho adiční sůl s kyselinou.

7. Sloučenina podle nároku 1, kde

Ar znamená fenyl, naftyl nebo anthryl nebo takové skupiny substituované 1 až 3 stejnými nebo různými členy ze souboru zahrnujícího nižší alkyl, perfluor-nižší-alkyl, perchlor-nižší-alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, PO(nižší-alkoxyskupinu)₂, aminoskupinu, nižší-alkylaminoskupinu, di-nižši-alkylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, nižši-alkoxy karbonyl, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, karboxy-nižší'· alkoxyskupinu, -SO₂~N=B, -CO-N=B, - (alkylen)-N=B,

-COO-(alkylen)-N=B, -NH-(alkylen)-N=B, -N-(nižši-alkyl)--(alkylen)-N=B nebo -0-(alkylen)-N=B, kde

N=B v každém případě značí aminoskupinu, nižší-alkylaminoskupinu, di-nižsí-alkylaminoskupinu, 1-azetidinyl,

154

8. Sloučenina podle nároku 7, kde

Ar znamená fenyl, naftyl nebo anthryl nebo takové skupiny substituované 1 až 3 stejnými nebo různými členy ze souboru zahrnujícího nižší alkyl, perfluor-nižší-alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen, nitroskupinu, -PO(nižší-alkoxyskupinu)₂, nižší-alkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, karboxy-nižši-alkoxyskupinu, -SO₂-N=B nebo -O-(alkylen)-N=B, kde

N=B znamená di-nižší-alkylaminoskupinu, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-nižší-alkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, karboxy-nižší-alkylaminoskupinu nebo NR-(alkylen)-N-(alkyl)₂, kde

R představuje nižší alkyl a

9. Sloučenina podle nároku 8, kde

Ar znamená fenyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 stejnými nebo různými členy zvolenými z souboru zahrnujícího nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, karboxy-nižši-alkoxyskupinu, -SO₂-N=B nebo -O-(alkylen)-N=B, kde

N=B znamená di-nižší-alkylaminoskupinu, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-nižsí-alkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, karboxy-nižší-alkylaminoskupinu nebo NR-(alkylen)-N-(alkyl)₂, kde

R představuje nižší alkyl a

157

R⁴ je primární nebo sekundární nižší alkyl nebo nizsi alkoxyskupina a

R⁵ znamená hydroxypoly-nižší-alkylenoxyskupinu, benzyloxy-nižší-alkoxyskupinu, polyhydroxy-nižší-alkoxyskupi nu, kde hydroxyskupiny jsou substituovány benzylem,

-O-(alkylen)-COOH, -O-C(R')₂COOH, -0-C(R')₂-COOR,

-O-(CH₂)_nOC(O)(CH₂)_n-N=B, -0-(CH₂O)_m~A,

-O-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-furyl] , -0-(CH₂)_m~C(O)-N=B, -O-(CH₂)_n-=-(CH₂)_n-N=B'nebo di-nižší-alkylaminosulfony 1oxyskupinu.

10. Sloučenina podle nároku 9, kde

R⁵ je jeden substituent v poloze 6, zvolený z hydroxypoly-nižší-alkylenoxyskupiny, benzyloxy-nižší-alkoxyskupiny, polyhydroxy-nižší-alkoxyskupiny, kde hydroxyskupiny jsou substituovány benzylem, -0-(alkylen)-C00H,

-0-C(R')₂COOH, -0-C(R')₂C00R, -0-(CH₂)_n0C(0)(CH₂)_n-N=B, -O-(CH₂O)_m-A, -O-(CH₂)_n-[5-/(CH₂)_n-N=B/-2-furyl],

-O- (CH₂)_m-c(0)-N=B », -0-(CH₂)_n-=-(CH₂)_n-N=B' nebo di-nižší-alkylaminosulfonyloxyskupiny, kde

R znamená benzyl,

N=B znamená di-nižši-alkylaminoskupinu,

R' představuje vodík, n znamená celé číslo od 1 do 4, m představuje celé číslo od nuly do 4,

A znamená 3-azetidinylový nebo l-(1,1-difenylmethyl)158

11. Sloučenina podle nároku 10, kde

Ar znamená 2,6-dichlorfenyl a

R⁴ je sekundární nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina.

12. Sloučenina podle nároku 11, která je zvolena ze souboru zahrnujícího

13. 4-Isopropyl-6-/l-(karboxy)methoxy/-2-sacharinylmethyl-(2,6-dichlorbenzoát) nebo jeho adiční sůl s bázemi.

14. Prostředek pro ošetřování degenerativních onemocnění, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutickou nosnou látku a sloučeninu podle některého z nároků 1 až 13 v množství účinně inhibujícím proteolytický enzym.

15. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 13 k výrobě léčiva pro ošetřování degenerativních onemocnění u pacientů potřebujících takové ošetření.

161