HUT64236A - Process for the production of medical preparatives applicable for the treatment of enlarged time of coagulation - Google Patents
Process for the production of medical preparatives applicable for the treatment of enlarged time of coagulation Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64236A HUT64236A HU9301253A HU125393A HUT64236A HU T64236 A HUT64236 A HU T64236A HU 9301253 A HU9301253 A HU 9301253A HU 125393 A HU125393 A HU 125393A HU T64236 A HUT64236 A HU T64236A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- epi
- coagulation
- plasma
- clotting time
- assay
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/38—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against protease inhibitors of peptide structure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány extrinsic pathway inhibitor” /EPI/ aktivitást bénító szerekre és hemosztázis-egyensulyt befolyásoló készítményekben való felhasználásukra vonatkozik.
A véralvadás komplex folyamat, amelyben számos fehérje-faktor vesz részt. Az alvadási folyamatot megindíthatja az intrinsic” alvadási ut idegen felülettel való érintkezés utján, vagy az ”extrinsic” alvadási ut sérült szövettel való érintkezés utján. Extrinsic aktiválásnál a keringő vér szöveti faktorral /TF, tissue factor/ kerül é_ rintkezésbe. A TE a koagulációs faktor VII /FVII/ kofaktora és a TF-FVII/TF-FVIIa komplex aktiválja az FX-et és FIX-et. Az FIX aktiválása következtében az intrinsic alvadást a TF aktiválás is befolyásolja és egyre több adat szól amellett, 4 hogy a TF-FVII aktiválás nagyon fontos az alvadási reakció megindulásához /Österud és Rapaport, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74, 5260 /1977//. Az extrinsic ut koagulációs faktorait az EPI - melyet IACI-nak is neveznek /Lipoprotein Associated Coagulation Inhibitor/ - gátolja /Broze és Miletich, Blood 69, 150 /1987//· Az EPI egy Kunitz-tipusu proteáz bénító, amely megköti és gátolja az FXa-t. Az EPI-FXa komplex gátolja az FVIIa-TF-et /Rapaport, Blood 75» 359 /1989//. Az EPI jelentőségét ah alvadási reakcióban még nem tisztázták, minthogy a szokásos alvadási próbákat csak a fiziológiásnál mamagsabb koncentrációi befolyásolják /Broze és munkatársai,
Biochemistry 29. 7539 /1990//. Ezért az EPI-aktivitást bonyolult próbákban határozzák meg, ahol az EPI-t EX -hoz kötik és az EPI-FXa-t TF-FVII reagenshez adják, amely FIX-et vagy FX-et tud aktiválni /Bajaj és munkatársai, J. Clin, Invest. 79» 1974 /1987/; Sandset és munkatársai, Thromb. Rés. ítZ, 389 /1987//· Normális hemosztázisnál a koagulációs faktorok egymással egyensúlyban vannak. Egyes esetekben azonban túlzott vérzés figyelhető meg. Példa erre az FVIII vagy FIX faktor örökletes hiánya miatt előforduló hemofilia, vagy a vérlemezkeszám csökkenésére visszavezethető idiopátiás trombocitopéniás purpura /ITP/. Sebészi beavatkozás iy gyakran okozhat túlzott vérzést. A vérzés gátlására használható vegyületek körébe tartozik például az FIX, FVIII, FVIIa, aprotinin és tranexámsav.
Találmányunk arra enged következtetni, hogy az EPI aktivitását blokkoló ágensek a vérzési hajlamot is csökkenteni tudják. Ez azért meglepő, mert az EPI önmagában eddig nem látszott befolyásolni a hemosztatikus egyensúlyt. A következő uj megállapításokat tettük:
1. Koagulációs próbában a plazma EPI aktívabb, mint a rekombináns technikával előállított EPI /rEPI/.
2. A nagyon hig TF-fel indukált alvadás függ az EPI-től, igy az EPI befolyásolja a hemosztatikus egyensúlyt.
4. Anti-EPI megrövidíti a hemofiliás plazma alvadási idejét.
E megfigyelések azt mutatják, hogy az EPI gátlása csökkenti a vérzési tendenciákat.
Korábban a normál plazma alvadási folyamatát csak alvadást megindító anyagokkal /szöveti faktor, kaolin, stb./, vagy egy aktív enzimmel /trombin, FX&, stb./ sikerült siettetni. Kísérleteink azt mutatják, hogy az alvadási folyamat egy plazmafehérje /EPI/ blokkolása utján is gyorsítható.
Az intrinsic koagulációt általában ΑΡΤΙ /aktivált parciális tromboplasztin idő/ próbákban határozzák meg, ahol az alvadást kaolinnal, foszfolipidekkel és kalciummal indítják meg. Nagy koncentrációjú EPI szükséges az ΑΡΤΙ próba befolyásolására /Broze, Biochemistry 29, 7559 /1990//. Az extrinsic koagulációt Pl /protrombin idő/ próbákban mérik, ahol az alvadást szöveti faktorral /agykivonat/ és kalciummal indítják meg. A standard próbában higitatlan szöveti faktort használnak és az EPI hozzáadása a megfigyelt alvadási időt alig befolyásolja /lásd a 2. példát/. Sokkal fiziológiásabb a próba, ha jelentős mértékben hígított szöveti faktort használnak. Ekkor a koagulációs idő függeni fog úgy az extrinsic, mint az intrinsic alvadási faktoroktól /Brinkhaus és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 1382 /1989//. Az 1. ábra azt mutatja, hogy rEPI hatására hozzáadott EPI egységenként mintegy 2 másodperccel nő meg az alvadási idő. Meglepő módon az EPI ellen termelt antitest
- 5 hozzáadás /1 EPI-egység eliminálása/ 50 másodperccel rövidíti meg az alvadási időt. Kontroll kísérletekben bizonyosodtunk meg arról, hogy a hatást valóban az EPI bénitása okozza.
A következő eredményeket kaptuk:
A. Antitest felesleg hozzáadása nem vezet az alvadási üő további megrövidüléséhez.
B. EPI-aktivitás gátlási próbájában az ellenanyag titer megfelel a koagulációs idő megrövidülésének vizsgálatakor megfigyelt titernek.
C. Az ellenanyagot Sepharose-hoz kötött tiszta rEPI utján affinitás-kromatográfiával tisztítjuk. A képződött IgG titere milligramm alapon 10-szeres emelkedést mutat az alvadási idő megrövidülése, valamint az EPI-aktivitás vonatkozásában.
D. Ha az ellenanyagot éppen az alvadási idő megrövidüléséhez szükséges mennyiségben alkalmazzuk, úgy az rEPI hozzáadás kifejezettebben hat a koagulációs idő növekedésére, összehasonlítva az antitest nélküli plazmához történő hozzáadással /2. ábra/,
E. Normál plazmából immunabszorpció utján ΞΡΙ-hiányos plazmát állítunk elő. E plazma alvadási ideje rövidebb, mint a normál plazmáé. A koagulációs próbához antitestet adva az EPI-deficiens plazma alvadási idejének további megrövidülése nem figyelhető meg.
···
- 6 EPI-aktivitást bénító ellenanyagokat már leírtak az irodalomban /Novotny és munkatársai, Blood £2, 2020 /1988//. A plazma EPI-aktivitásának antitesttel történő gátlását azonban nem írták le és nem figyelték meg, hogy az ilyen ellenanyag jelentős közvetlen hatást fejtene ki a véralvadásra és ezzel a hemosztatikus egyensúlyra.
Az ΞΡΙ méréséhez Novotny és munkatársai komplikált három lépcsős koagulációs próbát alkalmaznak. Az EPI mintát először szöveti faktorral /TF/, FVIIa-val, FX-zel inkubálják és Ca^+-ot adnak hozzá. Ezután a próbához FX-et adnak és 1 perc inkubálás után FX-deficiens plazmát és nyulagyból izolált cefalint adnak hozzá. E próbában az EPI gátolja a TF aktivitását és kimutatták, hogy az anti-EPI ellenanyag gátolja az EPI hatását.
Egy egylépcsős alvadási próbában közvetlenül a plazmához Ca^+-ot és TF-t adnak és feljegyzik az alvadási időt. Broze és munkatársai azt találták /Biochemistry 29, 754-5 /1990//, hogy e próbában 2,5 ug EPI/ml hozzáadására van szükség ahhoz, hogy a TF aktivitás 50%-kal csökkenjen.
Meglepő módon azt találtuk, hogy anti-EPI hozzáadása a plazmához /1 egység EPI eliminálása/ jelentősen befolyásolja az alvadási időt, ha az alvadást közvetlenül hig TF-ral indítjuk meg. Ez a koagulációs próbába imitálja a fiziológiás helyzetet, mivel az egyetlen tipusu alvadási próba, amely függ a normális hemosztázishoz szükséges faktorok, • t
- 7 az FVII, FVIII és FIX jelenlététől.
Ezenfelül a plazma EPI-t tisztán is előállították /Novotny és munkatársai, J. Bioi. Chem. 264, 188J2 /1989// Nem figyelték meg azonban, hogy a plazma EPI jelentősen befolyásolná az alvadást, legalább is nem olyan mértékben, hogy az EPI gátlása befolyásolná a hemosztatikus egyensúlyt. Ezért hansulyozták, hogy az EPI fiziológiai jelentősége még tisztázásra vár Broze, Biochemistry 29. 7559 /1990//· Megfigyelésünk, hogy a plazma EPI jelentősen befolyásolja a plazma alvadási idejét, bizonyítékot szolgáltat az EPI fontos szerepére a hemosztatikus egyensúlyban. Ezenfelül kísérleteink azt igazolják, hogy az EPI blokkolása csökkenteni tudja a vérzési hajlamot.
A találmány első aspektusa megnyúlt alvadási idő kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely hatóanyagként EPI inhibitort tartalmaz.
Második aspektusát tekintve a találmány megnyúlt alvadási idővel rendelkező betegek kezelési eljárására vonatkozik, mely szerint a betegnek EPI-inhibitort tartalmazó készítményt adunk be.
A találmány harmadik aspektusát EPI inhibitorok felhasználása jelenti olyan gyógyszerkészítményekben, melyek a megnyúlt alvadási idővel rendelkező betegek kezelésére alkalmasak.
- 8 Kísérleti rész
Anti-EPI ellenanyagok előállítása: rekombináns humán EPI-t /rEPI/ fertőzött BHK sejtekből nyerünk Pedersen és munkatársai szerint /J. Bioi. Chem. 265, 6786-6795 /1990//. Az rEPI-t heparin affinitás kromatográfiával, ioncserével és fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk /Nordfang és munkatársai, Biotech. Plasma Prot. 98. oldal, 1990/. Az igy kapott rEPI nátrium-dodecil-szulfát/poliakrilamid gél /SDSPAGE/ elektroforézissel tisztának bizonyult. Nyulakat a 0., 14., 35· napon, majd 21 napos időközönként immunizálunk. Minden immunizáláshoz adjuvánsban felvett 0,1 mg rEPI-t használunk. Az első immunizáláshoz Freund-féle komplett adjuvánst, mig a következő immunizálásokhoz Freund-féle inkomplett adjuvánst használunk. A kapott antiszérum EPI-aktivitást gátló hatását EPI-aktivitás próbában határozzuk meg és a gátlást mennyiségileg az FVIII-at gátló antitestekhez hasonlóan Bethesda-próbában határozzuk meg: azonos térfogatú hígított antiszérumot és EPI-t /~1 E/ml_7 inkubálunk 37°C-on 2 órán át. Meghatározzuk az EPI aktivitását, és az aktivitást 50%-hal gátló antiszérum hígítás adja meg a titert. A nyul-antiszérum gátló titere rEPI-vel és humán plazma EPIvel szemben 1000-4000 Bethesda-like egység/ml. Az immunizált nyulból nyert szérum 50-szeresnél kisebb hígításban nem befolyásolja az EPI minta /1 E/ml7 aktivitását. Tiszta IgG-t az antiszérumból ioncserélő kromatográfiával állítunk
- 9 elő. A 8 mg IgG/ml koncentrációjú IgG preparátum ml-enként 2000 ”Bethesda-liken gátló egységet tartalmaz humán plazma EPI-vel szemben,
EPI-aktivitás vizsgálata: az EPI-t Sandset és munkatársai /Thromb. Rés. 47, 589 /1989// által módosított kromogén mikrolemez próbában határozzuk meg. Hőkezelt poolozott plazmát használunk standardként. E standardot úgy állítjuk be, hogy 1 E/ml EPI-aktivitást tartalmazzon. A standardokat és a mintákat 2 ug/ml Polybrene-t /hexametrin-bromid/ és 0,2% borjuszérum albumint tartalmazó A pufferel /Ö,O5M Tris/0,1 M NaCl/Ο,ΙΜ nátrium-citrát/0,02% NaN^; pH 8,0/ hígítjuk. A kombinált FVIIa/TF/FX/CaCl2 reagenst A pufferrel állítjuk elő; a reagens 1,6 ng/ml FVIIa faktort /Novo Nordisk A/S/, 60-szorosra hígított humán szöveti faktort /Hjort, Scand. J. Clin. Láb. Invest. 1957/, 50 mg/ml FX-et /Sigma/ és 18 mM CaC12“0t tartalmaz. A próbát mikrolemez vályatokban 37°C-on hajtjuk végre. A mélyedésekbe 50 ul mintákat és standardokat pipettázunk és minden vályathoz 100 ul kombinált reagenst adunk. 10 perc inkubálás után a vályatokba 50 ul FX-et /3,2 ug/ml7 pipettázunk, és újabb 10 perc múlva az FXa /S2222/ számára 25 ul kromogén szubsztrátot adunk a vályatokhoz. A reakciót 50 ul 1,OM citromsavoldattal /pH 3,0/ állítjuk le. A mikrolemezt 405 nm-en olvassuk le.
Alvadási próba: az alvadási aktivitást ACL koagulációs készü lék segítségével határozzuk meg. Szobahőmérsékleten, 15 percen át 20 ul ellenanyag-oldatot vagy EPI-oldatot inkubálunk 200 ul plazmával. Az ACL készüléket előmelegítjük 37°C-ra, majd 75 ul plazmamintát elkeverünk 75 ul hígított szöveti faktorral /a hígításhoz 20 mM CaC^-ot, 5θ mM NaCl-ot, 17 imidazolt, 55 ug/ml BSA-t tartalmazó, 7,4 pH-ju oldatot használunk/.
1. példa
Az alvadási próbát a fentiek szerint hajtjuk végre 20 000-szeres higitásu szöveti faktort használva. Az 1. táblázat anti-EPI hozzáadásának hatását mutatja 10 egyedi donor mintájában, 7 hemofilia A-ban és 1 hemofilia B-ben szenvedő beteg mintájában. Az alvadási idő jelentős megrövidülése figyelhető meg, különösen a hemofiliás mintáknál. Ezek az adatok egy hatásos extrinsic, FVII-függő ut nagyobb fontosságára engednek következtetni az intrinsic alvadási folyamat zavara esetében /hemofilia A és B/.
1. táblázat. Anti-EPI hatása egyedi plazmaminták alvadási idejére.
donorok /n = 10/ hem A /n = 7/ hem B /n = 1/ Alvadási idő
| antitest nélkül Tartomány | 102 91-113 | 131 104-165 | 165 |
| Alvadási idő | |||
| anti-EPI-vel | 77 | 92 | 116 |
| Tartomány | 71-87 | 82-115 | |
| Csökkenés, sec. | 26 | 39 | 49 |
| Tartomány | 11-39 | 22-63 |
2. példa
Koagulációs próbát végzünk poolozott normál plazmával, különböző higitásu szöveti faktort használva. A 2. táblázat azt mutatja, hogy minél jobban higitjuk a szöveti faktort, annál jelentősebb a plazmához adott anti-EPI hatása. Arra következtetünk, hogy minél hosszabb az alvadási idő, az anti-EPI annál hatásosabban rövidíti meg az alvadási időt.
2, táblázat. Anti-EPI vagy EPI hozzáadásának hatása az alvadási idő függvényében
Alvadási idő /sec/
| TF hígítása | Normál plazma | Normál plazma anti-EPI-vei | NP %-ában | NP 16 E/ml NP | |
| rEPI-vel | %-ában | ||||
| 60 | 16,6 | 16,1 | 97 | 17,6 | 106 |
| 300 | 28,1 | 24,5 | 87 | 51,4 | 112 |
| 1500 | 49,0 | 58,9 | 79 | 59,0 | 120 |
| 7500 | 92,0 | 64,8 | 70 | 123 | 134 |
| 15000 | 121 | 80,5 | 67 | >165 | >136 |
| 21000 | 145 | 91,5 | 64 | >165 | > |
| 30000 | >165 | 102 | <62 | >165 | |
| 45000 | >165 | 117 | -2.165 | > |
3. példa
Citrátos plazmát veszünk egy betegtől kardiopulmonáris ”bypass” műtét /CPB/ után. Ennél az eljárásnál a beteg véralvadását nagy dózisu heparinnal gátoljuk meg. Műtét után a heparint protamin-szulfát injekcióval semlege- sitjük. Kromogén FXa gátlás! elemzéssel meghatározva a plazmaminta nem tartalmaz heparint. Sandset” EPI próba alapján a minta 2 E/ml EPI-aktivitást tartalmaz. A 3· táblázat e plazma hig TE jelenlétében mért alvadási idejét mutatja anti-EPI hozzáadása előtt és után, ügy tűnik, hogy a koagulációs idő megnyúlik és hogy anti-EPI meg tudja rövidíteni az alvadási időt. így a magasabb EPI-szint egyik oka lehet a CPB betegek műtét alatti és utáni vérzésének.
3« táblázat. Anti-EPI hatása CPB betegek plazmájának alvadási idejére.
Donor plazmák keveréke CPB beteg plazmája Alvadási idő antitest nélkül 100 165
Alvadási idő anti-EPI-vel 70 82
4. példa
A heparint megkötő fehérje /HPB/ a W089/08666 számú szabadalmi bejelentés szerint neutrofil szemcsékből származó és elasztázzal nagyfokú homológiát mutató fehérje. A HPB maga nem enzim, de feltehetően megköt enzimbénitó vegyületeket. EPI-próbában vizsgálva a HBP titere EPI-vel szemben 10’Bethesda· like “ egység/mg. A megfelelő titerü HBP az FXa EPI általi gátlását is blokkolja. A normál plazmához 150 ug/ml HBP-t
- 13 adva a hígított TE-indukálta koagulációs idő lerövidül /4. táblázat/.
4. táblázat. HBP hatása normál plazma alvadási idejére
| Alvadási idő /sec/ | |
| Normál plazma | 98 |
| Normál plazma anti-EPI-vel | 70 |
| Normál plazma HBP-vel | 81 |
»··
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok1. Gyógyszerkészítmény megnyúlt alvadási idejű betegek kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként EPI-inhibitort tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az alvadási zavart hemofilia A vagy B okozza.
- 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve , hogy az alvadási zavart idiopátiás trombocitopénia /ITP/, sebészeti beavatkozás vagy disszeminált intravaszkuláris koaguláció /DIC/ okozza.
- 4. Eljárás megnyúlt alvadási idejű betegek kezelésére, azzal jellemezve , hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti készítmény gyógyászatilag hatásos dózisát adjuk be.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alvadási zavart hemofilia A vagy B okozza.
- 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme zve , hogy az alvadási zavart idiopátiás trombocitopénia /ITP/, sebészeti beavatkozás vagy DIC okozza.
- 7. EPI-inhibitor alkalmazása megnyúlt alvadási idejű betegek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállí- tására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK261490A DK261490D0 (da) | 1990-10-31 | 1990-10-31 | New pharmaceutical compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301253D0 HU9301253D0 (en) | 1993-07-28 |
| HUT64236A true HUT64236A (en) | 1993-12-28 |
Family
ID=8113744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301253A HUT64236A (en) | 1990-10-31 | 1991-10-18 | Process for the production of medical preparatives applicable for the treatment of enlarged time of coagulation |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0558529B1 (hu) |
| JP (1) | JPH06502171A (hu) |
| AT (1) | ATE132757T1 (hu) |
| AU (1) | AU657926B2 (hu) |
| CA (1) | CA2095356A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ282497B6 (hu) |
| DE (1) | DE69116380T2 (hu) |
| DK (2) | DK261490D0 (hu) |
| ES (1) | ES2083597T3 (hu) |
| GR (1) | GR3019514T3 (hu) |
| HU (1) | HUT64236A (hu) |
| RU (1) | RU2127600C1 (hu) |
| SK (1) | SK282516B6 (hu) |
| UA (1) | UA35567C2 (hu) |
| WO (1) | WO1992007584A1 (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6063764A (en) * | 1992-06-01 | 2000-05-16 | Washington University & Chiron Corp. | Method for using lipoprotein associated coagulation inhibitor to treat sepsis |
| US20030171292A1 (en) | 1992-06-01 | 2003-09-11 | Creasey Abla A. | Method for using lipoprotein associated coagulation inhibitor to treat sepsis |
| AU636080B1 (en) * | 1992-07-21 | 1993-04-08 | Profy International Corporation | Unitary loose sheet binder |
| US7015194B2 (en) | 2000-05-10 | 2006-03-21 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition comprising factor VIIa and anti-TFPI |
| BR0110659A (pt) * | 2000-05-10 | 2003-02-11 | Novo Nordisk As | Composição farmacêutica, kit, uso de um fator viia em combinação com um fator, xiii, e, métodos para intensificação da formação de coágulo de fibrina em um indivìduo e para tratar de episódios de hemorragia em um indivìduo |
| KR20040040489A (ko) | 2001-10-15 | 2004-05-12 | 카이론 코포레이션 | 조직 인자 경로 억제제（ｔｆｐｉ）의 저용량 투여에 의한패혈증의 치료 |
| EP1919499A2 (en) * | 2005-07-29 | 2008-05-14 | Universiteit van Maastricht | Regulation of tissue factor activity by protein s and tissue factor pathway inhibitor |
| US8287861B2 (en) | 2008-06-30 | 2012-10-16 | Novo Nordisk A/S | Anti-human interleukin-20 antibodies |
| UA112050C2 (uk) * | 2008-08-04 | 2016-07-25 | БАЄР ХЕЛСКЕР ЛЛСі | Терапевтична композиція, що містить моноклональне антитіло проти інгібітора шляху тканинного фактора (tfpi) |
| AU2009327338B2 (en) | 2008-12-19 | 2015-07-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | TFPI inhibitors and methods of use |
| CA2745317C (en) | 2008-12-22 | 2019-03-05 | Ida Hilden | Antibodies against tissue factor pathway inhibitor |
| US8454956B2 (en) | 2009-08-31 | 2013-06-04 | National Cheng Kung University | Methods for treating rheumatoid arthritis and osteoporosis with anti-IL-20 antibodies |
| KR20120130757A (ko) * | 2010-02-26 | 2012-12-03 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 안정한 항체 함유 조성물 |
| CA2976671C (en) | 2010-03-01 | 2021-01-12 | Bayer Healthcare Llc | Optimized monoclonal antibodies against tissue factor pathway inhibitor (tfpi) |
| NZ603028A (en) | 2010-03-19 | 2014-11-28 | Baxter Healthcare Sa | Tfpi inhibitors and methods of use |
| CA2800188A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Novo Nordisk A/S | Stable multi-dose compositions comprising an antibody and a preservative |
| US9228022B2 (en) | 2010-06-30 | 2016-01-05 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that are capable of specifically binding tissue factor pathway inhibitor |
| JP2013533871A (ja) | 2010-06-30 | 2013-08-29 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 組織因子経路インヒビターに特異的に結合することが可能な抗体 |
| NZ724133A (en) | 2012-03-21 | 2020-07-31 | Baxalta Inc | Tfpi inhibitors and methods of use |
| WO2014015133A1 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-23 | National Cheng Kung University | Treatment of osteoarthritis using il-20 antagonists |
| US8603470B1 (en) | 2012-08-07 | 2013-12-10 | National Cheng Kung University | Use of IL-20 antagonists for treating liver diseases |
| US8852588B2 (en) | 2012-08-07 | 2014-10-07 | National Cheng Kung University | Treating allergic airway disorders using anti-IL-20 receptor antibodies |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL87172A (en) * | 1987-07-23 | 1994-12-29 | Univ Washington | A method of inhibiting the isolation of a purer tissue factor |
| IL87171A (en) * | 1987-11-23 | 1995-08-31 | Monsanto Co | ANDC of human tissue factor inhibitor |
| WO1989008666A1 (en) * | 1988-03-17 | 1989-09-21 | Novo-Nordisk A/S | Heparin-binding proteins, dna cuding for them, processes for producing them as well as therapeutic preparations containing them |
| DK148890D0 (da) * | 1990-06-19 | 1990-06-19 | Novo Nordisk As | Farmaceutisk praeparat |
-
1990
- 1990-10-31 DK DK261490A patent/DK261490D0/da not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-10-18 HU HU9301253A patent/HUT64236A/hu unknown
- 1991-10-18 ES ES91919614T patent/ES2083597T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 DE DE69116380T patent/DE69116380T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-18 WO PCT/DK1991/000317 patent/WO1992007584A1/en active IP Right Grant
- 1991-10-18 AT AT91919614T patent/ATE132757T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 SK SK428-93A patent/SK282516B6/sk unknown
- 1991-10-18 AU AU88711/91A patent/AU657926B2/en not_active Ceased
- 1991-10-18 RU RU93032613A patent/RU2127600C1/ru active
- 1991-10-18 CZ CZ93786A patent/CZ282497B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 JP JP3518142A patent/JPH06502171A/ja active Pending
- 1991-10-18 UA UA93004415A patent/UA35567C2/uk unknown
- 1991-10-18 DK DK91919614.7T patent/DK0558529T3/da active
- 1991-10-18 CA CA002095356A patent/CA2095356A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-18 EP EP91919614A patent/EP0558529B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-02 GR GR960400902T patent/GR3019514T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1992007584A1 (en) | 1992-05-14 |
| JPH06502171A (ja) | 1994-03-10 |
| ATE132757T1 (de) | 1996-01-15 |
| GR3019514T3 (en) | 1996-07-31 |
| UA35567C2 (uk) | 2001-04-16 |
| DE69116380T2 (de) | 1996-07-11 |
| SK282516B6 (sk) | 2002-10-08 |
| EP0558529B1 (en) | 1996-01-10 |
| CZ282497B6 (cs) | 1997-07-16 |
| CA2095356A1 (en) | 1992-05-01 |
| HU9301253D0 (en) | 1993-07-28 |
| CZ78693A3 (en) | 1993-12-15 |
| AU657926B2 (en) | 1995-03-30 |
| RU2127600C1 (ru) | 1999-03-20 |
| DK0558529T3 (da) | 1996-06-03 |
| EP0558529A1 (en) | 1993-09-08 |
| AU8871191A (en) | 1992-05-26 |
| DE69116380D1 (de) | 1996-02-22 |
| DK261490D0 (da) | 1990-10-31 |
| ES2083597T3 (es) | 1996-04-16 |
| SK42893A3 (en) | 1993-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT64236A (en) | Process for the production of medical preparatives applicable for the treatment of enlarged time of coagulation | |
| JP4422781B2 (ja) | 血液凝固第ｖｉｉ因子を活性化するプロテアーゼ | |
| Koppelman et al. | Inhibition of the intrinsic factor X activating complex by protein S: evidence for a specific binding of protein S to factor VIII | |
| Sandset et al. | Extrinsic pathway inhibitor—the key to feedback control of blood coagulation initiated by tissue thromboplastin | |
| Butenas et al. | Platelets and phospholipids in tissue factor-initiated thrombin generation | |
| Luchtman-Jones et al. | The current status of coagulation | |
| Nordfang et al. | Inhibition of extrinsic pathway inhibitor shortens the coagulation time of normal plasma and of hemophilia plasma | |
| DE69022425T2 (de) | Verfahren zur Bestimmung der funktionellen Wirkung von freiem Protein S oder Protein C in einer Plasmaprobe. | |
| EP0690991B1 (en) | Novel anticoagulant cofactor activity | |
| Nencia | Effects of desmopressin on hemostasis in patients with liver cirrhosis | |
| Rick | Activation of factor VIII by factor IXa | |
| Brodin et al. | Regulation of thrombin generation by TFPI in plasma without and with heparin | |
| Cugno et al. | Coagulation factor autoantibodies | |
| US20210318338A1 (en) | Method for the determination of protein s levels | |
| Hellstern | Composition of plasma | |
| Ahmed | Autoantibodies to coagulation factors and bleeding disorders | |
| Stormorken et al. | A new case of total kininogen deficiency | |
| Zivelin | The individual importance of factors II, VII, IX and X for the antithrombotic effect of the vitamin K antagonist warfarin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |