CZ371692A3 - Novel 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates usable as proteolytic enzyme inhibitors and medicaments based thereon - Google Patents

Description

Nové 2-sacharinyImethylové a 4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinylmethylové fosfáty, fosfonáty a fosfináty užitečné jako proteolitické enzymové inhibitory a léčiva na nich založená

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových 2-sacharinylmethyl- a 4,5,6,7tetrahydro-2-sacharinylmethylfosfátů, -fosfonátú a fosfinátú, které brzdí enzymatickou aktivitu proteolytických enzymů, dále sloučenin, obsahujících tyto látky, způsobu jejich použití při léčení degenerativních onemocnění a způsobu jejich přípravy. Dosavadní stav techniky

Inhibices proteoly tických enzymů ne toxickými činidly se používá při léčení degenerativních poruch, jako je na příklad rozedma, rheumatoidní zánět kloubů a pankreatitida, u nichž jě proteolysa základním prvkem. Inhibitory proteinasy se v širokém měřítku využívají v biolékařském výzkumu. Serinové proteinasy jsou nejrozšířenější skupinou proteolytických enzymů. Některé serinové proteinasy jsou charakterizovány jako chymotrýpsinové nebo eiastasové na základě specificity jejich substrátu.

Chymotrypsin a chymotrypsinové enzymy normálně štěpí peptidové vazby v proteinech v místě, kde zbytek aminokyseliny v karboxylu je typově tvořen zbytkem tryptofanu, tyrosinu, fenylalaninu, methioninu, leucinu nebo zbytkem jiné aminokyseliny, která obsahuje *v bočním řetězci aromatický nebo dlouhý alkyl. Elastasa a elastasové enzymy štěpí normálně peptidové vazby v místě, kde je zbytek aminokyseliny na karboxylu tvořen typově zbytkem slaninu, valinu, šeřinu, leucinu nebo jiné menší aminokyseliny. Jak chymotrypsinové, tak elastasové enzymy byly nalezeny v leukocytech, žírných buňkách a pankreetických šlávách u vyšších organismů a vylučují se působením mnoha typů bakterií, kvasinek a parazitů.

V japonském Patentu 72/00419 je uvedena řada 2-sscharinylbenzoátů, včetně samotného 2-secharinylbenzoátu a 2-sacharinylmethyl-2,4-dichlorbenzoátu a -4-nitrob6nzoátu.

_ 9 _

O sloučeninách se zde uvádí, že mají silnou aktivitu vůči poškození rýže, napadení rýžového pouzdra, helminthosporovému výskytu skvrnitosti listů rýže a bakteriálnímu napadení listů rýže.

Sunkel et al., J. Med. Chem., χΐ, 1886-1890 / 1988 / uvádějí serie 2-sacharinyl-nízký alkyl-l,4-dihydropyridin-3-karboxylatů, vykazujících aktivitu brzdící shlukování destiček a anti-trombotickou aktivitu.

U.S. Patent 4,263,393 uvádí různé 2-aroylmethylsachariny, použitelné jako fotografické prvky a filmové jednotky.

Mulvey et al., U.S. Patent 4,195,023 uvádí r/-2-R₂C0-1,2-benzisothíazol-3-ony, kde R^ je halogen, alkoxy-, alkylamino-,. dialkylamino-, alkoxy-karbonyl- amino-,, nitroskupina nebo vodík v benzenoidním kruhu a R₂ je vodík, alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, halofenyl-, hetenoaryl-,, nebo substituovaná heteroarylskupina a R^-2-A-GO sachariny., kde R^ má stejný význam jako substituenty benzenoidního kruhu v l,2-benzisothiazol-3-onech a A je alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl_T, fluorfenyl-, heteroaryl-, nebo substituovaná heteroarylskupina. U sloučenin se uvádí, že mají inhibiční aktivitu elastasy a jsou užitečné pří léčení rozedmy.

Zimmerman et al·., J. Biól. Chem., 255 /20/, 9848-9851 /1980/ uvádí N-acylsachariny, kde acyl skupina je furoyl-, thiofenkarbonyl-, benzoyl-, cyklopropanoyl·-, ethylbutyryla akryloylskupina, které vykazují inhibiční aktivitu serinové proteinasy.

Chemical Abstracts 81, 22249n / 1974 / uvádí 4-methylfenyl 2-sachyrinylkarboxylat, kterému se přisuzuje, že vykazuje bsktericidní a fungicidní aktivity.

Některé skupiny sloučenin jsou známé jako inhibitory serinové proteinasy. Na příklad Powers v U.S. Patentu 4,659,855 uvádí arylsulfonylfluoridové deriváty použitelné jako inhibitory elastasy. Doherty et al., U.S. Patenty 4,547,371 a 4,623,645, uvádí cefalosporinové sulfony a sulfoxidy, o nichž se tvrdí, že jsou silný při léčení zánětlivých sena.

mi inhibitory elastasy, prospěšnými procesů, zejména arthritis a emphyTeshima et al·., J. Biol. Chem., 25£ /9/, 5085-5091 / 1982 / podává zprávu o výsledcích studií, týkajících se serinových proteinas / lidská leukocytové elastasa, prasečí pankreatická elastasa, cathepsin G a hovězí chymotrypsin / se 4-nitrofenylestery a thioestery N-trifluor acetylanthranilatů, 2-substituovaných-4H-3,1-benzoxazin-4-onů, 2-substituovaných-4-chinazolinonů a 2-substituovaných-4-chlorchiriazolinů.

Che, Biochem. Pharmacol., 24, 2177-2185 / 1975 / probírá kinetické přístupy ke studii vazeb inhibitorů na makro molekuly, jako jsou na příklad enzymy a způsoby stanovení parametrů, jako na příklad inhibičnich konstant, reakčních rychlostí a koncentrací vázaného a nevázaného enzymu.

Jones et al., U.S. Patent 4,276,298 uvádí 2-R-l,2-bena isothiazolinon-1,1-dioxidy, kde R je fenyl, substituovaný fluorem, dinitro-, trifluormethyl-, kyano-, alkoxy-, karbonyl-, alkylkarbonyl-, karboxyl-, karbamoyl-, alkylacylamino-,. alkylsulfonyl-, Ν,Ν-dialkylsulfamoyl-, trifluormethoxy-, trifluormethylthio-, trifluormethylsulfonyl- a trifluormethylsulfinylskupinou nebo pyridylovou skupinou, substituovanou stejně jako R když R je fenyl, kromě toho, že pyridyl může být také mono-nitro substituován. U sloučenin je uváděno, že vykazují inhibični aktivitu enzymu proteinasge, především inhibični aktivitu elastasy a jsou prospěšné při léčení emphysema, rheumatoidní arthritidy a jiných zánětlivých onemocnění.

Powers et al studie inhibici č proteinasy I a II že a chymotrypsin dikyanofenyl/sach ., Biochem., 24, 2048-2058 / 1985 / uvádí tyř chymotrypsinovýcn enzymů, cathepsin G, krysích žírných buněk, chymasa lidské kůpomocí N-furoylsacharinu a N-/2,4arxnu.

1129 /' 44 / uvádí přípravu 4-hydroxy-2H-l, 2-benzothiazin3-karboxylatů pomocí intramolekulární Dieckmann kondenzací

- 4 βsterů 2H-1,2-benzisothiazol-3-on-2-acetal-1,1-dioxidu.

Reczek et al. U.S. Patenty 4,350 752 a 4,363 865 a Vanmeter et al. U.S. Patent 4,410 618 se vžtahují k fotografickým činidlům / Reczek 4,350 752 a Vanmeter et al. / a k fotografickým barvivům / Reczek 4,363 865 / a uvádějí různé 2-substituované sachariny, použitelné pro takové aplikace, jako jsou na příklad fotografická činidle, vázaná přes heteroatom na imidbmethylovou ochrannou skupinu / Reczek 4,350 752 / , přenášející difuzibilní fotografická barviva, vázaná na dusíkový atom imidu přes 1,1-alkylen skupinu / Reczek 4,363 865 / a N-acylmethylimidy, které jsou popsány jako blokující fotografická činidla a která mají zbytek organického fotografického činidla, obsahujícího heteroatom, jímž je uskutečněna vazba na blokující skupinu / Vanmeter /.

Freed at al. U.S. Patent 3,314 960 uvádí 2-/l,l,3-trioxol,2-benzisothiazol-2-yl/glutariiaidy, o nichž se uvádí, že jsou použitelné jako sedativa.

2-Chlormethylsacharin je uváděn ve francouzském patentu 1, 451 417 jako meziprodukt pro přípravu N-methylsacharin d,ltrans-chryeenthesnatu, který je použitelný jako insekticid- a Lo U.S. Patent 3,002 884 uvádí 2-chlor-, 2-brom- a 2-jodmethylsachariny, použitelné jako fungicidní činidla.

Dunlap et al. PTC přihláška WO 90/13549 uvádí řady 2-substituovaných sacharinových derivátů, použitelných jako inhibitory proteolytického emzymu.

Podstata vynálezu

Současný vynález se týká 4-R₁-R₂*R32-sacharinylmethyl-,

4-R^-4-R^-6-Rg-4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinyI^m®thyl- a 4-7-C-4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinylmethyl-fosfátů, fosfonátů a fosfinátů, vzorce I, II a IIA, uvedených níže, které mají inhibiční aktivitu k enzymu proteinasy a jsou použitelné pro léčení degenerativních onemocněni.

Vynález se rovněž týká sloučenin pro léčení degenerativních onemocnění, které obsahují farmaceutický nosič a účinné množství látky vzorce I, II nebo IIA, inhibitující proteolytický enzym.

- 5 Vynález se dále týká způsobu použití sloučeniny vzorce I,. II nebo IIA při léčení degenerativních onemocnění, který spočívá v tom, že pacientovi, který takové léčení potřebuje, se podává lék, obsahující účinné množství sloučeniny vzorce I II nebo IIA, inhibitujícd proteolytický enzymVynález se také týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I, II nebo IIA, který spočívá v reakci i-R^-Rj-^-^-halomethylsacharinu, 4—r —4—R —6—4,5,6,7-tetrahydro-2-halomethylsacharinu nebo 4,7-0-4,5,6,7-tetrahydro-2-halomethy1sacharinu s esterem kyseliny fosforečné, «sterem kyseliny fosf ori té nebo s kyselinou fosf ornou vzorce? III, uvedeného níže, v přítomnosti akceptoru kyseliny ,

Konkrétněji se tento vynález týká 4-R^-R2^eRj~2-sacharinylmethyl- a 4-R4“4-Ríj-6-Rg-4,5 »6,7-tetrahydro-2-sacharinylmethylfosfátň, fosfonátů a fosfinátů vzorce :

I

II kde :

R^ je vodík, halogen, nižší alkyl, perfluor-nižší alkyl, perchlor-nižší alkyl, nižší alkeny1, nižší alkjnjl, kyano-, amino-, nižší alkylamino-, di-nižší-alkylamino-, karboxamido, nižší alkoxy, benzaloxy-, hydroxy-, nižší-alkoxykarbonyl- nebo fenyl-skupina ;

Rg a R^ jsou nezávisle vodík nebo substituent v libovolné dostupné 5-, 6- nebo 7-polozee, vybraný ze skupiny, tvořené halogenem, kyano-, nitro-, N=B, l-nižší-alkyl-2-pyrrolyl-, nižáí-alkylsulfonylamino-, polyfluor-nižší-alkylsulfonylamino,-, polyohlor-nižší-alkylsulfonylamino-, aminosulfonyl-, nižší-alkyl-, polyf luor-nižší-alkyl-,, polychlor-nižší-alkyl-, cykloalkyl, nižší-alkoxy-, hydroxy-, karboxy-, karboxamido-, hydroxy-nižšíalkyl-,, formyl-, aminome thyl-, polyf luor-nižší-alkylsulf onyl-, polychlor-nižší alkylsulfonyl-, nižší-alkylsulfonylaminosulfonyl-, nižší-alkoxykarbonyl-nižší-alkylamino-, nižší-alkylkarbonylamino-nižší-alkoxy-poly-nižší-alkylenoxy-, cykloalkyloxy-, hydroxy-nižší-alkoxy-, pólyhydroxyalkoxy- nebo jejich acetal nebo ketal» polyalkoxyalkoxy-, /nižší-alkoxy/gP/O/O-, -SR, -SOR,

-SOgR, -OCOR, -O-/C_lelQ-alkylen/-COOR, -O-C_1-tlo-alkylen/-COOB a -O-/C₂_₁Q'-alkylen/-N^:=B, kd« R je nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo naftyl, nebo fenyl nebo naftyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny nižší-alkyl, nižší-alkoxy nebo halogen a -N=B je v každém případě amino-, nižáí-alkylamino-, di-nižší-alkylamino-, 1-azetidinyl-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 4-morfolinyl-, Ι-piperazinyl-, 4-nižšf-alkyl-l-piperazinyl-, 4-benzyl-Ι-piperazinyl-, 1-imidazolyl- nebo /karboxynižší-alkyl/amino- ;

nebo Rg a R^ spolu tvoří 3-atomový nebo 4-atomový nesubstituovaný nebo methylovaný nasycený můstek, spojující uhlíkové atomy v polohách 5,6 nebo 6,7, přičemž atomy můstku jsou tvořeny/ jedním nebo dvěma uhlíkovými atomy a dvěma stejnými nebo různými heteroatomy, vybranými ze skupiny, sestávající z kyslíku, síry a dusíku ;

R4 je vodík, nižší-alkyl nebo fenyl

R^ je vodík nebo primární nižší-alkyl ;

nebo R^ o Rj. , brány spel&£né, představují ethylen j

R^ je vodík nebo nižší-ralkpxyskupina ; man jsou nezávisle 0 nebo 1 ;

když man jsou 1, jsou A a 3 nezávisle vodík, nižší-al kyl, fenyl,. nižší-alkoxy fenyl nebo benzvl, nebo, brány společně', představují :

kde Ry a Rg jsou nezávisle vodík nebo chlor, R_Q a R^ vodík, nebo společně tvoří isopropyliden, p je 0 nebo 1 a r je 2, 3 nebo 4;

když m je 1 a n je 0, jsou A a 3 nezávisle nižší-alkyl, fenyl, benzyl nebo 2-pyridinyl ·, a když man jsou 0, jsou A a B nezávisle nižší-alkyl, fenyl nebo nižší-alkoxyfenyl.

Vynález se rovněž týká sloučenin vzorce IIA :

kd.e Q je methylen, ethylen, nebo· dimethylmethylen,, výhodně methylen a A, B, m a n mají význam, který byl definován výše pro vzorce I a II.

Výhodné sloučeniny podle vzorce I jsou takové sloučeniny, u nichž :

R-^ je vodík, nižší-alkyl, zvláště alkyl s a dále propyl, isopropyl nebo sek.butyl, nebo nižší-alkoxy-, zvláště methoxy- nebo ethoxyskupina ;

Rg je nižší-alk,oxy-, zvláště nižší-alkoxyskupina s ^1-3 ^a methoxy nebo isopropoxy, polyalkoxyalkoxy, především 2,3-dimethoxypropoxy, nižší-alkoxy-poly-nižší-alkylenoxy, zvláště methoxy-nižší-alkylenoxyethoxy, nebopoly hydroxyalkoxy nebo jejich ketal nebo acetal, především dihydroxyalkoxy, nebo jejich ketal nebo acetal a především

2,3-dihydroxypropoxy, nebo jeho dimethylketal ;

R^ je vodík nebo nižší-alkoxy, především methoxy ; man jsou obojí 0 nebo 1 ;

když man jsou 1, jsou A a B nezávisle vodík, nižšíalkyl, fenyl, nižší-alkoxyfenyl nebo benzyl ; a když m a n jsou O, jsou A a B nezávisle nižší-alkyl, fenyl nebo nižší-alkoxyfenyl.

Jiné výhodné sloučeniny podle vzorce I jsou takové slou ženiny, u nichž :

R^ je vodík, nižší-alkyl, především nižší-alkyl s a dále isopropyl nebo sek.butyl nebo nižší-alkoxy, především, methoxy nebo ethoxy ;

- 9 R₂ je vodík, hydroxy nebo nižší-alkoxy, zvláště methoxy nebo ethoxy, nebo polyhydroí&koxy, nebo jejich ketal nebo acetal, výhodněji 2,3-dihydroxypropoxy nebo dimethyl ketal této sloučeniny ;

R^ je vodík ;

man jsou obojí 0 nebo 1 ;

když jsou maní, jsou A a B nezávisle, výhodně oba, vodík,, nižší-alkyl, zvláště nižší-alkyl s a výhodněji methyl, ethyl, isopropyl nebo butyl, fenyl, nižší-slkoxyfenyl nebo benzyl ; a když jsou m a n 0, jsou A a 3 nezávisle, s výhodou oba, nižší-alkyl, zvláště nižší-alkyl s C-^^a výhodněji butyl, fenyl nebo nižší-alkoxyfenyl, výhodně methoxyfenyl a výhodněji 4-methoxyfenyl.

Výhodné sloučeniny podle zýorce II jsou sloučeniny, u nichž :

R4 je vodík nebo nižší-alkyl, zvláště methyl, ethyl nebo isopropyl, výhodněji methyl ;

R^ je vodík nebo methyl ;

Hg je vodík nebo nižší-alkoxy ; man jsou obojí 0 nebo 1 ;

když man jsou 1, jsou A a B nezávisle: vodík, nižšíalkyl, fenyl nebo benzyl ; a když je m a n 0, jsou A a B nezávisle nižší-alkyl,. fenyl nebo nižší-alkoxyfenyl.

Jiné výhodné sloučeniny podle vzorce II jsou takové , u nichž :

R4 je nižší-alkyl, výhodně methyl ;

R^ je primární nižší-alkyl, výhodně methyl

Rg je vodík nebo nižší-alkoxy, výhodně vodík ; man jsou obojí Q nebo 1 ;

A a B jsou nezávisle, výhodně oba, nižší-alkyl, především nižší-alkyl s

Zvláště výhodné sloučeniny podle vzorce II jsou takové, u nichž :

R4 je vodík nebo nižší-alkyl ; a

R^ je vodík nebo primární nižší-alkyl ; nebo

R4 a R^ představují společně ethylen.

Je pochopitelné, že sloučeniny obecných strukturních vzorců I a II jsou obvykle v chemické literatuře nazývány jako 1,2-benzisothiazol-3/2H/on 1,1-dioxidy. Ovšem vzhledem k délce názvu, jsou tyto sloučeniny běžně označovány jako deriváty sacharinu a toto názvosloví bude v dalším používáno při popisování sloučenin podle tohoto vynálezu a při po pisování jejich biologických vlastností.

Pokud jsou zde používány termíny nižší-alkyl, nižší-alkoxy a nižší alkyne, znamenají monovalentní alifatické radikály, včetně radikálů s rozvětvenými řetězci od jednoho do deseti atomů uhlíku·. Takže do oblasti nižší-alkyl / nebo nižší-alk£n/ takových skupin patří na příklad methyl, ethyl, propyl, isopropyi, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl,

2-methy1-3-butyl, 1-methylbutyl,. 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl,. 1-me thylpentyl, 3-methylpentyl, 1-e thylbutyl, 2hexyl,. 3-hexyl, 1,1,3,3-te tramě thylpentyl,. 1,1-dimethyloktyl a podobně.

Pokud jsou zde používány; termíny cykloalkyl a cykloalkyloxy,- znamenají takové radikály, které mají od tří do áedmi atomů uhlíku a jsou zastoupeny následujícími radikály : . cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl,. cykloheptyl, cyklopropyloxy, cyklobutyloxy_t cyklopentyloxy a cykloheptyloxy.

Pokud zde byl použit termín halogen / nebo halo/, znamená chlor, fluor,, brom nebo jod.

Pokud zde byly použity termíny nižší-alkenyl a nižšíalkynyl, znamenají monovalentní nenasycené radikály, včetně radikálů s rozvětveným řetězcem s obsahem od dvou do deseti atomů uhlíku a patří sem tedy 1-ethenyl, l-/2-propenyl/, l-/2-butenyl/,. l-/l-methyl-2-propenyl/, l-/4-methyl-2-pentenyl/, 4,4,6-trimethyl-2-heptenyl, 1-ethynyl, l-/2-propynyl/, 1,/2-butynyl/, l-/l-methyl-2-propynyl/, l-/4-nethyl-2-pentynyl/ a podobně.

Pokud zde byl použit termín '^„^Q-alkylen, znamená divalentní, nasycené radikály, včetně radikálů s rozvětveným řetězcem s obsahem od dvou do deseti atomů uhlíku s volnými valencemi na různých atomech uhlíku; a termín alkylen znamená dvojmocné nasycené radikály, včetně radikálů s roz11větveným řetězcem s obsahem od jednoho do deseti atomů uhlíku s volnými valencemi na stejných nebo rozdílných atomech uhlíku. Takové termíny tedy pokrývají radikály : i, 2-e thy len,.

1,3-propvlen, 1,4-butylen, 1-nethy1-1,2-ethylen, 1,8-oktylen a podobně a v případě pouze Cp_]_Q> rovněž methylen, ethyliden, propyliden a podobně.

Pokud zde byl použit termín nižší-alkoxy-poly-nižší-alkylenoxy, znamená takové radikály, v nichž nižší-alkoxy má význam, uvedený výše , póly znamená 2 až 4 a nižší-alkylen v nižším alkylenoxy znamená dvojmocné nasycené radikály, včetně radikálů rozvětvených, s-obsahem dva až pět atomů uhlíku, tento termín tedy pokrývá : GH₃/OGH₂GH₂/_pO-, GH₃GH₂ OCH₂CH/CH₃ 0- , kde p = 2 až 4 a podobně.

Použití hydroxy-nižší-alkoxy znamená nižší-alkoxy, jak byl definován výša, substituovaný hydroxyskupinou, jinde než na uhlíkovém atomu G-^, takže zahrnuje 2-hydroxyethoxy a podobně .

Kde byl v textu použit termín polyhydroxyalkoxy, znamená takovou skupinu, v níž je alkoxy jednomocný alifatický radikál s počtem atomů uhlíku od dvou do pěti, substituovanýjdvěma až čtyřmi hydroxyskupinami, z nichž žádná není vázaná na stejný nebo G-l atom uhlíku a tak zahrnuje 2,3-dihydroxypropoxy,

2,3,4,5-tetrahydroxypentoxy a podobně.

Kde byl zde použit termín polyalkoxyalkoxy, znamená jednomocný alifatický alkoxy radikál s třemi až pěti. atomy uhlíku, substituovanými dvěma až čtyřmi methoxy nebo ethoxy skupinami, z nichž žádná není připojena na stejný nebo G-l atom uhlíku.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu brzdí aktivitu serinovýck proteinasí, konkrétně lidské leukocytové elastasy a chromotrypsinových enzymů a jsou tedy užitečné při léčení podmínek degenerativního onemocnění jako je na příklad emphysema, rheumatoidní arthritis, pankreatida, cystická fibrosa, chronická bronch»tid3 > syndrom dechové nedostatečnosti u dospělých, zánětlivé střevní onemocnění,psoriase, bul alf a-i-anoitrypsinu.

;at + <=V

Sloučeniny vzorců I, II a IIA se připravují reakcí

4-R2_-R2F-j-?-halome thylsacharinu, 4-R^-4-R^-6-Rg-4,5,6,7-tetrahydro-2-halomethylsacharinu nebo 4,7-0-4,5,6,7-tetrahydro—

2-halomethylsacharinu s příslušným diesterem kyseliny fosforeč né, monoesterem kyseliny fosforite nebo kyselinou fosfornou vzorce

HO -P- /°/_n ^{A /0/}m^B

III kdie A, B, m a n mají význam, uvedený výše, s výjimkou, že když man jsou 1, jsou A a B jiné ne:ž vodík. Reakce může být prováděna v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako na příklad uhličitanu alkalického kovu, tri-nižšího-alkylaminu nebo l,8-diazabicyklo/5*4.0/ undec-7-enu, dále DBU. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, na příklad v acetonu, methylethylketonu /MEK/, acetonitrilu, tetrahydrofuranu /THF/, diethyletheru, dimethylformamidu· /DMF/, N-methylpyrrolidinonu, methylendichloridu /MDG/, xylenu, toluenu v nižších alkanolech při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty bodu varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny vzorců I, II a IIA, kde man jsou 1 a A a B jsou vodík, se připravují hydrogenolýzou odpovídajících sloučeninv nichž man jsou 1 a A a B jsou benzyl.

4-R-_L-R_p-R^-2-halomethylsacharidy, potřebné pro přípravu sloučenin vzorce I se připavují postupy, popsanými D^zAlelio et al.,v J. Macromol. Sci-Chem., A3/5/, 941 /1969/ a Saari et al., v J. Het. Chem., 23, 1253 / 1986 /· V postupu, který popsal Saari se připraví methylester příslušné anthranilové kyseliny běžnými způsoby, ze substituované anthranilové kyseliny a diazotovaného esteru. Diazoniová sůl potom reaguje s oxidem siřičitým a chloridem mědným za vzniku sulfonylchloridu, který pak reaguje s koncentrovaným hydroxidem amonným za vzniku substituovaných derivátů sacharinu vzorce IV. Tento poskytne reakcí s formaldehydem v v rozpouštědle, tvořeném nižším-alkanolem, 4-R2_~Ro-R2-2-hydroxy-methylsachariny vzorce V, který reakcí s thionylhalogenidem nebo s fosfortrihslogenidem poskytne odpovídající 4-Rj_-R2“R-j~2-halomethylsacharin deriváty vzorce VI.

R,

4-R^-p.2-R-2-halome thylsachariny vzorce VI, kde R-^,

R^ nají význam, uvedený výše a X je chlor nebo brom, mohou být rovněž připraveny reakcí odpovídajícího 4-R₁-R2“Rj-2phenylthiomethylsacharinu se sulfurylhalogenidem v inertním organickém rozpouštědle, na příklad MDG, ethylendichloridu /RDG/ nebo tetrachlormethanu při teplotě od přibližně 0°G do teploty přibližně 30°G. A-R-jm^-R^-2-f enyl thi ome thylsachariny se naopak připravují reakcí ^-R^-Rg-R^-sacharinu vzorce IV s halomethylfenylsulfidem v inertním organickém rozpouštědle, jako je na příklad toluen, xylen, DMF nebo MDC při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty bodu varu použitého rozpouštědla. Reakce může být prováděna reakcí' halome thy lf enylsulf idu bučí se; solí thallia derivátu sacharinu vzorce IV / připraveného reakcí derivátu sacharinu s thallium-nižším-alkoxidem v nižším-alkanolu/, nebo s di-nižší-alkyl amonnou solí derivátu sacharinu / připraveného postupem, uvedeným dále/ v přítomnosti tetra-nižšího>-alkyl ammonium halogenidů, jako je na příklad tetrabutylamonium bromid / dále TBAB/, nebo s derivátem sacharinu vzorce IV v přítomnosti tetra-nižší-alkyl halogenidů amonného nebo s derivátem sacharinu vzorce IV v přítomnosti tetranižší-alkyl halogenidů amonného a alkalického kovu nižšího alkoxidu, jako je na příklad t-butoxid draselný

Sachariny vzorce; IV mohou být také převedeny na chlormethylsachariny vzorce VI, kde X je chlor, v jednom stupni, reakcí s nadbytkem formaldehydu nebo ekvivalentu formaldehydu, jako je na příklad paraformaldehyd nebo i,3,5-trioxan a chlorsilan, s výhodou chlortrimethylsilan, v přitomí nosti Lewisovy kyseliny, výhodně katalytického množství chloridu oíničitého v dichlorethar.u / / eth;

inertním rozpouštědle, lendichiorid, RIG/.

výhodně 1,2Tyto postupy jsou dále zná zorněny pomocí vzorců, kde

E, , P₉ a R_Q mají výše uvedený význam, Alk je nižší alkyl,

A. U.

X je halogen a Ph je fenyl.

R₂

R»

COOH

Alk-I

NH,

KOH

|NaNO₂/HCI

SO,

CuCl,

ci-

ví

- 15 Sloučeniny vzorce IV mohou být také připraveny reakcí S-R^-Rg-H^-N^-di-nižší-alkylbenzamidu vzorce VII s jednomolárním ekvivalentem nižší-alkyl alkalického kovu, jako na příklad lithia, výhodně v inertním organickém rozpouštědle:, na příklad THF a reakcí výsledné soli alkalického kovu buá s oxidem siřičitým při teplotě v rozsahu od -50°C do -80°C a následnou reakcí vzniklého sulfinatu alkalického kovu s hydroxylamin-O-sulfonovou kyselinou v přítomnosti vodné báze anebo se sulfurylhalogenidem a potom s amoniakem. Když se použije postup oxid siřičitý- hydroxylamin-O-sulfonová kyselina, je zvláště výhodné neutralizovat hydroxylamin-Osulfonovou kyselinu pomocí bázeň, výhodně jedním ekvivalentem vodného hydroxidu sodného, před přidáním sulfinatu alkalického kovu. Vzniklý^-Rj-Rg-R^-ó-aniino-sulfonyl-N,N-di-nižšíalkyl-benzamid se potom zahřívá v kyselém prostředí, aby došlo k cyklizaci této sloučeniny za vzniku di-nižší-alkylamonné soli požadovaného Ž-R^-Rg-R^-sacharinu vzorce IV, který může být použit na příklad v následující reakci, anebo může být podle přání hydrolyzován zředěnou kyselinou a izolován volný sacharin. Dává se přednost provádění cyklizacee s řefluxem ledové kyseliny octové. Tento postup je dále znázorněn chemicky a použité symboly R^, Rg, R^ a Alk mají výše uvedený význam a alkalický kov je lithium.

(1) so₂ (2) NH₂OSO₃H or (1) SO₂X₂ (2) NH₃

Alk-Li

1'

IV

Sloučeniny vzorce IV, kde R^ je bučí primární nebo sekundární nižší-alkyl a které jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce I, jak byly popsány výše, se připravují některou z následujících metod :

Sloučeniny vzorce IV, kde R^ je primární nižší-alkyl, se připraveny reakcí 4-methy1-R_O-R^- sacharinu / vzorec IV, kde R^ je CH3 / s dvěma molárními ekvivalenty nižší-alkyl lithia v inertním organickém rozpouštědle, na příklad v THF a reakcí vznilké soli lithia s jedním molárním ekvivalentem nižší-alkyl halogenidem, obě reakce se provádějí při teplotě v rozmezí od přibližně' -50°C do.-80°C.

Sloučeniny vzorce IV, kde: R^ je primární nižší-alkyl a Rg a R^ jsou jiné než vodík, nebo· R^ je sekundární nižší-alkyl a Rg a R3 mají význam, definovaný u vzorce I, se připraví reakcí S-primární-nižší-alkyl-R^-R^-NjN-di-nižší- alkylbenzamidu / vzorec VII, R^ je primární-nižší-alkyl/ s jedním molárním ekvivalentem bučí nižší-alkyl lithia v přítomnosti tetra-nižší-alkylethylendiaminu nebo lithium di-nižší-alkylamidu , výhodně v přítomnosti tetra-nižší-alkylethylendiaminu, v inertním organickém rozpouštědle, na příklad v THF a. a reakcí vzniklé soli lithia s jedním molárním ekvivalentem nižší-alkylhalogenidem při teplotě v rozmezí od přibližně -50°0 do -80°C. Výsledný 2-primární nebo sekundární -nižšíalkyl-Rg-R^-ř^N-dl-nižší-alkyl-benzamid. je potom převede na sloučeniny vzorce IV, kde R·^ je primární nebo sekundární nižší-alkyl stejným postupem reakcí, jak bylo popsáno výše, t.j. reakcí 2-primární, nebo sekundární-nižší-alkyl-R₉-R^_

Ν,Ν-dti-nižší-alkylbenzamidu s jedním molárním ekvivalentem nižší-alkyllithisr, reakcí vzniklé soli lithia bud s s oxidem siřičitým a potom hydroxylamin-O-sulfonovou kyselinou v přítomnosti báze, nebo se sulfurylhalogenidem a poté amoniakem, a dále cyklizací produktu na požadovaný 4-primární nebo sekundární-nižší-alkyl-Rg-R^-sacharin vzorce IV.

Když je 2-nižší-alkylskupina ve výchozím materiálu

2-nižší-alkyl-Rg-R^-N,N-di-nižší-alkylbenzamidu methyl, jsou výsledkem alkylace sloučeniny, v nichž je 2-nižší-alkylskupina bud přímá nebo rozvětvená v závislosti na tom, zda byl

- 17 použit nižší-alkylhalogenid s přímým nebo rozvětveným řetězcem pro alkylaci. Na druhé straně, když obsahuje 2-nižšíalkylskupina ve výchozím materiálu více než jeden atom uhlíku, uskuteční se alkylace na uhlíku, sousedícím s benzenovým kruhem a vzniknou produkty, mající sek.-nižší-alkylskupinu v poloze-: 2.

Zvláště výhodný způsob přípravy sloučenin vzore® IV, kdes R-j. je n-nižší-alkyl a Rg ⁸ jsou vodík, zahrnuje ochranu benzylových protonů výchozího materiálu vzorce VII trialkylsilylovou skupinou, čímž je umožněno vnášení atomu lithia do polohy 6 a tvorba sulfonamidu., jak bylo popsáno výše.

Tento postup je dále znázorněn pomocí vzorců, v nichž jé= n-nižší-alkyl.

2-n-nižší-alkylbenzamid je silylován tvorbou benzylové ho anionu za použití alkyllithia nebo výhodně, lithium di18 alkylamidu /LDA/ v inertním rozpouštědle, výhodně v THF a působením vhodného chlotrialkylsilanu, s výhodou chlortrimethylsilanu. Sacharin se syntetizuje jako předtím a silylskupina se odstraní působením zdroje fluoridového anionu, výhodně fluoridu cesia v DMF nebo fluoridu tetra-n-butylamonného v inertním rozpouštědle.

Dosažení určitého požadovaného sacharinů a tetrahydrosacharinových meziproduktů vyžaduje v některých případech tvorbu dvou kruhů, tvořících jádro sacharinů. Takže, aby byly připaveny sachariny vzorce IV, kde R^ je nižší-alkoxyskupina, Rg je 7-hydroxyskupina a R^ je vodík,, převede se 3,3-dithiobispropionová kyselina na bis chlorid kyseliny reakcí kyseliny s thionylchloridem a chlorid kyseliny potom reaguje se dvěma molárními akvivalenty benzylaminú za vzniku bis Nbenzylamidu. Tato sloučenina poskytne po reakci se sulfurylchloridem v organickém rozpouštědle, jako je na příklad MDC, EDG nebo tetrachlormethan, 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiaz;ol-3-on který se oxiduje jedním molárním ekvivalentem perkyseliny, jako na příklad perbenzoové kyseliny nebo 3-chlorperbenzoové kyselinj^TŤ§^^-chlor-2-benzyl-3/2H/-isothiazolonu. Tento poskytne po zahřívání pod tlakem s 2-nižší-alkylfuranem v organickém rozpouštědle, jako je na příklad benzen, toluen nebo xylen, 4-ni2ší-alkoxy-7-hydroxy-2-benzoyl-l,2-benzisothiazol3/2H/-on 1-oxid. 7-hydroxyskupina může potom, podle požadavku, reagovat s nižší-alkylhalogenidem nebo s nižší-alkyl-/Onižší-alkylen/ -halogenidem, kde halogenid je bromid, chlorid nebo jodid, za vzniku odpovídajícího 4,7-di-nižší-alkoxy nebo 4-nižší-alkoxy-7-/nižší-alkyl-/0-nižší-alkylen/ -0/-2-benzyll,2-benzisothiazol-3/2H/-on 1-oxid. Další oxidací produktu jedním molárním ekvivalentem perkyseliny, jak je popsáno výše, a následnou katalytickou debenzylací vzniknou odpovídájící 4-nižší-alkoxy-7-hydroxysachariny. Postup, je v následující čas ti znázorněn deničkou rovnicí, Bz ve vzorcích znamená benzy1 :

SOC1₂ —(SCH₂CH₂COOH)₂ _► —(5CH₂CH₂CONHBz)₂

BzNH₂ (1) SO₂CI₂ (2) peracid ^v

(1) ⁰ OAIk (2) peracid (3) [H]

Když mé být získán 4» 5» 6, 7-tetrahydrosacharin, použije se následující modifikace :

/4»5,6,7-tetrahydrosacharin odpovídá vzorci VIII /

[Η] ¹'

[Η]

VIII

- c h 1 o r - 2 - b e n z y 1 - 2 H - i s o t h i a z o 1 - 3 - o η 1 - o x i d

-/1-, oxidačním, činidlem, kí oeroxid být oxidován vhodný” vodíku v kyselině octové r.a 1,1-dJ.oxid, který potom reagují za typických Diels Adler podmínek s příslušným dienem a redukuje se na 2-benzyl tetrahydrosacharin, který se hydrogenolyzuje, jako dříve, na tetrahydrosacharin vzorce VIII a tento může být potom převeden na meziprodukt 2.halomethyl derivát postupy, které zde byly dříve popsán;/ pro přípravu =m sloučeniny vzorce VI ze sloučeniny vzorce IV.

Sloučeniny vzorce I, kde R^ je nižší-alkyl nebo fenyl a Rg ^{a R}3 jsou vodík, mohou být syntetizovány alter· nativní cestou z 2-cyklohexenonu :

1) (R})₂CuZ

2) HMPA/CNCOOMe

COOMe

DDQ

CI₂/HOAc/H₂O .COOMe

SO₂CI

- 23 2-cyklohexenon reaguje a měúnatanem /R^/gCuZ, kde Z je lithium nebo Mg/X'/?, kde x' je bromid', chlorid nebo jodid a dále se působí methylkyanformiatem a hexamethylfosforamidem /HMPA/ podle metody Wimkler et al·.,. Tet.Lett.1967, 1051 a? J. Org. Chem. 54, 4491 / 1969 . Výsledný beta>ketoester reaguje s benzylmerkaptanem v přítomnosti kyselého křemičitanu Montmorillonit KSF za vzniku směsi regioisomerů benzylthioenol etheru. Směs se aromatizuje' působením dichlordikyanbenzochinonu /DDQ/ a oxiduje plynným chlorem ve zředěné kyselině/ aby vznikl sulfonylchlorid ester, který potom může být převeden na odpovídající meziprodukt vzorce VI, jak bylo uvedeno dříve..

4,5,6,7-tetrahydrosachariny, které jsou výchozími materiály/ pro sloučeniny vzorce II, kde Rg je vodík,, jsou syntetizovány postupem, podobným předcházejícímu :

C1₂/HOAc/H₂O

1) NH₄OH

2) NaOMe/MeOH

VIIIA

3-nižší-alkyl-cyklohexenon reaguje s příslušným měánatanem di-/nižší-alkyl/lithia v etherickém rozpouštědle, výhodně v diethyletheru při teplotě -50°G až +20°0, výhodně kolem 0°G a výsledný produkt adice je opracován in šitu methylkyanpformiatem a hexamethylfosforamidem. Takto vzniklý

6,6-di-/nižší-alkyl/-2-oxocyklohexan karboxylat reaguje s benzylmerkaptaném jak bylo popsáno výše a směs 2-/benzylthio/cyklohexenkarboxylatů se oxidačně' chloruje jak bylo popsáno výše, aby vznikla směs chlorsulfonylesterů, na které se působí amoniakem jako dříve za vzniku požadovaného 4,4d^:i-/nižší-alky 1/-4,5,6,7-te trahydrosacharinů vzorce VIIIA, který potom může být převeden na meziprodukt 2-halomethylderivát, jak bylo popsáno dříve.

Je třeba zdůraznit, že každá ze zde popsaných konverzí sacharinu VI na 2-halomethyIsacharin VI je stejně aplikovatelná na konverzi tetrahydrosacharinů VIII a VIIIA na odpovídající 2-halomethyltetrahydrosachariny.

Fosfáty, fosfonaty a kyselina fosforná vzorce III patří ke známým skupinám sloučenin fosforu, a existuje značný počet způsobů jejich přípravy, na příklad M. Regitz, Organische? Phosphor-Verbindungen I a II,. Hauhen-Weyl, Methoden Ber Organiechert Ghemie,, Vierte Auflage,. Erweiterungs-UndFolge-Bande, Bandě El a Ξ2,. Georg Thieme Verlag Stuttgart Nev/ York, 1982 j Robert Engel, Ph.G., Synthesis of Garbon— Phosphorus Bonds, GRG Press, Inc.,3oca Raton, Florida, 1988 ; J. Jankowska et al., Synthesis / 1984 /, 408 ; K. Nagasawa Ghem. and Pharm. Bull. 7, 397 / 1959 / ; J.G. Moffatt et al., J. Am. Ghem. Soc. 79, 1194 / 1957 /.

Pro uskutečnění změn ve funkčních skupinách u sloučebýt použity prosté chemické a dobře známé všem, kteří . Na příklad, katalytická nin podle vynálezu mohou formace, které jsou běžné vzděláni v oblasti chemie transjsou redukce nitroskupin za vzniku odpovídajících amino substituovaných sloučenin, oxidace sulfidů nebo sulfoxidů pro přípravu odpovídajících sulfoxidů nebo sulfonů, zmýdelňování esterů za vzniku odpovídajících karboxylových kyselin, katalytická debenzylace fenolických etherů, benzylsminů nebo benzyl26 fosfátů za vzniku odpovídajících fenolů, debenzylovaných aminů a debenzylovaných fosfátů, nebo reakce fenolů s alkylačníra činidlem v přítomnosti báze nebo alkoholu, za přítomnosti kolupačního činidla, aby vznikly ethery, mohou být prováděny podle přání.

Ve standardních biologických zkušebních postupech byly nalezeny- příklady sloučenin podle vynálezu , které vykazují inhibiční aktivitu u lidské leukocytové elastasy a jsou proto použitelné pro léčení degenerativních onemocnění, jako je na příklad emphysemp, rheumatoidní arthritis, pankreatid®, cystická fibrosa_r chronická bronchitida, syndrom dechové nedostatečnosti u dospělých, zánětlivé střevní onemocnění, psoriasis, bulosní pemfigus a nedostatek alfa-l-antitrypsinu.

Sloučeniny podle vynálezu, mající základní funkce, mohou být převedeny na formu kyselých adičních solí vzájemným působením báze s kyselinou. Podobným způsobem mohou být volné báze regenerovány z formy kyselé adiční soli běžným způsobem, to jest tak, že se ner soli působí studenými slabými vodnými bázemi-, na příklad uhličitany alkalického kovu a hydrogenuhličitany alkalického kovu. Na takto regenerované báze lze působit stejnou nebo různou kyselinou, aby vznikla zpětně stejná nebo různá kyselá adiční sůl. Takže báze a všechny jejich kyselé adiční soli jsou snadno vzájemně přeměnitelné.

Rovněž sloučeniny podle vynálezu, mající kyselé funkce, t.j. kyseliny karboxylové a fosfátu, mohou být převedeny do formy své soli reakcí kyseliny nebo fosfátu s bází, na příklad hydroxidy alkalického kovu nebo amonnými, nebo reakcí s organickými bázemi, jako jsou na příklad alkyl-, dialkylnebn trialkylaminy a kyseliny a fosfáty mohou být ze svých solí regenerovány když se no soli působí vodnými kyselinami.

Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli mají přirozenou farmakologickou aktivitu typu, který musí být podrobněji dále popsán. Tato přirozená farmakologická aktivita může být úspěšně využitá v užitečné formě pro farmaceutické účely použitím samotných volných bází nebo volných kyselin, nebo solí, vytvořených z farmaceuticky přijatelných kyselin s bází, to znamená kyseliny nebo báze, jejichž aniony nebo kstiony jsou neškodné pro živočišný organismus v účinných dávkách solí, takže příznivé vlastnosti, tkvící ve společné strukturní entitě, představované volnými bázemi a volnými kyselinami nejsou porušeny vedlejšími účinky,, připisovanými anionům nebo kationům.

Při využívání této farmakologické aktivity solí se samozřejmě dává přednost použití farmaceuticky použitelným solím. I když nerozpustnost ve vodě, vysoká toxicita nebo nedostatek krystalických vlastností mohou způsobit, že některé určité druhy soli jsou nevhodné nebo méně žádoucí pro použití v uvedených farmaceutických aplikacích, mohou být soli, nerozpustné ve vodě nebo toxické konvertovány na odpovídající farmaceuticky přijatelné báze dekompozicí solí pomocí zředěné báze nebo zředěné kysliny , jak bylo vysvětleno výše, anebo jinak, mohou být konvertovány na jakoukoli požadovanou farmaceuticky přijatelnou sůl zdvojením rozkladné reakce zahrnující anion nebo kation, na příklad postupy výměny iontů.

Navíc,, kromě užitečnosti solí při farmaceutických aplikacích jsou prospěšné jako charakterizující ee identifikující deriváty volných bází nebo volných kyselin, nebo při postupech izolace nebo čištění. Jako všechny soli, mohou být tyto deriváty soli pro charakterizaci nebo čištění, použity podle přání pro regeneraci farmaceuticky přijatelných volných bází nebo volných kyselin reakcí solí se zředěnou bází nebo zředěnou kyselinou, nebo naopak mohou být konvertovány' na farmaceuticky- přijatelnou sůl pomocí na příklad postupu výměny iontů.

Tyto nove znaky·sloučenin se dostávají do pojmu volných bází a kyselin a kationtových a aniontových forem těchto sloučenin,. majících zásaditý a/nebo kyselé funkce a nespočívají v žádné určité kyselé nebo zásadité části nebe anionu kyseliny nebo kationu zásady, spojených s formami soli sloučenin ; Kyselé nebo zásadité části nebo aniony nebo kationy , které mohou být spojeny s formou soli nejsou jaksi samy ani nové ani kritické a proto může jakýkoli anion kyseliny nebo kation zásady vytvářet sůl· s kyselinami nebo zásadami.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny pro farmaceutické použití tím, že budou vpraveny do formy jednotné dávky jako tablety nebo kapsle pro ústní podávání buú samotné nebo v kombinaci s vhodným adjuvantem jako je na příklad uhličitan vápenatý, škrob, laktoza, mastek, stearát hořčíku, arabská guma a podobné. Ještě dále, sloučeniny mohou být formulovány pro ústní, parenterální nebo aerosolové inhalační podávání bud ve vodných roztocích vodorozpustných solí sloučenin, nebo v roztocích vodného alkoholu, glykolu nebo oleje nebo vodně-olejových emulsích, stejným způsobem, jako se připravují běžné lékařské substance.

Procentický obsah aktivní komponenty v takových kompozicích se může měnit tak, že se získá vhodná dávka. Dávka, podávaná určitým pacientům je variabilní, v závislosti na lékařském posouzení s využitím kriterií : způsob podávání, trvání léčení, hmotnost a fysická kondice pacienta, síla aktivní komponenty a odezva u pacienta. Po zvážení veškerých kriterií a na základě zodpovědného posouzení stavu pacienta lékařem,, může lékař snadno stanovit účinné dávkování množsví aktivní komponenty.

Sloučeninám podle vynálezu byly přiřazeny molekulární struktury na základě studie je jichjinfračerveného a NMR spektra. Tyto struktury byly potvrzeny tím, že vypočítané a nalezené hodnoty elementární analýzou prvků souhlasily. Všechny body tání jsou nekorigované.

Vynález bude dále popsán s odvoláním na následující příkla dy, které v žádném případě nejsou pro rozsah vynálezu omezující.

Příklady provedeni vynálezu

Příorava výchozích materiálů “ - - ----- - .-·......... - — --------------Příklad 1

Práškový hydroxid draselný / 7,4 g, 0,132 mol /byl smíšen s dimethylsulfoxide/n/DMSO/ / 103 ml / a směs byla míchána po dobu 8 minut. Potom byla ke směsi přidána 6-methylanthranilová kyselina / 10,0 g, 0,066 mol /a po kapkách jodmethan / 4,52 ml, 0,073 mol /. Reakční směs byla potom míchána po

- 29 dobu 30 minut při teplotě místnosti, potom byla zředěna 250 ml etheru, promyta vodou / 3 x 100 ml /, sušena nad síranem horečnatým a koncentrována. Surový produkt byl filtrován přes vrstvu silikagelu, stupeň /32-63/ a eluován 1 ; 9 ether : hexan a poskytl 4,23 g / 39 % / methyl 6-methylanthranilat jako olej.

Methyl 6-methylanthranilat takto připravený / 4,23 g 0,026 mol /byl rozpuštěn v 25 ml kyseliny octové a roztok byl ochlazen na 0°0. Koncentrovaná kyselina chlorovodíková / 45 ml / byla přidávána do vzniku hnědé suspenze . Po kapkách byl přidáván roztok 1,89 g / 0,027 mol / dusitanu sodného v 8 ml vody za míchání, výsledný oranžový roztok vyl míchán při teplotě 0°0 po dobu 1 hodiny a potom byl přidán v 6 dávkách ke směsi 2,18 g / 0,013 mol / chloridu měňnatého dihydrátu a oxidu siřičitého / 6,3 g / v 33 ml kyseliny octové a 6 ml vody při 0°0. Tmavě zelený roztok byl míchán při teplotě místnosti přes noc, nalit ďo 300 ml led-voda a pevná část byla oddělena a shromážděna, vysušena odsátím a byl získán

1,. 11 g methyl 2-chlorsulfonyL-6-methylbenzoat, který byl okamžitě přidán do 100 ml ledového hydroxidu amonného a míchán při teplotě místnosti přes noc. Roztok byl okyselen na fftí 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná sraženina byla shromážděna a vysušena na vzduchu, získalo se 729 mg / 12 % / 4-methylsacharinu, b.t. 224 - 226°C.

/ 0,001 mol/ TBAB a 1,2 g / 0,0075 mol ú chlormethylfeny1sulfidu v 25 ml toluenu byla zahřívána pod refluxem po dobu

0,74 g 2-fenylthiomethyl-4-methylsacharinu.

Tato látka / 0,74 g, 0,002 mol / byla rozpuštěna v 25 ml

- 30 Příklad 2

Postupem, popsaným výše v Příkladu 1, byl podroben reakci 5,0 g / 0,029 mol / 6-chloranthranilové kyselina a 2,75 ml / 0,044 mol / jodmethanu v přítomnosti 4,06 g / 0,073 mol / práškového hydroxidu draselného za vzniku 4,22 g / 78 % / methyl 6-chloranthranilatu jak oleje.

4-dÍorsacharin byl připraven stejným způsobem, jaký byl použit pro přípravu 4-methylsacharinu s použitím 4,22 g / 0,023 mol / methyl 6-chloranthranilatu v 22 ml kyseliny octové a 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1,68 g / 0,024 mol / dusitanu sodného v 7 ml vody za vzniku diazoniové soli, která byla přidána k 1,93 g / 0,011 mol / chloridu měůnatého dihydrátu a 6,5 g oxidu siřičitého v 30 ml kyseliny octové a 5 ml vody. Na výsledný methy- 2chlorsulfonyl-6-chlorbenzoat bylo působeno 150 ml hydroxiďu amonného, jak bylo popsáno výše a byl získán 4-chlorsaeharin, 3,07 g / 62 % / jako světle žlutá pevná látka , s b.t. 245 - 246°C.

2-hydroxymethyl-4-chlorsacharin byl připraven zahříváním roztoku 1,00 g / 0,0046 mol / 4-chlorsacharinu a 3*22 ml vodného 37% formalinu v ethanolu. Všechny pokusy o krystalizaci viskózního olejovitého produktu končily dekompozicí na základní materiál a produkt byl tudíž použit v dalším stupni bez charakterizace.

Surový 2-hydroxymethyl-4-chlorsacharin, takto připravený /609 mg, 0,0025 mol/ byl smísen s 5 ml diethyletheru a byly přidány 3 ml thionylchloridu. Výsledná směs byla zahřívána až vznikl dokonalý roztok, míchána při teplotě místnosti přes noc, zředěna 20 ml etheru a filtrována přes vrstvu celitu s horní vrstvou písku a eluována etherem. Po odstranění rozpouštědla vzniklo 430 mg surového chlor methyl derivátu. Pro další reakce byl odebrán podíl /225 mg /. Zbytek produktu / 205 mg / byl chromatografován na silikagelu a eluován 40% ether/pentanem za vzniku 137 mg 2-chlormethyl-4-chlorsacharinu, b.t. 135 -136°C.

- 31 Příklad 3A

K suspenzi 6,0 g / 0,03 niol / jodidu měůného ve 100 ml THF bylo přidáno 25 ml dimethylsulfidu a vzniklý žlutý roztok byl ochlazen na -78°C a byl k němu po kapkách přidáván roztok 23 ml / 0,06 m^l / 3,0 M bromidu fenylhořeenatého v diethyletheru. Vzniklý světle žluto-oranžový roztok byl míchán při teplotě' -78°C pod dusíkem po dobu jedné hodiny a potom byl podroben působení 3,02 g / 0,03 mol / 2 cyklohexanonu v 10 ml THF. Výsledná směs byla zahřáta na 0°0 v průběhu dvou hodin, znovu ochlazena na -78°C, podrobena působení 15 ml hexa methylfosforamidu, míchána třicet minut, a po přidání 8,0 g / 0,09 mol / methyl kyanformiatu byla ponechána přes noc, aby se zahřála na teplotu místnosti. Reakční směs byla nalita do 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové , byla oddělena organická fáze a vodná fáze byla zpětně extrahována s MDO. Spojené organické extrakty byly vysušeny ve vakuu a zbytek byl rozetřen s nasyceným chloridem amonným , potom s vodou, potom se solankou a znovu vysušen za vzniku methyl 2-fenylcyklohexan-6-on karboxylatu ve formě oleje.

3,0 g / 0,013 mol / této sloučeniny, 4,8 g / 0,039 mol / benzyImerkaptanu a 1,0 g Amberlyst -15 pryskyřice¹ / Rohm and Haas / v chloroformu bylo zahříváno pod refluxem po dobu dvaceti hodin, ke směsi bylo přidáno dalších 1,5 g pryskyřice a byla zahřívána po dobu dalších čtyř hodin. Směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, filtrována, filtrát byl vysušen ve vakuu, zbytek roztírán s hexanem a pevnýmjpodílem, získaným filtrací za vzniku 0,85 g / 19 % / směsi methyl 2-benzylthio6-fenylcyklohex-2-en karboxylatu a methyl 2-benzylthio-6fenylcyklohex-l-en karboxylatu; 0,6 g / 0,0018 mol / této směsi bylo zahříváno s 2,0 g 2,3-dichlor-5,6-dikyanbenzochinonu v 25 ml toluenu za míchání pod dusíkem po dobu 24 hodin. Směs byla filtrována přes vrstvu silikagelu, eluována 2 : 1 hexan a eluát byl vysušen a bylo získáno 0,3 g / 67 1· / ethyl 2-benzy11hi o-6-fe ny1b enzo atu.

Λ*Τ>

,52 g h mol / této sloučeniny bylo rozpuštěno ,o ml MD7, zředěno 20 ml kyseliny octové ni vouy, v

byla ochlazena na -10°0 a byla probublávána plynným chlorem

- 32 až do ústupu exotermní reakce. Směs byla potom míchána po dobu deseti minut a vysušena ve vakuu za vzniku 0,41 g / 85 % / methyl 2-chlorsulfony1-6-fenylbenzoatu, který byl rozpuštěn v 10 ml THF a přidán k 25 ml roztoku koncentrovaného hydroxidu amonného při chlazení v lázni led/aceton. Reakční směs byla potom extrahována s MDC, o rganioká fáze byla odstraněna a vodná vrstva okyselena do pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována s MDO. Organické extrakty po promytí solankou, sušení a odpaření do sucha poskytly 0,33 g / 97 % / 4-fenylsacharinu.

Dalším postupem, obdobným tomu, který byl popsán v Příkladu 1, bylo 0,33 g / 0,0012 mol / této sloučeniny podrobeno reakci s 0,3 g / 0,0019 mol / chlorme thylfenylsulfidu v 15 ml toluenu v přítomnosti 0,08 g / 0,0025 mol / TBAB a na produkt 2-fenylthiomethyl-^-fenylsacharin / 0,48 g, 100 %/ bylo působeno sulfurylchloridem v MDC za vzniku 0,36 g / 95 % / 2-chlormethyl-4-fenylsacharinu.

Přiklad 3B

K suspenzi bezvodého CuCN / 2,16 g, 0,025 mol / v bezvodém etheru / 100 ml / při -78°C byl přidán roztok terč. bulyllithia / 29,0 ml 1,7 M roztok v pentanu, 0,05 mol/. Po 1 hodinovém míchání při -78°C a 30 minutovém při -45°C byla reakční směs znovu ochlazena na teplotu -78°C. a bylo přidáno 10 ml HMPA v 25 ml etheru. Po 5 minutách byl přidán kyanformiat / 2,55 g, 0,03 mol / v 25 ml etheru a směs byla zahřívána na 0°C po dobu 2 hodiny. K výsledné směsi byla přidána 2N HCl / 100 ml /, vrstvy byly odděleny a organická fáze-' byla promyta nasyceným roztokem NH^Cl / 3 x 50 ml /, solankou / 1 x 50 ml / a vysušena / NagSO^ /. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu a čištění Kugelrohr destilací / teplota lázně- 100115°C při 0,6 mm / bylo získáno 4,7 g / 88 / methy1-2/1,1-dimethylethyl/cyklohexan-6-on karboxylat.

Cyklohexanon / 4,6 g, 0,022 mol / byl smíchán s benzy1merkaptanem / 2,95 g, 0,024 mol / a kyselým montmorillonitem,

KSF / 7,5 g / v bezvodém toluenu / 7,5 ml /. Směs byla refluxo vána pod dusíkem s azeotropickým odstraněním vody po dobu 6 hodin , ochlazena na teplotu místnosti a ponechána stát přes noc. Pevné podíly byly odfiltrovány a promyty etherem. Kombinované filtráty byly promyty 10¾ NagOO^, vod.ou, solankou a vysušeny. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu a čištění' zbytku plamennou chromatografií na siiikagelu / 10¾ ether v hexanech/ bylo získáno' 4,4 g / 66 % / směsi methyl 2-benzylthio-6-/l,ldimethylethyl/ cyklohex j-2-en karboxylatu a 2-benzylthio-6/1,1-dimethylethyl/cyklohex-l-en karboxylatu, která byla míchána s DDQ / 17,5 g, 0,077 mol / v toluenu / 50 ml / po 16 hodin, červená reakční směs byla filtrována přes 15 cm vrstvu siiikagelu a eluována 1000 ml 6 : 3 L hexany : MDC : ether. Eluáty byly promyty 10¾ NaOH roztokem, vodou, solankou a vysušeny. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu a čištění chromatografií na siiikagelu / 5¾ ether v hexanech / bylo získáno 1,6 g / 40 % / methyl 2-benzylthio-6-/l,1-dimethyl/ benzoatu.

Benzylthiobenžoat / 1,3 g, 0,004 mol / rozpuštěný v MDG / 5 ml / byl zředěn kyselinou octovou / 25 ml / a vodou / 2 ml / směs byla ochlazena na -10°C probublávána plynným chlorem dio poklesu exotermní reakce. Směs byla potom míchána po 10 min. a vysušena ve vakuu. Čištění zbytku plamennou chromatografií na siiikagelu /1:1 hexany : MDG / poskytlo výtěžek 0,8 g / 67 % / methyl 2-chlorsulfony1-6-/1,1-dimethylethyl/ benzoe atu, který byl rozpuštěn v THF / 5 ml / a přidán k roztoku koncentrovaného hydroxidu amonného / 25 ml / při chlazení v lázni led/aceton. Reakční směs byla po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin koncentrována ve vakuu a okyselen 2N H01 do pH 1. Oddělený pevný podíl byl shromážděn filtrací a krystalizován z etheru za vzniku 0,64 g / 95 / 4-/1,1dimethylethy1/sacharinu, b. t. 185 - 187°C.

O,.O25g /1,0 mmol/ 4-/1,1-dimethyle.thy 1/sacharinu bylo smíseno s chlormethyl fenylsulfidem / 0,25 g, 1,5 mmol/ a tetrabutylamoniumbromidem/0,2 g, 0,6 mmol/ v toluenu / 25 ml/ a refluxováno pod dusíkem po dobu 16 hodin. Výsledná směs byla ochlazena na teplotu místnosti, odpařena k suchu a Čištěna chromatograficky na siiikagelu / 80 %/ MDO v hexanech za vzniku 0,35 g / 98 %/ 2-fenylthiomethyl-4-/l,1-dimethyle~thyl/-sacharinu, který byl podroben působení sulfurylchloridu / 0,25 g, 1,8 mmol/ v MDO za vzniku 0,21 g / 75 /

2-chlormethyl-4-/l,1-dime thyle thy1/sacharinu,

- 34 Přiklad 4

Směs 3,22 g / 0,012 mol / 4-bromsacharinu /Japanese Pat. Disclosure 58/79,034 ; C. A. 100, 7773w /1984//, 1,63 g /0,015 mol /t-butoxidu draselného, 0,39 g / 0,0012 mol / TBAB a? 3,0 ml / 0,022 mol / chlormethylfenylsulfidu ve 100 ml toluenu byla zahřívána pod refluxem v dusíkové atmosféře po dabu osmi hodin a potom míchána při teplotě místnosti po dobu přibližně šestnácti hodin. Reakční směs byla potom zředěna ethylacetátem a organická vrstva byla promyta: zředěným uhličitanem draselným, vodou a solankou, sušena nad síranem hořečnatým a vysušena do such ve vakuu. Zbylá pevná látka byla re^:krystalována z toluen-hexanu za vzniku 3,86 g / 84 % / 4-brom2-fenylthiomethylsacharinu, b.t. 174,5 - 178°C.

K roztoku této látky / 3,27 g, 0,0085 mol/ v 85 ml MDO byl po kapkách přidán za míchání sulfurylchlorid / 1,02 ml, 0,0127 mol /. Směs byla potom míchána při teplotě místnosti po dobu jedné a půl hodiny, koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozetřen s hexanem a filtrován za vzniku 2,61 g surového- produktu, který byl rekrystalizován z toluen-hexanu s výsledkem 2,24 g / 85 % / 2-chlormethyl-4-bromsacharinu, b.t. 157 - 159^σ0 Příklad 5

K roztoku 8,0 ml / 0,053 mol/ tetraměthylethylendiaminu /TMEDA/ v 350 ml THF při -70°C bylo přidáno 42 ml / 0,055 mol·/ 1,3M roztoku s-butyllithia v cyklohexanu a směs byla míchána po dobu patnácti minut. K roztoku byl po kapkách za míchání při dáván roztok 10,36 g / 0,050 mol/ 2-methoxy-N,N-diethylbenzamidia ve 150 ml THF při udržováná teploty na -60°G nebo nižší. Po míchání po dobu 20 minut bylo do reakční směsi zavedeno probublávání oxidem siřičitým při udržování reakční teploty pod hodnotou -50°C až reagovala reakční směs na vlhký lakmusový papírek kysele. Směs byla potom míchána při teplotě místnosti po dobu dvou hodin, zředěna 450 ml hexanu a pevný materiál, který byl· se párová byl shromážděn, rozpuštěn v 200 ml vody a směs byla podrobena působení 65 g octanu sodného a 21,5 g / 0,19 mol / hydroxylamin-0-sulfonové kyseliny v dávkách za míchání. Bílé pevná separovaná látka byla shromážděna a sušena s výtěžkem 7,04 g / 49 4 / 2-aminosulfonyl-6-methoxy-N,N- 35 diethylbenzamidu, b.t. 190 - 194 °C.

Směs produktu / 4,3 g, 0,015 sol / v 75 ml dioxanu a 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové byla zahřívána na parní lázni po dobu 70 hodin , potom ochlazena, koncentrována ve vakuu,, zředěná vodou a ledem a silně zalkalizovaná koncentrovaným hydroxidem sodným. Směs byla pr omyta· MOC a vodná vrstva byla okyselena zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována s MDC. Extrakty byly sušeny nad síranem horečnatým a vysušeny dosucha za vzniku 1,29 g / 40 % /

4-methoxysacharinu. Při jiném, výhodném postupu byla provedena cyklizace 2-aminosulfonyl-6-methoxy-N,N-diethyibenza— inidu na 4-methoxysacharin v 65% výtěžku při refluxu ledové kyseliny octové po dobu šesti a půl hodiny.

Podle postupu, který byl výše popsán v příkladu 4,- bylo 1,14 g / 0,0053 mol / poslední sloučeniny podrobeno reakci s 1,31 ml / 0,0097 mol / chlormethylfenylsulfidu v toluenu v přítomnosti 0,72 g / 0,0064 mol / t-butoxidu draselného a 174 mg / 0,00054 mol / tetrabutylamoniumbromidu za vzniku 1,23 g / 69 % / 4-methoxy-2- fenylthiomethylsacharinu, b.t.

152,5 - 154,5°C / z ethylácetat-hexan /, z čehož 1,02 g / 0,003 mol/ byly podrobeny působení 0,36 ml / 0,0045 mol / sulfurylchloridu v MD3 za vzniku 282 mg / 36 % / 2-chlormethyl-4-methoxysacharinu, b.t. 169 - 174°C.

Přiklad 6A

K roztoku 4,74 ml / 0,031 mol / tetramethyethylendiaminu ve 300 ml THP / převedeného před použitím přes aluminu/ bylo přidáno 5,8 g / 0,03 mol / 2-ethy-N,N-die:thylbenzamidu. Poztok byl ochlazen na teplotu -78°C a byl podroben působení roztoku 34,9 mi / 0,031 mol / 0,9 M roztoku s-butyllithia v cyklohexanu. Po skončení adice byla směs míchána po dobu dvaceti minut a potom opracována roztokem 3,2 ml / 0,04 mol/ ethyljodidu při udržování teploty na hodnotě -78°C. Teplota byla potom zvýšena teplotu místnosti a směs byla míchána po dobu přibližně šestnáct hodin a potom nalita do vody. Výsledný olej byl separován a chromatografován na silikagelu, vymývání 10% ethylace tat/hexan. s výsledkem 2,86 g / 43 % /

- 36 2-sek.-butyl-N,N-diethylbenzamidu ve formě žlutého oleje.

Podle postupu, stejného s tím, který byl výše popsán v Příkladu 5, byla poslední sloučenina / 10,45 g, 0,045 mol/ rozpuštěna, v 70 ml THF a byla přidána k roztoku 39,2 ml / 0,047 mol/ 1,2 M roztoku s-butyllithia v cyklohexanu a ' .

7,1 ml / 0,047 mol / tetraměthylendiaminu v 250 ml THF při udržování teploty na hodnotě -78°C. Po skončené adici byla směs míchána po dobu další půl hodiny při -78°C a pak byla podrobena působení oxidu siřičitého při -70°0 a potom ponechána k vyhřátí na teplotu místnosti. Směs byla vysušena ve vakuu do sucha a zbytek byl rozpuštěn ve vodě a přidán za míchání do studeného roztoku 15,2 g / 0,134 mol / hydroxylamin-0-sulfonové kyseliny ss 15,4 ml / 0,134 mol / 35% hydroxidu sodného za vzniku 10,1 g / 72 % / 2-aminosulfony1-6sek.-buty1-N,N-die thylbe nzamidu.

Tato sloučenina / 6,83 g, 0,22 mol / byla rozpuštěna ve 100 ml ledové kyseliny octové a roztok byl zahříván za refluxu po diobu třináct hodin a potom vysušena do sucha. Zbytek byl ro-ztírán s diethyletherem a shromážděn filtrací za vzniku 5,7 g / 83 % / diethylamor^ié. soli 4-sek.-butylsacharinu.

Tato sloučenina / 3,0 g, 0,0096 mol / poskytne reakcí s 1,13 ml / 0,012 mol / chlormethylfenylsulfidu v toluenu 3_ř47 g / 100 % / 2-fenylthiomethyl-4-sek.-butylsacharinu.

Reakce této sloučeniny / 3,2 g, 0,0097 mol / s 2,3 ml / 0,029 mol / sulfurylchloridu ve 20 ml MOC poskytla 2,4 g / 87 %/ 2-chlormethyl-4-sek.-butylsacharinu.

Příklad 6B

Postupem, analogickým postupu, který byl popsán v Příkladu 6A,. byla provedena reakce 9,2 g / 32,9 mmol / 3,4-dimethoxy2-propyl-N,N diethylbenzamidu s oxidem siřičitým a 5,6 g / 49,4 mmol / hydroxylamin-O-sulfonovou kyselinou za vzniku

7,4 g / 63 %/ 2-aminosulfony1-4,5-dimethoxy-6-propy1-N,N-diethylbenzamidu který byl v kvantitativním výtěžku cyklizován v kyselině octové a fenylthiomethylovén 1,42 ml / 15 mmol/ clormethylfenylsulfidu za vzniku 4,07 g 5,6-dimethoxy-2fenylthio-4-propylsacharinu. Reakce 3,59 h /8,8 mmol/ fenyl- 37 thioetheru s 2,12 ml / 26,4 mmol/ sulfurylchloridu poskytla 2,84 g / 97 3 / 2-chlornethyl-5,6-dimethoxy-4-?ropylsacharin.

3,4-dimethoxy-2-propyl-N,N-diethylbenzamid byl získán následujícím postupem :

K roztoku 0,216 molů n-butyllithia v 250 ml etheru při tep lote místnosti byl po kapkách přidáván veratrol ve 100 ml etheru a 32,6 ml / 0,216 mol / TMEDA. Reakční směs byla míchána po dobu 14 hodin při teplotě místnosti a 21,9 ml / 0,225 mol·/ n-propyl jednu hodinu při teplotě místnosti a opracována vodnou 1N H01 za vzniku 14 g / 36 % / 2,3-dimethoxy-benzenpropanu, který byl brómován 14,52 g / 81,6 mmol / N-bromsukcinimidu na 36 g Kiesegel ve 400 ml 001^ podle postupu Hisatishi et al. / Bull.Chem. Soc. Jap. 3.2, 591-593 / 1989// za vzniku 19,6 g / 98 % / 6-brom-2,3-dimethoxybenzenpropanu.

Brombenzen / 14,2 g,54,8 mmol / byl rozpuštěn ve 200 ml etheru, ochlazen na -78°0 a bylo přidáno 25,2 ml / 63 mmol/

2,.5 N-n-butyllithia v hexanu. Reakční směs byla zahřáta na 0°0, udržována na této teplotě hodinu a ochlazena na -70°G, ml / 71,2 mmol/ diethyl-karbamylchloridu bylo dále přidáno. Reakce byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti a směs byln roztírána s nasyceným chloridem smonným. Po extrakci a sušení' byl produkt krystalizován z hexanu za vzniku 9,5 g / 62 %/ 3,4-dimethoxy-2-prppyl-N,N-diethylbenzamidu, b.t.

- 67°C.

Příklad 60 bylo

Postupem analogickým. 10,75 g / 33 mmol / 2 postupu, popsanému v Příkladu 63 -aminosulfony1-4,5-dimethoxy-6-isopropyl-N,N-diethylbenzamidu cyklizováno za vzniku 6,43 g 5,6-dimethoxy-4-isopropylsscharinu / b.t. 186 -188°0 /z etherhexan/, 5 g / 17,5 mmol / z tohoto množství bylo fenylthiomethylováno pomocí 2,48 ml / 26,3 mmol/ fenyIthiomethyIchloridu oodle postupu Příkladu 5 a chlorováno 3 ekvivalenty sulfurylchloridu za vzniku 85 me thoxy-4-iso pro py1sa charinu, hexan.

/ výtěžku 2-chlořmethy1-5,6-dib.t. 117 -119°0 z ethylacetatPotřebný benzamid byl získán z 2,3-dimethoxy-cú-methyl- 38 benzenethanu bromací, následující po karbanyláci, jak byla uvedena v Příkladu 6B, za vzniku meziproduktu 3,4-dimethoxy2-isopropyl-N,N-diethylbenzamidu. Roztok 66 ml 0,96 ™ sek-butyllithia byl přidán k 16,1 g / 57,6 mmol/ benzamidu ve 400 ml THF při -78ⁿG pod dusíkem. Po míchání po dobu 2 hodin byl oranžový anion cannulován do nadbytku oxidu siřičitého při -60°G. Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti a míchána 18 hodin pro odstranění S0₂· 10 ml sulfurylchloridu bylo přidáno při 0°G a reakce byla stripována. Sulfonylchlorid byl extrahován v EtOAc-ether, promyt vodou, sušen a stripován. Zbytek byl rozpuštěn v 80 ml THE a bylo přidáno 17 ml koncentro— . váného NH^OH při 0°G. Reakční směs byla krátce míchána při teplotě místnosti, stripována a rozetřena v 2 : 1 ether-hexan za vzniku 12,89 g / 62 % / 2-aminosulfonyl-4,5-dimethoxy-6isopropyl-N,N-diethylbenzamidu, b.t. 138 - 140°C.

Přiklad 7

K roztoku 9,3 ml / 0,058 mol / tetramethylethylendiaminu v 340 ml THF při -78°C bylo přidáno 52 ml 1,1M roztoku /0,057 mol/ s-butyllithia v cyklohexanu. Na roztok bylo potom působeno roztokem 11,37 g / 0,052 mol / 2-propyl-N,N-diethylbenzamidu v 75 ml THF při -78°C a roztok byl míchán patnáct minut a potom podroben působení roztoku 8,3 ml / 0,104 mol / ethaljodddu v THF. Roztok byl míchán hodinu a půl při -78°G , a potom rychle ochlazen přídavkem nasyceného chloridu amonného, přidávaného po kapkách při -78°C. Směs byla potom ponechána, aby se zahřála na teplotu místnosti, zředěna diethyletherem, promyta nejdříve zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou a potom nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, dále solankou, vysušena do sucha zy vzniku 12,91 g surového produktu, který byl chromatografován na silikagelu, a eluován 10% ethalacetat/hexan zy vzniku 3,23 g / 25 %/ 2-/3-pentyl/-N,Ndiethylbenzamidu, ve formě žlutého oleje.

Podle postupu, obdobnému postupu, popsanému v Příkladu 5 se tato látka / 3,05 g, 0,0115 mol/ v THF podrobila reakci s ·'

10,5 ml / 0,126 mol / 1,2 M roztoku s-butyllithia v cyklohexanu v přítomnosti 2,1 ml / 0,01č mol/ tetraměthylendiaminu.

Vzniklá sůl lithia potom reagovala nejprve s oxidem siřičitým a potom s hydroxylamin-O-sulfonatem sodným za vzniku

1,97 g / 52 %/ 2-aminosulfonyl-6-/3-pentyl/-N,H-diethylbenzamidu jako světle žlutých krystalů, b.t. 118 - 120°C / / 102°/ 1,84 g / 0,0056 mol / z tohoto množství bylo cyklizováno ve 22 ml refluxující ledové kyseliny octové za vzniku 1,28 g / 70 %/ diethalamonné soli. 4-/3-pentyl/-sacharinu, b.t.107,5 - 109,5°Tato sloučenina poskytla / 0,0037 mol /,. po reakci s 0,74 ml / 0,0055 mol/ chlormethylfenylsulfidu v přítomnosti 116 mg / 0,0004 mol / TBAB ve 45 ml toluenu, 1,93 g 2-fenylthio methyl-4-/3-pentyl/sacharinu ve formě světle žlutého oleje,

1,93 g / 0,0037 mol / z tohoto množství reagovalo s 0,59 ml /0,0073 mol / sulfurylchloridu v 37 ml MDO za vzniku 1,2 g 2-chlormethyl-4-/3-pentyl/sacharinu ve formě soětle žlutého oleje.

Příklad 8

Roztok 50,0 g / 0,27 mol/ 2,4-dimethoxybenzoové kyseliny v 60 ml / 98,0 g, 0,82 mol / thionylchloridu byl zahříván pod refluxem po tři hodiny·, potom ochlazen a nadbytel thionylchloridu byl oddestilován. Výsledný 2,4-dimethoxybenzoylchlorid byl rozpuštěn ve 150 ml MDC a na roztok bylo působeno roztokem 68 ml / 48 g, 0,66 mol/ diethylaminu v 500 ml MDC,směs byla ochlazena na 0°G. Po skončeném přidávání byla směs míchána po dobu patnácti minut při teplotě místnosti, potom promyta nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou a vysušena do sucha, zbyté 1 byl potom destilován ve vakuu za vzniku 44,78 g / 69 5?/ 2,4-dimethoxy-N,N-diethylbenzamidu, , bp 155 - 163°7/0,4 mra.

Podle postupu, který byl popsán v Příkladu 5, 10,0 g / 0,042 mol/ produktu v 250 ml THF bylo podrobeno reakci se 40,57 ml 1,1 M roztoku / 0,044 mol/ s-butyllithia v cyklohexanu a 6,35 ml / 0,042 mol /tetraměthylethylendiaminu v THF. Vzniklá sůl lithia potom reagovala nejprve s přibližně 40 ml oxidu siřičitého a potom s vodným roztokem / 0,13 mol/ hydroxylamin-0-sulfonátu sodného za vzniku 8,2ž g 2-aminosulfony 1-4,6-dime thoxy-N,N-di?áethylbenzamidu, 7,0 g z tohoto množství / 0,0022 mol / bylo cyklizováno v 80 ml refluxující ledové kyseliny octové za vzniku 6,6 g / 94 4 / diet?;y 1.amonné soli 4,6-dimethoxysacharinu použit na příklad uter.’ v dalším stupni bez dalšího čištění.

Tato sloučenina / 6,0 g, 0,019 mol/ poskytla po reakci s 3,82 ml / 0,028 mol / chlormethylfenylsulfidu v přítomnosti 0,611 g / 0,0019 mol/'ΤΒΑΒ ve 200 ml toluenu, 6,2 g / 89 %/ 2-fenylthiomethy1-4,6-dimethoxysacharinu, 5,82 g z tohoto množství / 0,016 mol / poskytlo po reakci s 3,23 g / 0,0019 mol·/ sulfurylchloridu ve 100 ml MOC 4,63 g / 100 %/ 2-chlormethy1-4,6-dimethoxysacharinu, b.t. 185 - 187°0.

Příklad 9A - 9G

Podle postupu, popsaného výše v Příkladu 5 při náhradě za zde použitý 2-methoxy-N,N-die:thylbenzamid příslušným 2-R^-R₂” R^-substituovaným-NjN-diethylbenzamidem, byly připraveny následující A-Rj-Rg-R^-^-halomethylsachariny, kde v každém případě R^ je; vodík, uvedené v TABULCE A, příprava byla uskutečněna přes odpovídající 2-fenylthiomethylsachariny. Kdekoli je ve sloupci, nadepsaném *’ b.t ./rozpouštědlo” a Výtěžek” bod tání / °C/, rozpouštědlo a výtěžek uvedeno pro každý z 2-nesubstituovaných sacharinů, jsou to 2-fenylthiomethylsachariny a 2-chlormethylsachariny. Ve všech případech byly meziprodukty., 2-fenylthiomethylsachariny , použity přímo v následujícím stupni bez další charakterizace nebo čištění.

O

OD «ς t41

	1
•H	XV
(U	P	Λί
(0	'>s	ω
Λ	>	>N
O
CD
ta	|	O
1		r-4
CM	C	Ό
X	f.	xa>
C5		P
r-l	•	xn
O	P	3
1	•	O
CM	p''

cí •C o

Cí </>

I

CM

X

O

X

0»

Λ •H

CC· x:

y o

I xu p

í?

I xv

A4 <w

JN

Ό

XV

P

O.

P	P
*>»	CV
>	X4
1	O
H	r-í
O	<3
lt	XV
	P
«	xg
•P	3
•	0
P	Q,

CM

OS f-4 «

i φ

i~ . a. VI A, X

	0	SO r>
•n	0		r* Os	rr Os	Os Ch
•0 §X	_ U' <=> >S Ό U o\ ·, x	0 cs' Os	0 00	O O ST	vo CO
0 ft. 2? Ό V·»	Λ X « H 0 -e m ui Os 0h	< 0 0 Os —	1 O Ό* 00	O Os m	«4 I vo CN tt	1
O	O	O
O	O ·«	O	»A O	<rs Os	νη <*»	CN VO

fO oo

Os oo

CS

Ό

CS i

O

Ό

CS

t <

Os, 'fr

Ό

Ό rΌ l

OS 00 t-»

SO oo r- w τ o Ss t—

«

Os

-O O (0 < SX

O w

ω

O

Ό x a ω

Os o

s

CN i ro •s (L.

CA

C2H5 i-PrOH

5,7-(CH₃O)2 /

K Tsbul diethy1anon /a/ sůl

..izolovaný

UOUZA v áa.

tupni lano /b/ ..'-substituovaný sacharin byl· připraven cyklizací dimethyl 3-aninosulfonylftalátu v methanolu v přítomnosti molárního ekvivalentu methoxidu sodného. Ester ftalátu byl připraven diazotací dimethy1-3-aminoftalatu, dekompozicí diazoniové seli oxidem siřičitým v přítomnosti chloridu mednatého a reakcí vzniklého dinethyl-2-chlorsulfonylftalátu amoniakem. / celkový výtěžek 84 % /·

Příklad 10

Podle postupu , shodného s postupem, popsaným v Příkladu 2, poskytne reakce 18,3 g / 0,1 mol/ sacharinu se 70 ml 37% formalinu v ethanolu 3,58 g / 70 % / 2-hydroxymethylsacharinu. Tento / 25g, 0,117 mol/ byl podroben reakci s 63,3 g / 0,234 mol/ fosfortribromidu v diethyletheru za vzniku 29,8 g / 92 % / 2-brommethylsacharinu, b.t. 155 - 157°C.

Příklad 11

K roztoku 4 g /9,0175 mol / 6-nitrosacharinu ve: 240 ml ethanolu bylo přidáno 4,4 g / 0,0175 mol/ ethoxidu thalia a směs byla ponechána stát při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, chlazena asi 16 hodin a pevná sraženina byla shromážděna a vysušena za vzniku 7,6 g / 100 %/ soli thalia 6-nitrosacharinu. Produkt byl suspendován v 50 ml DMF a na směs se působilo 3,07 g / 0,0194 mol·/ chlormethylfenylsulfidu, směs byla vyhřívána na teplotu přibližně 63°C po dobu pěti hodin a ponechána stát při teplotě místnosti po asi 16 hodin, potom byla vlita do ledové vody. Surový produkt, získaný filtrací, byl míchán v MDC a filtrován k odstranění solí thalia. Filtrát byl zbaven rozpouštědla a výsledná světle žluté pevná látka byla podrobena sonikaci s teplým ethanolem a opět znovu shromážděna a vysušena za vzniku 4,6 g / 75 % / 6-nitro-2-fenylthiomethylsacharinu, b.t. 161 - 163°C. Tato látka poskytla po reakci se sulfurylchloridem v MDC za použití postupu, popsaného výše v Příkladu 4, 3,7 g 2-chlotmethyl-6-nitrosacharinu.

Příklad 12

Roztok 49,8 g / 0,199 mol/ 2-hydroxy-5-/l,l,3,3-tetra- 43 methylbutyl/benzoové kyseliny ve 200 ml methanolu byl zahříván na 50°C a pak bylo po kapkách přidáno asi 80 g kyseliny sírové intenzitou pro udržení reakce pod reťluxem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem dalších 11 hodin, potom ^eh ochlazena a rozdělena na vodu a' ethylacetát. Organická vrstva byla promyta nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, dále solankou,, sušena nad síranem sodným a vysušená do sucha poskytla 48,6 g / 92 %/ methyl 2-hydroxy-5-/l,1,3,3-tetraměthy1butyl/benzoatu.

Tato sloučenina byla rozpuštěna ve 250 ml OMF a podrobena působení nejdříve 40,4 g / 0,36 mol/ l,4-diazabicyklo/2,2,2/ oktanu, potom 33,4 g / 0,27 mol/ Ν,Ν-dimethylchlorthiokarbamatu a 100 ml DMF. Reakční směs byla zahřívána při 45°G přibližně osm hodin, ochlazena, nalita do led/voda a koncentrovaná kyselina chlorovodíková a potom extrahována ethylacetatem. Spojené organické extrakty byly promyty zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom hydrogenuhličitanem sodným a dále solankou a vysušeny do such poskytly 48,2 g / 76 % / methyl 2-/N,N-dimethilthiokarbamoyloxy/-5-/1,1,3,3-tetramethylbutyl/benzoatu, který byl zahříván při 220°G po dobu 15 hodin, potom ochlazen rozpuštěn v toluenu a chromatografován na silikagelu, po vymytí 1 : 9 ethylacetát : toluen bylo získáno 3,6 g / 14 %/ methyl 2-/N,N-dimethylkarbamylthio/5-/1,1,3,3-te tramě thylbutyl/benzoatu.

Roztok této látky / 0,025 mol / ve 40 ml MOC byl podroben působení 80 ml ledové kyseliny octové, za míchání a potom 16 ml vody. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0°G a přibližně po dobu pěti minut byl reakční směsí probubláván chlor při udržování tepploty mezi 5 a 24°G. Reakční směs byla míchána po dalších 30 minut, koncentrována ve vakuu a zbývající roztok byl nalit do ledové vody. Po extrakci směsi s ethyl— acetatem a izolaci produktu ze spojených organických extraktů bylo získáno 6,8 g / 78 %/ methyl 2-chlorsulfony1-5-/1,1,3,3tetramě thylbutyl·/ benzoátu.

Produkt / 9,0 g, 0,026 mol/ byl rozpuštěn v THF a přidán ke 100 ml koncentrovaného hydroxidu amonného při chlazení v ledové lázni. Výsledný roztok byl míchán po asi 16 hodin, potom koncentrován ve vakuu a koncentrovaný roztok byl okyselen na pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs byla ρο několik hodin míchána a oddělený pevný podíl shromážděn, promyt vodou a vysušen s výtěžkem 9,0 g 5-1,1,3,3tetraměthylbuty1/sacharinu, b.t.213 - 215°C.

V dalším postupu, obdobném postupu, popsanému v Příkladu 11, 9,0 g / 030 mol / produktu reagovalo s thalium ethoxidem v ethanolu a výsledná sůl thalia s 3>33 g / 0,021 mol/ chlormethylfenylsulf idem v OMF za vzniku 5,76 g / 66 /

2-fenylthiome thyl-5-/l,1,3,3,-tetramě thylbuty1/sacharinu, z tohoto množství 3,3 g / 0,007 mol/ bylo podrobeno reakci s 0,944 g sulfurylchloridu v MDC a bylo získáno 1 g / 41 %/ 2-chlormethyl-5-/l,1,3,3-tetramě thyl/butylsacharinu.

Přiklad 13'

Následujícím postupem, obdobným postupu, popsanému v Příkladu 12 výše, reagovalo 15,5 g / 0,086 mol/ ethyl-2hydroxy-6-methylbenzoatu s 15,9 g / 0,129 mol/ N,N-dimethylchlorthiokarbamatu v přítomnosti. 19,3 g / 0_r172 mol/ 1,4-dia— zabicyklo/2,2,2/oktanu v DMF za vzniku 22,1 g / 96 %/ ethyl2-/N,N-ďimethylthiokarbamoyloxy/-6-methylbenzoatu, který byl zahříván při 220°C po dobu 10 hodin. Produkt byl čištěn chromát ogryficky na siiikagehu v MDC za vziku ethyl-2-/N,N-d.imethylkarbamylthio/-6-methylbenzoatu ve formě červeno-hnědého oleje.

Roztok této látky / 22,6 K, 0,0844 mol/ ve 170 ml MDC byl opracován 340 ml ledové kyseliny octové a 68 ml vody za chlazení v lázni led-aceton a reakční směsí probublával chlor po dobu 10 až 15 minut. Reakční nádoba byla evakuována, aby se odstranil nadbytek chloru a MDC a směs byla nalita do vody a a rozdělena na MDC a vodu. Organická vrstva po vysušení a odpaření k suchu poskytla 19 g ethal-2-chlorsulfonyl-óme thylbenzoatu, z čehož 5 g / 0,019 mol/ reagovalo s koncentrovaným hydroxidem amonným v THF za vzniku 6,1 g / 67 %/

4-methylsacharinu.

Postupem, obdobným tomu, který byl popsán v Příkladu 11 výše, byl produkt převeden na sůl thalia reakcí s 12,8 g / 0,01512 mol/ ethoxidu thalia v ethanolu a sůl thalia reagovala. se 6,7 g / 0,0427 mol/ chlormethylfenylsulfidu v DMF za vzniku 6,85 g / 50 '%/ 2-fenylthiomethy1-4-methylsacharinu,

Reakce této '+5 “ sloučeniny / 6,7 g, 0,021 mol/ se sulfurylchloridem v MOC poskytlo 4,9 g / 95 7/ 2-chlormethy1-4methyIsacharinu.

Příklad 14 A

Směs 75 g / 0,36 mol/ 3,3-dithiobispropionové kyseliny, 102 ml thionylchloridu a katalytického množství pyridinu byla míchána po dobu kolem 24 hodin a potom odpařena do sucha ve vakuu. Na zbytek bylo působeno MOC a byl znovu odpařen do sucha:, aby se odstranil zbytkový thionylchlorid a pyridin a bylo získáno 87 g / 98 7/ odpovídajícího bis chlorid kyseliny, 44,8 g / 0,18 mol/ z tohoto množství bylo rozpuštěno v THF a po kapkách přidáno k roztoku 77,16 g / 0,72 mol/ benzylamidu v THF. Směs byla míchána po dobu dvou hodin při teplota 40 až 45°3, ochlazena a vysrážený pevný podíl byl shromážděn, promyt vodou a vysušen za vzniku 59 g / 84 %/

3,3-dithiobispropionové kyseliny N,N*- ČLibenzylkarboxamidu, b.t. 162 - 165°C.

Re-akce 7,0 g / 0,018 mol/ této sloučeniny s 10,25 g / 0,076 mol·/ sulfurylchloridu v MD0 poskytla směs 2-benzyl2H-isithiazol-3-onu a 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-onu, které byly ve značné míře separovány jeden od druhého sonikací v MDC / nejlepší solubilizace /. Nerozpustný materiál byl oddělen filtrací' a chromatografován na silikagelu s MDC.

Takto byl··· získán 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3“on, b.t. 58 - 68°C.

Roztok 10 g / 0,044 mol/ této sloučeniny v MDO byl ochlazen na 0°C a podroben působení 7,6 g / 0,044 mol·/ 3-chlor perbenzoové kyseliny, směs byla míchán?

a potom byla přidána druhá dávka, 7m6 g ny. Směs byla zfiltrována, futr promyt MDG a filtrát promyt nasyceným hydrogenuhličitanam sodným, potom solankou, vysušen nad síranem sodným, a vysušen do sucha, zbytek byl chromá— togrsfován v MOC na silikagelu, produkt eluován 50 : -0 hexan : MDC za vzniku 7,1^ g / ·?-6 V 5-chlor-2-benzyl-2H-isot h i a z o 1 - 3 - o n u -1 - o x i d u.

Roztok 1,1 g / 0,0045 n po dobu 10 minut perbenzoové kyseli.ny v 8 ml ben:o sioucu lo!/ zenu bvl podroben působení 0,55 g / 0,0051 mol/ 2-methoxyfu- 46 ránu a roztok byl zahřát v tlakové nádobě na teplotu 70 °C po dobu 11/2 hodiny a potom ochlazena zachycený pevný podíl promyt benzenem a vysušen za vzniku 2-benzyl-7-hydroxy-4methoxybenzisothiazol-3-on-l-oxidu, b.t. 235 - 237°0.

Směs produktu / 1,85 g, 0,006 mol/, 2,48 g / 0,018 mol/ uhličitanu draselného a 1,70 g / 0,012 mol/ methyljodidu v acetonu byla zahřívána pod refluxem po dobu 11/2 hodiny a potom ochlazena a vlita do vody. Separovaný pevný podíl byl zachycen filtrací* promyt vodou a vysušen za vzniku 1,70 g / 89 %/ 2-benzyl-4,7-dimethoxybenzisothiazol-3-on-l-oxidu, z čehož. 1,13 g / 0,0035 mol/ bylo oxidováno 1,20 g / 0,007 mol/ 3-chlor-perbenzoovou kyselinou v MDC postupem, popsaným výše, za vzniku 1,03 g / 99 %/ 2-benzyl-4,7-dimethoxysacharinu

Směs 2,Q7g / 0,0062 mol/ produktu, 1,37 g / 0,02 mol/ mravenčanu amonného a 1,5 g / 10 %/ katalyzátoru, palladium -na-uhlí v 80 ml methanolu byla zahřívána pod refluxem po dobu jedné hodiny, potom ochlazena a filtrována, filtrát byl upraven k suchu za vzniku 0,92 g / 57 'V amonné soli 4,7-dimethoxysacharinů.

Roztok 1,11 g / 0,0042 mol/ amonné soli byl rozpuštěn v DMF, bylo přidáno 0,67 g / 0,0042 mol/ chlormethylfenylsulfidu a roztok byl zahříván pod refluxem po dobu osmi hodin a potom byl ochlazen a vlit do vody.

Separovaný pevný podíl byl zachycen, promyt vodou a vysušen za vzniku 0,50 g / 33 % / 2-fenylthiomethyl-4,7-dimethoxysacharinu.

Reakce této sloučeniny / 0,5 g, 0, 0013 mol/ se sulfurylchloridem v MDC za použití postupu, popsaného výše v Příkladu 4, poskytla. 0,22 g / 58 % / 2-chlormethy 1-4 ,7-dimethoxysacharinu.

Příklad 14 B a 14 0

Podle postupu, obdobného postucu, oooson^f'mu v Příkladu 14 byly připraveny další deriváty 2-chlormethyLsachorinu následovně :

Příklad 14 3

Reakc?'

5,8 g / 0,024 mol·/ 5-chlor-2-benzyl-2H-isothia- 47 zoi-3-on-l-oxidu se 3,76 g / 0,033^ ol/ 2-ethofuranu bylo získáno 3,05 g / 40 %/ 2-benzy1-4-ethoxy-7-hydroxybenzisothiazol-3-on-l-oxidu, z čehož ^,7 g reagovalo s 3,6 g / 0,0197 mol/ 2-/2-methoxyethoxy/ethylbromidu v přítomnosti 4,95 g / 0,0358 mol·/ uhličitanu draselného ve 125 ml me thylethylketonu a 25 ml DMF za vzniku 7,0 g / 93 % / 2-benzy1-4-ethoxy7-/2-/2-methoxye thoxy/-ethoxy/benzisothiazol-3-on-l-oxidu, který byl oxidován jako dříve 3-chlorperbenzoovou kyselinou v MDO za vzniku 2-benzy1-4-ethoxy-7-/2-2-methoxyethoxy/ethoxy/ sacharinu. Debenzylaci 6,6 g / 0,015 mol/ této sloučeniny se 3,34 g / 0,053 mol/ mravenčenu amonného v přítomnosti 6,4 g 10% katalyzátoru, palladium-na-uhlí vímetanolu 'by la^zí skána: amonná sůl 4-ethoxy-7-/2-2-methoxyethoxy/-ethoxy/sacharinu, který reagoval s 2,38 g / 0,015 mol/ chlormethylfenylsulfidu ve 100 ml DMF za vzniku 1,46 g / 21 %/ 2-fenylthiomethyl-4— ethoxy-7-/2-2-methoxyethoxy/-ethoxy/sacharinu, b.t. 73 -75°C, / z isopropanolu/. Působením 1,4 g / 0,0029 mol/ produktu na sulfurylchlorid v MDO bylo získáno 1,16 g / 100 %/ 2-chlorme thyl-4-ethoxy-7-/2-2-methoxyethoxy/ethoxy/sacharinu.

Příklad 14 0

Reakce 3,03 g / 0,01 mol/ 2-benzyl-7-hydroxy-4-methoxybenzisothiazol-3-on-l-oxidu/Příklad 14 A/ s 2,01 g / 0,011 mol/ 2-/2-methoxyethoxy/ethylbromidu v methylethylketonu v přítomnosti 2 g /0,015 mol/ uhličitanu draselného poskytla 2,58 g / 64 %/ 2-benzyl-4-methoxy-7-/2-/2-methoxy/ethoxybenzisothiazol-3-on-l-oxid, který po oxidaci s 1,1 g /0,0063 mol·/ 3-chlorperbenzoové kyseliny v MDO poskytl 2-benzyl-4methoxyv7-/2-/2-methoxy/ethoxy/εacharinu. Debenzylaci 0,25 g / 0,0006 mol/ produktu 0,13 g / 0,0021 mol/ mravenčanem amonným v methanolu v přítomnosti 0,25 g 10% palladia-na-uhlí vzniklo kzerý po reakci se

0,21 g / 100 7/ amonné soli 4-methoxy-7-/2-/2-methoxyethoxy/ethoxy/sacharinu. Reakce: 1,4 g / 0,004 mol/ amonné soli s 0,63 g / 0,004 mol/ chlormethylfenylsulfidu v DMF poskytla 2-fenylthiome thy1-4-me thoxy-7-/2-/2-methoxy-ethoxy/e thoxy/sacharinu, poskytl 0,53 g / 35%/ sulfurylchloridem v rinu

2-chlormethy1-4-me thoxy-7-/2-/2-methoxyethoxy/-ethoxy/sacha48 Příklad 19

Roztok 1,89 g / 0,011 mol/ d-iethylaminosulfurtrifluoridu /DAST/ ve 20 ml MDG byl přidán k suspenzi 2,13 g / 0,01 mol/ 2-hydroxymethylsasharinu ve 28 ml MDG při udržování reakční směsi na teplotě -78°G.

Reakční směs byla míchána při teplotě -78°G po dobu jedné hodiny a byla ponechána pomalému vzestupu teploty na teplotu okolí, směs byla míchána po dobu 16 hodin a potom vlita do ledové vody. Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou, vysušena nad síranem hořečnatým dio sucha za vzniku 2,2 g produktu, který byl rekrystalizován z ethylacetátu za vzniku 1,6 g / 74 %/ 2-fluormethylsacharinu, b.t. 96 - 98°C.

Příklad 16 A

K roztoku 0,5 g / 0,0025 mol/ 4-methylsacharinu v THF ochlazené na teplotu -78°C v lázni suchý led/aceton byl po kapkách přidáván za míchání roztok 5,2 ml 1,3 M roztoku s-butyllithia v cyklohexanu. Směs byla míchána další hodinu při -78°C a potom byla podrobena působení 0,16 ml / 0,025 mol/ methyljodidu po dobu 1-1/2 hodiny. Směs byla míchána hodinu 45 minut přidána k 25 ml 1 N chlorovodíkové kyseliny , reakční směs byla zásaditá, vodný roztok směsi byl extrahován s chloroformem a potom okyselen a extrahován s ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promytyi 10% thiosulfátem sodným, potom solankou, vysušeny nad síranem sodným do sucha za vzniku produktu, jehož PMR spektrum prokázalo směs, sestávající ze 78 % 4-ethylsacharinu a 21 % 4,7-dimethylsacharinu.

Podle postupu, obdobnému postupu, popsanému v Příkladu 4 výše,, reagoval surový materiál / 0,47 g, 0,0022 mol/ s 0,24 ml / 0,0028 mol/ chlormethylfenylsulfidu v toluenu v přítomnosti tetrabutylamoniumbromidu a produkt byl chromatografován na silikagelu, eluován MDG, 5 ml frakce byly shromážděny. Prvních 420 ml eluátu bylo vypuštěno. Dalších 20 frakcí poskytlo po odpaření 0,07 g materiálu, převážně 2-fenylthiomethyl-4,7dimethylsacharinu, který byl ponechán mimo. Dalších 25 frakcí poskytlo 0,37 g 2-fenylthiomethyl-4-ethylsacharinu, který reagoval se sulfurylchlorideqj v MDG za vzniku 0,19 g / 66 % /

2-chlorme thyl-4-e thylsacharinu. Přiklad 16 B

Podle postupu, obdobného postupu, popsanému v Příkladu 16 A, reagovalo 10 g / 0,051 mol/ 4-methylsacharinu v THF s 86 ml / 0,10 mol·/ 1,18 M roztokem s-butyllithia v cyklohexanu a na výsledný roztok bylo působeno 'k,5 1 / 0,0:0 ~'Ί/ ethyljodidu za vzniku 10,15 g / 89 %/ 4-propylsaeharinu, který po reakci s 5,32 ml / 0,056 mol·/ chlormethylfenylsulfidu v toluenu v přítomnosti tetrabutylamoniumbromidu poskytl surovou směs, která byla izolována chromatografleky na silikagelu, 2-fenylthiomethy1-4-propylsacharin ve formě oleje, 1,8 g / 0,0052 mol/ z tohoto množství po reakci s 1,25 ml / 0,016 mol/ sulfurylchloridu v MDC poskytlo 9,94 g / 66 %/ 2-chlor-methyl4-propylsacharinu.

Příklad 16 C

Výhodná alternativa přípravy podle Příkladu 16 A je následující :

K roztoku 5,13 g / 25 mmol/ Ν,Ν-2-triethy.lbenzamidu v THF / řO ml/ při teplotě' -78°C byl přidán roztok LDA / Aldrich 2,0 M, 15,63 ml, 31,25 mmol·/. Roztok byl zahříván na -10°C ledovou vodou po více než 1 hodinu, potom ochlazen na teplotu -78°C směsí suchýled-aceton. TMSC1 / 6,34 ml, 50 mmol/ byl přidán při téměř -78' C a reakční směs byla potom převedena po 1 hodině na teplotu místnosti. Na reakční směs bylo potom působeno nasycený NH_{4C1 a byla extrahnvína eth6ren} / _{2 x 103 ml/}, sušena nad MgRO^, stripována a zbytek byl destilován v ”Xugelrohr /130 - 140°C, 0,65 mm/ a bylo získáno 6,51 g / 94 %/

Ν, N - d i e t hy 1 - 2 - /1 - /1 r i m e t hy 1 s i 1 y 1 / e t hy i / b e n z a m i d u.

X roztoku sek-3uLi / 0,97 M,5,10 ml, 4,96 mmol/byl přidán TMFDA / 0,75 ml, 4,96 mmol·/ v THF při teplotě -78° 3 byl přidán amid / 1,25 g, 470 mmol/ v THF. Nadbytek 80,, urt:hlí •78° 3 a potom došlo k ohřátí , c o l u m 3. o t n o o *, .*. · o

THF ty odstraněn ve vakuu, potom reagoval při O J se dvěma ekvivalenty 1 : 1 roztoku hydroxidu sodného / 0,36 g, 9,0 mmol/ a hydroxylamin-Q-sulfonovou kyselinou / 1,0 g, 9,0 mmol/ ve vodě. Reakční směs byla potom míchána při teplotě místnosti 00 dobu 4 h^din, extrahována RtOAc a chromatografována no sílí5J kagelu s 207$ ethalacetat/hexan za vzniku 0,62 g / 47 °$/ 2-aminosulfonyl-N,N-die thy1-6-/1-/trime thylsilyl/e thy 1/benzamiďu. Benzamid; / 0,95 g, 2,66 mol/ byl refluxován v ledové kyselině octové / 20 ml/ po dobu 18 hodin, stripovrn do sucha, roztírán s horkým cyklohexanem / 30 ml·/ a stopou StOAc / 3 ml/, ochlazen se škrábáním a filtrován. Bylo získáno 0,81 g / 85 %/ 4-/l-/trimethylsilyl/ethyl/-sacharinu, b.t. 123 - 125^σ0.

K trimethylsilylethylsacharinu / 0,25 g, 0,70 mmol·/ v DMF / 9 ml/ byla přidána při teplotě místnosti voda / 1 ml/ a fluorid cesia / 0,75 g, 4,94 mmol, 7 ekvivalentů/. Po 7 hodi nách byla reakční směs vlita do 5% NaOH a extrahována EtOAc. Vodná vrstva byla okyselena 12 N HC1 a extrahována EtgOEtOAc /1 : 1/, sušena ned Na₂S0^, filtrována a stripována za vzniku bezbarvého pevného podílu v kvyntitativním výtěžku. Ten byl rekrystalován z 5% Et₂O/hexany za vzniku 0,091 g / 64 7$/ 4-ethylsacharinu, b.t. 183 -185°C.

Přiklad 17

0,07 vzorku materiálu, získaného z ranných frakcí chromatograf ické separace, popsané výše v Příkladu 16 A, sestávající především z 2-fenylthiomethyl-4,7-dimethylsacharinu bylo podrobeno reakci s 0,05 mi sulfurylchloridu v MDC a produkt byl rekrystalizován z cyklohexan-ethylacetátu za vzniku 20 mg / 51 7$/ 2-chlormethy1-4,7-dimethylsacharinu, b.t. 107 - 108°0.

Příklad 18

K roztoku 40,0 g / 0,174 mol·/ 2-isopropyl-4-methoxybrombenzenu v 600 ml dietheru při 0°0 bylo přidáno 103,68 ml / 0,175 mol·/ 1,69 m roztoku butyllithia v diethyletheru.

Po skončení přidávání byl roztok ochlazen na teplotu , což trvalo jednu hodinu a míchán dalších pět hodin při teplotě místnosti, potom znovu ochlazen na teplotu -78°0 a podroben působení roztoku 23,68 g / 0,175 mol/ N,N-diethylksrbamylchloridu v 80 ml diethyletheru. Výsledný roztok byl míchán po dobu přibližně 12 hodin, kdy reakční teplota stoupala a potom byl přidán nasycený roztok chloridu amonného . Vodná a organická vrstva byly odděleny, vodná vrstva

- 71 zpětně extrahována s ethylacetátem a spojené organické extrakty byly oromyty jednou solankou, pak sušeny a roztok, převedený do sucha poskytl surový produkt, který byl chromátogra fován na silikagelu, eluová.n 30¾ εthalacetat/hexan za vzniku

34,4 g / 79 2-isopropyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu ve formě oleje, který byl použit jako takový v příštím stupm bez dalšího cistám. Je-li Lověn a vařen při teplatě 123 Podle postupu, obdobnému žádoucí, může být olej destiaž 129°0/ 0,2 až 0,3 mm.

postupu, popsanému v Příkladu 5 výše, byla tato sloučenina / 15,0 g, 0,060 mol/ ve 100 ml diethyletheru podrobena reakci se 77,8 ml / 0,784 mol·/ 1,2 M roztoku: s-butyllithisf v cyklohexanu v přítomnosti 6,98 g / /0,06 mol/ tetraměthylethylendiaminu. Vzniklá sůl lithia reagovala nejdříve s 50 ml oxidu siřičitého a potom s 0,181 mol hydroxylamin-0-sulfonátu sodného za vzniku 11,6 g / 59 %/

2-aminosulfonyl-6-isopropyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu, b.t. 103 až 105°0 / z ethylacetat/hexan/, z čehož 11,0 g / 0,034 mol/ bylo cyklizováno ve 200 ml refluxujicí ledové kyseliny octové za vzniku 10,3 g diethylamonné soli 4-isopropyl-6-methoxysacharinu, b.t. 132 až 135°C.

Tato sloučenina / 0,030 mol/ po reakci se 6,14 ml / 7,25 g, 0,046 mol/ chlormethylfenylsulfidu v přítomnosti 0,98 g / 0,003 mol/ TBAB ve 250 ml toluenu, poskytla 10,1 g / 88 7'/ 2-fenylthiomethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu ve forma oleje, 9,7 g / 0,0026 mol/ z tohoto množství' po reakci se 3,1 ml / 5,21 g, 0,039 mol/ sulfurylchloridu v MDO, poskyt la?6,9 g / 88 %/ 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu, b.t. 151 až 152°G.

Příklad 18 B

Bylo postupováno i podle alternativního postupu :

K roztoku 300 ml N,N,Ň,N'^z-te tramě thyle thy lendiaminu /TMEDA/ /1,99 molů/ ve 4 1 bezvodého etheru bylo přidáno ^50 ml sek.-BuLi

-Cul'

- v s.*. . tc;

νΊ Ώ 7.

1,3 1-/ a systém byl ochlazen ns -·0Ό Ροζό··Ί 4,2 ; -'-is opropy 1-4-rne dhyxyamidu / 1,82 molů/ v 300 ml byl po kapkách přidáván po dobu 30 minut / :e z v one no e di: eru ;eoiota byla

- 52 udržována běhen přidávání na hodnotě -60°G nebo nižší/.

Po skončeném přidávání bylo reakční směs míchána' při -70' G po dobu jedné hodiny a ponechána k ohřívání na teplotu -50°C. Po tom, kdy byla teplota po 30 minut na hodnotě -50°G, byla reakční směs opět ochlazen- na teplotu -70°C. K tomuto míchanému roztoku bylo přidáno přes ochrannou trubičku 200 g SOj ve 200 mlsuchého etheru, předchlazeného na -40°C pod přetlakem dusíku po dobu 20 minut. Teplota reakční směsi byla v průběhu přidávání udržována pod -40°G. / Téměř okamžitě se vyloučila bílá práškovitá sraženina aryllithium sulfinatu/.

Po skončeném přidávání byla odstraněna lázeň s ledem, a reakční směs byla ponechána po dobu dvou hodin při míchání za teploty místnosti. Byla ochlazena na -5°G a k tomuto míchanému roztoku bálo po kapkách přidáváno 190 ml sulfurylchloridu / 2,36 molů/ v průběhu 15 minutového udržování teploty pod 10°C během přidávání. Po dalším míchání po dobu 30 minut při teplotě' 0 až 5°0, byla odfiltrována bílá nerozpustná sraženina a promyta 2 1 bezvodého etheru. Po odstranění rozpouštědla za atmosferického tlaku byl získán sulfonylchlorid jako surový tmavý olej. Tento surový sulfonylchlorid bal rozpuštěn v 1,4 1 THF, ochlazen na -10°G a bylo přidáno 540 ml koncentrovaného NH^OH / 28 %/v dávkách, v průběhu 15 minut / teplota byla během přidávání udržována na 15°G nebo níže/. Po míchání po dobu 15 mihutpři teplotě místnosti.. byl odstraněn THF a nadbytek amoniaku pod vakuem a vznikl· tmavý olej, který byl zředěn 6,0 1 vody a okyselen 3 N HG1 na pH 1,světle žlutý pevný podíl byl shrom^zódín filtrací a oromyt 510 ml vojv. Pevný ooníl byl vysušen ρ:^ς1 60*0 pod vakuem / 18 hodin/a rekrystalizován ze směsi 800 mi ethylacetatu a 3 1 hexanu za vzniku 429 g / 72 ³'/ 2-eminosulfonyl-6-isopropyl-4-raethoxy-N,N-diethyibenz8midu, b.t. 122 až η o c θ π

X 6. / ·

Roztok 429,6 g diethylbenzamidu / 1,31 molů/ v l,p l xy se-Líny octové by zen na teoiotu mís + rrei luxován po „.oou msti s rozpouštědlo ^b y i o o η o t _ran« no ve upraveno na hodnotu 1 pomocí 6 N HGi.

vakuu. Olejovitý zbytek byl· rozpuštěn v 6 1 vody a pH bylo

Surový produkt byl shro

- 53 mážděn filtrací a promyt 2 1 vody. Pevný podíl byl sušen ve vakuu při teploto 60°C po dobu 18 hodin o rekrystalizován z ethylacetat/hexan za vzniku 303 g / 91 %/ 4-isopropyl-6-methoxysacharinu, b.t. 188°0.

K suspenzi 24 g paraformaidehydu / 0,8 molu/ a 86,4 g chlortrimethylsilanu / 1,6 mblů/ ve 200 ml 1,2-dichlorethanu bylo přidáno 0,8 ml bezvodého chloridu cíničitého a vznik lý roztok byl míchán v parní lázni po dobu jedné hodiny. Na konci této doby bylo přidáno 51 g 4-isopropyl-6-methoxysacharinu /0,2 molu/ k čistému roztoku a reakční směs byla dále refluxována po dobu 18 hodin. Byla ochlazena na teplotu místnosti a vlita- do vody, organická vrstva oddělena a promyta· 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva byla sušena nad befcvodým síranem horečnatým a koncentrovaná pod vakuem za vzniku surového produktu. Byla vyčištěna krystalizací z ethylacetat/hexan za vzniku 57 g / 87 %/ 2-chlornethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu, b.t. 151°C. Příklad 19

K roztoku 1,0 g / 0,0039 mol/ 4-isopropyl-6-methoxysa— charinu v 15 ml MDO bylo přidáno 1,28 g / 5,12 ml/ 1 M rozto ku tribromidu boritého v MDO při teplotě místnosti. Po skončení přidávání byla reakční směs zahřívána pod refluxem po dobu přibližně pěti hodin, ochlazena, vysušena ve vakuu do sucha a-na zbytek bylo působeno ledem a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vodný roztok byl extrahován jednou ethyl acetatem a potom okyselen na hodnotu pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Extrakcí směsi ethylacetat/diethylether / 8' : 2/, vysušením organických extraktů a odstraněním rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 0,9 £ / 96 3/ 6-hydro xy-4-isopropylsacharinu ve formo bílého krystalického pevného podílu, který byl použit jako takový v dalším stupni..

Byl také použit alternativní postup. K míchané suspenzi 62,74 g / 0,47 mol/ AlCl^ v -Ό0 mi chloroformu p*i 0°0 bylo přidáno 43,9 g / 0,7 mol/ exhanthiolu. Během několika minut vznikl čirý roztok. K tomuto roztoku bylo přidáno 20,0 / 0,078 mol/ 4-isopropyl-6-methoxysacharir.u v 550 ml ento m chloroformu v průběhu 30 minut. Tento roztok byl ponechán k vyhřátí na RT a míchán po dobu 3 aň 4 hodiny při 60°C.

Po ochlazení byla směs vlita do ledové vody a okyselena zředěnou HCl. Vyloučený pevný podíl byl shromážděn filtrací', promyt vodou a vysušen za vzniku 18,4 g / 97 ‘V 6-hydroxy-4-isopropylsacharinu.

Podle postupu, obdobného postupu, popsanému v Příkladu 4 výše, byla tato sloučenina / 0,004 mol/ podrobena reakci. s 0,61 ml / 0,0046 mol·/ chlormethylfenylsulfidu v toluenu v přítomnosti 0,133 g / 0,004 mol/ TBAB za vzniku 0,32 g / 21 %/ 6-hydroxy-4-isopropyl-2-fenylthiomethylsacharinu, b.t, 127 - 129,?C, 1,78 g z tohoto množství reagovalo s 0,43 ml / 0,73 g / sulfurylchloridu v MDC za vzniku 1,2 g / 84 *&/ 2-chlormethyl-6-hydroxy-4-isopropylsacharinu, b.t. 149-150°C.

Příklad 19 A

Podle postupu, obdobného postupu, popsanému v Příkladu 19, 4-methoxy’sacharin i může být následně konvertován ná 4-hydroxysacharin, 4-hydroxy-2-fenylthiomethylsacharin a 2-chlorme thy1-4-hydroxysacharin.

Příklad 20 g /0,0207 mol/ 6-hydroxy-4-isopropylsacharinu bylo rozpuštěno ve 150 ml methanolu a 3,4 g / 0,0104 mol/ CS2CO3 bylo přidáno. Směs byla míchána po dobu 3 až 4 hodiny při RT. Nadbytek methanolu byl odstraněn pod sníženým tlakem a zbytek byl. sušen po dobu 2 hodin ve vysokém vakuu. Tento zbytek byl potom rozpuštěn ve 110 ml DMF a 0,32 g / 0,0209 mol/ chlormethylfenylsulfidu bylo přidáno. Míchaná směs byla zahřívána na 70 až 75°0 po dobu 12 hodin, ochlazena, opracována ledovou vodou a extrahována se 600 ml 4 : 1 ethylacetát : ether. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným NaOl a vysušena. Rozpouštědlo byl vyjmuto pod sníženým tlakem. Zbytek byl čištěn chromatograf leky s 20% ethylacetátem v MDC. Eyly získány 4,5 g / 60 V 6-hydrox.y-4-isopropyl-2-fenylthiomethylsacharinu, b.t. 150 - 151°C, který poskytl po reakci se sulfurylchloridem, jak bylo popsáno v Příkladu 19, 2-chlormethyl-6-hydroxy-4-isopropylsacharin jako dříve.

Příklad 21 .oku 5-chlor-2-’oenzyl-4-isotkiazolin-3

Het. Ohem. 8^ 751, 1971/ /9,4 g, 0,04 mol/ v IDO / LOO ml/ byl přidán jeden podíl 80 až 85% 3-chlorperoxybenzoové kyseliny / 10,8 g, 0,06 mol/ a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti pres noc pod dusíkem. Pevné sraženiny byly odfiltrovány a promyty MDC / 50 ml/. Kombinované filtráty byly odpařeny téměř do sucha a zbytek rozdělen mezi ethylacetát /300 ml/ a nasycený NaHOO^ / 100 ml/. Vrstvy byly odděleny a organická fáze promyta nasyceným KaJIOO^ / 2 x 100 ml/, solankou / 1 x 100 ml/ a vysušena. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 10,0 g / 99 %/ 5-chlor-2-benzyl~4-isothiazolin-3/2H/-on-l-oxid jako světle žlutý olej.

1-oxid / 10,0 g, 0,04 mol/ v ledové kyselině octové /200 ml/ byl podroben působení 30% ^Η2θ2 θ’⁸® mol/ a zahříván na parní lázni po dobu 2 hodiny a během této doby bylo přidáno dalších 30 ml / 0,26 mol/ 30% ^2°2’ ^Po ším hodinovém zahřívání na parní lázni byla reakční směs ochlazena^na teplotu místnosti a vlita do ledové vody /11/ a míchána. Pevné sraženiny byly shromážděny filtrací, promyty vodou / .2 x 100 ml/, hexany a sušeny na vzduchu za vzniku 4,8 g / 45 %/ 5-chlor-2-benzyl-4-isothiazolin-3/2H/on-1,1-díioxidu ve formě bezbarvé pevné látky.

Dioxid / 1,2 g, 4,7 mmol/ byl smísen se 2,02 g / 11 mmol/ 2-trimethylsiloxy-5-methylhexa-l,3-dienu / připraveného z 5-methylhex-3-enu podle metody E.J. Oorey at al.,Tet. Lett. 495, 1984/ v toluenu / 50 ml/ a refluxován po dobu 20 hodin pod dusíkem. Výsledná směs byla- ochlazena na teplotu místnosti a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v THF / 25 ml/ a bylo na něj působeno 2 N H71 / 10 ml/. Po míchání pod dusíkem při teplotě místnosti po dobu 10 minut byl ořidén ether / 100 ml/ a vrstvy byly odděleny. Organická féze byla promyta vodou, za vzniku světle žluté n / i, 5 m 1/ by oři teploto místnosti. Eyl, /30 ml/, solankou, sušena a odpařena ny už toiuenu o / hwi priián za ncímni po doou z nonxny

T,·'^-' /10 0 rl / o 0 V U Ό <y / .i. Z t-χ i_ i · a . / -t.

ιί pokračovalo po dobu minut. Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta vodou, solankou a vysušena.

Po odstranění rozpouštědla ve vakuu a čištění zbytku chromatograf icky na silikagelu /5:4; L·/,hexany : MOC . ether/ bylo získáno 0,6 g / 39 7/ 2-benzyl-4-isopropyl-6-oxo-tetrahydrosacharinu jeko světle žlutá pěna.

Tetrahydrosacharin / 0.59 g, l,7mmol/ byl rozpuštěn v toluenu / 50 ml/, dinethylsninhyJrockioridu / i,“ g, 18,0 mmol/ a 4 A síta / 2,0 g/ byla přidána.Výsledná směs byla ref luxována s aze otropickým odnímáním, vody po dobu 96 hodin. Bylo nutné přidávat další dimethylaminhydrochlorid / 0,8 g, 10,0 mmol/ a 4 A síta každých 12 hodin v průběhu 96-ti hodinového období a na konci tohoto času byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a filtrována. Filtrační koláč byl probyt diethyletherem / 100 ml/a spojené filtráty byly koncentrovány ve vakuu za vzniku 0,63 g / 99 % / 2-benzyl-4isopropy1-6-dimethylamino-/4,5/-dihydrosacharinu ve formě světle žliM pevné látky.

K roztoku dihydrosacharinu / 0,63 g, 1,7 mmol·/ v refluxuýícím chloroformu /50 ml/ byl přidán aktivovaný oxid manganiči-.ě tý / 4,3 g, 49,5 mmol/v dávkách v průběhu 4 hodin. Po přidáni poslední dávky oxidu manganičitého byla reakční směs refluxována další hodinu, ochlazena na teplotu místnosti a filtrována přes vrstvu Super—Oel,. a eluována ethylacetátem. Spojené eluáty byly koncentrovány ve vakuu a zbytek vyčištěn chromatograficky na silikagelu /5 : 4 :1, hexany : MDC : ether/ za vzniku 0,32 g /50 7/ 2-benzyl-4-isopropyl-6-dimethylaminosacharinu jako bezbarvého pevného podílu.

2-benzylsacharin / 0,32 g, 0,9 mmol/ v methanolu / 20 ml/ byl podroben působení mravenčanu amonného / 0,24 g, 3,8 mmol/ a 107 Pd na Carbon / 0,25 g/ a refluxován po dobu jedné hodiny, ochlazen na teplotu místnosti a filtrován přes vrstvu Super-Cel, s elucí methanolem / 100 mi/. Spojené eluáty byly koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl rozouštěn v /10 ml·/, míchání

0,25 g /100 7/ r*. το ».* byla přidána ledová kyselina octová / 0,25 ml/, po 5 minut a odpaření do sucha ve vakuu bylo získáno 4-isopropy1-6-dimethylaminosachsrinu jak bezbarvé

- 57 Podle postupu, obdobného posti

DoDsonésu v Příkladu 1 byla směs 4-isopropyl-6-dimethylaminosacharinu / 0,27 g, 1,0 mmol/, chlormethylfenylsulfidu / 0,32 g, 2,0 mmol/ a tertabuty amonium bromidu i/ 0,1 g, 0,2 mmol/ v toluenu konvertována na 0,22 g / 56 %/ 2-fenylthiomethyl-4-isopropyl-6-dimethylaminosa charin, který reagoval se sulfurylchloridem / 1,86 ml, 0,31 M roztok, 0,6 mmol/ za vzniku 0,15 g žluté pryskyřice, která obsahovala 25 % / podle NMR/ 2-chlormethyl-4-isopropyi-6dimethylamino-7 ch1orsacharin.

gramů 4-isopropyi-l,2-dimethoxybenzenu bylo podrobeno působení N-bromsukcinimidu , následovanému butyllithiem a diethylkarbamylchloridem jako v Příkladu 6 B za vzniku 15,2 g 2-isopropyl-4,5-dimethoxy-N,N-diethylbenzamidu ve formě viskézního oleje. Na tento benzamid bylo působeno podle Příkladu 18 B butyllithiem a oxidem siřičitým, potom sulfurylchloridem·, pak amoniakem za vzniku 4,5 g sulfonamidu, b.t. 181 182°0 z etheru. Tento byl cyklizován v kyselině octové jako v Příkladu 18 B a bylo získáno 2,86 g 6,7-dimethoxy-4-isopropylsacharinu, b_Tt. 210 - 212°C z ethylacetat-hexan.

K roztoku 0,5 g 4-isopropyl-6-7-dimethoxysacharinu ve 3 ml DMF byl při teplotě místnosti přidán diisopropylethyiamin / 0,5 ml/. Po 15 minutách byl přidán 0,35 g ch1ořmethylfenylsulfidu a směs byla zahřívána při 80°0 po dobu 16 hodin. Reakční směs byla nalita do StOAc a promyta vodným Na2'C0^ roztokem, roztokem vodné. , 2 N HCl, nasyceným vodným roztokem NaCl. Organická vrstva byla sušena nad Na_?S0^ a rozpouštědla odstraněna. Chromatografie s MDC poskytla 0,35 g žádaného produktu, který byl okamžitě použit. Reakce 0,35 g vzorku fenylthiomethylsacharinu ve 3 ml MDC s 0,1 ml sulfurylchloridu po dobu 30 minut při 20°C s následným odstraněním rozpouštědel a triturací s hexanem poskytla 0,3 g 2-chlormethyl-6,7d.ine th oxy-4-i s o pr o py 1s a char i nu.

K roztoku 5,7 g bylo přidáno 30 ml .ethylpiperonylatu ve 20 1 suchého ethe3,0 methyl· bromidu hořečnatého v etheru

- 58 při.teplotě 0 0 v průběhu 20 minut. Směs byla míchána po dobu 20 hodin, potom zředěna 200 ml etheru a promyta vodou. Organická vrstva byla sušena pomocí Na^SO^a rozpouštědla byla odstraněna a vzniklo 5,6 g surového 3,4-dimethoxy-/l*hydroxy-1'-methylethy1/benzenu, Tento materiál byl bezprostředně podroben reakci v 50 ml octové kyseliny s 1 g 10% Pd/O pod 50 psi vodíku po dobu 20 hodin. Po filtraci pro odstranění katalyzátoru a odejmutí rozpouštědla bylo získáno 4,5 g

5-isopropyl-l,3-benzoďioxolu. Isipropyldioxol byl brómován, amidovén, sulfonován a cyklizován jako v Příkladu 22 za vzniku. 700 mg 4-isopropy1-6,7-methylendioxysacharinu, b.t. 226 228°C z ethylacetat/hexan. 500 mg sacharinu bylo chlormethylováno jako v Příkladu 22 za vzniku 300 mg 2-chlormethy1-4isopropy1-6,7-methylendioxysacharinu, b.t. 174 - 176°C. Příklad 24

Podle postupu, uvedeného v Příkladu 18 A, bylo 5 g 2-bromN,N-dimethylanilinu konvertováno na 3,5 g N,N-diethyl-2-dimethylaminbenzamidu. Amid reagoval methodou podle Příkladu 18 B za vzniku 65 mg 4-dimethylaminosacharinu, b.t. 228 - 229°C z ether-hexan.

Reakce. 4-dimethylaminosacharinu s chlormethylfenylsulfidem- v přítomnosti t-butoxidu draselného a tetrabutylamonie umbromidu poskytla 4-dimethylamino-2-fenylthiomethylsacharin. Reakcí této látky se sulfurylchloride -e MDG byl získán 4-dime thylamine2-chlorme thylsacharin. Jinak, reakcí 4-dime thylaminosacharinu s paraformaldehydem a chtortrimethylsilanem v pří v přítomnosti katalytického množství chloridu cíničitého v ethylendichloridu vznikl 4-dimethylamino-2-chlormethyl sochařin ,.

Příklad 25

X roztoku 1,0 g / 2,75 mm/ 6-hydroxy-4-isopro?yl-2-fenylthiomethylsacharinu v THF bylo přidáno 0,73 g / 2,78 mm,⁷ -¹ χ- ny xx Οχι inu, j , xq- ,· j , uu . nv e .no m ·. , —c ; / , .· '.· diethylnz^diknrboxylatu při PT. Směs byla míchána po dobu 10 až 12 hodin. Reakce byla potom opakována, počínaje 3,73 g / 10,28 mm/ 6-hydroxysloučeniny. Reakční směsi byly spojeny acetatem v £5 %/ ζ-etho111,5 -o-e thoxya potom chromatografovány na silikagelu s ethyl hexanu / 10¾ následován 15??/ za vzniku 4,37 g / xy-4-isopropyl-2-fenylthiomethylsacharinu, b.t. 112,5°C, který byl konvertován na 2-chlormethyl

4-isopropylsacharin v 91% výtěžku, b.t. 127 -128°0, podle postupu, který byl uveden v Příkladu 18 A.

Jiné d-R-^-Rg-R^ sachariny vzorce IV, , meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce pravovány následovně :

použitelné jako rannou byt priReakce 2—fluormethylbenzoové kyseliny s thionylchloridem poskytne· 2-fluormethylbenzoylchlorid, který po reakci š diethylaminem poskytne 2-fluormethyl-N,N-diethylbenzamid. Podle postupu, obdobného postupu, popsanému v Příkladu 5 je výsledkem reakce této látky s s-butyllithiem a reakce vzniklé soli lithia s oxidem siřičitým a následně hydroxylamin-0sulfonatem sodným, 2-trifluormethyl-6-aminosulfonyl-N,N-diethyl· benzamid, který poskytne při zahřátí v ledové kyselině octové 4-trifluormethylsacharin.

Obdobně, reakce 2-trichlormethylbenzoové kyseliny s thionylchloridem poskytne 2-trichlormethylbenzoylchlorid, který po reakci s diethylaminem poskytne 2-trichlormethyl-N,M-ďiethylbenzamid. Podle postupu, obdobného postupu, popsanému v Příkladu 5 , poskytne reakce poslední sloučeniny' s s-butyllithiem a reakce vzniklé soli lithia s oxidem siřičitým a dále hydroxyl smin-O-sulfonatem sodným, 2-trichlormethy1-6-aminosulfonylΝ,Ν-diethylbenzamid, který poskytne po zahřátí v ledové kyselině octové 4-trichlormethylaacharin.

Výsledkem reakce 4-cyklohexylbenzoové kyseliny s thio· nylchloride je 4-cyklohexylbenzoylchlorid, který po reakci s diethylaminem poskytne 4-cyklohexyl-N,N-diethylbenzamid. Podle postupu, podobného postupu, popsanému v Příkladu 5, poskytne reakce této sloučeniny s s-butyllithiem a reakce vzniklé soli lithia s oxide, siřičitým, následovaná hydroxy 1 a m i n- 0 - s u 1 f o n a tem sod ný m 4 - cy k 1 o h e xy 1 - 2 - a mi n o sul· f o ny 1 K,N-diethylbenzamid, který po zahřátí v ledové kyselině octové poskytne 6-cyklohexylsacharin.

Benzylací 6-nitrosacharinu vznikne 2-benzyl-6-nitrosacharin, který po redukci chloridem cínatým a vodným chlorovodíkem poskytne 2-benzyl-6-nitrosacharin. Reakcí této sloučeniny s methansulfonylchloridem , trifluormethylsulfonylchloridem nebo trichlormethylsulfonylchloridem v MDC v přítomnosti pyridinu a následně přenosovou hydrogenolý2cou 2-benzyl ochranné skupiny- se získá 6-methylsulfony lamirrosacharin, 6-trif luorme thylsulf onylajninosacharin. nebo 6trichlorme thylsulfonylaminosacharin.

Diazotace 6-aminosacharinu kyselinou dusitou v kyselém prostředí a dekomposice vzniklé diazoniové soli v přítomnosti kyanidu mšánatého nebo chloridu mědnatého a soli alk®lÍQkého kovu methyl merkaptanu nebo trifluormethylmerkaptanu poskytne jednotlivě 6-kyanosacharin, 6-chlorsulfonylsacharin, 6-methyIthiosachariffi nebo 6-trifluormethylthiosacharin. Reakcí 6-chlorsulfonylsacharinu in šitu s amoniakem nebo methansulfonylamidem vznikne jednotlivě 6-aminosulfonylsacharin a methansulfonylamino sulfonylsacharin. Oxidací 6methyl thíoescharinu a 6-trifluormethylthiosacharinu se dvěma molárními ekvivalenty 3-chlorbenzoové kyseliny vznikne 6-methylsulgonylsacharin a 6-trifluormethylsulfonylsacharin.

Hydrolyzou 6-kyansacharinu zahříváním s vodným hydroxidem dodným vznikne sacharin-6-karboxylová. kyselina. N-benzylace. 6-kysnsacharinu poskytne 2-benzyl-6-kyansacharin.

Tento poskytne alkalickou hydrolyzou 2-benzylsacharin-6chlprid karboxylovou kyselinu, která po konverzi na 2-benzylsacharin-6-karboxylové kyseliny reakcí s thionylchloride a po ní vyčerpávající hydrogenací nad palladium-uhlík, poskytne

6-hydroxymetlylsacharin. , jeho oxidycí pomocí pyridin : oxid chromový komplex / Collíns-ovo činidlo/ v MDC vznikne

6-formylsacharin, který po redukční aminaci poskytne. 6-aminomethylsacharin.

Reakcí 4-fluormethylbenzoové kyseliny s thionylchloridem vznikne 4-trifluoromethylbenzoylchlorid, který po reakci s diethylaminem poskytne 4-trifluormethy1-K,N-diethyloenzamid. Podle postupu, obdobného postupu, popsanému v Příkladu 5, vznikne reakcí této sloučeniny s s-butyllithiem o reakcí vzniklé soli lithia s oxidem siřičitým a potom hydroxylamin- 61

O-sulfonatem sodným, 4-trifluormethyl-2-aminosulfonyl-N,Ndiethylbenzamid, který po zahřátí v ledové kyselině octové poskytne 6-trifluormethylsacharin.

Reakcí 4-trichlormethylbenzoové kyseliny s thionylchioridem vznikne 4-trichlormethylbenzoylchlorid, který po reakci s diethylaminem poskytl 4-trichlormethyl-N,N-diethylbenzamid. Podle postupu, obdobného postupu, popsanému v Příkladu 5 vznikl reakcí této sloučeniny s s-butyllithiem a reakcí vzniklé soli lithia s oxidem siřičitým a následně s hydroxylamin-Osulfonatem sodným 4-triclormethyl-2-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, který po zahřívání v ledové kyselině octové poskytl 6-trichlormethylsacharin.

Reakce 2-ethenylbenzoové kyseliny s thionylchloridem poskytla 2-ethenylbenzoylchlorid, který poskytl po reakci s diethylaminem 2-ethenyl-N,N-diethylbenzamid. Reakcí této sloučeniny s s-butyllithiem a reakcí vzniklé soli lithia s oxidem siřičitým a potom hydroxylamin-O-sulfonatem sodným vznikl 2-ethenyl-6-amino-sulfonyl-N,N-diethylbenzamid, který po zahřívání v ledové kyselině octové poskytl 4-ethenylsacharin.

Reakcí 2-ethenyl-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamidu s bromem vznikl 2-/1,2-dibromethyl/-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, který po reakci s amidem sodným v amoniaku poskytl 2-ethynyl-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, který po zahřátí v kyselině octové poskytl 4-ethenylsacharin.

Reakcí ethyl-2-aminobenzoatu se dvěma molárními ekvivalenty benzylchloridu v acetonu v řítomnosti uhličitanu draselného vznikl ethyl-2-/N,N-dibenzylamino/-benzoat, který po zmýdelnění ve vodném ethanolickém hydroxidu draselném a isolaci produktu z neutrálního prostředí poskytl 2-/N,N-dibenzylamino/benzoovou kyselinu.

Reakcí této sloučeniny s thiony1chloridem vznikl 2-/N,N-di benzylamino/benzoylchlorid, který po reakci s diethylaminem poskytl 2-/N,N-dibentylamino/- Ν,Ν-diethylbenzamid. Výsledkem reakce této sloučeniny s s-butyllithiem a reakce vzniklé soli lithia s oxidem siřičitým, následované hydroxylamin-0-<-sulfonatem sodným byl 2-/N,N-dibenzyl/-6-aminosulfonyl-N,N-di62 ethyl benzsmid , který po zahřívání v ledové kyselině octové poskytl 4-/N,N-dibenzylamino/sacharin a tento po katalytické debenzylaci s vodíkem nad pallsdiura-na uhlí poskytl 4-aminosadharin. Redukční alkylace této látky s jednomolárním ekvivalentem formaldehydu v kyselině mravenčí poskytl 4-methylaminosacharin.

Výsledkem selektivní N-benzylace soli cesia 6-hydroxy-4-isopropylsacharinu / Příklad 19/. s benzylbromidem a reakce: 2-benzyl-6-hydroxy-4-isopropyleacharinu s N,N-diethylthiokarbamylchloridem v DMF použitím postupu, popsaného výše v Příkladu 12 byl 2-benzyl-4-isopropyl-6-/N,N-diethylthiokarbamoyloxy/-sacharin, pterý přešel po zahřívání na 2-benzyl-4-isopropyl-6-/N,N-ďiethylkarbamoylthio/sacharin. Tato sloučenina po hydrolyze se zásadou poskytla 2-benzyl-4-isopropyl-6-merkaptosacharin, který po reakci s methyljodidem a přenoservé hydrogenolyze poskytl 4-isopropyl-6-methyl-thiosae charin. Oxidací této sloučeniny s jedním nebo dvěma molárrrími ekvivalenty 3-clorperbenzoové kyseliny vznikl4-isopropyl-6-methylsulřinylsacharin a 4-isopropyl-6-methylsulfonylsacharin.

Reakce 2-isopropyl-4-fluorbenzoové kyseliny s thionylchloridem vedla ke vzniku 2-isopropyl-4-fluorbenzoylchloridu, který po reakci s diethylaminem poskytl 2-isopropyl-4-fluor-N,N-diethylbenzamid. Reakce této sloučeniny s s-butyllithiem a reakce vzniklé soli lithia s oxidem siřičitým, následovaná hydroxylamin-O-sulfonatem sodným poskytla 2.isopropyl-4-fluor-2-aminosulfonyl-N,N-diethy.lbenzamid, který po zahřívání v ledové kyselině octové poskytl 4-isopropyl6-fluors acharin.

Re'akcí této sloučeniny s thiofenolem, 4-methylfenyl thiofenolem, 4-methoxyfenylthiofenolem, 4-chlorfenylthiofenolern, 4-chlorfenylthiofenolem, l-merkapto-4-methylnaftalenem nebo 1-merkaptonaftalenem zahříváním reakčních komponent v DMF vznikl jednotlivě 4-isopropyl-6-fenylthiosacharin, 4-isopropyl-6-/4-methylfenylthio/sacharin, 4-isopropyi-6-/4methoxy-fenylthio/sacharin, 4-isopropyl-6-/4-chlorfenylthio/sacharin, 4-isopropyl-6-/4-methyl-l-naftylthio/sacharin a 4-isopropyl-6-/-naftylthio/sacharin jehož oxidací v každém

- 63 případě s jedním nebo dvěma molárními ekvivalenty 3-chlorbenzoové kyseliny vznikl 4-isopropyl-6-fenylsulfinyl-sacharin 4-isopropyl-6-fenylsulfonylsacharin, 4-isopropyl-6-/4-methylfenylsulfinyl/-sacharin, 4-isopropy1-6-/4-methylfenylsulfony.l/sacharin, 4-isopropyl-6-/4-methoxy-fenyldulfinyl/sachairin,.. 4-isopropyl-6-/4-mefchoxyfenyl-sulfonyl/sacharin, 4-isopropyl_6-/4-chlorfenylsulfinyl/-sacharin, 4-isopropy1-6—/4chlorfenylsulfinyl/-sacharin, 4-isopropyl-6-/4-chlorfenylsulf ony lsacharin, 4-isopropyl-6-/4-methy1-1-naftylsulfiny1/sacharin, 4-isopropyl-6-/4-methyl-l-neftylsulfonyl/sacharin, 4-isopropyl-6-/l-naftylsulfinyl/sacharin a 4-isopropyl6-/l-nařtylsulf'onyl/-sacharin.

Reakce 2-benzyl-6-hydroxy-4-isopropylsacharinu s jedním molárním ekvivalentemanhydridu kyseliny octové, benzoylchloridem nebo chloridem 1-naftylkarboxylové kyseliny, následovaná v každém případe přenosovou hydrogenolyzou vedla ke vznikui jednotlivě 4-isopropyl-6-acetoxysacharinu, 4—isopropy1-6benzoyloxy-sacharinu a 4-isopropyl-6-/l-n'ftyl-karbonyloxy/sacharin.

Zahřívání 4-isopropyl-6-fluorsacharinu v DMF s azetidinem,. pyrrolidinem, piperidineqi* morfolinem, 1-benzylpiperazinem, 1-methylpiperazinem, imodazolem, t-butyl alfa-aminoacetatem nebo amoniakem poskytlo jednotlivě 4-isopropyl-6-/lazetidinyl/sacharin, 4-isopropyl-6-/lpyrrolidinyl/-sacharin, 4-isopropyl-6-/l-piper±dinyl/sacharin, 4-isopropyl-6-/4-morfolinyl/sacharin, 4-isopropyl-6-/4-benzyl-l-piperazinyl/sacharin, 4-isopropyl-6-/4-methyl-l-piperazinyl/sacharin, 4-iso propy1-6-/1-lH-imidazolyl/-sacharin, 4-isopropyl-6-/t-butoxykarbonylmethylamino/-sacharin a 4-isopropy1-6-aminosacharin

Katalytická debenzylace 4-isopropyl-6-/4-benzyl-l-piperazinyl/sacharinu s vodíkem nad palladium-na-uhlí, poskytla 4-isopropyl-6-/l-piperazinyl/-sacharžn.

Hydrolyza' 4-isopropyl-6-/t-butoxykarbonylmethylamino/sacharinu se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a izolace produktu z neutrálního prostředí vedla ke vzniku 4-isopropyl-6karboxymethylsminosacharinu.

Re akce 4-isopropy1-6-aminosacharinů molárním

- 64 ekvivalentem acetylchloridu poskytla 4-isopropyl aminosacharin.

acetyl

Zmýdelnaním 4-karbomethoxysacharinu / Příklad 93/ na odpovídající sacharin-4-karboxylovou kyselinu alkalickou hydtolyzou, konverzí kyseliny na odpovídající chlorid kyseliny reakcí kyseliny s thionylchloridem a reakcí chloridu kysliny s amoniakem vznikl sacharin-4-karboxamid.

s kyselinou dusitou v kyselém iazoniové soli v přítomnosti kyansscharin.

Diazotace aminosacharinu prostředí a rozklad vzniklé d kyanidu maunatcho poskytla 44-Ρ₁-Η₉-Ρβ-2-οΗ1ο^6thylsachariny vzorce VI, uvedené v seznamu v Tabulce B, kde v každém případě R^ je vodík a X je Cl, mohou být připraveny reakcí 4-R^*'B2”'^R3'^sachari-ⁿ^ takto připravených, s chlormethylfenylsulfidem v přítomnosti t-butoxidu draselného a tetrabutylamonium bromidu a následně reakcí vzniklých 4-R^-R2“R^—2-fenylthiomethylsacharinů se sulfurylchloridem v MDC ; a/nebo reakcí 4-R2_~R2“^3 ^sa<3^harinů takto připravených, s paraformaldehydem a chlortrimethylsilanem v přítomnosti katalytického množství chloridu cíničitého v ethylendichloridu.

Příprava

26 .	cf3	H
27	ca3	H
28	H	6-cyclohexyl
29	H	6-CH3SO2NH
30	H	6-CF3SO2NH
3 1	H	ó-CCbSC^NH
32	H	6-CN
33	H	6-CONH2
34	H	6-NH2SO2
35	H	6-CH3SO2NHSO2
36	H	6-CH3SO2
37	H	6-CF3SO2
38	H	6-HOOC
39	H	6-HOCH2
40	H	6-OHC
41	H	6-NH2CH2
42	H	6-CF3
43	H	6-CCl3
44	ch=ch2	H
45	(ΧΉ	H
46	nh2	H
47	ch3nh	H
48	CH(CH3)2	6-CH3S
49	CH(CH3)2	6-CH3SO
50	CH(CH3)2	6-CH3SO2
51	CH(CH3)2	6-F
52	CH(CH3)2	6-C6H5S
53	CH(CH3)2	6-(4-CH3C6H4S)
54	CH(CH3)2	6-(4-CH3OC6H4S)
55	CH(CH3)2	6-(4-ClC6H4S)
56	CH(CH3)2	6-(4-CH3-l -naphthyl-S)

TA 3 U L K A B / pokračování/ iprava ρ_χ r

57	CH(CH3)2	6-(l-naphthyl-S)
58	CH(CH3)2	6-C6H5SO
59	CH(CH3)2	6-C6H5SO2
60	CH(CH3)2	6-(4-CH3C6H4SO)
61	CH(CH3)2	6-(4-CH3C6H4SO2)
62	CH(CH3)2	6-(4-CH3OC6H4SO)
63	CH(CH3)2	6-(4-CH3OC6H4SO2)
64	CH(CH3)2	6-(4-ClC6H4SO)
65	CH(CH3)2	6-(4-ClC6H4SO2)
66	CH(CH3)2	6-(4-CH3-l-naphthyl-SO)
67	CH(CH3)2	6-(4-CH3-l-naphthyl-SO2)
68	CH(CH3)2	6-(l-naphthyl-S0)
69	CH(CH3)2	6-(l-naphthyl-SO2)
70	CH(CH3)2	6-CH3COO
71	CH(CH3)2	6-C6H5COO
72	CH(CH3)2	6-(1 -naphthyl-COO)
73	CH(CH3)2	6-(l-azetidinyl)
74	CH(CH3)2	6-(l-pyrrolidinyl)
75	CH(CH3)2	6-(l-piperidinyl)
76	CH(CH3)2	6-(4-morpholinyl)
77	CH(CH3)2	6-(4-benzyl-1 -piperazinyl)
78	CH(CH3)2	6-(4-methyl-l-piperazinyl)
79	CH(CH3)2	6-(l-lH-imidazolyl)
80	CH(CH3)2	6-(NHCH2COOC4H9-t)
81	CH(CH3)2	6-NH2
82	CH(CH3)2	6-(l-piperazinyl)
83	CH(CH3)2	6-CNHCH2COOH)
84	CH(CH3)2	6-(CH3CONH)
85	conh2	H
86	CN	H

Příklad εγ ,'ittig podmiňte rá po re

4-oxo-l,5,6,7Peak arboxaldehydu s lithium 3-/trife ny1fosforany1iden/propanoatem za standardηích nek poskytla 4-/-ieothiazolyl/-3-butGnkyselinu, dukci a cyklizaci. s chloridem hlinitým poskytla tetrahydro-1,2-benzisothiazoly . 4—oxo-sloučenina reagovala s methylentrifenyl fosforaném za standardních Wittig podmínek a; do výsledné 4-methylen sloučeniny byl zaveden methylen postupem Simmons Smith reakce za vzniku 6,7-dihydrospirol/l,2benzisothiazol-4/5H/,1 -cyklopropanu, který byl oxidován peroxidem vodíku v kyselině octové za vzniku 6,7-dihydrospiro/3-oxo-l,2-benzisothiazol-4/5H/,1'-cyklopropan 1,1-di^oxi⁽ⁱ//4-spirocyklopropyl-4,5,6,7—tetrahydrosacharinu/. Tato sloučenina· byla chlormethylována podle postupu, uvedeném v Příkladu 1; za vzniku 2-chlormethy1-4-spirocyklopropyl4,5,6,7—tertahydrosacharinu.

Příklad 88

2-benzyl-4-isopropyl-6-oxotetrahydrosacharin z: Příkladu 21, byl redukován borohydrbdenr sodným a methylovém methyljodiidenr v přítomnosti hydridu sodného za vzniku 2-benzyl-4-isopropyl-6-methoxytetrahydrasacharinu. Tento byl debenzylovan a chlormethylován tak, jako v Příkladu 21 a vznikl 2-chlorme thy1-4-isopropyi-6-methoxy-4,5,6,7—tetrahydrnsacharin.

Příklad 89

K čerstvě destilovanému cy.klopentad.ienu/ 25 ml/ při 0°0 byl χ-u a přidán-4-b±om-£-/terc-butyl/isothiazol-3/2H/-onu /Helv. Chin. Acta', 72., 1416, 1989 / /7,9 g, 0,03 mol/. Po míchání při teplotě

Po usíkem po dobu 16 hodin byla reakční směs koncentro vana ve vakuu. Zbytek byl vyčištěn filtrací přes silikagei, eluován hexany / 500 mi/ a následně' 20/ ethylacetatem v hexane cn / 500 ml/ o dále 20/ ethylacetatem v hexanech /500 ml/, eluáty byly koncentrovány ve vakuu za vzniku 9,8 g / 100 // norbornen aduktu, 3s-brom-2-t-butyl-3a, d,7,7o-ó_?t.rohvdr^-k -7_ me than-1,2-benzisothiaz.oi-3/2H/-on l,idioxidu jako bílého pevX x td i . : l) Lk _n »

'.0.-· an cí 5 / ?d na OaOQ^ / 0,2;*/ byl· míchán v 9tmosfeře vodíku po dobu 4 hodin a reakční směs byla filtrována přes vrstvu silikagelu a promyta ethylacetátem / 100 ml·/. Eluáty byly koncentrovány ve vakuu a zbytek krystalizován z hexanů za vzniku 0,4 g / 100 %/ brom norbornanu, 1,1-dioxidu 3o-brom-2-t-butyl-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methan-i,2-benzthiazol-3/2H/-onu, jako bílé krystalické pevné látky.

K roztoku bromnorbornanu / 3,7 g, 0,011 mol/ v toluenu /25 ml/ při 0°0 byl přidán diazabicyklononen / 1,37 g, 0,11 mol/ v toluenu / 10 ml/. Po míchání při teploto 0°C po dobu 20 minut byl přidán silikagel / 25 G/. Vzniklá suspenze byla vložena na horní část 15 em vrstvy silikagelu a eluováns 20¾ e=thylacetatem v hexanech / 800 ml·/. Eluáty byly koncentrovány ve vakuu za vzniku 2,8 g / 100 %/ dehydrobromované sloučeniny·, 2-t-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-methan-l,2-benzisothiazol-3/2H/on 1,1-dioxidu, jako bílé pevné látky.

Dehydrobromované sloučenina?/2,8 g, 0,011 mol/ v trifluoroctové kyselině / 30 ml/ byla zahřívána při fefluxu po dobu 48 hodin a ponechána stát při teplotě místnosti po 4 dny. Výsledná směs byla koncentrována ve vakuu, bylo na ni působeno methanolem / 20 ml/ a byla odpařena do sucha. Zbytek byl vyjmut do etheru / 100 ml/ a promyt nasyceným NaHOO^ / 1 x 50 ml/. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze okyselena na pH 1 2 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována MDC / 2 x 100 ml/. Spojené organické extrakty byly sušeny a koncentrovány ve vakuu za vzniku 0,9 g / 42 %/ bicyklo/2.2.1/sacharinových derivátů, 4,5,6,7-tetrahydro-4,7-methan— l,.2-benzisothiazol-3/2H/on 1,1-dioxidu /4,5,6,7-tetrahydro4,7-methansacharinu/ ve formě bílé pevné látky.

Směs bicyklo/2.2.1/sacharinových derivátů / O,9g,5 mmol/, chlormethylfenylsulfidu /0,07 g,· 7 mmol/ a te trabutylamoniumbromidu / 0,36 g, 0,16 mmol/ v toluenu / 50 mi/ byl pod dusíkem po dobu 16 hodin, ochlazena na teplotu ;tnosti a odpařena do sucha ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromá· tografi eluantu ky za na silikagelu / 100 G/ za použití vzniku 1,05 g / 72 % / odpovídajíc ido y 3auO ího 2-fenylthio-

u ·>:

:niorme rnsm :z oleje methyl derivátu ve formě viskozn:

Tato sloučenina / 1,05 g, 3 / 100 ml/ byla podrobena působení sulfurylchloridu / 0,66 g, mmol/ a míchána po dobu 2 hodin. Výsledný žlutý roztok byl zředěn MDC / 100 ml/, promyt nasyceným roztokem NaHOO^, sušen a koncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromátograficky na silikagelu / 33 % MDC v hexanech/ za vzniku 0,66 g / 81 %/

1,1-dioxodu 4,7-methar.-i,2-benzisothiazol-3/2H/onu /2-chlorme thy1-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-methansaehsrinu.

Příklady 90 a 91

Způsoby, analogickými způsobům, popsaným v Příkladu 89, bylo podpořeno zjištění, že cyklohexadien nebo 1,1-dimethylcyklopentadien mohou reahovat s 1,1-dioxidem 4-brom-2-/tercbutyl/-isothiazol-3/2H-onu za vzniku jednotlivě, 3a-brom-2-thutyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-ethan/ne bo 4,7-di-methylme than/l,2-benzisothiazol-3/2H/-on 1,1-dioxidu, který může být hydrogenován za vzniku 1,1-dioxidu 3a-brom-2-t-butyl 3a,4,5,6,7,7ahexahydro-4,7-e· than /nebo 4,7-dimethylmethan/-l,2-benzisothiazol-3/2H/onu, který může být dehydrobromován za vzniku· 2-t-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-ethan /nebo 4,7-dimethylmethan/ 1,2'-benzisothiazol-3/2H/-on 1,1-dioxidu, který může být dealkylo ván za vzniku 4,5,6,7-te trahydro-4,7-e than /nebo 4,7-d.ime thylme than/-l,2-benzisothiazol-3/2H-on 1,1-dioxidu, který může býtpodroben reakci s chlormethylfenylsulfidem za vzniku 2-fenylthi ome thy 1-4,5 >6,7-te trahydro-4,7-e than /ne bo 4,7-d.ime thy 1methan/-l,2-benzisothiazol-3/2H/-on 1,1-dioxidu, který může reagovat se sulfuryIchloridem za vzniku 2-ehiormethyl-4,5,6,7tetrahydro-4,7-ethan / nebo 4,7-dimethylmethan/-l,2-benzisothiazol-3/2H/-onu, t.j. 2-chlormethyi-4,5,6,7-tetrahydro-4,7snanolsacharinu / Příprava, odpovídající Příkladu 90/ nebo

2-chlormethy1-4,5, / příorava, odooví

-tetrahydro’-dime thyimethsn-sacharinu / -i.

ooi/ be zvoaom

·.· 6.

byl přidán Me_pS / 100 mmol/ a výsledný roztok byl ochlazen na teplotu -78°C. Grignard-ovo činidlo / alkylbromid hořečnatý/ /20 mmol·/ bylo přidáno v průběhu 15 minut. Po míchání při -78°C po dobu jedné hodiny byl přidán roztok eyklohexenonu / 10 MMOL/ v THF a míchání pokračovalo po dalších 15 minut.

K výsledné směsi bylo přidáno 5 ml HMPA a po 15 minutách methylcykloformiat / 30 mmol/ v THF /20 ml/ a reakční směs byla zahřáta na teplotu místnosti a m íchána přes noc.

Reakční směs byla rychle opracována 2 Ν HCl /50 ml·/. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována Et_o0 / 1 x 100 ml/. Spojené organické extrakty byly promyta nasyceným roztokem NH^Cl / 3 x 50 ml/, vodou / 2 x 50 ml/, solankou /1 x 50 ml/ vysušeny / NagSO^/. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu a čištěním bučí “Kugelrohr” destilací nebo chromatograficky byl získán požadovaný methyl 2-alkylcyklohexan-6-onkarboxylat / TABULKA 0/.

TABULKA 0

Meziprodukt	Alkyl	Výtěžek /%/	bod	varu
92 A	Me	82	..	, , -/
93 A	Et	70	100-110°C	/0,2 mm/
94 A	i-Pr	74	106-109 0	/0,5 mm/

Obecný postup přípravy methyl g-benzylthio-ó-alkylcyklohex^en-karboxylatu a methyl 2-benzylthio-6-alkylcyklohex-l-en-karboxylatu :

Směs methyl 2-alkylcyklohexan-6-on-karboxylatu / 1 ekv./, benzenmerkaptanu /1,1 ekv./ a kyselé hlinky raontmořilionitu, KSF / i,5 násobek methyl 2-alkylcyklohexan-6-on-karboxylatu/ v bezvodám toluen;

100 byis pod dusíkem s 3'zeotropickým odnímáním vody po dobu 12 až 14 hodin a ochlazena' na teplotu místnosti. Pevné podíly byly odfiltrovány a promyty etherem. Spojené filtráty byly promyty 10% NarjOO-, vodou, solankou a vysušeny. Fo odstranění rozpoustědla ve vakuu a vyčištění zbytku chromatograficky na silikagelu / 10% ether v hexanech/ byla získána směs methyl 2-benzyl-thio-6-aikylcyklohex-2-en-karboxylatu s methyl 2-benzy1, 4·' h i o - 5 - a i ky 1 cy k 1 o h e x - i - e n - k ·: r b o xy i a t u / T A B1 byla použita v dalším stupni jako směs.

Meziprodukt Alkyl

Kombinovaný výtěžek směsi /%/

92	3	i>*C	44
93	B	b	50
94	3	i M TDo-» U. x. J.	52

Obecný oos' ípravý 4—alkyItetrahydro 'VO

Roztok methyl 2-benzylthio-6-alkylcyklohex-2-en karboxylatu a methyl 2-benzylthio-6-alkylcyklohex-l-en-karboxylatu /1-10 mmol směsi/ v 10 ml MDG byl zředěn 20 až 50 ml ledové kyseliny octové a 1 až 5 ml vody, směs byla ochlazena na -10ⁿ0 a směs byla probublávána plynným chlorem do poklesu exothermické reakce. Směs byla potom míchána po dobu 10 minut a vysušena za vzniku směsi methyl 2-chlorsulfonyl-6-alkylcyklohex-2-en-karboxylatu a methyl 2-chlorsulfony1-6-alkylcyklohex1-en-karboxylatu, který byl rozpuštěn v 10 ml THF a přidán k 25 ml rožtoku koncentrovaného hydroxidu amonného za chlazení v lázni led/aceton. Po 2 hodinovém míchání byla reakční směs koncentrovaná ve vakuu , zbytek byl vyjmut ve vodě, okyselen na pH 1 2N H01 a extrahován pomocí MDO. Organická fáze byla vysušena a koncentrována ve vakuu za vzniku směsi methyl 2aminosulfonyi-6-alkylcyklohex-2-en-karboxylatu a methyl 2-aminosulfonyl-6-alkylcyklohex-l-er-karboxylatu. Směs byla rozpuštěna v methanolu a přidána k čerstvě připravenému roztoku methoxidu sodného / 10 až 50 mmol/ a míchána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin.

byl;

ve vaxuu, zrs byla vypuč ;-na vodo'.

ěna a vodná extrahována etherem pyj.a okysi v A CÍ i 1 J •na na hodnotu oH = 1 koncentrovanou H01 a extrahována MDO. Organické extrakt; po promytí solankou, vysušení a odpaření do such 4-alky1-4,5,ó,7-te trahydro-i,2-benzisothiazo < / %^T / «, λ r Jf Jii .,1 d A·

OO ro ,·-» ť' rp OO

-y ί?

Ai.<y ϊ e;

G

1 i-?r

7·:

Směs 4-alky1-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisothiasol-3/2H/on 1,1-dioxidu /4-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrosacharinu/ /1,0 ekv./, chlormethylfenylsulfidu /1,5 ekv./ a tetrabutylamoniumbromidu / 0,2 ekv./ v toluenu / 25 ml/g sacharinu/ byla refluxována pod dusíkem po dobu 16 až 24 hodin a potom ochlazena na teplo tu místnosti. Výsledná směs byla odpařena do sucha a zbytek byl chromatografován na silikagelu eluován pomocí hexany/MDG / 1 : L až 1 : 3/ za vzniku odpovídajícího 2-fenylthiomethyl-4-alkyl4,5,6,7-te trahydro-1,2-benzisothiazol-3/2H/-on 1,1-čtioxidu /2-fenyLthiome thyl-4-alkyl-4,5,6,7-te trahydrosacharinu/ / Tabulka F/.

TABULKA F

Me.ziprodukt Alkyl Výtěžek v %

92	D	Me	5	5
93	D	Et	4	0
94	D	1-Pr	5	3

Roztok 2-f eny Lthiome thy 1-4-alky 1-4., 5,6,7-tetrahydrosachari / 1,0 ekv./ byl podroben působení sulfurylchloridu / 1,5 ekv./ a míchán po dobu 2 hodin. Výsledný žlutý roztok byl odpařen k suchu za vzniku 2-chlořmethyl-4-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrosacharinu. Připravená sloučeniny jsou takové, v nichž alkyl je Me / 92 2/, St /93 F/ a i-?r /94 ?/.

Příklad 95

Postupem, odpovídajícím obecnému postupu, popsanému R ož 04 R P QO až 94 B a 92 u až 94 E v němž je výchozí z

pro Příklady 9 sloučeninou me thyl-cyklohexan-6-on-karboxylat byly postupně získány : směs methyl-2-benzylthiocyklohex-l /a 2/>en-karboxylat / 40 1 výtěžku/, směs methyl-2-chlorsulfonyl-cyklohex1 /a 2/-en-karboxylot, směs methyl-2-aminosulfonylcyklohex1 /a 2/-en-ksrboxylat, 4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisothiazol-3/2H/-on. 1,1-dioxidu / 4,5,6,7-tetrahydrosacharinu/ / / 50 % výtěžek/, 2-fenylthiomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,2benzisothiazol-3/2K/-on 1,1-dioxidu / 2-fenylthiomethy1-4,5,5,7-tetrahydrosacharinu / Výtěžek 40 4/ _a 2-chlormethyl-4,5_T

6,7-tetrahydro-l,2-benzisothiazoi-3/2H/-on 1,1-dioxidu /2-chlormethy1-4,5,6,7-tetrahydrosscharinu/.

Příklad 96

Methyl 2,2-dimethyIcyklohexan-ó-on-karboxylat;

^suspenzi bezvodého Cul /70,0 g, 0,37 mol/ v bezvodém etheru / 500 ml/ při 0°C bylo přidárao methyllithium prosté halogenidů /520 ml nebo 1,4 M roztok v etheru, 0,73 mol/-.

Po míchání při teplotě 0°C po dobu 15 minut byl přidán roztok' 3-methy1-2-cyklohexenonu / 20,0 g, 0,18 ψοΐ/ v etheru / 50 ml/ a míchání pokračovalo po další jednu hodinu. Do' výsledné směsi byl přidán THF / 50 ml/ a HMPA / 25 ml/ a po 15 minutách methylkyanformiat / 45,0 g, 0,35 mol/ v THF /20 ml/ a reakční směs byla zahřáta na teplotu místnosti a míchána po dobu 3 hodin. K reakční směsi bylo přidáno 50 ml 2 N HC1.

Vrstvy byly odděleny a vodná fáze extrahovaná Et₂3 / 1 x 500 ml/, Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem NK^Cl, /3 x 50 ml/, vodou / 2 x 50 ml/, solankou / 1 x 50 ml·/ a vysušeny / Na^SO^/. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu a čištěním Kugelrohr destilací bylo získáno 34,0 g / 99 4/ methyl 2,2-dimethylcyklohexan-6-on karboxyls

-Hi

b.v. 80 az cr

84'C/0,6 mm, který byl převeden na 2-chlormethyl-4,4-dlimethyl4,5>6,7-tetrahydrosaenarin podle obecných postupů, popsaných výše pro přípravy podie Příkladů 92 B -94 B až 92 S - 94 E.

Příprava konečných produktů

Příklad 1

Roztok 2-brommsthylsacharinu / 2,0 g, 7,2 mmol/, dibutylfosfatu / 2,29 g, 10,9 mmol/ a K,N-diisopropylethyiaminu / 1,41 g, 10,9 mmol·/ ve 40 mi methylendichloridu. byla míchána, oři teolotě místnosti 00 dobu 48 hodin.

Reakční směs byla koncentrována a zbytek chromatografován ns silikagelu s elucí 307 ethylacetátem v hexanech za vzniku 2,35 g / 80 7/ dibutyl-2-sacharinylmethylfosfatu ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 2

Roztok 2-chlormethyl-4-ethoxysacharinu / 2,0 g, 7,3 mmol/, diethylfosfátů / 1,68 g, 10,9 mmol/ ve 25 ml methylendichloridu byl refluxován po dobu 58 hodin. Po ochlazení byla reakční směs koncentrována s zbytek chromatografován na silikagelu s elucí' ethylacetat-hexany za vzniku 2,0 g / 73 7/ diethyl4-ethoxy-2-sacharinyl-methylfosfatu ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 3K roztoku dibenzylfosfatu / 0,69 g, 2,48 mmol·/ ve 30 ml methanolu při teplotě místnosti byl přidán uhličitan česný / 0,403 Sr 1,24 mmol/. Po míchání po dobu 2 hodin bylo roz*.: pouštědlo odpařeno a zbytek vysušen pod vysovým vakuem a suspendován v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. K suspenzi byl přidán 2-chlormethyl-4-isopropy1-6-methoxysacharin / 0,5 g, 1,6 mmol/ a směs byla míchána při 50°G v olejové lázni po dobu 24 hodin.

Po ochlazení byla směs zředěna směsí led-voda a extrahována s 200 ml ether-ethylacetatu / 4 : 1/. Organická vrstva byla oddělena a promyta ppostupně vodou a potom nasycenou solankou. Extrakt byl sušen nad síranem hořečnatým, filtrován, koncentrován a zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí ethylacetat-hexany za vzniku 0,46 g / 52/ dibenzyl-4-isopropyl-6-methoxy-2-sacharinylmethylfosfátů ve formě oleje, který krystalizoval za stání, b.t. 75,5 - 76,5°C»

Podle postupů,obdobných postupům, v Př byly kladech 1,. 2 a 3 výše / postupy 1, tímtéž způsobem připraveny sloučen teré byly popsány 2 a: 3, uvedené dále/ ny vzorce I, uvedené v seznamu Tabulky 1 každém z Příklad?

duk ty přípravě ny 21 byly produkty z 2-brommethyIsacharinu. připraveny z odpovídající a z 9 byly proJ Příkladech 10 ch 2-či.ormethy 1 c·.

Pd ω

>N ><!.) +J '>5 >

r->

c •

4->

rO cx +J ω

o

Ph oso^Trvnooenensn\oenoor*eno*soo4oo eno4r^,*o4C*oooosooisowno*encsvnsov>Qn

Ώ
Os
cs ·—«	ε
1	CQ
vn	O
oo 04 M«	<m

o			wn			*n	vn
			od			oo	04	o		vn
			en	ε		04	O	o**		04
		«Μ	*—d		•HM	«**<		Os	—	Τ»4
	« M		1	Λ	• MM	<	|		•m
o	O	O	VJ	O	o	»n	wn	ó	o	en
o			θ'*	<M				VO		04
—			en			04	O	Os		•M

<ς

E ω

Eh (S

II

C

II β

II

S m

Pí \

CM «

I—I

ΎT3

O r—4

Ή

Mm

O<

•C

CL

E

O en co

E QOJ

E u

rH

rw

OJ

OJ

OJ

OJ

OJ

OJ

ΓΗ

co

en

en

en

en

z-\

en

E U

co

co

CO

CO

co

04 z-X

es z—\

en X

04 z~x

O

E

E

E

E

A

E

en

en

o

m

4=

x:

S_Z

O

O

U

U

JZ

_c

P-J

u

X

X

en

X

CL

CL

4 1

OJ E

OJ E

OJ E

oi E

Q.

Q.

VN E

OJ E

O m_z

u <✓

z-X 04

u X-z

-Φ x

U

O

O

O

O

U

X o

X o

X U

X O

Ό

X-Z

o

OO — — — — O — en

E

O

O t

VO m

E

O

O

I

Ό

E en

E

U

O

I

Ό

E

E

O t

VO

E co

E

U

O vó

S co

E

U

OJ

E

U

O

Ά co

E

U

O

Ά

E

E

O «

VO

O4o4eSO4eSO4O4O4 es menenencnenmmen EEEEEEEEE 93ΰ.^.2.2.^υ2.^υυ -EEEEEEEEE 0 o u o o o o u o u vn vo σχ 2 oJmTtinxot^cooxo — «—··—· r—* « r-< r-x i—· 04 f\|

- 76 Fosfáty a kyselina fosforná jako výchozí materiály, použité pro přípravu sloučenin podle Příkladů 1 až 17 a 20, jsou obchodně dostupné. Ďiisopropylfosfát, použitý v Příkladech 18, 19 a 21 byl připraven následovně :

Směs diisopropylchlorfosfatu / 10 g, 50 mmol/ / odkaz. : R.A. Mclvor et al., lan. J. Chem. 34, 1819 / 1956/ ve 100 ml destilované vody byl míchán při teplotě 80°C na olejové lázni po dobu 7 hodin. Směs byla koncentrována pod vakuem a zbylá voda byla odstraněna azeotropickou destilací s benzenem / 3 x ICO ml/. Po vysušení ve vysokém vakuu, vylo získáno 8,8 g / 97 7/ ďiisopropylfosfatu ve formě oleje a tento byl použit bez čištění.

Příklad 22

Diisopropyl-6-/2,2-dimethyl-l,3-ďioxolan-4-yl/-methoxy-4isopropyl-2-sacharinylme thylfosfat ;

Diethylazodikarboxylat / 0,96 g, 5,55 mmol/ byl přidán ke směsi diisopropyl-6-hydroxy-4-isopropyl-2-sacharinylmeth hylfosfat / 2,37 g, 5»44 mmol/, trifenylfosfin / 1,44 g,

5m5 mmol/ a glycerol-dimethylketal / 2,2-dimethy1-1,3-dioxo lan-4-methanol/ / 0,79 g, 5,98 mmol/ ve 40 ml THF a směs by la míchána- po dobu 15 hodin při PT. Nadbytek rozpouštědla byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl chromatografován / Fi-Op, ethylacetat-MDO/ za vzniku první frakce o výtěžku 0,49 g / 19,7 7/ nadepsané sloučeniny ve formě hustého oleje a druhé frakce o výtěžku 2,0 g směsi, obsahující přibližně' 85 7 nadepsané sloučeniny.

Příklad 23

Dibenzy1-2-sacharimylmethylfosfat :

Dibenzy1-2-sacharinylmethylfosfat /1,1 g/, rozpuštěný v 50 ml methanolu byl podroben hydrogenaci nad 10% Pd-C /0,3 g/ za normálního tlaku po dobu přibližně 6 houln.

:tok byl ?va .aku za vzniku 2-sacharinylmethylfosfatu ve formě hustého ku, který byl rozpuštěn v methanolu a cyklohexylaminem /0,59 ml/. Po stání olej ovitého zbytbylo na nej působeno při PT byly krystaly oddělené soli, které byly shro směsí oethanol - ether o usuše . lu ny f * “· ) -f- v» .-s ;ííx*.u. u /43,9 %/ soli dicyklohexylaminu nadepsané sloučeniny, b.t. / smrštění při teplotě 214 — 215°C.

Příklad 24 a/ Me th,yl-2,2-dimethylcyklohexan-6-on-karboxylat :

K suspenzi bezvodého Cul / 70,0 g, 0,37 mol/ v bezvodém etheru / 500 ml·/ při teplotě 0°l bylo přidáno halogenidu prosté methyllithium / 520 ml 1,4 M roztoku v etheru, 0,73 mol/. Po míchání, uskutečněném při 0°C po dobu 15 minut byl přidán roztok 3-methyl-2-cyklohexen-l-on / 20,0 g, 0,18 mol/ v etheru / 50 ml·/ a míchání pokračovalo po dobu jedné hodiny. K výsledné směsi byl přidán THF / 50 ml·/ a HMPA / 25 ml/ a po 15 minutách methylkyanformiat / 45,0 g, 0,53 mol·/ v THF / 20 ml/ a reakční směs byla zahráta na teplotu místnosti a míchána po dobu 3 hodin. P.eakkční směs byla rychle opracována 2 N kyselinou chlorovodíkovou / 50 ml·/. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze extrahována Et₂O / 1 y 500 ml/. Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným NH^Cl roztokem / 3 x 50 ml/, vodou / 2 x 50 ml/, solankou / 1 x 50 ml/ a vysušeny / NagSO^. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu a čištění Kugelrohr” destilací bylo získáno 34,0 g / 99 %/ methyl-2,2-dimethylcyklohexan-6-on-karboxylat o b.v. „ z- 80 84°C.

J j b b/ Methy1-2-be nzy1thio-6,6-dimethylcyklobex-2-en-karboxylat a methyl-2-benzylthio-6,G-dimethylcyklohex-l-en-karboxylat :

Kyselá pryskyřice Amberlyst -15 / 25,0 g/ byla smíse-na s kyselinou poly-orthofosforečnou / 3,0 g / a orthofOsforečnou kyselinou / 3,0 g/ o byla zahřívána za vakua ^:ky:

ί ce

O » 7 i V -Lei

‘.7 při tepiotě 60’0 po dobu 2 hodin. Výsledná pry ern n 3 '•*‘7 ^x - *«

/ W a zanmvana

'61 iuxu o o;

íke co dobu hodin a ochlazena na teplotu íAlí; UiC ³evný podíl byl odfiltrován, filtrát byl koncentrován ve vakuu a nadbytek benzylmerkaptanu byl oddestilován. Zbytek byl vyčištěn pomocí chromatografie / 2 : 1/MDG £ hexany/ za vzniku 11,3 g / 21 % směsi methyl-2-benzylthio-6,6-dimethylcyklohexen-2-enkarboxylatu a me thy1-2-benzylthio-6,6-dimethyIcyklohex-l-enkarboxy latu.

c/ Posledně uvedená směs byla rozpuštěna v MDG / 25 ml/, zředěna ledovou kyselinou octovou / 65 ml/, vodou / 10 ml/ , ochlazena na -10°G a plynný chlor probublaval směsí do poklesu exothermní reakce. Reakční směs byla potom míchána po dobu 10 minut a odpařena do sucha za vzniku methal-2-chlorsulfony1-6,6-dimethylcyklohexen-2-enkarboxylatu ve směsi s methyl2-chlorsulfony1-6,6-dimethylcyklohex-l-enkarboxylatu, tato směs byla rozpuštěna v 10 ml THF a přidána le 25 ml roztoku koncentrovaného hydroxidu amonného za chlazení v lázni led/ aceton. Po míchání po dobu 2 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu, zbytek byl vyjmut do vody, okyselen na hodnotu pH = 1 2N HGl a extrahován MDG. Organická fáze byla sušena a koncentrována ve vakuu za vzniku směsi methyl-2aminosulfony 1-6,6-dimethylcyklohex-2-enkarhoxylatu a methy.l2-amonosulfonyl-β,6-dimethylcaklohex.l-enkarboxylatu. Tato směs byla rozpuštěna v methanolu / 25 ml/ a přidána k čerstvě připravenému roztoku methoxidu sodného / 0,20 mol/ a míchána při teplotě okolí po dobu 12 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu, zředěna vodou a extrahována s etherem. Organická fáze byla vypuštěna a vodná fáze byla okyselena na hodnotu pH =1 koncentrovanou HGl a extrahována s MDG. Organické extrakty po promytí solankou, sušeni a odpaření do sucha, poskytly 3,5 g / 42 %/ 4,4-dimethy1-4,5,6,7-tetrahydro-1, 2-benzthiszol-3/2H/-on-l, l,dioxid, / 4,4-dimethyl4,5,6,7-tetrahydrosacharin/.

d/ Směs 4,4-dimethy1-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzis 3/2H/-on-l,1-dioxidu / 1,0 g, 4,7 mmol/, chlormeth sulfidu /1,1 g, 7,0 mmol/ a tetrabutylamoniumbrom 0,93 mmol·/⁷ v toluenu / 25 ml/ byla refluxována pod othiazol· ylfenylidu /,3 , dusíkem po dobu 16 a2 24 hod a potom ochlazena na teplotu míst osti. Výsledná směs byla odpařena do sucha a zbytel tografován na silikagelu a elucí s hexan/MDG / 1 bvl chromá- 7Q za vzniku 1,0 g / 67 '7/ 2-fenyl-thiomethyl-4,4-dircethyl4,^,6,7-ts traky :ro~i, 2-beru ic othiuzol-3/2u/ on-1,1, -d i oxidu 2 2-fenylthiomethy1-4, 4-dimethy1-4, 5,6,γ-tetrahydrosacharinu/.

e/ roztok 2-fenylthiomethy1-4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro1,2-benzisothiazol-3/2H/on-l,1-dioxidu / 0,8 g, 2,4 mmol/ byl podroben reakci se sulfurylchloridem / 0,48 g, 3,5 mmol/ a mí chán po dobu 2 hodin. Výsledný žlutý roztok byl odpařen do sucha, zředěn etherem / 100 ml/ a promyt nasyceným NaHOO^ θ solankou. Organická fáze byla vysušena a koncentrována ve vakuu za vzniku 0,6 g / 95 %/ 2-chlořmethyl-4,4-dimethyl-4,5,6, tatrahydro-l,2-benzisothiazol-3/2H/-on-l,1-dioxidu / 2-chlormethyl-4,4-dimethy1-4,5,6,7-tetrahydrosacharinu/, který byl podroben reakci s diethylfosfatem / 1,05 g, 6,8 mmol/ 3' triethylaminem / 0,7 g, 6,9 mmol/ v dichlorethanu / 15 ml/ při teplotě 50°0 po dobu 16 hodin a ochlazen na teplotu místnosti. Výsledná směs byla odpařena do sucha a čištěna; chromatograf icky na silikagelu / 40% hexany v ethylacetátu/ za vzniku 0,18 g / 21 %/ diethyl-4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-3oxobenzisothiazolin-2-yImethy1-1,1-dioxidfosfatu / diethyl4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinylmethylfosfatu/ ve formě bezbarvého oleje.

Přiklad 25

Diisopropy1-6-ethoxy-4-isopropy1-methylfosfat / Příklad 19/ může být rovněž připraven postupem, obdobným postuuvedenému v Příkladu 22, t.j. reakcí diisopropy1-6hydroxy-4-isopropyl-2-sacharinylmethylfosfatu s trifenylfosfi nem, ethanolem a diethylazodikarboxyletem.

Podle postupu, uvedeného v Příkladu 22, ale s náhradou glycerol-dimethylketalu příslušným alkoholem, může být připraven diisopropyl^-F.^-P^-P^-S-saeharinylme thylf osfat a další fosfáty, uvedené v Tabulce 2.

TABULKA 2	8,
Příklad	R1	R2
26	CK/CH3/2	6-OCH2/CH3/2	H
27	0H/CH3/9	6-/OCH2CH?/9OCH3	H
28	CH/CH-,/ 3 2	6-/0CH9C00CH3	H
29	CH/CH3/2	6-OCH2 CH2/0 ČH3/CH2qgh	H
30	CH/CH3/2	6-0-cyklobutyl	H
31	ch/ch3/2	6-OP/O//OCH2CH3/2	H
32	ch/ch3/2	6-0CH2CH2-l-morfolinyl	H
2,3'	-dime thoxy-	1-propanol, který byl použit při	přípravě

v Příkladu 29 byl syntetizován následovně :

Roztok 10,0 g / 0,095 mol/ DL-alfa-O-benzylglycerol v málo THF byl přidán k suspenzi. 15,38 g / 0,.137 mol/ terc.butoxidu draselného v 300 ml THF. Směs byly míchána- po dobu 1 hádiny při RT a bylo přidáno 18,72 g / 0,132 mol·/ jodmethanu. Bílá pevná látka byla okamžitě oddělena. Reakční směs byla míchána po dobu 10 hodin při RT, ochlazena, opatrně zředěna roztokem chloridu sodného a extrahována s etherem. Organická vrstva byla promyta vodou, 5% HCl, vodou a nasyceným chloridem sodným a vysušena. Roztok byl odstraněn a- zbytek čištěn chromatograficky za vzniku 1-benzyloxy2,3-dime thoxypropanu·, 9,16 g / 79 %/, ve formě oleje.

Roztok 8,8 g / 0,042 mol/ tohoto materiálu ve 200 ml MeOH byl hydrogenován pomocí 1,1 g 10% ?d/C při 50 psi. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a roztok byl odpařen za sníženého tlaku za vzniku 4,4 g / 87 %/ 2,3-dimethoxy1-propanolu.

říkl

Reakcí diisopropyl-6-hydroxy-4-isopropyl-2-sachsrinylmethylfosfatu / 1 mol/ v MDC s trifluormethansulfonic anhydridem / 1,3 mol/ v přítomnosti triethylaminu / 3 mol/ při

0°C může vzniknout oři standardní oráči o čištění diisopro81 p y 1 - 4 - i s o p r o pyl - 6 -1 r if i u o r m e t h s η s u 1 f o ny 1 o xy - 2 —s a ch a r i ny 1 me thy lf o sf a t.

Reakcí v dusíkové atmosféře produktu z Příkladu 33 / 1 mol/ v p-dhoxanu s 1-methyl-2-trimethylstannylp/rrolem / 1,6 mol/ v přítomnosti tetrakis / trifenylfosfin/palladia/0/ /,0,32 mol/, chloridu lithného / 3,1 mol/ a 2,6-di-tercbutyl-4-methylfenolu /0,1 mol·/ pod refluxem , může být získán,, po standardním zpracování a čištění, diisopropyl-6/2-/1-me thy1pyrr oly1//-2-s s charinyIme thylf o sfat.

Příklad 35

Reakcí produktu z Příkladu 33/1 mol/ v THP se 43/? vodným dimethylaminem / 4,4 mol/ při RT může být získán po standardním zpracování a čištění, diisopropyl-6-dimethyle~ino-4-isopropyl-2-sacharinyl-methylfosfat.

Příklad 36

Reakcí diisopropy1-6-hydroxy-4-isopropy1-2-sacharinyΙστέ thylf osf a tu v toluenu s di-/sek.-butoxymethyl/methylaninem při teplotě 80°0, může být získán, po standardním zpracování a: čištění,. di.isopropyl-4-isopropyl-8-methyl-2,3,7,8tetrahydro'-9H-l,3-oxa-zin-/6,5-g/-3-oxobenz.isothiazol-2yl-methyl-l,l-dioxid ester kyseliny orthofosforečné.

Přiklad 37

Re akcí diisopropy1-6-/2,2-dimethy1-1,3-dioxolan-4-yl/methoxy-4-isopropyl-2-saeharinylmethylřosfatu / Příklad 22/ /1 mol/ s monohydratem kyseliny p-toluensulfonové / 0,8 mol/ v methanol-chloroform při. RT, může být získán, po sstandardním zpracování a čištění, diisopropyl-6-/?,3-dihydropropoxy/4 - i s o p r o py 1 - 2 - s a c h a r i ny Ime thy 1 f o s f a t.

Příklad 38

Re akcí diisopropyl-6-hydroxy-4-isopropyl-2-sachsriny-methyl fosfátu /1 mol/ v acetonu s terč.-butylbromacetátu /3,4 mmol/ v přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného /1,96 mol·/ v RT, může být získán po standardním zpracování a čištění, Diisoorop.yl 6-/2-terc-butoxy-2-oxoethoxy/-4-isopropyl_2-sacherinyinethylfosfat.

Př.íU^-3.9.

Substitucí benzylbromacetátu terč.-butylbromacetatem v Příkladu 38, může být získán diisopropyl-6-/2-benzyloxy-2oxoe thoxy/-4-isopropyl-2-sachariny/-methylfosfat, který může být hydrogenací' nad palladium-na-uhlíku převeden na diisopropyl-6-karboxymethoxy-4-isopropyl-2-sacharinylmethylfosfat. Příklad 40

Podle postupu, uvedeného v Příkladu 3, ale za substituce 2-chlorme thy1-4-hydroxysacharinu 2-chlořmethyl-4-isopropy16-methoxysacharinem , může být získán dibenzy1-4-hydroxy-2sacharinylme thylfosfat.

Příklad 41

Podle postupu, obdobného postupu, uvedenému v Příkladu 22, může reagovat dibenzyl-4-hydroxy-2-sacharinylmethylfosfat s die-thyldiazokarboxylatem, trifenylfosfinem a benzylalkoholem za vzniku dibenzyl-4-benzyloxy-2-sacharinyl-methylfosfata.

Podle postupu, obdobnému postupu, který byl popsán v Příkladu 3, může reagovat každý ze 4-R^-R₂“Rj”2-chlormethylsacharinů, připravených postupem podle Příkladů 1 až 86, 4-R^~ 4-Pc;-6-Rg-chlorme thyl-4,5,6,7-tetrahydrosacharinů, připravených postupem podle Příkladů 87, 88, 92 E až 92 E, 95 a 96 a 4,7methan-j 4Í7-dimethylmethan- a 4,7-ethan-4,5,6,7-tetrahydrosacharinů, připravených postupem podle Příkladů 89 až 91 jednotlivě s každým^- z diesterů kyseliny orthof osf orečné,. s každým z monoesterů kyseliny fosforité a kyseliny fosforné vzorce III, které jsou uvedeny v seznamech v Tabulkách 3 a4, zs vzniku odpovídajících sloučenin vzorců I, II a IIA, jednotlivě.

- 83 tabulka 3 yzorec III

m / n	A	B
1 /1	ch2ch2ch2ch2ch2	ch2ch2ch2ch2ch2
	1 ch2ch3	j ch2ch3
1 / 1	CH2(CH2)8CH3	CH2(CH2)8CH3
1 /1	C6H4-4-(OCH3)	C6H4-4-(OCH3)
0/1	Ph	CH2Ph
0/1	Ph	2-pyridinyl
0/1	CH2CH(CH3)2	ch3
0/1	Ph	ch3
0/1	ch3	ch3
0/1	ch3	CH2CH3
0/0	Ph	CH2CH3
0/0	Ph	CH2(CH3)2
0/0	Ph	CH2Ph
0/0	ch3	ch3
0/0	CH2CH3	CH2CH3
0/0	CH3(CH2)8CH2	CH3(CH2)8CH2

- 84 TABULKA 4

Vzorec III : m = η. = 1 : A a B dohromady

-CHr

-ch₂

Μοησ/2-methylpropyl/ester kyseliny methylfosfonové a monofenylester kyseliny methylfosfonové, uvedené v Tabulce- 3, mohou být připraveny z. /2-me thy lpropyl/e steru kyseliny methylfosfono-s obsahem chloru a fenyiesteru methylfosfonos obsahem chloru , jednotlivě' hydrolyzou.

EthyIfenylfosfinová kyselina a isopropylfenylfosfinová kyselina' v Tabulce 3 mohou být připraveny běžným O-alkyl štěpením z odpovídajících methylesterů, t.j. reakcí s trime thy lsilylbromidem //CH-s/^SiBr a hydrolyzou trime thyl sily Ιέ steru, který takto vznikl.

Běžné hydrolyza za kyselých podmínek sloučeniny, vzniklé v každém případě z reakce chlormethylsloučenin podle Příkladů 1 až 96 se sloučeninou vzorce III, kde A a B spolu tvoří

kde Rg a R^q spolu tvoří isopropyliden / Tabulka 4/ poskytla odpovídající sloučeninu, kde Rg a R^q jsou oba vodík.

Měření inhibiční konstanty komplexu HLE-inhibitoru bylo popsáno pro skutečně reversibilní inhibiční konstanty, které se zpravidla týkají kompetitivních inhibitorů / Oha, Biochem. Pharmacol.,24 2177-2185 / 1975//.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu však nevytvářejí komplexy skutečna reversibilního inhibitoru, ale jsou do určité míry spotře •y* bovávány enzymem. Takže, místo měření a K.· se vypočítá, což je definováno jako o orně r k ,-^-,/k poměr reaktivace enzymu k inaktivaci enzymu. Hodnoty k potom vypočítá.

se naměří a K ort

On

Intenzita inaktivace, k on novena pro s_oucenmy, kte; a oyiy zmoučeny pomoci mařeni aktivity enzymu alikvotníno dílu .jednotlivého enzymu jako funkce času po přidání zkušební sloučeniny. Vynesením do grafu logaritmu aktivity enzymu proti času byl získán koeficient pozože být vyjádřen ie tn /-n ze cas rovnné intenzity inaktivace, k _u , který ^{J 1} o o s ^^{sk0 k}obs ’ ^1:12/1 i/2’ cotřebnv oro čokles aktivity enzymu o 50 %. Intenzita inaktivace· se potom rovná :

on kobs '1/ kde /1/ je koncentrace inhibični sloučeniny.

Reaktivační konstanta, k se stanoví obdobné a inhibični konstanta, k^^x se potom vypočítá následovně :

až 22 = k _offr /k

K* hodnoty, stanovené spadaly do rozsahu od on pro sloučeniny podle Příkladů 1

0,035 do 100 nM.

měly hodnotu K^x 0,035·

Sloučeniny Příkladu 13

31¼ , < 'W

PATENTOVÉ NÁROKY —--—

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY —--— J/H.OJNíSyiA Οί·ί 3Λ0δ ÁW Q'dd a vy q

1. 2-Sacharinylmethylové & 4,5,6,7-tetrehycro-2-sach&rinylmethylové fosfáty, fosfonáty & fosfináty vzorce I 7S j

01500 ’

9 fr ΐ fr 0 0 'í’2

Kde R^ je vodík, halogen, nižší-alkyl, perfluor-nižší-alkyl, perchlor-nižší-alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, kyano, amino, niž^ť-alkylamino, di-nižší-alkylamino, karboxamido, nižší-alkoxy’, benzyloxy, hydroxy, nižší-alkoxykarbonyl nebo fenyl, R₂ a Rj jsou nezávisle vodík, nebo substituent v kterékoli dostupné 5-, 6, nebo 7- polo2e, vybraný ze skupiny, sestávající z halogenu, kyano, nitro, N=B, l-nižší-alkyl-2-pyrrolyl, nižší-alkylsulf onylamino, polyfluor-nižší-alkylsulfonylamino, polychlor-nižší-alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, nižší-alkyl, polyfluor-nižší-alkyl, polychlor-nižší-alkyl, cykloalkyl, nižší alkoxy,, hydroxy, karboxy,, karboxamido, hydroxy-nižší-alkyl, formyl, aminomethyl, polyfluo-nižší-alkylsulfonyl, polychlornižší-alkylsulf onyl, nižší-alkylsulf ony laminosulf onyl, nižšíalkoxykarbonyl-nižší-alkylamino, nižší-alkylkarbonylamino, nižší-alkoxypoly-nižší-alkylenoxy, cykloalkyloxy·, hydroxy-nižší· alkoxy, polyhydroxyalkoxy nebo jejiocj acetal nebo ketal, polyalkoxyalkoxy, /nižší-alkoxy/₂P/O/O-, -SR, -SOR, -SO₂R, -OCOR, -P/C_1<_₁Q-alkylen/-COOR, -O-/C₁__lo-alkylen/-COOH a ”θ“^σ2-1θ” alkylen/-N-B, kde R je nižší alkyl, fenyl, benzyl nebo naftyl nebo fenyl nebo naftyl, substituovaný jedním až dvěma substituenty, vybranými ze skupiny nižší-alkyl, nižší-alkoxy nebo halogen a -N=B' je v každém případě amino, nižší-alkylamino, di-nižší-alkylamino, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-nižší-alkyl-l-pipe3*azinyl,

4-benzyl-l-piperazinyl, 1-imidazolyl nebo /karboxy-nižšíalkyl/amino , nebo

Rg a představují společně 3-atomový nebo 4-atomový nenasycený nebo methylovaný nasycený můstek, spojující atomy uhlíku v polohách 576 nebo 6,7, kde atomy můstku sestávají z jednoho nebo ze dvou atomů uhlíku a dvou stejných nebo různých heteroatomů, vybraných ze skupiny, tvořené kyslíkem, sírou a dusíkem ;

man jsou nezávisle 0 nebo 1 ; když jsou maní, pak A a B jsou nezávisle vodík, nižší-alkyl, fenyl, nižší-alkoxyfenyl nebo benzyi, nebo společně vytvářejí :

kde Ry a Rg jsou nezávisle vodík nebo chlor, Rg a R^q jsou každý vodík, nebo společně tvoří isopropyliden, p je O nebo 1 a r je 2, 3 nebo 4. Když m je 1 a n je 0, pak A a B jsou nezávisle? nižěí-alkyl, fenyl, benzyi nebo 2-pyridinyl a když man jsou 0, jsou A a B nezávisle nižší-alkyl, fenyl nebo nižší-alkoxyfenyl, nebo kyselé adiční soli jejich zásaditých členů nebo zásadité adiční soli,je jich kyselých členů.

2. Sloučenina podle 1, kde R^ je vodík, nižší-alkyl nebo nižší-alkoxy, Rg 3® nižší-alkoxy, polyalkoxyglkoxjy, nižší-alkoxypoly-nižší-alkylenoxy nebo polyhydroxyalkoxy nebo jejich ketal nebo acetal, R^ je vodík nebo nižší-alkoxy, man jsou oba 0 nebo 1 a když jsou maní, jsou A a B nezávisle vodík, nižšíalkyl, fenyl, nižší-alkoxyfenyl nebo benzyi a když jsou m a n 0, jsou A a B nezávisle nižší-alkyl, fenyl nebo nižší-alkoxyfenyl.

3. Sloučenina podle /bť>4*r 1, kde je vodík, nižší-alkyl nebo nižší alkoxy, R₂ 3® ^vodík, hydroxy-, nižšíalkoxy nebo polyhydroxyalkoxy, nebo jejich ketal nebo acetal, R^ je vodík, man jsou oba 0 nebo 1, když jsou maní, jsou A a B nezávisle vodík, nižší-alkyl, fenyl, nižší-alkoxyfenyl nebo benzyl a když jsou m a n 0, jsou A a B nezávisle nižšíalkyl, fenyl nebo pižší-alkoxyfenyl.

4· Sloučenina podle^e^T3> kde A a B jsou stejné.

5. Sloučeniny podle 4, vybrané ze skupiny, tvořené slouče ninami, kde Rj je v každém případě vodík a R·^, R₂, m a n,

A a B mají následující význam :

₂

_{2)3 3 2 3 3 2 3 2 2 3 2 3 6 3 3 2 3 3 3 2 3 3 2 3 2 3 3 3 2 3 3 3 3 3 2 3 2 3 3 3 3 3 2 3 3 2 3 3 2 3 3 3 3 3 2 2} ² _c