HUT63630A - Process for producing 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT63630A
HUT63630A HU9204123A HU9204123A HUT63630A HU T63630 A HUT63630 A HU T63630A HU 9204123 A HU9204123 A HU 9204123A HU 9204123 A HU9204123 A HU 9204123A HU T63630 A HUT63630 A HU T63630A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lower alkyl
hydrogen
formula
phenyl
benzyl
Prior art date
Application number
HU9204123A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9204123D0 (en
Inventor
Ranjit Chimanlal Desai
John Joseph Court
Dennis John Hlasta
Chakrapani Subramanyam
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of HU9204123D0 publication Critical patent/HU9204123D0/hu
Publication of HUT63630A publication Critical patent/HUT63630A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya 2-szacharinil-metil- és 4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-foszfátok, -foszfonátok és -foszfinátok, eljárás e vegyűletek és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Találmányunk olyan új 2szacharinil-metil- és 4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metilfoszfátokra, -foszfonátokra és -foszfinátokra vonatkozik, amelyek proteolitikus enzimek hatását gátolják. Találmányunk vonatkozik továbbá az ezen vegyületeket tartalmazó vegyületekre, felhasználásukra degeneratív betegségek kezeléséhez, valamint az előállításukra alkalmas eljárásokra.
A proteolitikus enzimek nem toxikus reagensekkel történő gátlása rendkívül fontos bizonyos degeneratív rendellenességek, például emphysema, rheumatoid arthritis és pancreatitis kezelése során. Ezen betegségeknél ugyanis a proteolízis egy meghatározó elem. A proteáz inhibitorokat széles körben használják orvosbiológiai kutatásokhoz. A proteolitikus enzimek legelterjedtebb csoportját a szerin-proteázok alkotják. Bizonyos szerin-proteázokat kimotripszin-szerű vagy elasztázszerűként jellemeznek a szubsztrát specifikusságuk alapján. A kimotripszin és a kimotripszin-szerű enzimek általában a fehérjékben azokon a helyeken hasítják a peptidkötéseket, ahol a karboxil-oldalon az aminosavcsoport általában Trp, Tyr, Phe, Met, Leu vagy egyéb olyan aminosavból képzett csoport, amely aromás vagy nagyméretű alkil oldalláncokat tartalmaz. Az elasztáz és az elasztázhoz hasonló enzimek általában azokon a helyeken hasítják a peptidkötéseket, ahol a kötés karboxil oldalán az aminosavból képzett csoport Alá, Val, Ser, Leu vagy egyéb hasonló, kisebb méretű aminosav. Mind a kimotripszin• ·· ······ · • · · · · · ··· ·· ·· ··· ····
- 3 szerű, mind az elasztáz-szerű enzimek megtalálhatók a fejlettebb szervezetek leukocitáiban, elősejtjeiben és hasnyálsejtjeiben, ezeket különféle baktériumok, élesztők és paraziták választják ki.
A 72/00419. számon közzétett japán szabadalmi bejelentés számos 2-szacharinil-metil-benzoátot ismertet, többek között magát a 2-szacharinil-metil-benzoátot, valamint a 2-szacharinil-metil-2,4-diklór-benzoátot és a 4-nitrobenzoátot. A vegyületekről leírják, hogy nagy hatással rendelkeznek rizs hervadás, rizshüvelypenész, rizs helminthosporium levélfoltosság és rizs baktériumos levélfoltosság betegségekkel szemben.
A Sunkel és munkatársai, J. Med. Chem., 31, 1886-1890 (1988) irodalmi helyről ismertek bizonyos 2-szacharinil-rövidszénláncú alkil-1,4-dihidro-piridin-3-karboxilátok, amelyeknek vérlemezke aggregációt gátló és trombózisellenes hatásuk van.
A 4,263,393. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás különféle 2-aroil-metil-szacharinokat ismertet, amelyek fényképészeti elemek és filmegységek előállításához használhatók.
A 4,195,023. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan R1-2-R2CO-l,2-benzizotiazol-3-on-származékokat ismertet, ahol R1 jelentése halogénatom, alkoxi-, alkilamino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-, amino-, nitrocsoport vagy hidrogénatom a benzolgyűrűben, és R2 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, halogén-fenil-, heteroaril- vagy szubsztituált heteroailcsoport, valamint olyan R1-2-A-CO szacharin-származékokat, ahol R1 jelentése ugyanaz, mint az 1,2-benzizotiazol-3-on-származékok benzolgyű-
rűjének helyettesítői jelentése, és A jelentése alkil-, alkenil-, alkinil·-, cikloalkil-, fluor-fenil-, heteroaril- vagy szubsztituált heteroarilcsoport. Ezekről a vegyületekről leírják, hogy elasztáz-inhibitor hatásúak és az emphysema kezelésére használhatók.
A Zimmermann és munkatársai, J. Bioi, chem., 255 (2), 9848-9851 (1980) irodalmi helyről olyan N-acil-szacharinok ismertek, ahol az acilcsoport lehet furoil-, tienoil-, benzoil-, ciklopropanoil-, etil-butiril- és ariloilcsoport, és amely vegyületeknek szerin-proteáz gátló hatásuk van.
A Chemical Abstract-ből (81, 22249η (1974)) ismeretes az
4-metil-fenil-2-szacharinil-karboxilát, amely baktericid és fungicid hatású.
Bizonyos vegyületcsoportokról ismert, hogy szerin-proteáz inhibitorok. Például a 4,659,855. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás aril-szulfonil-fluorid-származékokat ismertet, mint elasztáz-inhibitorokat. A 4,547,371. és a 4,623,645. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás cefalosporin-szulfonokat illetve a második leírás -szulfoxidokat ismertet, amelyek hatékony elasztáz-inhibitorok és ezért gyulladásos állapotok, különösen arthritis és emphysema kezelésére használhatók.
Tesima és munkatársai (J. Bioi. Chem. 257(9), 5085-5091) beszámolnak a szerin-proteázzal kapcsolatban végzett vizsgálataik eredményéről (humán-leukocita elasztáz, sertés pankreáz-elasztáz, katepszin G és szarvasmarha kimotripszin Aa) . Ezeket a vizsgálatokat N-trifluor-acetil-antranilát 4-nitrofenil-észterekkel és tio-észterekkel, valamint 2-es helyzetben • ·· ······ · • · · · · · • · · ·· · · ··· ····
- 5 szubsztituált 4H-3,l-benzoxazin-4-on-származékokkal, 2-es helyzetben szubsztituált 4-kinozalinon-származékokkal és 2-es helyzetben szubsztituált 4-klór-kinazolin-származékokkal végeztük.
Cha (lásd Biochem. Pharmacol., 24., 2177-2185 (1975)) az inhibitorok és a makromolekulák, például enzimek közötti kötés kinetikáját vizsgálja, és vizsgálati eljárásokat ismertet olyan paraméterek meghatározására, mint például az inhibiciós konstans, a reakciósebesség, valamint a kötött és nem kötött enzimkoncentráció.
A 4,276,298. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 2-R-l,2-benzizotiazolinon-l, 1-dioxid-származékokat ismertet, ahol R jelentése szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens fluoratom, dinitrocsoport, trifluormetil-, ciano-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-, karboxil-, karbamoil-, alkil-acil-amino-, alkil-szulfonil-, N,N-dialkilszulfamoil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, trifluormetil-szulfonil- vagy trifluor-metil-szulfinil-csoport, vagy szubsztituált piridilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése ugyanaz, mint a fentiekben a fenilcsoport szubsztituensei, azzal az eltéréssel, hogy a piridilcsoport mono-nitro-szubsztituált is lehet. A vegyületekről leírják, hogy proteáz enzim inhibitor hatásúak, elsősorban az elasztáz inibitorai és ezért emphysema, rheumatoid arthritis és egyéb gyulladásos megbetegedések kezelésére használhatók.
A Powers és munkatársai, Biochem., 24, 2048-2058 (1985) irodalmi helyen négy kimotripszin-szerű enzim, a katepszin G, a patkány emlősejt proteáz I és II, a humán bőr kimáz és a ·· ······ · * · · ♦ · • · «· ·· · ···· kimotripszin Αα gátlásának vizsgálatát írják le N-furoilszacharin és N-(2,4-diciano-fenil)-szacharin segítségével.
Svoboda és munkatársai (Coll. Czech. Chem. Commun. 51, 1133-1139 (1986)) 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxilátok előállítását ismerteti 2H-1,2-benzotiazol-3-on-2-acetát-l,1dioxid-észterek intramolekuláris Dieckmann-féle kondenzációs reakcióval.
A 4,350,752., a 4,363,865, valamint a 4,410,618. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban fényképészeti reagenseket (az első és a harmadik említett irodalomban) , valamint fényképészeti festékeket (a középen említett leírásban) ismertetnek, és különböző 2-es helyzetben szubsztituált szacharin-származékokat írnak le, amelyek ezen a területen alkalmazhatók, így például a 4,350,752. számú említett dokumentumban olyan fényképészeti reagenseket ismertetnek, amelyek heteroatomon keresztül kapcsolódnak egy imido-metilvédőcsoporthoz. A 4,363,865. számú említett szabadalmi leírásban pedig hordozóra diffundálható fényképészeti festékeket ismertetnek, amelyek egy imidszármazék nitrogénatomjához egy
1,1-alkilén-csoporton keresztül kapcsolódnak. A 4,410,618. számú említett szabadalmi leírásban pedig N-acil-metil-imideket ismertetnek, amelyek védett fényképészeti reagensek, és amelyek tartalmaznak egy szerves fényképészeti reagensből származó csoportot, amelyben a védőcsoport heteroatomon keresztül kapcsolódik.
3,314,960. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 2-(1,1,3-trioxo-l,2-benzizotiazol-2-il)-glutár-imidszármazékokat ismertet, amelyek nyugtató hatásúak.
Az 1,451,417. számú francia szabadalmi leírás 2-klórmetil-szacharin-származékokat ismertet, amelyek hasznos intermedierek az inszekticid hatású N-metil-szacharin-d,1-transzkrizantemát előállításához. A 3,002,884. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás pedig 2-klór-, 2-bróm- és 2-jód-metil-szacharid-származékokat ír le, amelyek fungicid hatóanyagok.
Dunlap és munkatársai a WO 90/13549. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben 2-es helyzetben szubsztituált szacharin-származékokat ismertet, amelyek proteolitikus enzim inhibitorok.
Találmányunk (I), (II) és (IIA) általános képletű 4-R1R2-R3-2-szacharinil-metil-, 4-R4-4-R5-6-R6-4,5,6,7-tetrahidro2-szacharinil-metil- és 4,7-C-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-foszfátokra, -foszfonátokra és -foszfinátokra vonatkozik, amelyek proteáz enzim inhibitor hatásúak, és amelyek degeneratív megbetegedések kezelésére használhatók.
Találmányunk vonatkozik továbbá a degeneratív megbetegedések kezelésére szolgáló készítményekre, amelyek gyógyszerészeti vivőanyagot és hatékony mennyiségű proteolitikus enzim gátló hatású (I), (II) vagy (IIA) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
Találmányunk vonatkozik továbbá a (I) , (II) vagy (IIA) általános képletű vegyületek felhasználására degeneratív megbetegedések kezelésére, amely abból áll, hogy az ilyen kezelést igénylő betegnek olyan gyógyszert adagolunk, amely hatékony mennyiségű proteolitikus enzim gátló hatású (I), (II) vagy (IIA) általános képletű vegyületet tartalmaz.
·«« · ··· ·· · * · · • · · »··*·· · • * · 9 · ··· ·· ·« ·«· ··*·
- 8 Találmányunk vonatkozik továbbá a (I), (II) vagy (IIA) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárásra is, amely abból áll, hogy egy 4-R!-R2-R3-2-halogén-metilszacharint, egy 4-R4-4-R5-6-R6-4,5,6,7-tetrahidro-2-halogénmetil-szacharint vagy egy 4,7-C-4,5,6,7-tetrahidro-2-halogénmetil-szacharint egy (III) általános képletű foszfáttal, foszfonáttal vagy foszfinsawal reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében.
Közelebbről találmányunk tárgya (I) és (II) általános képletű 4-R1-R2-R3-2-szacharinil-metil- és 4-R4-4-R5-6-R6-
4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-foszfátok, -foszfonátok és -foszfinátok, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, perfluor-rövidszénláncú alkil-, perklór-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, ciano-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, di-rövidszénláncú alkil-amino-, karboxamido-, rövidszénláncú alkoxi-, benzil-oxi-, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoport,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy egy 5-, 6- vagy 7-helyzetű szubsztituens, amely lehet halogénatom, ciano-, nitro-, N=B-csoport, 1-rövidszénláncú alkil-2-pirrolil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-, polifluor-rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-, poliklór-rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-polifluor-rövidszénláncú alkil-, poliklór-rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, karboxi-, karboxamido-, hidroxi-rövidszénláncú
alkil-, formil-, amino-metil-, polifluor-rövidszénláncú alkil-szulfonil-, poliklór-rövidszénláncú alkil-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-rövidszénláncú alkilamino-, rövidszénláncú alkil-karbonil-amino-, rövidszénláncú alkoxi-poli-rövidszénláncú alkilén-oxi-, cikloalkil-oxi-, hidroxi-rövidszénláncú alkoxi-csoport vagy ennek acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxi-, (rövidszénláncú alkoxi)2~P(0)0-, -SR, -SOR, -SO2R, -0C0R, -0(1-10 szénatomos alkilén)-C00R, -0-(1-10 szénatomos alkilén)-COOH vagy -0-(2-10 szénatomos alkilén)-N=B általános képletű csoport, ahol
R jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil- vagy naftilcsoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom, és a N=B általános képletű csoport jelentése amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, di-rövidszénláncú alkilamino-, 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-rövidszénláncú alkil-1-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil-, 1-imidazolil- vagy (karboxi-rövidszénláncú alkil)-aminocsoport, vagy
R2 és R3 együttesen egy háromatomos vagy négyatomos szubsztituálatlan vagy metilezett telített hidat alkot, amely az
5-ös és 6-os vagy 6-os és 7-es helyzetű szénatomot köti össze, ahol a híd atomjai közül egy vagy kettő szénatom • · · ·
- 10 és kettő azonos vagy különböző heteroatom az oxigénatom, kénatom és nitrogénatom közül,
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy primer rövidszénláncú alkilcsoport, vagy
R4 és R5 együttesen etiléncsoportot alkot,
R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, m és n értéke 0 vagy 1, és amikor n és m értéke 1, akkor A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-, rövidszénláncú alkoxi-fenil- vagy benzilcsoport, vagy együttesen egy (a) , (b) , (c) , (d) általános képletű vagy (e) képletű csoportot alkot, ahol
R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy klóratom, r9 és R10 jelentése hidrogénatom, vagy együttesen izopropilidéncsoportot alkot, p értéke 0 vagy 2, és r értéke 2, 3 vagy 4;
abban az esetben, amikor m értéke 1 és n értéke 0, A és B jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil- vagy 2-vinilcsoport, és abban az esetben, amikor m és n értéke 0, akkor A és B jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport.
Találmányunk vonatkozik továbbá a (HA) általános képletű vegyületekre, ahol C jelentése metilén-, etilén- vagy dimetilmetilén-, előnyösen metiléncsoport, A, B, m és n jelentése • · · · · · • · « • ··· « • · · ugyanaz, mint a (I) vagy (II) általános képletben.
Előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, különösen előnyösen propil-, izopropil- vagy szekunder-butil-csoport, vagy rövidszénláncú alkoxi-, előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport,
R2 jelentése rövidszénláncú alkoxi-, előnyösen 1-3 szénatomos alkoxi-, különösen előnyösen metoxi- vagy izopropoxicsoport, polialkoxi-alkoxi-, előnyösen 2,3-dimetoxipropoxi-csoport, rövidszénláncú alkoxi-poli-rövidszénláncú alkilén-oxi-, előnyösen metoxi-rövidszénláncú alkilén-oxi-etoxi-csoport, vagy polihidroxi-alkoxi-csoport vagy annak ketálja vagy acetálja, előnyösen dihidroxi-alkoxi-csoport vagy ennek ketálja vagy acetálja, különösen előnyösen a 2,3-dihidroxi-propoxi-csoport és dimetil-ketálja,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxi-, előnyösen metoxicsoport, m és n jelentése egyidejűleg 0 vagy 1, amikor m és n jelentése 1, akkor A és B jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-, rövidszénláncú alkoxi-fenil- vagy benzilcsoport, és amikor n és m értéke 0, akkor A és B jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport.
Ugyancsak előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, előnyösen
1-4 szénatomos alkil-, különösen előnyösen izopropil12 vagy szekunder-butil-csoport, vagy rövidszénláncú alkoxi-, előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxi-, előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport, vagy polihidroxi-alkoxi-csoport vagy annak ketálja vagy acetálja, előnyösen dihidroxi-alkoxi-csoport vagy ennek ketálja vagy acetálja, különösen előnyös a 2,3-dihidroxi-propoxicsoport és dimetil-ketálja,
R3 jelentése hidrogénatom, m és n jelentése egyidejűleg 0 vagy 1, amikor m és n jelentése 1, akkor A és B jelentése előnyösen egyidejűleg hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, különösen előnyösen metil-, etil-, izopropil- vagy butilcsoport, fenilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-fenil- vagy benzilcsoport, és amikor n és m értéke 0, akkor A és B jelentése előnyösen együttesen rövidszénláncú alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, különösen előnyösen butilcsoport, fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport, előnyösen metoxi-fenil-, különösen előnyösen 4-metoxi-fenil-csoport.
A (II) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében
R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-, előnyösen metil-, etil- vagy izopropilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, m és n értéke egyidejűleg 0 vagy 1, • ·
99·· • · ··· · • · · amikor m és n értéke 1, akkor A és B jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy benzilcsoport, és amikor m és n értéke 0, akkor A és B jelentése rövidszénl'áncú alkil-, fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport.
Ugyancsak előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol
R4 jelentése rövidszénláncú alkil-, előnyösen metilcsoport, R5 jelentése primer rövidszénláncú alkil-, előnyösen metilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, előnyösen hidrogénatom, m és n értéke egyidejűleg 0 vagy 1, különösen előnyösen 1, A és B jelentése előnyösen együttesen rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol
R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy primer rövidszénláncú alkilcsoport, vagy ahol
R4 és R5 együttesen etiléncsoportot alkot.
A kémiai szakirodalomban általában a (I) és (II) általános szerkezeti képlettel ábrázolt vegyületeket 1,2-benzizotiazol-(2(2H)-on-1,1-dioxidoknak nevezik. Az egyszerűség kedvéért azonban az ilyen vegyületeket gyakran hívják szacharinszármazékoknak, és a következőkben ezt a nomenklatúrát alkalmazzuk, amikor a találmány szerinti vegyületeket és azok biológiai tulajdonságait ismertetjük.
Találmányunk értelmében rövidszénláncú alkil-, rövidszén• · ·
- 14 láncú alkoxi- és rövidszénláncú alkáncsoporton olyan egyértékű alifás csoportokat, ezen belül esetleg elágazó láncú csoportokat értünk, amelyek 1-10 szénatomot tartalmaznak. így például az ilyen csoportokba a rövidszénláncú alkil- (vagy rövidszénláncú alkán) csoportok közül példaként a következőket említjük: metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szekbutil-, terc-butil-, η-pentil-, 2-metil-3-butil-, 1-metilbutil-, 2-metil-butil-, neopentil-, n-hexil-, Ι-metil-, pentil-, 3-metil-pentil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 2-hexil-,
3-hexil-, 1,1,3,3-tetrametil-pentil-, 1,1-dimetil-oktil-csoport.
Találmányunk értelmében cikloalkil- és cikloalkoxicsoporton 3-7 szénatomos ilyen csoportot értünk, ezek közül példaként a következőket említjük: ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklopropil-oxi-, ciklobutil-oxi-, ciklopentil-oxi- és cikloheptil-oxi-csoport.
Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Rövidszénláncú alkenil- és rövidszénláncú alkinilcsoporton egyértékű, telítetlen, esetleg elágazó láncú csoportokat értünk, amelyek 2-10 szénatomot tartalmaznak, például 1-etenil-, 1-(2-propenil)-, 1-(2-butenil)-, 1-(l-metil-2-propenil)-, 1-(4-metil-2-pentenil)4,4,6-trimetil-2-heptenil-, 1etinil-, 1-(2-propinil)-, 1-(2-butinil)-, 1-(l-metil-2-propinil)-, 1-(4-metil-2-pentinil)-csoport.
2-10 szénatomos alkiléncsoporton kétértékű telített, adott esetben elágazó láncú csoportokat értünk, amelyek 2-10 szénatomot tartalmaznak és szabad vegyértékeik különböző szénatomokon találhatók. 1-10 szénatomos alkiléncsoporton olyan • ·
- 15 kétértékű, telített, adott esetben elágazó láncú csoportot értünk, amely 1-10 szénatomot tartalmaz, és amelynek szabad vegyértéke ugyanazon vagy különböző szénatomokon találhatók. Ezek közül a következőket említjük példaként: 1,2-etilén-,
1,3-propilén-, 1,4-butilén-, 1-metil-l,2-etilén-, 1,8-oktiléncsoport, az 1-10 szénatomosok közül pedig megemlítjük a metilén-, etilidén-, propilidén- és hasonló csoportokat.
Rövidszénláncú alkoxi-poli-rövidszénláncú alkilén-oxicsoporton olyan csoportokat értünk, amelyekben a rövidszénláncú alkoxicsoport jelentése a fenti, a poli kifejezésen 2-4-et értünk, a rövidszénláncú alkiléncsoporton pedig a rövidszénláncú alkilén-oxi-csoportban olyan kétértékű, telített csoportot, adott esetben elágazó csoportot értünk, amely 2-5 szénatomos. A fenti kifejezés tehát CH3(OCH2CH2)p0-, CH3CH2[OCH2CH(CH3]p0- általános képletű csoportokat jelent, ahol p értéke 2-4 közötti, és hasonló csoportokat.
Hidroxil-rövidszénláncú alkoxicsoporton olyan fentebb definiált rövidszénláncú alkoxicsoportokat értünk, amelyek az 1-es helyzetű szénatomtól eltérő helyzetben hidroxilcsoporttal vannak szubsztituálva, mint amilyen például a 2-hidroxi-etoxicsoport.
A polihidroxi-alkoxi-csoporton olyan csoportot értünk, amelyben az alkoxicsoport egyértékű 2-5 szénatomos alifás csoport, amely 2-4 hidroxilcsoporttal helyettesítve van, de sem az 1-es helyzetű szénatom nem tartalmaz hidroxilcsoportot, sem pedig egy szénatom nem tartalmaz többet. Példaként a 2,3-dihidroxi-propoxi-, 2,3,4,5-tetrahidroxi-pentoxi-csoportot említjük.
• ··
- 16 Polialkoxi-alkoxi-csoporton egyértékű, 3-5 szénatomos alifás alkoxicsoportokat értünk, amelyek 2-4 metoxi- vagy etoxicsoporttal vannak helyettesítve az 1-es helyzetű szénatomtól eltérő helyzetben és egy szénatom nem tartalmaz több helyettesítőt.
A találmány szerinti vegyűletek a szerin-proteáz hatását gátolják, különösen a humán leukocita elasztáz és kimotripszin-szerű enzimek hatását, ezért olyan degeneratív beteg állapotok kezelésére használhatók, mint például az emphysema, a rheumatoid arthritis, a pancreatitis, a cisztás fibrózis, a krónikus bronchitis, a felnőttkori légzészavaros szindróma, a gyulladásos csontbetegségek, a psoriasis, a bőrhólyagosodás és az α-1-antitripszin hiány.
A (I), (II) és (IIA) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy 4-R1-R2-R3-2-halogén-metil-szacharint, illetve egy 4-R4-4-R5-6-R6-4,5,6,7-tetrahidro-2-halogén-metilszacharint, illetve egy 4,7-C-4,5,6,7-tetrahidro-2-halogénmetil-szacharint megfelelő (III) általános képletű foszforsavdiészterrel, foszfonsav-monoészterrel vagy foszfinsavval reagálhatunk, ahol A, B, n és m jelentése a fenti, azzal az eltéréssel, hogy amikor m és n értéke 1, akkor A és B jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A reakciót savmegkötőszer, például alkálifém-karbonát, tri-rövidszénláncú alkil-amin vagy 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (amelyet a következőkben DBU-nak nevezünk) jelenlétében végezhetjük. A reakciót szerves oldószerben végezhetjük, amely a reakció körülményei között nem reagál, ilyenek például az aceton, a metil-etil-keton (MEK), az acetonitril, a tetrahidrofurán (THF) , a dietil-éter, a dimetil-formamid (DMF), az N-metil-pirrolidinon, a metilén-diklorid (MDC), a xilol, a toluol vagy rövidszénláncú alkanolok. A reakciót szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
Az olyan (I), (II) és (IIA) általános képletű vegyületeket, ahol m és n értéke 1 és A és B jelentése hidrogénatom, hidrogenolízissel állíthatjuk elő a megfelelő olyan vegyületekből, ahol m és n értéke 1 és A és B jelentése benzilcsoport.
A (I) általános képletű vegyület előállításához szükséges
4-R1-R2-R3-2-halogén-metil-szacharin-származékokat ismert eljárással állíthatjuk elő (lásd D'Alelio és munkatársai, J. Macromol. Sci-Chem., A3(5), 941 (1969), és Saari és munkatársai (J.Het. Chem., 23., 1253 (1986)). A Saari-féle módszernél úgy járunk el, hogy egy megfelelően szubsztituált antranilsavból ismert eljárással előállítjuk a megfelelő antranilsavmetil-észtert, majd az észtert diazotáljuk. A diazoniumsót kén-dioxiddal és réz(II)-kloriddal reagáltatjuk, és a kapott szulfonil-kloridot tömény ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk. így megkapjuk a (IV) általános képletű szubsztituált szacharin-származékot. Ez utóbbit rövidszénláncú alkanol oldószerben formaldehiddel reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű 4-Rl-R2-R3-2-hidroxi-metil-szacharint tionil-halogeniddel vagy foszfor-trihalogeniddel reagáltatva kapjuk meg a megfelelő (VI) általános képletű 4-R1-R2-R3-2-hidroxi-metil-szacharin-származékot. Az olyan (VI) általános képletű 4-R1-R2-R3-2halogén-metil-szacharin-származékokat, ahol R1, R2 és R3 je-
- 18 lentése a fenti, és X jelentése klóratom vagy brómatom, előállíthatjuk a megfelelő 4-R1-R2-R3-2-fenil-tio-metil-szacharinszármazékból is, úgy, hogy azt inért szerves oldószerben, például NDC-ben, etilén-dikloridban (EDC) vagy szén-tetrakloridban szulfuril-halogeniddel reagáltatjuk 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten. A 4-R1-R2-R3-2-fenil-tio-metil-szacharint pedig úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű 4-R1-R2-R3szacharint halogén-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk inért szerves oldószerben, például toluolban, xilolban, DMF-ben vagy MDC-ben szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A reakciót úgy végezzük, hogy a halogén-metil-fenil-szulfidőt vagy a (IV) általános képletű szacharin-származék talliumsójával reagáltatjuk (amelyet úgy állítunk elő, hogy a szacharin-származékot rövidszénláncú alkanolban tallium-rövidszénláncú alkoxiddal reagáltatjuk); vagy úgy járunk el, hogy a halogén-metil-fenil-szulfidőt a szacharin-származék (amelyet a fentiek szerint állítunk elő) di-rövidszénláncú alkil-ammóniumsójával reagáltatjuk tetra-rövidszénláncú alkil-ammónium-halogenid, például tetrabutilammónium-bromid (a továbbiakban TBAB) jelenlétében; úgy is eljárhatunk, hogy a halogén-metil-fenil-szulfidőt magával a (IV) általános képletű szacharin-származékkal reagáltatjuk tetrarövidszénláncú alkil-ammónium-halogenid jelenlétében; vagy reagáltathatjuk a (IV) általános képletű szacharin-származékkal, egy tetra-rövidszénláncú alkil-ammónium-halogenid és egy alkálifém-rövidszénláncú alkoxid, például kálium-t-butoxid jelenlétében.
A (IV) általános képletű szacharin-származékok egy lépés• ·
- 19 ben is átalakíthatok (VI) általános képletű klór-metil-szacharin-származékokká, ahol X jelentése klóratom, oly módon, hogy feleslegben lévő formaldehiddel vagy formaldehid ekvivalenssel, például paraformaldehiddel vagy 1,3,5-trioxánnal és egy klór-szilánnal, előnyösen klór-trimetil-szilánnal reagáltatjuk a vegyületet Lewis-sav jelenlétében, előnyösen katalitikus mennyiségű ón(III)-klorid jelenlétében, inért oldószerben, előnyösen 1,2-diklór-etánban (etilén-diklorid, EDC).
A fentieket az 1. reakcióvázlaton szemléltetjük, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, Alk jelentése rövidszénláncú alkil-, X jelentése halogénatom és pH jelentése fenilcsoport.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képletű 2-R1-R2-R3-N,N-di-rövidszénláncú alkil-benzamidot egy mólekvivalens rövidszénláncú alkil-alkálifémmel, például lítiummal reagáltatunk, adott esetben tetra-rövidszénláncú alkil-etilén-diamin jelenlétében, inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, majd a kapott alkálifémsót vagy kén-dioxiddal reagáltatjuk -50 - -80 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott alkálifém-szulfinátot hidroxilamin-O-szulfonsavval reagáltatjuk vizes bázis jelenlétében, vagy pedig szulfoil-halogeniddel, majd ammóniával. Ha a kén-dioxid-hidroxil-amin-O-szulfonsav reakcióutat alkalmazzuk, akkor különösen előnyösen a hidroxil-amin-O-szulfonsavat bázissal semlegesítjük, ehhez előnyösen egy ekvivalens vizes nátrium-hidroxidot alkalmazunk, mielőtt az alkálifém-szulfinátot a reakcióelegyhez adnánk. A kapott 2-R1-R2-R3-6-aminoszulfonil-N,N-di-rövidszénláncú alkil-benzamidot azután savas közegben hevítjük, és így gyűrűzárásnak vetjük alá, és előál-
lítjuk a kívánt (IV) általános képletű 2-R1-R2-R3-szacharinszármazék di-rövidszénláncú alkil-ammóniumsóját, amelyet a következőkben további átalakítás nélkül is felhasználhatunk vagy kívánt esetben híg savban hidrolizálhatunk és a szabad szacharin-származékot izolálhatjuk. A gyűrűzárást előnyösen úgy végezzük, hogy jégecetben visszafolyató hűtő alatt hevítjük a vegyületet. Ezt az eljárást a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol R1, R2, R3 és Alk jelentése a fenti és az alkálifém lítium.
Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R3· jelentése primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoport, és amelyek intermedierként használhatók a (I) általános képletű vegyületek előállításánál, a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R3- jelentése primer rövidszénláncú alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy 4-metil-R2-R3-szacharint (amely olyan (IV) általános képletű vegyület, amelyben R3- jelentése metilcsoport) két mól ekvivalens rövidszénláncú alkil-lítiummal reagáltatunk inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, majd a kapott lítiumsót 1 mólekvivalens rövidszénláncú alkil-halogeniddel reagáltatjuk, mindkét reakciót -50 és -80 °C közötti hőmérsékleten végezve.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R3- jelentése primer rövidszénláncú alkilcsoport és R2 és R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy R1 jelentése szekunder rövidszénláncú alkilcsoport és R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint a (I) általános képletben, úgy állíthatjuk elő, hogy egy 2- 21 primer rövidszénláncú alkil-R2-R3-N,N-di-rövidszénláncú alkilbenzamidot (amely olyan (VII) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése primer rövidszénláncú alkilcsoport) egy mólekvivalens rövidszénláncú alkil-litiummal reagáltatjuk tetra-rövidszénláncú alkil-diamin jelenlétében, vagy 1 mólekvivalens lítium-di-rövidszénláncú alkil-amiddal reagáltatjuk, adott esetben tetra-rövidszénláncú alkil-etilén-diamin jelenlétében, inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, majd a kapott lítiumsót 1 mólekvivalens rövidszénláncú alkil-halogeniddel reagáltatjuk -50 - -80 °C közötti hőmérsékleten. A kapott 2-primer vagy szekunder rövidszénláncú alkil-R2-R3-dirövidszénláncú alkil-benzamidot azután olyan (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R1 jelentése primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoport. Ezt az átalakítást a fentiekben már ismertetett reakciólépésekkel végezhetjük, vagyis úgy, hogy a 2-primer vagy szekunder rövidszénláncú alkil-R2-R3-N,N-di-rövidszénláncú alkil-benzamidot 1 mólekvivalens rövidszénláncú alkil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót vagy kén-dioxiddal reagáltatjuk és ezután hidroxil-amin-O-szulfonsawal bázis jelenlétében, vagy szulfuril-halogeniddel, majd ammóniával reagáltatjuk; majd a kapott vegyületet gyűrűzárással alakítjuk a kívánt (IV) általános képletű 4-primer vagy szekunder-rövidszénláncú alkil-R2-R3szacharinná.
Amikor a kiindulási vegyületként alkalmazott 2-rövidszénláncú alkil-R2-R3-N,N-di-rövidszénláncú alkil-benzamidban a 2rövidszénláncú alkilcsoport jelentése metilcsoport, akkor alkilezéssel olyan vegyületeket állíthatunk elő, ahol a 2-rövid··· · • ·
- 22 szénláncú alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, annak függvényében, hogy az alkilezéshez egyenes vagy elágazó láncú rövidszénláncü alkil-halogenidet alkalmazunk. Másrészt amikor a kiindulási vegyületben a 2-rövidszénláncú alkilcsoport több mint egy szénatomot tartalmaz, akkor az alkilezés a benzolgyűrűvel szomszédos szénatomon megy végbe, és így 2-es helyzetű szekunder rövidszénláncü alkilcsoportot tartalmazó vegyületek állíthatók elő.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése n-rövidszénláncú alkilcsoport és R2 és R3 jelentése hidrogénatom, különösen előnyösen állíthatjuk elő oly módon, hogy a kiindulási (VII) általános képletű vegyület benzilcsoportját trialkil-szilil-csoporttal védjük, és így lehetővé tesszük a 6-os helyzetben a lítiumozást és a szulfon-amid fentiek szerinti kialakulását. Ezt az eljárást a 3. reakcióvázlaton szemléltetjük, ahol R1:1-CH2 jelentése n-rövidszénláncú alkilcsoport,
Egy 2-n-rövidszénláncú alkil-benzamidot szililezünk, és így benzil-aniont állítunk elő alkil-lítium alkalmazásával vagy előnyösen lítium-dialkil-amid (LDA) alkalmazásával inért oldószerben, előnyösen THF-ben, és megfelelő klór-trialkilszilánnal, előnyösen klór-trimetil-szilánnal reagáltatjuk a vegyületet. A szacharin-származékot a korábbiakban ismertetett módon előállítjuk, majd a szililcsoportot eltávolítjuk fluorid-anion forrással végzett reakcióval, előnyösen cézium-fluoriddal dimetil-formamidban vagy tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal inért oldószerben.
Bizonyos kívánt szacharin és tetrahidroszacharin interme23 diereket bizonyos esetekben úgy állítunk elő, hogy felépítjük a szacharinszerkezet két gyűrűjét. így például olyan (IV) általános képletű szacharin-származékokat, ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, R2 jelentése 7-hidroxil-csoport és R3 jelentése hidrogénatom, úgy állítunk elő, hogy 3,3-ditio-bisz-propionsavat bisz-savkloriddá alakítunk tionil-kloriddal és a savkloridot 2 mólekvivalens benzil-aminnal reagáltatva előállítjuk a bisz-N-benzil-amidot. Ez utóbbit szulfuril-kloriddal reagáltatjuk szerves oldószerben, például MDCben, EDC-ben vagy szén-tetrakloridban, és így 5-klór-2-benzil2H-izotiazol-3-ont kapunk, amelyet egy mólekvivalens persavval, például perbenzoesawal vagy 3-klór-perbenzoesavval 5klór-2-benzil-3(2H)-izotiazolon-l-oxiddá oxidálunk. Ezt azután nyomás alatt melegítjük 2-rövidszénláncú alkoxi-furánnal, szerves oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban, és így 4-rövidszénláncú alkoxi-7-hidroxi-2-benzil-l,2benzizotiazol-3(2H)-on-l-oxidot állítunk elő. Kívánt esetben a
7-hidroxil-csoportot rövidszénláncú alkil-halogeniddel vagy rövidszénláncú alkil-(O-rövidszénláncú alkilén)p-halogeniddel reagáltatjuk, ahol a halogenid lehet bromid, klorid vagy jodid, és így a megfelelő 4,7-di-rövidszénláncú alkoxi- vagy
4-rövidszénláncú alkoxi-7-[rövidszénláncú alkil-(O-rövidszénláncú alkilén)p-0]-2-benzil-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l-oxidot állítunk elő. A termék további oxidációjával, amelyet 1 mólekvivalens persavval végezhetünk, majd katalitikus perbenzilezéssel kapjuk meg a megfelelő 4-rövidszénláncú alkoxi-7hidroxi-szacharint. Az eljárást a 4. reakcióvázlaton szemléltetjük, ahol Bz jelentése benzilcsoport.
····
- 24 Amikor a (VIII) általános képletű 4,5,6,7-tetrahidroszacharint kívánjuk előállítani, akkor az 5. reakcióvázlaton bemutatott reakciólépéseket végezzük.
Az 5-klór-2-benzil-2H-izotiazolon-3-on-l-oxidot megfelelő oxidálószerrel, előnyösen hidrogén-peroxiddal oxidáljuk ecetsavban 1,1-dioxiddá, amelyet azután Diels Alder reakcióval a megfelelő diénnel reagáltatunk és redukálunk, így kapjuk a 2benzil-tetrahidro-szacharint, amelyet hidrogenolízissel (VIII) általános képletű tetrahidro-szacharinná alakítunk. Ebből azután ugyanolyan eljárással állíthatjuk elő a 2-halogén-metilszármazékot, mint amelyet a fentiekben a (VI) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyületből történő előállításánál ismertettünk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy fenilcsoport, és R2 és R3 jelentése hidrogénatom, 2-ciklohexanonból is előállíthatjuk egy más eljárással. Ezt az eljárásváltozatot a 6. reakcióvázlaton szemléltetjük.
2-ciklohexanont reagáltatunk az (R3)2CuZ általános képletű kupráttal, ahol Z jelentése lítium, vagy az Mg(X')2 általános képletű vegyülettel, ahol X' jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, majd a kapott vegyületet ciano-hangyasavmetil-észterrel és hexametil-foszfor-amiddal (HMPA) reagáltatjuk, Winkler és munkatársai eljárása szerint (lásd Tét. Lett. 1987, 1051 és J. Org. Chem. 54, 4491 (1989)). A kapott β-ketoésztert benzil-merkaptánnal reagáltatjuk montmorillonit KSF savas agyag jelenlétében, és így a benzil-tioenoléter regioizomerjeinek elegyét kapjuk. Az elegyet diklór-diciano-benzo25 ·· >’*· «’*. S··· ·· : ,··, ’ .· ..........* kinon (DDQ) hozzáadásával aromássá tesszük, majd klórgázzal oxidáljuk vizes savban, és így a szulfonil-klorid észtert kapjuk, amelyet azután a megfelelő (VI) általános képletű intermedierré alakíthatunk a korábbiakban bemutatott módon.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R6 jelentése hidrogénatom, kiindulási vegyületként
4,5,6,7-tetrahidro-szacharint használunk, amelyet az előző eljáráshoz hasonló módon a 7. reakcióvázlat szerint állítunk elő. Egy 3-rövidszénláncú alkil-2-ciklohexanont reagáltatunk a megfelelő di-rövidszénláncú alkil-lítium-kupráttal éteres oldatban, előnyösen dietil-éterben -50 és +20 °C közötti, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten, majd a kapott adduktot in situ reagáltatjuk ciano-hangyasav-metil-észterrel és hexametil-foszfor-amiddal. Az így előállított 6,6-di-rövidszénláncú alkil-2-oxo-ciklohexán-karboxilátot benzil-merkaptánnal reagáltatjuk a korábban ismertetett módon, és a 2-benzil-tiociklohexil-karboxilátok elegyét oxidatív klórozással ugyancsak a fentiek szerint klór-szulfonid-észter eleggyé alakítjuk, amelyeket ugyancsak a korábban ismertetett módon ammóniával reagáltatjuk, és így a (VIIIA) általános képletű kívánt 4,4di-rövidszénláncú alkil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint kapjuk, amelyet a fentiekhez hasonló módon alakíthatunk 2-halogénmetil-sz árina zékává.
Megjegyezzük, hogy a (IV) általános képletű szacharin (VI) általános képletű 2-halogén-metil-szacharinná történő átalakításának valamennyi módja ugyancsak alkalmazható a (VIII) és (VIIIA) általános képletű tetrahidro-szacharinok megfelelő 2halogén-metil-tetrahidro-szacharinokká történő átalakítására.
• · • ·4· ··· ··
- 26 A (III) általános képletű foszfátok, foszfonátok és foszfinsavak jól ismert foszfortartalmú vegyületek. Számos szakirodalmi helyen található ismertetés az ilyen foszforvegyületekről és előállításukra szolgáló eljárásokról, például M. Regitz, Organische Phosphor-Verbindungen I and II, HaubenWeyl, Methoden dér Organishcen Chemie, Vierte Auflage, Erweiterungs- und Folgebande, Bade El and E2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1982; Róbert Engel, Ph.D., Synthesis of Carbon Phosphorus Bonds, CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida, 1988; J. Jankovszka és munkatársai, Synthesis (1984), 408; K. Nagasawa, Chem. and Pharm. Bull. ]_, 397 (1959); és J. G. Moffatt és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 79, 1194 (1957) .
A találmány szerinti vegyületek reakcióképes csoportjainak átalakítása jól ismert, egyszerű kémiai reakciókkal végezhetjük. így például a nitrocsoport katalitikus redukciójával a megfelelő aminocsoporttal szubsztituált vegyületek állíthatók elő, a szulfidok vagy szulfoxidok oxidációjával a megfelelő szulfoxidok, illetve szulfonok állíthatók elő, éterek elszappanosításával a megfelelő karbonsavakat kaphatjuk, fenol-éterek, benzil-aminok vagy benzil-foszfátok katalitikus debenzilezésével a megfelelő fenolokat, debenzilezett aminokat és debenzilezett foszfátokat állíthatjuk elő, fenolokból alkilezőszerrel bázis jelenlétében vagy alkohollal kapcsolószer jelenlétében kívánt esetben étereket állíthatunk elő.
A találmány szerinti vegyületek reprezentatív példái biológiai vizsgálata során azt találtuk, hogy a vegyületek humán leukocita elasztáz (HLE) inhibitor hatásúak, ezért degenerativ megbetegedések, például emphysema, rheumatoid arthritis, • · · ·
- 27 pancreatitis, cisztás fibrózis, krónikus bronchitis, felnőttkori légzészavaros szindróma, gyulladásos csontbetegségek, psoriasis, bőrhólyagosodás és α-1-antitripszin hiány kezelésére használhatók.
Mivel a találmány szerinti vegyületek lúgos hatásúak, ha bázist savval reagáltatjuk, a vegyületek savaddíciós sóvá alakíthatók. Hasonlóképpen a szabad bázis visszanyerhető a savaddíciós sóból ismert módon, vagyis oly módon, hogy a sót hideg gyenge vizes bázissal, például alkálifém-karbonáttal vagy alkálifém-hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk. Az így visszanyert bázist azután ugyanazzal vagy egy másik savval újra reagáltatva visszakaphatjuk ugyanazt vagy egy másik savaddíciós sót. Tehát a bázisok és valamennyi savaddíciós sóik könnyen egymásba alakíthatók.
Hasonlóképpen azok a találmány szerinti vegyületek, amelyeknek savas, például karbonsav vagy foszfátcsoportjaik vannak, sóvá alakíthatók oly módon, hogy a savat vagy foszfátot bázissal, például alkálifém- vagy ammónium-hidroxiddal, vagy szerves bázissal, például alkil-dialkil- vagy -trialkil-aminnal reagáltatjuk, mert a savak és foszfátok ugyancsak visszanyerhetek a sókból, oly módon, hogy a sót vizes savval reagáltat juk.
A találmány szerinti vegyületek és sóik farmakológiai hatással rendelkeznek, amelyeket a későbbiekben részletezünk. A vegyületek farmakológiai tulajdonságaik révén gyógyszerészeti célra használhatók, mind szabad bázis, mind szabad sav, vagy gyógyászatilag alkalmazható savakkal illetve bázisokkal alkotott sók formájában. Gyógyászatilag alkalmazható savakon és • ·
- 28 bázisokon olyan savakat és bázisokat értünk, amelyek anionjai vagy kationjai állati szervezetre hatékony só dózis esetén ártalmatlanok, és így a szabad bázisok illetve szabad savak jótékony tulajdonságait nem befolyásolják az anionokkal vagy kationokkal összefüggésbe hozható mellékhatások.
A sók farmakológiai hatását felhasználva természetesen előnyösen úgy járunk el, ha gyógyászatilag alkalmazható sókat használunk. Gyengébb vízoldhatóság, nagyobb toxicitás vagy a kristályos tulajdonságok hiánya miatt bizonyos sófajták alkalmatlanok vagy kevésbé alkalmasak önmagukban egy adott gyógyszerészeti felhasználásra, de a vízben oldhatatlan vagy toxikus sók átalakíthatok a megfelelő gyógyászatilag alkalmazható bázisokká, oly módon, hogy a sót vizes bázissal vizes savval reagáltatjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a sót egy másik gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakítjuk, az aniont vagy kationt kétszer lebontva, alkalmazhatunk például ioncseréljő eljárást.
A sók azon kívül, hogy gyógyászati célra felhasználhatók, igen jól használhatók a szabad bázis vagy szabad sav származékok jellemzésére vagy azonosítására vagy izolálására tisztítási eljárás során. Mint a sók általában, az ilyen jellemzési vagy tisztítási célra előállított sószármazékok kívánt esetben visszaalakíthatok a gyógyszerészeti célra alkalmas szabad bázisokká vagy szabad savakká, oly módon, hogy a sókat vizes bázissal vagy vizes savval reagáltatjuk, vagy átalakíthatjuk ezeket a sókat gyógyszerészeti célra alkalmas sókká is, például ioncserélő eljárással.
A találmány szerinti vegyületek újdonsága a szabad bázisban illetve szabad savban található, valamint az ilyen bázikus
és/vagy savas csoportokat tartalmazó vegyületek kationos vagy anionos formájában. A sóban található bármely savas vagy bázikus csoport vagy sav-anion vagy lúg-kation önmagában nem új és nem is kritikus a találmányunk szempontjából, tehát bármely olyan sav-anion vagy lúg-kation megfelel, amely képes a bázissal vagy savval sót alkotni.
A találmányunk szerinti vegyületből gyógyszerészeti célra gyógyszerkészítményt állíthatunk elő, oly módon, hogy a hatóanyagot egységnyi dózist tartalmazó kiszerelési egységgé, például tablettává vagy kapszulává alakítjuk, amely orális adagolásra alkalmas. A hatóanyagot alkalmazhatjuk önmagában vagy megfelelő segédanyagokkal, például kálcium-karbonáttal, keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-sztearáttal, gumiarábikummal és hasonlókkal kombinálva. A vegyületekből készíthetünk orális, parenterális adagolásra alkalmas, vagy aeroszolos inhalációra alkalmas készítményt a vegyületet vízoldható sóinak vizes oldata formájában vagy vizes alkoholban, glikolban, vagy olajos oldatban vagy olaj-a-vízben emulzióban ismert eljárással.
Az ilyen készítményekben a hatóanyag koncentráció a szükséges dózis függvényében változhat. A konkrét esetben adagolandó dózis változó, függ az orvos megítélésétől, aki figyelembe veszi az adagolás módját, a kezelés időtartamát, a beteg méretét és fizikai állapotát, a hatóanyag hatáserősségét és a beteg reagálását. A hatóanyagból a hatékony dózist tehát az orvos könnyen meghatározhatja a fenti kritériumok alkalmazásával a beteg érdekét figyelembe vevő legjobb tudása szerint.
A találmány szerinti vegyületek molekulaszerkezetét infra30 vörös és NMR spektrumos vizsgálatok alapján határoztuk meg. A szerkezeteket az elemanalízis során mért és számított értékek egybevetésével igazoltuk. Az olvadáspontokat nem korrigáltuk.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
A KIINDULÁSI VEGYÜLETEK ELŐÁLLÍTÁSA
I. preparátum
7,4 g (0,132 mól) kálium-hidroxid port 100 ml dimetilszulfoxiddal (DMSO) összekeverünk és az elegyet 5 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 10,0 g (0,066 mól) 6-metil-antranilsavat, majd hozzácsepegtetünk 4,52 ml (0,073 mól) metil-jodidot. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml dietil-éterrel hígítjuk, háromszor 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen (32-63 gyors minőségű) tisztítjuk, eluensként dietil-éter/hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. 4,23 g metil-6-metil-antranilátot kapunk olaj formájában. Kitermelés: 39 %.
4,23 g (0,26 mól) így előállított metil-6-metil-antranilátot 25 ml ecetsavban feloldunk és az oldatot 0 °C-ra lehűtjük. Hozzádunk 45 ml koncentrált sósavat és így egy sárgásbarna színű szuszpenziót kapunk. Keverés közben cseppenként hozzáadjuk 1,89 g (0,027 mól) nátium-nitrit 8 ml vízzel készített oldatát, majd a kapott narancsszínű oldatot 0 °C-on egy órán keresztül keverjük, majd hat részletben hozzáadjuk 2,18 g ···«
- 31 (0,013 mól) réz(II)-klorid-dihidrát és 6,3 g kén-dioxid 33 ml ecetsav és 6 ml víz elegyével készített oldatához 0 °C-on. Sötétzöld színű oldatot kapunk, amelyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverünk, 300 ml jeges vízre öntünk és a képződő szilárd anyagot leszűrjük, majd vákuumban szárítjuk, és így
1,11 g 2-klór-szulfonil-6-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk, amelyet azonnal hozzáadunk 100 ml jéghideg ammóniumhidroxidhoz és éjszakán át keverünk. Az oldatot pH=l eléréséig koncentrált sósavval savanyítjuk, majd a képződő csapadékot leszűrjük és levegőn megszárítjuk. 729 mg 4-metil-szacharint kapunk. Kitermelés: 12 %, o.p.: 224-226 °C.
1,0 g (0,005 mól) 4-metil-szacharin, 0,33 g (0,001 mól) TBAB és 1,2 g (0,0075 mól) klór-metil-fenil-szulfid 25 ml toluollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt mintegy 16 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és szárazra pároljuk. 0,74 g 2-fenil-tio-metil-4-metil-szacharint kapunk.
Ez utóbbi terméket (0,002 mól) 25 ml MDC-ben feloldjuk és az oldathoz mintegy 2 óra alatt cseppenként keverés közben hozzáadjuk 0,47 g (0,003 mól) szulfuril-klorid MDC-vel készített oldatát, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A sárga színű maradékot hexánnal eldörzsöljük és leszűrjük, majd megszárítjuk. 0,46 g 2-klór-metil-4-metil-szacharint kapunk, amely halványsárga színű szilárd anyag.
2. preparátum
A 1. preparátumnál ismertetett eljárással 5,0 g (0,029
• ·· ·
- 32 mól) 6-klór-antranilsavat és 2,75 ml (0,044 mól) metil-jodidot reagáltatunk 4,08 g (0,073 mól) kálium-hidroxid por jelenlétében, és így 4,22 g 6-klór-antranilsav-metil-étert kapunk olaj formájában. Kitermelés: 78 %.
4-klór-szacharint állítunk elő ugyanolyan eljárással, mint amelyet a 4-metil-szacharin előállítása során alkalmaztunk, oly módon, hogy 4,22 g (0,023 mól) 6-klór-antranilsav-metilészter, 22 ml ecetsav és 40 ml koncentrált sósav keverékéből és 1,68 g (0,024 mól) nátrium-nitrit 7 ml vízzel készített elegyéből előállítjuk a diazóniumsót, amelyet hozzáadunk 1,93 g (0,011 mól) réz(II)-klorid-dihidrát és 6,5 g kén-dioxid 30 ml ecetsav és 5 ml víz elegyében készített oldatához. A kapott 2-klór-szulfonil-6-klór-benzoesav-metil-észterhez 150 ml ammónium-hidroxidot adunk a fentiek szerint, és így 3,07 g 4-klórszacharint állítunk elő, amely halványsárga szilárd anyag. Kitermelés: 62 %. o.p.: 245-246 °C.
2-hidroxi-metil-4-klór-szacharint állítunk elő, oly módon, hogy 1,00 g (0,0046 mól) 4-klór-szacharint és 3,22 ml vizet 37 %-os formaiin etanolos oldatát melegítjük. A kapott viszkózus olajos termék kristályosítására irányuló kísérletek eredménytelenek maradtak, mert a termék a kiindulási vegyületté elbomlott, ezért a terméket a következő lépéshez jellemzés nélkül használjuk fel.
609 mg (0,0025 mól) így előállított nyers 2-hidroxi-metil-
4-klór-szacharint 5 ml dietil-éterrel elkeverünk, és hozzáadunk 3 ml tionil-kloridot. A kapott elegyet melegítjük a teljes oldódásig, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, 20 ml dietil-éterrel hígítjuk és cellit-szűrőn, amelynek a ; · * · · · • ·“. ··· ··· •·· _ · · · ·· ··· ····
- 33 tetején homok van, leszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. Az oldószer eltávolítása után 430 g nyers klór-metil-származékot kapunk. Ebből 225 mg-ot a további reakciókhoz eltávolítunk. A megmaradó 205 mg-ot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 40 tömeg% dietil-étert tartalmazó pentánt használunk. 137 mg 2-klór-metil-4-klór-szacharint kapunk, amelynek olvadáspontja 135-136 °C.
3A) preparátum
6,0 g (0,03 mól) réz(I)-jodid 100 ml tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához 25 ml dimetil-formamidot adunk és a kapott sárga színű oldatot -78 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz cseppenként hozzáadunk 23 ml (0,06 mól) három mólos dietiléterrel készített fenil-magnézium-bromid oldatot. A kapott világos narancssárga színű oldatot -78 °C-on nitrogénáramban 1 órán keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 3,0 g (0,03 mól) 2ciklohexanon 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott elegyet hagyjuk 0 °C-ra felmelegedni 2 óra alatt, majd visszahűtjük -78 °C-ra, hozzáadunk 15 ml hexametil-foszforamidot, 30 percig keverjük, hozzáadunk 8,0 g (0,09 mól) metilciano-formátot és az elegyet éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet ezután 100 ml 2 n sósavra öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist NDC-vel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot telített vizes ammónium-kloriddal eldörzsöljük, majd vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid oldattal és ismét szárazra pároljuk. 3,2 g 2-fenil-ciklohexán-6-on-karbonsav-metil-észtert kapunk olaj formájában. 3,0 g (0,013 mól) így előállított vegyület, 4,8 g (0,039 mó) benzil-merkaptán és 1,0 g Amberlyst-15 gyanta (Rohm and Haas cég terméke) kloroformos elegyét visszafolyató hűtő alatt 20 órán keresztül forraljuk, majd az elegyhez további
1,5 g gyantát adunk és további 4 órán keresztül melegítjük azt. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, leszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot hexánnal eldörzsöljük, és az így képződő szilárd anyagot leszűrjük. 0,85 g 2-benzil-tio-6-fenil-ciklohexi-2-én-karbonsavmetil-észtert és 2-benzil-tio-6-fenil-ciklohexi-l-én-karbonsav-metil-észtert kapunk. A kapott termékből 0,6 grammot (0,0018 mól) 2,o g 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinon 25 ml toluollal készített elegyében hevítjük nitrogénáramban keverés közben 24 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután szilikagélen engedjük át 2:1 térfogatarányú MDC/hexán eluálószert alkalmazunk. A kapott oldatot szárazra pároljuk és így 0,3 g 2-benzil-tio-6-fenil-benzoesav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 67 %.
0,52 g (0,0016 mól) így előállított vegyületet 10 ml MDCben feloldunk, majd 20 ml ecetsav és 5 ml víz elegyével hígítjuk. Az elegyet -10 °C-ra lehűtjük és klórgázt buborékoltatunk át rajta mindaddig, míg exoterm reakció raj Ük. A reakcióelegyet még további 10 percig keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. 0,41 g 2-klór-szulfonil-6-fenil-benzoesav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 85 %. A kapott terméket 10 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és jég/aceton fürdőn hűtve hozzáadjuk 25 ml koncentrált ammónium-hidroxidhoz. A reakcióelegyet MDCvel extraháljuk, a szerves fázist félretesszük, a vizes fázist • ·· ·
- 35 pH=l eléréséig koncentrált sósavval savanyítjuk, majd MDC-vel extraháljuk. A szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. 0,33 g 4fenil-szacharint kapunk. Kitermelés: 97 %.
Az 1. preparátumnál ismertetett eljárással az így kapott vegyületet (0,33 g, 0,0012 mól) 0,3 g (0,0019 mól) klór-fenilmetil-szulfiddal reagáltatjuk 15 ml toluolban 0,08 g (0,0025 mól) TBAB jelenlétében, és így 0,48 g 2-fenil-tio-metil-6fenil-szacharint kapunk. Kitermelés: 100 %. Ezt a vegyületet MDC-ben oldott szulfuril-kloriddal reagáltatjuk, és így 0,36 g 2-klór-metil-fenil-szacharint kapunk. Kitermelés: 95 %.
3B) preparátum
2,16 g (0,025 mól) vízmentes CuCn 100 ml vízmentes dietiléterrel készített szuszpenziójához -78 °C-on hozzáadunk 29,0 ml (0,05 mól) 1,7 mólos pentánnal készített tercier-butillítium oldatot. Az elegyet egy órán keresztül -78 °C-on, majd 30 percig -45 °C-on keverjük, majd újra lehűtjük -78 °C-ra. Ekkor keverés közben hozzáadjuk 2,4 g (0,025 mól) ciklohexenon 25 ml dietil-éterrel készített oldatát, majd az elegyet újra keverjük 15 percig -78 °C-on és 30 percig -45 °C-on. A kapott reakcióelegyet ismét lehűtjük -78 °C-ra és hozzáadunk 10 ml HMPA-t 25 ml dietil-éterben oldva. Öt perccel később 2,55 g (0,03 mól) ciano-hangyasav-metil-észter 25 ml dietil-éterrel készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez, majd 2 óra alatt 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet ezután 100 ml 2 n sósavra öntjük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist háromszor 50 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal, majd ···♦ ,· · *. ··: ··· ...........
- 36 kétszer 50 ml vízzel és egyszer 50 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot Kugelrohr desztillálókészülékben (hűtőhőmérséklet 100-115 °C, 0,6 mm-en) 4,7 g 2-(1,1-dimetil-etil)-ciklohexán-
6-on-karbonsav-metil-észtert kapunk.
4,6 g (0,022 mól) ciklohexanont 2,95 g (0,024 mól) benzilmerkaptánnal és 7,5 g savas agyag montmorillonit KSF 7,5 ml vízmentes toluollal készített elegyével összekeverünk. Az elegyet nitrogénáramban visszafolyató hűtő alatt forraljuk és 6 órán keresztül a vizet azeotrop desztillációval eltávolítjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és éjszakán át állni hagyjuk. A képződő szilárd anyagot leszűrjük és dietil-éterrel mossuk. A szűrleteket egyesítjük, majd 10 %-os nátrium-karbonát oldattal, vízzel, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk.
Eluensként 10 térfogat% dietil-étert tartalmazó hexánt használunk. 4,4 g (66 %) 2-benzil-tio-6-(l, 1-dimetil-etil)-ciklohex2-én-karbonsav-metil-észter és 2-benzil-tio-6-(1,1-dimetiletil) -ciklohex-l-én-karbonsav-metil-észter elegyet kapunk, amelyet 16 órán keresztül keverünk 17,5 g (0,077 mól) DDQ 50 ml toluolos elegyével. A vörös színű reakcióelegyet 15 cm vastag szilikagélen leszűrjük, eluensként hexán/MDC/dietiléter 6:3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 1000 ml eluálószert használunk. Az eluátumot 10 %-os nátrium-hidroxid oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a ··· . ·* _ • .*·. ······
............:..
- 37 maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 5 térfogat% dietil-étert tartalmazó hexánt használunk. 1,6 g 2-benzil-tio-6-(1,1-dimetil-benzoesav)-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 40 %. 1,3 g (0,04 mól) így kapott benzil-tio-benzoátot 5 ml MDC-ben feloldunk és 25 ml ecetsavval, majd 2 ml vízzel hígítjuk a kapott oldatot. Az elegyet -10 °C-ra lehűtjük és klórgázt buborékoltatunk át rajta, amíg exoterm reakció zajlik. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként hexán/MDC 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,8 g 2-klór-szulfonil-
6-(1,1-dimetil-etil)-benzoesav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 67 %. A kapott terméket 5 ml THF-ben feloldjuk, majd 25 ml koncentrált ammónium-hidroxid oldathoz adjuk jég/aceton fürdővel történő hűtés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten még 16 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk és 2 n sósavoldattal pH=l eléréséig savanyítjuk. A képződő szilárd anyagot leszűrjük és dietil-éterből kristályosítjuk. 0,64 g 4(1,1-dimetil-etil)-szacharint kapunk. Kitermelés: 95 %. O.p. : 185-187 °C.
0,025 g (1,0 mmól) 4-(1,1-dimetil-etil)-szacharint összekeverünk 0,25 g (1,5 mmól) klór-metil-fenil-szulfiddal, valamint 0,2 g (0,6 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid 25 ml toluollal készített oldatával. A reakcióelegyet nitrogénáramban visszafolyató hűtő alatt 16 órán keresztül hevítjük. A kapott elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, szárazra pároljuk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 80 térfogat% MDC-t tartalmazó hexánt használunk. 0,35 g 2-fenil38 tio-metil-4-(1,1-dimetil-etil)-szacharint kapunk. Kitermelés: 98 %. A kapott vegyülethez hozzáadjuk 0,25 g (1,8 mmól) szulfuril-klorid MDC-vel készített oldatát, és így 0,21 g 2-klórmetil-4-(1,1-dimetil-etil)-szacharint kapunk. Kitermelés: 75%.
4. preparátum
3,22 g (0,012 mól) 4-bróm-szacharin (lásd 58/79,034.
számú japán szabadalmi leírás; C.A. 100, 7773w, 1984), 1,63 g (0,015 mól) kálium-t-butoxid, 0,39 g (0,0012 mól) TBAB és 3,0 ml (0,022 mól) klór-metil-fenil-szulfid 100 ml toluolban készített elegyét visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában 8 órán keresztül forraljuk, majd mintegy 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet azután etilacetáttal higitjuk, a szerves fázist híg kálium-karbonáttal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot toluol/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így 3,86 g 4-bróm-2-fenil-tiometil-szacharint kapunk, amelynek olvadáspontja 174,5-178 °C. Kitermelés: 84 %.
3,27 g (0,0085 mól) így előállított vegyület 85 ml MDCben készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 1,02 ml (0,0127 mól) szulfuril-kloridot. Az elegyet másfél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot hexánnal eldörzsöljük és leszűrjük. 2,61 g nyers terméket kapunk, amelyet toluol/hexán elegyből átkristályosítunk, és így 2,24 g 2-klór-metil-4-bróm-szacharint kapunk. Kitermelés: 85 %. O.p.: 157-159 °C.
5. preparátum
8,0 ml (0,053 mól) tetrametil-etilén-diamin (TMEDA) 350 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -70 °C-on hozzáadunk 42 ml (0,055 mól) 1,3 mólos ciklohexánnal készített s-butillítium oldatot és az elegyet 15 percig keverjük. Az oldathoz keverés közben hozzácsepegtetjük 10,36 g (0,050 mól) 2-metoxiN,N-dietil-benzamid 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és közben ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet -60 °C vagy ez alatti maradjon. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd kén-dioxidot buborékoltatunk át rajta, miközben hőmérsékletét -50 °C alatt tartjuk. Ezt mindaddig folytatjuk, amíg a reakcióelegy nedves lakmuszpapírra savasnak mutatkozik. Az elegyet két órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 45 ml hexánnal hígítjuk és a képződő szilárd anyagot leszűrjük, 200 ml vízben feloldjuk, majd hozzáadunk 65 g nátrium-acetátot és kis részletekben hozzáadunk 21,5 g (0,19 mól) hidroxil-amin-O-szulfonsavat. Fehér szilárd anyag képződik, amelyet leszűrünk és megszárítunk. 7,04 g 2-amino-szulfonil-6-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Kitermelés: 49 %. O.p.: 190-194,5 °C.
4,3 g (0,015 mól) előállított vegyület 75 ml dioxánnal és 25 ml koncentrált sósavval készített elegyét gőzfürdőn 70 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük, vákuumban bepároljuk, vízzel és jéggel hígítjuk, majd erősen meglúgosítjuk koncentrált nátrium-hidroxiddal. A reakcióelegyet MDC-vel mossuk, a vizes fázist híg sósavval savanyítjuk és MDC-vel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 1,29 g 4-metoxi-szacharint kapunk. Kitermelés: 40 %. Úgy is eljárhatunk, és ez előnyösebb eljá···» . ·. · ♦ ’ ϊ” : . . ··· »·.
..........
- 40 rás, hogy a 2-amino-szulfonil-6-metoxi-N,N-dietil-benzamidot
4-metoxi-szacharinná ciklizáljuk, oly módon, hogy a vegyületet jégecetben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 6,5 órán keresztül. így a kitermelés 65 %-os.
A korábbi 4. preparátumnál ismertetett eljárással 1,14 g (0,0053 mól) így előállított vegyületet 1,31 ml (0,0097 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk toluolban 0,72 g (0,0064 mól) kálium-t-butoxid és 174 mg (0,00054 mól) tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében. 1,23 g 4-metoxi-2-feniltio-metil-szacharint kapunk, kitermelés: 69 %. O.p.: 152,5-
154,5 °C (etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítva). 1,02 g (0,003 mól) így előállított vegyületet 0,36 ml (0,0045 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDC-ben, és így 282 mg 2klór-metil-4-metoxi-szacharint állítunk elő. Kitermelés: 36 %,
o.p.: 169-174 °C.
6A) preparátum
4,74 ml (0,031 mól) tetrametil-etilén-diamin 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához (amelyet felhasználás előtt alumínium-oxidon átengedünk) hozzáadunk 5,8 g (0,03 mól) 2-etil-N,N-dietil-benzamidot. Az oldatot -78 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 34,9 ml (0,031 mól) 0,9 mólos ciklohexánnal készített s-butil-lítiumot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd -78 °C-on hozzáadunk 3,2 ml (0,04 mól) etil-jodidot. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd még 16 órán keresztül keverjük a reakcióelegyet és vízre öntjük. A kapott olajat elválasztjuk, kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 2,86 g 2-szek-butil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amely sárga olaj. Kitermelés: 43 %.
A fenti 5. preparátumban ismertetett eljáráshoz hasonló módon ez utóbbi vegyületből 10,45 grammot (0,045 mól) 70 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és ezt az oldatot hozzáadjuk
39,2 ml (0,047 mól) 1,2 mólos ciklohexános s-butil-lítiumhoz és 7,1 ml (0,047 mól) tetralnetil-etilén-diamin 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, és közben a hőmérsékletet -78 °C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet további fél órán keresztül -78 °C-on keverjük, majd kén-dioxidot adunk hozzá -70 °C-on és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk és keverés közben hozzáadjuk 15,2 g (0,134 mól) hidroxil-amin-O-szulfonsav és
15,4 ml (0,134 mól) 35 %-os nátrium-hidroxid hideg oldatához.
10,1 g 2-amino-szulfonil-6-szek-butil-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Kitermelés: 72 %.
Ez utóbbi vegyületből 6,83 grammot (0,22 mól) 100 ml jégecetben feloldunk és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 13 órán keresztül forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, a képződő szilárd anyagot leszűrjük, és így 5,7 g 4-szek-butil-szacharint dietil-ammóniumsót kapunk. Kitermelés: 83%.
Ez utóbbi vegyületből 3,0 grammot (0,0096 mól) 1,13 ml (0,012 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk toluolban, és így 3,47 g 2-fenil-tio-metil-4-szek-butil-szacharint kapunk. Kitermelés: 100 %.
Ez utóbbiból 3,2 grammot (0,0097 mól) 2,3 ml (0,029 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk 20 ml MDC-ben, és így 2,4 g 2-klór-metil-4-szek-butil-szacharint kapunk. Kitermelés: 87 %.
6B) preparátum
A 6A) preparátumnál ismertetett eljárással analóg módon
9,2 g (32,9 mmól) 3,4-dimetoxi-2-propil-N,N-dietil-benzamidot kén-dioxiddal és 5,6 g (49,4 mmól) hidroxil-amin-O-szulfonsavval reagáltatunk. 7,4 g 2-amino-szulfonil-4,5-dimetoxi-6-propil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, kitermelés: 63 %. A vegyületet kvantitatív kitermeléssel ciklizáljuk ecetsavban, és fenil-tio-metilezzük 1,42 ml (15 mmól) klór-metil-fenil-szulfiddal, és így 4,07 g 5,6-dimetoxi-2-fenil-tio-4-propil-szacharint állítunk elő. 3,59 g (8,8 mmól) fenil-tio-étert 2,12 ml (26,4 mmól) szulfuril-kloriddal reagáltatva 2,84 g 2-klórmetil-5,6-dimetoxi-4-propil-szacharint állítunk elő, kitermelés: 97 %.
A 3,4-dimetoxi-2-propil-N,N-dietil-benzamidot a következő eljárással kapjuk:
0,216 mól n-butil-lítium 250 ml dietil-éterrel készített oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 138,2 g (0,216 mól) veratrol 100 ml dietil-éterrel és 32,6 ml (0,216 mól) TMEDA-val készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 órán keresztül keverjük, majd 1 n vizes sósavval feldolgozzuk. 14 g 2,3-dimetoxi-benzol-propánt kapunk, kitermelés: 36 %, amelyet 14,52 g (81,6 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozunk 36 g szilikagélen 400 ml szén-tetrakloridban, ismert eljárással [lásd Bull. Chem. Soc. Jap. 32., 591-593 (1989)].
• . ··· ··· ·· ·· ··.·
19,6 g 6-bróm-2,3-dimetoxi-benzol-propánt kapunk.
%.
14,2 g (54,8 mmól) bróm-benzolt 200 ml dietil-éterben feloldunk, az oldatot -78 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 25,2 ml (63 mmól) 2,5 n hexános n-butil-lítiumot. A reakcióelegyet 0 °C-ra felmelegítjük, ezen a hőmérsékleten egy órán kersztül állni hagyjuk, majd -70 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 9 ml (71,2 mmól) dietil-karbamil-kloridot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és telített ammónium-kloridra öntjük. Az elegyet extraháljuk, megszárítjuk és a kapott terméket hexánból kristályosítjuk. 9,5 g 3,4-dimetoxi-2-propilN,N-dietil-benzamidot kapunk. Kitermelés: 62 %, o.p: 65-67 °C.
preparátum
A 6B) preparátumban ismertetett eljárással analóg módon 10,75 g (30 mmól) 2-amino-szulfonil-4,5-dimetoxi-6-izopropilN,N-dietil-benzamidot ciklizálunk, és így 6,43 g 5,6-dimetoxi-
4-izopropil-szacharint kapunk. (O.p.: 186-188 °C, dietil-éterhexán elegyből átkristályosítva). Ebből a vegyületből 5 grammot (17,5 mmöl) fenil-tio-metilezünk 2,48 ml (26,3 mmól) fenil-tio-metil-kloriddal az 5. preparátumban leírt eljárással, majd 3 ekvivalens szulfuril-kloriddal klórozzuk, és így 85 %-os kitermeléssel 2-klór-metil-5,6-dimetoxi-4-izopropilszacharint állítunk elő, amelynek olvadáspontja etil-acetát/hexán elegyből végzett átkristályosítás után 117-119 °C.
A kívánt benzamidot 2,3-dimetoxi-a-metil-benzol-etánból állítjuk elő brómozással, majd karbamilezéssel a 6B) preparátumban ismertetett eljárás szerinti, és így az intermedier • · · ·
3,4-dimetoxi-2-izopropil-N,N-dietil-benzamidot kapjuk. 16,1 g (57,6 mmól) benzamid 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C-on nitrogénáramban 66 ml 0,96 mólos szek-butillítium-oldatot adunk. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük, majd a narancsszínű oldatot feleslegben lévő kén-dioxidba szívatjuk át -60 °C-on. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni, majd 18 órán keresztül keverjük az SO2 eltávolítása érdekében. A reakcióelegyhez 10 ml szulfuril-kloridot adunk 0 °C-on, majd az elegyet sztrippeljük. A szulfonilkloridot etil-acetát/dietil-éter elegybe extraháljuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és sztrippeljük. A maradékot 80 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és hozzáadunk 17 ml koncentrált ammónium-hidroxidot 0 °C-on. Az elegyet rövid ideg szobahőmérsékleten keverjük, sztrippeljük, majd 2:1 térfogatarányú dietiléterrel/hexán elegyben eldörzsöljük. 12,89 g 2-amino-szulfonil-4,5-dimetoxi-6-izopropil-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Kitermelés: 62 %. O.p.: 138-140 °C.
7. preparátum
9,3 ml (0,058 mól) tetrametil-etilén-diamin 340 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C-on 52 ml 1,1 mólos (0,057 mól) ciklohexánnal készített s-butil-lítiumot adunk. Az oldathoz 11,37 g (0,052 mól) 2-propil-N,N-dietil-benzamid 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk -78 °C-on, és az elegyet 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 8,3 ml (0,104 mól) tetrahidrofurános etil-jodidot. Az oldatot másfél órán keresztül -78 °C-on keverjük, majd -78 °C-on cseppenként hozzáadott telített ammónium-klorid oldattal befagyasztjuk. Az elegyet
- 45 ezután hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, dietil-éterrel hígítjuk, először híg sósavoldattal, majd vízzel, vízzel, végül telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd megszárítjuk és szárazra pároljuk. 12,91 g nyers terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 3,23 g 2—(3-pentil)-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amely sárga olaj. Kitermelés: 25 %.
Az 5. preparátumban ismertetett eljáráshoz hasonló módon ez utóbbi vegyületből 3,05 grammot (0,0115 mól) tetrahidrofuránban reagáltatunk 10,5 ml (0,126 mól) 1,2 mólos ciklohexános s-butil-lítium oldattal 2,1 ml (0,014 mól) tetrametiléndiamin jelenlétében. A kapott lítiumsót azután először kéndioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk, és így 1,97 g 2-amino-szulfonil-6-(3-pentil)-N,N-dietil-benzamidot kapunk halványsárga kristályos formájában. Kitermelés: 52 %. O.p.: 118-120 °C (102 °C-nál lágyul). Ebből a vegyületből 1,84 grammot (0,0056 mól) ciklizálunk, oly módon, hogy 22 ml jégecetben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 1,28 g 4-(3-pentil)-szacharin-dietil-ammóniumsót kapunk. Kitermelés: 70 %, o.p.: 107,5-109,5 °C.
Ez utóbbi kapott vegyületet (0,0037 mól) 0,74 ml (0,0055 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk 116 mg (0,0004 mól) TBAB 45 ml toluolos oldatának jelenlétében. 1,93 g 2fenil-tio-metil-4-(3-pentil)-szacharint kapunk, amely halványsárga olaj. Ezt a vegyületet 0,59 ml (0,0037 mól) szulfurilkloriddal reagálatjuk 37 ml MDC-ben, és így 1,2 g 2-klór46
metil-4-(3-pentil)-szacharint kapunk, amely halványsárga olaj.
8. preparátum
50,0 g (0,27 mól) 2,4-diemtoxi-benzoesav 60 ml (98,0 g,
0,82 mól) tionil-kloriddal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 3 órán keresztül forraljuk, majd lehűtjük és a feleslegben lévő tionil-kloridot ledesztilláljuk. A kapott 2,4-dimetoxi-benzoil-kloridot 150 ml MDC-ben feloldjuk és az oldathoz hozzáadjuk 68 ml (48 g, 0,66 mól) dietil-amin 500 ml DMCvel készített oldatát 0 °C-on. Az adagolás befejezése után az elegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot vákuumban ledesztilláljuk, és így 44,78 g 2,4-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Kitermelés: 69 %. Fp. : 155-163 °C 0,4 Hgmm-en.
Az 5. preparátumnál ismertetett eljáráshoz hasonló módon 10,0 g(0,042 mól) így előállított vegyület 250 ml tetrahidrofurános oldatát 40,57 ml 1,1 mólos (0,044 mól) ciklohexánnal készített s-butil-lítiummal és 6,35 ml (0,042 mól) tetrametiletilén-diamin tetrahidrofurános oldattal reagáltatjuk. A kapott lítiumsót azután először mintegy 40 ml kén-dioxiddal, majd 0,13 mól vizes nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonát oldattal reagáltatjuk. 8,26 g 2-amino-szulfonil-4,6-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyből 7,0 grammot (0,022 mól) ciklizálunk, oly módon, hogy azt 80 ml jégecetben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és így 6,6 g 4,6-dimetoxi-szacharin-dietil-ammóniumsót kapunk, kitermelés: 94 %, amelyet további • · · · ·· ·**. ·’ ·♦·· · * · · 4 * * ·♦·♦·♦ ’ * · *·· ·♦ ♦. «··
- 47 tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez.
Ezt utóbbi vegyületből 6,0 grammot (0,019 mól) 3,82 ml (0,028 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk 0,611 g (0,0019 mól) TBAB 200 ml toluolus oldatában. így 6,2 g 2fenil-tio-metil-4,6-dimetoxi-szacharint kapunk. Kitermelés: 89 %. Ebből 5,82 grammot (0,016 mól) 3,23 g (0,0019 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk 100 ml MDC-ben, és így 4,63 g 2klór-metil-4,6-dimetoxi-szacharint kapunk. Kitermelés: 100 %, o.p. : 185-187 °C.
9A)-9G) preparátum
Az 5. preparátumban leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő a következő A) táblázatban felsorolt vegyületeket, oly módon, hogy a 2-metoxi-N,N-dietil-benzamid helyett megfelelő 2-R1-R2-R3-szubsztituált Ν,Ν-dietil-benzamidot használunk. így a megfelelő 2-fenil-tio-metil-szacharinon keresztül a táblázatban feltüntetett különböző 4-R1-R2-R3-2-halogén-metilszacharinokat kapjuk, ahol R3 jelentése minden esetben hidrogénatom. A táblázatban feltüntetjük a 2-szubsztituálatlanszacharinok, a 2-fenil-tio-metil-szacharinok és a 2-klórmetil-szacharinok olvadáspontját °C-ban, az átkristályosítási oldószerrel együtt, valamint feltüntetjük a kitermelést is. A 2-fenil-tio-metil-szacharin intermediereket valamennyi esetben tisztítás és jellemzés nélkül használtuk fel a következő reakciólépéshez .
A) táblázat
A prepa- Szacharin Op °C/oldószer Kitermelés 2-CgH5SCH2-szach. Op °C/- Kiter- oldószer melés 2-C1CH2-szacharin
rátum száma R^/R2 Op °C/oldószer Kitermelés
9A) H 7-C1 260-262 93 100 158,0-160,0 i-PrOH 51
9B) CH(CH3)2 H 177,0-178,0 MeOH 88 100 93,0-96,0 i-PrOHciklohexán 100
9C) ch3o 5-CH3O (a) 64 100 190,0-192,0 76
9D) cooch3 H (b) EtOAc-hex 76 65 186,0-187,0
9E) c2h5o H (a) 96 95 139,0-140,0 97
9F) (CH3)2CHO H 87 75 142,5-143,5 94
9G) c2H5 5,7-(CHO)2 i-PrOH 67 52 — 99
(a) Dietil-ammóniumsó formában izolálva és a következő reakciólépéshez így felhasználva.
(b) A 2-es helyzetben szubsztituálatlan szacharint dimetil-3amino-szulfonil-ftalát ciklizálásával állítjuk elő metanolban 1 mólekvivalens nátrium-metoxid jelenlétében. A ftalát-észtert 3-amino-ftálsav-dimetil-észter diazotálásával, majd a diazoniumsó réz(II)-klorid jelenlétében végzett kén-dioxidot elbontásával, végül a kapott 2-klórszulfonil-ftálsav-dimetil-észter ammóniával való reagáltatásával állítjuk elő (összes kitermelés 84 %).
10. preparátum
A 2. preparátumban leírt eljáráshoz hasonló módon járunk el, 18,3 g (0,1 mól) szacharint 70 ml 37 %-os formaiinnal reagáltatunk etanolban, és így 3,58 g (70 %) 2-hidroxi-metilszacharint állítunk elő. Ez utóbbiból 25 grammot (0,117 mól)
63,3 g (0,234 mól) foszfor-tribromiddal reagáltatunk dietiléterben, és így 29,8 g (92 %) 2-bróm-metil-szacharint kapunk. O.p.: 155-157 °C.
11. preparátum g (0,0175 mól) 6-nitroszacharin 240 ml etanollal készített oldatához 4,4 g (0,0175 mól) tallium-etoxidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül állni hagyjuk, majd 16 órán keresztül lehűtjük és a képződő csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 7,6 g 6-nitroszacharin-talliumsót kapunk. Kitermelés: 100 %. Ezt a terméket 50 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz 3,07 g (0,0194 mól) klór-metil-fenil-szulfitot adunk, a reakcióelegyet 5 órán keresztül mintegy 63 ’C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékleten 16 órán keresztül állni hagyjuk és jeges vízre öntjük. A nyers terméket leszűrjük, MDC-ben elkeverjük és ismét leszűrjük a talliumsók eltávolítása érdekében. A szűrletből az oldószert eltávolítjuk, a kapott halványsárga színű szilárd anyagot meleg etanolban ultrahanggal kezeljük, majd mégegyszer leszűrjük és megszárítjuk. 4,6 g (75 %) 6-nitro-2-fenil-tio-metilszacharint kapunk. O.p.: 161-163 °C. A kapott vegyületet szulfuril-kloriddal reagáltatjuk MDC-ben a 4. preparátumnál ismertetett eljárás szerint, és így 3,7 g 2-klór-metil-6-nitro- 50 szacharint kapunk.
12. preparátum
49,8 g (0,199 mól) 2-hidroxi-5-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-benzoesav 200 ml metanollal készített oldatát 50 °C-ra felmelegítjük, majd cseppenként hozzáadunk 80 g kénsavat olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy forrásban maradjon. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt további 11 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük és vizet és etil-acetátot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 48,6 g 2-hidroxi-5(1,1,3,3-tetrametil-butil)-benzoesav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 92 %.
Az kapott vegyületet 250 ml dimetil-formamidban feloldjuk és hozzáadunk 40,4 g (0,36 mól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt, majd 33,4 g (0,27 mól) Ν,Ν-dimetil-klór-tio-karbamátot és 100 ml dimetil-formamidot. A reakcióelegyet 8 órán keresztül 45 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, jeges vízre öntjük, amelyben koncentrált sósav is van, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, híg sósavval, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. 48,2 g (76 %) 2-(Ν,Ν-dimetil-tio-karbamil-oxi)-5-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-benzoesav-metil-észtert kapunk, amelyet 15 órán keresztül 220 ’C-ra felmelegítünk, majd lehűtünk, toluolban feloldunk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk.
• « • ·
- 51 Eluensként etil-acetát/toluol 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. 3,6 g 2-(N,N-dimetil-karbamil-tio)-5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-benzoesav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 14 %.
A kapott vegyületet (0,025 mól) 40 ml MDC-ben feloldjuk, majd keverés közben hozzáadunk 80 ml jégecetet és 16 ml vizet. A reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük és klórgázt buborékoItatunk át rajta mintegy 5 percig, közben a hőmérsékletet 5 és 24 °C között tartjuk. A reakcióelegyet még 30 percig keverjük, majd vákuumban besűrítjük és a visszamaradó oldatot jeges vízre öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázisokat egyesítjük, majd a terméket izoláljuk. 6,8 g 2-klórszulfonil-5- (1,1,3,3-tetrametil-butil) -benzoesav-metil-észtert kapunk, kitermelés: 78 %.
9,0 g ilyen vegyületet (0,026 mól) tetrahidrofuránban feloldunk és jeges fürdőn végzett hűtés közben 100 ml koncentrált ammónium-hidroxidhoz adjuk. A kapott oldatot 16 órán keresztül keverjük, majd vákuumban besűrítjük és a koncentrált oldatot koncentrált sósavval pH=3-ig savanyítjuk. A kapott elegyet néhány órán keresztül keverjük, majd a képződő csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 9,0 g 5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-szacharint kapunk. O.p.: 213-215 °C.
A 11. preparátumnál ismertetett eljárással 9,0 g (0,30 mól) így előállított vegyületet tallium-etoxiddal reagáltatunk etanolban, majd a kapott talliumsót 3,36 g (0,021 mól) klórmetil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk dimetil-formamidban. 5,76 g (66 %) 2-fenil-tio-metil-5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)szacharint kapunk. Ebből a vegyületből 3,3 grammot (0,007 mól) 0,944 g szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDC-ben, és így 1 g
2-klór-metil-5-(l, 1,3,3-tetrametil)-butil-szacharint állítunk elő. Kitermelés: 45 %.
13. preparátum
A 12. preparátumnál ismertetett eljárás szerint 15,5 g (0,086 mól) 2-hidroxi-6-metil-benzoesav-etil-észtert reagáltatunk 15,9 g (0,129 mól) N,N-dimetil-klór-tio-karbamáttal,
19,3 g (0,172 mól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán jelenlétében dimetil-formamidban. 22,1 g 2-(N,N-dimetil-tio-karbamil-oxi) -
6-metil-benzoesav-etil-észtert kapunk, kitermelés: 96 %, amelyet 220 °C-ra melegítünk mintegy 10 órán keresztül. A terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk MDC-vel eluálva. Vörösesbarna olaj formájában kapjuk meg a 2-(N,N-dimetil-karbamil-tio-6-metil-benzoesav-etil-észtert.
22,6 g így előállított vegyületet (0,0844 mól) 170 ml MDC-ben feloldunk és hozzáadunk 340 ml jégecetetet és 68 ml vizet, miközben az elegyet jég/aceton keverék fürdőn hűtjük, majd a reakcióelegyen 10-15 percig klórgázt buborékoltatunk át. A reakcióedényt azután vákuum alá helyezzük, hogy a feleslegben lévő klórt és MDC-t eltávolítsuk, és a maradék reakcióelegyet vízre öntjük. MDC és víz elegyével extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. 19 g 2klór-szulfonil-6-metil-benzoesav-etil-észtert kapunk, amelyből 5 grammot (0,019 mól) tetrahidrofuránban koncentrált ammóniumhidroxiddal reagáltatunk, és így 6,1 g 4-metil-szacharint állítunk elő, kitermelés: 67 %.
A 11. preparáumnál leírt eljárással 10,1 g (0,0512 mól) így előállított vegyületet talliumsóvá alakítunk, oly módon,
··♦
- 53 hogy 12,8 g (0,0512 mól) tallium-etoxiddal reagáltatjuk etanolban, majd a kapott talliumsót 6,7 g (0,0427 mól) klórmetil-szulfiddal reagáltatjuk dimetil-formamidban, és így 6,85 g 2-fenil-tio-metil-4-metil-szacharint állítunk elő, kitermelés: 50 %.
6,7 g (0,021 mól) így előállított vegyületet MDC-ben szulfuril-kloriddal reagáltatunk, és így 4,9 g 2-klór-metil-4metil-szacharint kapunk. Kitermelés: 95 %.
14A) preparátum g (0,36 mól) 3,3-ditio-bisz-propionsav, 102 ml tionilklorid és katalitikus mennyiségű piridin elegyét 24 órán keresztül keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz MDC-t adunk, majd ismét szárazra pároljuk, így távolítjuk el a visszamaradó tionil-kloridot és piridint. 87 g megfelelő bisz-sav-kloridot kapunk, kitermelés: 98 %. A vegyületből 44,8 g-ot (0,18 mól) tetrahidrofuránban feloldunk és cseppenként hozzáadjuk 77,16 g (0,72 mól) benzil-amin tetrahidrofurános oldatához. A reakcióelegyet két órán keresztül 40-45 °C-on keverjük, lehűtjük és a képződő csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 59 g 3,3-ditio-bisz-propionsav-N,N'-dibenzil-karboxamidot kapunk, kitermelés: 84 %. O.p.: 162-165°C.
7,0 g (0,018 mól) kapott vegyületet 10,25 g (0,076 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatjuk MDC-ben, és így 2-benzil-2Hizotiazol-3-ont és 5-lór-2-benzil-2H-izotiazol-3-ont kapunk, amelyet egymástól ultrahangos kezeléssel választunk el MDC-ben (amely inkább az első vegyületet oldja). Az oldhatatlan vegyületet leszűrjük és szilikagélen MDC-vel eluálva kromatográfiás
eljárással tisztítjuk. így 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 58-68 °C.
g így kapott vegyületet (0,044 mól) MDC-ben feloldunk, a kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 7,6 g (0,044 mól) 3-klór-perbenzoesavat, az elegyet 10 percig keverjük, majd újabb 7,6 g perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrőn lévő anyagot MDC-vel mossuk és a szűrletet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot MDC-vel kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 50:50 térfogatarányú hexán/MDC elegyet használunk. 7,15 g 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-l-oxidot kapunk. Kitermelés: 46 %.
1,1 g (0,0045 mól) így előállított vegyületet 8 ml benzolban felölünk, majd hozzáadunk 0,55 g (0,0051 mól) 2-metoxifuránt, és az oldatot nyomás alatt 70 ’C-ra melegítjük másfél órán keresztül, majd lehűtjük, a kapott szilárd anyagot leszűrjük, benzollal mossuk és megszárítjuk. 2-benzil-7-hidroxi4-metoxi-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk, op.: 235-237 °C.
1,85 g (0,006 mól) így előállított vegyület, 2,48 g (0,018 mól) kálium-karbonát és 1,70 g (0,012 mól) metil-jodid elegyét acetonban visszafolyató hűtő alatt melegítjük másfél órán keresztül, majd lehűtjük és vízre öntjük. A képződő szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 1,70 g 2~benzil-4,7-dimetoxi-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk, kitermelés: 89 %, amelyből 1,13 grammot (0,0035 mól) 1,20 g (0,007 mól) 3-klór-perbenzoesawal MDC-ben oxidálunk a fenti- 55 ekben leírtak szerint, és így 1,03 g (88 %) 2-benzil-4,7-dimetoxi-szacharint kapunk.
2,07 g (0,0062 mól) így előállított vegyület, 1,37 g (0,02 mól) ammónium-formiát és 1,5 g 10 %-os csontszénre vitt palládium katalizátor elegyét 80 ml metanolban visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy órán keresztül, majd lehűtjük és leszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. 0,92 g 4,7-dimetoxi-szacharin-ammóniumsót kapunk. Kitermelés: 57 %.
1,11 g (0,0042 mól) így előállított ammóniumsót dimetilformamidban feloldunk, hozzáadunk 0,67 g (0,0042 mól) klórmetil-fenil-szulfidőt, az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 8 órán keresztül, majd lehűtjük és jeges vízre öntjük. A képződő szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 0,50 g (33 %) 2-fenil-tio-metil-4,7-dimetoxiszacharint kapunk.
0,5 g (0,0013 mól) így előállított vegyületet szulfurilkloriddal reagáltatunk MDC-ben a 4. preparátumnál leírt eljárással, és így 0,22 g (58 %) 2-klór-metil-4,7-dimetoxi-szacharint állítunk elő.
14B) és 14C) preparátum
A 14A) preparátumban leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő a következő 2-klór-metil-szacharin-származékokat:
14B) preparátum
5,8 g (0,024 mól) 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-l- oxidot 3,6 g (0,0335 mól) 2-etoxi-furánnal reagáltatunk, és így 3,05 g (40 %) 2-benzil-4-etoxi-7-hidroxi-benzizotiazol-3·· ·
- 56 on-l-oxidot kapunk. 5,7 g ilyen vegyületet 3,6 g 90,0197 mól) 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-bromiddal reagáltatunk 4,95 g (0,0358 mól) kálium-karbonát jelenlétében 125 ml metil-etil-ketonban és 25 ml dimetil-formamidban. 7,0 g (93 %) 2-benzil-4-etoxi-7[2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk, amelyet a fentiekhez hasonló módon 3-klór-perbenzoesawal MDCben oxidálunk, és így 2-benzil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi) etoxi]-szacharint kapunk. 6,6 g (0,015 mól) így előállított vegyületet 3,34 g (0,053 mól) ammónium-formiáttal debenzilezünk 6,4 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládium katalizátor jelenlétében, metanolban. így a 4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)etoxi]-szacharin ammóniumsóját kapjuk, amelyet 2,38 g (0,015 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk 100 ml dimetilformamidban, és így 1,46 g (kitermelés: 21 %) 2-fenil-tiometil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk, op.: 73-75 °C (izopropanolból átkristályosítva). 1,4 g (0,0029 mól) így előállított vegyületet 0,4 g (0,0029 mól) szulfurilkloriddal reagáltatunk MDC-ben, és így 1,16 g 2-klór-metil-4etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk. Kitermelés: 100 %.
140 preparátum
3,03 g (0,01 mól) 2-benzil-7-hidroxi-4-metoxi-benzizotiazol-3-on-l-oxid, amelyet a 14A) preparátumban leírtak szerint állítunk elő, és 2,01 g (0,011 mól) 2-(2-metoxi-etoxi)-etilbromid metil-etil-ketonban 2 g (0,015 mól) kálium-karbonát jelenlétében végzett reakciójával 2,58 g (64 %) 2-benzil-4metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi-etoxi]-benzizotiazol-3-on-l-oxidot állítunk elő, amelyet 1,1 g (0,0063 mól) 3-klór-perbenzoesavval MDC-ben oxidálunk, és így 2-benzil-4-metoxi-7-[2-(2metoxi-etoxi-etoxi]-szacharint kapunk. 0,25 g (0,0006 mól) így előállított vegyületet 0,013 g (0,0021 mól) ammónium-formiáttal debenzilezünk metanolban, 0,25 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládium jelenlétében, és így 0,21 g (kitermelés: 100 %) 4-metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi-etoxi)-szacharin ammóniumsót kapunk. 1,4 g (0,004 mól) így előállított ammóniumsót 0,63 g (0,004 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk dimetilformamidban, és így 2-fenil-tio-metil-4-metoxi-7-[2-(2-metoxietoxi)-etoxi]-szacharint kapunk, amely szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDC-ben, és így 0,53 g 2-klór-metil-4-metoxi-7[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk, kitermelés: 35%.
15. preparátum
1,89 g (0,011 mól) dietil-amino-kén-trifluorid (DAST) 20 ml MDC-vel készített oldatát hozzáadjuk 2,13 g (0,01 mól) 2hidroxi-metil-szacharin 25 ml MDC-vel készített szuszpenziójához, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -78 °C-on tartjuk.
A reakcióelegyet egy órán keresztül -78 °C-on keverjük, majd hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletig emelkedni, itt az elegyet még 16 órán keresztül keverjük, majd jeges vízre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk.
2,2 g terméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk. így 1,6 g 2-fluor-metil-szacharint állítunk elő, amelynek olvadáspontja 96-98 °C. Kitermelés: 74 %.
·: <*· ?·
16Α) preparátum θ/5 g (0,0025 mól) 4-metil-szacharin tetrahidrofurános oldatát -78-ra lehűtjük szárazjég-aceton fürdő segítségével, majd keverés közben cseppenként hozzáadjuk 5,2 g ml 1,3 mólos s-butil-lítium-ciklohexánnal készített oldatát. Az elegyet még egy órán keresztül -78 °C-on keverjük, majd másfél óra alatt hozzáadunk 0,16 ml (0,025 mól) metil-jodidot. A reakcióelegyet egy óra 45 percig keverjük, majd 25 ml 1 n sósavoldattal a reakciót befagyasztjuk, az elegyet lúgosítjuk, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk, majd savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 tömeg%-os nátrium-tioszulfáttal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott termék PMR spektruma azt jelzi, hogy 74 % 4-etil-szacharint és 21 % 4,7-dimetil-szacharint tartalmazó keveréket kaptunk.
A 4. preparátumban leírt eljáráshoz hasonló módon 0,47 g (0,0022 mól) ilyen terméket 0,24 ml (0,0028 mól) klór-metilfenil-szulfiddal reagáltatjuk toluolban, tetrabutil-ammóniumbromid jelenlétében, és a kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként MDC-t használunk, és 5 ml frakciót gyűjtünk össze. Az első 420 ml elueátumot elöntjük. A következő 20 frakcióból lepárlás után 0,07 g vegyületet kapunk, amely főként 2-metil-tio-metil-4,7-dimetil-szacharin, ezt félretesszük. Az ezt követő 25 frakcióból 0,37 g 2-fenil-tio-metil-4-etil-szacharint kapunk, amelyet MDC-ben szulfuril-kloriddal reagáltatunk, és így 0,19 g (66 %) 2-klórmetil-4-etil-szacharint kapunk.
·· · • ♦ # « Σ··· .·· .··. ······
- 59 16B) preparátum
A 16A) preparátumban leírt eljáráshoz hasonló módon 10 g (0,051 mól) 4-metil-szacharin tetrahidrofuránnal készített oldatát 86 ml (0,10 mól) 1,18 mólos ciklohexános n-butil-lítium oldattal reagáltatjuk, majd a kapott oldathoz 4,5 ml (0,050 mól) etil-jodidot adunk, és így 10,15 g 89 % 4-propil-szacharint állítunk elő, amelyet 5,32 ml (0,056 mól) fluor-metilfenil-szulfiddal reagáltatunk toluolban tetrabutil-ammóniumbromid jelenlétében, és így olyan nyers terméket kapunk, amelyből gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen 2-feniltio-metil-4-propil-szacharint állítunk elő olaj formájában, amelyből 1,8 grammot (0,0052 mól) 1,25 ml (0,016 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDC-ben, és így 0,94 g 2-klórmetil-4-propil-szacharint kapunk. Kitermelés: 66 %.
160 preparátum
A 16A) preparátumot előnyösen a következőképpen is előállíthatjuk: 5,13 g (25 mmól) N,Ν-2-trietil-benzamid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C-on hozzáadunk 15,63 ml (31,25 mmól) 2,0 mólos LDA oldatot (Aldrich) . Az oldatot -10 °C-ig egy óra alatt jeges vízzel felmelegítjük, majd -78 ’C-ra újra lehűtjük szárazjég/aceton eleggyel. -78 ’C-on hozzáadunk 6,34 ml (50 mmól) TMSC1 oldatot, majd a reakcióelegyet egy óra elteltével hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakciót telített ammónium-klorid oldattal befagyasztjuk, majd kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot Kugelrohr készülékben is ledesztilláljuk ·· ·**· **·. !··· »· •·· » . . · · · (130-140 °C-on 0,65 Hgmm-en). 6,51 g N,N-dietil-2-[1-(trimetil-szilil)-etil]-benzamidot kapunk. Kitermelés: 94 %.
5,10 ml (4,96 mmól) 0,97 mólos szek-butil-lítium oldat, 0,75 ml (4,96 mmól) TMEDA tetrahidrofuránnal készített elegyéhez -78 °C-on hozzáadjuk a fentiekben előállított amid 1,25 grammját (4,50 mmól tetrahidrofurános oldatban). -78 °C-on feleslegben lévő tetrahidrofurános kén-dioxidot adunk a reakcióelegyhez, majd hagyjuk szobahőmérsékletig felmelegedni. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot 0 ’C-on 2 ekvivalens 1:1 mólarányú nátrium-hidroxid oldat (0,36 g, 9,0 mmól) és hidroxil-amin-O-szulfonsav (1,0 g, 9,0 mmól) vizes elegyével reagáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk és szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,62 g 2-amino-szulfonil-N,N-dietil-6-[l-(trimetilszilil)-etil]-benzamidot kapunk. Kitermelés: 47 %. Az így előállított benzamidból 0,95 grammot (2,66 mmól) 20 ml jégecetben 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd az elegyet szárazra pároljuk, 30 ml forró ciklohexánnal és nyomnyi mennyiségű (3 ml) etil-acetáttal eldörzsöljük, majd lehűtjük és leszűrjük. 0,81 g 4-[l-(trimetil-szilil)-etil]-szacharint kapunk. O.p.: 123-125 °C. Kitermelés: 85 %.
0,25 g trimetil-szilil-szacharinhoz (0,70 mmól), amelyet 9 ml dimetil-formamidban feloldunk, szobahőmérsékleten hozzáadunk 1 ml vizet és 0,75 g (4,94 mmól, 7 ekvivalens) céziumfluoridot. Hét óra elteltével a reakcióelegyet 5 tömeg%-os nátrium-hidroxidra öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A • · · ·
- 61 vizes fázist 12 n sósavval savanyítjuk, majd etil-acetát/dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. Színtelen szilárd anyagot kapunk, kvantitatív kitermelésben. A vegyületet 5 térfogat% dietil-étert tartalmazó hexánból átkristályosítjuk, és így 0,01 g 4-etil-szacharint kapunk. Kitermelés: 64 %, o.p.: 183-185 °C.
17. preparátum
A 16A) preparátumban ismertetett kromatográfiás eljárás korai frakcióiból nyert 0,07 g mintát, amely lényegében 2fenil-tio-metil-4,7-dimetil-szacharin, 0,05 ml szulfurilkloriddal reagáltatjuk MDC-ben, és a kapott terméket ciklohexán etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. 20 mg 2-klórmetil-4,7-dimetil-szacharint kapunk, amelynek olvadáspontja 107-108 °C. Kitermelés: 51 %.
18A) preparátum
40,0 g (0,174 mól) 2-izopropil-4-metoxi-bróm-benzol 600 ml dietil-éterrel készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk
103.68 ml (0,175 mól) 1,69 mólos dietil-éteres butil-lítium oldatot. Az adagolás befejezése után az oldatot 0 °C-ra lehűtjük egy óra alatt, majd 5 órán keresztül még szobahőmérsékleten keverjük, majd ismét lehűtjük -78 °C-ra és hozzáadjuk
23.68 g (0,175 mól) Ν,Ν-dietil-karbamil-klorid 80 ml dietiléterrel készített oldatát. A kapott oldatot 12 órán keresztül keverjük, közben a reakcióelegy hőmérsékletet hagyjuk emelkedni, majd a reakciót telített ammónium-klorid oldattal befa- • ·
- 62 gyasztjuk. A vizes és szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, egyszer mossuk telített vizes nátrium-klorid oldattal, majd megszárítjuk és az oldatot szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 34,4 g (79 %) 2-izopropil-4-metoxiΝ,Ν-dietil-benzamidot kapunk, amely olaj. Ezt az olajat a következő reakciólépéshez további tisztítás nélkül használjuk fel. Az olajat kívánt esetben desztillálhatjuk, forráspontja 123-129 °C 0,2-0,3 Hgmm-en.
Az 5. preparátumnál ismertetett eljáráshoz hasonló módon ez utóbbi vegyületből 15,0 grammot (0,060 mól) 100 ml dietiléterben oldunk és 77,8 ml (0,784 mól) 1,2 mólos ciklohexánnal készített s-butil-lítium oldatot adunk hozzá, 6,98 g (0,06 mól) tetrametil-etilén-diamin jelenlétében. A kapott lítiumsót először 50 ml kén-dioxiddal, majd 0,181 mól nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatjuk, és így 11,6 g 2-amino-szulfonil-6-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk, kitermelés: 59 %. O.p.: 103-105 °C etil-acetát/hexán elegyéből átkristályositva. 11,0 g (0,034 mól) kapott vegyületet ciklizálunk 200 ml jégecetben forralva, és így 10,3 g 4-izopropil-
6-metoxi-szacharin-dietil-ammóniumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 132-135 °C.
Ez utóbbi vegyületet (0,030 mól) 6,14 ml (7,25 g, 0,046 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk 0,98 g (0,003 mól) TBAB jelenlétében, 250 ml toluolban. 10,1 g (88 %) 2fenil-tio-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk, amely olaj. 9,7 grammot (0,026 mól) ebből az olajból 3,1 ml (5,21 g, 0,039 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDC-ben, és így
6,9 g (88 %) 2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk, amelynek olvadáspontja 151-152 °C.
18B) preparátum
Úgy is eljárhatunk, hogy 300 ml Ν,Ν,Ν' ,N*-tetrametiletilén-diamin (TMEDA) (1,99 mól) 4 1 vízmentes dietil-éterrel készített oldatához 1550 ml (1,3 mól) szek-BuLi oldatot adunk és a reakcióelegyet -78 °C-ra hűtjük nitrogénatmoszférában. Az elegyhez 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 454,2 g 2-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamid 300 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatát (a hőmérsékletet az adagolás alatt legfeljebb -60 °C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet -70 °C-on egy órán keresztül keverjük, majd hagyjuk -50 °C-ra felmelegedni. A hőmérsékletet 30 percig -50 °C-on tartjuk, majd az elegyet visszahűtjük -70 °C-ra. Keverés közben az elegyhez fecskendővel hozzáadjuk 200 g SO2 200 ml vízmentes dietil-éteres oldatát, amelyet -40 °C-ra nitrogénnyomás alatt 20 perc alatt előzetesen lehűtöttünk. A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás alatt -40 °C alatt tartjuk. Csaknem azonnal fehér por formájában aril-lítium-szulfinát válik ki. Az adagolás után a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük.
Az elegyet -5 °C-ra lehűtjük és keverés közben cseppenként, 15 perc alatt hozzáadunk 190 ml (2,36 mól) szulfuril-kloridot, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. Az elegyet 30 percig 0-5 °C közötti hőmérsékleten tovább keverjük, majd a • · · ·
- 64 fehér oldhatatlan csapadékot leszűrjük és 2 1 vízmentes dietil-éterrel mossuk. Az oldószert atmoszférikus nyomáson eltávolítjuk, és így a szulfonil-kloridot sötét szinű olaj formájában kapjuk meg. Ezt a nyers szulfonil-kloridot 1,4 1 tetrahidrofuránban feloldjuk, -10 °C-ra lehűtjük és 15 perc alatt kis adagokban hozzáadunk 540 ml koncentrált NH4OH oldatot (28 tömeg%-os). Az adagolás alatt a hőmérsékletet legfeljebb 15 °C-on tartjuk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt és a feleslegben lévő ammóniát vákuumban eltávolítjuk. Sötét szinű olajat kapunk, amelyet 6,0 1 vízzel hígítunk és 3 n sósavoldattal pH=l eléréséig savanyítunk. Világossárga szinű szilárd anyagot kapunk, amelyet leszűrünk és 800 ml vízzel mosunk. A szilárd anyagot 60 °C-on vákuumban 18 órán keresztül szárítjuk, majd 800 ml etil-acetát és 3 1 hexán elegyéből átkristályositjuk. 429 g 2-amino-szulfonil-6-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk, kitermelés: 72 %. O.p.: 122-125 °C.
429,6 g (1,31 mól) így előállított dietil-benzamid 1,5 1 ecetsavval készített oldatát 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 6 1 vízben feloldjuk és pH-ját 6 n sósavval 1-re állítjuk be. A nyers terméket leszűrjük és 2 1 vízzel mossuk. A szilárd anyagot 60 °C-on vákuumban 18 óra alatt megszárítjuk, majd etil-acetát/hexán elegyéből átkristályositjuk. 303 g 4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk, amelynek olvadáspontja 188 °C. Kitermelés: 91 %.
g paraformaldehid (0,8 mól) és 86,4 g klór-trimetil• · · ·
- 65 szilán (1,6 mól) 200 ml 1,2-diklór-etánban készített szuszpenziójához hozzáadunk 0,8 ml vízmentes ón(IV)-klóridőt, és a kapott oldatot gőzfürdőn egy órán keresztül keverjük. Ezután az idő után 51 g (0,2 mól) 4-izopropil-6-metoxi-szacharint adunk az átlátszó oldathoz, és a reakcióelegyet további 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, vízre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és 50 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket kristályosítással tisztítjuk, amelyet etil-acetát/hexán elegyből végzünk. 57 g 2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk. Kitermelés: 87 %. O.p.: 151 °C.
19. preparátum
1,0 g (0,0039 mól) 4-izopropil-6-metoxi-szacharin 15 ml MDC-vel készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,28 g (5,12 ml) 1 mólos MDC-vel készített bór-tribromid oldatot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órán keresztül, majd lehűtjük, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékhoz jeget és telített nátriumhidrogén-karbonát oldatot adunk. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd pH=l eléréséig koncentrált sósavval savanyítjuk. Az elegyet etil-acetát/dietil-éter 8:2 térfogatarányú elegyével extraháljuk, majd a szerves fázist megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 0,9 6-hidroxi-4izopropil-szacharint kapunk, amely fehér kristályos anyag, és amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
- 66 Ezt a vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy 62,74 g (0,47 mól) AICI3 500 ml kloroformban készített szuszpenziójához 0 °C-on 43,9 g (0,7 mól) etán-tiolt adunk. Néhány perc alatt tiszta oldatot kapunk, amelyhez 30 perc alatt hozzáadjuk 20,0 g (0,078 mól) 4-izopropil-6-metoxi-szacharint 550 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 3-4 órán keresztül 60 °C-on keverjük. Leszűrés után az elegyet jeges vízre öntjük és hig sósavval savanyítjuk. A képződő szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 18,4 g 6-hidroxi-4-izopropilszacharint kapunk. Kitermelés: 97 %.
A 4. preparátumban ismertetett eljáráshoz hasonló módon ez utóbbi vegyületet (0,004 mól) 0,61 ml (0,0046 mól) klórmetil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk toluolban 0,133 g (0,004 mól) TBAB jelenlétében, és így 0,32 g 6-hidroxi-4-izopropil-2fenil-tio-metil-szacharint kapunk. Kitermelés: 21 %. O.p. : 127-129,5 °C. A kapott vegyületből 1,78 g-ot 0,43 ml, (0,73 g) MDC-vel készített szulfuril-kloriddal reagáltatjuk, és így 1,2 g 2-klór-metil-6-hidroxi-4-izopropil-szacharint kapunk. Kitermelés: 84 %. o.p.: 149-150 °C.
19A) preparátum
A 19. preparátumban leírtakkal hasonló módon járunk el, és a 4-metoxi-szacharint 4-hidroxi-szacharinná, majd 4-hidroxi-2fenil-tio-metil-szacharinná, végül 2-klór-metil-4-hidroxiszacharinná alakítjuk.
·· ·♦· *·· _ • · · *
.....*.....
Ο. preparátum g (0,0207 mól) 6-hidroxi-4-izopropil-szacharint 150 ml metanolban feloldunk és hozzáadunk 3,4 g (0,0104 mól) CS2CO3at. Az elegyet 3-4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanol felesleges csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 2 óra alatt nagy vákuumban megszárítjuk. A maradékot azután 110 ml dimetil-formamidban feloldjuk és hozzáadunk 0,32 g (0,0209 mól) klór-metil-fenil-szulfidőt. A reakcióelegyet keverés közben 12 órán keresztül 70-75 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, jeges vízre öntjük és 600 ml 4:1 térfogatarányú etil-acetát/dietil-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klórid oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó MDC-t használunk. 4,5 g 6hidroxi-4-izopropil-2-fenil-tio-metil-szacharint kapunk, kitermelés: 60 %. O.p.: 150-151,5 °C. A kapott vegyületet a 19. preparátumban ismertetett módon szulfuril-kloriddal reagáltatjuk, és így a korábbiakhoz hasonlóan 2-klór-metil-6-hidroxi-4izopropil-szacharint kapunk.
21. preparátum
9,4 g (0,04 mól) 5-klór-2-benzil-4-izotiazolin-3-on (lásd J. Hét. Chem., 8, 571, 1971) 100 ml MDC-vel készített oldatához egyszerre hozzáadunk 10,8 g (0,06 mól) 80-85 %-os 3-klórperoxi-benzoesavat, és a kapott elegyet éjszakán át nitrogénáramban szobahőmérsékleten keverjük. A képződő csapadékot leszűrjük és 50 ml MDC-vel mossuk. A szűrleteket egyesítjük, • ·
- 68 csaknem szárazra pároljuk és a maradékot 300 ml etil-acetáttal és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal felvesszük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist kétszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd egyszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 10,0 g 5-klór-2-benzil-4-izotiazolin-3(2H)-on-l-oxidot kapunk, amely halványsárga olaj. Kitermelés: 99 %.
10,0 g (0,04 mól) így előállított 1-oxidot 200 ml jégecetben feloldunk és hozzáadunk 100 ml (0,88 mól) 30 %-os hidrogén-peroxidot, majd az elegyet két órán keresztül gőzfürdőn melegítjük, és közben további 30 ml (0,26 mól) 30 %-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. Az adagolás után a reakcióelegyet még egy órán keresztül melegítjük gőzfürdőn, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 1 1 jéghideg vízre öntjük keverés közben. A képződő csapadékot leszűrjük, kétszer 100 ml vízzel, majd hexánnal mossuk és levegőn megszárítjuk. 4,8 g (kitermelés: 45 %) 5-klór-2-benzil-4-izotiazolin-3(2H)-on-1,1-dioxidot kapunk, amely színtelen szilárd anyag.
1,2 g (4,7 mmól) így kapott dioxidot összekeverünk 2,02 mól (11 mmól) 2-trimetil-sziloxi-5-metil-hexa-l,3-diénnel (amelyet 5-metil-hex-3-én-ből állítunk elő az E.J. Corey és munkatársai, Tét. Lett. 495, 1984 irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint, és 50 ml toluollal, majd az elegyet 20 órán keresztül nitrogénáramban visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és hozzáadunk 10 ml 2 n sósavat. Az elegyet szobahőmérsékleten 10
percig nitrogénáramban keverjük, majd hozzáadunk 100 ml dietil-étert és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. Halványsárga színű habot kapunk, amelyet 30 ml toluolban feloldunk, hozzáadunk 1,5 ml DBN-t és szobahőmérsékleten két órán keresztül keverjük a reakcióelegyet. Ezután 100 ml MDC-t és 50 ml 2 n HCl-t adunk hozzá, és a keverést még 5 percig folytatjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel, telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/MDC/dietil-éter 5:4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,6 g (39 %) 2-benzil-4-izopropil-6-oxo-tetrahidro-szacharint kapunk, amely halványsárga hab.
0,59 g (1,7 mmól) tetrahidro-szacharint 50 ml toluolban feloldunk, és hozzáadunk 1,5 g (18,0 mmól) dimetil-amin-hidrokloridot és 2,0 g 4 A molekulaszitát. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk és a vizet 96 órán keresztül azeotróp desztillációval eltávolítjuk. További 0,8 g (10,0 mmól) dimetil-amin-hidrokloridot és 4 A molekulaszitát adunk a reakcióelegyhez minden 12 óránban ezalatt a 96 óra alatt, majd a reakció végén az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és leszűrjük. A szűrőlepényt 100 ml dietil-éterrel mossuk és szűrleteket egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. 0,63 g 2-benzil-4-izopropil-6-dimetil-amino-(4,5)-dihdiro-szacharint kapunk, amely halványsárga szilárd anyag. Kitermelés: 99 %.
0,63 g (1,7 mmól) dihidro-szacharin 50 ml forrásban lévő • ·
- 70 kloroformos oldatához 4,3 g (49,5 mmól) aktivált mangán-dioxidot adunk több részletben 4 óra alatt. A mangán-dioxid utolsó részletének hozzáadása után a reakcióelegyet még egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és Super-Cel szűrőn leszűrjük, etil-acetáttal mosva. A szűrleteket egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/MDC/dietil-éter 5:4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,32 g 2-benzil-4-izopropil-6-dimetilamino-szacharint kapunk, amely színtelen szilárd anyag (kitermelés: 50 %) .
0,32 g (0,9 mmól) így kapott 2-benzil-szacharint 20 ml metanolban feloldunk, majd hozzáadunk 0,24 g (3,8 mmól) ammónium-formiátot és 0,25 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládiumot. Az elegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és Super-Cel szűrőn leszűrjük, 100 ml metanollal eluáljuk. Az eluátumokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml MDC-ben feloldjuk, hozzáadunk 0,25 ml jégecetet, 5 percig keverjük az elegyet, majd vákuumban szárazra pároljuk. 0,25 g 4-izopropil6-dimetil-amino-szacharint kapunk, amely színtelen hab. Kitermelés: 100 %.
Az 1. preparátumban leírt eljáráshoz hasonló módon 0,27 g (1,0 mmól) 4-izopropil-6-dimetil-amino-szacharin, 0,32 g (2,0 mmól) klór-metil-fenil-szulfid és 0,1 g (0,2 mmól) tetrabutilammónium-bromid toluolban készített elegyéből 0,22 g 2-feniltio-metil-4-izopropil-6-dimetil-amino-szacharint állítunk elő (56 %-os kitermeléssel), amelyet 1,86 ml (0,6 mmól) 0,31 mólos
szulfuril-klorid oldattal reagáltatunk, és így 0,15 g sárga színű gumit kapunk, amely 25 % (NMR eljárással meghatározva) 2-klór-metil-4-izopropil-6-dimetil-amino-7-klór-szacharint tartalmaz.
22. preparátum g 4-izopropil-l,2-dimetoxi-benzolt N-bróm-szukcinimiddel, majd butil-lítiummal és trietil-karbamil-kloriddal reagáltatunk a 6B) preparátumban leírt eljárással, és így 15,2 g 2-izopropil-4,5-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amely viszkózus olaj. A benzamidot a 18B) preparátumban leírtak szerint reagáltatjuk butil-lítiummal, majd kén-dioxiddal, és ezután szulfuril-kloriddal és ammóniával. 4,5 g szulfon-amidot kapunk, amelynek olvadáspontja dietil-éteres átkristályosítás után 181-182 °C. A kapott vegyületet a 18B) preparátumban leírtak szerint ecetsavban ciklizáljuk, és 2,86 g 6,7-dimetoxi-
4-izopropil-szacharint kapunk, amelynek olvadáspont etil-acetát/hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 210-212 °C.
0,5 g 4-izopropil-6,7-dimetoxi-szacharin 3 ml dimetilformamidban készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml diizopropil-etil-amint. 15 perc múlva a reakcióelegyhez 0,35 g klór-metil-fenil-szulfidőt adunk és 16 órán keresztül az elegyet 80 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet etil-acetátra öntjük, majd vizes nátrium-karbonát oldattal, 2 n sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószereket ledesztilláljuk. MDC-vel eluálva a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kapott kívánt terméket
azonnal tovább felhasználjuk. 0,35 g mintát a fenil-tio-metilszacharinból 3 ml MDC-ben feloldunk és hozzáadunk 0,1 ml szulfuril-kloridot, amellyel 20 ’C-on 30 percig reagáltatjuk, majd az oldószereket eltávolítjuk és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. 0,3 g 2-klór-metil-6,7-dimetoxi-4-izopropil-szacharint kapunk.
23. preparátum
5,7 g metil-piperonilát 20 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához hozzáadunk 30 ml 3,0 mólos metil-magnéziumbromidot dietil-éteres oldat formájában 0 °C-on. Az adagolást 20 perc alatt fejezzük be, majd a reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük és 200 ml dietil-éterrel felhígítjuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószereket ledesztilláljuk, és így 5,6 g nyers 3,4-dimetoxi-(1’-hidroxi-1'-metil-etil)-benzolt kapunk. A vegyületet azonnal továbbreagáltatjuk 500 ml ecetsavban 1 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládiummal, 50 psi hidrogénnyomáson, 20 órán keresztül. A katalizátort ezután leszűrjük, az oldószert eltávolítjuk. 4,5 g 5-izopropil-l,3benzodixolt kapunk. Az izopropil-dioxolt brómozzuk, amidot képzünk belőle, szulfonáljuk és ciklizáljuk a 22. preparátumban ismertetett módon, és így 700 mg 4-izopropil-6,7-metiléndioxi-szacharint kapunk, amelynek olvadáspontja etil-acetát/hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 226-228 °C. 500 mg-ot ebből a szacharin-származékból a 22. preparátumban leírtak szerint klór-metilezünk, és így 300 mg 2-klór-metil-4-izopropil-6,7-metilén-dioxi-szacharint kapunk, o.p.: 174-176 °C.
24. preparátum
A 18A) preparátumban leírt eljárással 5 g 2-bróm-N,Ndimetil-anilint alakítunk át 3,5 g N,N-dietil-2-dimetil-aminobenzamiddá. Az amidot a 18B) preparátumnál leírtak szerint reagáltatjuk, és így 65 mg 4-dimetil-amino-szacharint kapunk, o.p.: 228-229 °C dietil-éter/hexán elegyből történő átkristályosítás után.
A 4-dimetil-amino-szacharint klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk kálium-t-butoxid és tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében, és így 4-dimetil-amino-2-fenil-tio-metil-szacharint kapunk. Ez utóbbi vegyületet szulfuril-kloriddal reagáltatjuk MDC-ben, és így 4-dimetil-amino-2-klór-metil-szacharint állítunk elő. Úgy is eljárhatunk, hogy a 4-dimetil-amino-szacharint paraformaldehiddel és klór-trimetil-szilánnal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű ón(IV)-klórid jelenlétében etilén-dikloridban, és így 4-dimetil-amino-2-klór-metil-szacharint kapunk.
5. preparátum
1,0 g (2,75 mmól) 6-hidroxi-4-izopropil-2-fenil-tio-metilszacharin tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,73 g (2,78 mmól) trifenil-foszfint, 0,14 g (3,04 mmól) etanolt és 0,48 g (2,76 mmól) dietil-azodikarboxilátot adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 10-12 órán keresztül keverjük, majd a reakciót megismételjük 3,73 g (10,28 mmól) 6-hidroxi-származékkal. A reakcióelegyeket egyesítjük, majd gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként először 10, majd 15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 4,37 g
«···
6-etoxi-4-izopropil-2-fenil-tio-metil-szacharint kapunk, kitermelés: 85 %. O.p.: 111,5-112,5 °C, amelyet 91 %-os kitermeléssel a 18A) preparátumban leírtak szerint 2-klór-metil-6etoxi-4-izopropil-szacharinná alakítunk. O.p.:127-128 °C.
A (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges egyéb (IV) általános képletű 4-R1-R2-R3-szacharinokat állíthatunk elő a következő eljárásokkal:
2-trifluor-metil-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatva 2-trifluor-metil-benzoil-kloridot kapunk, amelyet dietil-aminnal reagáltatunk, és így 2-trifluor-metil-N,N-dietil-benzamidot állítunk elő. Az 5. preparátumnál ismertetett eljárással ez utóbbiból s-butil-lítiummal való reakcióval, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatva 2-trifluor-metil-6-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot állítunk elő, amelyet jégecetben forralva 4trifluor-metil-szacharint kapunk.
Hasonlóképpen ha 2-triklór-metil-benzoesavat reagáltatunk tionil-kloriddal, akkor 2-triklór-metil-benzoil-kloridot kapunk, amelyet dietil-aminnal reagáltatunk, és így 2-triklórmetil-N,N-dietil-benzamidot állítunk elő. Az 5. preparátumnál leírt eljárással ez utóbbit s-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatjuk, és így 2-trifluor-metil-6amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben forralva 4-triklór-metil-szacharint állítunk elő.
Ha 4-ciklohexil-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatunk, akkor 4-ciklohexil-N,N-dietil-benzoil-kloridot kapunk, amelyet dietil-aminnal reagáltatunk, és így 4-ciklohexil-N,N- 75 dietil-benzamidot kapunk. Az 5. preparátumnál leírt eljárás szerint ez utóbbit s-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-Oszulfonáttal reagáltatjuk, és így 4-ciklohexil-2-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyből jégecetben való forralással 6-ciklohexil-szacharint állítunk elő. A 6-nitroszacharin benzilezésével 2-benzil-6-nitroszacharint állítunk elő, amelyet ón(II)-kloriddal és vizes hidrogén-kloriddal redukálunk, és így 2-benzil-6-amino-szacharint kapunk. Ez utóbbit metán-szulfonil-kloriddal, trifluor-metil-szulfonilkloriddal vagy triklór-metil-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk MDC-ben, piridin jelenlétében, majd a 2-benzil-védőcsoportot hidrogenolízissel eltávolítjuk, és így sorrendben 6-metilszulfonil-amino-szacharint, 6-trif luor-metil-szulfonil-aminoszacharint vagy 6-triklór-metil-szulfonil-amino-szacharint kapunk.
Ha a 6-amino-szacharint savas közegben salétromos savval diazotáljuk, majd a kapott diazóniumsót réz(II)-cianid vagy réz(II)-klorid és kén-dioxid vagy réz(II)-klórid és metilmerkaptán vagy trifluor-metil-merkaptán alkálifémsója jelenlétében elbontjuk, akkor sorrendben a következő vegyületeket kapjuk: 6-ciano-szacharin, 6-klór-szulfonil-szacharin, 6metil-tio-szacharin, 6-trifluor-metil-tio-szacharin. A 6-klórszulfonil-szacharin in situ reakciójával ammóniával vagy metán-szulfonil-amiddal sorrendben 6-amino-szulfonil-szacharint vagy 6-metán-szulfonil-amino-szulfonil-szacharint kapunk. Ha a 6-metil-tio-szacharint és a 6-trifluor-metil-tio-szacharint két mólekvivalens 3-klór-perbenzoesawal reagáltatjuk,
akkor 6-metil-szulfonil-szacharint illetve 6-trifluor-metilszulfonil-szacharint állítunk elő.
A 6-ciano-szacharin hidrolízise vizes nátrium-hidroxidban történő hevítéssel szacharin-6-karbonsavat eredményez. A 6ciano-szacharin N-benzilezésével 2-benzil-6-ciano-szacharint állítunk elő. Ez utóbbiból lúgos hidrolízissel 2-benzil-szacharin-6-karbonsavat kapunk, amelyet 2-benzil-szacharin-6karbonsav-kloriddá alakítunk tionil-kloriddal, majd a kapott vegyületet csontszénre vitt palládium jelenlétében hidrogénezzük, és így 6-hidroxi-metil-szacharint állítunk elő. Ez utóbbi Collins reagenssel, vagyis piridin-króm-trioxid 2:1 arányú komplexével reagáltatjuk MDC-ben, és így 6-formil-szacharint kapunk, amelyet reduktív aminálással (ammóniával) 6-aminometil-szacharinná alakítunk.
4-trifluor-metil-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatva
4-trifluor-metil-benzoil-kloridot kapunk, amely dietil-aminnal végzett reakcióval 4-trilfuor-metil-N,N-dietil-benzamiddá alakítható. Az 5. preparátumnál leírt eljáráshoz hasonló módon ez utóbbit s-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk, és így 4-trifluor-metil-2-amino-szulfonil-N,Ndietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben hevítünk, és így 6-trifluor-metil-szacharint állítunk elő.
4-triklór-metil-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatva
4-triklór-metil-benzoil-kloridot kapunk, amelyet dietil-aminnal reagáltatunk, és így 4-triklór-metil-N,N-dietil-benzamidot állítunk elő. Az 5. preparátumnál leírt eljáráshoz hasonló módon ez utóbbi s-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk, és így 4-triklőr-metil-2-amino-szulfonilΝ,Ν-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben hevítünk, és így 6-triklór-metil-szacharint állítunk elő.
2-etenil-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatva 2-etenil-benzoil-kloridot kapunk, amelyet dietil-aminnal reagáltatunk, és így 2-etenil-N,N-dietil-benzamidot állítunk elő. Ez utóbbit s-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk, és így 2-etenil-6-amino-szulfonil-N,N-dietilbenzamidot kapunk, amelyet jégecetben hevítünk, és így 4-etenil-szacharint kapunk.
2-etenil-6-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot brómmal reagáltatunk, és így 2-(l,2-dibróm-etil)-6-amino-szulfonilΝ,Ν-dietil-benzamidot kapunk, amelyet nátrium-aminnal reagáltatunk ammóniában, és így 2-etinil-6-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben hevítünk, és 2etilén-szacharint állítunk elő.
2-amino-benzoesav-etil-észtert 2 mólekvivalens benzilkloriddal reagáltatunk acetonban, kálium-karbonát jelenlétében, és így 2-(Ν,Ν-dibenzil-amino)-benzoesav-etil-észtert kapunk, amelyet vizes etanolos kálium-hidroxiddal elszappanosítunk, majd a terméket semleges közegből izoláljuk, és így 2(Ν,Ν-dibenzil-amino)-benzoesavat kapunk.
Ez utóbbi tionil-kloriddal reagáltatjuk, és így 2-(Ν,Νdibenzil-amino) -benzoil-kloridot kapunk, amelyet dietil-aminnal reagáltatva 2-(Ν,Ν-dibenzil-amino)-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Ez utóbbi s-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-Oszulfonáttal reagáltatjuk, és így 2-(Ν,Ν-dibenzil)-6-aminoszulfonil-N,N-dietil-benzamidot állítunk elő, amelyet jégecetben hevítünk, és 4-N,N-dibenzil-amino-szacharint kapunk. Ez utóbbit hidrogénnel csontszénre vitt palládium jelenlétében katalitikusán debenzilezzük, és 4-amino-szacharint állítunk elő. A kapott vegyületet reduktív alkilezéssel (amelyet egy mólekvivalens formaldehiddel végzünk hangyasavban) 4-metilamino-szacharinná alakítunk.
A 19. preparátum szerint előállított 6-hidroxi-4-izopropil-szacharin-céziumsót szelektív N-benzilezéssel - amelyet benzil-bromiddal végzünk - 2-benzil-6-hidroxi-4-izopropilszacharinná alakítunk, majd ezt a vegyületet N,N-dietil-tiokarbamil-kloriddal reagáltatjuk dimetil-formamidban a 12. preparátumban ismertetett eljárással, és így 2-benzil-4-izopropil-6-(N,N-dietil-tio-karbamil-oxi)-szacharint kapunk, amelyet hevítünk, és az átrendeződéssel 2-benzil-4-izopropil-6-(N,Ndietil-karbamil-tio)-szacharinná alakul. Ez utóbbi vegyületet lúgos hidrolízissel 2-benzil-4-izopropil-6-merkapto-szacharinná alakítjuk, majd azt metil-jodiddal reagáltatjuk és hidrogenolízisnek vetjük alá, és így 4-izopropil-6-metil-tio-szacharint kapunk. Ez utóbbi vegyületet egy vagy két mólekvivalens 3-klór-perbenzoesawal oxidáljuk és 4-izopropil-6metil-szulfinil-szacharint, valamint 4-izopropil-6-metil-szulfonil-szacharint állítunk elő.
Ha 2-izopropil-4-fluor-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatjuk, akkor 2-izopropil-4-fluor-benzoil-kloridot kapunk, amelyet azután dietil-aminnal reagáltatunk, és 2-izopropil-479 fluor-N,N-dietil-benzamidot állítunk elő. Ez utóbbi vegyületet s-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumsót kéndioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk, és így 2-izopropil-4-fluor-2-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben hevítünk, és így 4izopropil-6-fluor-szacharint kapunk.
Ha ez utóbbi vegyületet tio-fenollal 4-metil-fenil-tiofenollal, 4-metoxi-fenil-tio-fenollal, 4-klór-fenil-tio-fenollal, l-merkapto-4-metil-naftalinnal vagy 1-merkapto-naftalinnal reagáltatjuk, oly módon, hogy a vegyületet a reagensekkel dimetil-formamidban melegítjük, akkor sorrendben a következő vegyületeket kapjuk: 4-izopropil-6-fenil-tio-szacharin, 4-izopropil-6-(4-metil-fenil-tio)-szacharin, 4-izopropil-6- (4metoxi-fenil-tio)-szacharin, 4-izopropil-6-(4-klór-fenil-tio)szacharin, 4-izopropil-6-(4-metil-l-naftil-tio)-szacharin és 4-izopropil-6-(1-naftil-tio)-szacharin. Ezeket a vegyületeket egy vagy két mólekvivalens 3-klór-perbenzoesawal oxidálhatjuk, és akkor a következő vegyületekhez jutunk: 4-izopropil-6fenil-szulfinil-szacharin, 4-izopropil-6-fenil-szulfonilszacharin, 4-izopropil-6- (4-metil-fenil-szulf inil) -szacharin, 4-izopropil-6-(4-metil-fenil-szulfonil)-szacharin, 4-izopropil-6-(4-metoxi-fenil-szulfinil)-szacharin, 4-izopropil-6-(4metoxi-fenil-szulf inil) -szacharin, 4-izopropil-6- (4-metoxifenil-szulf onil) -szacharin, 4-izopropil-6-(4-klór-fenil-szulfinil)-szacharin, 4-izopropil-6-(4-klór-fenil-szulfonil)szacharin, 4-izopropil-6- (4-metil-l-naftil-szulf inil) -szacharin, 4-izopropil-6-(4-metil-l-naftil-szulfonil)-szacharin, 4izopropil-6-(1-naftil-szulfinil)-szacharin és 4-izopropil-680 (1-naftil-szulfonil)-szacharin.
Ha 2-benzil-6-hidroxi-4-izopropil-szacharint 1 mólekvivalens ecetsav-anhidriddel benzoil-kloriddal vagy 1-naftil-karbonsav-kloriddal reagáltatjuk, és minden esetben a kapott vegyületet hidrogenolízisnek vetjük alá, akkor sorrendben a következő vegyületeket kapjuk: 4-izopropil-6-acetoxi-szacharin, 4-izopropil-6-benzoil-oxi-szacharin és 4-izopropil-6-(1naftil-karbonil-oxi)-szacharin.
Ha 4-izopropil-6-fluor-szacharint dimetil-formamidban reagáltatunk azetididdel, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal, 1-benzil-piperazinnal, 1-metil-piperazinnal, imidazollal, t-butil-alfa-amino-acetáttal vagy ammóniával, akkor sorrendben a következő vegyületeket kapjuk: 4-izopropil-6-(1-azetidinil)-szacharin, 4-izopropil-6-(1-pirrolidinil)-szacharin, 4-izopropil-6-(1-piperidinil) -szacharin, 4-izopropil-6-(4-morfolinil)-szacharin, 4-izopropil-6-(4-benzil-l-piperazinil)szacharin, 4-izopropil-6-(4-metil-l-piperazinil)-szacharin, 4izopropil-6- (1-lH-imidazolil) -szacharin, 4-izopropil-6- (tbutoxi-karbonil-metil-amino) -szacharin és 4-izopropil-6-aminoszacharin.
Ha 4-izopropil-6-(4-benzil-l-piperazinil)-szacharint hidrogénnel csontszénre vitt palládium jelenlétében katalitikusán debenzilezzük, akkor 4-izopropil-6-(1-piperazinil)-szacharint kapunk.
Ha 4-izopropil-6-(t-butoxi-karbonil-metil-amino) -szacharint híg sósavval hidrolizáljuk, majd a kapott terméket semleges közegből izoláljuk, akkor 4-izopropil-6-karboxi-metilamino-szacharint kapunk.
« · · ·*··*« · • ·· ·· ·· · · · ····
Ha 4-izopropil-6-amino-szacharint 1 mólekvivalens acetilkloriddal reagáltatjuk, akkor 4-izopropil-6-acetil-aminoszacharint kapunk.
Ha a 9D) preparátum szerint előállított 4-karbometoxiszacharint elszappanosítjuk a megfelelő szacharin-4-karbonsawá lúgos hidrolízissel, majd a savat a megfelelő savkloriddá alakítjuk oly módon, hogy a savat tionil-kloriddal reagáltatjuk, végül a sav-kloridot ammóniával reagáltatjuk, akkor szacharin-4-karboxamidot kapunk.
Ha az amino-szacharint salétromos savval savas közegben diazotáljuk, majd a kapott diazóniumsót réz(II)-cianid jelenlétében elbontjuk, akkor 4-ciano-szacharint állítunk elő.
A B) táblázatban feltüntetünk néhány olyan (VI) általános képletű 4-R1-R2-R3-2-klór-metil-szacharin származékot, ahol R3 jelentése hidrogénatom és X jelentése klóratom. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy 4-R1-R2-R3-szacharin származékokat klórmetil-fenil-szulfiddal reagáltatunk kálium-t-butoxid és tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében, majd a kapott 4-R1-R2-R32-fenil-tio-metil-szacharin-származékokat szulfuril-kloriddal reagáltatjuk MDC-ben; és/vagy a kapott 4-R1-R2-R3-szacharinokat paraformaldehiddel és klór-trimetil-szilánnal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű ón(IV)-klorid jelenlétében etiléndikloridban.
- 82 B) táblázat
Preparátum
R1
R2
26. cf3 H
27. ca3 H
2 8. H 6-crclohexíl
29. H 6-CH3SO2NH
3 0. H 6-CF3SO2NH
31. H 6-CCl3SO2NH
32. H 6-CN
33. H 6-CONH2
3 4. H 6-NH2SO2
35. H 6-CH3SO2NHSO2
3 6. H 6-CH3SO2
37. H 6-CF3SO2
3 8. H 6-HOOC
3 9. H 6-HOCH2
40. H 6-OHC
41. H 6-NH2CH2
42. H 6-CF3
43. H 6-CCl3
44. ch=gh2 H
45. (XH H
46. nh2 H
47. ch3nh H
48. CH(CH3)2 6-CH3S
49. CH(CH3)2 6-CH3SO
50. CH(CH3)2 6-CH3SO2
51. CH(CH3)2 6-F
5 2. CH(CH3)2 6-C6H5S
53. CH(CH3)2 6-(4-CH3C6H4S)
54. CH(CH3)2 6-(4-CH3OC6H4S)
55. CH(CH3)2 6-(4-ClC6H4S)
5 6. CH(CH3)2 6-(4-CH3-l-naHíl
B) táblázat (folytatás) • · ·
- 83 Preparátum
5 7. CH(CH3)2 6-(l-nafüi -S)
5 8. CH(CH3)2 6-C6H5SO
5 9. CH(CH3)2 6-C6H5SO2
60. CH(CH3)2 6-(4-CH3C6H4SO)
61. CH(CH3)2 6-(4-CH3C6H4SO2)
62. CH(CH3)2 6-(4-CH3OC6H4SO)
63. CH(CH3)2 6-(4-CH30C6H4SO2)
64. CH(CH3)2 6-(4-ClC6H4SO)
65. CH(CH3)2 6-(4-ClC6H4SO2)
66. CH(CH3)2 6-(4-CH3-l-na ítil -SO)
6 7. CH(CH3)2 6-(4-CH3-l-naf iii -SO2)
68. CH(CH3)2 6-(l-na ítil -SO)
69. CH(CH3)2 6-(l-naftil -SO2)
7 0. CH(CH3)2 6-CH3COO
7 1. CH(CH3)2 6-C6H5COO
72. CH(CH3)2 6-(l-naftil -COO)
7 3. CH(CH3)2 6-(l-azetidinil)
74. CH(CH3)2 6-(l-pyrrolidinil)
75. CH(CH3)2 6-(l-piperidinil)
76. CH(CH3)2 6-(4-mor f olinil)
77. CH(CH3)2 6-(4-benzil-l-piperazin il)
7 8. CH(CH3)2 6-(4-met il -1-piperazinrl)
79. CH(CH3)2 6-(l-lH-imidazolil)
80. CH(CH3)2 6-(NHCH2COOC4H9-t)
81. CH(CH3)2 6-NH2
82. CH(CH3)2 6-(l-piperazini 1)
83. CH(CH3)2 6-(NHCH2COOH)
84. CH(CH3)2 6-(CH3CONH)
85. conh2 H
86- CN H
• ·· ·····« · • · · · · · ··· ·· ·· ··· ····
87. preparátum
Izotiazol-5-karboxaldehidet lítium-3-trifenil-foszforanilidén-propanoáttal reagáltatunk Wittig reakcióval, és így 4-(5-izotiazolil)-3-buténsavat állítunk elő, amelyet redukálunk, majd alumínium-kloriddal ciklizálunk, és így 4-oxo-
4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizotiazolt kapunk. Ezt a 4-oxoszármazékot metilén-trifenil-foszforánnal reagáltatjuk Wittig reakcióban, és a kapott 4-metilén-származékba egy metilén-csoportot viszünk be Simmons Smith reakcióval, amellyel 6,7-dihidro-spiro[l,2-benzizotiazol-4(5H),1'-ciklopropán]-t állítunk elő, majd a kapott vegyületet hidrogén-peroxiddal ecetsavban oxidáljuk, és így 6,7-dihidro-spiro[3-oxo-l,2-benzizotiazol4(5H),11-ciklopropán-1,1-dioxid]-(4-spirociklopropil-4,5,6,7tetrahidro-szacharint kapunk. Ez utóbbi vegyületet klór-metilezzük az 1. preparátumban ismertetett eljárással, és így 2klór-metil-4-spiro-ciklopropil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint állítunk elő.
88. preparátum
A 21. preparátumban előállított 2-benzil-4-izopropil-6oxo-tetrahidro-szacharint nátrium-bórhidriddel redukáljuk, majd metil-jodiddal metilezzük nátrium-hidrid jelenlétében, és így 2-benzil-4-izopropil-6-metoxi-tetrahidro-szacharint kapunk. Ezt a vegyületet debenzilezzük, majd klór-metilezzük a 21. preparátumban leírtak szerint, és így 2-klór-metil-4izopropil-6-metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint kapunk.
89. preparátum ml frissen desztillált ciklopentadiénhez 0 °C-on hozzáadunk 7,9 g (0,03 mól) 4-bróm-2-(terc-butil)-izotiazol3 (2H) -on-1,1-dioxidot (lásd Helv. chim. Acta, 72., 1416, 1989). A reakcióelegyet 0 °C-on nitrogénáramban 16 órán keresztül keverjük, majd vákuumban besűrítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 500 ml hexánt használunk, majd 500 ml 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt, végül ismét 500 ml 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt. Az eluátumokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és így 9,8 g norbornén-adduktot, vagyis 3a-bróm-2-tbutil-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metán-l,2-benzizotiazol-3(2H) on-1,1-dioxidot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 100%.
0,4 g (1,2 mmól) kapott adduktot 25 ml etil-acetátban feloldunk, amely 0,2 g kálcium-karbonátra vitt 5 tömeg%-os palládiumot tartalmaz, majd a reakcióelegyet atmoszférikus nyomáson hidrogénnel 4 órán keresztül keverjük, majd szilikagél szűrön leszűrjük, 100 ml etil-acetáttal eluálva. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk. 0,4 g bróm-norbornánt, vagyis 3a-bróm-2-t-butil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-4,7-metán-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxidot kapunk, amely fehér kristályos szilárd anyag. Kitermelés: 100 %.
3,7 g (0,011 mól) bróm-norbornán 25 ml toluollal készített oldatához 0 °C-on hozzáadjuk 1,37 g (0,011 mól) diazabiciklo-nonén 10 ml toluollal készített oldatát. A reakcióelegyet 20 percig keverjük 0 °C-on, majd hozzáadunk 25 g • · · • ·· »’ ···· • · · · · · · • · · '*#'* · · · ··· ·· · · ···
- 86 szilikagélt. A kapott szuszpenziót 15 cm magas szilikagél oszlopra visszük és 800 ml 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, és így 2,8 g dehidrobrómozott vegyületet, vagyis 2-t-butil-
4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metán-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxidot kapunk, amely fehér szilárd anyag. Kitermelés: 100 %.
2,8 g (0,011 mól) dehidrobrómozott vegyületet 30 ml trifluor-ecetsavban visszafolyató hűtő alatt hevítünk 48 órán keresztül, majd 4 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk a reakcióelegyet. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, hozzáadunk 20 ml metanolt és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml dietil-éterrel felvesszük és egyszer 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2 n sósavval pH=l eléréséig savanyítjuk, majd kétszer 100 ml MDC-vel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk.
0,9 g biciklo-2,2,1-szacharin-származékot, vagyis 4,5,6,7tetrahidro-4,7-metán-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid(4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metán-szacharint kapunk, amely fehér szilárd anyag. Kitermelés: 42%.
0,9 g (5 mmól) biciklo(2.1.1)-szacharin származék, 0,07 g (7 mmól) klór-metil-fenil-szulfid és 0,36 g (0,16 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid 50 ml toluollal készített elegyét 16 órán keresztül nitrogénáramban visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen (100 g) gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 100 %-os MDC-t használunk. 1,05 g megfelelő 2-fenil-tio-metil-származékot kapunk, amely • · · ······ · • · · · · · ··· · · ·· ··· ···· viszkózus olaj. Kitermelés: 72 %.
1,05 g (3 mmól) így előállított vegyületet 100 ml diklórmetánban 0,66 g (5 mmól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk és az elegyet két órán keresztül keverjük. A kapott sárga színű oldatot 100 ml MDC-vel hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 33 térfogat% MDC-t tartalmazó hexánt használunk. 0,66 g 2-klór-metil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7metán-1,2-benzizotiazol-3 (2H) -on-1,l-dioxid-(2-klór-metil-4, -
5.6.7- tetrahidro-4,7-metán-szacharint kapunk. Kitermelés: 81%.
90. és 91. preparátum
A 89. preparátumnál leírt eljárással analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket ciklohexadiént vagy 1,1dimetil-ciklopentadiént reagáltathatunk 4-bróm-2-terc-butilizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxiddal, és így 3a-bróm-2-t-butil3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-etán- (illetve 4,7-dimetil-metán)l,2-benzizotiazol-3 (2H) -on-1,1-dioxidot állíthatunk elő, amelyet hidrogénezhetünk, és így 4-bróm-2-terc-butil-izotiazol3(2H)-on-1,1-dioxiddal, és így 3a-bróm-2-t-butil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-4,7-etán- (illetve 4,7-dimetil-metán)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot állíthatunk elő, amelyet dehidrobrómozhatunk, és így 2-t-butil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7etán- (illetve 4,7-dimetil-metán)-1,2-benzizotiazol-3 (2H)-on1,1-oxidot állíthatunk elő, amelyet dezalkilezhetünk, és így
4.5.6.7- tetrahidro-4,7-etán- (illetve 4,7-dimetil-metán)-1,2benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot kapunk, amelyet klór- ·· ······ · • · · · metil-fenil-szulfiddal reagáltathatunk, és így 2-fenil-tiometil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-etán- (illetve 4,7-dimetilmetán)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot állítunk elő, amelyet ha szulfuril-kloriddal reagáltatunk, akkor 2-klór-metil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-etán- (illetve 4,7-dimetil-metán)1,2-benzizotiazol-3(2H)-ont, vagyis 2-klór-metil-4,5,6,7tetrahidro-4,7-etán-szacharint kapunk (90. preparátum, vagy 2-klór-metil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-dimetil-metán-szacharint (91. preparátum).
92E)-94E) preparátum Általános eljárás 2-alkil-ciklohexán-6-on-karbonsav-metilészter előállítására mmól vízmentes Cul 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához hozzáadunk 100 mmól Me2S-t és a kapott oldatot -78 °C-ra lehűtjük. A reakcióelegyhez 20 mmól Grignard reagenst (alkil-magnézium-bromid) adunk 15 perc alatt. A reakcióelegyet -78 °C-on egy órán keresztül keverjük, ekkor 10 mmól tetrahidrofuránnal készült ciklohexenont adunk hozzá, és a keverést további 15 percig folytatjuk. A kapott reakcióelegyhez 5 ml HMPA-t adunk, majd 15 perc múlva 3 0 mmól metil-cikloformiát 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd éjszakán át keverjük. Másnap a reakciót 50 ml 2 n sósavoldattal befagyasztjuk, majd a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 50 ml telített ammónium-klórid oldattal, • · ·· ··»· ·· • · · · f · · ·· ······ * • · · · · ·· ·· · · · ·«·· kétszer 50 ml vízzel, majd egyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kapott maradékot vagy Kugelrohr készülékben végzett desztillációval, vagy gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, és így kapjuk meg a kívánt 2-alkil-ciklohexán-6-on-karbonsav-metilésztert. Az előállított vegyületeket a C) táblázatban tüntetjük fel.
C) táblázat
Intermedier Alkil Kitermelés (%) F.p. (°C)
92A Me 82
93A Et 70 100-110 (0,2 mm)
94A i-Pr 74 106-109 (0,5 mm)
Általános eljárás 2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-2-énkarbonsav-metil-észter és 2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-l-énkarbonsav-metil-észter előállítására
Egy ekvivalens 2-alkil-ciklohexán-6-on-karbonsav-metilésztert, 1,1 ekvivalens benzil-merkaptánt és KSF savas agyag montmorillonit (amelyből a 2-alkil-ciklohexán-6-on-karbonsavmetil-észter tömegének másfélszeresét vesszük) 50-100 ml vízmentes toluollal készített elegyét nitrogénáramban visszafolyató hűtő alatt 12-14 órán keresztül forraljuk, miközben a vizet azeotróp desztillációval eltávolítjuk, majd a reakció·· ·· ···· ·* • · · · 9 · · ·· ·«·«·· · elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük. A szilárd anyagokat leszűrjük és dietil-éterrel mossuk. A szűrleteket egyesítjük, 10 tömeg%-os nátrium-karbonát oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 10 térfogat % dietil-étert tartalmazó hexánt használunk. A D) táblázatban feltüntetett 2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-2-én-karbonsav-metil-észter és 2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-l-én-karbonsav-metil-észter keverékeket kapjuk, amelyeket a következő reakciólépéshez keverék formában használunk fel.
D) táblázat
Intermedier Alkil Keverés összes kitermelés %-ban
92B Me 82
93B Et 70
94B i-Pr 74
Általános eljárás 4-alkil-tetrahidro-szacharinszármazékok előállítására
2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-2-én-karbonsav-metil-észter és 2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-l-én-karbonsav-metil-észter (1-10 mmól keverék) 10 ml MDC-vel készített oldatát 20-50 ml jégecettel hígítjuk és hozzáadunk 1-5 ml vizet is, majd az elegyet -10 °C-ra lehűtjük és klórgázt buborékoltatunk át
- 91 rajta, mindaddig, amíg exoterm reakció lejátszódik. A reakcióelegyet még 10 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. 2klór-szulfonil-6-alkil-ciklohex-2-én-karbonsav-metil-észter és 2-klór-szulfonil-6-alkil-ciklohex-l-én-karbonsav-metil-észter keveréket kapunk, amelyet 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk és az oldatot 25 ml koncentrált ammónium-hidroxid oldathoz adjuk jeges acetonos fürdőn való hűtés mellett. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, pH=l eléréséig 2 n sósavval savanyítjuk és MDC-vel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és így 2-amino-szulfonil-6-alkil-ciklohex-2-én-karbonsav-metil-észter és 2-amino-szulfonil-6-alkilciklohex-l-én-karbonsav-metil-észter keveréket kapunk. A keveréket metanolban feloldjuk és hozzáadjuk 10-50 mmól frissen előállított nátrium-metoxid oldathoz, majd szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elöntjük. A vizes fázist pH=l eléréséig koncentrált sósavval savanyítjuk, majd MDC-vel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. 4-alkil-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot (4-alkil-4,5,6,7-tetrahidroszacharint) kapunk. A kapott vegyületeket az E) táblázatban tüntetjük fel.
E) táblázat
Intermedier Alkil Kitermelés (%)
92C Me 85
93C Et 80
94C i-Pr 74
1,0 ekvivalens 4-alkil-4,5,6,7-tetrahidro-l, 2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid (4-alkil-4,5,6,7-tetrahidroszacharin, 1,5 ekvivalens klór-metil-fenil-szulfid és 0,2 ekvivalens tetrabutil-ammónium-bromid toluolban készített elegyét (1 g szacharinhoz 25 ml toluolt veszünk) nitrogénáramban 16-24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd szobahőmérsékletre lehűtünk. A kapott elegyet szárazra pároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/MDC 1:1-1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, és így a megfelelő 2-fenil-tio-metil-4-alkil-
4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot (2fenil-tio-metil-4-alkil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint) kapjuk. A vegyületeket az F) táblázatban tüntetjük fel.
«« ·· ···« «· • · · · 9 · · ·· ··· ··· « • · · · · ·· · · · · · ·««·
F) táblázat
Intermedier Alkil Kitermelés (%)
92D Me 55
93D Et 40
94D i-Pr 53
1,0 ekvivalens 2-fenil-tio-metil-4-alkil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint oldathoz 1,5 ekvivalens szulfuril-kloridot adunk és az elegyet 2 órán keresztül keverjük. A kapott sárga színű oldatot szárazra pároljuk, és így 2-klór-metil-4-alkil-
4,5,6,7-tetrahidro-szacharint kapunk. A kapott vegyületet a 92E) preparátumban alkilcsoport jelentése metilcsoport, a 93E) preparátumban az alkilcsoport jelentése etilcsoport, és a 94E) preparátumban az alkilcsoport jelentése izopropilcsoport.
5. preparátum
A 92B)-94B) - 92E)-94E) preparátumoknál ismertetett általános eljárás szerint ciklohexán-6-on-karbonsav-metilészterből kiindulva egymás után a következő vegyületeket állítjuk elő: 2-benzil-tio-ciklohex-l- (és 2)-én karbonsavmetil-észter keverék (40 %-os kitermeléssel), 2-klór-szulfonil-ciklohex-1- (és 2)-én-karbonsav-metil-észter keverék, 2amino-szulfonil-ciklohex-1- (és 2)-én-karbonsav-metil-észter keverék, 4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxid (4,5,6,7-tetrahidro-szacharin) (50 %-os kitermeléssel), 2-fenil-tio-metil-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizotiazol-3(2H)• ·· ··*· ·· • · * · · *4 · « * ·· «·· ··· « • · V V V · on-1,1-dioxid (2-fenil-tio-metil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharin) (40 %-os kitermeléssel) és 2-klór-metil-4,5,6,7-tetrahidro-
1.2- benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid (2-klór-metil-4,5,6,7tetrahidro-szacharin.
6. preparátum
2.2- dimetil-ciklohexán-6-on-karbonsav-metil-észter
70,0 g (0,37 mól) vízmentes Cul 500 ml vízmentes dietiléterrel készített szuszpenziójához 0 °C-on hozzáadunk 520 ml (0,73 mól) 1,4 mólos dietil-éterrel készített halogén-mentes metil-lítiumot. A reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 20,0 g (0,18 mól) 3-metil-2-ciklohexenon 50 ml dietil-éterrel készített oldatát és a keverést még egy órán keresztül folytatjuk. A kapott elegyhez 50 ml tetrahidrofuránt és 25 ml HMPA-t adunk, majd 15 perc elteltével hozzáadjuk 45,0 g (0,53 mól) ciano-hangyasav-metil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és 3 órán keresztül keverjük. A reakciót 50 ml 2 n sósavval befagyasztjuk, majd a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist egyszer 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 50 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal, kétszer 5 ml vízzel, egyszer 5 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot Kugelrohr készülékben desztillálással tisztítjuk. 34,0 g 2,2-dimetil-ciklohexán-6on-karbonsav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 99 %. F.p.: 8095 °C (0,6 Hgmm-en). A kapott vegyületet a 92B-94B - 92E-94E preparátumoknál ismertetett általános eljárás szerint 2-klórmetil-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharinná alakítjuk.
A végtermékek előállítása
1. példa
2,0 g (7,2 mmól) 2-bróm-metil-szacharin, 2,29 g (10,9 mmól) dibutil-foszfát és 1,41 g (10,9 mmól) N,N-diizopropiletil-amin 40 ml metilén-dikloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 2,35 g dibutil-fenil-szacharinilmetil-foszfátot kapunk, amely színtelen olaj. Kitermelés: 80%.
2. példa
2,0 g (7,3 mmól) 2-klór-metil-4-etoxi-szacharin, 1,68 g (10,9 mmól) dietil-foszfát és 1,53 ml (10,9 mmól) trietil-amin 25 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 58 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/hexán elegyét használjuk. 2,0 g dietil-4-etoxi-szacharinil-metil-foszfátot kapunk, amely színtelen olaj. Kitermelés: 73 %.
3. példa
0,69 g (2,48 mmól) dibenzil-foszfát 30 ml metanollal ké96 szített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,403 g (1,24 mmól) cézium-karbonátot. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot nagy vákuumban megszárítjuk, majd 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 0,5 g (1,6 mmól) 2-klórmetil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint, és az elegyet 50 °C-on keverjük olaj fürdőn 24 órán keresztül, majd lehűtjük. A reakcióelegyhez jeges vizet adunk, 200 ml dietil-éter/etil-acetát 4:1 térfogatarányú oldószerkeverékkel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/hexán elegyet használunk. 0,46 g dibenzil-4-izopropil-6metoxi-2-szacharinil-metil-foszfátot kapunk, amely olaj, állás közben kikristályosodik. Kitermelés: 52%. O.p.: 75,5-76,5 °C.
Az 1., 2. és 3. példa szerinti eljárással (amelyeket a következőkben 1., 2. illetve 3. eljárásnak fogunk nevezni) állítjuk elő az 1. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületeket is. A 4-9. példában a terméket 2-bróm-metilszacharinból állítjuk elő. A 10-21. példában a terméket a megfelelő 2-klór-metil-szacharinból készítjük.
• · ·
·“· Tt wn
Γ* CM
oo cn cn
00 00 vo CM
KO cn oo r* cn r* KO CM oo
KO m CM un KO un
U o
n c
•o •r-o Ό •o r-4 r~) •rn Ό
c CT Cv φ J3 0 cc CC
r—; r-H f- -i r—í • c; 1—i | r—1 r—ί
C o C Q un C o c c
oo* θ’
CM -<
(Ί
C
Oe
Γ- O\
I o o' Cs
táblázat
cn
X *
cn o cn cn cn cn
ÍX, cn X o X X X X
CM X o -C JC s-Z O o o (J x:
X r « o CM X £L Ol Xf 1 CM X CM X CM X CM X Q.
u X u u o o
KO
O
i
CM CM
— m z-s zT
g ΓΠ cn
x: CL A* c) 5C ►C rr s-z X u
<-> o X X
o o
X
X
XXX
XXX « K X X >>
xx£'x£’x£'x$£’ő **2*0*0*985 • I I Ό I x
X X X X
X
cs CM CM CM
z'-s z-s Z“S
cn cn cn cn
X X X X
CJ ω o CJ
S^c s-z
X X X X
o o o o
CM CM CM /—' ?*s cn cn cn XXX G> O (J ''S '-c x_z
XXX o o u
CH(CH3)2 6-OCH3/H 0 (CH2)3CH3 3 olaj
CH(CH3)2 6-OH/H 1 CH(CH3)2 3 123-125 'Cü
N (0
C5 Tf-“!
ó CM • · · • «* * · · « · · · · · · • · » ·· *« * · · ····
- 98 Az 1-17. és a 20. példában kiindulási vegyületként használat foszfát és foszfinsav kereskedelmi forgalomban kapható. A 18-19. és 21. példában felhasznált diizopropil-foszfátot a következőképpen állítjuk elő:
g (50 mmól) diizopropil-klór-foszfát (lásd R. A. Mclvor és munkatársai, Can. J. chem. 34, 1819 (1956)) 100 ml desztillált vízzel készített keverékét olaj fürdőn 2 órán keresztül keverjük 80 °C-on. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a még visszamaradó vizet azeotrop desztillációval háromszor 100 ml benzollal távolítjuk el. A maradékot nagy vákuumban megszárítjuk, és így 8,8 g diizopropil-foszfátot kapunk, amely olaj, és amelyet a reakcióban tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés: 97 %.
22. példa
Diizopropil-6-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metoxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-foszfát
0,96 (5,55 mmól) dietil-azodikarboxilátot hozzáadunk 2,37 g (5,4 mmól) diizopropil-6-hidroxi-4-izopropil-2-szacharinilmetil-foszfát, 1,44 g (5,5 mmól) trifenil-foszfin és 0,79 g (5,98 mmól) glicerin-dimetil-ketál (2,2-dimetil-l,3-dioxolán4-metanol) 40 ml tetrahidrofuránnal készített keverékéhez és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük. A feleslegben lévő oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilicium-dioxidon tisztítjuk, eluensként etil-acetát/MDC elegyet használunk. Az első frakcióból 0,49 g cím szerinti vegyületet kapunk sűrű olaj formájában, kitermelés: 19,7 %. Egy második frakcióból 2,0 g keveréket kapunk, amely mintegy 85 % cím szerinti vegyületet tartalmaz.
23. példa
2-Szacharinil-metil-foszfát
1,1 g dibenzil-2-szacharinil-metil-foszfátot 50 ml metanolban feloldunk és 0,3 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládium jelenlétében normál nyomáson mintegy 6 órán keresztül hidrogénezünk. Az oldószert vákuumban besűrítjük, és így a 2szacharinil-metil-foszfátot sűrű olajos maradék formájában kapjuk meg, ezt metanolban feloldjuk és 0,59 ml ciklohexilamint adunk hozzá. Szobahőmérsékleten való állás közben sókristályok válnak ki, amelyeket leszűrünk, metanol/éter elegygyel mosunk és megszárítunk. 0,503 g cím szerinti vegyület diciklohexil-aminsót kapunk. Kitermelés: 43,9 %. O.p.: zsugorodik 214-215 °C-on.
24. példa
a) 2,2-Dimetil-ciklohexán-6-on-karbonsav-metil-észter
70,0 g (0,37 mól) vízmentes Cul 500 ml vízmentes dietiléterrel készített szuszpenziójához 0 °C-on hozzáadunk 520 ml (0,73 mól) 1,4 mólos dietil-éteres halogén-mentes metil-lítium oldatot. A reakcióelegyet 15 percig 0 °C-on keverjük, majd hozzáadjuk 20,0 g (0,18 mól) 3-metil-2-ciklohexén-l-on 50 ml dietil-éterrel készített oldatát és a keverést további egy ·· ·· ···· · · • · · · 4 · · • · ·«···· ·
100 órán keresztül folytatjuk. A kapott elegyhez 50 ml tetrahidrofuránt és 25 ml HMPA-t adunk, majd 15 perccel később 45,0 g (0,53 mól) ciano-hangyasav-metil-észtert 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldat formájában. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és 3 órán keresztül keverjük, majd 50 ml 2 n sósav hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes ammónium-klorid oldattal (háromszor 50 ml), vízzel (kétszer 50 ml), majd telített vizes nátrium-klorid oldattal (egyszer 50 ml) mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot Kugelrohr készülékben desztillációval tisztítjuk. 34,0 g 2,2-dimetil-ciklohexán-6on-karbonsav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 99 %. F.po^g : 80-84 °C.
b) 2-Benzil-tio-6,6-dimetil-ciklohex-2-én-karbonsav-metilészter és 2-benzil-tio-6,6-dimetil-ciklohex-l-én-karbonsavmetil-észter
25,0 g Amterlyst-15 savas gyantát elegyítünk 3,0 g polifoszforsawal és 3,0 g fősz fór savval, majd az elegyet 2 órán keresztül vákuumban 60 °C-on melegítjük. A kapott gyantát 34,0 g (0,18 mól) 2,2-dimetil-ciklohexán-6-on-karbonsav-metil-észterrel, 50,0 g (0,40 mól) benzil-merkaptánnal és 20,0 g 4Á molekulaszitával 700 ml vízmentes diklór-etánban elkeverjük és visszafolyató hűtő alatt nitrogénáramban 18 órán keresztül forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a feleslegben
- 101 lévő benzil-merkaptánt ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként MDC/hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 11,3 g 2-benzil-tio-6,6-dimetilciklohex-2-én-karbonsav-metil-észter és 2-benzil-tio-6,6-dimetil-ciklohex-l-én-karbonsav-metil-észter keveréket kapunk. Kitermelés: 21 %.
c) 11,3 g (0,04 mól) b) lépés szerint előállított keveréket 25 ml MDC-ben feloldunk, 65 ml jégecettel és 10 ml vízzel az elegyet felhígítjuk, -10 °C-ra lehűtjük és klórgázt buborékoltatunk át a reakcióelegyen mindaddig, amíg exoterm reakciót tapasztalunk. Az elegyet még 10 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. 2-klór-szulfonil-6,6-dimetil-ciklohexén-2-én-karbonsav-metil-észter és 2-klór-szulfonil-6,6-dimetil-ciklohexén-lén-karbonsav-metil-észter keveréket kapunk, amelyet 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 25 ml koncentrált ammóniumhidroxid oldathoz adunk jég/aceton fürdővel történő hűtés közben. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, pH=l eléréséig 2 n sósavoldattal savanyítjuk és MDC-vel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 2-aminoszulfonil-6,6-dimetil-ciklohexén-2-én-karbonsav-metil-észter és 2-amino-szulfonil-6,6-dimetil-ciklohexén-l-én-karbonsavmetil-észter keveréket kapunk. A kapott keveréket 25 ml metanolban feloldjuk és hozzáadjuk 0,20 mól frissen készített nátrium-metoxid oldathoz. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves • · ·· ···· ·· • · · · ♦ · · ·· ······ · • · · · ·
102 fázist elöntjük, a vizes fázist pH=l eléréséig koncentrált sósavval savanyítjuk és MDC-vel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. 3,5 g 4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-l,2benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid (4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint) kapunk.
d) 1,0 g (4,7 mmól) 4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid (4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidroszacharin), 1,1 g (7,0 mmól) klór-metil-fenil-szulfid és 0,3 g (0,93 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid 25 ml toluollal készített elegyét nitrogénáramban 16-24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként hexán/MDC 1:1-1:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,0 g 2-fenil-tio-metil-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot (2-fenil-tio-metil-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint kapunk. Kitermelés: 67 %.
e) 0,8 g (2,4 mmól) 2-fenil-tio-metil-4,4-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid oldathoz 0,48 g (3,5 mmól) szulfuril-kloridot adunk és az elegyet 2 órán keresztül keverjük. A kapott sárga színű oldatot szárazra pároljuk, 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,6 g 2-klór-metil-4,4-dimetil-4,5,6,7- • ·· ·····* · • · · · · · «·· ·· ·· ··· ····
- 103 tetrahidro-1,2-benzizotiazol-3(2Η)-on-1,1-dioxidot (2-klórmetil-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint) kapunk, amelyet 1,05 g (6,8 mmól) dietil-foszfát és 0,7 g (6,9 mmól) dietil-amin 15 ml diklór-etánnal készített oldatával 50 °C-on 16 órán keresztül reagáltatunk, majd szobahőmérsékletre lehűtünk. A kapott elegyet szárazra pároljuk és gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 40 térfogat% hexánt tartalmazó etil-acetátot használunk. 0,18 g dietil-4,4dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3-oxo-benzizotiazolin-2-il-metil1,1-dioxid-foszfát (dietil-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-2szacharinil-metil-foszfátot kapunk, amely színtelen olaj. Kitermelés: 21 %.
25. példa Diizopropil-6-etoxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-foszfát (A 19. példa szerinti vegyület)
Ezt a vegyületet a 22. példában ismertetett eljárás szerint is előállíthatjuk, vagyis oly módon, hogy diizopropil-
6-hidroxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-foszfátot trifenilfoszfinnal, etanollal és dietil-azodikarboxiláttal reagáltatunk.
A 22. példa szerinti eljárással, de glicerin-dimetilketál helyett megfelelő alkoholokat használva állíthatjuk elő a 2. táblázatban feltüntetett diizopropil-4-R1-R2-R3-2-szacharinil-metil-foszfátokat is.
104
2. táblázat
Példaszám Rí R2 R?
2 6. CH(CH3)2 6-OCH2(CH3)2 H
27. CH(CH3)2 6-(OCH2CH2)2OCH3 H
2 8. CH(CH3)2 6-OCH2COOCH3 H
29. CH(CH3)2 6OCH2CH2(OCH3)CH2OCH3 H
3 0. CH(CH3)2 6-0-ciclobuti 1 H
31. CH(CH3)2 6-OP(O)(OCH2CH3)2 H
3 2. CH(CH3)2 6-OCH2CH2-l-morf oliníl H
A 29. példában felhasznált 2,3-dimetoxi-l-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő:
10,0 g (0,055 mól) DL-a-O-benzil-glicerin kevés tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk 15,38 g (0,137 mól) kálium-t-butoxid 300 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 18,72 g (0,132 mól) jód-metánt. Fehér szilárd anyag válik ki azonnal. A reakcióelegyet 10 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, lehűtjük, óvatosan higitjuk nátrium-klorid oldattal és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, 5 tömeg%-os sósavoldattal, majd újra vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. 9,16 g 1-benziloxi-2,3-dimetoxi-propánt kapunk, amely olaj. Kitermelés: 79 %.
8,8 g (0,042 mól) így előállított vegyületet 200 ml metil-alkoholban hidrogénezünk 1,1 g 10 tömeg%-os csontszénre • « • ·· ·····♦ · • · · · · · • ·· ·· ·« ··· ····
- 105 vitt palládium jelenlétében 50 psi nyomáson. A katalizátort leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 4,4 g 2,3dimetoxi-l-propanolt kapunk. Kitermelés: 87 %.
33. példa mól diizopropil-6-hidroxi-4-izopropil-2-szacharinilmetil-foszfátot 1,3 mól trifluor-metán-szulfonsav-anhidriddel reagáltatunk 3 mól trietil-amin jelenlétében 0 ’C-on, és így a szokásos feldolgozás és tisztítás után diizopropil-4-izopropil-6-trifluor-metán-szulfonil-oxi-2-szacharinil-metil-foszfátot kapunk.
34. példa
A 33. példa szerint előállított vegyületből 1 mól mennyiséget nitrogénáramban p-dioxánban 1,6 mól l-metil-2-trimetilsztannil-pirrollal reagáltatjuk, 0,02 mól tetrakisz-(trifenilfoszfin)-palládium (0), 3,1 mól lítium-klorid és 0,1 mól 2,6di-terc-butil-4-metil-fenol jelenlétében visszafolyató hűtő alatt, és így szokásos feldolgozás és tisztítás után diizopropil-4-izopropil-6-[2-(1-metil-pirrolil)]-2-szacharinil-metilfoszfátot állítunk elő.
35. példa mól 33. példa szerint előállított vegyületet tetrahidrofuránban reagáltatunk 4,4 mól 40 tömeg%-os vizes dimetilaminnal szobahőmérsékleten, majd a szokásos feldolgozás és tisztítás után diizopropil-6-dimetil-amino-4-izopropil-2szacharinil-metil-foszfátot kapunk.
·· ·· ··· · ·· • fl · · ···«·· ·
106
36. példa
Diizopropil-6-hidroxi-4-izopropil-2-szacharinil-metilfoszfátot toluolban 80 °C-on di-(szek-butoxi-metil)-metilaminnal reagáltatunk és a szokásos feldolgozás és tisztítás után foszforsav-diizopropil-4-izopropil-8-metil-2,3,7,8tetrahidro-9H-l, 3-oxazino- [ 6,5-g] -3-oxo-benzizotiazol-2-ilmetil-1,1-dioxid-észtert kapunk.
37. példa mól 22. példa szerint előállított diizopropil-6-(2,2dimetil-1,3-dioxolán-4-il0-metoxi-4-izopropil-2-szacharinilmetil-foszfátot 0,8 mól p-toluol-szulfonsav-monohidráttal reagáltatunk metanol/kloroform elegyben szobahőmérsékleten, és szokásos feldolgozás és tisztítás után diizopropil-6-(2,3-dihidroxi-propoxi) -4-izopropil-2-szacharinil-metil-foszfátot kapunk.
38. példa mól diizopropil-6-hidroxi-4-izopropil-2-szacharinilmetil-foszfátot acetonban reagáltatunk 3,4 mmól terc-butilbróm-acetáttal 1,96 mól vízmentes kálium-karbonát jelenlétében szobahőmérsékleten, majd a szokásos feldolgozás és tisztítás után diizopropil-6- (2-terc-butoxi-2-oxo-etoxi) -4-izopropil-2szacharini1-metil-foszfátot kapunk.
39. példa
Benzil-bróm-acetál helyett terc-butil-bróm-acetátot használva és egyébként és 38. példa szerint eljárva diizopropil-6··* ·
- 107 (2-benzil-oxi-2-oxo-etoxi) -4-izopropil-2-szacharinil-metilfoszfátot állíthatunk elő, amelyet csontszénre vitt palládium jelenlétében hidrogénezve diizopropil-6-karboxi-metoxi-4-izopropi1-2-szacharinil-metil-foszfátot kapunk.
40. példa
A 3. példa szerinti eljárással, de 2-klór-metil-4-hidroxi-szacharin helyett 2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxiszacharint alkalmazva dibenzil-4-hidroxi-2-szacharinil-metilfoszfátot állítunk elő.
41. példa
A 22. példában leírt eljárással dibenzil-4-hidroxi-2szacharinil-metil-foszfátot reagáItathatunk dietil-diazokarboxiláttal, trifenil-foszfinnal és benzil-alkohollal, és így dibenzil-4-benzil-oxi-2-szacharinil-metil-foszfátot állítunk elő.
A 3. példában leírt eljárás szerint eljárva az 1-86. preparátum szerinti 4-R1-R2-R3-2-klór-metil-szacharin-származékokat, a 87., 88., 92E-94E, 95. és 96. preparátum szerinti 4-R44-R5-6-R6-klór-metil-4,5,6,7-tetrahidro-szachar in-származékokat és a 89-91. preparátum szerinti 4,7-metano-4,7-dimetilmetano- és 4,7-etano-4,5,6,7-tetrahidro-szacharin származékokat reagáltathatjuk a 3. táblázatban feltüntetett (III) általános képletű foszforsav-diészterekkel, foszfonsav-monoészterekkel és foszfinsavakkal, és így a megfelelő (I) , (II) és (IIA) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő.
- 108 3. táblázat (III) általános képletű vegyületek
m / n A B
1 / 1 ch2ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2ch2
1 ch2ch3 1 ch2ch3
1/1 CH2(CH2)8CH3 CH2(CH2)gCH3
1 /1 C6H4-4-(OCH3) C6H4-4-(OCH3)
0/1 Ph CH2Ph
0/1 Ph 2-p/ ridini 1
0/1 CH2CH(CH3)2 ch3
0/1 Ph ch3
0/1 ch3 ch3
0/1 ch3 CH2CH3
0/0 Ph CH2CH3
0/0 Ph CH2(CH3)2
0/0 Ph CH2Ph
0/0 ch3 CH3
0/0 CH2CH3 CH2CH3
0/0 CH3(CH2)8CH2 CH3(CH2)8CH2
• « ··*«··· · · « ·« ·«· ··· · • · · < · · ··· · · * · · ·· «·«·
- 110 A 3. táblázatban szereplő metil-foszfonsav-mono-2-metilpropil-észter és a metil-foszfonsav-mono-fenil-észtert metilfoszfon-kloridsav 2-metil-propil-észterből és metil-foszfonkloridsav-fenil-észterből állíthatjuk elő hidrolízissel.
A 3. táblázatban szereplő etil-fenil-foszfinsavat és izopropil-fenil-foszfinsavat hagyományos O-alkil-hasítással állíthatjuk elő a megfelelő metil-észterekből, például trimetil-szilil-bromidos [(ΟΗβίβδίΒΓ] reakcióval, és az így előállított trimetil-szilil-észter hidrolízisével.
Ha az 1-96. preparátum szerinti klór-metil-származékokat olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol A és B együttesen egy (D) általános képletű csoportot alkot, ahol R9 és R10 együttesen izopropilidéncsoportot alkot (lásd a
4. táblázatot), akkor a kapott vegyületből ismert módon savas hidrolízissel olyan megfelelő vegyületeket állíthatunk elő, ahol R9 és R10 jelentése hidrogénatom.
A valóban reverzibilis inhibiciós konstansok esetén, amelyek általában a kompetitív inhibitorokra jellemzőek, a HLE inhibitor komplexek K£ inhibiciós konstansának mérését a Cha, Biochem. Pharmacol., 24, 2177-2185 (1975) irodalmi helyen ismertették. A találmány szerinti vegyületek azonban nem képeznek ténylegesen reverzibilis inhibitor komplexeket, hanem az enzim ezeket a vegyületeket bizonyos mértékig elfogyasztja. Tehát a mérése helyett egy Ki*-ot számolunk, amelyet úgy definiálunk, mint a koff/kon arányt, vagyis az enzim reaktiválás sebességének arányát enzim inaktiválási sebességéhez. A koff és kon értékeket mérjük, majd a K|* értéket számítjuk.
Az enzimes aktivitás inaktiválási sebességét kon-t a
111 • · » « « · ·*· 4» 5* ··· vizsgált vegyületekre úgy határoztuk meg, hogy a megfelelő enzim alikvot mennyiségének enzimes aktivitását megmértük idő függvényében a vizsgált vegyület hozzáadása után. Felvettük az enzim aktivitás logaritmusát az idő függvényében, és ebből nyerünk egy megfigyelt inaktiválási sebességet kobs, amelyet a következő egyenlettel fejezhetünk ki: kops = ln2/t1/2, ahol a t1/2 az az idő, amely ahhoz szükséges, hogy az enzim aktivitása 50 %-kal csökkenjen. Az inaktiválási sebesség azután a következő egyenlettel fejezhető ki:
kobs ^on = [I] ahol [I] az inhibitor vegyület koncentrációja.
A reaktiválási állandó, vagyis koff hasonlóképpen határozható meg, és a Ki* inhibiciós konstans azután a következőképpen számítható:
Ki* = koff/kon
Az 1-22. példa szerinti vegyületek esetén a meghatározott Ki* értékek 0,035 és 100 nM közöttiek.
A 13. példa szerinti vegyületnél a Ki* = 0,035.

Claims (16)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, perfluor-rövidszénláncú alkil-, perklór-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, ciano-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, di-rövidszénláncú alkil-amino-, karboxamido-, rövidszénláncú alkoxi-, benzil-oxi-, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoport,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy egy 5-, 6- vagy 7-helyzetű szubsztituens, amely lehet halogénatom, ciano-, nitro-, N=B-csoport, 1-rövidszénláncú alkil-2-pirrolil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-, polifluor-rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-, poliklór-rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-polifluor-rövidszénláncú alkil-, poliklór-rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, karboxi-, karboxamido-, hidroxi-rövidszénláncú alkil-, formil-, amino-metil-, polifluor-rövidszénláncú alkil-szulfonil-, poliklór-rövidszénláncú alkil-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-rövidszénláncú alkilamino-, rövidszénláncú alkil-karbonil-amino-, rövidszénláncú alkoxi-poli-rövidszénláncú alkilén-oxi-, cikloalkil-oxi-, hidroxi-rövidszénláncú alkoxi-csoport vagy
113 ennek acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxi-, (rövidszénláncú alkoxi)2-P(0)0-/ -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -0(1-10 szénatomos alkilén)-COOR, -0-(1-10 szénatomos alkilén)-COOH vagy -0-(2-10 szénatomos alkilén)-N=B általános képletű csoport, ahol
R jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil- vagy naftilcsoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom, és a N=B általános képletű csoport jelentése amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, di-rövidszénláncú alkilamino-, 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-rövidszénláncú alkil-1-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil-, 1imidazolil- vagy (karboxi-rövidszénláncú alkil)amino-csoport, vagy
R2 és R3 együttesen egy háromatomos vagy négyatomos szubsztituálatlan vagy metilezett telített hidat alkot, amely az
5-ös és 6-os vagy 6-os és 7-es helyzetű szénatomot köti össze, ahol a híd atomjai közül egy vagy kettő szénatom és kettő azonos vagy különböző heteroatom az oxigénatom, kénatom és nitrogénatom közül, m és n értéke 0 vagy 1, és amikor n és m értéke 1, akkor A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-, rövidszénláncú alkoxi-fenil- vagy benzilcsoport, vagy együttesen egy (a), (b) , (c), (d) általános képletű
- 114 vagy (e) képletű csoportot alkot, ahol
R7 és r8 jelentése hidrogénatom vagy klóratom,
R9 és R10 jelentése hidrogénatom, vagy együttesen izopropilidéncsoportot alkot, p értéke 0 vagy 2, és r értéke 2, 3 vagy 4;
abban az esetben, amikor m értéke 1 és n értéke 0, A és B jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil- vagy 2-vinilcsoport, és abban az esetben, amikor m és n értéke 0, akkor A és B jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű 4-R1R2 —r3—2 —ha logén-meti 1-szachar int, aho 1
X jelentése halogénatom, R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (III) általános képletű foszforsav-diészterrel, foszfonsav-monoészterrel vagy foszfinsavval - ahol A és B jelentése a fenti, azzal az eltéréssel, hogy hidrogénatomtól eltérő, — reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol m és n értéke 1 és A és B jelentése benzilcsoport, hidrogenolízissei a megfelelő A és B helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületből sót képzünk.
- 115 -
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
R2 jelentése rövidszénláncú alkoxi-, polialkoxi-alkoxi-, rövidszénláncú alkoxi-poli-rövidszénláncú alkilén-oxi- vagy polihidroxi-alkoxi-csoport vagy annak ketálja vagy acetálja,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, m és n értéke egyidejűleg 0 vagy 1, és amikor m és n értéke 1, A és B jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-, rövidszénláncú alkoxi-fenilvagy benzilcsoport, és amikor m és n értéke 0, A és B jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxivagy polihidroxi-alkoxi-csoport vagy annak ketálja vagy acetálja,
R3 jelentése hidrogénatom, m és n értéke egyidejűleg 0 vagy 1, és amikor m és n értéke 1, A és B jelentése hidrogénatom,
116 rövidszénláncú alkil-, fenil-, rövidszénláncú alkoxi-fenilvagy benzilcsoport, és amikor m és n értéke 0, A és B jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és B jelentése azonos, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése benziloxi-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet benzil-alkohollal reagáltatjuk dietil-azo-dikarboxilát és trifenil-foszfin jelenlétében.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 és R3 közül az egyik szubsztituens vagy mindkettő jelentése rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkoxi-poli-rövidszénláncú alkilén-oxi-, cikloalkil-oxi-csoport, polihidroxi-alkoxi-csoport acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxi-csoport, (rövidszénláncú alkoxi)2P(O)O— vagy -0-(1-10 szénatomos alkilén)-COOR vagy -0-(2-10 szénatomos alkilén)-N=B általános képletű csoport, azzal jel-
- 117 lemezve, hogy egy az R2 és R3 jelentésének megfelelő alkoholt a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R2 és R3 közül az egyik szubsztituens vagy mindkettő jelentése hidroxilcsoport, dietil-azodikarboxilát és trifenil-foszfin jelenlétében.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 és R3 közül az egyik szubsztituens vagy mindkettő jelentése -0-(1-10 szénatomos alkilén)-COOH csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 és R3 közül az egyik szubsztituens vagy mindkettő jelentése -0-(1-10 szénatomos alkilén)-COOR általános képletű csoport, ahol R jelentése benzilcsoport, hidrogénezünk csontszénre vitt palládium katalizátor jelenlétében.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 és R3 közül az egyik szubsztituens vagy mindkettő jelentése polihidroxi-alkoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 közül az egyik szubsztituens vagy mindkettő polihidroxi-alkoxi-acetál vagy -ketál csoport jelenlétében hidrolizálunk.
9. Eljárás (II) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy fenilcsoport, » ·
- 118 r5 jelentése hidrogénatom vagy primer rövidszénláncú alkilcsoport, vagy
R4 és R5 együttesen etiléncsoportot alkot,
R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, m és n értéke 0 vagy 1, és amikor n és m értéke 1, akkor A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-, rövidszénláncú alkoxi-fenil- vagy benzilcsoport, vagy együttesen egy (a), (b), (c), (d) általános képletű vagy (e) képletű csoportot alkot, ahol
R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy klóratom,
R9 és R10 jelentése hidrogénatom, vagy együttesen izopropilidéncsoportot alkot, p értéke 0 vagy 2, és r értéke 2, 3 vagy 4;
abban az esetben, amikor m értéke 1 és n értéke 0, A és B jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil- vagy 2-vinilcsoport, és abban az esetben, amikor m és n értéke 0, akkor A és B jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű 4-R4-4R5-6-R6-4,5,6,7-tetrahidro-2-halogén-metil-szacharint, ahol X jelentése halogénatom, egy (III) általános képletű foszforsavdiészterrel, foszfonsav-monoészterrel vagy foszfinsavval reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében - a (III) képletben A és B jelentése a fenti, azzal az eltéréssel, hogy hidrogénatomtól eltérő -, és
- 119 kívánt esetben egy olyan (II) általános képletű vegyületet, ahol n és m 1, és A és B jelentése benzilcsoport, hidrogenolízissel a megfelelő A és B helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítunk, és kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyületből sót képzünk.
10. Eljárás (IIA) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol
C jelentése metilén-, etilén- vagy dimetil-metilén-csoport, m és n értéke 0 vagy 1, és amikor n és m értéke 1, akkor A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-, rövidszénláncú alkoxi-fenil- vagy benzilcsoport, vagy együttesen egy (a), (b), (c), (d) általános képletű vagy (e) képletű csoportot alkot, ahol
R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy klóratom, r9 és R10 jelentése hidrogénatom, vagy együttesen izopropilidéncsoportot alkot, p értéke 0 vagy 2, és r értéke 2, 3 vagy 4;
abban az esetben, amikor m értéke 1 és n értéke 0, A és B jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil- vagy 2-vinilcsoport, és abban az esetben, amikor m és n értéke 0, akkor A és B jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (X) általános képletű 4,7-C• · • ·♦ ·« »·» • · · · · · * * ·· ·♦···· • · · · ··· ·· ·· ···
- 120 -
4,5,6,7-tetrahidro-2-halogén-metil-szacharint, ahol X jelentése halogénatom, egy (III) általános képletű foszforsav-diészterrel, foszfonsav-monoészterrel vagy foszfinsavval reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében, a képletben A és B jelentése a fenti, de hidrogénatomtól eltérő, és kívánt esetben egy kapott olyan (HA) általános képletű vegyületet, ahol m és η 1 és A és B jelentése benzilcsoport, hidrogenolízissel a megfelelő A és B helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítunk, és kívánt esetben a kapott (HA) általános képletű vegyületből sót képzünk.
11. (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, perfluor-rövidszénláncú alkil-, perklór-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, ciano-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, di-rövidszénláncú alkil-amino-, karboxamido-, rövidszénláncú alkoxi-, benzil-oxi-, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoport, r2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy egy 5-, 6- vagy 7-helyzetű szubsztituens, amely lehet halogénatom, ciano-, nitro-, N=B-csoport, 1-rövidszénláncú alkil-2-pirrolil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-, polifluor-rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-, poliklór-rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-polifluor-rövidszénláncú alkil-, poliklór-rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi-, • 4 • · * · · · • · · ·
121 hidroxil-, karboxi-, karboxamido-, hidroxi-rövidszénláncú alkil-, formil-, amino-metil-, polifluor-rövidszénláncú alkil-szulfonil-, poliklór-rövidszénláncú alkil-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-rövidszénláncú alkilamino-, rövidszénláncú alkil-karbonil-amino-, rövidszénláncú alkoxi-poli-rövidszénláncú alkilén-oxi-, cikloalkil-oxi-, hidroxi-rövidszénláncú alkoxi-csoport vagy ennek acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxi-, (rövidszénláncú alkoxi)2~P(0)0-, -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -O(1-10 szénatomos alkilén)-COOR, -0-(1-10 szénatomos alkilén)-COOH vagy -0-(2-10 szénatomos alkilén)-N=B általános képletű csoport, ahol
R jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil- vagy naftilcsoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom, és a N=B általános képletű csoport jelentése amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, di-rövidszénláncú alkilamino-, 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-rövidszénláncú alkil-1-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil-, 1imidazolil- vagy (karboxi-rövidszénláncú alkil)amino-csoport, vagy
R2 és R3 együttesen egy háromatomos vagy négyatomos szubsztituálatlan vagy metilezett telített hidat alkot, amely az
5-ös és 6-os vagy 6-os és 7-es helyzetű szénatomot köti ·* <♦ ···· • · « · « ♦ * ··· V·· • · · · • · · · · · ·
- 122 össze, ahol a híd atomjai közül egy vagy kettő szénatom és kettő azonos vagy különböző heteroatom az oxigénatom, kénatom és nitrogénatom közül, m és n értéke 0 vagy 1, és amikor n és m értéke 1, akkor A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-, rövidszénláncú alkoxi-fenil- vagy benzilesöpört, vagy együttesen egy (a), (b) , (c), (d) általános képletű vagy (e) képletű csoportot alkot, ahol
R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy klóratom,
R9 és R10 jelentése hidrogénatom, vagy együttesen izopropilidéncsoportot alkot, p értéke 0 vagy 2, és r értéke 2, 3 vagy 4;
abban az esetben, amikor m értéke 1 és n értéke 0, A és B jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil- vagy 2-vinilcsoport, és abban az esetben, amikor m és n értéke 0, akkor A és B jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport,
12. (II) általános képletű vegyületek, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy primer rövidszénláncú alkilcsoport, vagy
R4 és R5 együttesen etiléncsoportot alkot,
R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
123 .·* ·«·* · * · * · ··· ·«· m és n értéke 0 vagy 1, és amikor n és m értéke 1, akkor A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-, rövidszénláncú alkoxi-fenil- vagy benzilcsoport, vagy együttesen egy (a), (b), (c), (d) általános képletű vagy (e) képletű csoportot alkot, ahol
R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy klóratom,
R9 és RiO jelentése hidrogénatom, vagy együttesen izopropilidéncsoportot alkot, p értéke 0 vagy 2, és r értéke 2, 3 vagy 4;
abban az esetben, amikor m értéke 1 és n értéke 0, A és B jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil- vagy 2-vinilcsoport, és abban az esetben, amikor m és n értéke 0, akkor A és B jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport.
13. (IIA) általános képletű vegyületek, ahol
C jelentése inetilén-, etilén- vagy dimetil-metilén-csoport, m és n értéke 0 vagy 1, és amikor n és m értéke 1, akkor A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-, rövidszénláncú alkoxi-fenil- vagy benzilcsoport, vagy együttesen egy (a), (b), (c), (d) általános képletű vagy (e) képletű csoportot alkot, ahol
R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy klór atom,
R9 és R10 jelentése hidrogénatom, vagy együttesen izo• 4 ·· • · ··« «·» ..· ...·
- 124 propilidéncsoportot alkot, p értéke 0 vagy 2, és r értéke 2, 3 vagy 4;
abban az esetben, amikor m értéke 1 és n értéke 0, A és B jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil- vagy 2-vinilcsoport, és abban az esetben, amikor m és n értéke 0, akkor A és B jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport.
14. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3, A, B, valamint n és m jelentése az 1. igénypont szerinti, hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
15. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a 9. igénypont szerint előállított (II) általános képletű vegyületet, ahol R4, R5, R6, A, B, n és m jelentése a 9. igénypont szerinti, hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
16. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a 10. igénypont szerint előállított (IIA) általános képletű vegyületet, ahol, C, A, Β, n és m jelentése a 10. igénypont szerinti, hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
HU9204123A 1991-12-27 1992-12-23 Process for producing 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT63630A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/814,741 US5187173A (en) 1991-12-27 1991-12-27 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9204123D0 HU9204123D0 (en) 1993-04-28
HUT63630A true HUT63630A (en) 1993-09-28

Family

ID=25215883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9204123A HUT63630A (en) 1991-12-27 1992-12-23 Process for producing 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5187173A (hu)
EP (1) EP0549073B1 (hu)
JP (1) JPH05271262A (hu)
AT (1) ATE150755T1 (hu)
AU (1) AU648938B2 (hu)
CA (1) CA2085427A1 (hu)
CZ (1) CZ371692A3 (hu)
DE (1) DE69218568T2 (hu)
DK (1) DK0549073T3 (hu)
ES (1) ES2100274T3 (hu)
FI (1) FI925875A (hu)
GR (1) GR3023632T3 (hu)
HU (1) HUT63630A (hu)
IL (3) IL116601A (hu)
MX (1) MX9207542A (hu)
MY (1) MY106897A (hu)
NO (1) NO303639B1 (hu)
NZ (1) NZ245585A (hu)
RU (1) RU2091377C1 (hu)
SG (1) SG48310A1 (hu)
SK (1) SK371692A3 (hu)
TW (1) TW225538B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5296496A (en) * 1991-12-27 1994-03-22 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
AU653279B2 (en) * 1991-12-30 1994-09-22 Sanofi Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5541168A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Sterling Winthrop Inc. Substituted 2-(phosphinyloxymethyl)-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
KR100951499B1 (ko) * 2002-03-20 2010-04-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 플루오로옥신돌의 포스페이트 전구약물
PT1865940E (pt) * 2005-03-21 2013-04-08 Virobay Inc Compostos alfa-cetoamida como inibidores de proteases de cisteína

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3002884A (en) * 1959-04-15 1961-10-03 Rohm & Haas Horticultural process with n-halomethyl-1,2-benzisothiazolin - 3 - one-1,1-dioxides for controlling fungus diseases
US3314960A (en) * 1964-08-25 1967-04-18 American Home Prod Benzisothiazol glutarimides
FR1451417A (fr) * 1965-07-15 1966-01-07 Roussel Uclaf Nouveaux esters d'acides cycliques et leur procédé de préparation
US4195023A (en) * 1975-08-20 1980-03-25 Merck & Co., Inc. 2-(2-Furoyl)1,2-benzisothiazole-3-one, 2-(2-furoyl) saccharin, and 2-(2-thenoyl) saccharin
US4276298A (en) * 1978-03-24 1981-06-30 Merck & Co., Inc. 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4263393A (en) * 1979-09-06 1981-04-21 Eastman Kodak Company Novel electron donor precursors and photographic element containing them
US4350752A (en) * 1980-12-29 1982-09-21 Eastman Kodak Company Photographic elements and film units containing imidomethyl blocked photographic reagents
US4363865A (en) * 1981-03-04 1982-12-14 Eastman Kodak Company Imido methyl blocked photographic dyes and dye releasing compounds
US4410618A (en) * 1982-06-11 1983-10-18 Eastman Kodak Company Blocked photographic reagents
US4623645A (en) * 1983-04-18 1986-11-18 Merck & Co., Inc. Substituted cephalosporin sulfoxides as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4547371A (en) * 1983-04-18 1985-10-15 Merck & Co., Inc. Substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents
US4659855A (en) * 1983-05-09 1987-04-21 Georgia Tech Research Corporation Aryl sulfonyl fluoride compounds
JPH026496A (ja) * 1988-06-27 1990-01-10 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 有機リン酸アミド系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する有害動物防除剤
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
DK0471756T3 (da) * 1989-05-04 1998-05-18 Sanofi Sa Saccharinderivater, der er egnede som proteolytiske enzyminhibitorer, og fremstilling deraf
AU642537B2 (en) * 1990-11-01 1993-10-21 Sanofi 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE69218568T2 (de) 1997-11-13
NO924991L (no) 1993-06-28
NO303639B1 (no) 1998-08-10
RU2091377C1 (ru) 1997-09-27
MX9207542A (es) 1993-06-01
IL104229A0 (en) 1993-05-13
IL116601A0 (en) 1996-03-31
NZ245585A (en) 1995-05-26
TW225538B (hu) 1994-06-21
ES2100274T3 (es) 1997-06-16
NO924991D0 (no) 1992-12-23
US5187173A (en) 1993-02-16
MY106897A (en) 1995-08-30
IL116601A (en) 1997-04-15
IL104229A (en) 1997-02-18
SK371692A3 (en) 1995-05-10
ATE150755T1 (de) 1997-04-15
AU2829492A (en) 1993-07-01
GR3023632T3 (en) 1997-08-29
DE69218568D1 (de) 1997-04-30
SG48310A1 (en) 1998-04-17
AU648938B2 (en) 1994-05-05
EP0549073B1 (en) 1997-03-26
JPH05271262A (ja) 1993-10-19
FI925875A (fi) 1993-06-28
CZ371692A3 (en) 1994-04-13
EP0549073A1 (en) 1993-06-30
FI925875A0 (fi) 1992-12-23
HU9204123D0 (en) 1993-04-28
DK0549073T3 (da) 1997-10-06
CA2085427A1 (en) 1993-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5385923A (en) 2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates useful as proteolytic enzyme inhibitors
US5376653A (en) 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors
NO300373B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 2-sakkarinylmetylarylkarboksylater
US5128339A (en) Proteolytic enzyme inhibition method
EP0594257B1 (en) 2-Saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
HUT63630A (en) Process for producing 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5296496A (en) 2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5250696A (en) 2-saccharinylmethyl aryl carboxylate
HU211888A9 (hu) 2-Szacharinil-metil-foszfátok, -foszfonátok és -foszfinátok, melyek proteolitikus enzim inhibitorként használhatók, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás alkalmazásukra
IL119685A (en) 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates
IL114773A (en) 2-Tetrahydro-saccharinylmethyl or carboxylates, their preparation and preparations containing
IL119905A (en) 4,5,6,7-Tetrahydro-2- saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: SANOFI, FR

DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal