HUT53074A - Process for producing bicyclic carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing bicyclic carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HUT53074A
HUT53074A HU892835A HU283589A HUT53074A HU T53074 A HUT53074 A HU T53074A HU 892835 A HU892835 A HU 892835A HU 283589 A HU283589 A HU 283589A HU T53074 A HUT53074 A HU T53074A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
oxo
dihydro
indole
formula
Prior art date
Application number
HU892835A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Saal
Alfred Mertens
Erwin Boehm
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of HUT53074A publication Critical patent/HUT53074A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás uj (I) általános képletű Vegyületek - amely képletben
A és B asonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogénatom, alkilcsoport, alkenil-, alkinil-benzil- vagy cikioalkilesöpört lehet,
Ό “1
n
A.
hidrogénatom, alkilcsoport, alkenil- vagy cikloalkilcsoport, lii drogé na tora, alkilcsoport, alkenil-, cikloalkil-, alkil-karbonil-, alkoxi-karboni1-, awino-karbonil- vagy hidrazino-karbonilesöpört, vagy R.| és Rg a Velük kapcsolódó szénatommal együtt egy cikloalkllgyürüt alkot, értéke 0 vagy 1, egy kötés vagy alkiléncsoport, aromás, heterociklusos, öt- vagy hattagú, 1-4 heteroatomot tartalmazó gyűrű, melyben a heteroatomok azonosan vagy különbözőek lehetnek és oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot jelentenek, és kivánt esetben egy vagy több nitrogénatomhoz oxigénatom kapcsolódhat, és a hattagú gyűrű kivánt esetben egy piridiniloxí- vagy feniloxicsoporttal szubsztituáltak, vagy as öt- vagy hattagú gyűrűk ogy fenilgyürüvel vagy egy aromás öt- Vagy hattagú, 1-4 heteroatowot tartalmazó gyűrűvel bioiklussá kondenzáltak, és kivánt ι
esetben az öt- vág? hattagú gyűrűk, a biciklusos gyűrűi;, a piridiniloxi- és a feniloxiosoport egy vagy több alkilosoporttal, alkoxi-, alkenil0X1-, alkoxi-karbonil-, kai-boxil-, alkil-merkapto-, hidroxil-, nitro-, aminocsoporttál, balogénatómmal vagy cianocsoporttál szubsztituáltak lehetnek, vagy egy (I--) általános képletű fenilgyürüt jelent, ahol és Kg azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogénatom, imidazolilesöpört, kívánt esetben alkilosöpörtokkal szubsztituált oxopiridazini1csoport, mely kívánt esetben hidrogénezett lehet, a lkán- s zu lf o ni 1 oxi c s ο p or t, t r i f lu or -m e t án~ szulfoníloxi-, f eni 1-szulf onil-amino-, alkán-szulfonil-amino-, trifluor-metán-szulfoni1-amino-, H-alki1-alkán-szulf oni1-amino-, H-alki1-1rifluor-metán-szulfoni1-amino-, alkil-szulfenil- metil-, alkil-szulfinil-metilvagy alkil-szulfoni1-metil-osoport, egy hidroxilcsoporttal, alkoxi-, amino-, alkil-amino- vagy diaiki1-amino-osoporttál szubsztituált karbonilesoport, aminocsoporttál, alkil-amino-, dialkil-ataino-, piperidino- vagy morfolinocsoporttal szubsztituált szulfonilesöpört, alkil-karbonil-amino-csoport, amino-ami no-karhoni 1-aminoos opor t, alki l-merkapt ο-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoport, nitroosoport, halogénatom, amino-, hidroxil-, alkil-, alkoxi-, piridiniloxi-, alkeniloxi-, alkiniloxi-, oián-alkiloxi-, karboxi-alkoxi-, alkoxi-karbonil-alkíloxi-, diaiki1-amino-, trifluor-metil- vagy oiánosoport lehet, vagy egy naftil-, tetráhidronaftil-, bifenil-, metilén-dioxi-fenil- vagy etilén-dioxi-fenil-csoportot jelent, ássál a feltétellel, hogy abban az esetben, ha n értéke 1 és R^ és Rg hidrogénatomot jelent,
S alkiléncsoporttói eltérő jáentésü tautomerjeik, optikailag aktív alakjaik vagy fiziológiailag elfogadható, szervetlen és szerves savakkal alkotott sóik, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Abban az esetben, ha az (l) áltdános képletű vegyületek aszimmetxd.acentrurnmal, aszimmetriasikkal rendelkeznek, az optikailag aktív alakok és raoém keverékek előállítására szolgáló eljárás szintén a találmány tárgya.
A találmány szerinti vegyületek 6x*tékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, főként az eritrooita-aggregációt gátolják, és igy a szív- és keringési rendszer megbetegedéseinek kezelésénél alkalmazhatók, melyeknél a ulIÍl kórkép kialakításába n az éritrooita-aggregáoiónak fontos • · · · szerepe van, például a perifériás koronaér- és agyérrendszeri vérellátási zavaroknál és sokkos állapotoknál. Szenkivü.1 a találmány szerinti vegyületek befolyásolják a tromboci lót. Ugyancsak fokozzák a sziverőt és vérnyomásosökke n t ő katásnak.
Λ találmány szerinti Vegyüle telihez hasonló szerkezetű vegyületek az irodalomból már ismertek:
a) A DE 3 204 892 számú szabadalmi leírásban (bejelentés napja I982. 02. 12.) olyan vegyületeket (karbosztiril-számazékok) ismertetnek, melyekben A hidrogénatom, alkilcsoport, alkenil-, alkinil- vagy feni1-alkilesöpört,
R^ és Rg Ili drogé na tora, n értéke 1, B alkilcsoport, X alkilénlehat. Ezek a Vegyületek növelik a miokardiális összehuzódó képességet, a koronaér véráramát és vérnyomáscsökkentő hatásúak, ezért ezeket kardiotonikumokként alkalmazzák.
b) A JP 12515/1973 és JP 118771/1976 számú szabadalmi bejelentésekben olyan vegyületeket (karbosztiril-származókok) ismertetnek, melyekben A az a) pontnál megadott jelentésű, R^ és Ro egyaránt hidrogénatomot jelent, X metiléncsoport, és R^ kivánt esetben szubsztituált fenilcsoport. Ezeket a vegyületeket csupán gyógyászati hatóanyagok előállításánál közbenső termékként írták le.
Az irodalomból ismert Vegyületeket,ahol n értéke 1, R^ és Rg hidrogénatom és X allcilénosoporttói eltérő jelentésű, a találmány nem foglalja magába.
Amennyiben as (Z) általános képletben A vagy B alkilcsoportot jelent, ezalatt egyenes láncú vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos csoportok értendők. Ilyen értelemben a következők jönnek számitásba: metilcsoport, etil-, propil-, butil-, izobutil- és terc-buti1-csoport· Amennyiben az (l) áltáános képletben A vagy 3 alkenil- vagyialkinilcsoportot jelent, ezalatt egyenes láncú vagy elágazó Ián· cu 2-6 szénatomos csoportok értendők. Zlyen értelemben főként az allil-, propargil-, butenil- és izobutani1-csoportok jönnek számításba. Amennyiben az (Z) általános képletben A vagy B oikloalkilesöpörtót jelent, ezalatt 3-7 szénatomot tartalmazó gyűrűk értendők. Xbben az értelem-
butil-, ciklopentil- és ciklohexil-csoportok.
Abban az esetben, ha R hidrogénatomot, alkilvagy alkenilesöpörtót jelent, R^ és Rg azonos vagy eltérő jelentésű lehet. Rg jelenthet továbbá egy alkilcsoporttal, alkoxi-, amino- vagy hidrazinocsoporttal szubsztituált karbonilesöpörtót is. Az előzőekben az R^ és nál említett alkil- vagy allcoxirőszek, egyenes- vagy
Rg csoportok-
€ * hidrogénatom, a metilcsopor t, etil-, allil-, acetil-, propionil~, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- és hidrazino-karbonil-csoport.
Amennyiben R^ hidrogénatomot jelent, Rg jelentése előnyösen egy egyenes-vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy egy alkilcsoporttal, alkoxi-, amino- vagy hidrazinocsoporttal szubszti-tuált karbon!lesöpört. Ebben az értelemben, a következő csoportok előnyösek: metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, pentil-, allil-, acetil-, propionil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- és hidrazino-karbonil-csoport.
R.| és Rg a velük kapcsolódó szénatommal együtt egy 3“θ szénatomot tartalmazó cikloalkilgyürüt alkothat, és előnyösen spiro-ciklopxo pil-, spiro-ciklobutil-, spiro-ciklopentil- és spiro-ciklohexil-csoportot jelent.
Amennyiben R^ oikloalkilcsoportot jelent, ez
3-7 szénatomot tartalmazhat. Előnyösen az A vagy B csoportoknál említett csoportok jönnek számításba, főként azonban a ciklopentil- és a ciklohexilesöpört.
Amennyiben az (i) általános képletben X egy alkiléncsoportot jelent, ezalatt egyenes- vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó láncok értendők. Különösen előnyös a metilén-, etilén-, propilén- és a butilén-csoport.
Anennyiben az (I) általános képletben n értéke
0, akkor ezek a Vegyületek szubsztituált ··· ···· · • · ···· • · «· ·
2,3“dihidro~2~oxo- 1H~indol-4-karboxaE3idok vagy
2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-5-karboxamidok vagy
213-ciihiclro-2-oxo- 1H-indol-6-karboxamidok, vagy
2,3~dihidro~2-oxo- 1H-indol-7-karboxamidok;
amennyiben n. értéke 1, akkor
1.2.3.4- tetrahidro-2-oxo-5-kinolin-karboxamidok vagy
1,2,3,4~tetrahidro-2-oxo-6~ld.nolin-karboxamidok vagy
1.2.3.4- totrahiőro-2-oxo-7-kinolin~karboxaiaidok, vagy
1,2,3,4“tetrahi dr o-2 -oxo-8 -ki n ol i n-karboxaaid ok·
Ara R^ csoport jelentésénél megadott, 1-4, illetve 1“5 hateroatowot tartalmazó öt- vagy hattagú heterociklu sos gyűrűk - mely említett öt- vagy hattagú gyűrűkben a hetei·oatosok azonosak vagy különbözőek lehetnek, és oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot jelentenek, és adott esetben egy vagy több ni trogé na tömhöz oxigénatom kapcsolódhat - előnyösen pirrolil-, furanil-, tiofenil-, pirazolil-, imida20111-, txazolil-, tetrazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izooxazolil-, triazolil-, tiadiazolil-, oxadiazolil-, pirazinil-, H, R’-dioxi-pirazinil-, pirimidinil-, 1'Τ,Ι'Τ* — -dioxi-pirlKiidinil-, piridazinil-, oxazinil-, tiazinil-, jL, triazin.il-, tetrazinil-, pirianil- és N-oxi-piridini 1-csoportot jelentenek.
Amennyiben az aromás, heterociklusos, öt- vagy hattagú gyűrűk ©gy fenilgyürüvel kondenzáltak, előnyösen a következő^ csoportokat jelentik: indolil-, indazolil-,
9 9 9 999
9 9 9 9
99999 99* • · ···· · • · · · · · «
9 benzitaidazolil-, kinolinil- , izokinolinil-, kinnolinil-, ftálazinil-, Icinazolinil-, kinoxalinil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, benzoxazolll-, benzizoxabolil·-, benzotiazolil-, benzoizotiazolil-, benzotriazolil- ős benzotiadiaz oli1-cs opor t.
•Ariennyiben, az aromás, heterociklusos öt- vagy hattagú gyűrűk, egy további aromás, heterociklusos ötvagy hattagú gyűrűvel btciklussá kondenzáltak, előnyösen a következő csoportokat jelentik: naftiridinil-, pteridinil-, purinil-, indolizinil-, tiofeno f2,3-b] pirazinil-, iniidazo [1,2-a] piridinil- és triazolo pt, 3-a] piridinilcsoport.
Ro csoportként különösen előnyös a piridinil-, tetrazolil-, triasolil-, 1,2, h~triazolo pt, 3-a] piridinil-, metilén-dioxi-fenil-, etilén~dioxi-fenil-, naftil-, tétrahid.ro-naftil-, kinolinil-, bifenil- és a (II) általános képletű fenilcsoport.
Amennyiben az előzőekben említett hattagú gyűrűk eg'y piridinilosoporttal szubsztituáltak, előnyösen a 3“ -piridinil-oxi-csoport a szubsztituens. Amennyiben az előbb említett hattagú gyűrűk egv fenoxiosoporttal szubsztituáltak, különösen előnyös, ha a szubsztituens heterocilusos hattagú gyűrűként egy piridinilosoporttal kapcsolódik.
A heterociklusos öt- vagy hattagú gyűrűkben, ··· · ·
- 10 a biciklénekben, a piridiloxi- vagy a fenilorai-cs oport ban as alkil-, alkoxi- és alkil-merkapto-szubsztituensek
1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazhatnak. A metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, metil-werkapto- és etil-merkapto
-csoport előnyös. Halogén-szubsztituensek alatt a fluor-, klór- és gyűrűt jelenti, az előnyösek: raetán-szulfonil-oxi-, etán-szulfonil-oxi-, n-propán-szulfonil-oxi-, izopropán-szulfonil-oxi-, trifluor-metán-szulfonil-oxi-, jaeti 1-szulfeni 1-meti 1-, etil-szul f eni l-ia e ti 1-,
-metil-, etil-szHilfinil-metil-, m éti 1-szulf oni 1-meti 1-, eti1-szulfoni1-meti1-, n-pr opi 1-szulf oni 1-meti 1-, metán-szulfonil-arri.no-, etán-szulfonil-auri.no-, n-propán-szulf onil-amino-, trif luor-metán-szulf onil-amino-, 11-metil-jaetán-szulfonil-amino-, N-etil-metán-szulfoni l-amino-, N-me ti1-e tán-szulfoni 1-ami no-, IT-eti 1- etán-szulf oni 1-aaino-, M—izopropil-etán-szulfonil-amino-, IT-metil-n-pr opán-szulf oni1-amino-, N-n-pr opi1-n-pr opán-szuIf oni1-amino-, IT-metil-trifluor-raetán-szulf onil-amino-, H-etil- tri fluor-jae tán-ssuIf oni 1-ami no-, U-i zopropi 1-1 ri f lu or-metán-szulfonil-amino-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, *··· • · ·
-i ♦ · · ·· • ♦··· · • · · · propoxi-karbonil-, izopropoxi-karboni1-, tnetil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, dinetil-amino-karbonil-, di-n~propi l-ami no-kar bo ni 1, N-me ti1-e ti 1-ami no-karboni 1-, trifluor-nietil-, metil-amino-szulfonil-, etil-aruino-szulfonil-, n-propi1-amino-szulfoni1-, n-butil-amino-szulfonil~, n-pentil-amino-szulfonil-, diraetil-arnino-szulfonil-, dietil-amino-szulfonil-, di-n-propil-amino~szulfonil-, Il-Εΐθ ti 1-1 z opropi 1-asi no-s zulf oni 1-, propi oni 1-ami no-, raetil-karbonil-amino-, éti 1-ami no-karboni 1-ami no- vagy propil-amino-karbonil-aminocsoport,egy metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, laetoxl-, etoxi-, propoxi-, allil-oxi-, 2-butenil-oxi-, 3-butenil-oxi-,
2-pentenil-oxi-, propargiloxi-, 2-butini1-oxi-, 3-butinil-oxi-, cián-metiloxi-, oián-eti^loxi, metoxi-karboni1-E!etil-oxi-, metosi-karboniΙ-etil-oxi-, metil-Eierkaptο-, etil-merkapto~, meti 1-szulf 1 ni 1-, etil-szulfinil-, metil-
- szüli* onil- vagy etil-szulfonil-csoport.
R^ előnyösen, a következőket jelenti : hidrogénatom, l-irűidazolil-, 2-imidazolil-, 6-oxo-( 1Ii)-3-piridazinil- , 4,5“dihidro~6-oxo-(1H)-3~piridazinil-osoport, alkil-szulfonil-oxi-, trifluor-metil-szulfoniΙ-oxi-, aIkil-szulfenil-Eietil-, alliil-szulfinil-meti 1-, alki 1-szulfoni 1-netil-, alkil-szulfonil-araino-, H-alkil-alkil-szulfonil-amino-, trifluor-raetil-szulfonil-amino- vagy IT-alkil-trifluor-metil-szulfoni1-amino~csoport, hidroxilesöpörttál alkoxi-
• · • · ·
- 12 amino-, alkil-amino- vagy diallcil-amino-csoporttal szubsztituált karbon!lesöpört vagy egy amlno-, dialkil-ar.iin.o- vagy morfolinocsoporttál szubsztituált szulfoniEbcsoport, mely minden előbb említett csoportban, az alkilrész 1 vagy 2 szénatomot tartalmazhat, nitrocsoport ciánvagy alkil-amlno-szulfonilcsoport, mely 1-4 szénatomot tartalmaz, alkil-karboniΙ-amino-, amino-karbonil-aiainovagy IT-alkil-amino-karbonil-amino-csoport, az alkilrészben. egy Vagy két szénatomot tartalmazó alkil-merkapto-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonll-csoport, halogénatom, aminocsoport, hidroxil-, diaiki1-amino-, alkil-·, alkoxi-, előnyösen
-csoport, port vagy a trifluor-metil-csoport,
R^ előnyösen hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, az alkilrészben 1-2 szénatomos alkoxi- vagy diaiki1-amino-csoport, halogénatom vagy aminocsoport, és
Rg előnyösen hidrogénatom
A feni Ír ősz előnyösen 1-3 hidroxi-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-3 nil-metil-oxi-, halogén-, említett szubszti« « · ·
> >
~ 13 amino-, 1-3 szénatomos diaiki 1-anii no-, 1-3 szénatomos alkil-merlcapto-, 1-3 szénatomos altd.l-ssulfin.il-, 1-3 szénatomos alld.l-szulfonil-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-osi-, 3~pi:ridinil-osi“ és Zt,5-dihidro-6-oxo-( 1H)
-piridazini 1-fenilek, melyekben a szubsztituensek 2-, 3~ vagy 4-helyzetben állhatnak.
Az előnyös diszu'osztituált feni lesöpört ok a következő szubsztituensek közül két azonos vagy különböző csoportot tartalmazhatnak: alkán-szulfonil-oxi-csoport, tri fluor-κβti1-szulfoni1- oxi aIki1-s zulfini1-n éti1-,
-szulfonil-anino-csoport, egy hidroxicsoporttal, alkoxi-, amino-, alkil-anino- vagy clialkil-amino-esoporttal szubsztituált karbon!lesöpört vagy egy amino-, dialkil-aininovagy morfolinoosoporttál szubsztituált szulfonilesöpört, egy alkil-anino-szulfonil-, alkil-karbonil-amino-, aaino-karbonil-amino- vagy IT-alkil-araino-karbonil-aiui no-csoport, hidroxil-, alkil-, alkoxi-, alliloxi-, propargil-oxi-, cián-metil-oxi-, metoxi-karbonil-metil-oxi-, oiáncsoport, halogénatom, nitroosoport, amino-, diaikil-araino~, alkil-nerkapto-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoport· A két szubsztituens 2,3“, 2,Zj.-, 2,5“, 2,6-, 3,^-~ és 3,5“ -helyzetben. állhat, előnyösen azonban 2,A~, 2,5 és 3fh• « •
I
Λ
- 14 -helyzetűek, és az előzőekben, említett alki lesöpört ok egymagukban vagy más csoportokkal kombinálva 1-3 szénatomot t ar t a Ima zha t nak.
Előnyös triszubsztituált fenilcsoport a 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoport.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben
A és B egymástól függetlenül hidrogénatom, benzílosoport, 1-2} széna tora os alkilcsoport, főként metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy izobutil-csoport, 2-2} szénatomos aIkenilesöpört, főként alliles oport,
R^ és R^ azonosak, és 1-4 szénatomos alkilesöpörtot, főként metilcsoportot jelentenek vagy R^ és Rg a velüli: kapcsolódó szénatommal együtt egy 5“6 szénatomos oikloalkilesöpörtót, főként oiklo-pentilcsoportot alkot,
X egy kötés vagy egy 1-2t szénatomos alkilénlánc, főként etilénláno, és
R^ pirrolil-, fuianil-, tiofenil-, pirazolil-, iraidazolil-, izotiazolil-, tiazolil-, oxazolil-, triazolil-, tetrazolil-, tiadiazoli1-, izoxazolil-, oxadiazolil-, piridinil-, IT-oxi-piridinil-, pirazinil-, N,IT’-dioxi-pirazinil-, pirimidinil-, 11,11’ -dioxi-pirimidinil-, piri·· ·· • · ···· • · · ··· · · ··· • «··· · ·· · ··· • e ···· dazinil-, oxazínil-, tiazinxl-, triazinil-, tetrazinil-, indolil-, benziinidazolil-, benztiazolil-, indazolil-,kinolinil-, piridinil-oxi-piridinil- vagy fenoxi-piridinil-csoport, ··
- 15 valamint ezek 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, főként metil-, etilosoporttal, 1-4 szénatomos alkoxiesoporttál, főként inatoxi-, etoxiosoporttal, 2-4 szénatomos alkeni1-oxi-csoporttál, főként alliloxi-, bután!loxi-, metiléndioxi1-4 szénatomos alkil-inerkapto-
tal
szubsztituált származékai, vagy a (ΣΙ) általános képletű feni lesöpörtot jelenti, ahol hidrogénatom, metán-szulfonil-oxi-, trif luor-ma t án- s zu If o ni 1- oxi -, m e t án-s zu If oni 1-amino-, trifluor-metán-szulfonil-amino-, matil-merkaptO’·, metil-szulfinil-, matil-szulfonil-, hidroxi-, natil-, metoxi-, propargil-oxi-, trifluor-matil-, 1~imidazolil~,
3-piridinil-oxi-, piridazinil-, például 4,5“dihidro~6-oxo-(1H)-piridazinil- vagy 4,5“dihidro-4“EJetil-6-oxo- ( 111) -piridazinil-csoport, alliloxi- vagy izobutenil-oxi···· ··· * ·
- 16 ···
-csoport, vagy etoxi-kar bonil-metil-oxi-csoport, klóratom, fluoratom, oiatio-, diniétil-amino- vagy dietil-amino-csoport, hidrogénatom, metil-, metoxi-, dimetil-amino-csoport vagy klóratom,
hidrogénatom vagy metoxicsoport vagy egy naftil-, tetrahidro-naftil-, bifeni1-, laetilén-dioxi-fenil- vagy etilén-dioxi-fenil csoport.
As atóLdcsoport kapcsolódása a biciklussal előnyösen olyan jellegű, hogy az olyan vegyületek, melyekben n értéke 0, szubsztituált 2,3”dihidro-2-oxo-1H-indol-5“karboxamidokként vagy 2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-6-karboxamidokként határozhatók meg, amennyiben n értéke 1, 1,2,3,4-tetraliidro-2-oxo-6“kinolin-karboxawidoIcról vagy 1,2,3,4tatrahidro-2-oxo-7-kin.olin.-karboxamidolcról van szó.
• · i ♦ hibrideket és savbalegenideket, például savkloridokat vagy -broEiidókat értünk.
mennyiségű amint és savat reagáltatunk vizelvonószer jelenlétében célra például a polif oszf orsav jön számításba, válik le, és szűrés után átkristályősitással vag^pszlop ris mennyiségű (III) általános képletű amint és (IV) ál talános képletű savat, megfelelő oldószerben, körülbelül trikloriddal, foszforpentakloriddal vagy tionilkloriddal reagálta Írunk szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőfokon. Megfelelő oldószer, például a metilénklorid, széntetraklorid, dietil-éter, toluol, xilol vagy klórbenzol. A termék általában kiválik az oldatból és szűréssel lehet kinyerni. Esetenként szükséges lehet, hogy a roakolóelegyet addig a pontig tömény!tsük be, inig a termék kiválása meg nem kezdődik. Ennél a reakciónál • ·
• · i *
- 18 további kondenzálószerekként savas kationcserélők, szulfóniumsók, kénsav balogé ni elek, 2-halogén-piridiniximsók, f oszf óniumsók, és az II, IT’-diciklohexil-karbodiimid jönnek sz tásba.
A karbonsavak helyett reagáltathatjuk észtereiket is, ebben az esetben speciális oldószer jelenlétében vagy anélkül, 20°C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. Előnyösen a reakciót ekvivalens mennyiségű aminnal és észterrel végezzük, polifoszforsavban, 5θ°Ε és 200°C közötti hőmérsékleten, dolgozhatunk azonban inért oldószerben, például metilén-kloridban, benzolban, toluolban, klór-benzolban, leginkább az ekvivalensnél kissé nagyobb mennyiségben alkalmazott bázis, például nátrium-etanolát vagy butiIlitiura jelenlétében, vagy nátri-amhidrid jelenlétében, dimetil-szulfoxidban végezzük a reakciót.
Amennyiben a (XV) általános képletű karbonsavak helyett anhidridjsiket reagáltatjuk, a (XXX) általános képletű aminokkal a reakció már valamivel alacsonyabb hőmérsékleten lejátszódhat. Előnyösen inért oldószerben, például diklór-Eiatánban, dietil-éter’oen, benzolban, toluolAz amint és as atíhidridet körülbelül ekvimoláris mennyi ségben alkalmazzuk, általában egy exoterm reakció kezdődik. A reakció lecsendesedése titán a teljessé tétel érdekében rövid ideig enyhén melegítjük a resfccióalegyet· « · <
Amennyiben a karbonsav helyett egy savhalogenidet alkalmazunk, a reakciót leginkább - 10°C és szobahőmérséklet közötti hőfokon végezzük. Előnyösen úgy járunk el, hogy Schotten-Bauraann módszere szerint a (ΙΣΙ) álta egy bázist, például alkálifémhidroxidot, nátri um-karbc· hütés végül egy ideig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Sst a dáv.l metilén-kloridban, éterben, benzolban, vagy t duóiban is végezhetjük. Az arainők a savkloridokkal savkötőszer nélkül is közel kvantitatív acilezhetők, mégpedig úgy, hogy az araint és a karbonsavkloridot inért oldószerben, például raetilén-kloridban, benzolban vagy toluolban a gázfejlődés befejeződéséig forraljuk,
1-24 órán át tart. Amennyiben savkötőszert, például trietil-ainint vagy piridint adunk kis feleslegben a reakcióelegyhez, © reakció már -10°C és szobahőmérséklet közötti hőfokon v égbemagy.
A (ΙΠ) általános képletű Vegyületek az irodalomból ismertek, A (IV) általános képletű vegyületek közül a 2,3~dihidro-2-oxo-1H-indol-4~karbonsav előállítását J.von Braun és G.Iíahn ismerteti a Chem.Bér. 56, (1923) 2342 helyen, a 2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol~5“kar• · · í A bonsav előállítását as EP 168003 (15· 1. Ι9θ6, Otsuka) szánra szabadalmi bejelentésben írták le, as 1-etil-2,3“ -dihid.ro-2-oxo-( 1H)-indol-5“karbonsav előállításának is mertetését az E? 181 136 (14· 5
Pfiser) szabadalmi fciklopropán- 1,3r“(3R)~indol] -6 tosben
j.í le, a 2,3“dihidro-2~oxo-( in)-5.ndol-7-kar“ bonsav helyen, a 2,3“díh idrO“3, 3“QÍEietil-2~ cxo- 1.
bonsav (1951) 3475« helyen, a 2,3~dihidrο-2-οχο- IH-indol-ó-kar kinolín-karboxamid előállítását pedig JP 63·1125θ4 |éeas erlőálll Lábukra, szolgáló Lén a találmány feárgya-4
A fent említett irodalmi helyeken, a név szerint felsorolt vegyületek előállítására használt eljárások alkalmazhatók az uj (TV) általános képletű vegyületek előállítására is. Ezek szerint az (V) általános képletű vegyűleteket - melyekben és n az előzőekben megadott jelentésű, és R? hidrogénatotivagy metilcsoport, előnyösen metil- vagy etilosoport - redukálunk. A redukció ί 1
- 2 1 ~ gyürüzárás közben megy végbe, úgyhogy közvetlenül a (IV)
Italános képletű vegyületeket nyerjük. A redukciót előnyösen oldószerben, például Vízben, metanolban, etanolban, jégecetben, eoetsav-etil-észterben, dimatil-formamidbán. vagy ezen oldószerek elegyében, hidrogénnel, katalizátor, például Raney-nikkel, platina vagy palládium/szén kataliRaney-nikkel jelenlétében
As (V) általános képletű vegyületek Redukciójánál először olyan (TV) általános képletű vegyületek képződnek, amelyekben A hidrogénatomot jelent, ezeket azután kívánt esetben olyan megfelelő (IV) általános képletű
Vegyülőtekké alkilezhetjük, melyekben A alkil-, alkenil·*, alkinil- vagy cikloalkilesöpör tót jelent. Ezeket az alkilezőseket előnyösen oldószerben, például acatonban, metilriuiu-karbonát és alkilezoszer, _ 'y— alkenilhalogenidek,
-etil-ketonban, éterben, benzolban, toluolban vagy dimetilés +100°C, előnyösen 0°C és 80°C n, például kálium-hidroxid vaginát* z*.
v· például alkilhaloganidek, alkinilhalogenidek, cikloalkiÍh.alo ganidek vagy a megfelelő szulfátok agyika jelenlétében v égessük.
• · · · ι
Az (V) általános képletű vegyületeket (VI) áltciános képletű vegyületek - mely képletben R^, Rg, R? és n az előzőekben megadott jelentésű - Hátrálásával állítjuk elő. A nitrálást előnyösen salétromsavval végezzük, kénsavas
Hátráló reagensként HgO^-ot szolgáltat.
A (Zv) általános képletű karbonsav előáll!tásááltalános képletű nitrilek képletű képletű aminőkből
- mely jelentésű diazotáláss tatással (Sandmeyer reakció) nyerjük. A (VTIx) áltáános képletű vegyületek az Az. 38 03 775.0 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésből, illetve az Az, 39 101 868.1 (Boehringer Ilannheim) számú európai szabadalmi bejelentésből • · • · · · • · · · és az PP-OS 161, 632 szárún nyilvánosságrahozatali iratból ismertek,
A (VÍZ) általános képletű vegyületek közül a
2,3-dihidro-2~oxo- ( 1H)-indol-5~karbonitril szintézisét G,P .Gassmann, D.P.Gilbert és T, -Y, Luh a J , Org . Chem .
42, ( 1977) 134-0 helyen ismertetik. A többi (VII) általános képletű Vegyület uj. lés aa alőállitásul^a-'szvtgát'ú eljárás π πin n Jegyét kóprZ4 4
A (VITT) általános képletű vegyületek diazotálását előnyösen semleges vagy savas körülmények között, oldatban vagy szuszpenzióként, poláros oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, jégecetben, sósavban, kénsavban vagy foszforsavbán -5°0 és 10°C közötti hőmérsékleten. végezzük. A diazotáláshoz túlnyomórészt a salétromossav szervetlen sói vagy szerves észter! jönnek számításba, például a nátriuwnitrit vagy a káliumai trit, vagy az amilnitrit. A diazóniumsó igy nyert oldatát egy vízzel készített olyan oldathoz csepegtetjük, mely réz(l)-oianidot és egy cianidsót például nátrium- vagy káliumcianidot, valamint egy bázist, például nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy -hidrogénkarbonátot tartalmaz. Az oldatot a hozzácsepegtetés ideje alatt 20-100°C-on, előnyösen $0-100°C-~OH tartjuk.
As olyan (VII) általános képletű nitrilek, melyekben A hidrogénatomot jelent (=VIIa általános képlet) • · • · · '4* • · · ·· melyekben A alkil-, alkenil-, alkinil- vagy oikloalkil csoportot jelent (=VIIb általános képlet, ahol R* azonos az R csoportnál megadottakkal, a hidrogénatom kivételével)
Tízeket az alkilezésekat előnyösen oldószerben, bán, t duóiban vagy d.imetil~formamidban, -3O°C és +1OO°CJ litikus mennyiségű szappan ősi thatjuk el. A Ilidrolisist célszerűen ogy sav, például sósav, kénsav, tripéldául nátriura-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, például elegyben 0°C és ΐ2θ°3 közötti hőmérsékleten, előnyösen a
As (jl) általános képletű vegyületekké alás ithatók át. ilyen átalahibások például a kö v e tkez ők :
a) (±) általános képletű Vegyületek - mely képletben R • · • · · <
- 25 ahol R^, R^ Vagy R^ szubsztituensek közül egy vagy több
-formamidban, ~30°C és +100°C közötti hőmérsékleten, előjelenlétében végezzük b) (λ) általános képletű vegyületek előállítása olyan Vegyület utólagos oxidálásával, amelyben R^ alkil-merkaptocsoport, Az oxidációt előnyösen inért oldószerben vagy oldószer elegyben, például vízben, viz/piridin elegy-gy (·) általános képletű alkil-szulfinil-venál a oxidációt célszerűen ekvivalens hidrogénperosiddal jégeootes közegben, trifluor-eoetsavval ‘ti V
« ·· s nátrivjn-per j ódát tál, vizes metanolban vagy és
25°C közötti hőmérsékleten, ecetsavbán, n-bróm-s zukoi ni mi d. dél e tanolban, t erő ~but11-hip okiőri t tál ne tanéiban,
és
hőmérsékleten, jódbenzodikloriddal vizes piridinben Ο~5θ°θ-οη, salétromsavval Jégecetben 0-20°C-on, krórisavval Jégecetben Vagy acetónban
0-20°C-on és kloriddal metilén-kloridban ~70°C~on, során nyert tioéter-klórkonplexet célszerűen vizes etanol lal hidrolizáljuk.
Sgy (I) általános képletéi alkil-szulfonil-veoxldáoiót célszerűen két vagy több egyenértéknyi mennyiségű oxidálószerrel végezzük, például hidrogén-peroxiddal jégeoetben, trifluor-ecetsavbán vagy hangyasavban, 20-lOO°C~on, vag^aoetónban 0-ó0°C-on;
egy persavval, például perhangyasavval vagy m-klór-perbenzoesavval jégecetben, trifluor-ecetsavbán, metilén-kloridban vagy kloroformban, 0-60°C-on, salétromsavval jégecetben, O~2O°C~on, krómsavval vagy káliumpermanganáttál jégecetben, viz/kénsav elegyben vagy acetónban 0-20°C
-on.
c)
Az olyan (IC) általános képletű Vegyületeket, melyekben R^ egy (II) általános képletű csoportot jelent, és R^ alkán-szulfonil-oxi-, trifluor-metán-szulfonil-oxi-, alkán-szulfoni1-amino- vagy trifluor-metán-szulfonil-amino-csoport, úgy állítjuk elő, hogy
csoportként • · • · “ 27 hidroxilesöpörtót tartalmazó Vegyületeket utólagosan (IX) általános képletű szulfonsavval reagáltatunk, ahol Ηθ alkilcsoport vagy trifluor-ineti lesöpört. A reakciót viselvonószer és/vagy a savat vagy az amint aktiváló szer jelenlétéiben, vagy ezek reakcióképes származékaival vé gezzük elegyben, adott esetben savkötőszer, egyidejűleg oldószerként is szolgálhat. Dolgozhatunk a savat aktiváló szer, vagy vizelvonószer, például tionilV
-kiőrid vagy foszforpentaklorid jelenlétében, előnyösen
50°C közötti hőfokon.
d)
Olyan (l) általános képletű Vegyületeket, melyekben a (ιΞ) általános képletű csoportot jelenti, és R* amino-, alkil-amino- vagy diaikil-amino~csoporttál hogy egy
R. csoportként karboxilesöpörtót tartalmazó vegyülete, vagy ennek egy reakciókópes származékátf például észterét ··«· vagy savkloridját, utólag egy (X) általános képletű aminnal reagáltatjuk, jelentésű, és alkilcsoport lehet, vagy jelent, az X általános bán, etanolban, kloroformban, szén-tetrakloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, acato nitrilbeii, vagy dimetil-formamidban, adott esetben a savat aktiváló szer vagy egy vizelvonószer, például klór-hangyaz 'V” 'V' sav-etilészter, tionilklorid, foszfortriklorid, foszfor·*··>
Imid
XT, XT* -karbonil-diimidazol vagy XT, XT*-ti oni l-diimidazol vagy egy, vagy pűri din - mely két utóbbi egyidejűleg oldószerként előnyösen azonban -10°C és az alkalmazott oldószer forrás pontja közötti hőfokon végezzük, ezenkívül a reakció során segítségével távolíthatjuk el módja ·· ««·· «e ·· ·· · • * · · • ·· ··· · « • ···· ♦· · ···« ··· idojüleg oldószerként is
- on.
e) letben A, 13, R , alkenil- vagy cíkloalkil-osoportót jeet bad ikl-h.
majd egy cldószarben, például aoetónban, éterben, bensőihőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten bázis, képletű.
és R^ as előzőekben megelőnyösen fázistranszfer katalizátor, például IT-benzil·
-trietil-awmónium-broniid jelenlétében végezzük. Végül az &
aceti1-védesoportokát eltávolítjuk. Es az alkílezés utáni feldolgozásnál már megtörténik, asonban az acetílcso portok eltávolítását vizes savban, például sósavban vagy teljessé.
• · · ·
- 30 f) Rp csoportként alkoxi-karbonil-csoportót tartalmazó (l) általános képletű vegyületek átalakítása olyan (I) általános képletű vegyületékké, melyekben Rg hidrazino-karbonil-csoportot jelent. A reakciót oldószerben, például etanolban, metanolban vagy jégecetben, kis feleslegben Vett hidrazinhidráttal, szobahőmérséklet és
e) (I) általános képletű vegyületek - melyekben
Ro egy Öt·» vagy hattagú egy Vagy több nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt Jelent oxidációja a megfelelő N-oxidok ká. Az oxidációt előnyösen egy vagy több egyenértéknyi mennyiségű oldószerrel végezzük, például hidrogén-peroxiddal jégecetben, trifluor-ecetsavbán vagy hangyasavban 2Ο-1ΟΟ°Ο~οη vagy acatonban 0-60°C-on, egy persavval, például perhangyasavval vagy m-klór-perbenzoesavval jégecetben, trifluor-ecetsavbán vagy metilén-kloridban O-6O°C-on.
h) Az (!’) általános képletű vegyületek - mely képletben. Bf Rp, R., és X as előzőekben megadott jelentésű alkilezése Atlíal általános képletű alkilezőszerekkel ahol A’ azonos az A csoportnál megadott jelentéssel, kivéve a hidrogénatomot - olyan (£’’) általános képletű vegyületékké, melyekben A’, 3, R^, Rp, R^, X és n az előzőekben megadott jelentésű. Ezeket az alkilezéseket előnyösen oldószerben, például acetonban, metil-etil-ke-
• Λ ionban, éterben, benzolban, toluolban vagy dimetil-formaraidban, -3θ°'3 és
100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen
0-80°0-oei, bázis, például nátriuin-hidróxid vagy káliumi’ alakúra dolgozzuk fel, vagy megfelelő segédanyagok hozzáoldjuk vagy szuszpandáijuk korty vagy szilárd, alakban enterálisan vagy parenterálisan adagolhatók. mjekciósközegként előnyösen a viz jön szá vagy puffért tartalmaz.
Ilyen, jellegű adalékok például a tar tarát és citrátpuffer, etanol, komplexképzők (például az etilén-diamin-tetraecetsav és ennek nem toxikus sói) és sokmolekuláju polimerek (például a foly^ékony polietilén-oxid), a viszkozitás szabályozására. Szilárd hordozóanyagok például a keményítők, laktóz, manóit, metil-cellulóz, talkum, erősen, diszpergált kovasavak, nagymolekuláju zsír32 savak (például a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnóziumsztearát, állati és növényi zsírok és szilárd, soknolekuláju polimerek (például polietilén-glikolok). Az orális adagolásra alkalmas készítmények kivánt esetben Ízesítő és édesítő anyagokat tar talmazhatnak mennyiségben iőhi€<g eZ adagoljuk, 75 kg testifemiyi; számítva. Előnyösen napi két, tabletták retardáltak szükséges. A hatóanya got injekció alakjában napi infuzióval xs mennyiség elegendő.
3~dih.idro“5-etil-2-oxo-(11) -indol~6~karbonsav
3-dxhxd.r o~3“ ( 1-me ti 1- e ti 1) -2 - οχ ο- ( 11) -1 nd ol- 6-kar bonsav
-karbonsav
2,3-dihidro-3-hidrazino-karbonil“3“inetil-2-oxo~ (1H)~indol
-6-karbonsav • · ·
- 33 2 ’, 3’ -dihidrο-2 * -02:0-( 1 ’l^-spiro f 1,3’ -ciklohexán-inaolj — 6’-karbonsav
1,2,3,U“ totrahídr ο-h.,^-dirié ti 1-2-οχο-6-ki no 11 n-kar bonsav
2*,3’-dihidro-2’-oxo-( VilJ-spiro fciklopentán-1,3’-indol] -5’-karbonsav.
A (VTT) általános képletű nitrilekként például a következők jönnek számításba:
2,3“dihidr0-3, 3~dietil-2-oxo-( 1I-I)-indol-6-karbonitril
2,3“dihidro-3,3~dibutil-2-oxo-(1H)-indol-6-karbonitril
2,3“dihidro3“öetil-2-oxo- (1I-l)-indol-6-karboni tril
2,3“dihidro“3“Otil-2-oxo-(1R)-indol~6-karbonitri1
2.3- dihid.ro-3~pxOpil~2-oxo“ ( 111)-indol-6-kar honi tri 1
2,3“dihidro-3~( l-metil-etil) -2-oxo-( 111)-indol-6-karboni tril
2,3“dihidro~3‘”ötoxi~karboni 1-3-meti 1-2-oxo- ( 1Ií)-i ndol-6-karbon! tri 1
2.3- dihidro~3“hidrazino-karbonil“3“metil-2-oxcr-(lH)-indol-
-6-karbonitril
2*,3’-dihidr0-2’-oxo-(1?H)-spiro (1,3’-oiklopropán-indoll -6’-karboni tril ’, 3* -dihidr0-2’ - oxo- ( 1 Ή)-spir ο Γ1, 3’ -oiklopentán-indol] -6’-karboni tri1
2’,3'-dihidr0-2*-oxo-(1’H)-spirof 1,3’-oiklohexán-indoll -6’-karb oni tri1.
Az (1) általános képletű Vegyűlatokként a példákban említett Vegyűleteken kívül a következők jönnek számításba:
- 3U 1
II— (I;—die til—amino—f enil) —2,3“dilii<Jro-3,3-dimeti 1-2-03:0-( 1H)-indol-6“karboxaniid . 1T- (2;-acetil-f enil)-2,3“dihidro-3,3“dinéti1-2-oxo
- ( 1H ) —i nd ol-6-karb oxami d · II- (2j.-etil-f eni 1-2,3“dihidr 0-3,3-dime ti 1-2-oxo-
-( 1H)-indol—6-karboxaniid h . 1T- (4-izopr opil-f eni 1) -2,3“dihidro~3,3“dimetil-2 - ox o- ( 1H ) - i nd ol - 6 -kar b oxami d
5» ?;·“( 1-metil-propil)-fenil] -2,3“diliidro-3,3“
-dinié ti 1-2- oxo- ( 1H) -indol-6-karb oxamid
6. IT“(4“bróm-fenil)-2,3“dihidro-3> 3“dimetil-2-oxo-( 1H)-indol-6-karboxamid . IT-(3“hidroxi-f enil)-2,3-dihidro-3,3-dirnetil-
-2-oxo- ( 1ΪΙ) “indol-6-karboxamid . II- (3-etoxi-fenil)-2,3“dihidro-3,3“dimeti 1-2-
- ox o- ( 1I-I) -i nd ol- 6 -karb oxami d.
. H“(3“‘-oetil-f enil)-2,3-dihidr 0-3,3“dimotil~2-
-oxo-(1H)~indol-6-karboxami d
10. IT-(3~matil-fenil)-2,3-d.ihidro-3,3“dimetil-2-
-oxo- ( Hi)-indol-6-karboxamid
11. iT- ( 3~etil-f enil) -2,3-dihidro-3,3“dimeti 1-2-
-oxo-( T.?l) -indol-6-karboxanid . II- (3-hidroxi-metil-f enil)-2,3-dihidro~3,3“di~ metil-2-οχο-(1H)-indol-6-karboxamid
13· N“(3“fluor“fenil)-2,3~dihidro-3,3“dimetil-2-oxo-( 1H)-indolL-ő-kar boxamid ν
• · ·
• · ·
14. 21- (3- br óm - f eni 1) -2,3~dihidr 0-3, 3-diine ti 1-2-
— oxo—( 1.Σ)- • i nd 01 - 6 - kar b oxaai d
15. lI-(2-aw;in.o-fenil)-2,3“dihidíO -3,3“dimetil-2-
-oxo-(1H)- •i nd 01 - 6-kar b oxaml d
16. II- (2-aoetáraido-f enil)-2,3“dihidr o-3,3“dimetil-
-2-o;;o( 11 I) -indol-ő-karboxaraid
17. 17- (2-hidroxi-f?»nil)“2,3~dihidro-3,3“dinietil~
—2-0X0- ( 17 I) -1 nd ol- 6 - kar b oxami d
13. I'- (2—etoxi—f enil) -2,3—dihiciro—3,3~dimeti 1—2— oxo—
- ( ΊΙ-Σ) -indol-6-karboxaiaid
19. 17- (2~aoetil~f enil)-2,3“dihidro-3,3“diraotil-2-
— oxo—( 111)- -i nd ol - 6 -kar b oxami d
20. II- (2-raetoxi-karbonil-f enil)-2,3~dihidro-3,3“di~
meti 1-2-02 co- ( 1ΣΙ) -indol-6-karboxaniid
21 , 17-(2-etozi-karb oni 1- f e ni 1) -2,3~dihidr0-3,3“dimeti 1-
-2-oxo-( 17 I) -indol-ő-karboxamid
22. II- (2-trif luor-metil-fen.il) -2,3~dihidro-3,3-di-
tnetil-2-ο· Ko- ( 111) -indol-6-karboxamid
23. 17- (2-etil-f enil)-2,3“dihidro-3,3“dimetil-2-oxo~
-(111) -indol-6-karboxamid
24. 17- ( 2-hidroxi-metil-f enil)-2,3~dihidr 0-3,3~di-
metil-2-ο: co~ (111)~indol-6-karboxamid
25. 11- f2-( 1-aetil-propil)-fenil] -2,3~dihidro-3,3“
-dimetil-2-οχο- ( 1Ií)~indol-6-karboxaniid *
<, II-(2-f luor-f enil)-2,3“dihidro-3,3-dimetil-2-
-oxo~(1H)-indol-6-karboxamid o II-(2-bróm-feni1)-2,3-dihidr0-3,3-dimeti1-2-oxo-
-( 1Ii)-indol-6-karboxamid . U-(2-oiano-fenil)-2,3“dihidro-3,3“dimetil-2-
- oxo- ( 1H)-indol-6-karboxamid
29. II- 14“(3-piridiniloxi)-fenil] -2,3-dihidro-3,3-
-diiaetil-2-οχο- ( 111) -indol-6-karboxawid
30. 1T- (2-anino-Zt~klór-fenil)-2,3-dihidro-3,3“di- metil-2-οχο-( 1Il)-indol-6-karboxamid
31. 1T- (2-amino-4“i3etoxi-f enil)-2,3“dihidro-3, 3“
- d 1 m e t i 1 - 2 - οχ o - ( 1H ) -i n d ο 1 - 6 -kar b orcám i d
32. II- (2-amino-6-meti 1-f enil)-2,3“dihidro-3,3“dimetil-2- οχ o - ( 1ΣΣ ) -i nd ο 1- 6 - kar b oxanii d · Il- (2~amino-5~klór-f enil)-2,3“dihidro~3,3-diméti1-2-oxo-( 1Ii)-indol-6-karboxamid
34. 11“ (2-metil~5~ainino-f enil )-2,3~dihidro~3,3-dimetil-2-οχο- (111)-indol-6-karboxamid · H“ (2-metil-3“amino-f enil )-2,3~diliidr 0-3, 3“di- m e ti 1-2- oxo- ( 111) - i nd ol- 6 -kar b oxamid ♦ II—( 2-met oxl-5-a-iaino-f enil)-2 13-dihidr 0-3 , 3“
-dimetil~2-oxo-( III)-indol-6-karboxamid
37· 1T-(2-a.mino-4-f luor-fenil)-2,3“dihidro~3, 3
-diraeti 1-2- oxo- ( 1Il)~ind.ol-6-kar b onamid • · · · .· ··:
···· ·· .3
39.
• ♦ · · · · ' · · · ··· · · ··· • *··· • · · · · ·
3-di(2-metoxí-4-amin.o-f anil)-2,3~dihídr0-3,3 (2-bró
42.
~diraetil~2~oxo- ( 1Ii)~indol-6“karboxainid
H-(2-liidroxi-5-m©til-f enil)-2,3-dihidro-3,346.
47.
IT- (2-t enii)-2,3~dihidrO“3,3-dimetil-2-oxo~( 1H) I- (2-tiazolil) -2,3-dihidro-3,3~di isiét 11-2-oxo48.
neti1-2- oxo- ( 1H) indol-o-karboxarrid
-2,2-diraeti 1-2-oxo- ( IHj-indol-ő-karboxainicl
49.
50.
• · • · · ·
I *
3r»
Ο
51. IT- (iT-oxi~h.-piridinil)-2,3“dihidro-3,3-dirastil-
-2-oxo-(1 íH) -indol-6-kar b oxaini d
52. N-(2-pirazinil)-2,3“dihidro-3,3“dimetil-2-oxo-
-( 1ΙΊ ) -i nd ol- 6 -kar b oxami d
53. IT-(2-pirisidinil) -2,3~dihidr o-3,3“diinetil-2-
- οχ ο - ( 1H ) -i nd ol-6-kar b oxaiai d
54. IT-( 1,2,4~triasin-3“il)~2,3“dihidro-3>3“dimetil-
-2-oxo-(' 1H)-indol-6-karboxaraid
55. IT— (6-met oxi-3~piridinil)-2,3“dihidr o-3,3“di~
rnetil-2-c >zo-( 1H)-in.dol-6~karboxainid
56. IT- (6-propiloxi-3~piridinil)-2,3-dihidr o-3,3“
-dirnetil-2-oxo- ( 1H)-indol-6-karboxar.iid
57. IT- ( 6—i z o pr opi 1 oxi - 3 “ pi ri d i ni 1) - 2,3 - d ihi dr o - 3,3 “
-diraatil-2-οχο- (1Σ1)--indol-6-karboxainid
58. II-(6~alliloxi~3~piridinil)-2,3-dihidro-3,3-
-dikatil-2-οχο- ( 1rl)-indol-6“karboxainid
59. IT- r6“(4piridinil-oxi )-3~ pirid! nil] -2,3-dihidr o-
-3,3~dinietil~2~oxo~( 1H)-6-karboxamid
60. IT- (6~í'snilcxi~3-piridinil) -2,3“dihidro~3,3“
- di ni a ti 1- 2 - ox o- ( 1.?! ) -1 nd ο 1- 6 -kar b oxaini d
61. 1T- [6-(H-metoxi-fanil-oxi)-3~piridinil] -2,3-di-
hidro-3,3-dimatil-2~oxo-(1H)-indol-6-karboxamid
62« IT- f6~(3~tx'ifluor~ra9til-£‘eniloxi)-3-piridinilJ -
2,3-dihidro-3}3~dimetil-2-oxo-(1H)-indol-6-karboxamid
• · ·· • ·« • · ·
63. H- * r6~(4“oiano-f eniloxi )-3“Piridinil] -2,3-
-dihidr 0-3,3' -dimetil-2-oxo-( 1H) -indo1-6-karboxamid
64. 11- - [6-(2-metoxi-feniloxi)~3“piridinil] “2,3“
-dihidrc~3, 3“dimetil-2-oxo- ( 1ü)-indol~6“karboxamid
65. l·- fö-(3-metoxi-feniloxi)-3-piridiniL] -2,3-di.-
hidr 0-3,3“disetil-2-oxo- ( 1H)-indol-6-karboxamid
66. II- f6-(4“Eí9til“foniloxi )“3“piridinil] -2,3-di-
hldr 0-3,3”dimetil-2-oxo-( 111) -indol-6-karboxamid
67. il- [6-(4-etoxi-karbonil-feniloxi )-3-piridi ni 1] -
-2,3“dihidro- “3,3“dimetil-2-oxo- ( 1ΙΊ) -indol-6-karboxamid
60. II- -(2bensimidazolil)-2,3-dihidro~3,3“dimeti1-
-2-oxo-(1H)-indol-6-karboxamíd
69. 1? - (2-benstiazolil)-2,3“dihidro-3,3~diinetil-2-
- oxo- ( ΊΣΊ) -1 ndol-6-karboxamid
70. 1? - (2-me ti1-4-kinoli ni1)-2,3-dihi dr o-3,3“di-
metil-2-oxO“( 1H)-indol-6-karboxamid
71. IT-(5”E’.etil-7“hidroxi- Γ1, 8] -naftiridin-2-il)-
-2,3“dihidro- '3,3“dimetil-2-oxo-(1H)-indol-6-karboxamid
72. 1T> -( 1,4~dihidroxi-5“ftálazinil)-2,3-dihidro-
“3,3“dimetil- -2-oxo- ( 1Il)-indol-6-karboxamid
73. 11- -fenil-2’,3’-dihidr0-21-oxo-(1,H)-spiroΓ1,3*-
-oiklopropán-indol] -61 -karboxamid
74. - f eni. 1-2 *, 3’ -dihidr 0-2 ’-oxo- ( 1 Ή) -spiro f1,3 ’ “
-ciklopropán-indol] -6 * -karboxamid
74. Π· -f eni 1-2x,3*-dihidro-2*-oxo-( 1 xIl)-spiro f1,3’“
- oi ki 0I1 exán-i nd o 1] - 6' - kar b oxam i d • # · ·» • · · · • · · • · · ·«· • · ···· · ·· ·« · ···
- 40 75 · 3~óihidro-3, S-dxmetil-lT-benzil-lT-f enil-2-οχο-( 1H)-indol“6-karboxamid
7ó, 2,3”dihidro-3, 3~dimetil- 1-etxl-U-etil-N- (4“
-fluor-fenil)-2-oxo-(1H)-indol-6-karboxamid
77« IT-(4“bifenil)-2,3“dihidro-3,3dimetil-2-oxo-(1H)-indol-6-karboxamid, Op.; 288-291°G . IT- (4“inetil-szulf onil-amino-f enil)-2,3“dihidro-3,3~«inietil“2“oxo- ( 1H)-indol-6-karboxamid
79· N“ (4”f enil-szulf oni1-amino~f enil)-2,3”<2ihidro“ ~3,3~őimeti1-2-oxo-(1Π) -indol-6-karboxaujid.
1. példa
2,3“Oihidro~3.3~dimetil-H-fenil-2~oxo-(1H)~indol-6~karboxamid
a) 25 g (0,142 mól) 6-cimino-1,3-dih.idro~3,3~öi“ metil“(2H)“indolin“2~onhoz 250 ml 2n sósavban, Jéggel történő hűtés közben 15 perc alatt, 10,3 g (0, 15 mól) nátriumaitrit 20 ml viszel készített oldatát adjuk és a hozzáadás után 15 percen át keverjük. 2,13 g (0,036 mól) karbamid hozzáadása után a tiszta oldatot további 10 percen át keverjük, majd 24,4 g (0,5 mól) nátriumcianid, 15,2 g (0,17 mól) rézoianid és 22,6 g (0,21 mól) nátrium“karbonát 820 ml viszel készített, 50°C~ra melegített oldatához csepegtetjük, majd 5 porcén át 90°C-on melegítjük.
Lehűlés után a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítás után etanolból átkristályositjuk. így
:··· i
- L· 1 15 g (57 2,3“dihidro-3,3“dimetil-2-oxo-(1H)-indol-6-karbonitrilt nyerünk, színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 21;3“246°C-on olvad.
b) 12,2 g 2,3~dihidro-3,3~dimetil-2~oxo-(1H)-indol-6-karbonitrilt 150 ml 20 )o-os kálium-hidroxid-oldatban 3 órán át forralunk visszafolyatás közben, majd lehűtjük, tömény sósavval semlegesítjük, a kristályos anyagot szűrjük, és viszel mossuk. így 13,1 g (93 %) 2,3-dihidro“3,3*dimetil-2-oxo-( 1Il)-indol-6-karbonsavat nyerünk,amely 295“3θθ°θ-οη olvad, bomlás közben.
o) 8 g 2,3“dihidro-3,3~dimetil-2-oxo-(1Il)-indol-6-karbonsavat és egy csepp dimetil-formamidot 50 ml tionil-kloridban egy órán át form lünk visszafolyatás közben, eközben az anyag oldódik. A tionil-kloridot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot diklór-metánban szuszpendáljuk, és 1,6 ml anilin és 2,7 ml trietil-amin 3θ ml diklór-metánnal készített oldatához csepegtetjük 15°C belső hőmérsékleten. Eaután még 15 percen át keverjük szobahőmérsékleten, az oldószert vákuumban eltávolítjuk a maradékot vízzel digeráljuk, leszivatjuk és etil-acetátból átkristályositjuk. így 2,8 g (56 /) cim szerinti vegyületet nyerünk, amely 2O5-2Oó°C-on olvad.
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon, anilin helyett a megadott aminokkal reagáltatva nyerjük a következő vegyületeket:
- 42 A Vegyület neve
2. 2,3“dihidrO3, 3“ditnetil-N-
- (3“trifluor-metil-f enil)-2-oxo-( 1H)-indol-6“karboxamid 3“ trif Ixior-metil-anilinből
3· 2, 3-dihidro-3,3-dimetil-N-(4“piridinil)“2-oxo- (1H)-indol-6-karboxamid
- pi r idi n~ami nbó 1 · 2,3-dihidrO“3,3~dimetil“iT“ [6-( 3-piridinil-oxi) -3-piridinil] -2-oxo-( 1n)-indol-6-karb onamid
2-(3“piridinil”oxi)-5-piridin-aminból
5· 2,3“dihidrO“3,3~dimetil“N-
- [4-(4,5“dihidro-4-metil-ő-oxo-f1H)-3-piridazinil)~ -fenil] -2“oxo~( 1H)-indol“6“karboxanid
4“(4,5“dihidro-4“raetil“6-oso-(1H)“3”piridazinil)“ -anilinből
6. 2,3“di±iidrO“3,3~öiwotil“N“
-(4~nitro-fenil)-2-oxo-( 111) — -i nd ο1”6-karboxami d
4~nitro-anilinbő1
7. 2,3-dihi.dro“3,3~dinieti 1-1Ί- ~(4-dimatil-amino-fθnil)“2“ “oxo“( 1H)“indol“6“karbox“ amid x 0,5 H^O
4-dimetil-amino-anilinből
Kitermelés Átkristályositás
Op. :
£
182-186°C %
336“341°C $
198-200 °C £
273-278°C 'í . etanolból
268-27 1°C dimetil-formataid-viz elegybő
333-335°C etil-aoetátból metanolból etil-aoetátból izopropanolból ·· «♦
8. 2,3-dihidro-3,3-dimetil-N- 17 % atil-acetátból
-(4“hidroxi-2-metil-fenil)-2-oxo-( 1H)mindol-6-karbox-
araid x H^O 4-h.idroxi-2-metil-anilinből 110-130%
9 · 2,3-dihidro-3,3“diwetil-N~ - [2-(2-piridinil)-etil] -2-oxo-(1H)-indol-6-karbox- 70 % atil-acetátból
amid 2-(2-piridinil)~etán-amidból 185-187%
10. 2,3“dihidro~3,3“dimetil-N- - [3“( 1,2,4-triazolo Γ4,3~η] “ -piridinil)] -2-oxo-( 1Ií)- 42 metanolból
-indol-6-karboxamid x 0,5 H^O 1,2,4-triazolo I4,3~a] “piridin- 3 -ami nb ó 1 310-312%
11. 2,3-dihidro-3,3-ditnetil-N- - (4-metil-f eni.l)-2-ox:o-( 1H)- 48 % etanolból
- i nd ol - 6 -karb oxami d 4-matil-anilinből 245-247%
12. 2,3-diliidro~3,3“diinetil-lT- -(4-fluor-fenil)-2~oxo~(lH)- etanolból
- i nd ο 1 - 6 -kar b oxami d 4-f lu or -a ni 11 n b ő 1 235-236%
13. 2,3-dihidro-3,3-diinθti 1-H- -(4-ciano-feni1)-2-oxo-(1H)- 44 etil-acetából
-i nd ol-6-kar boxaurid 4-ciano-anilinből 264-266%
14. 2,3-άϋιίάΓθ-3,3-ά1π3οΐϋ~1Τ- 68 % etil-acetátból
-(3-matoxi-feni1)-2-oxo-( 1H)
-ind ol-6-karboxamid met oxi-anl11nbő1 211-213%
» · · « · · ; ;·· • ... ... · · .n. · · ····
15. 2,3-dihidro~3 f 3“diiae ti 1-N- -(3-klór-fenil)-2-oxo-( 1H)~ - i nd ο 1-6-kar b oxaai d 3“klór-anilinbö1 l>r6 233“235°c
16. 2,3~dihidro~3,3“dimetil-N- -(2-Eietil-fani.l)-2-oxo-( 1H)- 45 %
-i nd ol-6-karb oxami d 2-Ewtil-anilinből 2 19-22 1%
17. 2,3“dihidro~3,3-disetil-N- -(4“hidroxi-fenil)-2-oxo- 58 Z
-( 1H)-indol~6-karboxanid 4 -hi dr oxi -an?. 11 nb ő 1 218-22 1%
13. 2,3“dihidro-3,3-dinietil-N- 62 <
-(4-aetoxi-feni1)-2-οχο~ ( 1H)-1 nd ol-6-karboxaniid
2h 1-242°C etil-acetátból etil-acetátból etil-acetátból etanol-viz elegyből
4-iaetoxi-anilinből · 2,3-dihidro-3,3-dicietil-N-
- (4“eto^i~f'onil)“2~ oxo-
-( 1H)-indol-6-karboxaiaid
- e t oxi -a ni li nb ő 1
20. 2,3-dihidro-3,3-diuietil-N-
- (4-alliloxi-f* eni l)-2-oxo-
- (1H)-indol-6-karboxaiaid alliloxi-anilinből
1. 2,3-diiAÍdro-3,3-dimetil-N·- 34 Z “(3,4“i2etilén-dioxi-f enil)-2-oxo-(1H)-indol-6-karboxaciid 266-271% etanolból
3,4 ~i;· e t 1 1 é n*d 1 o^i -a ni 11 nb ő 1 * * • ·
- ι·$ 25 % atanolból
22. 2,3“dihidro-3,3~diEietil~N~ (3,4“etilén“dioxi“fenil)“ -2-oxo-(1H)“indol“6-karboxamid
314-etilen-di oxi-anilinbő1
23. 2,3~dihidro-3,3“diwetil-N 14-(5,6,7,8-tatrahidro-naftil)] -2-oxo“( 1H)-indol“ “6-karb oxamid
2“ ( 5,6,7,8-tetrahidr o-naftil)-arainból . 2,3“diliidro-3, 3“dimetil-N“(5“(Hí)-tatrazolil)-2-ozo“( 1H)“ind.ol“6“karboxasiid 5~(1II)-tetrazolil-aminból
25. 2,3“dihidro-3,3“diraetil-N“ Í3~( 1H)-( 1,2,4-triazolil)] -2-oxo-(111)-indol-6-karboxamid
3~(1Π)-1,2,4-triazolil)“arainból
26. 2,3~dihidrO“3,3“dimetil“N“
- (2-hidr oxi-4-raetil-fenil)-2-oxo-(1H)-indol“6“karbox“ araid
-hi dr oxi -4 -m θ ti 1-ani li nb ő 1
27. 2,3“dihidro~3,3“dimetil“N“(3-ciano-f enil)-2-oxo-( 1I-I)-indo1-6-karboxamid
275“278°C etanol-jógeoat olegyből
304-307°C
3-cian.o-ani linbő 1 * · · • * · ♦ · « · • ··· ···· · ··· * · · · · · · · • · ·· ·· ·· · ···
4-6
28. 2,3~dihidro-3,3“ditnatil-N- hh % éti l-ace tétből
-(4“e toxi-karb oni1-meti1oxi)-fenil-2-oxo-(1H)-indol-6-karboxamid h-(etoxi-karboni1-meti1oxi)-anilinből.
29. példa
2,3~dihidro-3t 3-dimetil-N~(4-amino-fenil)-2-oxo-( 1Il)-indol-6-karboxamid
2,6 q (8 mmól) 2,3-dihidro-3,3“dimetil-H~ (2}~ -nitrofenil)-2-oxo-(1H)-indol-6-karboxaraidot (lásd a 6. példát) 5° ni metanolban, 0,3 g 10 ;>os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, normál nyomáson és szobahőmérsékleten. Két óra múlva a reakcióelegyet szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolít Juli, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk (szilikagél, eluálószer diklór-metán és ammóniával telített metanol 95 í5 arányú elegye). Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetáttal digeráljuk, leszivatjuk és a maradékot 100°C-on vákuumban szárítjuk. így 1,2j.O g (61 >) cím szerinti vegyületet nyerünk, mely 2 16-2 l8°C-on olvad, és amelyhez mólonként 0,5 mól viz kötődik.
30. példa
2,3-dihiciro-3,3-dimetil°N-(4-metoxi-fenil)-2~oxo- ( 1ΙΊ) -
-ind ol-5-karboxaiaid
2,3 g (10 mmól) 2,3-dihidro-3,3“dimetil-2~oxo• · · · · · * • · · · · · · • ··· ····« * · · · · · · • · · · ·· ·· · • · · · *
• · r
- 47 - ( 111)-indol~5“karbonsavat, egy csepp diwetil-formamidot és 15 ml tionil-kloridot 3θ percen át forralunk visszafolyató alkalmazásával. A tionil-kloridot vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább: 20 ml diklór-metánban oldjuk ős 2,5 g (20 mmól) anizidin 50 ml diklór-metannal készített oldatához csepegtetjük jéggel történő hűtés közben. 15 perc múlva 15 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, a szerves fázist elválasztjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot oszlop kromatográfiás eljárással tisztítjuk (Z^OO g szilikagélen, 20:1 arányú diklór-metán :metanol elegy eluálószerrel). A tiszta frakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot éterrel digeráljuk, leszivatjuk és vákuumban, 100°C-on szárítjuk. 7.gy 1,9 g (61 ’/j), cin szerinti vegyűletet nyerünk, amely 169-171°Con olvad.
A 30. példában leírtakhoz hasonlóan a 2,3-dihidro-3,3-diraetil-2-oxo-(1H)-indol-5_karbonsavat a megadott anilinekkel reagáltatva állítottuk elő a következő vegyületeket:
A Vegyület neve Kitermelés Átkristályositás
Op. :
31. 2,3-dihidro-3,3”diraetil-N-
-(Z^-ciano-f enil)-2-oxo-( 1H)-indol-5-karboxumid
Zj.-ciano-anilinből . 2,3“dlhidr 0-3,3-dimetil-rT·-(3“trifluor-metil-fenil)-2-oxo-( 1Il)-indol-5~karboxamid
Zj-trif luor-metil-anilinből
32. 2,3“dihidro~3,3~dimetil-N- 50 % etil-acetátból
-(4“9toxi-karbonil-Eietiloxi )-f enil-2-oxo~( 1H)“indol~5”karboríar.iicl 127“ 129°C “(e t oxi-karbon! l^me ti 1oxi)-ani11nbő1
34· példa
2,3-dihidro~3,3~dimetil~1-etil-N-fenll-2-οχο-(1H)-indol~ ~ 6~karb oxamld
a) j,1 ml (0,038 mól) etil-jodidot csepegtetünk szobahőmérsékleten 5,9 g (0,032 mól) 2,3-dihldro-3,3“d.imetil-2-oxo-(1H)-indol-6-karbonitri1 (lásd 1a példát) és
5.3 g (0,038 mól) kálium-karbonát 50 ol dimetil-formamiddal készített elegyéhez. Ezután még két órán át keverjük 40°0-on, majd 220 ml vízbe öntjük, és a képződött csapadékot szűrjük. így 6,7 g (100 'ύ) 2,3-dihidro-3,3“diwetil- 1-etil-2-oxo-( 1II)-indol-6-karbonitrilt nyerünk, amely 81-83°C-on olvad.
b) Az 1b) példában leírtakhoz hasonlóan ebből
7.3 g (98 >) 2,3“dlhidr0-3,3“dimetil-1-etil-2-oxo-( 1II)-indol-6-karbonsavat nyerünk, amely 228-231°C-on olvad,.
c) Az 1c) példában leírtakhoz hasonlóan 3,8 g (0,015 mól) b) példa szerint előállított anyagból 3,6 g (78 ío) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 227-23O°C-on olvad • · ·
- 49 --
35. példa
2,3~dihidro-3, 3-dimetil- 1-etil~H-(4-f luor-fenil)-2-oxo-( 1H)-indol-ó-karboxamid
A 34b) példában leírtak szerint előállított
2,3“dihidro-3,3-diraetil-1-etil-2-oxo-(1H)-indol-6-karbonsavat 4 fluor-anilinnel az 1c) példában leírtak szerint reagáltatva 53 yí-os kitermeléssel nyerjük a cim szerinti vegyületet, amely etil-aoetátból történő átkristályositás után 179-1S1°C-on olvad.
36. példa
2,3-d.ihidro-3,3-dimetil- 1-etil-U-Ch-ciano-f enil)-2-oxo-
-(1H)-indol-ó-karboxamid
A 35. példában leírtak szerint előállított vegyületet 4-oiano-anilinnel reagáltatva, 63 /i-os kitermeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, amely etil-acetátból történő átkristályősitás után 2 11-2 13°C-on olvad.
37. példa
2,3~dihidro-1,3,3-trimetil-H-feni1-2-oxo-( 1H)-Índ0I-6-karboxamid
2,8 g 2,3-dihidro-3,3”dic!etil-N-fenil-2-oxo- (1H)-indol-6-karboxawidot (10 mmól), 2,8 g (20 mmól) metil-jodidot és 2,5 g (20 mmól) kálium-karbonátot 50 ml diraatil-formamidban 3 órán át keverünk 7θ C-on. Lehűlés után vizet adunk hozzá, ezt dekantáljuk, majd ismét adunk
• · · • · · ·
- 50 hozzá vizet. A maradékot oszlopkrómatográfiás eljárással tisztítjuk (RP-13; metanol-viz amraónium-hidroxid 80:20:1 arányú eleggyel eluáva). A tiszta frakciókat kezdődő kristályosodásig bepároljuk, ezután leszivatjuk és vízzel mossuk. így 2,3 g (?3 J?) cin szerinti vegyületet nyerünk, amely 182(.- 186°C-on olvad.
38. példa
A 37. példában leirt eljáráshoz hasonlóan, propiljodiddal roagáltatva 2,3-dihidro-3,3“dimetil- 1-pro pi1-M-f©ni1-2-oxo-( 1H)-1nd o1-karb oxami dót ny erünk (kitermelés: ailméleti érték 65 ‘p-a).
A termék I60-l62°0-on olvad.
39. példa
A 37· példában leirt eljáráshoz hasonlóan, allil-bróraiddal reagáltatva 2,3“dihidro-3,3“dimetil- 1-allil-lT“fönil-2~oxo~( Ul)-6-karboxariidot nyerünk 63 f>-os kitermeléssel. A termék 186-l88°C-on olvad.
2(0. példa
A 37. példában leirt eljáráshoz hasonlóan, izobuti1-jodiddal reagáltatva 2,3~dihidro-3,3“dimetil- 1-(2-Eietil-propil)-lT-f enil-2-οχο- ( 1Ií)-indol-6-karboxamidot nyerünk 53 /o-os lel termeléssel. A térnék 12ι3 144°θ~οη olvad.
• ·· ·· ·· · • · ·· ···· · ··· • · ····· · ···· · · ·· · · · ·
- 51 41· példa
Az 1c) példában leírtakhoz hasonlóan N-etil-anilinnel reagáltatva a 2,3~dihidr0-3,3“dimetil~N-etil-IT-fenil-2~oxo-( lH)-indol-6-karboxamidot nyerjük h8 %-os kitermeléssel. A termék olvadáspontja 221-223°C.
á2. példa
L ,4-dírietil·- 1,2,3,/;-tetrahidro-N-f enil-2-oxo-7-kinolin~ -karboxamid
a) Az 1a) példában leirt eljáráshoz hasonlóan 3,á-dihidro-( 1Il)-kinolin~2-ónból h,0 g (63 %) 4,^-dimetil-
- 1,213,4-tetraliidro-2-oxo-7“kinolin-karbonitrilt nyerünk. A termék 207~209°C-on ölvad.
b) Ebből az 1b) példában leirt eljáráshoz hasonlóan kvantitatív termeléssel á,4-dimetil- 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-7~kinolin~karbonsavat nyerünk, amely 31';-3 1ó°C-on olvad.
c) 2,7 e (12,3 mmól) h,4-dimetil~1,2,3,Í!-~tetrahidro-2-oxo-7~kinolin-karbonsavat adunk 3,8 g (18,5 mmól) N,1P~ -diciklohexil-karbodiimid és 1,1 ml (12,3 mmól) anilin ml diklór-üietánnal készített oldatához. Az oldatot k órán át keverjük szobahőmérsékleten, a képződő csapadékot szűrjük és etanolból átkristályősitjuk. így 1,2 g cim szerinti vegyületet nyerünk, amely 2á9“251°C-on olvad.
Λ
- 52 Λ 42. példában leírt eljáráshoz hasonlóan a
4,4-diTnetil- 1,2,3,4~tetrahidro-2-oxo-7“kinolin-karbon~ savat a magadott anilinekkel reagáltatva a következő vegyületeket állítottuk elő:
A vegyület neve Kitermelés Atkristályositás
Op. :
43. 4,4-diinetil- 1,2,3,4“tetrahidro-lT- (2-trif luor-tne til) -f’enil)-2-oxo-7”kinolin- 18 et atiolból
-karboxamid 275“277°C
3“tri fluor-ani11nbő1
hh · 4,4-dirietil- 1,2,3,4-tetrahí dr ο-IT- ( 4“ oiano-fe ni 1) -2 - 10 etanolból
-oxo“7-kinolin~karboxamid 4-oiano~anilinből 298-3O1°C
A5. 4,4“dimetil-1,2,3,4-tetra- 43 % etanolból
hidro-N-(4-metoxí~fenil)-2-oxo-7“ki η o li n-karb oxamid 4 ~m e t oxi -a ni li nbő 1 257-259°c
lt.6. 4,4-dimetil~1,2,3,4”tetra~ hidro-N- (4“piridinil)-2- 2 0 SÓ etanolból
- oxo-7-kinolin-karboxanjid 30ó-309°C
4 - ρί r i di n-ami nbó 1
47. 4,4dimetil“ 1,2,3,4-tetra~ hi d r ο -ΣΤ- e ti 1- IT-f e ni 1-2 - 11 % etanolból
-oxo-7“kinolin-karboxamid 239-241°C
íT-etil-ani linből
* • · ·
48. pélcfa.
*, 3* -dihidro-I-T- (3-matoxi-fenil·)-2 * -oxo-spiro [ciklopentán 1,3* ~( 1 Ή)-indol] -6 1 -karboxamíd
a) Az 1a) példában leírtakhoz hasonlóan ó'-amino-
- 1 * ,3’ -dihidro-spiro fciklopentán- 1,3’ - (2ll)“indoi] -2 1 -ónból 30 ,’-os kitermeléssel 2J,3,“dihidro-2,-oxo-spiro foiklopentán- 1, 3 ’ “ ( 1 ’H) -ind ol] -6 ’ -karboni trilt nyerünk, amely naranossziníi kristályos anyag, olvadáspontja 17θ“1ο2°0.
b) Ebből az 1b) példában leirt eljáráshoz hasonlóan 88 '.-os kitermeléssel 2f,3’-dihidro-2’-oxo-spiro [ciklopentán- 1,3T“( 1Ή)-indol] -ó’-karbonsavat nyerünk, amely narancsszínű kristályos anyag és 272-27ó°C-on olvad.
c) Ebből az 1o) példában leirt eljáráshoz hasonlóan nyerjük b~os kitermeléssel a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 227°C.
l',9 · példa t h-dimetil- 1,213»4~tetrahidro~N-(h-fluor-fenil)-2-oxo~7-ki nolin-karboxamíd
A 42. példában leirt eljáráshoz hasonlóan,
4-fluor-anilinnel reagáltatva 30 £-os kitermeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, amely 281-284°C-on olvad.
50. példa
A 37· példában leirt eljáráshoz hasonlóan, • · « *··· benzilbróraiddal reagáltatva 5θ %-os kitermeléssel nyerjük a óira szerinti vegyületet, amely 84-88°C~on olvad.
Az 1. példában leirt eljáráshoz hasonlóan, anilin helyett a megadott aminokkal reagáltatva nyerjük a következő Vegyületeket:
A vegyület neve Kitermelés Atkristályősitás
Op. :
1. 2,3“di’nidro-3,3~dimetil“N-
- (2-piridinil )-2-oxo-( III) —
- i nd, ol-6 -kar b oxami d
2-plridin-arainból
52. 2,3“dihidro-3,3-dimetil-N-
-(3~pi2ridin)-2~oxo-(III) —
- i nd ο 1- 6 -kar b oxajni d
- pir id 1 n-ami nb ό 1
53. 2,3“dihidro-3,3~dimetil-N-
-(2-kl6r~fenil)-2-oxo-( 1H)—ind ol-6-karboxamid
-k 16r -a ni li nb ő 1
54· 2,3~dihidro-3,3~dimetil-N-(2-metoxi-feni1)-2-oxo-(1H)-indol-6-karboxamid
-m e t oxi -anili nbő1
55. 2,3~dihiclro-3,3-dimetil-IT-
- [4-(3“etoxi-karbonil-pro- pil-oxi)-fenil] -2-oxo-( 1H)-indol-6-karboxawid
4-(j-atoxi-karbonil-propil-oxi)-anili nb ő1 % etanolból
267-269°C
Zt5 % etanolból
227-229°C
b.8 etanolból
235-236°c % éti1-acetatból
1-223°C % etanolból
165-166°C ·<· ·· ·· · ···· ······· · • · ·· ····· «·· • · · ···· · ·*·· ·« «« · ·
56 . 2,3-dihidro-3, 3-dimetil-N- 66 <> etanol-viz
-(4-klór-f enil)-2-oxo-( 1II) — elegyből
- i nd 01- 6 -kar b oxami d 249-250°C
4-klór-anilinből
57. 2,3”dih.idro-3,3“dimetil-rT- 68 '/<> etanol-jégecst
-(S-nitro-fenil)-2-oxo-(1H)~ elegyből
-1 nd 01- 6 - kar b oxami d 301-303%
3 - ni t r 0 -a ni 11 nbő 1
58 . 2,3-dihidr0-3,3-dimetil-N- 29 > etanol-viz
-(2,6-diklór-fenil)-2-oxo- elegyből
-( 111) -indol-6-karboxamid 212-2 13°C
2,6-diklór-anilinből
59· 2,3“dihldro-3,3“dimetil-lí- 60 % etanol-viz
-(3,5-diklór-í’ea il)-2-oxo- elegyből
- (1II)-indol-6-karboxamid 261-265%
3,5-diklór-anili nbő1
ÓO. 2,3~diliidro~3,3“diwe til-N- 59 p etanolból
- (8-kinolinil)-2-oxo- (1H) -
—indol-6-karboxamid 269-272%
8 -ki noli n-ani nb 61
61. 2,3-dihidr ο-j, 3~dimeti 1-1T- 49 > izopropanolból
-(314“diklór-f eni 1) -2-oxo-
-(1rl)-indol-6-karboxamid 302-304°C
3,4- -diklór-ani 11 nbő 1
A jO, példában leirt eljáráshoz hasonlóan
2,3~dihidro~3,3-dimetil-2-oxo~ ( 1H)-indol-5“karbonsavat a megadott anilinekkel reagáltatva a következő vegyéneteket állítottuk elő:
··«·
A vegyület neve
Ki termelés
Atkri s tály os i t ás . 213-dihidro-3,3~dimetil-N~fenil-2-oxo-(1H)-indol-5-karboxamid ,í etil-acetátból
283-285°C anilinből
63· 2,3~dihidro-3, 3~dimetil-rT-(Zt-fluor-f enil)-2-0X0-( 1H)-indol-5“karboxanid
5θ etanolból
276-278°C li - flu or - a ni li nb ő 1
64. példa
2,3-dihidro-3« 3~~dimetil- 1-eti 1- (4~piridinil)-2-oxo-(1H)-indol-6-karboxamid
A 35. példában leirt eljáráshoz hasonlóan, 4-piridin-amint reagáltatva 60 >os kitermeléssel nyerjük a cim szerinti Vegyületet, amely etanol-viz elegyből történő átkristályősitás után 20Q-2 11°C-on olvad.
65. példa
2,3-dihidro-3,3~dimetil-rT- (3‘-amino-f eni 1)-2-oxo- (1I-I )-
-ind ol-6~karboxamid
A 29. példában leirt eljáráshoz hasonlóan az
57» példa szerinti Vegyület hidrogénezésével 95 /Aos kitermeléssel nyerjük a cim szerinti vegyületet, amely metanolból történő átkris tály ősit ás után 244-245 °C-on olvad.
r ,
66. példa
2,3~dihidro-3, 3~ά1Εΐéti 1-11-(4~acetaraiήο-f enjl)-2-oxo-( 1H)~ ‘nád -6-kar b oxamid
0,33 g (2,4 mmól) 2,3-dihidro-3,3~diraetil~IT-(4-araino-fenil)-2-oxo~(1H)-indol-6“karboxamidot (lásd a 29. példát) 5 ml 2n esetsavban és 5 ml (53,4 mmól) ecetsavanhídrid elegyében 3 órán át kevertünk 4θ°0-οη. Az oldószert vákuumban eltávolítóttűk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk (szilikagél, izohexán-etil-acetát-metanol 5:4:0,5 arányú elegy volt az eluálószer). így 0,6 g (63 ?) cím szerinti Vegyületet nyertünk, amely 294~295°O-on olvad.
67. példa
2,3~dihidro~3, 3~d.imetil-N- (3~ace tarai no-f enil) -2-oxo-(1H)~
-i nd 01-6-karboxamid
A 66, példában leirt eljáráshoz hasonlóan a
65. példában leírtak szerint előállított anyagból nyerjük a cím szerinti Vegyületet, amely 311“313°C-on olvad.
68. példa
213-dihidro-3.3-dimetil~(4-butil-fenil)-2~oxo~(1H)-indol-6-karb oxami d
Az 1. példában leirt eljáráshoz hasonlóan,
4-butil-anilinnel reagáltatva nyerjük a cím szerinti vegyületet, amely 208-210°C-on olvad.
• · • · ·
5<η ű
69. példa
2,3~dihidro-3, 3-dimetil-(4-terc-butil~f enil)-2-oxo-( III)-i nd ο 1- 6 -kar b oxami d
Az 1. példában leirt eljáráshoz hasonlóan, 4“
-terc-butil-anilinnel reagáltatva 78 yó-os kitermeléssel nyerjük a cim szerinti vegyületet, amely 260-263°C~on olvad.
70. példa
2,3*~diliidro-3,3-diraetil- (4-ο1Σ·ίί1-Γθη11)-2-οχο~( 1I-l)-indol-6-karboxamid
Az 1. példában leirt eljáráshoz hasonlóan,
4-n-oktil-anilinnel reagáltatva, 47 />-os ki termeléssel nyerjük a cim szerinti vegyületet, amely 178-l80°C-on olvad.
71. példa
2.3- dihidro-3,S-diinetil-lT-(4~metoxi-karbont l-fenil)-2-oxo-
- ( Uíj-indol-ó-karboxaiiiid
Az 1. példában leirt eljáráshoz hasonlóan, 4-amino-benzoesav-metilésztert reagáltatva 50 Ji-os kitermeléssel nyerjük a cin szerinti vegyületet, amely 258-2óO°C-on olvad.
72. példa
2.3- dihidro-3> 3-dimetil-IT-(3-etoxi-karbonil-propionil-oxi-feni 1)-2-oxo-( 1Ii)indol~6-karboxamid • · · · <
~ 59 -
Az 1, példában leirt eljáráshoz hasonlóan, 3-(3~amin,o-í*enil-oxi)-biitánsav-etil-észtert reagáltatva 48 ;í-os kitermeléssel nyerjük a óim szerinti Vegyületet, amely 96-9θ°θ-οη olvad.
73. példa
2’ ,3’ -dihidr o-lT-fenil-2 ’-oxo-spiro [ciklopentán- 1,3^(1 yH) -indol] -ó’-karboxaraid,
A 4θ. példában leirt eljáráshoz hasonlóan anilinnel reagáltatva 4θ /--os kitermeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, amely 249°c~on olvad.

Claims (10)

  1. 6ο
    SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Dljárás (I) általános képletű vegyületek - mely képletben A és B azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogénatom, 1- 6 szénatordos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2- 6 szénatomos alkinil-, benzil- vagy egy 3- 7 szénatomos cikloalkil-csoport, R1 hidrogénatom, 1-6 szénát omos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 3~7 szénatomos cikloalki1-osoport, R2 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3“7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-, 1-6 szénatoaos alkom!-karbonil-, amino-karbonil- vagy hidrazino-karbonil-osoport, vagy R^ és Rg a velük kapcsolódó szénatommal együtt egy 3“7 szénatomos cikloalkiIgyürüt alkot, n X értéke 0 vagy 1, egy kötés vagy 1-6 szénatomos alkilénesöpört, ^3 aromás, heterociklusos 1-Zt heteroatomot tartalmazó öt- vagy hattagú gyűrű, amelyben a heteroatomok azonosak vagy különbözőek és oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot jelentenek, és kívánt esetben egy vagy több nitrogénatomhoz oxigénatom kapcsolódhat, és a hattagú gyűrűk, kívánt esetben egy piridinil-oxi- vagy
    - 61 feniloxi-osoporttál szubsztituáltak lehetnek, vagy az öt- vagy hattagú gyűrűk :egy fenilcsoporttal vagy egy aromás öt- vagy hattagú, 1-4 heteroatomot tartalmazó gyűrűvel biciklussá kondenzáltak, és kivánt esetben az öt- vagy hattagú gyűrűk, a biciklusos gyűrűk, a piridinil-oxi- és a fenil-oxi-csoport egy vagy több
    1- 6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-,
  2. 2- 6 szónatorios alkenil-oxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkil-merkapto-, hidroxil-, nitro-, aminocsoporttal, halogónatómmal vagy cianocsoporttal szubsztituáltak lehetnek, vagy egy (-Cl) általános képletű feni Így ürüt jelent, ahol Rj, , R^, Rg azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogénatom, imidazolil-csoport, kívánt esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált oxo-piridazini1-csoport, amely kívánt esetben hidrogénezett lehet, 1-6 szénatomos alkán-szulfoni1-oxi-, trifluor-metán-szulfonil-óid.-, feni l~szulf onil-amino-, 1-6 szénatomos alkán-szulfonil-amino-, trifluor-metán-szulfonil-amino-, N-(l-6 szénátomos)-alki1-alkán-szulfonil-amino-, 11-(1-6 szénátoaos)-alki 1-trifluor-metán-szulfoni1-amino-,
    1-6 szénatomos r3 alkil-szulfenil-metil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-metil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-metil-csoport, egy hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-aminovagy di(l-6 szénátomos)-alkil-amino-csoporttal szubsztituált karbonilesöpört, egy awinocsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(l-6 szénát mos)-alkil-amino-, piperidino- vagy morfolino-csoporttal szubsztituált szulfonilesöpört, 1-6 szénatomos alkil-karboni1-amino-, amino-karbonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-merkapto-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilvagy 1-6 szénatomos alkil-szulfoni1-csoport, nitroosoport, halogénaton, amino-, hidroxil-,
    1- 8 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, piridinil-oxi-, 2-6 szénatomos alkenil-oxi-,
    2- 6 szénatomos alkinil-oxi-, ciano-(1-6 szénatomos) -alkil- oxi-, karboxi-(1-6 szénátokos)~ -alkil-oxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(1-6 szénatomos)-alkil-oxi-, di(l-6 szénatomos)-alkil-amino-, trifluor-metil- vagy cianocsoport, vagy egy naftil-, tetrahidronaftil-, bifenil-, metilén-dioxi-fenil- vagy etilén~dioxi-fenil-csoport, • · · azzal a megkötéssel, hogy amennyiben n értéke
    1 és R^ és Rg hidrogénatom, X 1-6 szénatomos alkilénesoporttól eltérő jelentésű. tautrasrjaik, optikailag aktív alakjaik vagy fiziológiailag elfogadható, szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóik előállítására, azzal j ellenez v e , hogy az önmagában ismert módon egy (xxx) általános képletű amint - ahol Ro, B és X az előzőekben megadott jelentésű egy (XV) általános képletű karbonsavval - ahol A, R^, Rg és n az előzőekben megadott jelentésű - vagy egy ilyen vegyűlet reakcióképes származékával (x) általános képletű vegyülatekké acilezünk, Vagy az igy előállított (x) általános képletű vegyületeket utólagosan más (x) általános képle letekké alakitjük át.
    2. Az 1, igénypont szerinti eljárás olyan (x) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben A hidrogénatom, benzilesöpört, 1-6 szénatomos alkilvagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, és B hidrogénatom vagy 1~6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  3. 3. As 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (x) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben R^ és Rg 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 6s Rg együtt egy 5-6 szénatomos oikloalkilgyürüt • · • · · · * ΐ
    -- 64 “ • ·· · · ·· · · ··· • · ····· · ···· ·· ·· · ··· jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  4. 4, Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan. (l) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben R^ pírról-, furan.il-, tiofenil-, pirazolil-, iuiidazolil-, tiazolil-, tetrazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izooxazolil-, triazolil-, tiadiazolil-, oxadiazolil-, pirazinil-, rí,11’ -dioxi-pirazinil-, pirimidinil-, 1Ί, 11’-dioxi-pirimidi nil-, oxazinil-, tiazinil-, triazinil-, tetrazinil-, piridinil- vagy N-oxi-piridiniles oport, vagy R^ esy indolíl-, indazolil-, benzimidazolil-, kinolinil-, izokinolinil-, kinnolinil-, ftálazinil-, kinozolinil-, kinoxalinil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, benzoxazolil-, benzizoxazolil-, benzotiazolil-, benzoizotiazolil-, benzotriazolil- vagy benzotiadiazoli1-csoport vagy R naftiridinil-, pteridinil-, purinil-, indolizinil-, tiofano [2,3“b] pirazinil-, triazolo [4,3-a] piridinil- vagy imidazo [1,2-a] piridinilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (Σ) általános képletei Vegyületek előállítására, mely képletben R^ fenilcsoport, mely szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-osoporttal, tri- fluor-metán-szulfonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfoni 1• · • · • · ·
    -(55-amino-, trifluor-metán-szulfonil-awino-, 1-4 szénatoaos alkil-merkaptο-, 1-4 szénatomos alkil-szulf inil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2~4 szénátomos alkiniloxi-, trifluor-matil-, imidazolil-, piridinil-oxi-, 4,5~dihidro-4“(1-4 szénatomos)-alkil-6-oxo~(1H)-piridazinil-, 2-Λ szénatomos alkenil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbon.il-( 1-4 szénatomos)-alkiloxi-, nitro-, amino-, 1-Zj. szénatomos alkil-karbonil-amino-, 1-4 szénatonios alkoxi-karbonil-csoporttal, klór-, fluoratómmal, cianovagy di(1-4 szénatomos)-alkil-amino-osoporttal lehet szubsztituált vagy R^ ogy metilén-dioxi-fenil-, etilén-dioxi-fenil-, naftil-, tetrahidronaftil- vagy bifonilcsoporí, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  6. 6. Az 1-5· igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (Z) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben abban az esetben, ha n értéke 0, az R^-k-l'XEQ-CG-osoport az oxindölesopőrt 5“ vagy 6-halyzetét, vagy abban az esetben, ha n értéke 1, az (B)-CO-csoport a tetrahidro-kinolinongyürű 7“ vagy 8-halyzetét foglalja el, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  7. 7. Az 1-4· vagy 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (Z) általános képletű vegyületek elő• · · · állítására, amely képletben
    Ro pírról! 1-, furan.il-, tiofenil-, pirazolil-, imidazolil-, izotiazolil-, tiazolil-, oxazolil-, triazolil-, tetrazo lil-, tiadiazolil-, izoxazolil-, oxadiazolil-, piridinil-, K-oxi-piridinil-, pirazinil-, 1T,H’-dioxi-pirazinil- , pirimidinil-, N,IT’-díoxi-pirimidinil-, piridazinil-, oxazin.il-, tiazinil-, triazinil-, tetrazinil-, indolil-, benzimidazoli1-, benztiazolil-, indazolil-, kinolin, piri diniloxi-piridinil- vagy fenoxi-piridinil-csoport, valamint ezek 1-2; szénatomos alkilcsoporttal, 1-2; szénatomos alkoxi-, 2-2; szénatomos alkeniloxi-, 1-2; szénatomos alkil-merkapto-osoporttal, klóratonnaal, amino- vagy hidroxi csoport tál szubsztituált származékai, azzal jellemezve, hogy a meganyagokat használjuk.
    3. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben R^ és Rg egyaránt raetilcsoportot jelentenek, és A és B hidrogénatom, és X vegyértékkötést jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiin dulási anyagokat használjuk.
  8. 9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerint előállított, legalább egy ( jl) általános képletű vegyületet - amely képletben A, B, R^, Rg, η, X és R^ az 1. igénypontban megadott jelentésű - a szokásos segéd·· ·· ·· · • · « · · * · • ·«· ····· • · · · · «· ···· ·· *· · * ·>
    • » · · • ·» vagy hordozóanyagokkal megfelelő dózisformává alakítunk.
  9. 10. A 9, igénypont szerinti eljárás, azzal
    - amely képletben cikioaIki1 c s op or t, atomos alkon!1zino-karb géni cl jeik
    2,3-dihi kapós
    1-6 szénatomos hidrogénatom,
    1,2, 3,^“t oikloa érté oalkilesöpört, .itására ohos cikloalkil-, p-Hij iihnUmÍi . 6 LMI1 U 6u?áV*Ikil-karbonil-, 1-6 szénatomos , amino-karbonil- vagy hidraalkll-, 2-6 szénoport, vagy R^ és Rg a velük
    Ikilesöpört, ilosoportot képez, y 3“7 szénatomos
    O vagy 1 benzil- vagy 3“7 szénatomos hidrogénatom, 1-6 szénatomos
    2-6 szénatomos alkenil- v R2 ahidr0-2-oxo-7~kinolin-karbonsav, *
    - 68 111 1UI»BÍ 5 Lui fa
    1-atil-2,3~dihidro-2-oxo-( 1H)-indol~5
    a)
    b) utólagosa tünk át vagy az i
    -6’-karbonsav, képlatban A, nyerünk,
    1*,2 r-dihidro-2*2,^1111 Ϊ1ΓJ-ft Ί r
    atban n- 1,3’-(3H)-indoü o és n a fant magadott jelentésű,
    2,3“dihidro-2-oxo- ( 1H)~
    2,3~dihidro-3,3“dimatil-2-ox
    2,3-dihidro-2-oxo- 1H~indol azzal jellemezve, hogy az (V) álta
    1H-indol-5-karbonsav és a
    -karbonsav kivételével, képlatü vegyületeket, amely általános képlatü vegyületeket, amely
  10. 12, Eljárás (Val) általános képletű vegyületek hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, nil-, benzil- vagy 3“7 szénatomos cikloalkil ··· ··· ···
    - 69 R1 cikioalkilcsoport, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilΌ x<2 η
    ril f en elő kép jelentésű - dl alkij^yürüt képez, és sgyülataket - amely képletben A, , P<2 és n a
HU892835A 1988-06-03 1989-06-02 Process for producing bicyclic carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HUT53074A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3818830A DE3818830A1 (de) 1988-06-03 1988-06-03 Bicyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, deren vorstufen, und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT53074A true HUT53074A (en) 1990-09-28

Family

ID=6355728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892835A HUT53074A (en) 1988-06-03 1989-06-02 Process for producing bicyclic carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5019587A (hu)
EP (1) EP0344634B1 (hu)
JP (1) JPH0225464A (hu)
KR (1) KR900000339A (hu)
CN (1) CN1038640A (hu)
AT (1) ATE103593T1 (hu)
AU (1) AU616521B2 (hu)
DD (1) DD283809A5 (hu)
DE (2) DE3818830A1 (hu)
DK (1) DK268789A (hu)
FI (1) FI892730A (hu)
HU (1) HUT53074A (hu)
IL (1) IL90447A0 (hu)
MX (1) MX16283A (hu)
NO (1) NO892271L (hu)
NZ (1) NZ229335A (hu)
PT (1) PT90744B (hu)
ZA (1) ZA894236B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3803775A1 (de) * 1988-02-09 1989-08-17 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE3935514A1 (de) * 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5076835A (en) * 1990-05-31 1991-12-31 America Cyanamid Company Aryloxyspiroalkylindolinone herbicides
BR9200951A (pt) * 1991-03-21 1992-11-17 Hoffmann La Roche Compostos, processo para sua producao,preparacoes farmaceuticas e uso
FR2708606B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US7288538B2 (en) 2003-02-20 2007-10-30 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
WO2004073634A2 (en) 2003-02-20 2004-09-02 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
WO2008068185A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives as via receptor antagonists
KR20090082502A (ko) * 2006-12-22 2009-07-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 스피로-피페리딘 유도체
AU2013314417B2 (en) 2012-09-13 2016-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-oxo-2,3-dihydro-indoles for the treatment of CNS disorders
AR101196A1 (es) * 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Compuestos de pirimidina sustituidos
AR101198A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b
WO2018086703A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyridazinones substituted with phenylureas
GB2572526A (en) * 2017-06-22 2019-10-09 Curadev Pharma Ltd Heterocyclic small molecule modulators of human STING
US20200172483A1 (en) * 2017-06-22 2020-06-04 Curadev Pharma Limited Heterocyclic small molecule modulators of human sting
WO2019149637A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Bayer Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors
BR112020026314A2 (pt) * 2018-06-22 2021-03-30 Ucl Business Ltd Novos compostos
WO2021013693A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
FR2584713B1 (fr) * 1985-07-11 1988-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
DE3784401T2 (de) * 1986-07-31 1993-08-12 Otsuka Pharma Co Ltd Karbostyril-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende kardiotonische zusammensetzung.

Also Published As

Publication number Publication date
DE3818830A1 (de) 1989-12-14
ATE103593T1 (de) 1994-04-15
DK268789D0 (da) 1989-06-01
PT90744B (pt) 1994-10-31
EP0344634B1 (de) 1994-03-30
ZA894236B (en) 1990-03-28
JPH0225464A (ja) 1990-01-26
CN1038640A (zh) 1990-01-10
IL90447A0 (en) 1990-01-18
MX16283A (es) 1993-11-01
DE58907324D1 (de) 1994-05-05
DK268789A (da) 1989-12-04
EP0344634A1 (de) 1989-12-06
NO892271L (no) 1989-12-04
NO892271D0 (no) 1989-06-02
AU3528389A (en) 1989-12-07
AU616521B2 (en) 1991-10-31
US5019587A (en) 1991-05-28
KR900000339A (ko) 1990-01-30
DD283809A5 (de) 1990-10-24
FI892730A (fi) 1989-12-04
FI892730A0 (fi) 1989-06-02
NZ229335A (en) 1990-09-26
PT90744A (pt) 1989-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT53074A (en) Process for producing bicyclic carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
KR870001201B1 (ko) 피롤로벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
EP2464647B1 (en) Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof
US4690930A (en) Pyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one and imidazo[4,3-c]cinnolin-3-one derivatives and their use as psychotropic agents
JP2648793B2 (ja) ８ａ，９−ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１，５−ａ：４′，５′−ｄ〕ピリジン誘導体
CA2670422C (en) Spiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
CA2166721C (en) Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines
US6166040A (en) Indole compounds
BG60270B2 (bg) Метод за получаване на 5н-2,3-бензодиазепинови производни
OA13047A (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof.
WO2010049366A1 (en) Tricyclic compounds as glutamate receptor modulators
CZ2003284A3 (cs) 3,4-Dihydroisochinolinový derivát a farmaceutické činidlo obsahující tento derivát jako účinnou složku
HU205354B (en) Process for producing new tricyclic benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same
HU200339B (en) Process for producing pyrrolobenzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same
PT91336B (pt) Processo para a preparacao de derivados lactamicos
Zhu et al. One-pot synthesis of 6, 11-dihydro-5 H-indolizino [8, 7-b] indoles via sequential formation of β-enamino ester, Michael addition and Pictet–Spengler reactions
PT89468B (pt) Processo para a preparacao de 6-fenil{di-hidro-3(2h)-piridazinonas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem
JPH0471914B2 (hu)
ES2242594T3 (es) N-oxidos de fenantridinas con una acitvidad inhidora de pde-iv.
HU180159B (en) Process for producing triazolo-pyridazine derivatives
CA1203801A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
CN113912601B (zh) 一类新的咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物、其制备方法及医药用途
JP2007511570A (ja) 不適切なａｌｋ５に関連する疾患を治療するための１−アミノ−イソキノリン誘導体
Bertelli et al. 1‐(1, 2, 3‐triazol‐4‐yl)‐benzimidazolones, a new series of heterocyclic derivatives
Bergman et al. Acid-induced dimerization of 3-(1 H-indol-3-yl) maleimides. Formation of cyclopentindole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application