HUT59409A - Process for producing new cyclobutane derivatives - Google Patents

Process for producing new cyclobutane derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT59409A
HUT59409A HU913181A HU318191A HUT59409A HU T59409 A HUT59409 A HU T59409A HU 913181 A HU913181 A HU 913181A HU 318191 A HU318191 A HU 318191A HU T59409 A HUT59409 A HU T59409A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
process according
hydroxymethyl
alkyl
reaction
Prior art date
Application number
HU913181A
Other languages
English (en)
Other versions
HU913181D0 (en
Inventor
Masashi Nagai
Yukihiro Sagawa
Ryujji Ikeda
Akira Shiozawa
Original Assignee
Nippon Kayaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Kk filed Critical Nippon Kayaku Kk
Publication of HU913181D0 publication Critical patent/HU913181D0/hu
Publication of HUT59409A publication Critical patent/HUT59409A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/06—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/04—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány új ciklobután-származékokra vonatkozik, amelyek várhatólag gyógyászati készítmények, így például antivirális szerek, karcinosztatikus szerek és hasonlók hatóanyagaként használhatók.
Sok nukleinsavval kapcsolatos anyagról ismert, hogy antivirális aktivitással, vagy karcinosztatikus aktivitással rendelkeznek és ezek némelyikét a klinikai gyakorlatban is alkalmazzák gyógyászati készítmények hatóanyagaként. A fenti típusú antivirális szerek közé tartozik például a vidarabin [M. Privát de Garilhe és J. de Rubber, C.R. Acad. Soc. D (Paris), 259 2725 (1964)], az aciklovir [G.B. Elion és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74 5716 (1977)], az azidotimidin [H. Mitsuya és munkatársa: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82 7096 (1985)] stb. A fenti típusú karcinosztatikus szerek közé tartozik például az 5-fluor-uracil, a citozin, az arabinozid és más hasonló vegyületek.
Ismertek továbbá az (A) általános képletü nukleinsav származékok is - a képletben
B' jelentése adenin- vagy guanin-maradék és
X jelentése oxigénatom vagy szénatom amelyek antivirális aktivitással rendelkeznek. [J.A., XLII (12), 1854-1859 (1989); Antimocrob. Agents Chemother., 32, (7), 1053-1056 (1988)].
Célunk új ciklobután-származékok előállítása volt, amelyek várhatólag erős antivirális aktivitásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók.
A találmány közelebbről az (I) általános képletü ciklobután-származékokra, gyógyászatilag elfogadható sóikra, • « · · · ··· · ···· ·· • · · ····· • · · ·· ··· · köztitermékeikre és az előállításukra szolgáló eljárásra vonatkozik. Az (I) általános képletben
B jelentése nukleinsavbázis-maradék,
RÍ jelentése rövidszénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport.
Az (I) általános képletben B jelentésére megadott nukleinsavbázis-maradékok, például purinbázisokból, pirimidinbázisokból vagy ezek védőcsoporttal védett származékaiból képzett csoportok lehetnek.
A fenti purinbázis-maradékokra példaként említhetjük az (a), (b), (c), (d), (e) és (f) képletű csoportokat, ahol
Y jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy halogénatom, például klór-, bróm-, fluoratom stb.,
R5 jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport stb., szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzilcsoport, például benzilcsoport vagy 4-metoxi-benzil-csoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-csoport-(1-4 szénatomos)alkil-csoportok, például metoxi-etil-csoport stb. vagy arilcsoport, például fenilcsoport.
A fenti primidinbázis-maradékokra példaként említhetjük a (g), (h) és (i) képletű csoportokat, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport, butilcsoport stb., 2-halogén-vinil-csoport, például 2-bróm-vinil-csoport, 2-jód-vinil-csoport stb., vagy • · «·« * ···· ·« «· · ····· • · · ·· ··· ·
-4halogénatom, például jódatom, brómatom, klóratom vagy fluoratom.
Az R2 és R3 jelentésére megadott hidroxil-védocsoport a fenti célra szokásosan használt bármely védőcsoport lehet, minden különösebb megkötés nélkül, ilyenek például az észtertípusú védőcsoportok, étertípusú védőcsoportok és hasonló védőcsoportok.
Az észtertípusú védőcsoportokra példaképpen említhetjük az acilcsoportokat, például az acetilcsoportot, benzoilcsoportot és az egyéb hasonló csoportot és a szubsztituált karbamoilcsoportokat, például a dimetil-karbamoil-csoportot stb.
Étertípusú védőcsoportokra példaként említhetjük a szubsztituált szililcsoportokat, például terc-butil-dimetil-szilil-csoportot, a terc-butil-difenil-szilil-csoportot stb., az (1-4 szénatomos)alkoxi-(1-4 szénatomos)alkil-csoportokat, például metoxi-metil-csoportot stb., a gyűrűs acetálcsoportokat, például tetrahidropiranilcsoportot stb., és az egy vagy több szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoporttal helyettesített metilcsoportokat, például a benzilcsoportot, metoxi-benzil-csoportot, tritilcsoportot stb.
Az RÍ jelentésére megadott 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport például egyenes szénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport stb., és elágazó szénláncú alkilcsoport, például izopropilcsoport, izobutilcsoport stb. lehet.
Gyógyászatilag elfogadható sók alkálifémsók, például nátriumsók, káliumsók stb., alkáliföldfémsók, például kálcium• · • · · * · · · · · · ·· · ··«·· •·· ·· ··· ·
-5sók, magnéziumsók stb., ammóniumsók, szubsztituált ammóniumsók, ásványi savakkal, például sósavval, kénsavval, salétromsavval képzett sók stb. és szerves savakkal, például ecetsavval, fumársavval, maleinsavval, borkősavval, metán-szulfonsavval stb. képzett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületekre közelebbi példaként említjük az alábbi vegyületeket. A vegyületnevek vonatkoznak az összes létező izomerekre, optikailag aktív izomerekre és ezek racém elegyeire is. A felsorolt vegyületek között a sókat nem említjük.
1. 2,6-diamino-9-[2-(1-hidroxi-etil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-purin,
2. 9-[2-(1-hidroxi-etil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-hipoxantin,
3. 9-[2-(1-hidroxi-etil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-adenin,
4. 9-[2-(1-hidroxi-etil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-guanin,
5. 2-amino-6-klór-9-[2-(1-hidroxi-etil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-purin,
6. 1-[2-(1-hidroxi-etil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-citozin,
7. 1-[2-(1-hidroxi-etil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-timin,
8. 1-[2-(1-hidroxi-etil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-uracil,
9. 5-(2-bróm-vinil)-1-[2-(1-hidroxi-etil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-uracil, • · · · • · · · · ··· · · ··♦ ·· • · · ····· • ·· ·· ··· ·
-δ-
10. 5-fluor-1-[2-(1-hidroxi-etil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklo- butilj-uracil,
11. 9-[2-(1-hidroxi-propil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-
-adenin,
12. 9-[2-(l-hidroxi-propil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-
-guanin,
13. 2,6-diamino-9-(2-(1-hidroxi-propil)-3-(hidroxi-metil)-1-
-ciklobutil]-purin,
14. 9-[2-(1-hidroxi-propil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-
-hipoxantin,
15. 2-amino-6-klór-9-[2-(1-hidroxi-propil)-3-(hidroxi-metil)-
-1-ciklobutil]-purin,
16. 1-(2-(1-hidroxi-propil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-
-citozin,
17. 1-(2-(1-hidroxi-propil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-
-timin,
18. 1-(2-(1-hidroxi-propil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-
-uracil,
19. 5-(2-bróm-vinil)-1-(2-(1-hidroxi-propil)-3-(hidroxi-
-metil)-1-ciklobutil]-uracil,
20. 5-fluor-1-[2-(1-hidroxi-propil)-3-(hidroxi-metil)-1-
-ciklobutil]-uracil,
21. 9-(2-(1-hidroxi-butil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-
-adanin,
22. 9-[2-(l-hidroxi-butil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-
-gunain,
23. 2,6-diamino-9-(2-(1-hidroxi-butil)-3-(hidroxi-metil)-1-
-ciklobutil]-purin, • · · 9 · ·«· · ···· ·· • · · ····· • · ♦ · « ··« ·
-724 . 9-[2-(1-hidroxi-butil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-hipoxantin,
25. 2-amino-6-klór-9-[2-(1-hidroxi-butil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-purin,
26. 1-[2-(1-hidroxi-butil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-citozin,
27. 1-[2-(1-hidroxi-butil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil] -timin, . 1-(2-(1-hidroxi-butil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-uracil,
29. 5-(2-bróm—vinil)-1-(2-(1-hidroxi-butil)-3-(hidroxi-metil)-l-ciklobutil]-uracil,
30. 5-fluor-l-(2-(l-hidroxi-butil) -3-(hiroxi-metil)-1-ciklobutil]-uracil.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében például a (IV) általános képletű vegyületekből állít hatjuk elő - a képletben
R1 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan rövidszénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport -, szakirodalomból ismert eljárásokat alkalmazva (D.T. Browne és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 90, 7302 (1968); Y.F. Shealy és munkatársai: J. Med. Chem., 20, 1090 (1987)] például az (V) és (VI) általános képletű köztitermékeken keresztül az 1. reakcióvázlatnak megfelelően.
Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárásban egy (IV) általános képletű vegyületet 2-amino-6-halogén-3,4-dihidro-4·«*· · 4 «4«· · • · · · · ··· · ···· ·« • · · ···«· • · · «· ··« ·
-8-oxo-5-nitro-piridinnel reagáltatunk inért oldószerben, például metanolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy egyéb hasonló oldószerben, tercier amin, például trietil-amin vagy egyéb hasonló vegyület jelenlétében, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C - 150 °C-on, 1-12 órán keresztül, a reakció termékeként (V) általános képletű vegyületet kapunk.
Ezután az (V) általános képletű nitrovegyületet redukálószerrel, például savas oldószerben, mint például hangyasavban cinkporral (VI) általános képletű vegyületté redukáljuk .
A (VI) általános képletű vegyületet ezután megfelelő reaktánssal, például hangyasavval; tri(l-4 szénatomos)-alkil-ortoformiáttal, így trimetil-formiáttal; dietoxi-metoxi-acetáttal; formamiddal vagy hasonlóval reagáltatjuk. A reakció termékeként (I) általános képletű vegyületet kapunk.
A fenti reaktánst legalább 1 ekvivalens, előnyösen legalább 1,1 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a (VI) általános képletű vegyülethez viszonyítva. Rendszerint nagy feleslegben alkalmazzuk a reaktánst.
A fenti reaktánsok oldószerként is szolgálhatnak. A tri(l-4 szénatomos)-alkil-ortoformiát esetében akkor kapunk jó eredményeket, hogy ha a reakciót sav katalizátor, például sósav vagy egyéb hasonló sav jelenlétében játszatjuk le.
Ha a reakcióban oldószerként a fenti reaktánsoktól eltérő vegyületeket alkalmazunk, ezek inért oldószerek, például dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, dimetil-acetamid stb. le hetnek.
·<· * · « · *· 41 · • · * · ·
9·· 9 9 9 99 ·« • · · ··««· ··« ·· ·· ·
-9Α reakciót Ο és 190 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 - 140 °C között hőmérsékleten játszatjuk le, mintegy 1-48 órán keresztül.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd kívánt esetben vizes ammónia-oldattal kezelve kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket.
Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás kiindulási anyagaként használt (IV) általános képletű vegyületeket például a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.
A fenti reakcióvázlat szerinti eljárás kiindulási vegyülete a (VII) általános képletű vegyület - a képletben
R7 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan egyenes, elágazó szénláncú vagy ciklikus alkoxicsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, és
R4 jelentése hidrogénatom vagy egy -C(=X)-Y általános képletű szubsztituens, ahol
X jelentése például oxigénatom, nitrogénatom vagy kénatom és
Y jelentése például szubsztituálatlan vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-10 szénatomos alkil-tio-csoport például M. Katagiri és munkatársai eljárása szerint állítható elő. [Chem. Pharm. Bull., 38./ 288 (1990)].
A (II) általános képletű vegyületeket a (VII) általános képletű vegyületek redukálásával állíthatjuk elő. A redukálást szokásos redukálószerekkel, például fémhidridekkel, • «4« •Μ ···♦ « • 4 4 · • ·· « ·«·· , · ·· · ····· ··* ·· ··· *
-10előnyösen diizobutil-aluminium-hidriddel (DIBA1-H) végezhetjük. A redukálószert 0,5 - 30 ekvivalens, előnyösen 1-10 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a (VII) általános képletű vegyülethez viszonyítva. A reakcióban oldószerként például szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, hexánt stb., halogénezett szénhidrogéneket, mint például diklór-metánt, kloroformot stb. és étereket, például tetrahidrofuránt, dioxánt stb.; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt stb. alkalmazhatunk jó eredménnyel. A reakcióhőmérséklet -100 °C és 50 °C között, előnyösen -78 °C és - 30 °C között változhat, a reakcióidő 1 másodperc és 10 óra közötti, előnyösen 1 perc és 1 óra közötti lehet.
Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületet az aldehidcsoport alkilezésére alkalmas reaktánssal, például 1-6 szénatomos alkil-fém-vegyülettel, így egy Grignard reagenssel, vagy hasonló reagenssel reagáltatjuk. Az 1-6 szénatomos alkil-fém-vegyületekre közelebbi példaként említhetjük a rövidszénláncú 1-6 szénatomos alkil-magnézium-bromidot, például metil-magnézium-bromidot, etil-magnézium-bromidot stb. , és az 1-6 szénatomos alkil-litiumot, például a metil-lítiumot, etil-lítiumot stb. A reakcióban oldódszerként az alkilezőszerrel szemben stabil oldószerek alkalmazhatók, valamint az étertípusú oldószerek, ilyenek például a dietil-éter, dioxán stb., mivel ezek jó eredményeket biztosítanak. A reakciót -100 °C
100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -78 °C és 50 °C hőmérsékleten játszatjuk le.
• » V · «·· « 9 -♦· « * • · ' · ·*·· • »· ·· ··» ·
-11Az olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom, azonosak a (IV) általános képletű vegyületekkel. Ha R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő szubsztituens, a (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az R4 szubsztituenst hidrogénatommal helyettesítjük az adott szubsztituenstől függően különféle módszereket alkalmazva. így például, ha R4 jelentése karbamoilcsoport, akkor a (IV) általános képletű vegyületet 10%-os vizes sósavoldatban nátrium-nitrites kezeléssel állíthatjuk elő; ha R4 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, akkor a (IV) általános képletű vegyületet sósavas kezeléssel állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeit például az alábbi módon állíthatjuk elő. A racém módosulat formájában lévő (IV) általános képletű vegyületet különféle optikailag aktív savakkal, például optikailag aktív karbonsavakkal elegyítjük, ily módon kétféle diasztereomer sót kapunk, amelyekből az egyes diasztereomereket kromatográfiásan és kristályosítással, vagy egyéb alkalmas módon izoláljuk. Ezeket a diasztereomereket optikailag aktív (IV) általános képletű szabad bázisokká alakíthatjuk ismert módon, például a sókat bázis hozzáadásával vagy ioncserélő gyanta alkalmazásával megbontjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy az (I), (II) , (III), (IV), (V), (VI) vagy (VII) általános képletű racém vegyületbe az RÍ, R2, R3, R4 és R7 helyzetek legalább egyikében optikailag aktív szubsztituenst vezetünk be, ily módon diasztereomereket kapunk, amelyeket azután optikailag aktív vegyületekké rezorválunk. További lehetőség az optikailag aktív • ·
-12izomerek előállítására a kémiai aszimmetriás szintézis alkalmazása az előállítási eljárás folyamán. így például optikailag aktív (III) általános képletű vegyületeket állíthatuk elő a (II) általános képletű vegyületekből oly módon, hogy azt szerves fémvegyület reaktánssal reagáltatjuk aszimmetria bevitelére alkalmas ligandum jelenlétében.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek erős antivirális aktivitását az alábbi kísérlettel bizonyítjuk.
Kísérlet
A herpesz simplex 1-es vírus (HSV-1) elleni aktivitást - amely DNS vírus - az alábbi módon vizsgáljuk.
Afrikai zöld majom vesesejtjeiből származó Verő sejteket szélesztünk egysejt-rétegben 6 rezervoáros lemezre. A lemezt 100 - 150 PFU (plakk-képző egység) mennyiségű vírussal fertőzzük. A lemezeket 37 °C-on 1 órán keresztül inkubálva biztosítjuk az adszorpciót, majd a vizsgálandó vegyületet megfelelő koncentrációban tartalmazó agar tápközeget (1,5% agart tartalmazó Eagle-féle minimál táptalaj) rétegezünk a lemezre és 5 térfogat% szén-dioxid jelenlétében 37 °C-on, 72 órán keresztül inkubáljuk. Megszámoljuk a képződött plakkokat és ezekből kiszámítjuk az 50%-os gátlási koncentrációt (IC50). Az eredményeket az alábbi táblázatban közöljük.
Vizsgált vegyület IC50 (gg/ml)
száma (HSV-1)
4-1 45,2
4-2 0,163
Mivel a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek erős aktivirális aktivitással rendelkeznek, várhatólag hatásosan alkalmazhatók herpes labiális, herpes genitalis, herpes simplex 1 és 2 vírus ellen, amelyek immundepresszió esetén különféle herpesz fertőzéseket okoznak; a cytomegalo vírus ellen, amely súlyos pneumoniát okoz immundepresszió esetén; varicella zoster vírus ellen, amely a bárányhimlő patogén vírusa és a herpes zoster, hepatitis A, B és C vírusok ellen, valamint az AIDS vírus ellen stb.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaként orálisan, intravénásán, perkután módon, vagy egyéb megfelelő módon alkalmazhatjuk. Dózisuk rendszerint 0,01 - 500 mg/kg/nap, a dózis azonban a fertőző vírustól, a szimptómától, a kezelendő emlős korától és az alkalmazás módjától függően változhat. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítmények formájában megfelelő hordozóanyagokkal összekeverve alkalmazhatjuk. A készítmények formája például tabletta, granula, finom granula, por, kapszula, injekció, szemcsepp, szemkenőcs, kenőcs és kúp lehet. A hatóanyag mennyisége a fenti készítményekben mintegy 0,01 - 99,9% lehet.
...... ···· ;
• · · · * .
···.:
-14Αζ (I) általános képletű vegyületek előállítását a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példákkal szemléltetjük. A példákban előállított vegyületek racém formában vannak.
1. példa (1B,2α,3B)-1-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-3 - Γ (terc-butil)-dimetil-szilil-oxi-metill -2-formil-ciklobután előállítása
1,52 g (4,07 mmól) (1B,2α,3B)-1-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi-metil]-2-(metoxi-karbonil)-ciklobután 30 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát -70 °C-ra hűtjük száraz jég - aceton fürdőn, és cseppenként hozzáadunk 6,11 ml (11 mmól) 1 mól/liter koncentrációjú toluolos DIBA1-H oldatot. A reakcióelegyet 6 percen keresztül keverjük, majd 0,2 n foszfát-puffért (pH 7,0) adunk hozzá, és a kapott elegyet intenzív keverés mellett szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet dietil-éterrel háromszor extraháljuk, a kapott extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 1,40 g (100%) (1B,2α,3B)-1-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi-metil]-2-formil-ciklobutánt kapunk.
ÍH-NMR spektrum (200 MHz, CDC13, TMS) δ (J érték):
0,05 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,43 (9H, s), 1,78 (1H, ddd, J=8,7, 8,7, 8,7 Hz), 2,30 (1H, dd, J=8,7, 10,6 Hz), 2,41 (1H, m), 2,95 (1H, dd, J=7,9, 2,0 Hz), 3,58 • · ·
-15(2Η, dd, J=4,Ο 4,0 Hz), 4,11 (1H, m) , 9,81 (1H, d,
J=2,2 HZ).
2. példa (15,2a, 35)-1-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-3-Γ(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi-metil1-2-(l-hidroxi-etil)-ciklobután előállítása
1,20 g (3,49 mmól) (1β,2α,3β)-1-(terc-butoxi-karbonil-amino) -3- [ (terc-butil) -dimetil-szilil-oxi-metil]-2-formil-ciklobutánt vákuumban szárítunk, majd 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot szárazjég - aceton fürdőn -70 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 6 perc alatt cseppenként hozzáadunk 8,90 ml (8,38 mmól) 0,94 mól/liter koncentrációjú tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid-oldatot. A reakcióelegyet -70 °C-on 30 percen keresztül keverjük. A reakciót ezután 0,2 n foszfát-puffér (pH 7,0) hozzáadásával leállítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Először a kiindulási anyag, az (15,2a,35)-1-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi-metil]-2-formil-ciklobután eluálódik (386,1 mg, 32%), majd az (1β,2α,3β)-1-(terc-butoxi-karbonil-amino) -3-[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi-metil] -2- ( 1-hidroxi-etil) -ciklobután két diasztereomerje egymás után. 185,3 mg (15,0%) és 383,8 mg (30,7%) • · · · « • · · ♦ •·· ·· ···
-16az egyes diasztereomerek hozama. A hamarabb eluálódott vegyületet nevezzük 2-1 vegyületnek, és a később eluálódottat 2-2 vegyületnek.
1H-NMR spektrum (200 MHz, CDC13 , TMS) S (J érték):
2-1 0,05 (6H, s), 0,90 (9H, s) , 1,10 (3H, d, J=6,2Hz),
1,44 (9H, s), 1,89 (2H, m) , 2,24 (2H, m), 3,55
(2H, dd, J=2, 1, 4,0 Hz) , 3,69 (1H , m), 4,77 (1H,
széles, J=6,2 Hz) .
2-2 0,03 (6H, s), 0,87 (9H, s) , 1,12 (3H, d, J=6,2Hz),
1,41 (9H, s), 1,81 (2H, m) , 2,07 (1H, ddd, J=7,3,
7,3, 7,3 HZ), 2,28 (1H, ddd, J=3, 3, 7,7, 18,6 Hz),
3,54 (2H, m), 3,74 (1H, m) , 4,72 (1H, széles).
3. példa
(1β,2α,3β)-l-Amino-2-(l-hidroxi-etil)-3-(hidroxi-metil)-ciklobután előállítása (3-1) 185,3 mg (0,54 mmól) (1β,2α,3β)-1-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi-metil]-2-(l-hidroxi-etil)-ciklobután (2-1 vegyület) 5 ml vízmentes metanollal készült oldatához 1 ml 4 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 1 éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk az elegyből, és a maradékot kevés metanolban oldjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával semlegesítjük. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és metanol 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 66,6 mg (83%) (1β,2α,3β)-l-amino-2-(l-hidroxi-etil)-3-(hidroxi-metil)-
-17-ciklobutánt kapunk (3-1 vegyület).
1H-NMR spektrum (200 MHz, CD3OD, TMS) 5 (J érték):
1,16 > (3H, d, J=6,3 Hz), 1,75 (1H, ddd, J=8,7, 8,7,
8,7 HZ), 2,11 (2H, m), 2,33 (1H, ddd, J=ll,0, 7,7,
7,7 Hz), 3,48 (1H, széles), 3,55 (2H, d, J=l,8 Hz),
3,76 (1H, qD, J=6,54, 6,5 Hz).
(3-2) 383,8 mg (1,12 mmól) 2-2 vegyületet, mint kiindulási anyagot a (3-1) lépésben leírtak szerint kezelve 71,9 mg (0,5 mmól, 45%) (15,2a,35)-l-amino-2-(1-hidroxi-etil)-3-(hidroxi-metil)-ciklobutánt (3-2 vegyület) kapunk.
4. példa
9-Γ(15,2a,35)-2-(1-hidroxi-etil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutill-quanin előállítása (4. vegyület) (4-1) 66,6 mg (0,46 mmól) (15,2a,35)-l-amino-2-(1-hidroxi-etil)-3-(hidroxi-metil)-ciklobutánt (3-1 vegyületet) 1 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, majd hozzáadunk 55,7 mg (0,55 mmól) trietil-amint és 87,6 mg (0,46 mmól) 2-amino-6-klór-3,4-dihidro-4-oxo-5-nitro-pirimidint. A kapott elegyet olajfürdőn, 50 °C-on, 4 órán keresztül melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 3 ml hangyasavban oldjuk. Az oldathoz 10 perc alatt fokozatosan hozzáadunk 1,1 g (18 mmól) zinkport. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet Kiriyama szűrőpapíron átszűrjük. A cinkport metanollal mossuk, a mosóoldatokat egyesítjük a szűrlettel és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 264,0 mg nyers (15,2a,35)-1-(2,5-diamino-4-oxo-6-pirimidil)-2-(1-hidroxi-etil)-3-(hidroxi-metil)-ciklobutánt kapunk. A nyerstermék felét (132,0 mg) 2 ml hangyasavban oldjuk, és olajfürdőn
-18180 °C-on 10 órán keresztül melegítjük. Az oldatot levegőn állni hagyjuk, majd a lehűlt oldatot 2 ml vízzel szuszpendáljuk, 2 ml 28%-os vizes ammóniaoldatot adunk hozzá, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot HP-20 oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradiens eluciót alkalmazva, az eluálószer víz·—> 50% vizet tartalmazó metanol. 5,0 mg 9-[(1β,2α,3β)-2-(1-hidroxi-etil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-guanint (4-1 vegyületet) kapunk.
HPLC adatok:
retenciós idő: 7,03 perc [oszlop: ODS-2, oldószer: 2% acetonitril-98% 1%-os foszfát puffer, átfolyási sebesség: 1 ml/perc] iH-NMR spektrum (200 MHz, CD3OD, TMS) 8 (J érték):
1,08
2,47
3,86 (3H, d, J=6,4 Hz), 2,18 (1H, m), 2,34 (1H, m), (1H, m), 2,67 (1H, m), 3,67 (2H, d, J=5,1 Hz), (1H, qd, J=6,5, 6,5 Hz), 4,62 (1H, ddd, J=8,8,
8,8 Hz), 7,88 (1H, széles).
(4-2) A 3-2 vegyületből, mint kiindulási anyagból a (4-1) lépésben leírtak szerint eljárva 15,1 mg 9-[(1β,2a,35)-2-(1-hidroxi-etil)-3-(hidroxi-metil)-1-ciklobutil]-guanint (4-2 vegyületet) kapunk.
HPLC adatok:
retenciós idő: 4,77 perc [oszlop: ODS-2, oldószer: 2% acetonitril-98% 1%-os foszfát puffer, átfolyási sebesség: 1 ml/perc]
ÍH-NMR spektrum: (200 MHz, CD3OD, TMS) <5 (J érték):
1,01 (3H, d, J=6,3 Hz), 2,19 (1H, m), 2,32 (1H, ddd, • « «· *·
-19J=9,9, 9,9, 9,9 Hz), 2,52 (1H, ddd, J=10,6, 8,1, 8,1
Hz), 2,78 (1H, m) , 3,68 (2H, d, J=5,l Hz), 3,74 (1H, m), 4,53 (1H, ddd, J=8,5, 8,5, 8,5 Hz), 7,84 (1H, széles).
A 4. példában leírtak szerint eljárva, de hangyasav helyett trimetil-ortoformiátot, dietoxi-metoxi-acetátot vagy formaldehidet használva is előállíthatjuk a 4-2 vegyületet.

Claims (11)

1. Eljárás az (I) általános képletű ciklobután-származékok - a képleten
B jelentése guanin-9-il-csoport,
R1 jelentése 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, és
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű ciklobután-származékot - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - hangyasavval, tri(l-4 szénatomos)alkil-ortoformiáttal, dietoxi-metoxi-acetáttal, vagy formamiddal reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén metilcsoportot és R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet használjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást hangyasavval végezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve , hogy a reagáltatást oldószerben, 0 °C és 190 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve , hogy oldószerként hangyasavat alkalmazunk.
• ·4
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal 1 jellemezve, hogy a reakció lejátszódása után a reakcióelegyet vizes ammóniaoldattal kezeljük.
7. Eljárás a (III1) általános képletü ciklobután-származékok - a képletben
RÍ jelentése rövidszénláncú 1-6 szénatmos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, és
R4 jelentése hidrogénatom vagy egy szubsztituens előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü ciklobután-származékot - a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott egy aldehidcsoportot alkilezőszerrel reagáltatunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás R1 helyén metil- csoportot tartalmazó (III) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkilező szerként 1-6 szénatomos alkil-magnézium-bromidot vagy 1-6 szénatmos alkil-lítiumot használunk.
10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást oldószerben, -100 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként valamilyen étert használunk.
HU913181A 1990-10-09 1991-10-08 Process for producing new cyclobutane derivatives HUT59409A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP26953090 1990-10-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU913181D0 HU913181D0 (en) 1992-01-28
HUT59409A true HUT59409A (en) 1992-05-28

Family

ID=17473674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913181A HUT59409A (en) 1990-10-09 1991-10-08 Process for producing new cyclobutane derivatives

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0481320A1 (hu)
KR (1) KR920007959A (hu)
CN (1) CN1060842A (hu)
AU (1) AU636797B2 (hu)
CA (1) CA2052315A1 (hu)
HU (1) HUT59409A (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2042931A1 (en) * 1990-05-24 1991-11-25 Robert Zahler Fluorinated bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5723609A (en) * 1988-03-30 1998-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines
AU622926B2 (en) * 1988-09-09 1992-04-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives
IL92096A0 (en) * 1988-10-25 1990-07-12 Abbott Lab Carboxylic nucleoside analogs
AU4378589A (en) * 1988-10-25 1990-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Carbocyclic nucleoside analogs
CA2042931A1 (en) * 1990-05-24 1991-11-25 Robert Zahler Fluorinated bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines
US5324730A (en) * 1990-05-24 1994-06-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Phenoxyphosphoryloxymethyl cyclobutyl purines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0481320A1 (en) 1992-04-22
HU913181D0 (en) 1992-01-28
CA2052315A1 (en) 1992-04-10
AU636797B2 (en) 1993-05-06
KR920007959A (ko) 1992-05-27
CN1060842A (zh) 1992-05-06
AU8482391A (en) 1992-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0159264B1 (en) Antiviral compounds
EP0398231B1 (en) Nucleoside analogs
JP2694999B2 (ja) ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチルプリン類およびピリミジン類
Harnden et al. Synthesis and antiviral activity of 9-alkoxypurines. 1. 9-(3-Hydroxypropoxy)-and 9-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl) propoxy] purines
HU195657B (en) Process for production of carbocyclic pirin nucleorids and medical compounds containing them
HUT64769A (en) Antiviral and antitumoric 2&#39;-desoxi-2&#39;,2&#39;-difluorine (4-substituted)-pyrimidine-nucleosides and medical preparatives containing it
CA2001318A1 (en) Carbocyclic nucleoside analogs
DK169703B1 (da) Pyrimidinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelse af disse derivater til fremstilling af et lægemiddel til antitumor- eller cancerterapi
EP0535231B1 (en) Pyrimidine nucleoside derivative
JPS63297381A (ja) ９−〔２−（ヒドロキシメチル）シクロアルキルメチル〕グアニン類
JP2683297B2 (ja) ピリミジンアシクロヌクレオシド誘導体
US5153352A (en) Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs
PL150925B1 (en) Purine compounds.
Peterson et al. Synthesis and biological evaluation of carbocyclic analogs of lyxofuranosides of 2-amino-6-substituted purines and 2-amino-6-substituted-8-azapurines
AU617724B2 (en) 9-(2-(Phosphonomethoxy)Ethoxy) Purine derivatives, intermediates and use as pharmaceuticals
US4868187A (en) Anti-viral N-substituted pyrimidines
US5631259A (en) Cycloalkltriols containing cyclic substituents, processes and intermediate products for their preparation and their use as antiviral and antiparasitic agents
HUT59409A (en) Process for producing new cyclobutane derivatives
JP3146423B2 (ja) 置換プリン
JPS6222994B2 (hu)
US5246931A (en) Carbocyclic nucleoside analogs
JPH05294964A (ja) 炭素環式ヌクレオシドの製法及び中間体類
AU642504B2 (en) A process for the preparation of substituted acyclic nucleosides, and intermediates occurring therein
JPH07126282A (ja) 新規なチオヌクレオシド誘導体
JPH05271224A (ja) 新規なオキセタン環含有ヌクレオシド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application