HUT64320A - Process for production antiallergic imidazole derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds - Google Patents

Description

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US91/08782

A nemzetközi közzététel száma: WO 92/10491

A találmány tárgya a piperidinil-benzimidazol-származékok új osztályát képviselő (I) általános képletű vegyületek, az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás ezek előállítására.

Az (I) általános képletű új vegyületek H| antagonista hatásúak, allergiás betegségek kezelésében alkalmazhatók.

A találmány tárgya közelebbről (I) általános képletű új piperidinil-benzimidazol-származékok - ahol

Y jelentése C=0 vagy CHOH csoport;

A és B jelentése egymástól függetlenül:

a) - (CH₂) _n-z- (CH₂) mCOR-L általános képletű karbonil-csoport, ahol n és m jelentése egész szám, melynek értéke egymástól függetlenül 0-3 lehet, Z jelentése vegyértékkötés, oxigénatom vagy kénatom, jelentése OH csoport, 1-4 szénatomos alkoxivagy -NR₂F₃ általános képletű csoport, ahol R₂ és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent;

b) (b) általános képletű alkil-tetrazol-csoport, ahol d jelentése egész szám, melynek értéke 1-5;

c) (c) általános képletű aralkil-csoport, ahol R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- vagy -CF₃ csoport, d jelentése egész szám, melynek értéke 1-5 lehet;

f) -C(O)R₃ általános képletű oxo-csoport, ahol R₅ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, -CF₃ csoport, vagy -NR₂R₃ általános képletű csoport, ahol R₂ és R₃ jelentése az előzőekben megadott - és gyógyászatilag alkalmazható sóik, azzal a feltétellel, hogy »

1) A és B jelentése egyidejűleg aralkil-csoport nem lehet,

2) ha B jelentése olyan oxo-csoport, ahol R5 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, A jelentése aralkil-csoporttól eltérő kell legyen,

3) ha A és/vagy B jelentése olyan karbonil-származék, ahol Z jelentése vegyértékkötés, m és n értékének összege legalább 1 kell legyen,

4) ha A jelentése aralkil-csoport, B jelentése hidrogénatomtól eltérő kell legyen, és

5) A jelentése hidrogénatomtól eltérő.

Az (I) általános képletű vegyületek az allergiás betegségek kezelésében alkalmazhatók. A vegyületek farmakológiai hatása: gátolják a hisztamin hatását a Ηχ receptorokon, valamint PAF antagonisták. Ezen kívül gátolják a hisztamin, leukotrién és más autokoid felszabadulást érzékenyített hízósejtekből.

A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen.

a) a halogén kifejezés fluor-, klór- vagy brómatomot jelent;

b) a Hat vagy halogenid kifejezés klór-, bróm- vagy jódatomot jelent;

c) az ”1-4 szénatomos alkil kifejezés egyenes- vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkil-csoportot, így metil-, etil-, n-propil, izopropil-, η-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoportot jelent;

d) az 1-4 szénatomos alkoxi kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot, így metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izo-propoxi-, η-butoxi-, izo-butoxi- vagy tercbutoxi-csoportot jelent;

e) a -C(O)- jelölés karbonil-csoportot jelent, amelynek szerkezeti képlete: 0

II

-c-

f) a CHOH jelölés hidroxi-metilén-csoprtot jelent;

g) az aralkil-származék kifejezés (c) általános képletű csoportot jelent;

h) az amido-tetrazol kifejezés (a) általános képletű csoportot jelent;

i) az alkil-tetrazol kifejezés (b) általános képletű csoportot jelent;

j) a karbonil-származék kifejezés -(CH₂)n-Z-(CH₂)_mCORf általános képletű csoportot jelent;

k) az alkil-származék kifejezés -(CH₂)_n-Z-(CH₂)mCH^ általános képletű csoportot jelent;

l) az oxo-származék kifejezés -C(O)Rg általános képletű csoportot jelent;

m) a tét kifejezés a (d) képletű tetrazol-csoportot jelöli.

A gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só kifejezés az (I) általános képletű bázis vegyületek vagy intermedierjeik nem toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sóit jelenti.

Megfelelő sókat képző szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav; a savas fémsók, így a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát, kálium-hidrogén-szulfát.

Megfelelő sókat képző szerves savak például a mono-, di- és tetrakarbonsavak, így az ecetsav, glikolsav, tej sav, piruvinsav, malonsav, brokősav, glutársav, fumársav, almasav, borostyánkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoésav, hidroxi-benzoésav, fenil-ecetsav, fahéj sav, szalicilsav, 2-fenoxi

·« · • ·

-benzoésav, p-toluolszulfonsav; valamint a szulfonsavak, így metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav.

A fenti sók hidratált és gyakorlatilag vízmentes formában létezhetnek. A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói általában vízoldhatók és a különféle hidrofil szerves oldószerekben is oldódnak; ezt bizonyítja magasabb olvadáspontjuk is.

A gyógyászatilag alkalmazható bázis addíciós só kifejezés az (I) általános képletű vegyületek vagy intermedierjeik bázis szerves vagy szervetlen addíciós sóit jelentik.

Megfelelő sókat képző bázisok az alkálifém- vagy alkáliföldfém hidroxidok, így a nátrium-, kálium-, kalcium, magnéziumvagy bárium-hidroxidok; ammónia; alifás, aliciklusos vagy aromás szerves aminok, így metil-amin, dimetil-amin, trimetil-amin, valamint különféle szubsztituált piridinek.

Bizonyos (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek formájában léteznek, ezért a leírásban az (I) általános képletű vegyületek az optikai izomert és a optikai izomerek keverékét egyaránt jelenthetik. Az optikai izomereket valamilyen, az irodalomban imsert módon, így a királis stacioner fázisok kromatografálásával vagy királis sók rezolválásával és az ezt követő szelektív kristályosítással választhatjuk szét és nyerhetjük ki. Természetesen, optikailag aktív kiindulási anyagot alkalmazva a végtermék a megfelelő izomer lesz.

A találmány szerinti piperidinil-benzimidazol-származékok mindig tartalmaznak egy A szubszrtituenst a benzimidazol gyűrű 1-es helyén és egy B szubsztituenst a piperidinil gyűrű 1-es helyén. Ezek a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek. A és B egyidejűleg nem lehet aralkil-csoport. Az olyan (I) • ·

- 6 általános képletü vegyületekben, ahol A vagy B jelentése aralkil-csoport, ennek az aralkil-csoportnak a fenil gyűrűje adott esetben R4 szubsztituenssel lehet szubsztituálva. R4 legfeljebb három hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst jelenthet. Ezek a szubsztituensek orto, méta, para helyzetben egyaránt lehetnek, és lehetnek azonosak vagy különbözőek. Az olyan (I) általános képletü vegyületekben, ahol A és/vagy B jelentése karbonil-származék, ahol R]_ jelentése NR2R3 csoport vagy oxoszármazék, ahol R5 jelentése NR2R3 csoport, R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző szubsztituens lehet.

Az (I) általános képletü új piperidinil-benzimidazol-származékok ismert módokon állíthatók elő.

Olyan (I) általános képletü vegyületek általános előállítási eljárását ismerteti az A. reakcióvázlat, ahol A jelentése alkilvagy aralkil-csoport, B jelentése karbonil-, alkil-, vagy oxocsoport, illetőleg aralkil-csoport vagy hidrogénatom. Az A. reakcióvázlat vegyületeinél minden szubsztituens jelentése az előzőekben megadott, hacsak más jelölés nincs.

·· • · *

A. reakcióvázlat

C. acilezés

1) bázis (1) -----------------------,

2) (2) a. lépés védőcsoport eltávolítás (3) --------------b. lépés

N-alkilezés

1) bázis (4) -------------------► (6)

2) B'-Hal (5)

c. lépés

	kívánt esetben redukció
(6)	---------------------- (7) d. lépés
A' =	(c) vagy -(CH2)n-Z-(CH2)m-CH3
B' =	-(CH2)n-Z-(CH2)m-COR1.-(CH2)n-Z-(CH2)m-CH3, -C(O)R5 vagy (c)
R1 =	1-4 szénatomos alkoxi-csoport

Az A. reakcióvázlatban ismertetett reakció több lépéses előállítási eljárás.

Az a lépésben az (1) általános képletű megfelelő N-alkilezett benzimidazol-származékot a (2) általános képletű piperidinil-származékkal acilezzük bázisos körülmények között, a (3) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származékok keletkezése közben.

Például úgy járunk el, hogy az (1) általánosképletű benzimidazol-származék oldatát szerves lítium vegyülettel, így n-butil-lítiummal vagy t-butil-lítiummal, előnyösen t-butil-lítiummal « · « • ·

- 8 kezeljük körübelül 5 perc - körülbelül 30 perc, előnyösen körülbelül 15 perc ideig; a reakcióhőmérséklet körülbelül -90°C és körülbelül -50°C közötti, előnyösen körülbelül -78°C. A szerves lítium vegyület körülbelül 1.0 és körülbelül 1.1 ekvivalensnyi mennyiségben kell jelen legyen, 1 mól benzimidazol vegyületre számítva; az alkalmazott szerves lítium vegyület előnyösen ekvimoláris mennyiségű az alkalmazott benzimidazol-származékkal. A reakciót általában vízmbentes körülmények között, valamilyen megfelelő szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban hajtjuk végre.

Ezt követően a (2) általános képletü piperidinil-származékot hozzáadjuk a reakcióelegyhez és az elegyet körülbelül -78°C-ról körülbelül 0°C-ra melegítjük. A reakcióelegyben a piperidinil-származék és a benzimidazol-származék előnyösen körülbelül ekvimoláris mennyiségben van jelen, a reakciópartnerek kis feleslege megengedhető a reakcióban. A reakcióidő körülbelül 20 perc és körülbelül 5 óra között van, előnyösen körülbelül 30 perc. A reakciót ezután valamilyen protonforrás, így például telített vizes ammónium-klorid vagy metanol hozzáadásával lefojtjuk. A kapott reakcióelegyet valamilyen megfelelő oldószerrel, így etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát vagy magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban bepároljuk.

A kapott (3) általános képletü piperidinil-benzimidazol-származékot ismert módon tisztíthatjuk. Például, a kapott koncentrátumot eluensként valamilyen megfelelő szerves oldószer, így etil-acetát alkalmazásával kromatografálhatjuk. Az eluens elpárologtatása után a kapott terméket valamilyen megfelelő ··< · · • « · · • ♦·· • · • » · · ·

- 9 oldószer, így például ciklohexén alkalmazásával átkristályosíthatjuk. Más megfelelő oldószerrendszer alkalmazása is lehetséges.

A b. lépésben a (3) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származék piperidin funkciós csoportját eltávolítjuk ismert módon savas körülmények között, a (4) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származék keletkezése közben. Például a t-butiloxikarbonil (t-BOC) csoportot trifluorecetsawal hasíthatjuk le.

A c. lépésben a (4) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származék piperidin funkciós csoportját N-alkilezzük bázisos körülmények köüzött, az (5) általános képletű megfelelő alkil-halogeniddel, a (6) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származék keletkezése közben. Például a (4) általános képletű vegyületet az (5) általános képletű megfelelő alkilhalogeniddel valamilyen bázis, így kálium-karbonát, kálium-hidrogénkarbonát, nátrium-karbonát nátrium-hidrogénkarbonát, trietilamin vagy piridén jelenlétében reagáltatjuk, keverés közben. A reakcióidő általában körülbelül 30 perc és körülbelül 48 óra közötti, a reakcióhőmérséklet körülbelül - 0°C körülbelül 100°C között van. Az alkil-halogenid nem-reagáló szubsztituensei megfelelnek a termék megfelelő szubsztituenseinek. A (6) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származékot ismert módon, vizes kezeléssel majd valamilyen szerves oldószeres extrahálással nyerjük ki a reakcióelegyből. Tisztítása is ismert módon, például átkristályosítással vagy kromatográfiával történhet. Általában a trifluorecetsavas só formájában lévő (4) általános képletű piperidinil-benzimidazol vegyületet in situ, az alkilezés alatt alakítjuk szabad bázis formává. Az esetben, amikor az (5) általános

- 10 képletű alkil-halogenid Hal-C(0)-NR2R3 általános képletű, a (4) vegyületet az alkil-halogenid hozzáadása előtt kell átalakítani szabad bázis formává, a nem kívánatos termékek keletkezésének elkerülése végett.

A kívánt esetben végrehajtott d lépésben a (6) általános képletű vegyület karbonil funkciós csoportját ismert módon redukálhatjuk a megfelelő hidroxi-metilén-csoporttá. Például úgy járhatunk el, hogy a (6) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származékot valamilyen kémiai redukálószerrel, így nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk valamilyen megfelelő oldószerben, így etanolban. A (6) vegyület és a redukálószer előnyösen ekvimoláris mennyiségben van jelen a reakciózónában, kis feleslegük nem zavarja a reakciót. A reakcióidő körülbelül 20 perc és körülbelül 5 óra közötti, előnyösen körülbelül 30 perc. A reakció lejátszódása után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a (7) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származékot ismert módon, vizes kezelés és valamilyen szerves oldószeres extrahálás után nyerhetjük ki a reakcióelegyből. Tisztítását szintén ismert módon, például az a lépésnél ismertetettek szerint átkristályosítással vagy kromatografálással végezhetjük.

Az olyan (6) vagy (7) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származékokat, ahol B' jeelntése -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_mC0R₁ általános képletű karbonil-csoport, ahol R^ 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, ismert módon, az észter-csoport elhidralízálásával tovább alakíthatjuk. Például úgy járhatunk el, hogy az észter-csoportot valamilyen vizes bázissal elhidrolizáljuk, majd ezt követő semlegesítés után az R^ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (6) vagy (7) vegyűlett ismert módon, például • · ♦ · · • ·« · « • ♦ · · ·

- 11 kristályosítással vagy ioncserés kromatográfiával kinyerjük a reakcióelegyből.

Kívánt esetben a szabad karbonsavat ismert módon tovább alakíthatjuk olyan amid-származékká, ahol Rj. jelentése -NR2R3 csoport. Például a (6) vegyületből származtatott szabad karbonsavat aktiválhatjuk imidazolid-származékává való átalakítással, 1,1'-karbonil-diimidazol segítségével, valamilyen megfelelő aprotikus oldószerrendszerben, így dimetil-formamidban és tetrahidrofuránban végrehajtott reakcióval. Az aktiválási reakciót általában inért atmoszférában, így argonban, keverés közben, szobahőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő 1-5 óra. A HNR2R3 általános képletű megfelelő amint - ahol R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott - hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A reakcióidő általában 2-5 óra, a reakcióhőmérséklet pedig szobahőfokból az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedhet. Ezt követően a reakcióelegyet maradékig pároljuk, vízben feloldjuk és sósavval kezeljük pH = 6 érték eléréséig. A kapott szilárd anyagot azután átkristályosítással vagy kromatográfiával tisztítjuk, az előzőekben ismertetett módon. Természetesen más, karbonsav-»amid átalakítási módszerek is alkalmazhatók, így savklorid képzés tionilkloridban, majd a megfelelő HNR2R3 aminnal történő reagáltatás.

A szabad karbonsavakat más olyan észter-származékokká is alakíthatjuk ismert módon, ahol R]_ jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport. Például eljárhatunk úgy, hogy a (6) általános képletű szabad karbonsavat savklorid-származékává alakítjuk tionil-kloriddal, valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így metilén-kloridban, majd a vegyületet a megfelelő alkohollal és egy megfelelő savkötő szerrel, így trietil-aminnal reagáltatjuk.

·

A kapott terméket ismert módon, az a. lépésben leírtak szerint átkristályosítással vagy kromatográfiával tisztíthatjuk.

A (6) általános képletű amidokat, karbonsavakat és észtereket a d. lépésben ismertetett módon a (7) általános képletű megfelelő alkoholokká redukálhatjuk.

Az A. reakcióvázlatbnan használt kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetők. Például bizonyos (1) általános képletű benzimidazol-származékokat ismertet a 4,908,372 számú USA-beli szabadalmi leírás. A (2) általános képletű intermediert a 07/736,194 bejelentési számú USA-beli szabadalmi bejelentés ismerteti.

Az alább következő példák az A. reakcióvázlatot szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

A példákban a következő rövidítéseket használjuk: g = gram; mmol = millimol; ml = milliliter, C° = Celsius⁰; TLC = vékonyrétegkromatográfia; mg = milligram; μΐ = mikroliter.

I. példa

1-{[(2-etoxi)-etil]-lH-benzimidazol-2-il}-{1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metánon hidroklorid (I A = alkilcsoport b = aralkilcsoport)

A. reakciólépés: 1-{[(2-etoxi)-etil]-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(t-butiloxi-karbonil)-4-piperidinil]-metánon

II, 8 g (0,1 mól) benzimidazolt és 20 ml dimetil-formamidot összekeverünk és argon atmoszférába helyezzük. 0°C hűtjük jeges vizes fürdővel és részletenként 3,3 g (0,11 mól) nátrium-hidridet adunk hozzá. Ezt követően eltávolítjuk a jeges-fürdőt és 30 percig keverjük az elegyet, majd cseppenként 11,1 ml (0,101 mól)

2-klóretil-etil-étert adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 1 é j szakán át keverjük. Ezután a reakciót vízzel lefojtjuk és az elegyet víz és 2:1 arányú etil-acetát:toluol között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer mossuk vízzel, majd egyszer telített nátrium-klorid oldattal, végül magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 14 g nyers terméket kapunk. Ezt gyors folyadékkromatográfiával (eluens 20% aceton/metilén-klorid) tisztítjuk. így sárga olajat kapunk. Desztillációval tovább tisztítva 1-{[(2-etoxi)-etil]-lH-benzimidazol}-t kapunk színtelen olaj formáj ában.

Forráspont 170°C, 0,02 Hgmm.

Elemanalízis eredmények a C₁₁H₁₄N₂0.0,3H₂O képletre:

számított: C, 67,53; H, 7.52; N, 14.32.

talált: C, 67,54, Z, 7.52; N, 14.73.

Az előző lépésben kapott 1-(2-etoxi)-etil-lH-benzimidazol

10,8 g-ját (56,52 mmol) és 100 ml tetrahidrofuránt argon atmoszférában összekeverünk. Száraz jég-izopropanol fürdőn lehűtjük, kb. -78°C-ra. Ezt követően cseppenként 36,6 ml 1,7 molos pentános terc-butillítium oldatot adunk hozzá (67,2 mmol) és 20 percig keverjük. Ezután 15,39 g (56,52 mmol) N-(t-butiloxi-karbonil)-4-(N-metil-N-metoxi-karboxamid)-piperidin 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet -78°C 2,5 óra hosszat keverjük, 20 ml metanollal lefojtjuk, a jeges fürdőt eltávolítjuk és az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Ezt követően 100 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal lefojtjuk a reakciót. Az elegyet víz és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist • · · • 4444 w· ··04

- 14 etil-acetáttal extraháljuk kétszer. A szerves fázisokat egyesítjük és telített nátrium-klórid oldattal mossuk. Ezután nátrium-szulfát felett szárítjuk egy éjszakán át, a szárítószer kiszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Gyors folyadékkromatográfiával való tisztítás után (eluens: etil-acetát), megkapjuk a nyers terméket, amelyet tovább tisztítunk gyors folyadékkromatográfiával (eluens 25% etil-acetát/hexán), így megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában. Egy mintát ciklohexán/hexán elegyből átkristályosítunk és 25°C-on 1 Hgmm-nél 16 órán át szárítjuk elemanalízis-mérés céljára.

Olvadáspont: 96-98°C. Ez a vegyület a 69. oldalon ismertetett ileum screen vizsgálaton tengerimalacoknál Van Rossum módszerével vizsgálva 6,21 pAl értéket mutatott.

Elemanalízis eredmények a C₂2^H3i^N3°4 összegképletre: számított C, 65.82; H, 7.78; N, 10.48;

talált: C, 65.97; H, 8.07; N, 10.48

b. lépés: 1-{[(2-etoxi)-etil]-lH-benzimidazol-2-il}-[1-(4-piperidinil)]-metánon, trifluorecetsav

10,71 g (26,67 mmol) 1-{[(2-etoxi)-etil]-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(t-butiloxi-karbonil)-4-piperidinil]-metanont és 75 ml trifluor-ecetsavat összekeverünk. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezt követően jeges vizes hűtés közepette etiléter/hexán eleggyel trituráljuk. A kapott fehér szilárd anyagot kiszűrjük és hexánnal mosval megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Egy mintát 25°C-on egy higanymillimiéteren szárítunk elemanalízis céljára. Olvadáspont 136-138°C.

• · • · · • · ·· ·*· ·

	- 15 -
Elemanalízis	eredmények	a C17	H23	N3O2.CF3CO2H összegképletre:
számított:	c,	55.85;	H,	5.82;	N,	10.12
talált:	c,	54.74;	H,	5.89;	N,	9.96.

c. lépés: 1-{[(2-etoxi)-etil]-lH-benzimidazol-2-il}-(1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinll}-metánon hidroklorid

3,5 g (8,43 mmol) b. lépés cím szerinti vegyületet 1,9 g (8,85 mmol) l-metoxi-4-(2-bróm-etil)-benzolt, 2,91 g (21,08 mmol) kálium-karbonátot és 50 ml dimetil-formamidot összekeverünk. Az elegyet keverés közben 90°C-on tartjuk egy éjszakán át. Ezután hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, vízzel hígítjuk és 2:1 arányú etil-acetát:toluol eleggyel extraháljuk kétszer. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Kiί szűrjük, az oldószert vákuumban bepároljuk, így barna olajatL kapunk. Gyors folyadékkromatográfiával való tisztítás utánI (eluens: etil-acetát) 2,5 g narancssárgás olajat kapunk. Ez azi olajat etanol/etiléter elegyben fololdjuk, aktív szénnel kezeljük és szűrjük. Ezután éteres sósavat adunk hozzá, amíg savas nem lesz és egy éjszakán át hűtjük. Ezután a szilárd anyagot kiszűrjük, etiléterrel mossuk. Egy mintát 2-butanon-terc-butil-metiléterből átkristályosítva egy fehéres szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 154-156°C. Ez a vegyület a 69. oldalon

Van Rossum módszerével leírt tengerimalac ileum screen vizsgálaton 9-39-es pAl értéket mutatott.

Elemanalízis eredmények a C26H33N3O3.HC1.0,25H₂O összegképletre: számított: C, 65.53; H, 7.30; N, 8.82 talált:

C, 65.55; H, 7.48; N, 8.72.

2. példa

1-{í(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(metoxi-karbonil-metoxi-etil)-4-piperidinil]-metánon (I) általános képletű vegyület, ahol A = aralkilcsoport,

B = karbonilcsoport

a. lépés: 1-{[(fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-

-[1-(t-butiloxi-karbonil)-4-piperidinil]-metánon

1,21 g (5,68 mmol) 1-4-fluor-fenil-metil-lH-benzimidazolt és 25 ml tetrahidrofuránt összekeverünk. Szárazjég izopropoanol fürdőben kb. -78°C-ra lehűtjük, majd cseppenként 3,68 ml 1,7 molos pentános terc-butillítium oldatot adunk hozzá (6,25 mmol) és 20 percig keverjük. Ezután 1,55 g (5,68 mmol) N-(t-butiloxi-karbonil) -4- (N-metil-N-metoxi-karboxamid) -piperidin-t adunk hozzá 100 tetrahidrofuránban. Az elegyet -78°C-on 3 óra hosszat keverjük, a jeges fürdőt eltávolítjuk és hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Ezután az elegyet telített vizes ammónium-kloriddal lefojtjuk. Víz és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Ezután nátrium-szulfát felett 1 éjszakán át szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ezt követően gyors folyadékkromatográfiával tisztítunk (eluens: 25% etilacetát/hexán), így megkapjuk a nyersterméket. Ezt ciklohexán/hexán elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehér kristályos anyag formájában. Olvadáspont 114115°C. Ez a vegyület kisebb mint 7 pA2 értéket mutatott a 68. oldalon ismertetett tengerimalac ileum screenen.

Elemanalízis eredmények a C25H28FN3°3 összegképletre:
számított:	C, 68.63;	H,	6.45;	N,	9.60,
talált:	C, 68.63;	H,	6.49;	N,	9.50.

b. lépés: l-{[(4-fluor-fenll)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-

-[1-(4-piperidinil)]-metánon, trifluorectsavas só

1,65 g (3,57 mmol) a lépés cím szerinti vegyületet és 10 ml trifluor-ecetsavat összekeverünk, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezt követően 150 ml etiléterrel hígítjuk és az elegyet jeges fürdőn lehűtjük. A csapadékot szűréssel elkülönítjük és etiléterrel mossuk, majd szívással szárítjuk. Etanol/etiléterből való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen tűs kristályok formájában. Olvadáspont 213-215°C. Elemanalízis eredmények a C2qH₂qFN₃O.CF3CO2H összegképletre: számított: C, 58.54; H, 4.69; N, 9.31, talált: C, 58.55; H, 4.77; N, 9.29.

c. lépés: 1-{[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-

-[1-(metoxikarbonil-etil)-4-piperidinil]-metánon

5,83 g (12,91 mmol) b. lépés cím szerinti vegyületet, 3,0 g (15,3 mmol) metoxi-karbonil-metoxi-etil-bromidot, 5,29 g (38,25 mmol) kálium-karbonátot és 100 ml dimetil-formamidot összekeverünk, 1 éjszakán át 90°C-ra melegítve tartjuk keverés közben. Ezt követően hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, vízzel hígítjuk és 2:1 arányú etil-acetát/toluol eleggyel extraháljuk kétszer. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel, majd telített nátrium-klórid oldattal és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így egy olajat kapunk. Ezt az olajat gyors folyadékkromatográfiával tisztítva (eluens: 10% matanol/etil-acetát) sárgás barnás viaszos szi-

lárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot ciklohexán/hexán elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehér por formájában. Olvadáspont 85-86°C. Ez a vegyület a 68. oldalon ismertetett Schild módszer szerint készített tengerimalac ileum screenen 8,75-ös pAl értéket mutatott.

Elemanalízis eredmények a C25H2gFN3°4 összegképletre:
számított:	c,	66.21;	H,	6.22;	N,	9.27,
talált:	c,	66.11;	H,	6.21;	N,	9.20

3. Példa

1-{[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il·}-[1-(butoxikarbonil-metil)-4-piperidinil]-metánon

I általános képletű vegyület, ahol a = aralkilcsoport, b = karbonilcsoport.

4,0 g (8,86 mmol) l-{[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-piperidinil)]-metánon, trifluorecetsavas sót,

1,9 g (9,74 mmol) terc-butil-bróm-acetátot, 2,2 g (22 mmol) kálium-hidrogénkarbonátot, 129 ml tetrahidrofuránt és 30 ml vizet összekeverünk. Az elegyet keverés közben 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre és térfogatának felére koncentráljuk. A koncentrátumot vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etiléterrel. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így egy színtelen olajat kapunk. Gyors folyadékkromatográfiával való tisztítás után (eluens 30% etil-acetát/hexán) narancsszínű olajat kapunk. Ciklohexán/hexán elegyből való átkristályosítással megkapjuk a cím • · szerinti vegyületet sárga por formájában.

Olvadáspont: 129-131°C.

Elemanalízis	eredmények	a c26	H30	FN3O3.0.2CgHj_2 összegképletre:
számított: C,	69.75; H,	6.97;	N,	8.97
talált: C,	69.72; H,	7.14;	N,	9.11.

4. példa

1-{ [ (4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-[1-(karboxi-metil)-4-piperidinil]-metánon (I) általános képletü vegyület, ahol a = aralkilcsoport, b = karbonilcsoport

500 mg (1,11 mmol) 1-{[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(t-butoxi-karbonil-metil)-4-piperidinil]-matanont 2 ml trifluor-ecetsavban feloldunk és 2 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így egy olajat kapunk. Az olajat egy kis mennyiségű metanolban feloldjuk, vízzel hígítjuk és ioncserélő oszlopra tesszük (Bio-Rad kationcserélő gyanta AG 50W-X8, 200-400 finomság, hidrogén forma) és vízzel addig eluáljuk, amíg semleges nem lesz, majd In ammónium-hidroxiddal eluálunk. A bázisos frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 10 ml vízből kristályosítva a maradékot megkapjuk a cím szerinti vegyületet sárga kristályok formájában, olvadáspont: 152-156°C. Ez a vegyület a Van Rossum módszerrel mért tengerimalac ileum screen-en 8.63-as pA2 értéket mutatott.

Elemanalízis eredmények a C₂2H22^FN3°3 összegképletre:

számított: C, 66.82; H, 5.61; N, 10.63, talált:

C, 66.53; H, 5.55; N, 10.62.

·«· • · · · « * · · · · · • · · ·

5. példa

1-{[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-[1-etoxi-karbonil)-4-piperidinil]-metánon (I) általános képletü vegyület, ahol a = aralkilcsoport, b = karbonilcsoport.

3,00 g (6,65 mmol) 1-{[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-[1-(karboxi-metil)-4-piperidinil]-metánon, trifluor-ecetsavas sót 60 ml piridinben feloldunk és cseppenként 0,70 ml (7,3 mmol) klór-hangyasav-etilésztert adunk hozzá. Az elegyet 64 óra hosszat keverjük, a piridint vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetát/víz kétfázisú elegyben feloldjuk. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist kétszer mossuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és a mosást telített vizes nátrium-klorid oldattal folytatjuk. Ezt követően magnézium-szülfát felett szárítunk, szűrünk és a szűrletet vákuumban bepárolva egy olajat kapunk. Szilikagéles kromatográfiával (50% etil-acetát/hexán) tisztítva és ciklohexán/hexán elegyből való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag formájában, olvadáspont 92-96°C. Elemanalízis eredmények a C23^H24^FN3°3 összegképletre:

számított: C, 67.47; H, 5.91; N, 10.26, talált: C, 67.28; H, 5.96; N, 10.08.

6. példa

1-{[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}- [1-(N,N-dietil-karbamoil)-4-piperidinil]-metánon (I) általános képletü vegyület, ahol a = aralkilcsoport, b = oxocsoport.

•· · · · · · ·· ·· • · · · ·«··· *···«··· • · · · · ···· ··· · ·· ·· - 21 4,02 g (8,9 mmol) 1-{[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-[1-(4-piperidinil)]-metánon, trifluorecetsavas sót elválasztótölcsérbe helyezünk és etil-acetát, valamint 10% vizes kálium-hidroxid között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist további etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva 1-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-piperidinil)]-metanont kapunk sárga kristályok formájában.

2,68 g (7,94 mmol) l-([(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il)-[1-(4-piperidinil)]-metanont és 50 ml piridint összekeverünk, majd cseppenként 1 ml (8,68 mmol) dietil-karbamoil -kloridot adunk hozzá és az elegyet 1 éjszakán át keverjük. A piridin feleslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát In kétfázisú elegyével feloldjuk. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist további etil-acetáttal extraháljuk kétszer. Az összesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva narancsszínű olajat kapunk. Ezt gyors folyadékkromatográfiával tisztítva (eluens 30% etil-acetát/metilén-klorid) megkapjuk a cím szerinti vegyületet viszkózus sárga olaj formájában. Ez a vegyület a Van Rossum módszerével vizsgált tengerimalac ileum screen-en 7.7 pA2 értéket mutatott.

Elemanalízis eredmények a C25H₂9FN₄O₄ összegképletre:

számított: C, 68.79; H, 6.70; N, 12.83, talált:

C, 68.92; H, 6.72; N, 12.75.

7. példa — {f(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-(1-acetil-4-piperidinil)-metánon (I) általános képletű vegyület, ahol a = aralkilcsoport, b = oxocsoport.

3,0 g (6,65 mmol) l-{[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il)-[1-(4-pipridinil)]-metánon, trifluorecetsavas sót és 60 ml piridint összekeverünk, majd cseppenként 0,52 ml (7,3 mmol) acetil-kloridot adunk hozzá és egy éjszakán át keverjük. Ezután a piridin felesleget vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etilacetát/víz kétfázisú rendszerben feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer mossuk még további etilacetáttal. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva egy habot kapunk. Gyors folyadékkromatográfiával való tisztítás (eluens etil-acetát) után megkapjuk a nyers terméket szilárd anyag formájában. Etil-acetátból történő átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehér kristályos anyag formájában, olvadáspont: 161-163°C. Ez a vegyület a 69. oldalon ismertetett Van Rossum módszerrel mért tengerimalac ileum screen-en 7-nél kisebb pA2 értéket mutatott.

Elemanalízis eredmények a C22^H22^FN3°2 összeképletre: számított C, 69.64; H, 5.84; N, 11.02, talált: C, 69.83; H, 5.96; N, 11.06.

• ···

8. példa

1-{[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(trifluor-acetil)-4-piperidinil]-metánon (I) általános képletű vegyület, ahol a = aralkilcsoport, b = oxocsoport.

5,0 g (11,1 mmol) l-{[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il)-[1-(4-piperidinil)]-metánon, trifluorecetsavas sót és 70 ml piridint összekeverünk, majd cseppenként 1,62 g (12,2 mmol) trifluor-acetil-kloridot adunk hozzá és 1 éjszakán át keverjük. A piridin felesleget vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát/víz kétfázisú elegyben feloldjuk. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist kétszer extraháljuk még további etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepárolva egy habot kapunk. Gyors folyadékkromatográfiával való tisztítás után (eluens 10% etil-acetát/hexán) nyers terméket kapunk szilárd anyag formájában. Ciklohexánnal való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja: 135-137°C. Ennek a vegyületnek a Van Rossum módszerrel mért tengerimalac ileum screen-en mutatott pA2 értéke 7.99.

Elemanalízis eredmények a C22^H19^F4^N3°2 összegképletre: számított: C, 60.97; H, 4.42; N, 9.70, talált: C, 60.95; H, 4.52; N, 9.66.

A B. reakcióvázlat olyan (I) általános képletű vegyületek általános előállítási eljárást ismerteti, ahol A jelentése alkilvagy aralkilcsoport, B jelentése amido-tetrazol- vagy alkil-tetrazol-csoport. A B. reakcióvázlatban, hacsak más jelölés nincs, • · minden szubsztituens jelentése az előzőekben megadott.

B. reakcióvázlat

N-alkilezés

1) bázis (4) ----------------------,

2) B-hal (9) a lépés

B-oldallánc aktiválás (10) --------------► (11) b lépés kívánt esetben redukció

-------------------- (12) c lépés

A’ = (c) vagy - (CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-CH₃;

B = -(CH₂)_d-CN és B' = -(CH₂)_d-tet vagy

B = -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-COR₁ és B’ = -(CH₂)_nZ-(CH₂)_m-C(0)NH-tet;

R^ = 1-4 szénatomos alkoxi-csoport;

Az A helyen alkil- vagy aralkilcsoportot, B helyén amidotetrazol- vagy alkil-tetrazol-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott, általában több lépéses eljárással állítjuk elő.

Az a. lépésben a (4) általános képletű megfelelő piperidinil-benzimidazolt bázisos körülmények között N-alkilezzük a megfelelő (9) általános képletű alkil-halogeniddel a (10) általános képletű piperidinil-benzimidazol származék keletkezése közben. Általában a reakciókörülmények és az izolálási módszerek ugyanolyanok, mint az A. reakcióvázlat c. lépésében ismertetettek.

A (9) általános képletű megfelelő alkil-halogenid olyan vegyület, amelynek reakcióképes csoportjait tovább reagáltatjuk a kívánt termék előállítása céljából. Például ha a (11) általános képletű piperidinil-benzimidazol származékot kívánjuk előállítani, ahol a B' csoport jelentése alkil-tetrazol, a megfelelő (4) általános képletű piperidinil-benzimidazol származékot N-alkilezzük valamilyen Hal-(CH₂)j-CN (9) általános képletű alkil-halogeniddel. Hasonlóképpen, ha a kívánt vegyület a (11) általános képletű piperidinil-benzimidazol származék, ahol a B' csoport jelentése amido-tetrazol-csoport, a megfelelő (4) általános képletű piperidinil-benzimidazol származékot egy olyan (9) általános képletű alkil-halogeniddel N-alkilezzük, melynek általános képlete Hal-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-COR₁.

A b. lépésben a (10) általános képletű megfelelő piperidinil-benzimidazol B-oldallánca reagál a (11) általános képletű kívánt piperidinil-benzimidazol származék keletkezése közben.

Például a megfelelő (10) általános képletű piperidinil-benzimidazol származék - amelyet egy Hal-(CH₂)^-CN (9) általános képletű alkilezőszer alkalmazásával állítunk elő - nitril funkciós csoportját ismert módon egy tetrazol származékká alakítjuk át.

Általában úgy járunk el, hogy a (10) általános képletű megfelelő piperidin-benzimidazol származékot, amely egy nitril funkciós csoportot tartalmaz, molfeleslegben vett nátrium-aziddal reagáltatjuk molfeleslegben vett ammónium-klorid jelenlétében. A reakciót általában egy megfelelő szerves oldószerben, így dimetil-formamidban hajtjuk végre, a reakcióidő keverés közben kb. 2-24 óra, a reakcióhőmérséklet pedig szobahőmérséklettől 120°C-ig tart. A reakciózónából kinyert tetrazol származékot ismert extrakciós módszerekkel nyerhetjük ki és kromatográfiával tisz • · ·«· títhatjuk.

Hasonló módon eljárva a (10) általános képletű piperidinil-benzimidazol származék - amelyet egy Hal-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-CORx (9) általános képletű alkilezőszerrel, ahol jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoprot, állítunk elő -, ismert módon egy amido-tetrazol származékká alakítunk. Például ha jelentése -O-terc-butil-csoport, a terc-butil-észter funkciós csoportot először hidrolizáljuk a megfelelő karbonsavvá savas körülmények között, így például trifluor-ecetsav alkalmazásával. A szabad karbonsavat ezután imidazolid származékává való átalakítással aktiváljuk, ezt 1,1-karbonil-diimidazol segítségével hajtjuk végre valamilyen megfelelő aprotikus oldószerrendszerben, így dimetil-formamidban és tetrahidrofuránban. Az aktiválási reakciót általában inért atmoszférában, így argonban hajtjuk végre, a reakcióidő 2-5 óra, miközben a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 5-amino-tetrazolt adunk és a reakcióelegyet 2-5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután maradékig koncentráljuk, a maradékot vízben feloldjuk és sósavval kezeljük, amíg pH = 6 értéket nem kapunk. A kapott amido-tetrazol származékot ezután átkristályosítással vagy kromatográfiával tisztítjuk az előzőekben ismertetett módon. Egyéb ismert karbonsav-*amid átalakítási módszerek is alkalmazhatók, így tionil-klorid segítségével való savklorid képzés valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így metilén-kloridban, majd 5-amino-tetrazollal való reagáltatás.

A kívánt esetben végrehajtott c. lépésben a (11) általános képletű piperidinil-benzimidazol származék karbonil funkciós csoportját a megfelelő hidroxi-metilén-csoporttá redukálhatjuk az • *· · • «·<· ·· ·· ·· ««<··· • · ··· ·· • · · · *·· « ·· ·· előzőekben az A. reakcióvázlat b. lépésében ismertetett módon, a (12) általános képletű piperidinil-benzimidazol származék keletkezése közben.

A B. reakcióvázlatban használt kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak.

Az alább következő példák a B. reakcióvázlatot szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

9. példa

1-{[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-[1-(tetrazol-acetamid)-4-piepridinil]-metánon (I) általános képletű vegyület, ahol A = aralkilcsoport,

B = amidotetrazol-csoport.

376 mg (0,951 mmol) l-{[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(karboxi-metil)-4-piperidinil]-metanont 7 ml vízmentes dimetil-formamidot és 11 ml vízmentes tetrahidrofuránt összekeverünk és argon atmoszférába helyezzük. 162 mg (1,00 mmol) 1,1-karbonil-dimidazolt adunk hozzá és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután 85,7 mg (1,01 mmol) 5-amino-tetrazolt adunk hozzá és 2 óra hosszat hevítjük visszafolyató hűtő alatt. A maradékot koncentráljuk és 10 ml vízben feloldjuk. Ezután 0,3n sósavval kezeljük, amíg pH = 6 értéket nem kapunk. A kapott fehér szilárd anyagot szűrjük és levegőn szárítjuk 1 éjszakán át, így fehér szilárd anyagot kapunk. Etanolból való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehér por formájában, olvadáspont: 175-179°C. Ez a vegyület 8,62 pA2 értéket mutatott a Schild módszerrel mért tengerimalac ileum screen-en.

♦ · ·

Elemanalízis eredmények a C23H23FNQO2 összegképletre: számított: C, 59.73; H, 5.01; N, 24.23, talált: C, 59.80; H, 5.07; N, 24.10.

A C. reakcióvázlat olyan (I) általános képletű vegyületek általános előállítási eljárását ismerteti, ahol B jelentése 0x0-, karbonil-, alkillszármazék, aralkilcsoport vagy hidrogénatom és A jelentése 0x0-, alkil-, vagy karbonilcsoport. A C. reakcióvázlatban, hacsak más jelölés nincs, minden szubsztituens jelentése az előzőekben megadott.

N-alkilezés

1) Bázis (13) -----------------------·

2) A'-Hal (14) a lépés kívánt esetben redukció (18) -------------------- d lépés

C. reakcióvázlat

Védőcsoport eltávolítás (15) ------------------► b lépés (19)

N-alkilezés

1) Bázis (16) ------------------► (18)

2) B'-Hal (17) c lépés

A' = -(CH₂)_m-Z-(CH₂)_m-CORi vagy -C(O)R₅ vagy

-(CH₂)n-Z(CH₂)_m-CH3

B' = (c), -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-CORi, -C(0)R₅vagy

-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-CH₃

Rx = 1-4 szénatomos alkoxi-csoport.

í .· ··: ··.

···« ··· 9 ._β*

- 29 A Β. reakcióvázlatban előállított (I) általános képletü vegyületeket többlépéses eljárással állíthatjuk elő. Az a lépésben a (13) általános képletü megfelelő piperidinil-benzimidazol származék benzimidazol funkciós csoportját N-alkilezzük bázisos körülmények között a megfelelő (14) általános képletü alkilhalogeniddel a (15) általános képletü piperidinil-benzimidazol származék keletkezése közben. Általában a reakciókörülmények és az izolálási eljárás olyan mint az előzőekben az A. reakcióvázlat c. lépésben ismertettük.

A b. lépésben a (15) általános képletü pipridinil-benzimidazol származék piperidin funkciós csoportját eltávolítjuk savas körülmények között a (16) általános képletü piperidinil-benzimidazol származék keletkezése közben. Az alkalmazott módszerek ismertek és általában az A. reakcióvázlat b. lépésében ismertetettek szerintiek.

A c. lépésben a (16) általános képletü piperidinil-benzimidazol származék piperidin funkciós csoportját N-alkilezzük bázisos körülmények között, a (17) általános képletü megfelelő alkil-halogeniddel a (18) általános képletü piperidinil-benzimidazol származék keletkezése közben. A reakciókörülmények és az izolálás módszere az előzőekben az A. reakcióvázlat c. lépésében megadottak szerinti.

A kívánt esetben végrehajtott lépésben a (18) általános képletü piperidinil-benzimidazol származék karbonil funkciós csoportját redukálhatjuk a megfelelő hidroxi-metilén-csoporttá az előzőekban az A. reakcióvázlat d. lépésében ismertetettek szerint eljárva (19) általános képletü piperidinil-benzimidazol szárma zék keletkezése közben.

·· • · ···· ···

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol A és/vagy B jelentése karbonil-csoport, az észter funkciós csoportokat, ahol Rf jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsöpört, szabad karbonsavakká alakíthatjuk, ahol Rf jelentése OH csoport vagy amidokká alakíthatjuk, ahol Rf jelentése -NR2R3 csoport vagy más észterekké alakíthatjuk az előzőekben az A. reakcióvázlatban ismertetett módon.

Ezeket a (18) általános képletű amidokat, karbonsavakat és észtereket ezután a megfelelő (19) általános képletű alkoholokká redukálhatjuk az előzőekben a kívánt esetben végrehajtott d. lépés szerint eljárva.

A C. reakcióvázlat kiindulási anyagai a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak. Például a (13) általános képletű piperidinil-benzimidazol származékokat a 4,908,372 számú USA-beli szabadalmi leírás ismerteti.

Az alább következő példák a C. reakcióvázlatot szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

10. példa

1-{[(2-etoxi)-etil]-lH-benzimidazol-2-il)-[1-(metoxikarbonil-etil)-4-piperidinil]-metánon

a. lépés: 1-{[(2-etoxi)-etil]-lH-benzimidazol-2-il}-[1-(t-butiloxi-karbonil)-4-piperidinil] -metánon

4,25 g (12,91 mmol) 1-{[ (2-etoxi)-etil]-lH-benzimidazol-2-il}-[1-(t-butiloxi-karbonil)-4-piperidinil]-metanont, 2,34 g (15,3 mmol) 2-bróm-etil-etilétert, 5,29 g (38,25 mmol) kálium-karbonátot és 100 ml dimetil-formamidot összekeverünk. 90°C-on 1 éjszakán át keverjük. Ezután hagyjuk lehűlni szobahőmérséklet• · . ········· • · » ··· ··« - 31 - .:.. .:. : ..· ..· re, vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal és magnézium-szülfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

b. lépés: 1-{[(2-etoxi)-etil]-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-

-piperidinill)]-metánon

10,07 g (26,27 mmol 1-{[(2-etoxi)-etil]-lH-benzimidazol-2-il}-[1-(t-butiloxi-karbonil)-4-piperidinil]-metanont és 75 ml trifluor-ecetsavat összekeverünk. Szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakció lejátszódik. Ezután az elegyet vízbe öntjük és szilárd nátrium-hidrogénkarbonáttal gondosan semlegesítjük. Etil-acetáttal extrahálunk kétszer, telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítunk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva és kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

c. lépés: 1-{[(2-etoxi)-etil]-lH-benzimidazol-2-il]- [1-(metoxikarbonil-metoxi-etil)-4-piperidinil]-metánon

3,89 g (12,91 mmol) l-{[(2-etoxi)-etil]-lH-benzimjidazol-2-il]-[1-(4-piperidinil)]-metanont, 3,01 (15,3 mmol) metoxi-karbonil-metoxi-etil-bromidot, 5,29 g (38,25 mmol) kálium-karbonátot és 100 ml dimetil-formamidot összekverünk. Keverés közben 90°C-on egy éjszakán át tartjuk, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk háromszor, majd sós vízzel egyszer és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

11. példa

1-{[(2-etoxi)-etil]-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(karboxi-metoxi-etil)-4-piperidinil]-metánon

0,9 g (2,15 mmol) l-{[(2-etoxi)-etil]-lH-benzimidazol-2-il}-[1-(metoxikarbonil-metoxi-etil)-4-piperidinil]-metanont 20 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán:víz elegyben feloldunk. Ezután 932 mg (8,5 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk hozzá. Lezárjuk a lombikot és 60°C-ra hevítjük 3 óra hosszat. Ezután etil-acetát/víz eleggyel hígítjuk, az elegyet megsavanyítjuk és a szerves fázist elkülönítjük. Magnézium-szulfát felett való szárítás, az oldószer vákuumban való elpárolgtatása és ioncserélős kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítását ismerteti a D. reakcióvázlat, ahol A jelentése karbonil- vagy oxo-csoport és B jelentése alkil-tetrazol- vagy amido-tetrazol-csoport. A D. reakcióvázlatban minden szubsztituens jelentése, hacsak más jelölés nincs, az előzőekben megadott.

D. reakcióvázlat (20)

N-alkilezés

B-oldallánc

Kívánt esetben

1) Bázis aktiválás (22)

2) B-Hal (21) redukció (23) -----------------------► (24) c lépés a lépés

A' = -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-COR₁ vagy -C(O)R₅,

B = -(CH₂)_d-CN és B' = -(CH₂)_d-tet vagy

B = -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-COR_lf és B' = -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_mC(0)-NHtet R^ = 1-4 szénatomos alkoxi-csoport,

R , = t-butiloxi-csoport.

A D. reakcióvázlatban ismertetett eljárás a megfelelően szubsztituált (I) általános képletű vegyületek előállítására több lépéses eljárás.

Az a. lépésben a (20) általános képletű megfelelő piperidinil-benzimidazol származékot N-alkilezzük bázisos körülmények között, a megfelelő (21) általános képletű alkilhalogenid segítségével a (22) általános képletű piperidinil-benzimidazol származék keletkezése közben. Általában a reakciókörülmények és az izolálási módszerek az A. reakcióvázlat c. lépésében ismertetettek.

A b. lépésben a (22) általános képletű piperidinil-benzimiadazol származék B-oldalláncát aktiváljuk a (23) általános képletű kívánt piperidinil-benzimidazol származék keletkezése közben. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol A' jelentése karbonilcsoport és B' jelentése amido-tetrazol-csoport, a B-oldallánc aktiválását össze kell kötni a -(CH₂)n^-Z-(CH2)m^C0Ri> általános képletű csoport észter funkciós csoportjának szelektív eltávolításával a -(CH2)_n-Z-(CH₂)_m-COR₁ általános képletű csoport A-oldalláncának észter funkciós csoportja jelenlétében. Például ha R^, jelentése terc-butiloxi-csoport és Rí 1-4 szénatomos alkoxicsoport, terc-butiloxi kivételével, R_lf-t szelektíve el lehet távolítani valamilyen savval való

kezeléssel, ilyen sav például a trifluor-ecetsav. Egyéb megfelelő észter védőcsoportok kiválasztása és alkalmazása jól ismert a szakember számára. Ezt ismerteti a következő irodalom: Protecting Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Greene (John Wiley and Sons 1981) .

A kívánt esetben végrehajtott c. reakciólépésben a (23) általános képletű piperidinil-benzimidazol vegyület karbonil funkciós csoportját a megfelelő hidroxi-metilén-csoporttá redukálhatjuk az A. reakcióvázlat d. lépésében ismertetett módon, a (24) általános képletű piperidinil-benzimidazol származék keletkezése közben.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek esetében, ahol A jelentése karbonilcsoport, az észter funkciós csoportokat, ahol Rj_ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, szabad karbonsavakká alakíthatjuk, ahol R-j_ jelentése hidroxilcsoport vagy amidokká alakíthatjuk, ahol R| jelentése -NR2R3 csoport vagy egyéb észterekké alakíthatjuk az A. reakcióvázlatban ismertetett módon.

Ezek a (23) általános képletű amidok, karbonsavak és észterek a (24) általános képletű megfelelő alkoholokká redukálhatok a kívánt esetben végrehajtott d. lépésben ismertetettek szerint.

A D. reakcióvázlatban alkalmazott kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre álló anyagok. Például a terc-butil-3-bróm-propionátot a Bull. Soc. Chim. Fr. 12, 2985-6, 1984 közleményben ismertetett irodalom ismerteti.

Az alább következő példák a D. reakcióvázlatot illusztrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

• ·· ♦ ·· ·· » · · · · * · ·« · · • · · • · · · ·

12. példa

1-[(1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il]-[5-(tetrazolil-butil)-4-piperidinill-metánon

C. reakciővázlat, a. lépés: 1-[(1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(t-butiloxi-karbonil)-4-piperidinil]-metánon

4,25 g (12,91 mmol) lH-benzimidazol-2-il-[1-(t-butiloxi-karbonil)-4-piperidinil]-metanont, 3,01 g (15,3 mmol) metoxi-karbonil-metoxi-etil-bromidot, 5,29 g (38,25 mmol) káliumkarbonátot és 100 ml dimetil-formamidot összekeverünk és 90°C-ra melegítünk, 1 éjszakán át keverjük. Ezután hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva és kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

C. reakcióvázlat, b. lépés: 1-[ (1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-piperidinil)]-metánon

11,9 g (26,67 mmol) 1-[(1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-1H-benzimidazol-2-il]-[1-(t-butiloxi-karbonil)-4-piperidinil]-metanont és 75 ml trifluorecetsavat összekeverünk, szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakció le nem játszódik. Ezt követően vízre öntjük és gondosan semlegesítjük szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal. Kétszer extraháljuk etil-acetáttal, telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva és kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

a. lépés: 1-[ (1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-

-2-il]-[1-(4-ciano-butil)-4-piperidinil]-metánon

4,45 g (12,91 mmol) l-[(l-metoxikarbonil-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-piperidinil)]-metanont 2,5 g (5,3 mmol)

5-bróm-valeronitrilt, 5,29 g (38,25 mmol) kálium-karbonátot és 100 ml dimetilformamidot összkeverünk. 90°C-ra melegítjük és 1 éjszakán át melegítjük. Ezután hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és kromatográfiával való tisz-títás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

b. lépés: 1-[(1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-

-2-il]-[1-(5-tetrazolil-butil)-4-piperidinil]-metánon

25,3 g (59,4 mmol) 1-[(1-metoxi-karbonil-metoxi-etil)-1H-benzimidazol-2-il]-[1-(4-ciano-butil)-4-piperidinil]-metanont,

3,9 g (59,4 mmol) nátriumazidot, 3,2 g (59,4 mmol) ammónium-kloridot és 30 ml dimetil-formamidot összekeverünk, 115-120°C-ra melegítjük, és így tartjuk 4 órán át. Ezt követően lehűtjük és további 3 ekvivalens nátrium-azidot és ammónium-klóridőt adunk hozzá. Még további 18 óra hosszára 115-120°C-ra melegítjük. Ezután az elegyet vízre öntjük (500 ml) és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük és egymás után vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ioncserélő kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

13. példa

1-[(1-karboxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1- (4-tetrazol-butil)-4-piperidinil]-metánon

1,08 g (2,15 mmol) 1-[(1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-1H-benzimidazol-2-il]-[1-(4-tetrazol-butil)-4-piperidinil]-metanont 20 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán:víz elegyben feloldunk. Ezután 932 mg (8,5 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk hozzá. A lombikot lezárjuk és 60°C-ra melegítjük 3 óra hosszat. Ezután etil-acetát/víz eleggyel hígítjuk, megsavanyítjuk és a szerves fázist elkülönítjük. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és ioncserés kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

14. példa

1-[(1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2~il]-{1-[N-(5-tetrazol)-acetamidl-4-piperidinil)-metánon

a. lépés: 1-[(1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(terc-butil-acetát)-4-piperidinil]-metánon 4,45 g (12,91 mmol) l-[(l-metoxikarbonil-metoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-il]-(4-piperidinil)-metanont, 2,98 g (15,3 mmol) terc-butil-bróm-acetátot, 5,29 g (38,25 mmol) kálium-karbonátot és 100 ml dimetil-formamidot összekeverünk. Keverés közben 90°C-ra melegítjük és így tartjuk egy éjszakán át. Ezután hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal és magnézium-szülfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva és kromatográf iával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet .

·*·

b. lépés: 1-[(l-metoxikarbonil-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il]-{1-[N--(5-tetrazol)-acetamid]-4-piperidinil·}-metánon 12,24 g (26,67 mmol) 1-[(l-metoxikarbonil-metoxi-etil)-1H-benzimidazol-2-il]-[1-(terc-butil-acetát)-4-piperidinil]-metanont és 75 ml trifluor-ecetsavat összekeverünk. Szobahőmérsékleten addig keverjük az elegyet, amíg a reakció végbe nem megy. Ezután vízbe öntjük és szilárd nátrium-hidrogénkarbonáttal gondosan semlegesítjük. Ezután In sósavval gondosan semlegesítjük és kétszer extraháljuk etil-acetáttal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva és kromatográfiával tisztítva a 1-[(1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(karboxi-metil)-4-piperidinil]-metanont kapjuk.

4,03 g (10 mmol) 1-[(l-metoxikarbonil-metoxi-etil)-1H-benzimidazol-2-il]-[1-(karboxi-metil)-4-piperidinil]-metanont,

1,62 g (10 mmol) 1,1-karbonil-diimidazolt és 50 ml dimetil-formamidot összekeverünk argon atmoszférában. Szobahőmérsékleten néhány óra hosszat keverjük. Ezután 2,03 g (10 mmol) 5-amino-tetrazolt adunk hozzá és néhány óráig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízzel hígítjuk. Ezt ezután sósavval kezeljük pH = 6 értékig. Ezt követően az elegyet háromszor extraháljuk etil-acetáttal és a szerves fázist elkülönítjük. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

·· • «

- 39 - ............

15. példa

1-[(1-karboxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il] -{1-[N-(5-tetrazol)-acetamid]-4-piperidinil}-matanon

0,866 mg (2,15 mmol) 1-[(1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-1H-benzimidazol-2-il]-{1-[N-(5-tetrazol)-acetamid]-4-piperidinil}-metanont 20 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyben feloldunk. Ezt követően 932 mg (8,5 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk hozzá. A lombikot lezárjuk és 60°C-ra melegítjük 3 óra hosszat. Ezután az elegyet etil-acetát/víz eleggyel hígítjuk, megsava-nyítjuk és a szerves fázist elkülönítjük. Magnézium-szulfát felett való szárítás, az oldószer vákuumban való eltávolítása és ioncserés kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

Az A helyén alkil-tetrazol- vagy amido-tetrazol-csoportot, B helyén hidrogénatomot, oxocsoportot, karbonilcsoportot, alkilcsoportot, aralkil-csoportot vagy hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását szemlélteti az E. reakcióvázlat.

• ·

E. reakcióvázlat

N-alkilezés	Védőcsoport	N-alkilezés
1) Bázis	(27)	eltávolítás	(28)	1) Bázis
2) A-Hal (26)		b. lépés		2) B'-Hal (
a. lépés				c. lépés
A-oldallánc		Kívánt esetben
aktivitása	(31)	redukció		(32)
d. lépés		e. lépés

A = -(CH₂)_d-CN és A* = -(CH₂)_d-tet vagy

A = -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-COR₁, és A' = -(CH₂)_R-Z-(CH₂)_mC(Ο)NH-tét

B* = (c) ,

- <^CH2>n^_z_ (CH₂)_m-COR₁,-C(O)R₅ vagy

-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-CH₃

R^ = 1-4 szénatomos alkoxi-csoport

R^, = t-butiloxi-csoport

Az E. reakcióvázlat szerint a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket többlépéses eljárással állítjuk elő.

Az a. lépésben a (13) általános képletű vegyület benzimidazol funkciós csoportját N-alkilezzük bázisos körülmények között a (26) általános képletű megfelelő alkil-halogeniddel a (27) általános képletű piperidinil-benzimidazol származék keletkezése közben. A reakciókörülmények és az izolálási módszer az A.

«··» ·· ····* « · · ♦ «·· ·· • · · · » ···· ··· · ·· ··

- 41 reakcióvázlatban a c. lépésben ismertetettek szerinti.

A megfelelő (26) általános képletű alkil-halogenid olyan vegyület, amelynek rendelkeznie kell a kívánt termék előállítása szempontjából megfelelő funkciós csoporttal, amint az a D. reakcióvázlat a. lépésében ismertetettek szerint látható.

A b. lépésben a (27) általános képletű piperidinil-benzimidazol származék piperidin funkciós csoportjáról eltávolítjuk a védőcsoportot savas körülmények között a (28) általános képletű piperidinil-benzimidazol származék keletkezése közben. A reakcióban ismert módszereket használunk az A. reakcióvázlat b. lépésében ismertetettek szerint eljárva.

A b. lépésben szükséges lehet a karbonsav funkciós csoport újraészterezésére olyan esetben amikor A jelentése

- (CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-COR-]_, csoport. A reakciókörülmények következtében például a b. lépésben kapott terméket reagáltathatjuk nagy molfeleslegben vett terc-butil-acetáttal és molfeleslegben vett perklórsawal. Általában a reakciópartnereket 0-24°C-ig terjedő hőmérsékleten reagáltatjuk, a reakcióidő 24 órától 5 napig terjedhet. A terméket úgy nyerhetjük ki a reakciózónából, hogy először a szerves fázist extraháljuk vizes sósavval, semlegesítjük nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd valamilyen szerves oldószerrel, így etil-éterrel extrahálunk. A terméket ismert módon, például kromatografálással tisztíthatjuk.

A c. lépésben a (28) általános képletű megfelelő piperidinil-benzimidazol származék piperidinil funkciós csoportját N-alkilezzük bázisos körülmények között a megfelelő (29) általános képletű alkil-halogeniddel a (30) általános képletű piper·« ···· ··

- 42 - ............

ridinil-benzimidazol származék keletkezése közben. Általában a reakciókörülmények és a kinyerési eljárások az A. reakcióvázlat

c. lépésében ismertetettek szerintiek.

A d. lépésben a (3) általános képletű megfelelő piperidinil-benzimidazol A-oldalláncát aktiváljuk a B. reakcióvázlat b. lépésében ismertetettek szerint a kívánt (31) általános képletű piperidinil-benzimidazol szerkezet kialakítása céljából. Ha olyan (I) általános képletű vegyületet akarunk előállítani, ahol A jelentése amido-tetrazol-csoport és B jelentése karbonilcsoport, szükség van arra, hogy az A-oldalláncban az észter funkciós csoportot szelektíven elhidrolizáljuk ha a B-oldalláncnak is jelen van egy észter funkciós csoportja. Ezt a reakciót a D. reakcióvázlat b. lépésében ismertetettek szerint hajtjuk végre.

A kívánt esetben végrehajtott e. lépésben a (31) általános képletű piperidinil-benzimidazol származék karbonil funkciós csoportját redukálhatjuk a megfelelő hidroxi-metilén-csoporttá az előzőekben az A. reakcióvázlat d. lépésében ismertetettek szerint eljárva, ekkor a (32) általános képletű piperidinil-benzimidazol származék keletkezik.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol A jelentése alkil-tetrazol- vagy amino-tetrazol-csoport, B jelentése hidrogénatom, az A-oldalláncot a (27) általános képletű megfelelő piperidinil-benzimidazol-származék esetében aktiváljuk, a megfelelő N-védett piperidinil-benzimidazol-származék funkciós csoportjáról ezután eltávolítjuk a funkciós csoportot savas körülmények között az olyan (I) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származékok keletkezése közben, ahol A jelentése alkil-tetrazol- vagy amido-tetrazol-csoport és B jelen43 ·· · · · · · • · ·· · ·· • · · · ··· · 4· ·♦ tése hidrogénatom. Ez esetben ismert eljárásokat alkalmazunk az A. reakcióvázlat B. lépésében ismertetettek szerint eljárva.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol B jelentése karbonilcsoport, az észter funkciós csoportokat, ahol is R]_ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, szabad karbonsavakká alakíthatjuk, mely esetben R^ jelentése 0H-csoport. Az észter funkciós csoportokat amidokká is átalakíthatjuk, ahol is R-^ jelentése -NR₂R3-csoport, vagy más észterekké is átalakíthatjuk az A. reakcióvázlatban ismertetettek szerint eljárva.

Ezek a (31) általános képletű amido-karbonsavak és észterek a (32) általános képletű megfelelő alkohollá redukálhatók az A. reakcióvázlat d. lépésében ismertetettek szerint eljárva.

Az E. reakcióvázlat kiindulási anyagai a szakember számára nyilvánvalóan rendelkezésre álló vegyületek.

Az alább következő példák az E. reakcióvázlatot szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

16. példa

1-[(4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-4-piperidinil]-metánon

a. lépés: 1-[(4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(t-butiloxi-karbonil)-4-plperidinil]-metánon

4,25 g (12,91 mmol) lH-benzimidazol-2-il-[1-(t-butiloxi-karbonil)-4-piperidinil]-metanont, 2,5 g (15,3 mmol) 5-bróm-valeronitrilt, 5,29 g (38,25 mmol) kálium-karbonátot és 10 ml dimetil-formamidot összekeverünk. 90°C-ra melegítjük és keverés közben 1 éjszakán át így tartjuk, majd hagyjuk lehűlni szoba-

I »♦*· _ 44 _ ··*· ·». · .· hőmérsékletre, vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva és kromatográíiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

b. lépés: 1-[(4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-

-piperidinil)]-metánon

10,9 g (26,67 mmol) l-[(5-ciano-pentil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(t-butiloxi-karbonil)-4-piperidinil]-metanont és 75 ml trifluor-ecetsavat összekeverünk. Szobahőmérsékleten addig keverjük az elegyet, amíg a reakció végbe nem megy. Ezt követően vízbe öntjük és gondosan semlegesítjük szilárd nátriumhidrogén-karbonáttal. Ezt követően kétszer extraháljuk etil-acetáttal, nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva és kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

c. lépés: 1-[(4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(1-

-metoxikarbonil-metoxi-etil)-4-piperidinill-metánon

4,0 g (12,91 mmol) 1-[(4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-piperidinil)]-metanont, 3,0 g (15,3 mmol) metoxikarbonil-metoxi-etil-bromidot, 5,29 g (38,25 mmol) kálium-karbonátot és 10 ml dimetil-formamidot összekeverünk. 90°C-ra melegítve egy éjszakán át keverjük az elegyet, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítunk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva és kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím ·· 9 ···· ·« ·· *··· ·«··· • · · ·♦· ·· • · » · · ···· ·»· · ·· ·»

- 45 szerinti vegyületet.

d. lépés: 1-[(4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-4-piperidinll]-metánon

25,3 g (59,4 mmol) 1-[(4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-4-piperidinil]-metanont,

3,9 g (59,4 mmol) nátrium-azidot, 3,2 g (59,4 mmol) ammónium-kloridot és 30 ml dimetil-formamidot összekeverünk. 115-120°C-ra melegítjük az elegyet és 4 órán át így tartjuk, majd lehűtjük és újabb 3 ekvivalens nátrium-azidot és ammónium-klóridőt adunk hozzá. Az elegyet 18 óra hosszat 115-120°C-ra melegítve tartjuk, majd 500 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat elkülönítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Ezt követően magnézium-szülfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

17. példa

1-[(4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-11]-[1-(1-karboxi-metoxi-etil)-4-piperidinil]-metánon

1,01 g (2,15 mmol) 1-[(4-tetrazol-butil)-lH-benhimidazol-2-il]-[1-(1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-4-piperidinil]-metanont 20 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán:víz elegyben feloldunk. Ezután 932 mg (8,5 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk hozzá. A lombikot lezárjuk és 60°C-ra melegítjük 3 óra hosszat. Ezután etil-acetát/víz eleggyel hígítjuk, megsavanyítjuk és a szerves fázist elkülönítjük. Ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és ioncserélő kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti «* « ·*·» β« »· ···· ««*·· • · * ·«·«· • · · t> · ··«· · ♦· · ·» ·· vegyületet.

18. példa

1-{[N-(5-tetrazol)-acetamid]-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(metoxikarbonil-metoxi-etil)-4-piperidinill-metánon

a. lépés: 1-Γ(terc-butil-acetát)-lH-benzimidazol-2-ill-Γ1-

-(t-butiloxi-karbonil)-4-piperidinil]-matanon

4,25 g (12,91 mmol) lH-benzimidazol-2-il-[1-(t-butiloxi-karbonil)-4-piperidinil]-metanont, 2,98 g (15,3 mmol) terc-butil-bróm-acetátot, 5,29 g (38,25 mmol) kálium-karbonátot és 100 ml dimetil-formamidot összekeverünk, majd 90°C-ra melegítve keverés közben 1 éjszakán át ezen a hőfokon tartjuk. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk, vízzel, majd egyszer telített nátrium-klorid oldattal és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet kromatográfiás tisztítás után.

b. lépés: 1-[(terc-butil-acetát)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-

-(4-piperidinil)]-metánon

12,05 g (26,67 mmol) 1-[(terc-butil-propionát)-lH-benzimidazol-2-íl]-[1-(terc-butil-acetát)-4-piperidinil]-metanont és 75 ml trifluorecetsavat összekeverünk. Szobahőmérsékleten addig keverjük az elegyet, amíg a reakció le nem játszódik. Ezután vízre öntjük és gondosan semlegesítjük szilárd nátrium-hidrogénkarbonáttal. Ezután az elegyet etil-acetáttal extraháljuk kétszer, telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szülfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva és kro• ·· ·· ···« · · · · ♦ • · * ··· «« • «4 · 9 •ti> ··* · «· ·í

- 47 matográfiával való tisztítás után az 1-[(karboxi-metil)-1H-benzimidazol-2-il]-[1-(4-piepridinil)]-metanont kapjuk.

1,20 g (4 mmol) 1-[(karboxi-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-piperidinil)]-metanont terc-butil-acetáttal összekeverünk. 15 perc alatt 442 mg (4,4 mmol) perklórsavat adunk hozzá. Szobahőmérsékleten néhány napig keverjük az elegyet, majd 0°C-ra lehűtjük és 0,5n sósavval (4x10 ml) extraháljuk. Ezután telített nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük és négyszer extraháljuk etil-éterrel. Végül magnézium-szülfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és kromatográfiával tisztítunk.

c. lépés: 1-[(terc-butil-acetát)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-

-(1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-4-piperidinil]-metánon

í.

4,43 g (12,91 mmol) 1-[(terc-butil-acetát)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-piperidinil)]-metanont, 3,01 g (15,3 mmol) metoxikarbonil-metoxi-etil-bromidot, 5,29 g (38,25 mmol) kálium-kar- ( bonátot és 10.ml dimetil-formamidot összekeverünk. 90°C-ra hevítve egy éjszakán át keverjük az elegyet, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva és kromatográf iával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

d, lépés: 1-í[N-(5-tetrazol)-acetamid]-lH-benzlmidazol-2-

-11}-[1-(1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-4-piperidinil]-metánon

12,24 g (26,67 mmol) 1-[(terc-butil-acetát)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-4-piperidinil]-metanont *4 < «*·« *»·« • 4 »·4··»·

4*4 ···4» • 9 · ··

44*· ·«· * ···« és 75 ml trifluorecetsavat összekeverünk, az elegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, míg a reakció le nem játszódik. Ezután vízre öntjük és gondosan semlegesítjük szilárd nátrium-hidrogénkarbonáttal. Ezután gondosan semlegesítjük In sósavval és kétszer extraháljuk etil-acetáttal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva és kromatográfiával tisztítva az 1-[(karboxi-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(metoxikarbonil-metoxi-etíl)-4-piperidinil]-metanont kapjuk.

4,03 g (10 mmol) 1-[(karboxi-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(metoxikarbonil--metoxi-etil)-4-piperidinil]-metanont, 1,62 g (10 mmol) 1,ló-karbonil-diimidazolt és 50 ml dimetil-formamidot összekeverünk argon atmoszférában. Szobahőmérsékleten néhány órán át keverjük az elegyet, majd 1,03 g (10 mmol) 5-amino-tetrazol-monohidrátot adunk hozzá és visszafolyó hűtő alatt néhány órán át forraljuk az elegyet. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vízben feloldjuk. Ezt sósavval kezeljük pH = 6 érték eléréséig, majd háromszor extraháljuk etil-acetáttal és a szerves fázist elkülönítjük. Végül magnézium-szulfát felett való szárítás és az oldószer vákuumban való eltávolítása, majd kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

19. példa

1-{[N-(5-tetrazol)-acetamid]-lH-benzimidazol-2-il}-[1-(karboxi-metoxi-etil)-4-piperdinil]-metánon

1,01 g (2,15 mmol) 1-{[N-(5-tetrazol)-acetamid]-lH-benzimidazol-2-il}-[1-(1-metoxikarbonil-metoxi-etil)-4-piperidinil]49

4« · «444 ···6 • · ·· 4 4 » »· • * 4 ·4· ·» • 4 ·· · *4** »44 · «444

-metanont 20 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán:víz elegyben felodunk. Ezután 932 mg (8,5 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk hozzá és a lombikot lezárva 60°C-ra melegítjük 3 óra hosszat. Ezután az elegyet etil-acetát/vízzel hígítjuk, megsavanyítjuk és a szerves fázist szeparáljuk. Magnézium-szulfát fölött való szárítás, az oldószer vákuumban való elpárologtatása és ioncserés kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

20, példa

1-[(4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-metoxi-fenil-etil)-4-piperidinil]-metánon

c. lépés: 1-[(4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il]- [1-(4-metoxi-fenil-etil)-4-piperidinil]-metánon

4,0 g (12,91 mmol) 1-[ (4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-piperidinil)]-metanont, 3,24 g (15,3 mmol) 4-metoxi-fenetil-bromidot, 5,29 g (38,25 mmol) kálium-karbonátot és 100 ml dimetil-formamidot összekeverünk. 90°C-ra felmelegítve egy éjszakán át keverjük, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

b. lépés: 1-[ (4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-

-metoxi-fenil-etil)-4-piperidinil]-metánon

2,64 g (59,4 mmol) l-[(4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-metoxi-fenil-etil)-4-piperidinil]-metanont, 3,9 g (59,4 • 4 4 ·<«« ·· ·* • 4 44 · 4 % 4· · 4 444 ··

4 ·4 4 • 44» ·44 · 4444 mmol) nátrium-azidot, 3,2 g (59,4 mmol) ammónium-klóridőt és 30 ml dimetil-formamidot összekeverünk. Az elegyet 115-120°C-ra melegítjük és 4 óra hosszat így tartjuk, majd lehűtjük és további 3 ekvivalens nátrium-azidot és ammónium-klóridőt adunk hozzá. További 18 óra hosszat 115-120°C-ra fölmelegítve tartjuk, majd 500 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Végül magnéziumszulfát felett való szárítás és az oldószer vákuumban való elpárologtatása, majd kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyület.

21. példa

1-[(4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(2-etoxi-etil)-4-pipridinil]-metánon

c. lépés: 1-[(4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(2-etoxi-etil)-4-piperidinil]-metánon

4,0 g (12,91 mmol) 1-[(4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-piperidinil)]-metanont, 2,34 g (15,3 mmol) 2-etoxi-etil-bromidot, 5,29 g (38,25 mmol) kálium-karbonátot és 10 ml dimetil-formamidot összekeverünk. 90°C-ra melegítve egy éjszakán át keverjük, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, meghigítjuk vízzel és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal egyszer és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva, kromatografiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

9 <··· 99 99

9 99 9 9 9 9 9

9 9 999 99 • 9 9 9 9

9999 999 9 99 99

d. lépés: 1-[(4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-Γ1-(2-etoxi-etil)-4-piperidinil]-metánon

22,7 g (59,4 mmol) l-[(4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(2-etoxi-etil)-4-piperidinil]-metanont, 3,9 g (59,4 mmol) nátrium-azidot, 3,2, (59,4 mmo) ammónium-kloridot és 30 ml dimetil-formamidot összekeverünk. 115-120°C-ra melegítjük 4 óra hosszat, majd lehűtjük és további 3 ekvivalens nátrium-azidot és ammónium-kloridot adunk hozzá. További 18 óra hosszát 115-120°C-ra melegítjük, majd 500 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás és az oldószer vákuumban való eltávolítása után, majd kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

22. példa

1- { [N-(5-tetrazol)-acetamld]-lH-benzimidazol-2-il-[1-(4-metoxi-fenil-etil)-4-piperidinil]-metánon

c. lépés: 1-[(terc-butil-acetát)-lH-benzimidazol-2-il]- [1-(4-metoxi-fenil-etll)-4-piperidinil]-metánon

4,43 g (12,91 mmol) l-[(terc-butil-acetamid)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-piperidinil)]-metanont, 3,29 g (15,3 mmol) 4-metoxi-fenetil-bromidot, 5,29 g (38,25 mmol) kálium-karbonátot és 100 ml dimetil-formamidot összekeverünk. 90°C-ra melegítve egy éjszakán át keverjük, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk háromszor, majd telített nátrium-klorid oldattal mosunk és magnézium-szulfát felett szárítunk. Az oldószer vákuumban való elpárologtatása után és oszlop- kromatográfiás tisztítással megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

d. lépés: 1-{ ÍN-(5-tetrazol)-acetamidl-lH-benzimidazol-2-il}-[1- (4-metoxi-fenil-etil)-4-piperidinil]-metánon 12,72 g (26,67 mmol) 1-[ (terc-butil-acetát)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-metoxi-fenil-etil)-4-piperidinil]-metanont és 75 ml trifluor-ecetsavat összekeverünk, szobahőmérsékleten addig keverjük az elegyet, amíg a reakció le nem játszódik. Ezt követően vízbe önjük és gondosan semlegesítjük szilárd nátrium-hidrogénkarbonáttal. Ezt követően gondosan semlegesítjük In sósavval és kétszer extrahálunk etil-acetáttal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárátjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva és kromatográfiával tisztítva az 1- [ (karboxi-propil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-metoxi-fenil-etil)-4-piperidinil]-metanont kapunk.

1,33 g (10 mmol) 1-[(karboxi-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-metoxi-fenil-etil)-4-piperidinil]-metanont, 1,62 (10 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt és 50 ml dimetil-formamidót argon atmoszférában összekeverünk. Szobahőmérsékleten néhány óra hosszat keverjük az elegyet, majd 1,03 g (10 mmol) 5-amino-tetrazol-monohidrátot adunk hozzá és néhány óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vízzel feloldjuk. Az oldatot sósavval addig kezeljük, amíg pH = 6 értéket nem kapunk, majd etil-acetáttal extrahálunk háromszor és a szerves fázist elkülönítjük. Magnézium-szulfát felett való szárítás és az oldószer vákuumban való eltávolítása után, végül pedig kromatográfiás tisztítással megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

• ·

23. példa

1-{ÍN-(5-tetrazol)-propionamid]-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(2-etoxi-etil)-4-piperidinil]-metánon

c. lépés: 1-[(terc-butil-acetát)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-

-(2-etoxi-etil)-4-piperidinil]-metánon

4,43 g (12,91 mmol) l-[(terc-butil-acetát)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-piperidinil)]-metanont, 2,34 g (15,3 mmol) 2-etoxi-etil-bromidot, 5,29 g (38,25 mmol) kálium-karbonátot és 100 ml dimetil-formamidot összekeverünk. 90°C-ra melegítve egy éjszakán át keverjük, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva és kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

d. lépés: 1-{[N-(5-tetrazol)-acetamid]-lH-benzimidazol-2-

-il]-[1-(2-etoxi-etil)-4-piperidinil]-metánon

11,07 g (26,67 mmol) l-[(terc-butil-acetát)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(2-etoxi-etil)-4-piperidinil]-metanont és 75 ml trifluor-ecetsavat összekeverünk. Szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakció le nem játszódik. Ezt követően vízbe önjük és gondosan semlegesítjük szilárd nátrium-hidrogénkarbonáttal. Ezután gondosan semlegesítjük In sósavval és kétszer extrahálunk etil-acetáttal, telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és kromatográfiás tisztítás után az 1-[(karboxi-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(2-etoxi-etil)-4-piperidinil]-metanont kapjuk.

3,59 g (10, mmol) l-[(karboxi-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(2-etoxi-etil)-4-piperidinil]-metanont, 1,62 g (10 mmol)

1,1'-karbonil-diimidazol és 50 ml dimetilformamidot argon atmoszférában összekeverünk. Szobahőmérsékleten néhány óra hosszat keverjük, majd 1,03 g (10 mmol) 5-amino-tetrazol-monohidrátot adunk hozzá és visszafolyató hűtő alatt néhány óra hosszat forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot vízben feloldjuk. Az oldatot sósavval addig kezeljük, amíg pH = 6 értéket el nem érjük, végül háromszor extraháljuk etilaceáttal és a szerves fázist elkülönítjük. Magnézium-szulfát felett való szárítás és az oldószer vákuumban való elpárologtatása, végül kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását ismerteti az F. reakcióvázlat, ahol A. jelentése alkil-tetrazolvagy amido-tetrazol-származék, B jelentése pedig alkil-tetrazolvagy amido-tetrazol-származék. Az F. reakcióvázlatban, hacsak más jelölés nincs, minden szubsztituens jelentése az előzőekben meg adott.

• ·

F. reakcióvázlat

N-alkilezés

b₂ lépés

B-oldallánc aktiválás ^C1 lépés

B-oldallánc aktiválás c₂ lépés

A-oldallánc aktiválás (38)

Kívánt eset (39) recukció

d. lépés

A = -(CH₂)_d-CN és A' = -(CH₂)_d-tet vagy

A = - (CH₂)_n-Z- (CH₂)_m-COR₁, és A' = - (CH₂)_n-Z-(CH^-C (O)

B = -(CH₂)_d-CN és B' = -(CH₂)_d-tet vagy

B = -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-COR₁, és B* = -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-C(0) Rj, = 1-4 szénatomos alkoxi-csoport.

NHtet

NHtet • ·

- 56 Általában az (I) általános képletü megfelelő piperidinil-benzimidazol származékokat, ahol A jelentése alkil-tetrazol vagy amido-tetrazol, B jelentése pedig alkil-tetrazol- vagy amido-tetrazol-származék, többlépcsős eljárásban állíthatjuk elő.

Az a. lépésben a (33) általános képletü megfelelő piperidinil-benzimidazol származék piperidin funkciós csoportját N-alkilezzük bázisos körülmények között, a megfelelő (34) általános képletü alkilhalogeniddel, a (35) általános képletü piperidinil-benzimidazol származék keletkezése közben. A reakciókörülmények és az izolálási módszerek az A. reakcióvázlat c. lépése szerintiek.

A (34) általános képletü megfelelő alkilhalogenid a kívánt terméknek megfelelő funkciós csoporttal kell rendelkezzen, amint a D. reakcióvázlat a. lépésében elmondtuk.

A bf lépésben a megfelelő (35) általános képletü piperidinil-benzimidazol származék A-oldalláncát aktiváljuk a kívánt (36) általános képletü piperidinil-benzimidazol származék keletkezése céljából a B. reakcióvázlat b. lépésében ismertetett módon eljárva.

Hasonlóképpen a b₂ lépésben a megfelelő (35) általános képletű piperidinil-benzimidazol származék B-oldalláncát aktiváljuk a (37) általános képletü kívánt piperidinil-benzimidazol származék keletkezése céljából a B. reakcióvázlat b. lépésében ismertetettek szerint eljárva.

A Cf lépésben a (36) általános képletü megfelelő piperidinil-benzimidazol származék B-oldalláncát aktiváljuk a kívánt (38) általános képletü piperidinil-benzimidazol származék létrehozása céljából, a B. reakcióvázlat c. lépésében ismertetettek • * ·<· ·· • · * •·« · ♦· ·· szerint eljárva.

Hasonlóképpen a c₂ lépésben a megfelelő (37) általános képletű piperidinil-benzimidazol származék A-oldalláncát aktiváljuk a kívánt (38) általános képletű piperidinil-benzimidazol származék létrehozása céljából, az előzőekben a B. reakcióvázlat b. lépésében ismertetettek szerint eljárva.

A kívánt esetben végrehajtott d. lépésben a (38) általános képletű piperidinil-benzimidazol származék karbonil funkciós csoportját redukálhatjuk a megfelelő hidroxi-metilén csoporttá az A. reakcióvázlat d. lépése szerint eljárva a (39) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származék létrehozása céljából.

Az F. reakcióvázlat alkalmazott kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre álló vegyületek. Az alább következő példák az F. reakcióvázlat szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

24. példa

1-[(4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-tetrazol-butil)-4-ipperidinill-metánon

a. lépés: 1-[(4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-(1-(4-ciano-butil)-4-piperidinil]-metánon

4,0 g, (12,91 mmol) 1-[(4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il] -[1-(4-piperidinil)]-metanont, 2,5 g (15,3 mmol) 5-bróm-valenonitrilt, 5,29 g (38,25 mmol) kálium-karbonátot és 100 ml dimetil-formamidot összekeverünk. 90°C-ra melegítjük és egy éjszakán át keverés közben így tartjuk, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Ezután az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk • · « ·«· ·· . . · · · •··· ··· · ·· ·· vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva és kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

b. és c. lépés: 1-[(4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-ill-[1-(4-tetrazol-butil)-4-ipperidinil]-metánon

12,1 g (29,7 mmol) 1-[ (4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-

-il]-[1-(4-ciano-butil)-4-piperidinil]-metanont, 3,9 g (59,4 mmol) nátrium-azidot, 3,2 g (59,4 mmol) ammónium-klóridőt és 50 ml dimetil-formamidot összekeverünk. Az elegyet 115-120°C-ra melegítjük és 4 óra hosszat így tartjuk, majd lehűtjük és további 3 ekvivalens nátrium-azidot és ammónium-klóridőt adunk hozzá.

További 18 óra hosszat 115-120°C-ra melegítve tartjuk, majd 500 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist i

elkülönítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, végül magnézium-szulfát felett való szárítás és az oldóί

I szer vákuumban való eltávolítása, majd kromatográfiás tisztítás i után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

25. példa

1-[(4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-(1-ÍN-(5-tetrazol)-acetamid]-4-piperldinil]-metánon

a. lépés: 1-[(4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il]- [1-(4-butil-acetát)-4-piperidlnil]-metánon

4,0 g (12,91 mmol) 1-[(4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(terc-butil-acetát)-4-piperidinil]-metanont, 2,98 g (16,3 mmol) terc-butil-acetátot, 5,29 g (38,25 mmol) káliumkarbonátot és 100 ml dimetil-formamidot összekeverünk. 90°C-ra melegítjük és egy éjszakán át keverés közben így tartjuk, majd hagy • · • ·

- 59 - ............

juk lehűlni szobahőmérsékletre, vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel, majd telített nátrium-klórid oldattal és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és kromatográfiával tisztítunk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

b₂ lépés: 1-Γ(4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il-{1-[N-(5-tetrazol)-acetamid]-4-piperidinil}-metánon

11,31 g (26,67 mmol) 1-[(4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(terc-butil-acetát)-4-piperidinil]-metanont és 75 ml trifluor-ecetsavat összekeverünk, az elegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakció végbe nem megy. Ezt követően vízre öntjük és gonodsan semlegesítjük szilárd nátrium-hidrogénkarbonáttal. Ezután kétszer extraháljuk etil-acetáttal, telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Végül az oldószert vákuumban eltávolítjuk és kromatográfiás tisztítás után az 1-[ (4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(karboxi-metil)-4-piperidinil]-metanont kapjuk.

3,68 g (10 mmol) 1-[ (4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(karboxi-metil)-4-piperidinil]-metanont, 1,62 g (10 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt és 50 ml dimetil-formamidot argon atmoszférában összekeverünk. Szobahőmérsékleten néhány óra hosszat keverjük az elegyet, majd 1,03 g (10 mmol) 5-amino-tetrazol-monohidrátot adunk hozzá és néhány óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alatt. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vízben feloldjuk. Addig kezeljük az elegyet sósavval, amíg az oldat pH-ja a 6-ot el nem éri. Ezt követően háromszor extrahálunk etil-acetáttal és a szerves fázist • ·· · elkülönítjük. Magnézium-szülfát felett való szárítás, az oldószer vákuumban való elpárologtatása és kromatográfiás tiszítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

c₂ lépés: 1-[(4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-il] -(1- ÍN-(5-tetrazol)-acetamid]-4-piperidinil]-metánon

25,8 g (59,4 mmol) l-[(4-ciano-butil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(N-(5-tetrazol)-acetamid]-4-piperidinil}-metanont, 3,9 g (59,4 mmol) nátrium-azidot, 3,2 g (59,4 mmol) ammónium-klóridőt és 30 ml dimetil-formamidot összekeverünk. Az elegyet 115-120°Cra felmelegítjük és 4 óra hosszat így tartjuk. Ezt követően lehűtjük és másik három ekvivalens nátrium-azidot és ammónium-kloridot adunk hozzá. Ezután további 18 óra hosszat 115-120°C-ra felmelegitve tartjuk, majd 500 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Ezután a szerves fázist elkülönítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás, az oldószer vákuumban való elpárologtatása és kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet .

26. példa

1-{[N-(5-tetrazol)-acetamid]-lH-benzimidazol-2-il}-(1-(4-tetrazol-butil)-4-piperidinil]-metánon

a. lépés: 1-[(terc-butil-acetát)-lH-benzimidazol-2-il] -[1-(4-ciano-butil)-4-piperidinil]-metánon

4,27 g (12,91 mmol) 1-[(terc-butil-acetát)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-piperidinil)]-metanont, 2,5 g (15,3 mmol) 5-bór-valeronitrilt, 5,29 g (38,25 mmol) kálium-karbonátot és 100 ml dimetil-formamidot összekeverünk. 90°C-ra melegítve 1 éjszakán át

ezek a hőfokon tartjuk keverés közben. Ezt követően hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepárolva és kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

b-]_ lépés: 1-{[N-(5-tetrazol)-acetamid)-lH-benzimidazol-2-il)-[1-(4-ciano-butil)-4-piperidinill -metánon

11,31 g (26,67 mmol) l-[(terc-butil-acetát)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-ciano-butil)-4-piperidinil]-metanont és 75 ml trifluor-ecetsavat összekeverünk. Az elegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakció végbe nem megy. Ezt követően vízre öntjük és gondosan semlegesítjük szilárd nátrium-hidrogénkarbonáttal. Ezután gondosan semlegesítjük In sósavval és kétszer extraháljuk etil-acetáttal, telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer vákuumban való bepárlása és kromatográfiás tisztítás után az 1-[(karboxi-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-ciano-butil)-4-piperidinil-metanont kapjuk meg.

3,68 g (10 mmol) 1-[(karboxi-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-ciano-butil)-4-piperidinil-metanont, 1,62 g (10 mmol)

1,1'-karbonil-diimidazolt és 50 ml dimetil-formamidot összekeverünk argon atmoszférában. Szobahőmérsékleten néhány óra hosszat keverjük, majd 1,03 g (10 mmol) 5-amino-tetrazol-monohidrátot adunk hozzá és visszafolyató hűtő alatt néhány óráig forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vízben feloldjuk. Az elegyet pH = 6 érték eléréséig sósavval kezeljük. Ezután háromszor extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Kromatográfiás tiszítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

Cj_ lépés: 1-{ [N-(5-tetrazol)-acetamid]-lH-benzimidazol-2-il}-[1-(4-tetrazol-butil)-4-piperidinil]-metánon

25,8 g (59,4 mmol) l-{[N-(5-tetrazol)-acetamid]-lH-benzimidazol-2-il)-[1-(4-ciano-butil)-4-piperidinil]-metanont, 3,9 g (59,4 mmol) nátrium-azidot, 3,2 g (59,4 mmol) ammónium-kloridot és 30 ml dimetil-formamidot összekeverünk. 115-120°C-ra melegítjük és 4 óra hosszat így tartjuk, majd lehűtjük és további 3 ekvivalens nátrium-azidot és ammónium-kloridot adunk hozzá, majd további 18 óra hosszat 115-120°C-ra melegítve tartjuk. Ezt követően 500 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás és az oldószer el-párologtatása, majd kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

27. példa

1-{[N-(5-tetrazol)-acetamid]-lH-benzimidazol-2-il·}-{1-[N-(5-tetrazol)-acetamid]-4-piperidinil)-metánon a, lépés: 1-[(terc-butil-acetát)-ΙΗ-benzimidazol-2-il]-[1-(terc-butil-acetát)-4-piperidnil]-metánon

4,42 g (12,91 mmol) 1-[(terc-butil-acetát)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(4-piperidinil)]-metanont, 2,98 g (15,3 mmol) terc-butil-acetátot, 5,29 g (38,25 mmol) kálium-karbontátot és 100 ml dimetil-formamidot összekeverünk. 90°C-ra melegítjük és keverés közben ezen a hőfokon tartjuk egy éjszakán át. Ezt követően hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

b. és c. lépés: l-{[N-(5-tetrazol)-acetamid)-lH-benzimidazol-2-il}-{1-[N-(5-tétrázol)-acetamid]-4-piperidinil}-metánon

12,19 g (26,67 mmol) l-[(terc-butil-acetát)-lH-benzimidazol-2-il] -[1-(terc-butil-acetát)-4-piperidinil]-metanont és 75 ml trifluor-ecetsavat összekeverünk. Szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakció teljessé nem válik. Ezt követően vízbe öntjük és gondosan semlegesítjük szilárd nátrium-hidrogénkarbonáttal. Ezután In sósavval semlegesítjük és kétszer extraháljuk etil-acetáttal, telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer vákuumban történő bepárlása és kromatográfiás tisztítás után az 1-[(karboxi-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-[1-(karboxi-metil)-4-piperidinil]-metanont kapjuk.

3,45 g (10 mmol) 1-[(karboxi-metil)-lH-benzimidazol-2-il] -[1-(karboxi-metil)-4-piperidinil]-metanont, 3,24 g (20 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt és 750 ml dimetil-formamidót összekeverünk argon atmoszférában. Szobahőmérsékleten néhány óra hosszat keverjük, majd 2,06 g (20 mmol) 5-amino-tetrazol-monohidrátot adunk hozzá és visszafolyató hűtő alatt néhány óra hosszat forraljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vízben feloldjuk. Ezt követően a pH = 6 érték eléréséig sósavval kezeljük. Ezután háromszor extraháljuk etil-acetáttal és a szerves fázist elkülönítjük. Magnézium-szulfát felett való szárítás és az oldószer vákuumbanban való párologtatása, majd kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására nyújt alternatív módszert a G. reakcióvázlat, ahol A jelentése alkilcsoport vagy aralkilcsoport, B jelentése alkilcsoport vagy aralkilcsoport. A G. reakcióvázlatban, hacsak más jelölés nincs, a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott.

G. reakcióvázlat

C-acilezés

Kívánt eset

1) bázis redukció (1) (41) (42)

2) (40)

b. lépés

a. lépés

A' = (c) vagy -(CH₂Ö_n-Z-(CH₂)_m-CH₃

B* = (c) vagy -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-CH₃

E = 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy N(OCH₃)CH₃ csoport.

Az a. lépésben az (I) általános képletű megfelelő N-alkilezett benzimidazol-származékot acilezzük a (40) általános képletű piperidinil-származékkal bázisos körülmények között a (41) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származék keletkezése közben az előzőekben az A. reakcióvázlat, a. lépése szerint el j árva.

«4 ····

A kívánt esetben végrehajtott b. lépésben a (41) általános képletü piperidinil-benzimidazol-származék karbonil funkciós csoportját redukálhatjuk megfelelő hidroxi-metilén-csoporttá az előzőekben az A. reakcióvázlat kívánt esetben végrehajtott d. lépésében ismertetettek szerint eljárva.

A G. reakcióvázlatban alkalmazott kiindulási anyagok a szakember számára rendelkezésre álló anyagok. Az alább következő példák a G. reakcióvázlat tipikus szintézisútják ismertetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

28. példa

1-{[(4-fluor-fenil)-metill-lH-benzimidazol-2~il·}-[1-metil-4-piperidinil]-metánon

A példában olyan (I) általános képletü piperidinil-benzimidazol-származék alternatív előállítására adunk kítanítást, ahol Y jelentése CO csoport, A jelentése aralkilcsoport és B jelentése alkilcsoport..

43,7 g (243 mmol) izonipekotsav-metilészter-hidrokloridot minimális mennyiségű vízben feloldunk. Ezután 24,3 g (243 mmol) kálium-hidrogénkarbonátot adunk hozzá és gőzfürdőn 20 percig melegítjük az elegyet. Ezt követően a vizet vákuumban elpárologtatjuk és izonipekotsav metilésztert kapunk olajos sárga szilárd anyag formáj ában.

A kapott izonipekotsav metilésztert 19,4 ml (37,5%-os vizes oldat, 262 mmol) formaldehidben feloldjuk és 10,2 ml (90%-os oldat, 240 mmol) hangyasavval kezeljük. Ezután az elegyet gőzfürdőn 2 óra hosszat melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etiléterben feloldjuk, magnézium-szul-

«**· ·· ·· • 4 · · * • ·4* ·· ί ..· ..· fát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot argon atmoszférában ledesztillálva tisztítjuk, így l-metil-4-piperidin-karbonsav metilésztert kapunk tiszta színtelen olaj formájában. Forráspont: 195-205°C, 760 Hgmm.

7,64 g (36,0 mmol) 1-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazolt 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, argon atmoszférába helyezzük és -78°C-ra hűtjük. Ezután lassanként 15,4 ml (2,5m hexános oldat, 38,5 mmol) n-butil-lítiumot adunk hozzá és 15 percig keverjük. Ezután az elegyhez cseppenként 5,66 g (360 mmol) l-metil-4-piperidin-karbonsav-metilészter 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá és -78°C-on 5 percig keverjük. Ezt követően eltávolítjuk a jégfürdőt és további 15 percig keverjük az elegyet, majd vízzel lefojtjuk a reakciót, a szerves fázist pedig elkülönítjük. A vizes fázist etiléterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatográfiás tisztítás (aceton) és hexánból való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehéres kristályos szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 121-122°C.

Ez a vegyület a 68. oldalakon ismertetett Schild módszeres tengerimalac ileum screenen 9,18-as PA2 értéket mutatott.

29. példa

1-{[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il-[1-metil-4-piperidinil]-metanol

A példa olyan (I) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származék alternatív előállítását demonstrálja, ahol Y=CHOH, • ·

- 67 A = aralkil-, B = alkil-csoport.

4,2 g (12,0 mmol) l-{[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-(l-metil-4-piperidinil)-metanont 50 ml metanolban feloldunk és lehűtjük 0°C-ra. 6 egyenlő részletben, 6 óra alatt 3,3 g (87,3 mmol) nátrium-bórhidridet adunk hozzá, majd vizet és a metanolt vákuumban elpárologtatjuk. A kapott vizes szuszpenziót metilén-kloriddal extraháljuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés, az oldószer vákuumban való elpárologtatása és szilikagéles kromatográfiálás (metanol) után fehér maradékot kapunk. Ezt a maradékot metilén-kloridban feloldjuk, víz és metilén-klorid között megosztjuk és az organikus fázist elkülönítjük, majd telített nátrium-klóriddal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés, az oldószer vákuumban való elpárologtatása és 1:1 arányú ciklohexán/hexán elegyből való kristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában.

Ez a vegyület a 68. oldalon bemutatott Schild módszerrel mért tengerimalac ileum screenen 8,63-as pA2 értéket mutatott.

Az (I) általános képletű vegyületek allergiás betegségek kezelésében alkalmazhatók. A vegyületek gátolják a hisztamin, ecukotriének, PAF és érzékenyített hízósejtekből származó más autokoidok felszabadulását (azaz, a vegyületet kromolyn-szerű hatást mutatnak).

A találmány szerinti vegyületek a már kialakult allergiás reakció kezelésében és profilaktikusan egyaránt alkalmazhatók.

A vegyületek antihisztamin hatásának demonstrálására a következő vizsgálatokat végeztük. 10 állatból álló tengerimalac csoportnak körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg közötti ♦ · · · · · * · · • ·« · * dózisban orálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületeket. Egy 10 tengerimalacból álló kontrol csoportnak ugyanolyan térfogatú placebo-oldatot (0,5% metilcellulóz és 1% etanol) adtunk be orálisan. Mindként csoportot elaltattuk és a hátsó felüket leborotváltuk. Egy órával később mindkét csoportnak intravénás injekcióban Imi 1%-os Evans Kék Festéket adtunk be a juguláris vénán keresztül. A festékinjekció beadását követően mindkét csoportnak intradermálisan hisztamin-difoszfát (1 μς/0,1 ml) injekciót adtunk a hátsó felükbe, mellyel hisztaminos bőrhólyagok keletkezését váltottuk ki. 20 perccel a hisztamin injekció beadása után az állatokat leöltük és kiszámoltuk a húlyagos terület méretét. Egy vegyületet akkor tekintettünk antihisztamin hatásúnak, ha a vizsgált vegyülettel kezelt csoportnál mutatkozó hólyagos terület kisebb volt, mint a kontrol csoporté.

A találmány szerinti vegyületek antihisztamin hatását demonstráló másik módszer azon a jelenségen alapul, hogy a hisztamin összehúzódásokat okoz a tengerimalac ileumban. Az antihisztamin hatású anyagok blokkolják ezt az összehúzódást. A vizsgálatot a következő módon hajtottuk végre:

cm hosszú tengerimalac ileum darabkkat tiród oldatos izolált szervfürdőbe helyeztünk (összetétel nM-ban: NaCl, 136,89; KC1 2,68; CaCl₂ 1,8; MgCl₂ 1,05; NaH₂PO₄ 0,42; NaHCO₃). A szövetösszehúzódásokat izotóniásan mértük (Grass PTO3C átalakító, ezüstrugókkal csatlakoztatva) 1 gram maradó feszültségnél és egy Grass poligráffal regisztráltuk. Ezután kumulatív hisztamin dózisválasz kísérleteket végeztünk a szöveteknek a vizsgálandó vegyületekkel való kezelése előtt és után. (20 perces inkubálás). A dózis arányokat grafikusan határoztuk meg a hisztamin dózisvá- 69 lasz görbékből az ED₅₀ válasz szinteknél és Schild görbéket szerkesztettünk (Aurunlakshana, 0. és Schild, H.O. Same quantitive uses of drug antagonists. Br. J. Pharmacol. Chemother. 14:48-58, 1959) a pA₂ értékek meghatározása céljából, inverz regressziós görbe analízis (Finney, D.J. Statistical methods in biological assays. Hatner Ress, New York 1964) alkalmazásával. A pA₂ értékeket mint az antagonista vegyület azon molkoncentrációjának negatív logaritmusát definiáltuk, amely az ED^q értéket 2-vel emelte. Bizonyos kísérletekben a pA₂ értékeket van Rossum módszerével becsültük (van Rossum, J. M., Comulative dose-response curves: Technique fór the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters. Arch.

Int. Pharmacodyn. Ther. 143:299-330, 1963), amely módszer a következő összefüggést alkalmazza: pA₂ = -lóg([B]/(dózis arány-1)), ahol B az alkalmazott antagonista vegyület molkoncentrációj a:

A vizsgált vegyületeket etanolban állítottuk elő (0,1 térfogat%).

A vegyületek PAF (vérlemezke aktiváló faktor) fiziológiás hatásainak antagonizáló képességét a következő módszerrel demonstrálhatjuk. A módszer azon a tényen alapul, hogy a PAF a simaizmok, így a Taenia coli összehúzódását okozza. A PAF antagonisták gátolják vagy csökkentik ezt az összehúzódási gyakoriságot. A tengerimalacokból kapott Taenia coli-t szervfürdőben helyeztük el, az izotóniás összehúzódó-képesség mérése céljából, amelynek mérését a fent ismertetettek szerint végeztünk el. Ezt követően acetilkolint (10^_5M) injektálunk a fürdőbe, ezzel összehúzó hatást provokáltunk, ezt aztán referencia standardként használ• · • · · • ·

I • · · · · ·· • · · · · • · · · ·· • · · • · · ·· tűk. A szöveteket 30 percig inkubáltuk a vizsgálandó vegyületekkel (10“⁷M) vagy anélkül, mielőtt PAF-fal (10'⁷M) előhívtuk volna őket. A PAF-fal produkált választ a vizsgálandó vegyülettel kezelt szövetek esetében a csak közeggel kezelt szövetek által produkált válasz %-ában fejeztük ki, miután a referencia acetilkolin által produkált válaszokkal korrigáltuk.

A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek különféle allergiás betegségek kezelésére használhatók. Ilyen allergiás betegség az allergiás nátha, szezonális nátha, allergiás bőrreakciók, mint az akut urtikária, atopikus bőrgyulladás és érintéses bőrgyulladás. Ide tartoznak még a gasztrointesztinális allergiák, amelyeket bizonyos élelmiszerek vagy gyógyszerek idéznek elő. A vegyületek allergiás tüdőbetegségek, így például allergiás asztma kezelésére, valamint szem allergiás betegségei esetén is alkalmazatók.

A dózistartomány (antihisztamin hatású mennyiség), amelynél a találmány szerinti vegyületek kifejtik antihisztamin hatásukat, széles határokon belül változat, a kezelendő allergiás betegségtől, a páciens betegségének komolyságától, a pácienstől, a beadni kívánt vegyülettől, a beadás módjától, egyéb esetleg fennálló betegségtől, stb. függően. Általában a dózistartomány körülbelül 0,01 mg/kg/nap és körülbelül 120 ml/kg/nap értékek között van. Szükség lehet ismételt napi beadásra, ez a fenti körülményektől függően változhat.

A találmány szerinti vegyületek különböző utakon adhatók be. Hatásosak orálisan beadva, de beadhatók parenterálisan, azaz szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan is. A vegyületek közvetlenül a légzőtraktusba is bejuttat71 • · · ··· ·· • · · · * ···· ··· · ·· ·· hatók, inualációs terápiával, orrspray-k segítségével, orrcseppek útján, stb. Helyi készítmények formájában vizetők fel a bőrre vagy a szem szöveteire.

A gyógyszerkészítményeket a találmány szerinti vegyületekből ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Általában a vegyület egy antihisztamin hatású mennyiségét valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóval keverjük.

Orális beadás céljára a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítények formájában, kapszulák, pirulák, tabletták, ömledékek, porok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készítjük el. Szilárd egtységdózis formulák lehetnek a zselatin típusú kapszulák, amelyek például felületaktív anyagokat, lubrikánsokat, és inért töltőanyagokat, így laktózt, szacharózt, kukoricakeményítőt, stb. is tartalmazhatnak, valamint lehetnek késleltetett hatóanyagleadású készítmények is.

Az (I) általános képletű vegyületeket ismert tabletta alapanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal, kukoricakeményítővel valamint kötőanyagokkal, mint amilyen az akácmézga, kukoricakeményítő, zselatin; szétesét elősegítő szerekkel, mint amilyen a burgonyakeményítő vagy alginsav; lubrikánsokkal, mint amilyen a starinsav vagy magnézium-stearát, tablettákká sajtolhatjuk.

Folyékony készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hordozóanyagot valamilyen vizes vagy nem-vizes, gyógyászatilag alkalmazható oldószerben feloldjuk, adott esetben szuszpendálószerek, édesítőszerek, ízesítőszerek, konzerválószerek, stb. mellett.

Parenterális beadás céljára a vegyületeket feloldhatjuk valamilyen fiziológiásán alkalmazható hordozóanyagban és oldat vagy szuszpenzió formájában adhatjuk be. Hordozóként vizet, ·· · • · _ *7 2 ' ···· ··· · ·· ·· sóoldatot, fruktóz oldatot, etanolt, állati-, növényi- vagy szintetikus olajakat alkalmazhatunk. A hordozóanyag a gyógyszeriparban szokásos módon konzerválószereket, puffereket, stb. is tartalmazhat.

Nazális beadás céljára a vegyületeket valamilyen fiziológiásán elfogadható hordozóban oldhatjuk fel és oldat formájában adjuk be. Ez esetben hordozóként víz, sóoldat, vizes alkoholos oldatok alkalmazhatók, adott esetben konzerválószerek, pufférők, stb. mellett.

Helyi alkalmazás céljára a vegyületeket valamilyen megfelelő helyi hordozóba építhetjük be, ismert módon. Kenőcsök esetén helyi hordozóanyagok lehetnek az olajos bázisok, mint a fehér petrolátum, abszorpciós bázisok, mint a hidrofil petrolátum, emulziós bázisok,mint a lanolin, valamint vízoldható bázisok, mint a polietilénglikol. A helyi hordozóanyagok szintén tártál- í mazhatnak puff ereket és konzerválószereket, stb.

Helyi alkalmazás céljára szolgálnak a tapaszok, ezek lehetnek tartály, porózus membrán, vagy szilárd mátrix-típusúak.

Néjány transzdermális eszközt ismertet a 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934 és 4,031,891 sz. USA-beli szabadalmi leírások. Ezek az eszközök egy hátsó felületből, egy, a hatóanyag számára átjárható tapadó rétegből, amely a másik felületet jelenti, valamint valamilyen tároló egységből állnak, amely a két felület közé beépítve a hatóanyagot tartalmazza.

Inhalációs terápia esetén a hatóanyagot valamilyen vizes alkoholos oldatba keverhetjük, amely egy fluorozott szénhidrogén hatjóanyagot tartalmaz és ezeket valamilyen megfelelő, ismert berendezésbe töltjük.

···· ····· . · · · ··· ·· • · · * ..* «··· ··· · · · * *

- 73 A leírásban használt kifejezések:

a) a páciens kifejezés melegvérű állatokat, így például tengerimalacokat, egereket, patkányokat, macskákat, nyulakat, kutyákat, majmokat, csimpánzokat és embert jelent;

b) az allergiás betegség kifejezés olyan állatokra vonatkozik, ahol a hisztamin hatása a receptoron viszont válasz hatást vált ki a páciensen, vagy ahol egy antigén-antitest reakció vált ki egy viszont válasz hatást a páciensen, és

c) a kezel kifejezés a vegyületek olyan képességére utal, hogy képes a páciens betegségének meggyógyítására vagy enyhítésére.

• · · ·

Claims (5)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű vegyületek - ahol

   Y jelentése CO vagy CHOH csoport;

   A és B jelentése gymástól függetlenül az alábbi szubsztituensek egyike:

   a) -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_mCOR₁ általános képletű karbonil-csoport, ahol n és m jelentése egész szám, melynek értéke egymástól függetlenül 0-3; Z jelentése egy vegyértékkötés, oxigén- vagy kénatom és R·^ jelentése OH, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy -NR₂R₃ csoport, ahol R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport; és

   b) (a) általános képletű amido-tetrazol-csoport, ahol n, m és Z jelentése a fenti; és

   c) -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_mCH₃ általános képletű alkil-csoport, ahol n, m és Z jelentése a fenti; és

   d) (b) általános képletű alkil-tetrazol-csoport, ahol d = 1-5, és

   e) (c) általános képletű aralkil-csoport, ahol R₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-csoport, halogénatom vagy -CF₃ csoport és d jelentése az előzőekben beadott; és

   f) -C(O)Rtj általános képletű oxo-csoport, ahol R5 jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport, -CF₃ vagy -NR₂R₃ csoport, ahol R₂ és R₃ jelentése a fenti; és

   g) hidrogénatom - és gyógyászatilag alkalmazható sóik, azzal a feltétellel, hogy • · · ·

   1) A és B jelentése egyidejűleg aralkil-csoport nem lehet;
2. 2) ha B jelentése oxo-csoport, akkor A jelentése aralkil-csoporttól eltérő kell legyen;
3. 3) ha A és/vagy B jelentése karbonil-csoport, ahol Z jelentése vegyértékkötés, akkor m+n = legalább 1;
4. 4) ha A jelentése aralkil-csoport, akkor B jelentése hidrogénatomtól eltérő; és
5. 5) jelentése hidrogénatom nem lehet.

   ahol

   2. Az 1. igénypont szerinti

   Y jelentése CO csoport.

   3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű (I) általános képletű vegyület, ahol

   Y jelentése CHOH csoport.

   4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol

   A jelentése alkil-tetrazol-csoport.

   5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol

   A jelentése amido-tetrazol-csoport.

   6. Az 1.,igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol

   A jelentése karbonil-csoport.

   7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol

   A jelentése aralkil-csoport.

   ahol

   8. Az 1. igénypont szerinti

   A jelentése oxo-csoport.

   9. A 4.,

   5., 6., 7. vagy 8.

   (I) általános képletű vegyület, igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol B

   10. A 4., 5., 6., 7. vagy lános képletű vegyület, ahol B

   11. A 4., 5., 6., 7. vagy lános képletű vegyület, ahol B jelentése alkil-tetrazol-csoport

   8. igénypontok szerinti (I) álta jelentése amido-tetrazol-csoport

   8. igénypontok szerinti (I) álta jelentése karbonil-csoport.

   12. A 4., 5., 6., 7. vagy lános képletü vegyület, ahol B 13. A 4., 5., 6., 7. vagy lános képletü vegyület, ahol B 14. A 4., 5., 6., 7. vagy lános képletü vegyület, ahol B

   8. igénypontok szerinti (I) jelentése aralkil-csoport.

   8. igénypontok szerinti (I) jelentése oxo-csoport.

   8. igénypontok szerinti (I) jelentése hidrogénatom.

   áltaáltaálta-

   15. Eljárás allergiás betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületet egy páciensnek beadunk.

   16. Gyógyszerkészítmény, azzal jelelmezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületet tartalmaz a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagok mellett.

   17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek gyógyszerként való alkalmazására.

   18. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazására allergiás betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.

   19. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, ahol A jelentése alkil- vagy aralkil-csoport, B jelentése karbonil-csoport, ahol jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, alkil-csoport, oxo-csoport, hidrogénatom vagy aralkil-csoport, az A. reakcióvázlat szerint járunk el, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom; A, B és R]_ jelentése a fenti;

   C. acilezés

   1) bázis