HUT68858A

HUT68858A - Topical application composition

Info

Publication number: HUT68858A
Application number: HU9403736A
Authority: HU
Inventors: Leonhard Zastrow; Klaus Stanzl; Udo Gross; Joachim Roeding
Original assignee: Lancaster Group Ag
Priority date: 1992-06-26
Filing date: 1993-06-24
Publication date: 1995-08-28
Also published as: NO944956L; DK0647129T3; NO944956D0; EP0647129A1; JP3599113B2; DE4221269C1; HU9403736D0; JPH07508007A; CA2138975A1; EP0647129B1; WO1994000097A1; AU4307993A; FI946057A; SK156694A3; DE59301120D1; IL105947A; CZ283659B6; CZ326894A3; IL105947A0; NZ253000A

Description

A találmány fényvédő tulajdonságú, speciális alkalmazási formájú kozmetikai illetve bőrgyógyászati készítményre vonatkozik amelyben fluor-karbontartalmú aszimmetrikus lame11 ár i s foszfolipid aggregátum szolgál a melanin hordozójaként.

Ismeretes, hogy a rövidhullámhosszú UV-fény (UV/A, UV/B, UV/C, 400 és 200 nm közötti hullámhossz-tartomány) károsan hathat a bőrre, és lényeges szerepet játszik a bőr időelőtti öregedésében. Szélsőséges esetben a hatás egyes bőrsejtekben sejtgenetikai változásként jelentkezhet, és bőrrák (melanoma) képződéséhez vezethet. Ezek a veszélyek környezeti tényezők (ózonlyuk) hatására kialakult fokozott UV-terhelés következtében állandóan nőnek. Ennek az állapotnak az elkerülésére - rendszerint speciális kozmetikumok és bőrgyógyászati készítmények segítségével - az exponált bőrfelületet különleges UV-fényszűrő alkalmazásával védik. Ezen szerek hatóanyaga a következő elveken alapul:

1. az UV-fény abszorpciója UV-aktív szerves vegyületek alkalmazásával

2. az UV-fény szórása finomeloszlású titán-dioxid vagy más mikropigment segítségével.

Ezeknek a rendszereknek a működése - amely egyszerűen a 250-400 nm hullámhossztartományban levő UV-abszorpciós maximumuk illetve a szórási görbe felvételével bizonyítható - nyilvánvaló. Gondot okoz azonban ezeknek az anyagoknak a biológiai feddhetetlensége, különösen az anyagok lehetséges kémiai változása, amely az energiában gazdag sugárzás hatására következik be.

Egy másik kritikus pont, hogy az UV-szűrők milyen • ·

-3mélyen hatolnak a bőrbe, amikor egy kozmetikai vagy bőrgyógyászati készítményben kerülnek alkalmazásra. A megfelelő működési hely a szaruréteg és az alapréteg közötti tartomány. Ennek a kérdésnek a megválaszolásához évekig tartó vizsgálat szükséges, olyan, mint amilyet a gyógyhatású anyagokra előírnak. Az UV-szűrő a felhasználás céljának és az egyedi hatásának megfelelően tág koncentráció-határok között, 1-10% mennyiségben, alkalmas közegben kerül helyi alkalmazásra, így például a DE-A-3242385 számú németországi közrebocsátási iratban (Zabott) olyan kozmetikai szert ismertetnek, amely más hatóanyagok mellett 1,5% Parsol Ultra (Givaudan cég) márkanevű anyagot is tartalmaz a fény hatására bekövetkező bőröregedés csökkentésére.

Magasabbrendű élőlényekben természetes fényvédőhatású anyagként ismert a melanin, amely az emberi és állati sejtekben, a melanocitákban is előfordul, A melanin a gerinceseknek egy barnától feketéig változó színű polimer pigmentje, amely többek között a tirozin aminosavból képződik, és a bőrt, hajat, valamint az Íriszt is színezi. A bőr melanocitáiban képződött melanin a felhám alaprétegébe vándorol, és ott a pigmentet a felhámsejteknek leadja. Mivel a melanin - lévén polimer anyag - alig oldódik, az eddigi kutatások, amelyek arra irányultak, hogy ezt az anyagot helyi alkalmazással a működési helyére vigyék, nem jártak átütő sikerrel .

A találmány célja a melanin olyan helyi alkalmazása, amely azt a műküdési helyére juttatja.

A találmány szerinti, helyileg alkalmazható, fényvédő• «

-4tulajdonságú készítményt az jellemzi, hogy egy vagy több lipofil fluor-karbonban oldott vagy diszpergált melanint tartalmaz, amely aszimmetrikus lamelláris foszfolipidaggregátumként egy vizes rendszerben egy foszfolipiddel együtt van jelen, és az aggregátum részecskemérete 200-3000 nm.

A természetes forrásból (péládul a Sepia officinalisból) kinyert vagy a (tirozin például hidrogén-peroxiddal végzett oxidációjával) szintetikusan előállított melanin - a fluor-karbonban oldva vagy diszpergálva - az aszimmetriás lamelláris foszfolipid-aggregátum magjában kapszulázott formában van jelen. A lamelláris aggregátum szerkezeti elrendeződése alapvetően különbözik a vizes lipszómákétól (vezikulumétól). A fluor-karbonok hidrofób természete a foszfolipidmolekulák polaritását oly módon fordítja meg, hogy a lipofil zsírsavmaradék a fluor-karbonnal az aggregátum magjában a diszperziós erők következtében kölcsönhatásba lép. Erre az elrendeződésre épülnek azután a fentebb megadott feltételeknek megfelelően további foszfolipidkettősrétegek, és képeznek aszimmetrikus lamelláris globuláris aggregátumot.

Az újszerű aszimmetriás szerkezetet ^^P-NMR-vizsgálatokkal valamint spektroszkópiás vizsgálatokkal igazoltuk. Az aggregátum rendkívüli stabilitása a lemelláris szerkezetéből és az egyirányú felületi töltéséből következik.

Számos fluor-karbont használhatunk, például alifás egyenesláncú és elágazóláncú fluor-alkánokat, mono- vagy biciklusos és adott esetben fluor-alkil-csoporttal helyettesített fluor-cikloalkánokat, perfluorozott alifás vagy

-5biciklusos aminokat, bisz(perfluor-alkil)-eténeket, perfluor-poliétereket vagy ezek elegyét. Különösen előnyösek az olyan fluor-karbonok, mint a perfluor-dekalin, F-butiltetrahidrofurán, perfluor-tributil-amin, perfluor-oktilbromid, bisz-fluor(butil)-etén vagy bisz-fluor(hexil)-étén vagy a 6-9 szénatomos perfluor-alkánok. A fluor-karbonok részaránya 20 és 100 tömeg/térfogat%, előnyösen 40 és 100 tömeg/térfogat% közötti tartományban van. Egy különösen előnyös tartomány a 70 és 100 tömeg/térfogat% közötti.

Az áthatolási sebességnek és a behatolási mélységnek az aggregátum részecskeméretétől való függését jelzett kapszulázott fluor-karbonokkal végzett külön vizsgálatokkal kísérletileg határozhatjuk meg. Eszerint a kisebb részecskék gyorsabban és mélyebbre vándorolnak a bőrszövetbe, mint a nagyobb részek. A fluor-karbonok illetve keverékeik zsíroldhatóság szerinti kiválasztása (a n-hexánban mutatott kritikus oldhatósági hőmérséklet, CST alapján) egy fontos további feltételként lehetővé teszi a szövetben való tartózkodás idejének szabályozását. Például a perfluortributil-amin (F-TBA, CST 59°C), amelynek magas a CSTértéke és rossz a zsíroldhatósága, nagyobb tartózkodási időt mutat, ezzel szemben a perfluor-dekalin (PFD, CST 22°C), de a F-butil-tetrahidrofurán, a F-hexán és mások is megfelelően gyorsabban kerülnek ki a szövetből. A fluor-karbon-elegyek segítségével így lehetővé válik, hogy a szándékolt alkalmazás figyelembevételével kívánt CST-értékű, azaz zsírés membránoldhatóságú rendszereket állítsunk elő.

A lamelláris aggregátumban a fluor-karbon-tartalom a felhasználási célnak megfelelően 1 és 100 tömeg/térfogat%

-6között változhat. Fluor-karbonként különösen az alábbiak jönnek számításba:

alifás egyenesláncú és elágazóláncú 6-12 szénatomos alkánok, például a perfluor-hexán, perfluor-oktán, perfluor-nonán;

mono- vagy biciklusos cikloalkánok, amelyek adott esetben F-alkil-csoporttal helyettesítettek, ilyen például a perfluor-metil-ciklohexán, perfluor-dekalin;

alifás tercier aminok, N-tartalmú policiklusok, ilyen például a perfluor-tripropil-amin, perfluor-tributil-amin, F-ciklohexil-metil-morfolin;

perfluor-éterek, így alifás éterek, F-alkil-furán, biciklusos és helyettesített biciklusos éterek, amelyek a molekulában 2 vagy 3 oxigénatomot tartalmaznak, ilyenek például a perfluor-dihexil-éter, perfluor-butil-tetrahidrofurán, perfluor-poliéter;

perfluor-alkil-halogenidek, például a perfluor-oktilbromid, perfluor-hexil-bromid, perfluor-oktil-klorid;

bisz-F(alkil)-etének, ilyen például a bisz-F(butil)étén, bisz-F(hexil)-etén.

Az itt alkalmazott fluor-karbon fogalom perfluorozott vagy nagy fluortartalmú szénhidrogéneket vagy ezek elegyeit jelenti, amelyeket gázok, így oxigén vagy szén-dioxid szállítására alkalmaznak. A részlegesen fluorozott szénhidrogénvegyületek a jelen találmány értelmében azok, amelyekben a hidrogénatomok nagy részét fluoratom helyettesíti, ilyenek például a bisz-F-(alkil)-etének, ezek kémiailag és biológiailag kimutathatóan semlegesek és ugyanakkor nem mérgezők. Ilyen vegyületeket leginkább akkor kapunk, amikor

-7a hidrogénatomok mintegy 90%-át helyettesítjük fluoratommal. A jelen találmány szerint előnyösek azok a fluor-karbonok, amelyeknél a hidrogénatomok legalább 95%-a, előnyösebben 98%-a és legelőnyösebben 100%-a fluoratommal helyettesített.

Foszfolipidként a természetben előforduló foszfolipidek, így a szója- vagy tojáslecitin jön szóba, valamint szintetikusan előállítható lecitinek (foszfolipidek), amelyek bőrbarátként és bőrápolóként ismertek. Az aszimmetrikus lamelláris aggregátum stabilitására gyakorolt kedvező hatása miatt előnyösen olyan foszfolipidelegyeket alkalmazunk, amelyek 10-99%, előnyösen 30-99%, különösen 60-90% foszfatidil-kolint tartalmaznak további, a természetben előforduló kísérőtermékek mellett. A foszfolipidtartalom a helyileg alkalmazható készítményekben 0,5 és 20%, előnyösen 10 és 20% között mozog.

Az aggregátum és a foszfolipid részecskeméretét úgy választjuk meg, hogy a mélyebb bőrrétegekbe, például a felhámba vagy az irhatartományba ne hatoljon be, és ezzel a találmány szerinti fényvédőszűrő - a szarurétegen való áthaladás után - a saját működési helyére kerül. A részecskeméret 200 és 3000 nm közötti, előnyösen a 250 és 1000 nm közötti tartományon belül van.

A találmány egy helyileg alkalmazható készítmény előállítási eljárására is vonatkozik, amelyre az jellemző, hogy a melanint egy vagy több fluor-karbonban oldjuk vagy diszpergáljuk, és ezt egy főszfolipiddel egy vizes rendszerben homogenizálva fluor-karbont és melanint tartalmazó, 200 és 3000 nm közötti részecskeméretű aszimmetrikus lamelláris foszfolipid-aggregátummá alakítjuk.

A polimer melanin oldhatóságát úgy növelhetjük, hogy a fluor-karbonhoz oldódást elősegítő szerként lipofil anyagokat adunk. Lipofil anyagokként a természetes olajok, trigliceridek vagy alifás alkánok megfelelőek, amelyeket az olívaolaj, szójaolaj, napraforgóolaj, pentán, heptán, nonán, dekán és ezek elegyei közül választunk.

A homogenizálást a szokásos eljárásokkal, például nagyfordulatszámú keverővei (12 000-14 000 fordulat/perc), ultrahanggal vagy nyomás alatti homogenizálással végezhetjük, oly módon, hogy a részecskeméret garantált legyen.

A találmányt a következőkben példák segítségével világítjuk meg közelebbről.

A hozzájuk tartozó rajzok:

1. ábra: Perfluor-karbon-elegyek n-hexánban mutatott kriti- kus oldhatósági hőmérsékleteinek (CST) diagrammja, kiindulási pont a perfluor-dekalin

2. ábra: Perfluor-karbon-elegyek n-hexánban mutatott kriti- kus oldhatósági hőmérsékletének diagrammja, kiin« dulási pont a F-oktil-bromid

Az 1. táblázatban néhány kiválasztott fluor-karbont és azok O2~oldhatóságát, gőznyomását és a kritikus oldhatósági hőmérsékletét tüntettük fel. Ezen értékekből kiindulva választhatjuk ki a találmány szerinti készítmény segítségével való bőrbe jutáshoz a fluor-karbon elegy kívánatos jellemzőit.

• ·

-91. táblázat

Fluor-karbon	(^-oldhatóság	Gőznyomás	CST
	(ml O₂/100 ml FC)	^P37’C	(’C)
Perfluor-oktil-bromid	50	14	-24,5
Perfluor-dekalin	40	12,5	22
Bisz-F(butil)-etén	50	12,6	22,5
F-Ciklohexil-metil-
morfolin	42	4	38,5
F-Tripropil-amin	45	18,5	43
F-Dihexil-éter	45	2	59
F-Tributil-amin	40	1	59
Perfluor-dekalin-F-
tributil-amin 1/1	40	7	42
Perfluor-butil-
tetrahidrofurán	52	51	29
F-Metil-ciklohexán	57	180	8,2
F-Hexán	58	414	20

1. példa

Egy szójalecitinből készült 10%-os vizes foszfolipidoldatot 40% foszfatidil-kolinnal és egy 90% perfluor-dekalinból és 10% F-dibutil-metil-aminből álló f luor-karboneleggyel és melaninnal egy ultrahangdezintegrátorban hűtés közben elkeverünk. Az így kapott aszimmetrikus lamelláris foszfolipidaggregátum közepes részecskemérete kb. 240 nm, és tartalmazza a melanint.

···♦ ·

A fenti módon előállított aggregátumot a szokásos eljárásssal a következő fényvédőszer - kikészítési formákba dolgozzuk bele.

2, példa

Emulzió (testápoló)

Poliakrilsav	0,30%
TEA	0,30%
p-Metil-hidroxi-benzoát	0,20%
p-Propil-hidroxi-benzoát	0,10%
Imidazolidinil-karbamid	0,20%
Na-EDTA	0,06%
Cetil/sztearil-alkohol	1,00%
Sztearinsav	1,00%
Izopropil-mirisztinát/palmitát	3,00%
Paraffinum subl.	4,00%
Jojobaolaj	2,00%
Melanin-foszfolipid aggregátum	10,00%
Parfümolaj	1,00%
Sómentesített víz	q. s.

3. példa

Emulzió (krém)

Poliakrilsav	0,30%
Propilénglikol	5,00%
TEA	0,30%
Emulgeátor 1	6,00%

* ♦··

Emulgeátor 2	4,50%
Aloe vera	2,00%
Rizshéjolaj	1,50%
Cetil/sztearil-alkohol	1,00%
Jojobaolaj	1,50%
p-Metil-hidroxi-benzoát	0,20%
p-Propil-hidroxi-benzoát	0,10%
Imidazolidinil-karbamid	0,20%
Melanin-foszfolipid-aggregátum	20,00%
Parfümolaj	1,00%
sómentesített víz	q.s.

4, példa

Tej

Emulgeátorrendszer, amely vízből, stabilizátorokból, poliglicinészterből, polioxietilénészterből, izopropil-

palmitátból áll	34,00%
Glicerin	5,00%
MgSO₄.7H₂O	0,50%
Melanin-foszfolipid-aggregátum	6,00%
p-Metil-hidroxi-benzoát	0,20%
p-Propil-hidroxi-benzoát	0,10%
Imidazolidinil-karbamid	0,30%
Parfümolaj	1,00%

Sómentesített víz

q. s.

5, példa

Arcpuder, fényvédőfaktorral

Talkúm 40,00%

Magnézium-karbonát	1,50%
Magnézium-sztearát	2,50%
Kaolin	2,20%

Színezék 15,80%

Gyöngyházpigment 21,50%

Parfümolaj	1,50%
Selyemfehérje	5,00%

Emulzió mint feldolgozást könnyítő

emulgeátor	4,50%
Szilikonolaj, illékony	2,50%
Melanin-foszfolipid-aggregátum	4,50%
Konzerválószer	0,30%
sómentesített víz	q. s.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Készítmény helyi alkalmazásra, azzal jellemezve, hogy egy vagy több fluor-karbonban oldott vagy diszpergált melanint tartalmaz, amely aszimmetrikus lamelláris foszfolipid aggregátumként egy vizes rendszerben egy foszfolipiddel együtt van jelen, az aggregátum tészecsekmérete 200-3000 nm.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a fluor-karbon részaránya 1 és 100 tömeg/térfogat% között van.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a fluor-karbont egy olyan csoportból választjuk, amely alifás egyenesláncú és elágazóláncú fluor-alkánokból, mono- vagy biciklusos, adott esetben fluor-alkil-csoporttal helyettesített fluor-cikloalkánokból, perfluorozott alifás vagy biciklusos aminokból, bisz(perfluor-alkil)-eténekből, perfluor-poliéterekből vagy azok keverékeiből áll.
4. A 3. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a fluor-karbont a perfluor-dekalin, F-butiltetrahidrofurán, perfluor-tributil-amin, perfluor-oktilbromid, bisz(fluor-butil)-étén vagy 6-9 szénatomos perfluor-alkánok által alkotott csoportból választjuk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a fluor-karbon részaránya 20 és 100 tömeg/térfogat% között, előnyösen 40 és 100 tömeg/térfogat%, különösen 70 és 100 tömeg/térfogat% között van.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több fluor-karbont tartalmaz, amelynek kritikus oldhatósági hőmérséklete 50’C, előnyösen 30’C alatt van.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a foszfolipideket a természetes foszfolipidek, így szójalecitin és tojáslecitin, szintetikus foszfolipidek, hidrogénezett lecitinek és/vagy részlegesen hidrogénezett foszfolipidek által alkotott csoportból választjuk.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a foszfatidil-kolint 10 és 99 tömeg% közötti, előnyösen 30 és 99 tömeg%, különösen 70 és 90 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazza.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy foszfatidil-kolin mellett lizolecitineket is tartalmaz 1 és 10 tömeg% közötti mennyiségben.
10. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy melanin és fluor-karbon mellett oldáskőnnyítőszert is tartalmaz, amelyet a természetes olajok, így olívaolaj, szójaolaj, napraforgóolaj, trigliceridek vagy alifás alkánok, így a pentán, heptán, nonán, dekán vagy ezen csoportokon belüli vagy közötti elegyek közül választunk.
11. Eljárás helyileg alkalmazható készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy melanint egy vagy több fluor-karbonban oldunk vagy diszpergálunk, és ezt egy foszfolipiddel egy vizes rendszerben homogenizálva fluor-karbont és melanint tartalmazó, 200 és 3000 nm közötti részecskeméretű aszimmetrikus lamelláris foszfolipid-aggregátummá alakítjuk.

• · • · ··
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a melanint és a fluor-karbont egy oldáskönnyítőszerrel elegyítjük, amelyet a természetes olajok, így olívaolaj, szójaolaj, napraforgóolaj, trigliceridek vagy alifás alkánok, így a pentán, heptán, nonán, dekán vagy ezen csoportokon belüli vagy közötti elegyek közül választunk.
13. Aszimmetrikus lamelláris foszfolipid-aggregátum alkalmazása melaninnak a felhám feletti bőrtartományba való bevitelére, ahol az aszimmetrikus lamelláris foszfolipidaggregátum egy foszfolipidből és egy vagy több fluor-karbonban oldott vagy diszpergált melaninból áll, és az aggregátum részecskemérete 200 és 3000 nm közötti tartományban van.
14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a foszfolipid 10 és 99 tömeg%, előnyösen 30 és 99 tömeg%, különösen 70-90 tömeg% közötti mennyiségű foszfatidil-kolint tartalmaz.