HUT53631A

HUT53631A - Process for producing deacetyl-forscholine-7-aryl and -heteroaryl ethers and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HUT53631A
Application number: HU9099A
Authority: HU
Inventors: Raymond Walter Kosley; Gerard J O'malley; Bettina Spahl
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-01-11
Filing date: 1990-01-10
Publication date: 1990-11-28
Also published as: NO900119L; EP0378159A1; FI900102A; NZ232057A; AU4783790A; CA2007513A1; HU900099D0; IL93019A0; FI900102A0; PT92823A; AU621448B2; JPH02221271A; US4999351A; ZA90167B; NO900119D0; PH26783A

Description

A találmány szerinti eljárással új (I) általános képletű dezacetil-forszkolin-7-aril- és -heteroaril-étereket, ezek optikai és geometriai izomerjeit, valamint gyógyászatilag megfelelő sóit állítjuk elő. Az (I) általános képletben r! jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkil- vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport vagy R^R^R^Si-, RgCOvagy R^gR^ ^(CHR^ általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1;

R^ jelentése hidrogénatom vagy R^CO- vagy R^R^NCD- általános képletű csoport,

Ry jelentése helyettesítetlen vagy rövidszénláncu alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal mono- vagy poliszubsztituált fenil-, naftil-, furil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirimidinil-, purinil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport,

R^ jelentése hidrogénatom, vagy

R^ és R^ együtt -CO- vagy -S0- képletű csoportot vagy =CHNR|yR^g általános képletű csoportot képez;

R-j, R^ és R^ jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport;

Rg jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport ;

^10’ ^11 ^12 όθΐθ⁰’’-®³⁶ egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, rövidszénláncu alkil- vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, vagy

R₁₀ és R|·^ együtt a kapcsolódó nitrogénatommal (a) általános képletű csoportot képez, ahol

X jelentése ^C0, 0, S vagy 5CHR₁₉ vagy >NR₂₀általános képletű csoport;

♦ * jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport ;

jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncu alkoxi)-(rövidszénláncű alkil)-csoport vagy H0CH₂CH(0H)CH₂képletű csoport,

R|5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkil-, hidroxi-(rövidszénláncu alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol s értéke 1 vagy 2, vagy (c) képletű csoport, vagy H0CH₂CH(0H)CH₂- képletű csoport vagy -(CH₂)_tNR₂₁R₂₂ általános képletű csoport, ahol t értéke 2-6;

^17 θ⁵ R^g jelentése egymással azonosan vagy eltérően rövidszénláncú alkilcsoport; vagy és

a kapcsolódó nitrogénatommal együtt (d) általános képletű csoportot képez, ahol

Y jelentése 0 vagy S;

jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilvagy -OR^ általános képletű csoport;

R₂g jelentése rövidszénláncú alkilcsoport;

R_?1 és R₂₂ jelentése egymással azonosan vagy eltérően rövidszénláncú alkilcsoport; vagy

R21 és R₂₂ jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt (a) általános képletű csoportot képez, ahol jelentése a fentiekben megadottal megegyező, • · · ·

- 4 R23 jelentése hidrogénatom vagy -COR^ általános képletű csoport;

Rz^ jelentése rövidszénláncű alkilcsoport.

A találmány vonatkozik az új (II) általános képletű vegyüle tek előállítására is, a képletben Rg

Ry, R^ és R|g jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadottakkal megegyező.

Ezek a vegyületek hasznos intermedierek a forszkolin-származékok találmány szerinti előállítási eljárásában.

Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R-^y és R^g jelentése metilcsoport.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű forszkolin-származékok következő alcsoportjait említjük meg:

a) R^ és R? együtt -CHNR^yR^g általános képletű csoportot képez, ahol R^y és R^g jelentése egymással azonosan vagy eltérően rövidszénláncű alkilcsoport, előnyösen metilcso- port ;

b) R^ jelentése hidrogénatom;

c) Rg jelentése hidrogénatom,

d) Rp Rg és R^ jelentése hidrogénatom;

e) Rg jelentése -C0NR|g(CH₂)_U ^NR25^R26 képletű csoport, ahol

jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncű alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom^ és R_?5 és R₂₆ jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövid2-5, előnyösen 2 vagy 3;

f) R^ és R₉ jelentése hidrogénatom és Rg jelentése szénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, és u értéke • ·

-C0NR_lé(CH₂)_uNR₂₅R₂₆, ahol R^ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncű alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom és

R₂5 és R_2í- jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport, előnyösen metilcsoport és u értéke 2-5, előnyösen 2 vagy 3;

g) R-? jelentése nitrocsoporttal mono- vagy poliszubsztituált fenilcsoport, előnyösen p-nitro-fenil-csoport;

h) Ry jelentése piridilcsoport, mint például 2-piridil-csoport vagy halogénatommal mono- vagy poliszubsztituált piridilcsoport, mint például 2-(6-fluor-2-piridil)-csoport;

i) R*7 jelenése pirimidinilcsoport, mint például 2-pirimidinilcsoport, vagy halogénatommal mono- vagy poliszubsztituált pirimidinilcsoport, mint például 2-klór-4-pirimidinil-csoport; és

j) R7 jelentése purinilcsoport vagy rövidszénláncu alkilcsoporttal mono- vagy poliszubsztituált purinilcsoport, mint például l-metil-6-purinil-csoport.

A leírásban és az igénypontokban alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncű 1-8 szénatomos telített szénhidrogéncsoportot értünk, mint például metil-, etil-, 1-propil-, 2-metil-propil-, 1-pentil-, 2-pentil-, 3-hexil-, 4-heptil-, 2-oktil-csoport.

Alkenilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1 _ g szénatomos, egy vagy több kettőskötést tartalmazó szénhidrogéncsoportot értünk, mint például propenil-, pentenil- vagy hexenilcsoport.

Alkanol alatt hidroxi- és alkilcsoportból álló vegyűleteket értünk, mint például metanol, etanol, 1- és 2-propanol, 1,2- 6 -dimetil-etanol, hexanol vagy oktanol. Alkoxicsoport alatt például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoportot értünk. Alkoxid vegyület alatt egy fématomból és egy alkoxicsoportból álló vegyületet értünk, mint például kálium-terc-butoxid. Alkánsav alatt karboxilcsoportból és hidrogénatomból vagy alkilcsoportból felépülő vegyületet értünk. Alkánsavakra példaként említjük a következőket: hangyasav, ecetsav, propánsav, 2,2— dimetil-ecetsav vagy hexánsav.

Halogénatorn alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Rövidszénláncű megjelöléssel olyan csoportokat jelölünk, amelyek legfeljebb hat szénatomot tartalmaznak.

Arilcsoport alatt aromás szénhidrogénekből egy hidrogénatom eltávolításával kapott csoportokat értünk, mint például: fenil-, tolil-, szalicil- vagy naftilcsoport.

A képletrajzokon a különböző szubsztituensek kapcsolódását a forszkolin-maghoz kétféleképpen jelöljük: (-) folyamatos vonallal azt jelezzük, hogy a szubsztituens ^-orientációjú (vagyis a molekula-síkja felett helyezkedik el), és (---) szaggatott vonallal azt jelezzük, hogy a szubsztituens ©(-orientációjú (vagyis a molekula-síkja alatt helyezkedik el). A képletrajzokon minden esetben a vegyületek abszolút sztereokémiái konfigurációját ábrázoljuk. Amennyiben a kiindulási anyagok természetben előforduló vagy természetben előforduló anyagokból előállított forszkolin magot tartalmaznak, ezek valamint a végtermékek az itt bemutatott egyetlen abszolút konfigurációban létező forszkolin magot tartalmazzák. A találmány szerinti eljárás azonban alkalmazható racém-formájú forszkolin-származékok előállítására is.

···· · • ··· • · • · • · ·

- 7 A forszkolin-mag optikai centrumain kívül a maghoz kapcsolódó szubsztituensek királis központokkal is rendelkezhetnek, amelyek következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek optikai sajátosságokkal bírnak és ezáltal rezolválhatók konvencionális módszerekkel, mint például optikailag aktív savak alkalmazásával. A találmány az (I) általános képletű vegyületek optikai izomereinek és racém formáinak az előállítására, tehát az olyan vegyületek előállítására is vonatkozik, amelyeknek a labdán-magon kívül is vannak királis centrumai .

A találmány szerinti eljárást az A) és B) reakcióvázlatokon mutatjuk be.

Az A) reakcióvázlaton illusztrált eljárás szerint a (3) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (1) általános képletű vegyületet (például 7-dezacetil-forszkolin-1,9-(dimetil-formamid)-acetált R^-Hal általános képleté vegyülettel reagáltatunk - ahol a képletben R-? jelentése halogénatom - és egy kapott (2) általános képletű aril-éter-vegyületet alkanol és víz, vagy egy alkanol, víz és ecetsav elegyével hidrolizáljuk.

Az (1) általános képletű vegyület arilezését úgy végezhetjük, hogy az (1) általános képletű vegyületet aril- vagy heteroaril-halogeniddel egy fém-alkoxid jelenlétében kezeljük. Arilvagy heteroaril-halogenidként R^-Hal általános képletű vegyületeket - ahol a képletben R? jelentése a fentiekben meghatározott és Hal jelentése halogénatom - használhatunk, mint például 2-fluor-piridint, 2-klór-piridint, 2,6-difluor-piridint, 1-fluor-4-nitro-benzolt, 2,4-dinitro-fluor-benzolt, 2,4-diklór• · ·· ·· ····

- 8 -pirimidint vagy 6-klór-l-metil-purint. Az arilezést a technika állásából jól ismert oldószerekben játszathatjuk le. Előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. Fémalkoxidként előnyösen kálium-terc-butoxidot alkalmazunk. Az arilezés hőmérséklete nem kritikus, de a reakciót előnyösen -20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Az arilezést még előnyösebben 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A (2) általános képletű vegyület hidrolízisét egy alkanol és víz vagy egy alkanol, víz és ecetsav elegyében játszatjuk le. Alkanolként használhatunk például metanolt, etanolt vagy propanolt. Előnyösen metanolt alkalmazunk. Az alkanol és víz részaránya nem kritikus, de előnyösen 3:1 térfogatarányű alkanol-víz elegyet használunk. A dezacetilezést 0 °C - 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60 °C - 70 °C hőmérsékleten játszatjuk le.

A B) reakcióvázlaton illusztrált eljárás szerint a (6) általános képletű vegyületeket a (3) általános képletű vegyűletek előállításához hasonlóan állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy egy (1) általános képletű vegyület helyett (4) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk. A (4) általános képletben jelentése a fentiekben megadott.

A találmány szerinti A) reakcióvázlaton bemutatott eljárásban alkalmazott (1) általános képletű forszkolin-származékokat például a 4 639 443 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. A B) reakcióvázlaton bemutatott eljárásban alkalmazott (4) általános képletű kiindulási anyagokat a W0 88/05047 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetik.

• ·· · .**. *·’! ···· ·» ....... .:..

- 9 A 4 639 446, 4 666 904, 4 672 115, 4 673 752 és 4 677 103 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban olyan eljárásokat ismertetnek, amelyekkel a (3) illetve (6) általános képletű forszkolin-származékok az 1-helyzetben további származékokká alakíthatók. Ilyen eljárásokat ismertetnek a W0 88/05047 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben is. Ezekkel az eljárásokkal például olyan vegyületek állíthatók elő, amelyekben R^ jelentése R^R^R^Si-, RgCO-és RigR^NÍCHR^^CO-általános képletű csoport - ahol R^, R^, ^R5’ ^R8^{j R}10’ ^R11 és n jelentése a fentiekben megadott - S.

V. Bhat és társai The Antihypertensive and Positive Inotropic Diterpene Forskolin: Effects of Structural Móditications on Its Activity, J. Med. Chem., 2£, 487-493 (1983) and S.V. Bhat és társai, Reactions of Forskolin, A Biologically Active Diterpenoid írom Coleus forskolii, J. Chem. Soc. Perkin I, 767-771 (1982) irodalmi helyeken olyan eljárásokat ismertetnek, amelyekkel a (3) illetve (6) általános képletű vegyületek 1-helyzetében R^ = rövidszénláncu alkil- vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport alakítható ki.

A jelen találmány szerinti dezacetil-forszkolin arilés heteroaril-éterek használhatók szívelégtelenségek kezelésére, mivel pozitív inotrop hatás kifejtésére képesek. Erre bizonyítékot tengerimalacok izolált artériájára kifejtett hatás-vizsgálat szolgáltat. A kísérleteket, melyek arra mutatnak, hogy a találmány szerinti vegyületek növelik az artériát összehúzó erőt, a következőképpen végezzük:

200-300 g tömegű, hím tengerimalacokat a fejük hátulsó részére mért csapással elkábítunk. A szivet gyorsan eltávolít.*·. ···; ···; ......

·’ ·’ . ·. ’.·* ·’

....... .:.. :

-10juk és Kreb-féle oldatot tartalmazó Petri-csészébe helyezzük. A szívkamrát és az artériát elkülönítjük, az artériát jobb és baloldali részre osztjuk és kétkörös selyem érkötéssel a halkamra csúcsához kötjük. A kamrát egy platinalemez elektródpárhoz rögzítjük és 20 ml-es Kreb-féle oldatot tartalmazó, 37 °C hőmérsékleten 95 térfogata oxigént és 5 térfogat% szén-dioxidot tartalmazó gázzal levegőztetett szövetiürdőbe függesztjük. A kamra egyik végét horoggal rögzítjük az elektródhoz, a másik végét pedig egy Grass FTO3 erő-elmozdulás jeladóhoz. A nyugalmi feszültség és stabilizációs idő az előzőekben leírtakkal azonos. A kamrát Grass S88 stimulátor és állandó áram egység alkalmazásával 0,5 msec időtartamra 3 Hz frekvenciánál, szupermaximális feszültséggel (állandó áramerősség) stimuláljuk. Az összehúzódási erőt folyamatosan egy Gould iróműszerrel regisztráljuk. A vizsgálati vegyületet az Ά' részben ismertetett módon állítjuk elő és ismert módon a szövetiürdőbe adagoljuk. Az alapvonalhoz viszonyítva, az összehúzó erőben tapasztalható változást minden egyes koncentrációhoz meghatározzuk és az összehozó erő változását (g) az akkumulálódott gyógyszer koncentrációjának függvényében ábrázoljuk. A vizsgált vegyület aktivitását, azaz az összehúzó erő növekedését a stabilizálódott erőhöz képest százalékban egy adott koncentrációhoz grafikus módszerrel határozzuk meg. Az ED^g-érték azt az extrapolált dózist (mg/ml) adja meg, amely az összehúzó erőt a stabilizálódott értékhez képest 50 %-kal növeli.

A referencia vegyületre és a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre kapott adatokat az 1. táblázatban mutatjuk be.

• ♦ · · ···♦

- 11 1. Táblázat

Vegyület	Koncentráció (yug/ml)	Inotróp hatás (Az összehúzó erő százalékos változása)
A¹	0,009^{2 3 4}	50
B⁵	0,01¹	50
_c4,5	0,073²	50

7-dezacetil-6-[(2-dimetil-amino-eti])-amino-karbonilJ-7-(2-piridil)-forszkolin—hidroklorid-hidrát

Extrapolált ED^-érték

7-dezacetil-7-(2-pirimidinil)-forszkolin

Forszkolin

Referencia vegyület

Szívelégtelenség kezelését lehet elérni a találmány szerinti eljárással előállított forszkolin-származékok bevitelével a kezelésre szoruló személyek számára szájon át, párenterálisan vagy intravénásán, testtömeg kg-ra számítva 0,01 - 100 mg/nap dózisban. A dózist természetesen a kezelt személy szükségletei szerint kell megállapítani, annak a szakembernek a megítélése alapján, aki az előbb említett vegyületek gyógyászati alkalmazását felügyeli. Az itt megadott dózisok nyilvánvalóan példák csupán, melyek semmiképpen nem korlátozzák a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyakorlati alkalmazását.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasznosak továbbá emlékezetvesztés, hipertenzió, bronchiális asztma, glaukoma és pszoriázis kezelésénél.

···· ♦ ···

- 12 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a következőket említjük meg: 7-dezacetil-6-[(3-dimetil-amino-propil)-amino-karbonil]-7-(2-pirimidiniD-forszkolin;

7-dezacetil-6-^4-dimetil-amino-butil)-amino-karboni2-7-(pirimidin-2-il)-forszkolin,

7-dezacetil-7-/2-(3-dimetil-amino-propil)-amino7-4-pirimidinil-forszkolin;

7-dezacetil-7-/2-(2-dimetil-amino-etil)-amino7-(4-pirimidinil)-forszkolin;

6- acetil-7-dezacetil-7-(2-pirimidinil)-forszkolin,

7- dezacetil-7-(2-klór-4-pirimidinil)-forszkolin,

7-dezacetil-7-(2-pirimidinil)-forszkolin-6-metil-éter,

7-dezacetil-6-(metil-amino-karbonil)-7-(2-pirimidinil)-forszkolin,

7-dezacetil-7-(4-pirimidinil)-forszkolin,

7-dezacetil-7-(2-hidroxi-4-pirimidinil)-forszkolin,

7-dezacetil-7-(4-amino-fenil)-forszkolin,

7-dezacetil-6,7-bisz(4-amino-fenil)-forszkolin,

7-dezacetil-7-(4-dimetil-amino-fenil)-forszkolin,

7-dezacetil-6-/3-amino-propil)-amino-karbonil7-7-(2-pirimidinil)-forszkolin,

7-dezacetil-6-/r2-amino-etil)-amino-karboni17-7-(2-pirimidinil)-forszkolin, *

7-dezacetil-7-(2-amino-fenil)-forszkolin; és

7-dezacetil-7-/r3-dimetil-amino-propil)-amino-karbonil7-7-(2-piridiniD-forszkolin.

··♦» ·· • ·· ·

- 13 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos mennyiségét különböző módokon lehet a betegeknek adagolni. így például adagolhatok orálisan, kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisary steril oldat vagy szuszpenzió formájában és bizonyos esetekben intravénásán, steril oldatok formájában. A szabad bázis formájú vegyületeket, amelyek szintén hatásosak gyógyszerészetileg megfelelő savaddiciós sóvá alakíthatjuk a stabilitás, a kristályosodás és a jobb oldhatóság elérése céljából.

A gyógyszerészetileg megfelelő savaddiciós sók kialakításához használhatunk szervetlen savakat, mint például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, vagy perklórsavat, csakúgy, mint szerves savakat, mint például borkősavat, citromsavat, ecetsavat, borostyánkősavat, malonsavat, fumársavat vagy oxálsavat.

A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot adagolhatjuk orálisan, például egy inért hígítószerrel vagy egy ehető hordozóanyaggal elkeverve, vagy zselatin kapszulába helyezve, vagy tablettává préselve. Orális adagolásnál a hatóanyagot különböző segédanyagokkal együtt tablettákká, pirulákká, kapszulákká, elixírré, szuszpenzióvá, sziruppá alakítva, ostyába vagy rágógumiba helyezve alkalmazhatjuk. Ezek a készítmények legalább 0,5 tömeg% hatóanyagot kell hogy tartalmazzanak. A hatóanyag mennyisége azonban változhat a kiszerelés módjától és így egységenként 4-70 tömeg% lehet. A hatóanyag mennyiségét úgy állítjuk be, hogy megfelelő dózist kapjunk. így például egy találmány szerinti eljárással előállított előnyös készítmény orális dózis egysége 1,0 - 300 mg hatóanyagot tartalmaz.

’··? ···! ·* ....

A tabletták, pirulák, kapszulák tartalmazhatnak még további segédanyagokat, így például kötőanyagokat, mint például mikrokristályos cellulózt, gumiarábikumot vagy zselatint; vivőanyagot, mint például keményítőt vagylaktózt; szétesést elősegítő szert, mint például alginsavat, Primogélt, kukoricakeményítőt; csusztatószereket, mint például magnézium-sztearátot vagy Szterotex-t; glidánst, mint például kolloidális szilicium-dioxidot; édesítőszereket, mint például szacharózt, szacharint és tartalmazhatnk még ízesítőszereket, mint például ánizst, metil-szalicilátot vagy narancs-ízesítőanyagot. Ha a dózis egység kapszula formájú, ez tartalmazhat még további segédanyagokat is, mint például folyékony vivőanyagként zsírsavolajat. Az egyéb kiszerelési formák különböző, a dózis egység fizikai formáját befolyásoló anyagot, mint például bevonószereket tartalmazhatnak. így például a tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, shellakkal vagy a bélben való felszívódást elősegítő bevonóanyaggal. Ezeknek a segédanyagoknak természetesen gyógyszerészetileg tisztának kell lenniük és az alkalmazott mennyiségekben nem lehetnek toxikusak.

Parenterális adagolásnál a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket oldat vagy szuszpenzió formába kell alakítani. Ezek a készítmények legalább 0,1 tömeg% hatóanyagot kell hogy tartalmazzanak, de a hatóanyagtartalom 0,5 és 5 tömegé közötti lehet. A hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy megfelelő dózist kapjunk. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös készítmények parenterális adagoláshoz, dózis egységenként 0,001 - 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Az oldatok és szuszpenziók még a további komponenseket is tartalmazhatják: steril hígítóanyagot, mint például vizet ·· ♦··· ···:

• · ♦ · • « ·· ·

- 15 injekcióhoz, sóoldatot, zsíros olajokat polietilén-glikolokat, glicerint, propilén-glikolt vagy egyéb szintetikus oldószert; antibakteriális szereket, mint például benzil-alkoholt vagy metil-parabent; antioxidánsokat, mint például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelátképző szereket, mint például etilén-diamin-tetraecetsavat; puffereket, mint például acetátokat, cifrátokat, vagy foszfátokat; toxicitás beállító szereket, mint például nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális adagolásra szánt készítményeket egyszer használatos fecskendőkbe vagy több dózist tartalmazó üveg vagy műanyag ampullákba tölthetjük.

A találmány szerinti eljárást a korlátozás igénye nélkül az alábbi példákon keresztül mutatjuk be.

1. Példa

7-Dezacetil-7-(2-piridil)-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetál előállítása

1,00 g (2,36 mmól) 7-dezacetil-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetált és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó állandóan kevert oldathoz 250 mg (2,23 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk. A szuszpenzióhoz ezután további 20 ml tetrahidrofuránt adunk, majd 0,23 g (2,33 mmól) 2-fluor-piridint. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 0,5 órán át, majd 60 - 65°C hőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük. A kapott oldatot ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, és 25 mg (0,22 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk hozzá, majd 0,05 ml (0,057 g, 0,57 mmól) 2-fluor-piridint. A kapott oldatot 60 - 65 °C hőmérsékleten 0,5 órán át kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Az oldatot ezután jeges víz és dietil-éter elegyére öntjük, majd kétszer dietil-éterrel extra·♦·· · ···· .

- 16 vizes háljuk, vízzel, majd telitett/nátrium-klorid oldattal mossuk, és ezután vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot leszűrjük, és bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, amit minimális térfogatú etil-acetátban feloldunk, és gyorskromatográfiás módszerrel (/flash⁴) szilikagélen kromatografálunk, eluensként 25 térfogat% etil-aceátot tartalmazó hexánt alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. Szilárd fehér anyagot kapunk, amit ciklohexánból átkristályosítunk. 0,536 g (1,07 mmól, hozam 45,3 %) 7-dezacetil-7-(2-piridil)-forszkolin-1,9-(dimetil-formamid)-acetált kapunk színtelen tűkristályos anyag formájában.

Op: : 151 - 164 °C.

Vékonyréteg-kromatográfiás analízis:

Szilikagél rétegj futtatószer: 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán,

R_f = 0,15;

térfogata acetont tartalmazó hexán, R^ = 0,4.

A termék szerkezetét IR(CHCl^)-, NMR (CDCl-j)- és tömegspektrum (MH⁺ = 501) alapján azonosítottuk.

Elemanalízis a ^C28^H41^N2°6 képletre számítva: számított: C%= 67,17, H% = 8,05, N%= 5,60; talált: C % = 67,61, H%= 8,11, N % = 5,60.

2. Példa

7-Dezacetil-7-(2-piridin-il)-forszkolin előállítása

1,0 g (2,0 mmól), az 1. példában ismertetett eljárással előállított 7-dezaceti1-7-(2-piridin-il)-forszkolin-1,9-(dimetil-formamid)-acetált és 50 ml 3:1 térfogatarányú metanol-víz elegyet tartalmazó szuszpenziót 60 - 70 °C hőmérsékleten 40 órán .··. .... ,...

• · ♦ · · » ···· * ·· ·♦** · át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, amit etil-acetátban feloldunk, majd szilikagélen gyorskromatográfiás módszerrel kromatografálunk, eluensként 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. A terméket tartalmazó frak ciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott olajos anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,372 g (0,832 mmól, hozam: 41,6 %) 7-dezacetill· fór azlmli d-7-(2-pi ridil)-forszkolint kapunk, op.: 148 - 151 °C.

Vékonyréteg-kromatográfiás analízis:

R_f = 0,14;

térfogat% metanolt' tartalmazóÍidiklórf!metán ,

R_f = 0,27.

A termék szerkezetét IR(CHCl^)-, NMR (CDCl^)- és tömegspektrum (MH⁺ = 446) alapján azonosítottuk.

Elemanalízis a ^25^35^^6 képletre számítva:

számított: C % = 67,39, H % = 7,92, N % = 3,14;

talált: C % = 67,52, H % = 7,90, N % = 3,11.

3. Példa

7-Dezacetil-7-(6-fluor-2-piridil)-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetál előállítása

5,0 g (11,8 mmól) 7-dezacetil-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetált és 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó állandóan kevert oldathoz nitrogéngáz atmoszférában 1,33 g (11,9 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk. A kapott szuszpenziót nitrogéngáz atmoszférában 1 percen át kevertetjük, majd 1,28 ml

*·.·

(14,1 mmól) 2,6-difluor-piridint adunk hozzá. A szuszpenzió perc alatt fokozatosan feloldódik, majd az így kapott oldatot még további 15 percen át kevertetjük, és ezután jég-víz-etil-acetát elegyébe öntjük. Az így kapott oldat elegyhez ezután telített vizes nátrium-klorid oldatot adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk, nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos anyagot gyors (flash kromatográfiás módszerrel szilikagélen, eluensként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az így kapott anyagot ciklohexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. 2,19 g (4,22 mmól, 35,8 % hozam) 7-dezacetil-7-(6-fluor-2-piridil)-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetált kapunk, olvadáspontja: 178 - 181 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis: Szilikagél réteg;

futtatószer: 21 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán, R^ = 0,11;

térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán, R^ = 0,12.

A termék szerkezetét IR(CHCl-j)-, NMR (CDCl-j)- és tömegspektrum (MH⁺ = 519) alapján azonosítottuk.

Elemanalízis a £28^39^2^6 képletre számítva:

számított: C % = 64,85, H % = 7,58, N % = 5,40;

talált: C % = 65,07, H % = 7,55, N % = 5,41.

4. Példa

7-Dezacetil-7-(6-fluor-2-piridil)-forszkolin előállítása

1,2 g (2,31 mmól), a 3. példa szerinti eljárással előállított 7-dezacetil-forszkolin-7-(6-fluor-2-piridil)-éter-l,9-(dimetil-formamid)-acetált, 60 ml metanolt és 20 ml vizet tartalmazó oldatot 60 - 70 °C hőmérsékleten 72 órán átkever• · · · tétünk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd bepároljuk. A kapott olajos anyagot etil-acetátban feloldjuk, az oldatot nátrium-szulfáton vízmentesítjük, leszűrjük és bepároljuk. A kapott olajos anyagot minimális térfogatú etil-acetátban feloldjuk és gyors (flash) kromatográfiás módszerrel szilikagélen, eluensként 20 térfogad etil-acetátot tartalmazó hexánt, majd 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott olajos anyagot ciklohexán és etil-acetát elegyéből két lépésben kristályosítjuk. 0,69 g (1,49 mmól, hozaM. 64,5 %) 7-dezacetil-7-(6-fluor-2-piridin)-forszkolint kapunk, olvadáspontja: 166 - 168 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis: Szilikagél réteg;

futtatószer: 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán,

R_f = 0,17;

térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán

R_f = 0,2.

A termék szerkezetét IR(CHCl-j)-, NMR (CDCl^)- és tömegspektrum (MH⁺ = 464) alapján azonosítottuk.

Elemanalízis a C^H^FNO^ képletre számítva:

számított: C % = 64,78, H % = 7,39, N % = 3,02; talált: C % = 64,56, H % = 7,30, N % = 3,05.

5. Példa

7-Dezacetil-7-(2-pirimidinil)-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetál előállítása

5,0 g (11,8 mmól) 7-dezacetil-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetált és 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt tártál• · · ·

- 20 mazó oldathoz 1,33 g (11,6 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk. A szuszpenziót néhány percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1,6 g (14,0 mmól) 2-klór-pirimidint adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jég-víz-diklór-metán elegyébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott maradékot minimális térfogatú etil-acetátban feloldjuk és gyors kromatográfiás módszerrel szilikagélen, eluensként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék szilárd anyagot ciklohexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk.

2,00 g (3,99 mmól, 33,8 % hozam) 7-dezacetil-7-(2-pirimidinil)-forszkolint kapunk, op.: 200 - 208 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis:

Szilikagél réteg;

futtatószer: 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán,

R_f = 0,14;

térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán,

R_f = 0,2.

A termék szerkezetét IR(CHCl-j)-, NMR (CDCl^)- és tömegspektrum (MH⁺ = 502) alapján azonosítottuk.

Elemanalízis a

képletre számítva:

számított: C % = 64,65, H % = 7,84, N % = 8,38;

talált:

C % = 64,67, H % = 7,85, N % = 8,31.

6. Példa

7-Dezacetil-7-(2-pirimidinil)-forszkolin előállítása

1,0 g (1,99 mmól), az 5. példa szerinti eljárással előállított 7-dezacetil-7-(2-pirimidinil)-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetált feloldunk metanol és víz 3:1 térfogatarányú elegyében, majd a kapott oldatot 50 - 60 °C hőmérsékleten 72 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd bepároljuk. A kapott viszkózus olajat feloldjuk etil-acetátban, gyorskromatográfiás módszerrel szilikagélen, eluensként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, amit vákuum alkalmazásával szárítunk. 0,69 g (1,55 mól, hozam: 77,9 %) 7-dezacetil-7-(2-pirimidinil)-forszkolint kapunk, op.: 194 - 198 °C.

Vékonyréteg-kromatográfiás analízis:

Szilikagél réteg;

futtatószer: 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegy, = 0,29;

térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán, R_f = 0,18.

A termék szerkezetét IR(CHCl-j)-, NMR (CDCl^)- és tömegspektrum (MH⁺ = 447) alapján azonosítottuk.

Elemanalízis a ^24^34^2^6 képletre számítva: számított: C % = 64,55, H % = 7,67, N % = 6,28; talált: C % = 64,30, H % = 7,64, N % = 6,18.

7. Példa

7-(2-klór-4-pirimidinil)-7-dezacetil-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetál előállítása g (23,6 mmól) 7-dezacetil-forszkolin-l,9-(dimetil-form22 * · · · · ♦ * ···· · ·· ···« * amid)-acetált, 10 g (67,1 mmól) 2,4-diklór-pirimidint és 200 ml vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó oldathoz, amit jégfürdőn tartunk, 10 perc alatt 2,65 g (23,7 mmól) kálium-terc-butoxidot adagolunk kis adagokban. A reakciőelegyet ezután fél órán át kevertetjük, majd jég és nátrium-hidrogén-karbonát elegyébe öntjük, és ezután dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot ezután leszűrjük és bepároljuk. A kapott olajos anyagot toluollal kétszer azeotrópos desztilláció alkalmazásával vízmentesítjük. A maradéko olajat 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk, a kapott oldatot jégfürdő alkalmazásával lehűtjük és 2,5 g (22,3 mmól) kálium-terc-butoxidot, majd ezután 3,5 g (23,5 mmól) 2,4-diklór-pirimidint adunk hozzá. Az oldatot 0 - 5 °C hőmérsékleten, 15 percen át kevertetjük, majd ezután a fent ismertetett módon feldolgozva olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot gyorskromatográfiás módszerrel szilikagélen, eluensként 10 térfogat?» acetont tartalmazó hexánt, majd ezután 15 térfogat⁵» acetont tartalmazó hexánt alkalmazva tisztítjuk. A kapott anyagot ciklohexánból kristályosítjuk. 5,66 g (10,6 mmól, hozam: 44,9 %) 7-(2-diklór-4-pirimidinil)-7-dezacetil-forszkolin-1,9-(dimetil-formamid)-acetált kapunk szilárd anyag formájában, op. : 155 - 164 °C.

Vékonyréteg-kromatográfiás analízis: Szilikagél réteg^ futtatószer: 30 térfogat% acetont tartalmazó hexán, R^ = 0,22;

1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán, R^ = 0,50.

A termék szerkezetét IR(CHCl-j)-, NMR (CDCl-j)- és tömegspektrum (MH⁺ = 536) alapján azonosítottuk.

Elemanalízis a ^27^38^^^3^8 képletre számítva:

számított: C %

60,60, H

N % = 7,84;

talált:

60,56, H % = 7,26, N %

7,83.

8. Példa

7-Dezacetil-7-(l-metil-purin-6-il)-forszkolin előállítása

1,5 g (3,5 mmól) 7-dezacetil-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetált és 30 ml tetrahidrofuránt tartalmazó állandóan kevert oldathoz 0,47 g (4,2 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk. A reakcióelegyet ezután 15 percen át kevertetjük, majd 0,705 g (4,2 mmól) 6-klór-l-metil-purint adagolunk hozzá egy adagban.

óra elteltével a reakciót vízzel kioltjuk, majd a reakcióelegyet 2 x 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás módszerrel, szilikagélen, eluensként hexán és aceton 1:1 térfogatarányű elegyét alkalmazva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd a kapott maradékot ciklohexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 0,9 g, (hozam 46 %) 7-dezacetil-7-(1-metil-purin-6-il)-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetált kapunk. Ebből 550 mg-ot (0,99 mmólt) metanol és víz 10:3 térfogatarányú elegyében 60 °C hőmérsékleten, 48 órán át melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 2 x 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. Szürkésfehér színű szilárd anyagot kapunk, amit gyorskromatográfiás módszerrel tisztítunk, eluensként 5térfogat% metanolt tartalmazó metilén-klorid alkalmazásával. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, majd a maradékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályo sítjuk. 250 mg (hozam: 50,5 %) 7-dezacetil-7-(1-metil-purin-6-il)-forszkolint kapunk, olvadáspontja: 183 °C.

Vékonyréteg-kromatográfiás analízis:

Szilikagél réteg;

futtatószer: 5 térfogata metanolt tartalmazó metilén-klorid,

R_f = 0,22;

1:1 térfogatarányú hexán:aceton elegy

R_f = 0,27.

A termék szerkezetét IRÍCHCl^)-, NMR (DMSO )- és tömegspektrum (MH⁺ = 551) alapján azonosítottuk.

Elemanalízis a

képletre számítva:

számított: C % = 62,38, H % = 7,25, N % = 11,19;

talált: C % = 61,75, H % = 7,31, N % = 11,11.

9. Példa

7-Dezaceti1-7-(4-nitro-fenil)-forszkolin-l,9-(dimeti1-formamid)-acetál előállítása

5,0 g (11,5 mmól) 7-dezacetil-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetált, 1,4 g (13,5 mmól) 1-fluor-4-nitro-benzolt és 20 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldathoz 1,5 g (13,5 mmól) kálium-terc-butoxidot adagolunk kis részletekben. A bázis beadagolását 3 óra alatt végezzük, és közben a reakciót vékonyréteg kromatográfiás vizsgálattal nyomon követjük. A reakciót hideg vízzel kioltjuk, majd az elegyet 3 x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat összegyűjtjük és nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. A kapott olajos anyagot gyorskromatográfiás módszerrel szilikagélen, eluensként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egye t ·

- 25 sítjük, bepároljuk. 1,7 g 7-dezacetil-7-(4-nitro-fenil)-forszkolin-1,9-(dimetil-formamid)-acetált kapunk amorf anyag formájában.

Vékonyréteg-kromatográfiás analízis: Szilikagél réteg;

futtatószer: 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát, = 0,42;

% metanolt tartalmazó metilén-klorid, R^ = 0,42. A termék szerkezetét IR(CHCl-j)-, NMR (CDClj)- és tömegspektrum (MH⁺ = 545) alapján azonosítottuk.

Elemanalízis a ε2^Η^θΝ2θθ képletre számítva: számított: C % = 63,95, H % = 7,40, N % = 5,14; talált: C % = 64,29, H % = 7,35, N % = 4,95.

10. Példa

7-Dezacetil-7-(2,4-dinitro-fenil)-forszkd.in-l,9-(dimeti1-formamid)-acetál előállítása

5,0 g (11,5 mmól) 7-dezacetil-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetált, 2,5 g (13,5 mmól) 2,4-dinitro-fluor-benzolt és 20 ml tetrahidrofuránt tartalmazó kevert oldathoz 1,5 g (13,5 mmól) kálium-terc-butoxidot adagolunk kis adagokban. A bázis adagolását 4 órán át végezzük, miközben a reakciót vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal nyomon követjük. A reakciót hideg vízzel kioltjuk, majd a reakcióelegyet 3 x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük és nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. A kapott olajos anyagot gyorskromatográfiás módszerrel, szilikagélen, eluensként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk. 2,9 g 7-dezacetil-6-(2,4-dinitro-fenil) • ♦ · • · · ·

- 26 -forszkolin-1,9-(dimetil-formamid)-acetált kapunk amorf anyag formájában. Az így kapott anyag vékonyréteg-kromatográfiás analízise:

Vékonyréteg-kromatográfiás analízis: Szilikagél réteg;

futtatószer: 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát, = 0,38;

térfogad metanolt tartalmazó metilén-klorid,

R_f = 0,25.

A termék szerkezetét IR(CHCl-j)-, NMR (CDCl-j)- és tömegspektrum (MH⁺ = 590) alapján azonosítottuk.

Elemanalízis a ^^Η^Ν^Ο^θ képletre számítva: számított: C % = 59,07, H % = 6,67, N % = 7,13; talált: C % = 59,07, H % = 6,76, N % = 6,96.

11. Példa

7-Dezacetil-forszkolin-7-(l-metil-purin-6-il)-forszkolin-1,9-(dimetil-formamid)-acetál előállítása

1,5 g (3,5 mmól) 7-dezacetil-forszkolin-1,9-(dimetil-formamid)-acetált és 30 ml vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó kevert oldathoz 0,47 g (4,2 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk. A reakcióelegyet ezután 15 percen át kevertetjük, majd 0,71 g (4,2 mmól) 6-klór-l-metil-purint adunk hozzá, és a kevertetést 2 órán át folytatjuk. A reakciót ezután vízzel kioltjuk, majd a reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton vízmentesítjük, leszűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott maradékot gyorskromatográfiás módszerrel szilikagélen eluensként aceton és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 1,5 g * · ♦ » I

- · · , 9t ···· ·

- 27 amorf szilárd anyagot kapunk, amit ciklohexán és etil-acetát elegyéből kristályosítunk. 0,9 g (hozam: 77 %) 7-dezacetil-7-(l-metil-purin-6-il)-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetált kapunk, olvadáspontja: 167 °C.

NMR spektrum alapján a cím szerinti vegyület szerkezetét azonosítottuk és nyomokban melléktermék jelenlétét is kimutattuk. Elemanalízis a ^29^41^5^6 képletre számítva: számított: C % = 62,67, H % = 7,45, N % = 12,60; talált: C % = 60,37, H % = 6,91, N % = 14,44.

12. Példa

7-Dezacetil-6-/£2-dimetil-amino-etil)-amino-karbonil7-7-(2-piridil)-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetál előállítása

1,50 g (2,79 mmól) 7-dezacetil-6-/(2-dimetil-amino-etil)-amino-karbonil7-forszkolij)-l,9-(dimetil-formamid)-acetált és 25 ml tetrahidrofuránt tartalmazó kevert oldathoz 0,313 g (2,79 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 2-3 percen át kevertetjük, majd 0,36 ml (4,19 mmól) 2-fluor-piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután nitrogéngáz atmoszférában 70 °C hőmérsékleten 20 percen át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután további 0,25 ml (2,91 mmól) 2-fluor-piridint adunk, majd az elegyet további 10 percen át kevertetjük. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd jég-víz-nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfáton vízmentesítjük. A szerves fázist leszűrjük és bepároljuk.A kapott olajos anyagot minimális térfogatú aceton és hexán 1:1 térfogat28

arányú elegyében feloldjuk és gyorskromatográfiás módszerrel szilikagélen eluensként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét, majd ezután 60 térfogata etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 2 órán át 110 °C hőmérsékleten végzett szárítás után 481 mg (0,782 mmól, hozam: 28 %) 7-dezacetil-6-/2-(dimetil-amino)-etil-amino-karbonil7-7-(piridin-2-il)-forszkolin-1,9-dimetil-formamid-acetált kapunk olajos anyag formájában.

Vékonyréteg-kromatográfiás analízis:

Szilikagél rétegj futtatószer: 1:1 térfogatarányú aceton/hexán, R^ = 0,1;

térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán,

R_f = 0,1.

A termék szerkezetét IR(CHCl-j)-, NMR (CDCl^)- és tömegspektrum (MH⁺ = 615) alapján azonosítottuk.

Elemanalízis a képletre számítva:

számított: C % = 64,47, H % = 8,20, N % = 9,11; talált: C % = 63,99, H%= 8,11, N % = 7,91.

13. Példa

7-Dezacetil-6-/r2-dimetil-amino-etil)-amino-karbonil7-7-(2-piridil)-forszkolin--hidrogén-klorid-hidrát előállítása

450 mg (0,804 mmól), a 12. példa szerinti eljárással előállított 7-dezacetil-6-/(2-dimetil-amino)-etil-amino-karbonil7-7-(2-piridil)-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetált minimális térfogatú metanolban feloldunk, majd az oldatot 50 ml 3:1 térfogatarányú metanol-víz elegyével hígítjuk. A kapott oldatot

órán át nitrogéngáz atmoszférában 60 - 65 °C hőmérsékleten, majd további 6 órán át 75 - 80 °C hőmérsékleten kevertetjük.

Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd bepároljuk. 0,395 g fehér szilárd anyagot kapunk, amit 95 tömeg%os etanolból kétszer áckristályosítünk, majd forró vízzel mossuk és vákuum alkalmazásával 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. A száraz, fehér színű szilárd anyagot metanolban feloldjuk és ezután dietil-éteres hidrogén-kloriddal kezeljük, hogy az oldat éppen savas legyen. Az oldószert nagy vákuum alkalmazásával eltávolít juk, majd a maradékot trietil-éterrel trituráljuk. A kapott fehér színű szilárd anyagot 110 °C hőmérsékleten 2 órán át szárítjuk. 143 mg (0,233 mmól, hozam: 29 %) 7-dezacetil-6-/(2-dimetil-amino-etil)-amino-karbonil7-7-(2-piridil)-forszkolin--hidroklorid-hidrátot kapunk, olvadáspontja: 175 - 195 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis:

Szilikagél réteg;

futtatószer: 10 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán,

R_f = 0,1,

2:1 térfogatarányű aceton/hexán, R^ = 0,11.

A termék szerkezetét IR (KBr)-, NMR (DMSO-d^)- és tömegspektrum (MH⁺ = 560) alapján azonosítottuk.

Elemanalízis a Ο^θΗ^θΟΙΝ-^Οθ számított: C % = 58,66, H képletre számítva:

% = 7,88, N % = 6,84;

talált: C % = 58,59, H % = 7,57, N % = 6,65.

14. Példa

7-Dezacetil-6-^3-dimetil-amino-propil)-amino

-karboniljtál előállítása

-7-(2-pirimidinil)-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-ace·· <·« 4

1,0 g (1,8 mmól) 7-dezacetil-6-(3-dimetil-amino-propil)-amino-karbonil-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetált és 10 ml tetrahidrofuránt tartalmazó kevert oldathoz 244 mg (2,1 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk. Az így kapott szuszpenziót 20 percen át kevertetjük, majd 250 mg (2,1 mmól) 2-klór-pirimidint adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd 50 ml vízzel a reakciót kioltjuk, és a reakcióelegyet ezután 3 x 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton vízmentesítjük, és bepároljuk. A kapott olajos anyagot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, szilikagélen, eluensként 30 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-klorid alkalmazásával. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert eltávolítjuk. 370 mg (hozam: 33 %) 7-dezacetil-6-(3-dimetil-amino-propil)-amino-karbonil-7-(2-pirimidinil)-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetált kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás analízis: Szilikagél réteg;

futtatószer: 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-klorid,

0,08;

térfogat% metanolt tartalmazó metilén-klorid,

0,2.

A termék szerkezetét IRÍCHCl^)-, NMR (CDCl^)- és tömegspektrum (MH⁺ = 630) alapján azonosítottuk.

Elemanalízis a C^H^N^O-^ képletre számítva:

számított: C % = 62,94,

H % = 8,16, N %

11,12;

talált:

C % = 62,42,

H % = 8,20, N % = 10,80.

- 31 15. Példa

7-Dezacetil-6-/r2-dimetil-amino-etil)-amino-karbonil7-7-(2-pirimidinil)-forszkolin—hidroklorid-hidrát előállítása

2,0 g (3,2 mmól) 7-dezacetil-6-(2-dimetil-amino-etil)-amino-karbonil-7-(2-pirimidinil)-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetált, 30 ml metanolt és 10 ml vizet tartalmazó oldatot 48 órán át 60 °C hőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 100 ml metilén-kloridot és 50 ml vizet adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk és nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd a metilén-kloridot vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A nyersterméket metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 1,35 g (hozam: 74 %) 7-dezacetil-6-/{2-dimetil-amino-etil)-amino-karbonil7-7-(2-pirimidiniL)-forszkolint kapunk. Ebből 350 mg-ot forró etanolban feloldunk, és dietil-éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá addig, amíg az oldat savas kémhatású nem lesz.

Az oldatot ezután koncentráljuk és kristályosítjuk. A hidroklorid-sót kapjuk, amelynek olvadáspontja 180 °C (bomlik). A szabad bázist vékonyrétegkromatográfiás analízissel azonosítottuk .

Vékonyréteg-kromatográfiás analízis:

Szilikagél réteg;

futtatószer:

30 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-klorid, R_f = 0,44; 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-klorid, R_f = 0,14.

A termék szerkezetét IR (KBr)-, NMR (DMSO)- és tömegspektrum (MH⁺ - 561) alapján azonosítottuk.

···· •· ···· Λ

- 32 Elemanalízis a ^29^44^4^7. HC1. E^O képletre számítva: számított: C % = 56,61, H % = 7,71, N % = 9,10; talált: C % = 56,74, H % = 7,63, N % = 9,00.

16. Példa

7-Dezacetil-6-£2-dimetil-amino-etil)-amino-karbonil|-7-(2-pirimidinil)-forszkolin-1,9-(dimetil-formamid)-acetál előállítása

3,0 g (5,6 mmól) 7-dezacetil-6-(2-dimetil-amino-etil)-amino-karbonil-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetált és 30 ml vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó kevert oldathoz 750 mg (6,7 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk egy adagban, majd 15 perccel ezután 760 mg (6,7 mmól) 2-klór-pirimidint. A reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük, majd további 300 mg kálium-terc-butoxidot adunk hozzá, és az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegybe jeget és vizet adagolunk, majd 100 ml metilén-kloridot. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist további metilén-klorid adagolásával extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük és nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. Ezután a szerves maradékot gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, szilikagélen, eluensként 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-klorid alkalmazásával. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert eltávolítjuk. 1,2 g (hozam: 35 ₀*) 7-dezacetil-6-(2-dimetil-amino-etil)-amino-karbonil-7-(2-pirimidinil)-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetált kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis:

Szilikagél réteg;

futtatószer: 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-klorid,

R_f = 0,16;

- 33 • · · ·· ·♦·· * térfogat% metanolt tartalmazó metilén-klorid,

R_f = 0,47.

A termék szerkezetét IR(CHCl^)-, NMR (CDCl-^)- és tömegspektrum (MH ⁺ = 615) alapján azonosítottuk.

Elemanalízis a ^32^49^5^7 képletre számítva: számított: C % = 62,40, H % = 8,03, N % = 11,37; talált: C% = 62,09, H% = 8,02, N <5 = 11,27.

17. Példa

7-Dezacetil-6-[(3-dimetil-amino-propil)-amino-karbonil|-7-(2-pirimidinil)-forszkolin előállítása

1,0 g (1,58 mmól) 7-dezacetil-6-(3-dimetil-amino-propil)-amino-karbonil-7-(2-pirimidinil)-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)-acetált feloldunk 100 ml metanol és 30 ml víz elegyében. A kapott oldatot nitrogéngáz atmoszférában 60 °C hőmérsékleten 3 napon át melegítjük. A reakciőelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 100 ml, és ezt követően 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd az oldószert eltávolítjuk.

A fehér szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk. 450 mg (hozam: 49 %) 7-dezacetil-6-(3-dimetil-amino-propil)-amino-karboni1-7-(2-pirimidinil)-forszkolint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás analízis:

Szilikagél réteg;

futtatószer: 10	térfogat% metanolt tartalmazó metilén-klorid,
R_t	= 0,12;
30	térfogat% metanolt tartalmazó metilén-klorid,
R_t	= 0,12.

A termék szerkezetét NMR (CDCl-j, DMS0)- és tömegspektrum (MH⁺ = 575) alapján azonosítottuk.

·· ···· ···· ·. ....

.· .· ·’ * ·* ·* ···· : ;

- 34 Elemanalízis a ^C30^H46^N4°7 képletre számítva: számított: C % = 62,68, H % = 8,08, N % = talált: C % = 62,06, H % = 8,01, N % =

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ezek optikai és geometriai izomerjei, valamint gyógyászatilag megfelelő sói előállítására - a képletben

R·*· jelentése hidrogénatom, rövidszénláncű alkil- vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport vagy R^R^R^Si-, RgCOvagy RigRpNCCHRj^pCO- általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1;

Rg jelentése hidrogénatom vagy RpCO- vagy R^R^NCO- általános képletű csoport,

Ry jelentése helyettesitetlen vagy rövidszénláncű alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal mono- vagy poliszubsztituált fenil-, naftil-, furil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirimidinil-, purinil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport,

R^ jelentése hidrogénatom, vagy

R·^ és R^ együtt -CO- vagy -S0- képletű csoportot vagy =CHNR^yR^g általános képletű csoportot képez;

R-j, R^ és R^ jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncű alkilcsoport;

Rg jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncű alkilcsoport;

^10’ ^R11 ®^s ^12 .ΐθΙθΗΐθ³⁶ egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, rövidszénláncű alkil- vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, vagy

R₁₀ és Rp együtt a kapcsolódó nitrogénatommal (a) általános képletű csoportot képez, ahol

X jelentése >C0, 0, S vagy ^CHR^ vagy >NR2q általános képletű csoport;

• · ·· · • · · • · w «· ··»· ·

- 36 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport;

R|^ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, hidroxi—(rövidszénláncu alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-csoport vagy HOCh^ClKOFDCh^képletű csoport,

R|5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol s értéke 1 vagy 2, vagy (c) képletű csoport, vagy HOCF^CHÍOHjCl·^- képletű csoport vagy -(Cl·^képletű csoport, ahol t értéke 2-6;

R^ és jelentése egymással azonosan vagy eltérően rövidszénláncú alkilosoport; vagy ^17 é^s ^ig ^a kapcsolódó nitrogénatommal együtt (d) általános képletű csoportot képez, ahol

Y jelentése 0 vagy S;

R|^ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilvagy -0R₂₃ általános képletű csoport;

R₃g jelentése rövidszénláncú alkilosoport;

R21 és R22 jelentése egymással azonosan vagy eltérően rövidszénláncú alkilosoport; vagy

R₂₁ és R2₂ jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt (a) általános képletű csoportot képez, ahol

X jelentése a fentiekben megadottal megegyező, • · ·*··

- 37 R₂-j jelentése hidrogénatom vagy -COR^ általános képletű csoport;

R₂4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ és R^ együtt -CHNR^yR^g általános képletű csoportot jelent, ahol R^y és R^g jelentése a tárgyi körben megadott, és R^ és Ry jelentése a tárgyi körben megadott, egy (4) általános képletű vegyületet, a képletben R^, R^y és R^g jelentése a tárgyi körben megadott, egy Ry-Hal általános képletű vegyülettel, a képletben Ry jelentése a tárgyi körben megadott és Hal jelentése halogénatom, reagáltatunk egy fém-alkoxid jelenlétében;

b) és adott esetben egy a) lépésben kapott (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R^ és R^ jelentése hidrogénatom és R^ és Ry jelentése a tárgyi körben megadott;

c) és adott esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R^ és Ry jelentése a tárgyi körben megadott és R^ és R^ jelentése hidrogénatom, egy RjR^R^SíNR^COCF} általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R^, R^ és R^ jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és R^ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében jelentése R-jR^R^Si- általános képletű csoport, és Rg, Ry és R^ jelentése a fentiekben megadott ;

d) és adott esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rg és Ry jelentése a tárgyi körben megadott és R^ és jelentése hidrogénatom, egy HalCHR^COHal általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R^ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncű alkil- vagy aril-(rövidszénláncű alkil)-csoport és egy kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben

6’

Ry és R9 jelentése a fentiekben megadott, egy R^qR|^NH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

R₁₀ és R^ jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, rövidszénláncu alkil- vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R^ jelentése RlQRllN(CHRi2)_nC0- általános képletű csoport, ahol R^q, ^11’ ^12 ⁿ jelentése a fentiekben megadott és Rg, Ry

e) és R^ jelentése a fentiekben megadott;

és adott esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rg és Ry jelentése a tárgyi körben megadott és R^ valamint R^ jelentése hidrogénatom, 1,1-karbonil-diimidazollal reagáltatunk, majd egy kapott (IV) általános képletű vegyületet R^gR^^NH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R^g és R|| egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, rövidszénláncu alkil- vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ·· ···· ···· ο ··«« • * * ♦ · · · • · · · « • · · * · · ••·· * ·· ···· 3 amelynek képletében R^ jelentése R^gRj^NCO- általános képletű csoport, ahol R^g és R^ jelentése a fentiekben megadott, és Rg jelentése hidrogénatom, valamint R^ és Ry jelentése a fentiekben megadott;

f) és adott esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R^ és R-? jelentése a tárgyi körben megadott és R^ és Rg jelentése hidrogénatom, egy Rg(CO)-O-(CO)Rg általános képletű rövidszénláncu alkánkarbonsavanhidriddel reagáltatunk, ahol Rg jelentése rövidszénláncű alkilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R^, és R^ jelentése a fentiekben megadott és R^ jelentése RgCOáltalános képletű csoport;

g) és adott esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R^ és R? jelentése a tárgyi körben megadott és R^ és Rg jelentése hidrogénatom, ismert módon egy olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R^, R-? és Rg jelentése a fentiekben megadott és R^ jelentése rövidszénláncű alkilvagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg megfelelő sójává alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist egy alkanol és víz vagy egy alkanol, víz és ecetsav elegyében játszatjuk le.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében • · · · · · ♦ . · · ·

- 40 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, Rg jelentése hidrogénatom vagy -00ΝΡ|^(0Η2)^.ΝΡ2j^22 általános képletű csoport,

Ry jelentése fenil-, piridil-, pirimidinil- vagy purinilcsoport, amely csoportok rövidszénláncú alkil- vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal mono- vagy poliszubsztituáltak lehetnek;

R^ jelentése hidrogénatom, vagy

R| és R^ jelentése együtt -CHNR^yR^g általános képletű csoport, R^ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és ^17’ ^18’ ^21 ^22 □^el-^en'tése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ és

R<? együtt -CHN/CHj^ képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében és

R^ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében jelentése hidrogénatom vagy -C0NH(CH2)^.N(CH-j)2 általános képletű csoport, ahol t jelentése 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.

.··. ···: ···: .··. ··»:

·* .· . ·. .· .· ···· · ·. .... ;
7. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ry jelentése fenil-, piridil-, pirimidinil- vagy purinilcsoport, amely csoportok metil- vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesítve lehetnek, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
8. A 2. igénypont szerinti eljárás 7-dezacetil-6-/{2-dimetil-amino-etil)-amino-karboniV-7-(2-piridinil)-forszkolin és gyógyszerészetileg megfelelő sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
9. A 2. igénypont szerinti eljárás 7-dezakril-7-(2-pirimidinil)-forszkolin előállítására, a z z a 1 j e 1 1 em e z v e , hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
10. Eljárás inotróp és emlékezet fokozó hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg megfelelő sóját, a képletben Rp R^, Ry és R^ jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, a gyógyszerészeiben szokásos hordozó és egyéb segédanyaggal gyógyszerészeti készítménnyé alakítunk.