HUT64226A - Process for the production of the medical preparatives containing 5,10-dideaza-tetrahydro- folicacid-derivatives as effective agent applicable for treating tumors being of gar-transformylase - Google Patents
Process for the production of the medical preparatives containing 5,10-dideaza-tetrahydro- folicacid-derivatives as effective agent applicable for treating tumors being of gar-transformylase Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64226A HUT64226A HU9301187A HU9301187A HUT64226A HU T64226 A HUT64226 A HU T64226A HU 9301187 A HU9301187 A HU 9301187A HU 9301187 A HU9301187 A HU 9301187A HU T64226 A HUT64226 A HU T64226A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- gar
- pharmaceutically acceptable
- transformerase
- acid
- acceptable salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás emlősök glicinamidribonukleotid /GAR/-transzformiláz-dependens tumorainak kezelésére.
A GAR-transzformiláz-bénitók daganatgátló szerek, melyek emlősök szolid tumorjaiban gátolják a sejtek de novo purin-bioszintézisét /Pizzorro és munkatársai, Cancer Rés. 51, 2291-2295 /1991//· A GAR-transzformiláz-függő tumorok ellen használható daganatgátló szerek közé tartozik például az 5,10-dideaza-5,6,7,8-tetrahidro-folsav /DDATHF, amely lometrexol néven is ismert; 4 684 655 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás/ és különböző származékai /4 845 216; 4 882 554 és 4 902 796 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás/. Egyéb GAR-transzformilázbénitók például a homofolátok és származékaik /4 946 846 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, és Divekar és munkatársai, Mól, Pharmacol. 11, 519-325 /1975// és az 5,ll-metenil-tetrahidro-homofolát /Slieker és munkatársai, Mól. Pharmacol. 25. 294-502 /1984//. Továbbra is igény van azonban az ilyen daganatok hatékonyabb- gyógyászati kezelésére.
A daganatok sugárkezelésének hatékonyságát is fokozni kellene. A tumorok besugárzással szembeni érzéketlenségének fő oka a tumorok belső részében elhelyezkedő sejtek hipoxiája, azaz a daganatsejtek rossz oxigén ellátása /Moulder és munkatársai, Carc er and Metastasis Rév. £,313- 3 -
341 /1987//. Különböző módszerekkel próbálkoznak a sugárkezelés eredményesebbé tételére a hipoxia csökkentése vagy visszafordítása útján. E módszerek közé tartozik a DNS szenzitizálása 2-nitro-imidazol vegyületekkel, de e vegyületek dózistól függően neurotoxicitást okoznak. A szövetek oxigénellátásának megváltoztatását - például a hemoglobin oxigén iránti affinitásának megváltoztatását, a vér oxigén-szállító képességének transzfúzió általi fokozását, vagy perfluorvegyületek és hiperbár oxigén alkalmazását - szintén vizsgálták. Az oxigénellátás ilyen tipusu megváltoztatása gyakran azt eredményezi, hogy a tumor hozzászokik az új oxigénszinthez és oxigénezés után a tumor érzékenysége nem változik az anémiás állapothoz képest. Emellett korlátozott eredménnyel megpróbálkoztak a hipoxiás sejtek eltávolításával a tumorból, hipoxiás sejtekre nézve toxikus vegyületek alkalmazása útján /lásd például Coleman C.N., J. Natl. Cancer Inst. 80, 310-317 /1988//. Ezért a tumorsejtek hipoxiáját változatlanul a daganatok sugárrezisztenciájának fő okaként tartják számon.
Találmányunk szerint eljárást dolgoztunk ki GAR-transzfórmiláz-függő tumorok kezelésére emlősöknél, melynek során valamely GAR-transzformiláz-bénitót vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját alkalmazzuk a tumorsejtek intracelluláris purinribonukleotid pooljának csökkentésére alkalmas dózisban, majd a tumorokat ionizáló sugárzásnak tesszük ki, • ··
- 4 a szakirodalomban javasoltnál kisebb besugárzási dózist alkalmazva.
A találmány szerint továbbá eljárást dolgoztunk ki emlősök GAR-transzformiláz-függő daganatainak kezelésére, mely szerint az emlőst a folát-kötő fehérje alapvető blokkolásához elegendő mennyiségű folát-kötő fehérje kötőreagenssel, mint folsavval, vagy /6R/-5-formil-5,6,7,8-tetrahidro-folsavval, vagy /6R/-5-formil-5,6,7,8-tetrahidro-folsavval, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóival kezeljük; a tumorsejtek intracelluláris purinribonukleotid pooljának csökkentéséhez elegendő mennyiségű GAR-transzf ormiláz-inhibitort vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját alkalmazzuk; és a daganatot ionizáló sugárzásnak tesszük ki, az irodalomban javasoltnál kisebb besugárzási dózist alkalmazva.
A találmány szerint eljárást fejlesztettünk ki emlősök GAR-transzformiláz-függő daganatainak kezelésére, melynek során az emlősnek GAR-transzformiláz-bénitót adunk be és a daganatot az irodalomban ajánlottnál kisebb dózisú ionizáló sugárzásnak tesszük ki.
A találmány szerint nemcsak új eljárást fejlesztettünk ki emlősök GAR-transzformiláz-dependens daganatainak kezelésére, hanem a besugárzás mellékhatásait is jelentősen csökkentettük. A kezelendő tumor/ok/ morfológiai elhelyezkedésétől, a tumornövekedés mértékétől és a kezelendő emlős állapotától függően a besugárzás mellékhatásai, például haj- 5 hullás, szájszárazság, bőrreakció, hányinger, fáradtság, sugárzás okozta tüdőgyulladás, hipertireózis, meddőség, tüdőfibrózis, szivkárosodás, növekedési rendellenességek és szekunder daganatok képződése minimálisra csökkenthetők vagy kiküszöbölhetők.
GAR-transzformiláz-bénitók az olyan vegyületek, amelyek hatásosan gátolják a glicinamid-ribonukleotid-transzformilázként ismert enzim biológiai aktivitását. Ez az enzim, amely emlősöknél a de novo purinszintézis első folát-függő enzimje, résztvesz a DNS szintézisben. így e bioszintetikus út megszakítása - főként olyan tumorsejtekben, melyeknek növekedése GAR-transzformiláztól függ - zavart okoz a makromolekulák /DNS, RNS és fehérjék/ szintézisében, és ezáltal a sejtek gátlását és halálát okozza. GAR-transzformilázt bénító bármely vegyület beletartozik a találmány hatókörébe.
Közelebbről meghatározva a de novo DNS és RNS szintézis prekurzorokkal való ellátásához megfelelő purinszintézisre van szükség a sejt fennmaradásához, növekedéséhez és oszlásához. A purinszintézis GAR-transzformiláz enzimmel történő gátlásakor és a mentési mechanizmusoknak köszönhető megfelelő purin-ellátás hiányában a sejten belüli purinnukleotid poolok kiürülnek, feltehetően a megkísérelt DNS és RNS szintézis, valamint az irreverzibilis oxidativ purinbomlás megkezdődése következtében.
Minthogy a tumorsejtekben az intracelluláris purin ribonukleotid poolok GAR-transzformiláz-bénító okozta csökkenése és a GAR-transzformiláz-bénitó okozta tumorsejtcitotoxicitás között közvetlen összefüggés áll fenn, a nem invaziv tumornövés a purinszintézis csökkenésére enged következtetni. Ha azonban az orvos szerint pontosabban kell az intracelluláris purinribonukleotid-poolt meghatározni, a tumorszövetből biopsziát lehet végezni és a szövetminta ribonukleotid-pooljának szintje ismert eljárásokkal meghatározható. A biopszia a GAR-transzformiláz-bénitó beadása után már 4-12 óra múlva elvégezhető, függetlenül attól, hogy a szert egyedi vagy ismételt dózisok formájában alkalmaztuk.
Az intracelluláris purinribonukleotid poolok meghatározására Pizzorno és munkatársai írnak le eljárást /Cancer Rés. £1, 2291-2295 /1991//. 5-10 x 106 sejtet gyűjtenek össze és n-butanollal telitett 1M hangyasavoldattal jég között 'extrahálják. A kivonatot liofilizálják és nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás elemzés előtt a mozgó fázisban ujraoldják. A nukleotidokat Whatman Partisii-10-SAX anioncserélő oszlopon /Whatman, Woburn, MA./ szeparálják 0,4M ammónium-foszfát izokratikus eluciót alkalmazva 1,5 ml/min átfolyási sebességgel. Az eluált nukleotid-trifoszfátokat Model 155 Altex” detektor készülékkel /Berkeley, CA./ követik 254 nm-en. A retenciós csúcsok területét Shimadza C-RIA Chromatopue Integrátor /Kyoto, Japán/ segítségével határozzák meg.
- 7 ♦ ·»
A daganatsejtek GAR-transzformiláz-bénitóval, különösen DDATHF-fel történő kezelése szelektíven üríti ki az intracelluláris ribonukleotid poolokat. Azonban az el nem pusztult sejtek energiaszegény állapotban maradnak vissza, ami azt eredményezi, hogy a nukleotidok aktív DNS és RNS prekurzorokká történő foszforilációja csökken, a teljes makromolekula-szintézis sebességével együtt. Úgy tűnik, hogy a nukleozid foszforiláció az intracelluláris oxigén megtartásához vezet, E tényező fontosságát az alábbi megbeszélés világítja meg.
Jellemző GAR-transzformiláz-bénitók közé tartoznak a Taylor és munkatársai által leirt pirido/2,3-d7piriniidinszármazékok /4 684 653» 4 845 216 és 4 882 354 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás/. A GAR-transzformiláz-bénitók más csoportját ismertetik Nomura és munkatársai a 4 946 846 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban. A fenti irodalmi adatokra itt hivatkozásként utalunk a jellemző GAR-transzformiláz-inhibitorok szerkezetével és szintézisével kapcsolatos eredményeik miatt. Egyéb GAR-transzformiláz-bénitók is beletartoznak a találmány körébe és az ilyen vegyületek GAR-transzformilázzal való egymásrahatása és az enzim-gátlás rutin módszerekkel értékelhető.
A találmány szerint előnyben részesített GAR-transzformiláz-bénitó vegyület az /1/ általános képletű 5,10-dideaza-folsav-származék, ahol
....
··’ .·· ···.
• * · ·a. ·
.......* .:. ·..· · ·.
* ·»
- 8 A pirido- vagy tetrahidropirido-csöpörtót;
r! amino- vagy hiaroxilcsoportot;
o
R hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent;
a H-gal jelölt szénatom körül L-konfiguráció figyelhető meg;
vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Különösen előnyben részesítjük az 5,10-dideaza-5,6,7,8-tetrahid.ro-folsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit.
Mint említettük, a találmány magában foglalja a GAR-transzformiláz-bénitók gyógyszerészetileg elfogadható sóinak és a folát-kötő fehérjét megkötő reagensek felhasználását is. Egy sajátos GAR-transzformiláz-inhibitor vagy folát-kötő fehérjét megkötő anyag elegendően savas, elegendően bázikus, vagy mindkét tipusu funkciós csoportokkal rendelkezhet és ennek megfelelően számos nem mérgező szervetlen bázissal és nem mérgező szervetlen vagy szerves savval reagálva gyógyszerészetileg elfogadható sókat képez* Savaddiciós sók képzéséhez szokásosan használt savak közé tartozik a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav és hasonlók, és szerves savak, mint p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenil-szulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav és mások. így az ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sókra ff··
- 9 példa a szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maisát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftálát, szulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, gamma-hidroxi-butirát, glikolát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, mandelát és mások. Előnyben részesített gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók az ásványi savakkal, mint hidrogén-kloriddal és hidrogén-bromiddal képezettek, és a szerves savakkal, mint maleinsavval és metánszulfonsavval előállított sók.
Bázisos addiciós sók közé tartoznak a nem mérgező szervetlen bázisokból, mint ammónium- vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidokból, -karbonátokból, hidrogén-karbonátokból és hasonlókból származók. A találmány szerinti sók előállításához használható bázisok közé tartozik a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kálium-karbonát. Különösen előnyösek a kálium- és nátriumsók.
Az intracelluláris purinnukleotid pool csökkentéséhez elegendő GAR-transzformiláz-inhibitor dózisa és alkal- mazási módja megfelel annak az adagolásnak, amelyet az irodalomban a GAR-traszformiláz-érzékeny vagy GAR-transzformiláz-függő daganatok kezelésére leírnak. Érzékeny tumor például a chorioepithelioma, leukémia, női emlő-adenokarcinóma, petefészek-rák, fej-nyaki epidermoid karcinóma, pikkelysejtes vagy kis-sejtes tüdőrák és különböző lymphosarcomák /lásd például a 4 684 653 és 4 845 216 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást/.
A GAR-transzformiláz-bénitók emlősöknek jellemzően magukban vagy egyéb gyógyászati hatóanyagokkal, mint más daganatgátló szerekkel, szteroidokkal és egyebekkel kombinálva adhatók, és parenterális és orális adagolásra alkalmas Qgységdózis formájú gyógyszerkészítményekké alakíthatók. E gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő és legalább egy GAR-transzformiláz-bénitót tartalmaznak gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt.
Az ilyen készítményekben az aktív vegyület és az adott esetben használt más gyógyszerek hatóanyagokként ismertek. A készítmények előállításakor a hatóanyag/ok/at általában hordozóanyaggal keverjük össze vagy azzal hígítjuk, vagy hordozóanyagba zárjuk be például kapszula, tasak, papír vagy más tartály” útjáni Ha a hordozót hígítóként alkalmazzuk, úgy szilárd, félszilárd vagy folyékony anyagot használunk, amely a hatóanyag számára vivőanyagként, kötőanyagként vagy közegként szolgál. így a készítmény tabletták, pirulák, porok, szögletes pasztillák, tasakok, elixirek, emulziók, oldatok, szirupok, lágy vagy kemény zselatinkapszulák, steril injekciós oldatok'és sterilen kiszerelt porok alakjában állíthatók elő. Alkalmas hordozó, kötőanyag vagy higitó lehet a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, akácia-gumi, kalcium-foszfát alginátok, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinilpirrolidon, cellulózszármazékok, tragakant, zselatin, szirup, metil- és propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát, viz és ásványolaj. A készítmények sikositóanyagokat, nedvesitőszereket, emulgeáló és szuszpendáló szereket, tartósítószereket, édesítő vagy ízesítő anyagokat is tartalmazhatnak. A készítmények ismert módon gyors, nyújtott vagy késleltetett hatóanyag-ki oldódású szerekké formulálhatók. Orális alkalmazáshoz a GAR-transzformiláz-inhibitort adott esetben más gyógyszerekkel, hordozókkal és hígítókkal elkeverve tablettákká sajtoljuk vagy zselatinkapszulákba töltjük. A keverékek azonban folyadékokban, mint 10% vizes glukózoldatban, izotóniás sóoldatban, steril vízben vagy egyebekben is feloldhatók, és parentorálisan, mint intramuszkulárisan, hüvelyen át, intravénásán és intraarteriálisan alkalmazhatók. Az ilyen oldatok mintegy 0,5-50 tömeg%, ideálisan mintegy 1-20 tömeg% GAR-transzformiláz-inhibitort tartalmaznak.
A készítményeket előnyösen egységdózis formában állítjuk elő, és minden dózis körülbelül 1-500 mg, gyakrabban
- 12 ···
körülbelül 5-300 mg hatóanyagot tartalmaz. Az egységdózis forma megjelölés fizikailag különálló egységekre vonatkozik, amelyek ember vagy más emlős számára egyedi dózisokat képeznek, és minden egység a várt terápiás hatás kifejtéséhez szükséges, számított mennyiségű hatóanyagot tartalmaz a megfelelő gyógyászati segédanyagokkal együtt. Az ilyen készítmények hatóanyagként GAR-transzformiláz-bénitót, vagy GARtranszformiláz-bénitó és más gyógyszer kombinációját tartalmazhatják.
Az aktív GAR-transzformiláz-bénitók széles dózistartományban hatásosak. Például a napi dózisok a mintegy 0,1-500 mg/m2 testfelület tartományba esnek. Felnőtt ember kezelésénél előnyben részesítjük a körülbelül 1-300 mg/m2 dózistartományt, osztott vagy egyedi dózisokban. Ideális dózistartomány a mintegy 10-250 mg/m2 o Érthető módon azonban az alkalmazott vegyület aktuális mennyiségét a kezelőorvos határozza meg az adott körülmények, mint a daganat viszpnylagos jó- vagy rosszindulatúsága, az adagolandó választott vegyület/ek/, a kor, testsúly, a beteg sajátos reagálása és az alkalmazás választott útja figyelembe vételével. Ezért a fenti dózistartományok semmiképpen sem korlátozzák a találmány hatókörét. Egyéb gyógyszerekkel való kombináció esetében az illető gyógyszerekre ajánlott dózistartományt alkalmazzuk.
Mint említettük, emlősök daganatának kezelésére
- 15 alkalmazott sugárterápia gyakran a hipoxiás tumorsejtek sugárérzéketlensége miatt hatástalan. A hipoxiás sejtek jelenléte és a mód, ahogyan a hipoxia a sejteket megvédi az ionizáló sugárzás letális hatásától, már az 1950-as évek óta ismert.
Lényegét tekintve a tumorok ionizáló sugárzással való kezelésekor szabad gyökök képződnek, melyek a DNS-t károsítják. Állandó sugárdózist alkalmazva a sejtkárosodás mértékét a sejt-DNS eredeti heveny károsodásának nagysága, a sugárzás által károsodott sejt kijavító /”repair”/ mechanizmusának sebessége és pontossága és a sejtek metabolikus és proliferativ állapota befolyásolja. Fokozott terápiás hatás lenne elérhető, ha a kezdeti DNS-károsodás nagysága nőne és a DNS-”kijavítás” lelassulna. Az akut DNS-károsodás mértékét jelentősen befolyásolja az oxigén szöveti szintje, minthogy a szabad gyökök oxigénnel reagálva toxikus peroxilés hidroxilgyököket képeznek, amelyek azután az eredeti céltábla” sejtektől eltérő termékeket eredményeznek. Az ilyen tipusu ártalomnál nagyfokú enzimtevékenységre van’ szükség a DNS molekula eredeti állapotának helyreállításához. E hatások közé tartozik a poli/ADP-ribóz/ polimereknek a magi fehérjékhez történő addiciója a sérülés helyén, a sérült DNS-részlet “kivágása”, DNS-szakaszok beékelődése és végül a DNS-szintézis helyreállása. Másfelől elegendő oxigén hiányában a DNS-gyökök redukáló vegyületekkel, mint tiolokkal /-SH vegyületek/ tud·*··
- 14 nak reagálni, amelyek hidrogénátadás útján visszaállítják a céltábla” molekula eredeti formáját.
A DNS sugárkárosodásainak kijavításához a sejtek piridinnukleotid ciklusának normális működése szükséges. E ciklust a károsodott DNS hozza működésbe, és a ciklus aktivitás-szintje arányos a létrejött DNS-károsodással. Ciklusaktiváláskor a poli/ADP-ribóz/ polimeráz katalizálja a nikotinamid-adenin-dinukleotid /NAD/ ADP-ribozil-csöpörtjai átvitelét a magi fehérjékre. Amint a ciklus előrehalad, a NAD elhasználódik és - ATP-t igénylő reakciósorozaton keresztül - a NAD nikotin-amidből történő regenerációjára van szükség a poli/ADP-ribóz/ képződés folytatódásához. Ha a DNSkárosodás súlyos, a sejt NAD-, majd ATP-tartalma kiürül. Minthogy GAR-transzformiláz-bénitók szelektíven csökkentik a tumorsejtek intracelluláris purinribonukleotid poolját, a sejteket energiaszegény állapotban tartják, és feltehetően megőrzik a rendelkezésre álló sejt-oxigént a nukleozid foszforilációjának csökkenése vagy megszűnése útján. Ionizáló sugárzás hatására fokozódik a tumor-DNS károsodása, meggyorsul a NAD-fogyás azokban a sejtekben, melyekben a GAR-transzformiláz hatására csökken a NAD regenerálódása nikotinamidból, és tovább csökken a sejtek azon képessége, hogy az energiaszegény állapotból helyrejöjjenek. így a tumoros céltábla sejteket GAR-transzformiláz-inhibitorral kezelve plusz besugározva a daganatsejtek osztódása gátlódik és az interfázis- 15 bán levő sejtek elpusztulnak. Ez a hatás gyakran /1/ nagyobb annál, mint ami a radioterápia nélküli GAR-transzformilázinhibitor kezelés után megfigyelhető; /ii/ nagyobb annál, mint ami radioterápia után GAR-transzformiláz-inhibitor adása nélkül megfigyelhető; és /iii/ nagyobb annál a hatásnál, mint ami a két kezelés kombinációjának összegeződése alapján várható.
A sajátos sugárdózis ajánlását számos tényező befolyásolja, mint például a daganat/ok/ tipusa, malignitása és elhelyezkedése, a beteg állapota, a kezelési előzmény, a tumor-tipus ismert sugárrezisztenciája/érzékenysége, az ép szövetek toleranciája és a daganatgátlás valószínűsége. Az ajánlások általában segítenek a sugárnyaláb irányának és alakjának, a sugárterápia típusának /például röntgen-sugárzás, gamma-sugarak, részecske-sugárzás/, az egyes frakciók számának éá gyakoriságának, és különösen az egyes frakciók és a teljes besugárzás dózisának megválasztásában /lásd például Important Advances in Oncology 1991”; DeVita Vincent T. és munkatársai kiadása, 1991/; ”Cecil Textbook of Medicine” /Wyngaarden James B. kiadása, 18. kiadás, 1988/;’Üonn’s Current Therapy 1990” /Rakel Róbert E. kiadó, 19907«
A találmány szerinti módszerek lehetővé teszik, hogy az orvos jelentősen csökkentse a teljes besugárzási dózist, összehasonlítva az irodalomban ajánlottal. A teljes besugárzási dózis az egyes frakcionált sugárzási dózisok
X
- 16 összege. Jellemzően a teljes besugárzási dózis az irodalomban ajánlott teljes sugárzási dózis mintegy 10-60%-ával csökkenthető, ami még az ionizáló sugárzás terápiásán elfogadható mennyiségének felel meg. Előnyösen a teljes sugárzási dózis az irodalomban javasoltaknak körülbelül 20-30%ával csökken.
Az irodalomból ismert az egyes tumorféleségek besugárzási frakcióinak száma és gyakorisága is. Az orvosnak célszerű követni ezeket a javaslatokat. Ha az orvos az ajánlott tartományból ki tudja választani a sugárterápia protokollját, előnyösek a nagyobb számú frakciók és az alacsonyabb dózisok. Alacsonyabb teljes sugárzási dózisoknál az ilyen frakcionálás javítja a terápiás indexet az ép szövetek tűrőképességével együtt, és csökkenti az akut vagy szubakut mellékhatások előfordulását.
A GAR-transzformiláz-bénitót egyedi dózisban, vagy többdózisú kezelési menetrendben alkalmazzuk, majd a sugárkezelést az egyedi dózis, vagy a többdózisú kezelési rend utolsó dózisa után mintegy 4 óra - 60 nap után, előnyösen mintegy 24-48 óra múlva kezdjük el.
A találmány szerint ezenfelül eljárást dolgoztunk ki emlősök GAR-transzformiláz-függő daganatainak kezelésére, melynek során az emlőst olyan mennyiségű folát-kötő fehérjét megkötő reagenssel, mint folsavval, /6R/-5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-folsavval, vagy /6R/-5-formil-5,6,7,8-tetrahidro
- 17 -folsavval, vagy ezek fiziológiásán elfogadható sójával vagy észterével kezeljük, amely elegendő a folát-kötő fehérje alapvető blokkolásához; a GAR-transzformiláz-inhibitort a tumorsejtek intracelluláris purinnukleotid pooljának csökkentéséhez szükséges dózis/ok/ban alkalmazzuk; és a tumort ionizáló sugárzásnak tesszük ki, melynél a besugárzási dózis kisebb az irodalomban ajánlottnál.
A folát-kötő fehérjét megkötő vegyületek közé tartozik a folsav, /6R/-5-metil-5,6,7>8-tetrahidro-folsav és /6R/-5-formil-5,6,7,8-tetrahidro-folsav. E vegyületek folát-kötő fehérjét /FBP/ megkötő más antifolát reagenseken kivül /lásd például Kané és munkatársai, Láb. Invest. 60, 737 /1989// - jelentősen csökkentik a GAR-transzformilázbénitók toxikus hatását, a terápiás hatékonyság csökkentése nélkül /lásd például Grinday és munkatársai, Proceedings of the 82. Annual Meeting of the American Association fór Cancer Research, 52. kötet, 584.oldal, kivonatszám 1921 /1991//.
A folsavat először vitaminként azonosították, amety emlősöknél a vérképző elemek megfelelő regenerációjához és működéséhez szükséges, ezenfelül az intermedier anyagcserefolyamatokban koenzimként vesz részt a C-^-egységek átvitele útján. E reakciók különböző aminosavak egymás közötti átalakulásában, valamint a purin és piriöidin szintézisben játszanak fontos szerepet, A folsav az emberi étrendbe tápanyagforrások, mint máj, vese, szárazbab, csirág, gomba, brokkoli, t· ··» ·»·· ·».· ··
Λ
saláta, tej és spenót fogyasztása, valamint vitamin-kiegészítés útján jut be. Egy átlagos felnőtt minimálisan mintegy napi 0,05 mg folsavat igényel. Találmányunk szerint a folsavat vagy fiozológiásan elfogadható sóját vagy észterét embernek mintegy 0,5-50 mg/nap dózisban alkalmazzuk, az ugyancsak alkalmazott GAR-transzformiláz-bénitó toxikus hatásainak csökkentése céljából. Előnyösen mintegy 1-5 mg/nap folsavat alkalmazunk GAR-transzformiláz-bénitók, mint lometrexol szokásos adagolása mellett.
A /6R/-5-formil-5,6,7,8-tetrahidro-folsav a leukovorin /6R/-izomerje. A leukovorint a J. Am. Chem. Soc. 74, 4215 /1952/ közleményben Írták le. E vegyület és a /6R/-5-metil-5,6,7>8-tetrahidro-folsav konfigurációja a 6helyzetben természetellenes, és 10-20-szor hatásosabban kötik meg a folátot megkötő fehérjét, mint a megfelelő /6S/*izomer /lásd Ratnam és munkatársai, Folate and Antifolate Transport in Mammalian Cells Symposium, 1991» március 21-23, Bethesda, Maryland/. E vegyületeket általában a természetes formájú /6S/-diasztereomerrel alkotott keverékként állítják elő a megfelelő dehidro-prekurzorokból nem-sztereoszelektiv redukció útján, majd a keveréket kromatográfiás vagy enzimes eljárásokkal szeparálják /lásd például a WO 880844 számú PCT szabadalmi bejelentést, és Derwent Abstract 88-308464/51ret, valamint az 1 093 554 számú kanadai szabadalmat//.
A megfelelő vegyületekkel szembeni relatív kötési
- 19 állandó alapján várható, hogy körülbelül 1-90 mg/nap /előnyösen körülbelül 2-15 mg/nap7 /6R/-5-nietil-5»6,7,8-tetrahidro-folsavat vagy körülbelül 5-500 mg/nap /előnyösen körülbelül 10-50 mg/nap7 /6R/-5-formil-5,6»7>8-tetrahidro-fol.savat vagy a megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható sót kell alkalmazni a GAR-transzformiláz-inhibitor adásával együtt.
A találmány szerint alkalmazandó FBP kötőreagens szabad sav vagy gyógyszerészetileg elfogadható só formájában használható. Az adagolás általában vitamin-kiegészités formájában történik, azaz orálisan adható tabletta, előnyösen nyújtott hatóanyag-leadású készítmény, ivóvízhez adott vizes oldat, vizes parenterális készítmény, például intravénás készítmény alakjában.
Az FBP kötőreagens a GAR-transzformiláz-bénitó alkalmazása előtt, azzal együtt, vagy mindkét módon adható. Ha az FBP kötőreagens alkalmas mennyiségével előkezelést végzünk, úgy ez előnyösen a GAR-transzformiláz-bénitó alkalmazása előtt 1-24 órával történik. Ilyen körülmények között a kötőreagens alapvetően megköti és blokkolja a folát-kötő fehérjét a GAR-transzformiláz-inhibitor alkalmazása előtt. Bár általában az FBP kötőreagens egyetlen dózisa - előnyösen orálisan adott folsav - hatásosan köti meg a folát-kötő fehérjét, az FBP kötőreagens akár heteken át többszöri adagolás útján is alkalmazható a GAR-transzformiláz-bénitóval történő ·:··· ......;
···· · · *
- 20 kezelés előtt, hogy biztosítsuk a folát-kötő fehérje megfe lelő megkötését és ezzel maximálisan kihasználjuk az ilyen előkezelésből származó előryt. Ezenfelül az FBP kötőreagens alkalmazása a GAR-transzformiláz bénitókkal történő több dózisú kezelési rend során folyamatosan történhet
A találmány különösen előnyös kivitelénél az emlősnek körülbelül 1-5 mg fölsavat adunk orálisan mintegy
1-2 órával a várt terápiás hatás eléréséhez általában szük séges mennyiségű lometrexol parenterális alkalmazása előtt.
Bár nagyobb és további sok is használhatók, a kötik meg a folát-kötő adás szokásos, fentebb fenti adagok többnyire olyan mértékben fehérjét, amely elegendő a lometrexol leirt mellékhatásainak csökkentéséhez.
Megjegyzendő, hogy az FBP kötőreagens nem daganatgátló szer és az emlős kezelése az FBP kötőreagenssel nem okoz szinergista vagy potencirozó hatást. Inkább arról van a GAR-transzformiláz-bénitóval törszó, hogy ha a folát-kötő fehérjét megfelelően megkötöttük az FBP kötőreagenssel, hatásai nagyobb mértékben- csökkennek, a terápiás hatékonyság befolyásolása nélkül.
A következő sajátos példák segítik az olvasót a találmány szerinti eljárás felhasználásában, de a példák nem korlátozzák a találmány hatókörét.
1. példa
Egy 56 éves férfinek rosszindulatú lágyrész szarkómája volt, melyet malignus schwannomaként vagy szinoviális szarkómaként diagnosztizáltak. A lometrexol terápia elkezdésének idején a betegség kimutatható volt a tüdőkben, a mediastinumban és a mellkal-falban. Az előkezelés a primer elváltozás és a tüdőáttétek eltávolításából állt. A beteg daganata a következő kemoterápiás kezelés ellenére is progrediált: ifosfamidé, decarbazine, adriamycin, PALA és thioTEPA. A lometrexolt 4,8 mg/m2 dózisban /10 mg összdózis/ ’90. május 5-én, »90. május 7-én, ’90. május 11-én és *90· május 14-én alkalmaztuk. A kezelés hatására enyhe nyálkahártya-gyulladás, majd trombocitopénia /55000/ alakult ki. Az utóbbi leukovorin kezelést és kórházi felvételt igényelt ’ 90. május 50-án.
Függetlenül a kezeléstől a tumor gyorsan progrediált és ’90. junius 6-án a betegen arci ödéma, légcsőkompresszió alakult ki és a tumormassza ráterjedt a jobb szivpitvar nagy részére, fokozott kisvérköri nyomást okozva. Noha az ilyen jellegű szarkómák általában sugárrezisztensek és 5000 centiGray-nél /cGy/ nagyohb sugárdózist igényelnek értékelhető hatás eléréséhez, sürgősségi alapon palliativ besugárzást kezdtünk el. A besugárzás elkezdésének idején a beteg előrelátható túlélési ideje napk kérdése volt. 4x500 cGy formájában 2000 cGy-t kapott a nyakra és a mediastinumra, 10 Mev lineáris gyorsító egységet használva. A kezelés
*90. junius 6-án, *90. augusztus 6-án és ’90. november 6-án történt. A besugárzott területen a klinikai reagálás drámai volt, amennyiben a felső véna cava elzáródásának jelei és tünetei gyorsan eltűntek és eltűnt a mellkas-falon tapintható tumortömeg is.
Bár a besugárzott területen belül a daganat visszaszorult, véleményünk szerint a beteg minden ismert áttétjének besugárzása nem vihető keresztül. Ezért a beteget *90. junius 19-én otthoni ápolásra elbocsátottuk, és betegségéből eredően végül *90. augusztus 22-én meghalt.
A sugárkezelés elkezdése idején nyilvánvaló volt, hogy a beteg testében a lometrexol-visszatartás meghosszabbodott. E megállapítás alapját az a megfigyelés képezte, hogy a lometrexol kezelés okozta trombocitopénia még fennállott.
2. példa éves nőbetegnek rostacsont üregből kiinduló adenokarcinómája volt. A beteg lometrexol kezelésének elkezdése idején a daganat áttétet képezett a kulcscsoht feletti, a szegycsont mögötti területen és a májban. 1988. májusában és júniusában végzett előkezelés visszaszorította a helyi primer elváltozást; az előkezelés cisplatin kemoterápia és az orrmelléki üregekre és orrgaratra irányított hiperfrakcionált 5400 cGy sugárterápia, valamint a primer tumor területére irányított 7000 cGy besugárzás kombinációjából állt. 1989·
- 23 decemberében áttétek voltak, és a betegség cisplatin plusz 5-fluorouracil, cyclophosphamid, adriamycin, és önmagában alkalmazott cisplatin terápia ellenére is progrediált. Lometrexolt ’9O. november 28-án, ’9O. október 1-én, *90· október 5-én és ’90. október 8-án alkalmaztunk 6,4 mg/m2/dózis /10,4 mg összedózis/ formájában, napi 1 mg folsavval kombinálva. E kezelési rend elhúzódó trombocitopéniát és anémiát okozott 7 héten át. Ekkor a beteg trombocitaszáma emelkedni kezdett, de májának mérete gyorsan nőtt. Teljes máj-besugárzást kezdtünk el ’90. december 11-én és a beteget *90. december 12-én kórházba utaltuk. Noha a sugárkezelést a lometrexol adás után körülbelül 2 hónap múlva kezdtük el, a tartós anémia /5,4 g/1 hemoglobin7 a lometrexol-hatás folytatódására utalt. A beteg 2100 cGy-t kapott 7x300 cGy frakcióban 6 Mev lineáris gyorsító egységből. A kezelést *90. december 12. és *90. december 21. között alkalmaztuk. E kezelési mód után a beteg erősen megnagyobbodott mája összezsugorodott. A betegben hasüri folyadék is képződött kórházba jutásának kezdeti szakaszában, de ez elbocsátása idején megszűnt. A beteg ’91. március 6-án halt meg.
Az onkológiai gyakorlatban nem szokásos a májáttétek besugárzása, minthogy a máj reagálása elhanyagolható. E betegnél teljes májbesugárzást alkalmaztunk, minthogy állandó kényelmetlenséget okozott számára a Glisson-tok feszülése, és minthogy az 1. példában leirt beteg váratlanul ·· ··· • · • · · · ,: ......
ϊ ··· · • · · · ♦· ·· ·>
- 24 jól reagált a lometrexol kezelést követő sugárterápiára.
E betegnél megfigyelt tumorregresszió rendkívül váratlan az alkalmazott alacsony összdózis, és a májáttétek besugárzásakor általában észlelt csekély reagálási arány miatt.
Claims (8)
1. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy önmagában ismert módon előállított GAR-transzformiláz-bénitó vegyületet vagy gyógyszeré szetileg elfogadható sóját közömbös hordozóanyagokkal keverjük össze, és a keveréket ionizáló sugárzásban is részesülő vagy részesítendő daganatos betegek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme zve , hogy GAR-transzformiláz-bénitóként /1/ általános képletű 5>10-dideaza-folsavat használunk, ahol
A pirido- vagy tetrahidropirido-csöpörtot;
r! amino- vagy hidroxilcsoportot;
R hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent;
és a M-gal megjelölt szénatomhoz kötődő csoportok
L-konfigurációban helyezkednek el, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját alkalmazzuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy GAR-transzformiláz-bénitóként 5,10-dideaza-5,6,7,8-tetrahidro-folsavat használunk, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját alkalmazzuk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy egy GAR-transzformilázbénitót vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, és egy folát-kötő fehérjét megkötő reagenst, mint folsavat, /6R/-5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-folsavat vagy /6R/-5-formil“5»6,7,8-tetrahidro-folsavat, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy észtereit - melyeket önmagában ismert módon állítunk elő - alkalmas közömbös hordozókkal keverjük össze, és a keveréket sugárkezelésben is részesülő vagy részesítendő betegek kezelésére alkalmas gyógyszerkészitménynyé dolgozzuk fel.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy GAR-transzformiláz-bénitóként /1/ általános képletű 5,10-dideaza-folsavat használunk - ahol
A pirido- vagy tetrahidropirido-csoportot;
R3· amino- vagy hidroxilcsöpörtot;
R hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent;
és a H-gal megjelölt szénatomhoz kötődő csoportok L-konfigurációban helyezkednek el - ,vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját használjuk.
6. Az 5· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy GAR-transzformiláz-bénitóként 5»10-dideaza-5,6,7»8-tetrahidro-folsavat használunk, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját alkalmazzuk.
7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy folát-kötő fehérje kötőreagensként folsavat vagy fiziológiásán elfogadható sóját alkalmazzuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve t hogy GAR-transzformiláz-bénitóként 5»10” -dideaza-5,6,7»8-tetrahidro-folsavat használunk^ vagy gyógyszeré szetileg elfogadható sóját alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87246992A | 1992-04-23 | 1992-04-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301187D0 HU9301187D0 (en) | 1993-07-28 |
| HUT64226A true HUT64226A (en) | 1993-12-28 |
Family
ID=25359620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301187A HUT64226A (en) | 1992-04-23 | 1993-04-22 | Process for the production of the medical preparatives containing 5,10-dideaza-tetrahydro- folicacid-derivatives as effective agent applicable for treating tumors being of gar-transformylase |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0567324A1 (hu) |
| JP (1) | JPH07258088A (hu) |
| KR (1) | KR930021204A (hu) |
| AU (1) | AU663369B2 (hu) |
| CA (1) | CA2094687A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ66893A3 (hu) |
| HU (1) | HUT64226A (hu) |
| ZA (1) | ZA932731B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT405924B (de) | 1998-01-16 | 1999-12-27 | Oskar Wachauer | Antrieb für ein fahrzeug, insbesondere für ein mehrspuriges elektromobil |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA861235B (en) * | 1985-03-08 | 1986-10-29 | Univ Princeton | Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives |
| JP2830008B2 (ja) * | 1988-04-01 | 1998-12-02 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合ピリミジン誘導体 |
| DK172753B1 (da) * | 1988-05-25 | 1999-06-28 | Lilly Co Eli | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat |
-
1993
- 1993-04-19 ZA ZA932731A patent/ZA932731B/xx unknown
- 1993-04-19 CZ CZ93668A patent/CZ66893A3/cs unknown
- 1993-04-21 AU AU37053/93A patent/AU663369B2/en not_active Ceased
- 1993-04-21 KR KR1019930006748A patent/KR930021204A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-04-21 EP EP93303117A patent/EP0567324A1/en not_active Withdrawn
- 1993-04-22 CA CA002094687A patent/CA2094687A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-22 HU HU9301187A patent/HUT64226A/hu unknown
- 1993-04-22 JP JP5095784A patent/JPH07258088A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR930021204A (ko) | 1993-11-22 |
| AU3705393A (en) | 1993-10-28 |
| ZA932731B (en) | 1994-10-19 |
| CA2094687A1 (en) | 1993-10-24 |
| HU9301187D0 (en) | 1993-07-28 |
| JPH07258088A (ja) | 1995-10-09 |
| CZ66893A3 (en) | 1993-12-15 |
| AU663369B2 (en) | 1995-10-05 |
| EP0567324A1 (en) | 1993-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3066101B1 (en) | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors | |
| RU2587013C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| US20090035292A1 (en) | Use of phosphatases to treat neuroblastomas and medulloblastomas | |
| Kim et al. | Radiosensitization of Meth-A fibrosarcoma in mice by lonidamine | |
| US4792558A (en) | Castanospermine for inhibiting tumor metastasis | |
| EP1604991B1 (en) | Antitumor effect potentiator and antitumor agent | |
| MXPA06014477A (es) | Agente antitumor, fortificador de efecto antitumor y metodo de terapia para cancer. | |
| HUT64226A (en) | Process for the production of the medical preparatives containing 5,10-dideaza-tetrahydro- folicacid-derivatives as effective agent applicable for treating tumors being of gar-transformylase | |
| US20240238284A1 (en) | Compounds and compositions for the treatment of mpnst | |
| JP5590560B2 (ja) | 組合せ抗がん剤 | |
| CN113274394B (zh) | 一种治疗酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌的药物组合物 | |
| CA3166741A1 (en) | Combination therapy for treating cancer | |
| EA017753B1 (ru) | Способы лечения неоплазии при помощи комбинации клофарабина и облучения | |
| RU2314807C2 (ru) | Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая использование замещенных акрилоилпроизводных дистамицина и лучевой терапии | |
| US11648235B1 (en) | Treatment of glioblastoma | |
| US20240173323A1 (en) | Combination therapy for cancer treatment | |
| US20020169141A1 (en) | Oral dosage forms for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and irinotecan and method of using the same | |
| AU2009230499B2 (en) | Anti-tumor agent comprising cytidine derivative and carboplatin | |
| EP0140958A1 (en) | ONCOLYTIC MEDICINE COMBINATIONS. | |
| La Ciura et al. | 5-Methyltetrahydrofolic acid (MFH4): an effective folate for the treatment of advanced colorectal cancer with 5-FU | |
| Contu et al. | Lonidamine in non-small-cell lung cancer: a phase II study | |
| JP2006527753A (ja) | 結腸直腸癌などの治療のための、血管損傷効果を有する、５−ｆｕ、ｃｐｔ−１１または５−ｆｕおよびｃｐｔ−１１と組み合わせたｚｄ６１２６を含んでなる組成物 | |
| KOBAYASHI | CHEMORADIOTHERAPY FOR NON-SMALL CELL LUNG CANCER INCORPORATING NEW CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee |