JPH07508007A - 局所使用のための製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 局所使用のための製剤 本発明は、特定の適用形にある、光保護特性を存する化粧品または皮膚用組成物 に関し、その際、フッ化炭素含有非対称性層状リン脂質凝集体が、メラニンのキ ャリヤーの機能を果たす。

短波ＵＶ光（ＵＶ／Ａ、　ＵＶ／Ｂ、　ＵＶ／Ｃ，４００〜２００　ｎｍの波長 範囲）は、皮膚に損傷効果を及ぼし得、早すぎる皮膚の老化のための重要なファ クターである。極端な形で、その作用により、個々の皮膚細胞は細胞遺伝学的に 変化して、皮膚癌（メラノーマ）が形成され得る。これらの危険は、環境関連フ ァクター（オゾンホール）により、ＵＶ負担が高まると共に連続的に高まってい る。

この事実に打ち勝つために、特別な化粧品および皮膚用剤を用いて、特別なＵＶ 光保護フィルターを用いることによってさらされた皮膚組織を保護するのが通常 である。これらの組成物の活性化合物は次の原理に基づいている：１、ＵＶ活性 有機化合物の使用によるＵＶ光の吸収２、微分散二酸化チタンまたは別の微小顔 料によるＵＶ光の散乱波長範囲２５０〜４００ｎｍのＵＶ吸収極大を記録するこ とにより、または、散乱曲線により簡単に検出され得るこれらの系の有効性は明 らかである。しかしながら、問題は、物質の生物学的許容性、特に、エネルギー 豊富な放射線の影響下で起こり得る化学物質の変化である。

さらに別の重大な点は、化粧品または皮膚用剤の成分として使用される場合の、 皮膚へのＵＶフィルターの浸透深さである。適当な作用部位は、角質層および基 底層の間の領域である。これらの要求を満たすために、薬理学的に活性な化合物 について以前に指示されたように、１年の試験が必要である。それらの意図され た用途およびそれらの個々の有効性により、ＵＶフィルターは、１〜１０％の広 い濃度範囲で適当な媒体中で局所的に適用される。

従って、例えばドイツ連邦共和国特許出願公開第３２４２３８５号明細書（Ｚａ ｂａｔｔｏ）は、他の活性化合物に加えて、１．５％のＰａｒｓｏｌ　Ｕｌｔｒ ａ　（Ｇｉｖａｕｄａｎ）を含む、光の作用による皮膚の老化を減じるための化 粧品組成物を記載している。

ヒトおよび動物細胞、メラニン形成細胞中にも生じるメラニンは、高等生物の自 然の光保護活性化合物として知られている。メラニンは、を推動物の茶色〜黒色 高分子色素であり、それは、特にアミノ酸チロシンから形成され、皮膚、髪の毛 および虹彩を着色する。皮膚のメラニン形成細胞中で形成されたメラニンは、表 皮の基底層に移動してそこで表皮細胞中に色素を放出する。高分子物質であるメ ラニンは、はとんど溶解しないので、局所適用を用いてその作用部位にこの物質 をもたらす以前の試みは、まったく成功していないと考えられる。

本発明の目的は、メラニンをその作用部位で局所的に使用することを可能にする ことである。

本発明によれば、光保護特性を有する局所使用のための製剤は、２００〜３００ ０ｎｍの範囲の凝集体の粒度をもった、リン脂質と一緒に水性系中で非対称性層 状リン脂質凝集体として存在している１種またはそれ以上の親油性フッ化炭素中 に溶解または分散したメラニンを含むことによって特徴づけられる。

天然に得られる（例えばセピア・オフィシナリス（Ｓｅｐｉａ　ｏｆｆｉｃｉｎ ａｌｉｓ）からの）または合成で製造した（例えばＨ２Ｏ，での、チロシンの酸 化）メラニンは、フッ化炭素によって溶解または懸濁されて、非対称性層状リン 脂質凝集体のコア中にカプセル化されて存在している。層状凝集体の構造上の配 列は、水性リポソーム（ベシクル）のものと根本的に異なっている。親油性脂肪 酸基が、フッ化炭素と、凝集体のコアー中で、分散力によって相互作用するので 、フッ化炭素の疎水性は、リン脂質分子の極性の逆転を要求する。この配列で、 さらに別のリン脂質二層フィルムが構成されて、特定の条件に従った非対称性層 状球形凝集体を与える。

新規非対称性構造は、”Ｐ−ＮＭＲ研究および分光研究によって確認された。

凝集体の特別便れた安定性は、それらの層状構造から、そして対応する表面電荷 から生じる。

多数のフッ化炭素、例えば脂肪族直鎖または分岐フルオロアルカン、単環式また は二環式の場合によりフルオロアルキル置換されたフルオロシクロアルカン、過 フッ素化された脂肪族または二環式アミン、ビス（ペルフルオロアルキル）エテ ノ、ペルフルオロポリエーテルおよびそれらの混合物が使用できる。特に好まし いフッ化炭素は、ペルフルオロデカリン、Ｆ−ブチルテトラヒドロフラン、ぺル フルオロトリブチルアミン、ペルフルオロオクチルプロミド、ビス−フルオロ（ ブチル）ノナンまたはビス−フルオロ（ヘキシル）−ノナンまたはＣ１〜Ｃ９− ペルフルオロアルカンのようなものである。ここでのフッ化炭素の量は、２０〜 １００％Ｗ／Ｖ、好ましくは４０〜１００％の範囲にある。特に好ましい範囲は 、７０−１００％ｗ／ｖである。

浸透速度および浸透深さが凝集体の粒度に依存していることは、標識化されたカ プセルに包まれたフッ化炭素を用いる別個の研究によって実験的に測定すること ができた。これらの実験によれば、より小さい粒子は、より大きい粒子よりも、 より速く、より深く皮膚組織に移動する。それらの脂質溶解性（それらの、ｎ− へキサン中の臨界溶解温度ＣＳＴによって表される）によるフッ化炭素またはそ の混合物の選択は、さらに別の重要な基準として、組織中の滞留時間の調節を可 能にする。例えば、高いＣＳＴ値と低い脂質溶解性を有するペルフルオロトリブ チルアミン（Ｆ−ＴＢＡ、Ｃ３Ｔ５９℃）は、このペルフルオロデカリン（ＰＦ Ｄ、ＣＴＳ２２℃）に比べて、比較的大きい滞留時間を育するが、Ｆ−ブチルテ トラヒドロフラン、Ｆ−ヘキサンなども、対応して、組織からより素早く放出さ れる。フッ化炭素混合物を用いて、意図された用途に関して所望のＣＳＴ値、す なわち脂質および膜溶解性をもつ系が特に製造できる。

層状凝集体中のフッ化炭素の含有率は、意図された用途に応じて１−１００％Ｗ ／Ｖの間で変化し得る。適当なフッ化炭素は特に：炭素原子数６〜１２の脂肪族 直鎖または分岐アルカン、例えばペルフルオロヘキサン、ペルフルオロオクタン 、ペルフルオロノナン：単環式または二環式の場合によりＦ−アルキル置換され たシクロアルカン、例えばペルフルオロメチルシクロヘキサン、ペルフルオロデ カリン；脂肪族第三アミン、Ｎ−含有多環、例えばペルフルオロトリプロピルア ミン、ペルフルオロトリブチルアミン、Ｆ−シクロヘキシルメチルモルホリン； ペルフルオロエーテル、例えば脂肪族エーテル、Ｆ−アルキルフラン、分子中に ２または３個の酸素原子を有する二環式および置換された二環式エーテル、例え ばベルフルオロジヘキシルエーテル、ペルフルオロブチルテトラヒドロフラン、 ペルフルオロポリエーテル： ペルフルオロアルキルハロゲン化物、例えばペルフルオロオクチルプロミド、ペ ルフルオロヘキシルプロミド、ペルフルオロオクチルクロリド；ビス−Ｆ（アル キル）ノナン、例えばビス−Ｆ（ブチル）ノナン、ビス−Ｆ（ヘキシル）ノナン である。

ここで使用される術語［フッ化炭素Ｊは、過フッ素化または高度に過フッ素化さ れた炭素化合物または混合物−それらは気体、例えばＯｌおよびＣＯｌを輸送で きる−を意味する。本発明の意味の中での高度にフッ素化された炭化水素化合物 は、検出され得る限り化学的、生物学的に不活性、従って非毒性である、水素原 子の大部分がフッ素原子と置換されているもの、例えばビス−Ｆ（アルキル）ノ ナンである。このことは、はぼ９０％までの水素原子がフッ素原子によって置換 されている場合に通常達成される。本発明の意味における好ましいフッ化炭素は 、少なくとも９５％、より好ましくは９８％、最も好ましくは１００％の水素原 子が置換されているものである。

適当なリン脂質は、天然に発生するリン脂質、例えば大豆レシチンおよび卵レシ チン、ならびに、合成で製造できるレシチン（リン脂質）であり、それらは全て 皮膚適合性で、皮膚に好ましいと知られている。非対称性層状凝集体の溶解性に 及ぼす有利な作用のため、別の天然に発生する付随生成物に加えて、１０〜９９ ％、好ましくは３０〜９９％、特に６０〜９０％のホスファチジルコリンを含有 するリン脂質混合物を使用するのが好ましい。局所配合物中のリン脂質含有率は 、０．５〜２０％、好ましくは１０〜２０％の間で変動する。

凝集体およびリン脂質の粒度は、皮膚のより深いところの層、例えば表皮または 真皮領域への浸透が起こらず、従って本発明による光保護フィルターが、それが 角質層に浸透した後に、その作用部位に達するように選択される。粒度は、２０ ０〜３０００ｎｍの範囲、好ましくは２５０〜１１０００ｎの範囲にある。

本発明は、メラニンを１種またはそれ以上のフッ化炭素中に溶解または分散し、 この分散体をリン脂質と共に水性系中で均質化して、フッ化炭素およびメラニン を含む、粒度２００〜３０００ｎｍの非対称性層状リン脂質凝集体にすることを 特徴とする、局所に使用するための製剤の製造方法にも関する。　□高分子メラ ニンの溶解性は、親油性物質を、溶解剤としてのフッ化炭素に添加することによ り高めることができる。適当な親油性物質は、天然油、トリグリセリドまたは脂 肪族アルカンであり、オリーブ油、大豆油、ヒマワリ油、ペンタン、ヘプタン、 ノナン、デカンまたはそれらの混合物からなる群から選択される。

均質化は、粒度が保証されるように、慣用の方法によって、例えば高速攪拌機（ １２，０００〜１５．００Ｏｒｐｍ）を用いて、超音波によりまたは圧力均質化 により行なうことができる。

以下、実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明する。関連図面中、図１は、出 発点としてペルフルオロデカリンを用いたｎ−へキサン中の過フッ化炭素混合物 の臨界溶解温度（Ｃ３Ｔ）のグラフである。

図２は、出発点としてＦ−オクチルプロミドを用いたｎ−へキサン中の過フッ化 炭素混合物の臨界溶解温度のグラフである。

いくつかの選択されたフッ化炭素およびそれらの０．溶解性、それらの蒸気圧な らびにそれらの臨界溶解温度を表１に示す。これらの値から出発して、フッ化炭 素の混合物のために、本発明による組成物を用いた皮膚への浸透の際の所望の特 性が選択できる。

表１ フッ化炭素　Ｆｃ１００ｍ１　蒸気圧　ＣＳＴあたりの０．溶解性　Ｐｓｔ”Ｃ ［”Ｃ１０、の［ｍｌｌ　［閣Ｈｇ］ ペルフルオロオクチル プロミド　５０　１４　−２４．５ ペルフルオロデカリン　４０　１２．５　２２ビス−Ｆ（ブチル）ノナン　５０ 　１２．６　２２．５Ｃ−シクロヘキシルメチル− モルホリン　４２　４　３８．５ Ｆ−トリプロピルアミン　４５　１８．５　４３Ｆ−ジヘキシルエーテル　４５ 　２　５９Ｆ−トリブチルアミン　４０　１　５９ペルフルオロデカリン−Ｆ− トリブチルアミン　１：１　４０　７　４２ペルフルオロブチル− テトラヒドロフラン　５２　５１　２９Ｆ−メチルシクロへ牛サン　５７　１８ ０　８．２Ｆ−ヘキサン　５８　４１４　２０ 例１ ４０％ホスファチジルコリンを有する、大豆レシチンの１０％濃度リン脂質水溶 液を、ペルフルオロデカリン（９０％）およびＦ−ジブチルメチルアミン（１０ ％）からなるフッ化炭素混合物ならびにメラニンと超音波破壊器中で冷却しなが ら混合した。こうして得られた非対称性層状リン脂質凝集体は約２４０ｎｍの平 均粒度を有し、メラニンを封入した。

こうして作られた凝集体を、慣用の方法により光保護剤の以下の加工形に加えた 。

例２　エマルシクン（ボディーローション）ポリアクリル酸　０．３０　％ ＴＥＡ　０．３０　％ ｐ−メチルヒドロキシベンゾアート　０．２０　％ｐ−プロピルヒドロキシベン ゾアート　０．１０　％イミダゾリジニル尿素　０．２０　％ Ｎａ　ＥＤＴＡ　Ｏ，０６％ セチル／ステアリルアルコール　１．００　％ステアリン酸　１．　００　％ イソプロピルミリスタート／パルミタート　３．０Ｇ　％液体パラフィン　４． ００　％ ホホバ油　２．００　％ メラニン／リン脂質凝集体　ｔｏ、ｏｏ　％香油　１．００　％ 脱イオン水　適宜 例３　エマルション（クリーム） ポリアクリル酸　０，３０　％ プロピレングリコール　５．００　％ ＴＥＡ　０．３０　％ 乳化剤１　６．００　％ 乳化剤２　４．５０　％ ア０ニーベラ（Ａｌｏｅ　ｖｅｒａ）　２．　ＯＯ％もみ穀油　１．５０　％ セチル／ステアリルアルコール　１．００　％ホホバ油　１．５０　％ ｐ−メチルヒドロキシベンゾアート　０．２０　％ｐ−プロビルヒドロキシベン ゾアー）　０．１０　％イミダゾリジニル尿素　０．２０　％ メラニン／リン脂質凝集体　２０．００　％香油　１．００　％ 脱イオン水　適宜 例４　ローション 水、安定剤、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレンエステル、イソプ ロピルパルミタートからなる 乳化剤系　３４．００　％ グリセロール　５．００　％ Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４・７Ｈ，ＯＯ，５０％メラニン／リン脂質凝集体　６．００　 ％ｐ−メチルヒドロキシベンゾアート　０．２０　％ｐ−プロピルヒドロキシベ ンゾアート　０．１０　％イミダゾリジニル尿素　０．３０　％ 香油　１．００　％ 脱イオン水　適宜 例５　光保護ファクターと共に圧して作ったアイシャドータルク　４０．００　 ％ Ｍｇカルボナート１．５０　％ Ｍｇステアラード　２．５０　％ カオリン　２．２０　％ 着色剤　１５．８０　％ 真珠光沢顔料　２１．５０　％ 香油　１．　５０　％ 絹タンパク質　５．００　％ 加工手段としてのエマルション 乳化剤　４．５０　％ シリコーン油、揮発性　２．５０　％ メラニン／リン脂質凝集体　４．５０　％防腐剤　０．３０　％ 脱イオン水　適宜 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３８／１６ ４７１０６　Ｇ　７４３３−４Ｃ ４７／２４　Ｈ７４３３−４Ｃ ４７／４４　Ｇ　７４３３−４Ｃ （７２）発明者　レーティング・ヨアヒムドイツ連邦共和国、デー−６５２０７ ウィースバーデンーラムバッハ、トロムペターストラーセ、１９ Ｉ （７２）発明者　シュタンツル・クラウスドイツ連邦共和国、デー−５６３２３ ヴアルデッシュ、イム・ニッシュバッハ、９デー

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．非対称性層状リン脂質凝集体として水性系中にリン脂質と共に存在する１種 またはそれ以上のフッ化炭素中に溶解または分散したメラニンを含み、２００〜 ３０００ｎｍの凝集体の粒度をもった、局所に使用するための製剤。
2. ２．フッ化炭素の量が１〜１００％ｗ／ｖである、請求項１記載の製剤。
3. ３．フッ化炭素が、脂肪族直鎖および分枝フルオロアルカン、単環式または二環 式の、場合によりフルオロアルキル置換された、フルオロシクロアルカン、過フ ッ素化された脂肪族または二環式アミン、ビス（ペルフルオロアルキル）エテン 、ペルフルオロポリエーテルおよびそれらの混合物からなる群から選択される、 請求項１または２記載の製剤。
4. ４．フッ化炭素が、ペルフルオロデカリン、Ｆ−ブチルテトラヒドロフラン、ペ ルフルオロトリブチルアミン、ペルフルオロオクチルブロミド、ビス−フルオロ （ブチル）エテンおよびＣ６〜Ｃ９−ペルフルオロアルカンからなる群から選択 される、請求項３記載の製剤。
5. ５．フッ化炭素の量が、２０〜１００％重量／容積、好ましくは４０〜１００％ 、特に７０〜１００％である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
6. ６．５０℃以下、好ましくは３０℃以下の臨界溶解温度を有する１種またはそれ 以上のフッ化炭素によって特徴づけられる、請求項１〜５のいずれか１項に記載 の製剤。
7. ７．リン脂質が、天然リン脂質、例えば大豆レシチンおよび卵レシチン、合成リ ン脂質および水素化レシチンおよび／または部分的に水素化されたリン脂質から なる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
8. ８．ホスファチジルコリンが、１０〜９９重量％、好ましくは３０〜９９％、特 に７０〜９０％の量で存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
9. ９．ホスファチジルコリンに加えて、リゾレシチンが１〜１０重量％の濃度範囲 で存在する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製剤。
10. １０．メラニンおよびフッ化炭素に加えて、天然油、例えばオリーブ油、大豆油 、ヒマワリ油、トリグリセリドまたは脂肪族アルカン、例えばペンタン、ヘプタ ン、ノナンまたはデカンからなる群、およびそれらの群の内または間の混合物か ら選択される溶解剤が存在する、請求項１記載の製剤。
11. １１．メラニンを１種またはそれ以上のフッ化炭素中に溶解または分散し、この 分散体をリン脂質と共に水性系中で均質化して、フッ化炭素およびメラニンを含 む、粒度２００〜３０００ｎｍの非対称性層状リン脂質凝集体に変えることを特 徴とする局所に使用するための製剤の製造方法。
12. １２．天然油、例えばオリーブ油、大豆油、ヒマワリ油、トリグリセリドまたは 脂肪族アルカン、例えばペンタン、ヘプタン、ノナンまたはデカンからなる群か ら選択される溶解剤、あるいは前記群の内または間の混合物が、メラニンおよび フッ化炭素に添加される、請求項１１記載の方法。
13. １３．表皮上の皮膚領域中にメラニンを導入するために非対称性層状リン脂質凝 集体を使用する方法であって、非対称性層状リン脂質凝集体はリン脂質および１ 種またはそれ以上のフッ化炭素からなり、その中にメラニンを溶解または分散し て含んでおり、凝集体の粒度は、２００〜３０００ｎｍの範囲内にあることを特 徴とする、上記方法。
14. １４．１０〜９９重量％、好ましくは３０〜９９％、特に７０〜９０％のリン脂 質のホスファチジルコリン含有率によって特徴づけられる、請求項１３記載の方 法。