HUT52369A

HUT52369A - New form of mediacament

Info

Publication number: HUT52369A
Application number: HU896694A
Authority: HU
Inventors: Juergen Block; Marie-Odile Christen; Agnes Cassiere
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1989-01-13
Filing date: 1989-12-20
Publication date: 1990-07-28
Also published as: EP0378137A3; JPH02288821A; KR900011451A; EP0378137A2; DE3900811A1; HU896694D0

Description

Találmányunk uj gyógyszerformára vonatkozik, amely lehetővé teszi kellemetlen organoleptikus tulajdonságokkal rendelkező /pl. nagyon kellemetlen és átható izü/ vagy vizes oldat· bán nem-stabil gyógyászati hatóanyagok folyékony formában történő orális adagolását·

Rossz izü vagy más kellemetlen organoleptikus sajátságokat mutató gyógyászati hatóanyagokat a kedvezőtlen organoleptikus tulajdonságok elrejtése céljából cukorból és/vagy polimer filmképzőből készült bevonattal ellátott drazsé vagy filmbevonatos tabletta alakjában alkalmaznak orálisan· az ismert drazsirozott szilárd gyógyszerformák hátránya, hogy nem oszthatók és ezért az egyes drazsékba bemért dózis az adott eset szükségleteinek megfelelően nem változtatható. A gyógyászati hatóanyag mennyiségének a kezelt beteg korától és egészségi állapotától függő adagolása különösen a gyermekgyógyászatban fontos· Az egyéni szükségleteknek megfelelően alkalmazott dozirozás azonban felnőttek - különösen idős betegek - kezelése esetén is fontos lehet. Egyes betegek számára továbbá a szilárd gyógyszer egy darabban - osztatlanul való lenyelése nehézségeket okozhat·

A gyógyászatban tehát igény jelentkezik olyan gyógyszerformák iránt, amelyekben kellemetlen organoleptikus tulajdonságokkal rendelkező /különösen rossz izü/ és/vagy vizes oldatban nem-stabil hatóanyagok is egyedileg dozirozható folyékony formában orálisan, kellemetlen is fellépése nélkül beadhatók. Találmányunk célkitűzése kellemetlen organoleptikus tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagok folyékony formában és egyedileg alkalmazott dózisokban történő orális beadását

-5 biztosító gyógyászati készítmények előállítása, ahatóanyag kellemetlen tulajdonságainak - különösen rossz izének - elrejtésével.

Találmányunk értelmében a fenti célkitűzést oly módon oldjuk meg, hogy a hatóanyagot vízben szusspendálható por- vagy ssemcseszerü gyógyászati készítmények előállítására alkalmas hatóanyagtartalmu, filmbevonattal ellátott részecskékké alakítjuk. E részecskék hatóanyagtar talmu magját fiziológiailag alkalmas, vizoldhatatlan polimer filmképsőből és fisiológiailag alkalmas, vízben csak 5 pH-értéken oldható polimer filmképsőből és adott esetben további fiziológiailag alkalmas segédanyagokból kialakított filmmel vonjuk be. a vízben szuszpendálható gyógyezerformát oly módon állítjuk elő, hogy a hatóanyagtartalmú, filmbevonattal ellátott részecskéket fisiológiailag alkalmas polimer ssusspendálószerekkel és adott esetben további fiziológiailag alkalmas gyógyászati segédanyagokkal a találmányunk szerinti, visben ssuszpendálható por- vagy osemcsesserü keverékké dolgozzuk el.

Találmányunk szerint a filmbevonatos részecskékben a film vastagságát illetve a hatóanyagtartalmu részecskemag és a filmbevonat tömegarányát és a film anyagában a vízben oldhatatlan filmképző és a vízben savas közegben oldható filmképző arányát oly módon választjuk meg, hogy a részecskék egyrészről vízben a hatóanyag organoleptikusan észlelhető leadása nélkül legalább 30 percen át szusspendálva maradjanak és másrészről a film ne gátolja a hatóanyag felszabadulását a gyomor-bél-rendszerben. így tehát a filmbevonat a gyomornedvekben olyan mértékben áteresztő, hogy a hatóanyag legkésőbb percen belül felszabaduljon« a filmbevonat a semleges vizes oldatban legalább 50 percen át diffúziójátló, ugyanakkor azonban a hatóanyag biológiai ártókésithetőségét az orális adagolás után nem befolyásolja·

A film vastagságát és a vízben oldható filmképzőnek a savas közegben oldható filmképzőhöz viszonyított arányát pl· oly módon választhatjuk meg, hogy a részecskét vízben semleges pH értéken /pH 6,0-7,5/ 25 °C-os hőmérsékleten szuszpendálva 50 perc elteltével a vizes oldatban a hatóanyag/feljebb 10 Jfr-a, előnyösen legfeljebb 5 >>a szabaduljon fel, ugyanakkor a részecskéket mesterséges gyomornedvben /összetételi 2,0 g nátrium-klorld, 7,0 ml 0,7 ^-os sósav, desztillált viszel 100 ml-re feltöltveι pH 1,2/ szuszpendálva 57 °C-on 10 porc alatt a hatódéiga láb anyag több mint 50 3&-a, előnyösem75^-a a vizes oldatban felszabaduljon.

A részecskék sűrűségét és nagyságát továbbá oly módon választjuk meg, hogy a készítmény vízben könnyen képessen szuszpenziót. az egyes részecskék átmérője célszerűen legfeljebb kb·

1,5 mm· A részecskék átmérője általában kb. 0,1-1,5 mm, előnyösen 0,2-0,8 mm, különösen előnyösen 0,2-0,6 mm· A részecskék fajlagos tömege a réasecske nagyságától és össsetételétől függően változhat· a részecskék fajlagos tömege célszerűen 1,0-1,7 g/cm^· A filmbevonat vastagsága a felhasznált fílmkompononsek és hatóanyagtartalmu résJbskemag fizikai-kémiai tulajdonságaitól és a részecske nagyságától függően váltahat.

A film tömege a filmmel bevont részecske össstömegének >b-ánál célszerűen nem kisebb és általában a filmmel bevont részecske özsztömege 6-18 előnyösen 8-17 Mb különösen előnyösen 8-14 Ht teezi ki. a illa rétegvastagsága előnyösen 8-16 különösen előnyösen 8-13 ^um.

A találmányunk szerinti, vízben szuszpendálható szenese- vagy poralaku gyógyászati készítményt orális adagoláshoz röviddel a beadás előtt szuezpendálással ivőazuszpenzióvá alakíthatjuk· Ily módon lehetővé válik a folyékony késsitnény formának az adott eset követelményeinek megfelelő egyéni dozirozása a hatóanyag kellemetlen organoloptikus tulajdonságainak elrejtése és/vagy a hatóanyag vízzel való érintkezésének segakadály ozása mellett·

A találmányunk szerinti hatóanyagtartalmu részecskéket kivánt esetben szokásos gyógyászati hordozó- és segédanyagokkal közvetlenül szára* porként vagy ssára* szeneseként elfogyasztható keverékekké alakíthatjuk·

A vizes ivóssuezpensiók előállítására alkalmas uj gyógysserforma különösen előnyösen alkalmazható kellemetlen organoleptikus tulajdonságokkal /különösen rossz ízű vagy szagu/ rendelkező, valamint vízben inatábil és/vagy önmagában nem oldható vagy ssusspendálható hatóanyagok száraz porából vagy vagy granulátumából a beadás előtt röviddel előállított ivószuszpenziók orális adagolására· A rossz izük miatt a szokásos folyékony gyógy szerformákban orálisan nehezen adagolható hatóanyagok közül - példálódzó jelleggel - az alábbiakat említjük megs rosszízű terpénszármazékok, különösen terpénamino-éter-ezármazékok kvaterner sói /pl. Pinaverium-eók/; antiemetikumok, pl. bázikusan többszörösen helyettesített benzamidok, mint pl. Metoclopraaid /Paspertin^R/j kéntartalmú koleretikumok, pl. trition-származékokí mint pl. Anetholtrithion /Sulfarlem⁶/! keserű kinolin-származékok, pl· kinolin-alkaloidák'/pl. kinin és kinidln/ és ö-amino-kinolin-származékok /pl. chlőroquin/i spazmolitifcus hatású atropin- és szkopolamiű-száxmazékok, pl. K-/kis széaatomszámu alkil/-szkopolaminok /pl. M-butil-szkopolamín/| antibiotikumok, pl.'penicillinek és'tetraeikllnek, keserű izükről ismert Gefuroxim-származékok, különösen cefuroxim-acetoxietil-észter és klóramíenikolj szulionamidok; vizes oldatban hosszabb időn át nem megfelelően stabil hatóanyagok, pl. a broncholitikumként és antiazztmatihűmként ismert fenil-propanolamin-származékok /pl. Salbutamol/» továbbá enzimek /pl. panlcreatin/ ·

Á találmányunk szerinti uj gyógyszerformákban hatóanyagként különösen előnyösen alkalmazhatók a Pinaverima-sók, különösen a halogenidek, mint pl· a Pinaverium-bromid /Dioetel®/

A hatóanyagtartalmu részecskemag a hatóanyagöt önmagában vagy mikrokapszulázott formában /pl. nagyobb hatóanyagkristályok vagy kis hatóanyagcseppecskék'alakjában/ vagy szokásos tablettázási segédanyagokkal /pl. semleges segédanyagokkal/ és kívánt esetben további adalékokkal /pl. kötő-, tapadást elősegítő és síkositó anyagokkal/ együtt tartalmazhatja. Hordozóanyagként túlnyomórészt vizöldható vagy vízben diszpergálható illetve gyomornedvekben oldható vagy diszpergálható töltő- és hordozóanyagok alkalmazhatók. A vízoldható és diszpergálható töltő- és hordozóanyagok példáiként az alábbiakat soroljuk feli cukrok /pl. laktós vagy szacharóz/j cukoralkoholok /pl. mannit/| • « ·

- 7 poli/vinilpirrolidon/j vinilpirrolidon/vinilacetát keverék-polimerekj szilárd polie ti lé ngli kólók j mikrokristályos cellulóz, keményítő, kalcium-foszfát és/vagy talkum. a részecskemag további segédanyagként pl. kötőanyagokat, aint pl. cellulóz-éter-ssármazékokat /pl· karboxi-metil-cellulózt vagy metil-cellulózt/, keményitócsiriat, poli/vinilpirrolidon/-t, guaiarábikumot'vagy zselatint, sikositó- és tapadást elősegítő anyagokat /pl. talkumot, nagy diszperzitásu kovasavat, magnézium* -sztearátot stU/ tartalmazhat.

A hatóanyagot és gyógyászati segédanyagokat tartalmazó részecskemagokat önmagukban ismert módon állíthatjuk elő. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a ható- és segédanyagokat önmagában ismert módon összekeverjük és a keveréket adott esetben részecskemagként alkalmas szemcsévé illetve pelletté granuláljuk vagy pelletirozzuk vagy adott esetben nedves vagy száraz granulálás után megfelelő formatestekké préseljük.

A találmányunk szerinti eljárás másik foganatosítás! módja szerint a hatóanyagtartalmu részecskemagot oly módon készíthetjük el, hogy az önmagában ismert módon előállított hordó zógömböoekét vagy -pelletet a hatóanyag oldatával átitatjuk vagy a hordozóanyaggombocskét vagy -pelletet hatóanyagtartalmu szuszpenzióval vonjuk be· A hordozóanyaggömböcskót vagy -pelletet önmagukban ismert gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves hordozóanyagokból alakíthatjuk ki· Hordozóanyagként pl. cukrokat /pl. laktózt vagy szacharózt/j kalciumsókat /pl. kalcium-szulfátot vagy kalcium-hidrogén-főszíátot/| kaolint, polisztírolgyantákat, mikrokristályos cellulózt és keményítőt

- Ö vagy esek keverékeit, különösen cukor/keményítő és laktóz/cellulóz keveréket alkalmazhatunk· a hatóaáyagtartalmu bevonattal ellátott gömböcékékét oly módon állíthatjuk elő, hogy a gyógyászatban használatos gömböcskéket a hatóanyagnak előnyösen fiziológiailag alkalmas, vízben vagy gyomornedvben oldható makromolekuláris ragasztóanyagot tartalmazó oldatával vagy ssuszpenziójával vonjuk be· A hatóanyagtartalmu bevonatot önmagában ismert módon vihetjük fel pl· oly módon, hogy a gömböcekékre a bevonóanyagok oldatát ráporlasztjuk és/vagy a gömböcskéket vízben vagy víz és megfelelő szerves oldószer /pl. kis szénatomszámu alkanolok és/vagy aoeton/ elegyében dlszpergáljuk. a bevonatot drazsirozó üstben vagy örvény ló rétegű, bevonó berendezőében vihetjük fel.

A hatóanyagtartalmu bevonatban ragasztóanyagként pl. savas vizes közegben oldható kátionos jellegű akrilgyantákat, mint pl. bázison és semleges akrilsav- vagy metakrilsav-észter-elapu akrilgyantákat, különösen előnyösen dimetilaminoetilmetakrilát- és semleges metakrilsav-észteralapu, 100 000-200 000 - előnyösen l>0 000 - átlagos molekulatömegű, akrilgyantákst alkalmazhatunk. Ragasztóanyagként továbbá vizoldható hidroxi-propil-ccllulóz önmagában vagy akrilpolimerekkel vagy poli/vinilpirrolidon/-nal képezett keverék alakjában használható. Á hatóanyagtartalmu bevonat a hatóanyag és a ragasztó mellett további szokásos gyógyászati segédanyagokat is tartalmazhat, pl· vizoldható vagy -diszpergáIható szerves és/vagy szervetlen töltőanyagokat, mint pl· cukrokat vagy cukoraíkoholokat vagy csusztatószereket, mint pl. talkum. Ha a hatóanyagot csak a

- 9 belekben kívánjuk felszabadítani· a hatóanyagtartalmu részecskemagokat a találmányunk szerinti bevonás előtt önmagában ismert módon fiziológiailag alkalmas, gyomorsaválló, pH 3 értéknél nagyobb pH-η oldható filmképzőkkel láthatjuk el.

Találmányunk szerint a hatóanyagtartalmú részecskemagokat olyan filmmel vonjuk be, amely a hatóanyag diffúzióját semleges vizes oldatban legalább 5Q percen át gyakorlatilag meggátolja, ugyanakkor azonban a gyomornedvekben olyan mértékben porózus, hogy a hatóanyagot 13 perc alatt gyakorlatilag teljesen kibocsájtja. Előnyösnek bizonyultak az olyan filmmel bevont részecskék, amelyeket mesterséges gyomornedvben 37 °G«on szuszpendálva 10 perc alatt a hatóanyag legalább 73 í?v-a és 13 perc alatt legalább 90 >>-a felszabadul. A jelen találmány szempontjából az olyan filmeket tekintjük a hatóanyag számára diffuziógátló-nak, amely a részecskék semleges vízben való szuszpendálása esetén a hatóanyagnak a részecskemagból az azt körülvevő oldatba való kidiffundálását olyan messzemenően megakadályozza, hogy 30 perc alatt a részecskemagból a hatóanyag legfeljebb 10 ‘jva diffundál ki. Előnyösen olyan mértékben diffuziógátló filmeket alkalmazunk, hogy 30 perc alatt a hatóanyag legfeljebb 3 2&-a, célszerűen legfeljebb 3 z£-a diffundál ki.

a diffuziógátló filmbevonatot találmányunk értelmében vízben gyakorlatilag oldhatatlan filmképzőből és vízben Illetve mesterséges gyomornedvben ζ 3 pH értéken oldható filmképző keverékéből állítjuk elő. Ezek a komponensek semleges pH-értéken vízben gyakorlatilag nem oldódnak és csak olyan mértékben duzzadnak, hogy a hatóanyag a részecskemagból semleges vízben •·· ···

- 10 való szuszpendáláskor nem távozhat, azaz kidiffundálása 30 perc alatt legfeljebb 10 £, előnyösen legfeljebb 5 A hatóanyag diffúziójának mértéke az első 13 percben célszerűen 3 %-nál kisebb.

Találmányunk értelmében mesterséges gyomornedvben oldódó filmképzőként bármely olyan fiziológiailag alkalmas filmképző felhasználható, amely az emésztőrendszerben 3 alatti pH értéken feloldódik, a gycsnornedvekben oldódó, nem retardirozó tablettabevonatok előállítására alkalmas, a gyógyszeriparban használatos, fiziológiailag alkalmas, gyomornedvekben oldható makropolimer anyagok a szakember számára általánosan ismertek, így pl. az alábbi irodalmi helyekre hivatkozunk» Sucker H. és tsaii Pharmazeutiscbe Technologie, 1. kiadás, Thieme-Verlag, Stuttgart, New York /1970/| Voigt R.i Lehrbuch dér pharmazeutischen Technológia”, 3· kiadás, Verlag Cbemie, Weinheim /1964/ és Martin A. és tsaii “Physikalische Chemie Stricker H. által átdolgozott 3· kiadás, wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart /1987/. Ezekben a szakkönyvekben részletes ismertetés található tabletták és drazsék bevonására felhasználható nem-retardirozó polimer filmképzőkről. E célra - többek között - vízben csak 3 alatti pH-értéken oldható kationon akrilgyanták vagy hidroxi-propil-metll-cellulózok, továbbá helyettesített amino-metil-cellulóz-éterek /pl. benzll-amino- vagy dietil-amino-aetil-cellulózok/ alkalmazhatók.

Találmányunk célkitűzéseinek különösen a kátionos jellegű akrilgyanták felelnek meg. így pl. bázikusan helyettesített metakrilsav-észter-alapu és semleges metakrilsav-ésster11 «alapú, különösen dimetil-amlno-etil-metakrilát-alapu és semleges metakrilsav-észter-alapu keverékpolimereket alkalmazhatunk, a fenti katlonos akrll-keverékpollmerek átlagos molekulatömege előnyösen 100 000 és 200 000 közötti érték, különösen előnyösen 150 000.

Vizoldhatatlan polimer filmképzőként bármely gyógyászat ilag alkalmas vizoldhatatlan filmképző felhasználható. A fenti tlpusu film képzők tabletták és drazsék retardirozó filmbevonatainak készítésére a gyógyszeriparban jól ismertek. így pl. Bauer K.H. és tsai, valamint Voigt R. és tsai fentemlitett szakkönyveire hivatkozunk. Előnyösen alkalmazók az alábbi vizoldhatatlan polimer fllmképzőki oldhatatlan cellulóz*éter-származékok /pl. etil-cellulóz/| cellulóz-észter-asármazékok /pl. cellulóz^acetát-butirát/| ákrilgyanták /pl. metakr11savéazterek és trimetil-aminonium-etíl-aietakrilát-hidroklorid vagy karboxi-etil-metakrllát kopolímerjei/| sellah, zein vagy oldhatatlan vinilpolimerek [pl. pollvlnllácetát/ftálát]·

Találmányunk szempontjából különösen előnyösnek bizonyultak az etil-cellulózok, különösen az USP XXI 6-10. típusnak megfelelő etil-cellulóz vagy a sellah.

A filmbevonat a fentemlitett filmképzőkön kívül 40 %-lg terjedő mennyiségben víztaszító anyagokat és a gyógyászatban használatos segédanyagokat tartalmazhat. A fenti komponensek közül pl. az alábbiakat soroljuk felt fiziológiailag alkalmas hidrofób anyagok, pl. zsírok és zsírszerű anyagok, mint pl. magasabb szénatomszámu zsírsavak kis szénatomszámu szerves savakkal egyszeresen vagy kétszeresen diacllezett monogllceridjei • eee ♦···

- 12 /pl. monogllceridek mono- és diacetátjai/ vagy viaszok /pl. kernaubaviasz és méhviasz keverékei/, sók, előnyösen magasabb szénatomszámu zsírsavak alkáliföldfémsói /pl. magnésium-sztsarát/· További segédanyagként sikositóanyagok /pl. talkum/, színezékek * stb. adhatók hozzá.

A diffuziógátló filmben a gyomornedvekben oldható polimer filmképző részaránya a film komponensek fizikai-kémiai tulajdonságaitól és a film vastagságától függően váltoahat. A megfelelő diffuziógátlást biztosító filmvastagság és filmösszetétel továbbá a hatóanyag és a részecskemagban levő további segédanyagok fizikai-kémiai tulajdonságainak megfelelően is változhat· A gyomornedvben oldható polimer a filmbevonat össztömegének legalább 20 $-át illetve legfeljebb 60 %-át teszi ki, mennyisége előnyösen a filmbevonat öseztömegére vonatkoztatva 20-40 %. A gyomornedvben oldható polimer filmképző és a vizoldhatatlan polimer filmképző aránya a filmképzők fizikai-kémiai tulajdonságaitól és a filmbevonatbán jelenlevő egyéb segédanyagoktól függően változhat. A fenti arány célszerűen 0,3il - 2il. Ha a film víztaszító segédanyagokat nem vagy csak kis mennyiségben tartalmaz, az arány az előző mondatban megadott tartomány alsó részében helyezkedhet el. Nagymennyiségű víztaszító segédanyag /pl. a film össztömegének megfelelő 12-25 tömeg mennyiségben jelenlevő magnézium-sztearát és/vagy zsír- és viaszszerü anyagok/ jelenléte esetén a gyomornedvekben oldható filmképző és a vizőldhatatlan filmképző aránya célszerűen magasabb, igy pl· 0,8il — 2il, különösen 0,9il — l,8tl· Kijárásunk különösen előnyös foganatosítás! módja •serint polimer filmképzők olyan keverékét alkalmazzuk, amely gyomornedvben oldható polimerként dimetil-amino-etll-iaetakrilát-elapu és semleges metakrilsav-észter-alapu, 100 000 - 200 000 molekulatömegül kopolimert és vizoldhatatlan polimer fi lm képzőként as UüPJUI szerinti 6-10 cP etil-cellulózt vagy sellahot tartalmaz·

A hatóanyagtartalmu részecskéket a diffuziógátló bevonattal önmagéban ismert módon vonhatjuk be· A részecskékre a filmképzőket és adott esetben további segédanyagokat tartalmazó oldatot vagy szuszpenziót önmagukban ismert módszerekkel filmszerű rétegként visszük fel. A filmet pl. oly módon vihetjük fel, hogy a részecskékre drazsirozó üstben vagy örvényréteges ágyban a filmképzőket és adott esetben további segédanyagokat oldva és/vagy szuszpendálva tartalmazó, vízből és kis szénatomszámú alkoholból /pl· izopropanolból/ álló elegyet poriasztunk, majd a bevont részecskéket kívánt esetben szárítjuk.

A találmányunk szerinti, vízben szuszpendálható keverék a filmmel bevont hatóanyagtartalmu részecskéken kívül szuszpendálószert és kívánt esetben további szokásos gyógyászati segédanyagokat tartalmazhat. Szuszpendálószerként a gyógyszeriparban használatos, hideg vízben /azaz szobahőmérsékleten/ kolloidálisan oldható, fiziológiailag alkalmas, önmagukban'ismert természetes, félszintetikus vagy szintetikus makromolekuláris anyagok alkalmazhatók· üzuszpendálószerként előnyösen vizoldható cellulóz-étereket /pl. éterezett karboxi-«stil-cellulózokat/, vizoldható poli/vinilalkoholok/-at, pektineket vagy alginátőkat alkalmazhatunk· ········ »· ·· • · ♦ · · · • · ·· · ··· • · · · ♦ ·· · ·· ··

- 14 Segédanyagként további vizben adott esetben kolloidállean oldható töltő- és sűrítőanyagokat éa viszkositásnövelő anyagokat /pl. többértékü cukoralkoholokat· kovasavgélt* szervetlen kolloidokat vagy mikrokristályos cellulózt vagy cukrot/ alkalmazhatunk.

A fiiaméi bevont hatóanyagtartalmu részecskéket önmagában lesért sódon keverhetjük össze a többi segédanyaggal. A keveréket kívánt ecetben szokásos, egyszeri adagolásra szolgáló dózist tartalmazó zacskókba csomagolhatjuk.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

*·«··««» »· ·· • · · · · ·

Finaverium-bromid-tartalmu filmbevonatos Delietek

1/ Flnaverium-bromid-tartalmu pellet-nag

Összetétel	mg/lg össztömeg	g/charge
Finaveri um-bromid		56,5	7X1,9^X
Dimetilenino-eti1-aetakr1Iát/met·	27,0	(340,2)
akrilsav-észter kopolimer\	Száraz-
anyagra vonatkoztatva
aoeton/izopropanol eleggyel	képezett
12,5 #*-oa oldat formájában		-	2?21,6^X
2 Hidroxi-propil-cellulóz		2,5	51,5^X
Talkunr*		0,0	100,8^X
4 Cukorgolyócskák /átmérő		790,6	9487,2
0,42>-0,5 ma/
Izopropanol ~		-	1560*
ásványianyagaentesitett viz			6Ó4^X
Ossztömegt		084,6	10.671,4

^x a 5 porlasztási veszteséget beleszámitvaj ¹ a kationos jellegű akrilgyanta, átlagos molekulatömeg 150 000,

Eudragit^ E, gyártó cégi Röhm GmbH,Darmstadtj ² a kereskedelmi név Klucel^a LF, vizoldható, gyártó cégi

Hercules Filter űorp.j « mikrotalkum a mikrőlinooságu talkumj * cukor/keményítő keverékből készített, kereskedelmi forgalomban lévő golyócskák.

«

- 16 '· simiiu»! «iim»«

A pinaverium-bromídot és a talkumot a hidroxi-propil-cellulóz izopropanol/viz «lággyal képezett oldatában ultraR kavaró /Ultra Turrax / aegitségével 5 percen át homogénen diszpergáljúk. Ezután a szuazpenzióboz a 12,5 >-os Eudragít^ E oldatot keverés közben hoszáadjuk·

Az ily módon előállított hatóanyagtartalmu azuszpenziót örvénylőrétegü berendezés segítségével /Glatt cég WSLD 5 típusa készüléke/ as alábbi munkakörülmények*között a cukorgolyócskákra rápőrlasatjuk.

Puvókakereastmetsaeti HÖmérsékletveaetési Levegőveaetési Porlaaztáaí sebeaaégt x 1,2 mm

30/53/55 °C

14ty160/125 m^/óra

0,05 1/perc

Porlasztó nyomást

1,5 baf

A hatóanyagtartalmu pelletet tálcás szárítószekrényben 6 órán át 40 °C-on szárítjuk, majd 0,8 mm-ea szítán szitál juk.

- 17 ···· ·««· ·· ·· • * · · » · • · ··· · · «

II. yilmbavonatoa pelletek

Összetétel	mg/1 g ösaztömeg	g/oharge	film tömeg %
Fi lmkomponensek «/ Polimer filmképaő 1/ Dimetilamino-stil-met-	31,70	[118,6^X]
akrilát/eetekrilMV-ésstar kopolimér*, szárazanyagra vonatkoztatva, aceton/izopropanol eleggyel képísatt	»	948,ö^x
12,5 %-o· oldat Btiloellulóa /7oP/^,	50,0	[106,5*]	43,3
szárazanyagra vonatkoztatva, 12,5 ^-os izopropanolos oldat	1492,0*
b/ További segédanyagok laikusa^	16,30	60,8*	14,2
Magnézium-sztearát	17,31	64,6*	15,0
Viz	-	50,0*
Izopropanol	-	2275.0*
űssstömegi	115,39		100
Az I. lépés szerint készített pinaverium-bromid-tartalmu pellstek	884,61	2969,7	3000

Oesztömegi

1OOO

3400,5 3100 /szárazanyag/

- lö ^x 10 porlasztási veszteséget beleszámítvai ¹ * kationos Jellegű akrilgyanta, átlagos molekula tömeg 150 000» Eudragit^a £, gyártó cégi Röhm GtabH, Darmstadtj etil-cellulóz 7 oF, USP XXI /HP XVI/1 mikrotalkum, mikroflnomeágu laikusa.'

Előállítási eljárás

A talkumot és a magnézium^sztiarátot keverés közben

0,7 ág izopropanolhoz adjuk és Ultra Túrral keverŐbersndszésben 5 percen át diszpergáljuk. Ezután a 12,5 /Ws Eudragit^R E oldatot, a 12,3 %-oa etil-oellulóz-oldatot éa a maradék izopropanolt hozzáadjuk és a szuszpenziót további 2-3 percen keresetül diszpergáljuk.

Az ily módon előállított szuszpenziót örvénylórétegü berendezésben as alábbi munkakörülmények mellett a pelletokro ráporlesetjuk·

Fuvókaátaérói	1,6 mm
Fúvókatávolsági	30,0 cm
Hőmérsékletvezetési	51^eq/55°C/56 °c
porlasztási sebességi	0,045 1/pérc
porlasztó nyomási	1,5 bar
Levogővesetési	250/300/200 a?/óra
Szárítási idői	120'mp

A filmbevonattal ellátott pelleteket tálcás szárítószekrényben 40 °C-on 6 órán át szárítjuk· 3,36 kg filmbevonatos pelletet kapunk· A >0,ö mm átmérőjű pelleteket esitálással elkülönítjük· mg pinaverium-bromidnak megfelelő mennyi cégű film·· * ·· ··

- 19 bevonatos pelletet /kb· lg/ tar tény bán levő, 100 ni 23 °C-os hőmérsékleti! vishes'adunk kiverés közben. Húsz perc múlva nem észlelhető keserű Is·

A pinaverium-bromld-tartalmu polletmagokat az 1. példában leirt módon készítjük el, majd ugyancsak az 1. példában ismertetett módon látjuk el filmbevonattal.

A kapott filnbevonatos paliétok összetételét a 2. táblázatban foglaljuk össze

8S

OOOO «

* · ·* ···· • o a a • a· ·· •b • OO a

2. táblázat

2A-2G. példa

Pinaverium-bromid-tartalma filmbevonattal ellátott pelletek

N Ό <0 r—i r?

Ah bO -Φ a •rl & 0 Φ 8 η a φ a P:O •Φ P bO Φ NH o a

1

00

IA

KX

1

•e

o

ο»

Ob.

Ob

0b

•b

r—1

1

go

r-l

rM

1

cu

a

r-l

00

A

KX

rH

C\l

<a

1

-

i

1

«Φ

1

lo

A

1

r4

o

—

eb

Ob

&

1

A

(N·

κχ

1

A

1

lű

A

κχ

rH

r-1

00

r-l

1

o

1

o

LA

1

r-l

o

Ob

1

Λ

Ob

0b

1

eb

0b

o

o~

A

Tt

A

GJ

1

00

IA

1

r4

r-l

ca

1

A

1

A

C\J

A

1

ux

Ob

0b

Ob

A CA

1

8

o CM

ve LA

1

KX C\l

00

1

r-l

1

t

1

LD

1

sp

LA

IA

1

OJ

O

0b

—

eb

Ob

' 0b

Λ

I

A

(>.

K\

1

sf-

A

00

r-l

Aj

r*4

r-l

00

1

r-l

i

1

43

1

«sp

LA

|

r-l

O

A

eb

Ob

0b

Ob

•«P

1

A

1

Φ

A

oo

1

r-l

tA

A

Γ·ί

r-l

00

r—1

1

LO

Tp

CA

^P

1

O

l>-

Λ

|

*

Ob

·>

Ob

M-

1

«A

o

VD

co

r-l

V

A

1

r-4

oo

1

r-l

1

I

LD

a

1

>

1 a

0Λ4

0

1

> ►

Φ'Φ

1

a

A

0 a

•rl R

r—1

l

ajd

> a

1

HH

fR

P

A

0 >

¹ M r-l 24 Φ

o

1

'0

•rl ΛΛ

49 a

1

.μ

o.

R

a a

04bt

bO

φ

-H aJ a

''s

1

24

0

W R

0

1

Ob

r

PPr4

o

Φ

ο φ

g 3

Φ 4»

a

r-4

φ

Φ a r-l

N

1

60

P

tíP

§9 M 0

a o

1

Φ

a

o a o

Ό

1

0 >>

0

Ο N

:O-Ü

a

P

•H

o\ a

ι—1

a

a n

-P-H

1

©

Ό

r-l

•HP O

0

1

s®

P

A §

N a

P Φ

O Qr

S'0 24 3 r-l

r-l r-4

i

í

P I -P 0

*R n a

*R

1

a

N

r-l ·γΙ R

Φ

1

'φA

•H

a h

a p

AJ?

1

:o

a

0

50

Η R Φ

O

1

60

Q

» R

044

1

a

ISI

P44 -P

Ϊ

Φ

3

s®

a a

•rl 0

bűŐ

*

:o

0

Pr

Φ 0 N

r-l

a

r4 o

1» r-l

tSJ

1

60

60 ja

'Φ

SP 0

•rl

1

rH

60

•rl «rl

XjrH

0-rl

0

1

44

•Η Φ'Φ

P

x>

a

OH

j® ®

a

1

&

a

» a >

W

i

'φ >>

e-i

<4 bO

3 a

a J>

0

1

0

0 60

•H

«

ej

1

s

•

r-l aj+> r-l 0 R

j

£

Φ a

Ah

r-l

1

w

r-l

04

A

• •rl

•ri

•H:O

A PrP

1

Ah

Ph-p

0

i

JQ

a 24	0 a
Ό R	r-4 0
a	P
>	R
a	0
	P
	N
0	a
a	ffl
r-l	•rl
0	P·
P R	0
0	>>
P	0
R	'0
•rl	R
a	' 0
N
2á	A
a	ts
R	OO
a	ω
P	Ob
N
a	··
T	u> eb
0	σ*
•rl	oo
R	ű0
a	Ob
o	A
•rl rH	r-l
bo	O
>	0
0	0
a	P
R	a
•rl a	£
N	a
o	0
a	•rl
o	Ϊ»
a	0
P	XI 0
P	0
Φ	0
tSJ	R
Φ	0
r-4	24
•rl
P
a	a
o	0
0	•rl
	·· >
0	bO x!
Φ s<D Ό
a	o a a

Φ bOo Φ p r-l R !*'0 ® >® yj

RX

ΛΛ 'Φ CÖ R r-l Φ r—I > φ Φ CQ -M

II

LO

II o o u>

O P< <0 ü oII ai ³· °*^lda

3»td»iuragf«l»»al>«dul·» ««gbaUroU»» «» X. *» a. c*la«

MOTlnt ké»«it«U BlMV«rlu»-ilxoalil-t»Tt«lj>u p.ll«t«kb81. .»

PSP m klcldóO·». «áta»«nr.X

2. kéasülék /PaMl· a64amx/i

V'SctX.mi Tlrtan KóbahftUrrtklatan

500 mg pinaverium-bromidnak megfelelő mennyiségű íilmbevonatos pe Hetet /kb. lg/ lesárható tartányban 900 ml 23 °C-os visbos adunk· A tariányt lesárjuk és tartalmát lapátos keverővei 120 fordulat/perc sebességgel 30 percen át keverjük. Esután a visböl mintát vessünk, a benne levő pinaverium-bromid-tartalmát megbatárossuk és ebből klssámltjuk a pelletből kidiffundált pinaverium-brcmid jé-os arányát /tömeg %-ban/·

A kapott eredményeket'a 3· táblását A-osslopa tartalmassá· mg pinavorium-bromidnak megfelelő mennyiségű fi lábé vonatos psllstet sárbatő tartányban 900 ml 37 °C hőmérsékletű mesterséges gyomorsavboa /λ» Ösesstátolt a 4· oldalon kösöltük/ adunk· A tartányt lesár jut és tartalmát 37 °C-os hőmérsékleten'· lapátos keverővei percenkénti 120 fordulat mellett 10 porcon át keverjük. Bsután a pinaverlum-bromid mesterséges gyomorsavban oldott réesét megbatároseuk /tömeg ff-ban/· As eredményeket a 3· táblásat B —oeslopában foglaljuk össsó.

• · ·

3. UblAaat

HnaTarian-broH diffunMUaa a» 1. 6a 2. példa aaaxlnt «164111 tett rilaUTOttatoa eall.t.kbOl

Példa Λ B sorssáma Pinaverium-bromid >-oe lei- Pinaverium-bromid >-oa diffundáláea aemlegeá kidiífundálása mesteraég·a viaben 23 °C-on 30 perc gyomorsavban 37 °C-on után 10 perc után

1.	1.7	99
2. A	9,6	87
2.B	8,7	94,6
2.G	1,14	92,5
2.D	5,0	75,2
2«L	9.2	>60
2.P	2,44	>95
2.G	4,40	>95

♦· *!<·

Salbataaoltaxtalao niaHvonatoa goUóoattk

I. Salbntaaolt - l-(4-hltooai-3-/bldroai-««tll/-f«nil]-

2-t«rcl.x bntll-a»lno-«tanolt- taxtalaa«6'itoHróo«lt4lc

Összetétel mg/1 g ösestömeg g/charge

Salbutamol-ssulfát	10,0	42*
Laktóz D 80, őrölt	40,0	166*
Talkuar*	9.2	38,64*
Hidroxi-propil-cellulóz²	3,0	12,6*
Dimstilaminoetilmstakrilát/mot-	31,0	1130,2*1
akrileavésster kopolimer ¹,'*ssá-
razanyagra vonatkoztatva,
aoeton/izopropanol eleggyel	-	1041,6*
képeseit 12,5 M-os oldat
Izopropanol	-	016,0*
Viz	-	90,6*
Cukorgolyócskák*	791,61	3166,44
/átmérő 0,425-0,5 W
Qssstömegi	084,61	3557,60

^x « 5 % porlasztási veesteséget belessámitva

Az őrölt laktózt, a hatóanyagot és a talkumot a hidroxi -propil-cellulós izopropanol/vlz eleggyel képezett oldatában ultrakeverő /Ultra-Turrax¹/ iegitságévol 2-3 percen át homogénen diezpergáljuk» a szuszpenzióhoz jurtán keverés közben hozzáadjuk a 12,5 >*os Eudragit* K oldatot·

Az ily módon előállított ezuszpenzlót örvénylőrétegű berendezőn /a alatt oég WSLD5 típusa/ segítségével, az alábbi munkakörülmények között cukorgolyócskákra porlasztjuk.

Fúvókakeresztmetszett Hőméraékle tvesetó si Levegővezetéa Porlasztáei sebeseégt Porlasztott mennyleégi Porlasztó nyomást

3xl«O mm

50/55/55 °C

15<yl8C/125 a²/óra

0,06 1/pero

2,75 1

1,3 bar

Ezután a hatóanyagtartalmu pelletet tálcás száritó- érán át szárítjuk, majd 0,8 mm-es szitán szekrényben 45 °C-on szitáljuk·

II. yilabavottatoa goUóoaUt

Osazetétel	mg/1 g össztömeg	g/charge
Ϊ x lmköaip o na na· k a/ xolimer filmképkők 1/ Dimetilaminoetilmetakri*	43,27	[19O,4^XJ
Ht/metakrilsavéazter kopolimer \ szárazanyagra vonatkoztatva· aceton-izopropanol eleggysl képezett 12,5 >Όβ oldat		15230*
2/ Etilcellulóz /?cp/^	38,51	[169,4*j
szárazanyagra vonatkoztatva, 12,5 á-°« iaopropanolos oldat	-	1555,6*
b/ További segédanyagok ' Talkum	16,3	71.7*
üagnézium-aztearát	17,31	76,2*
Víz		60,0*
Xzopropanol	-	2706,0*
Az 1* lépés szerinti, Salbutamol-tartalmú golyócskák	ÖÖ4.61	3338,4
Ossztömegs	1000,0	4046,1
•		/szárazanyag/

χ > póriasaié·! veazteséget beleaaámitva • · ·

Előállítási eljárás

A talkumot és magnézium-sztearátot keverés közben 1 kg izopropanolhoz adjuk és Ultra-Turrax^R keverő segítségével

3-5 percen át dl sepergéljük.

Ezután a 12,5 >*os otíl-collulóz-oldatot, a 12,5 ^-os Eudrágít^ E oldatot és a maradék ízopropanolt és a vizet hozzáadjuk, majd a szuszpenziót ismét diszpergéljuk.

A hatóanyagtartalmu golyócskákra örvénylőréteges granulátor segítségével keverés közben az alábbi munkakörülmények között a fenti szuszpenziót ráporlasztjük.

Fúvókaátmérői	1,8 mm
Fúvókatávolsági	30 cm
Hőmérőékle tvezetési	3V33/35 °C
Levegő vezetési	300/375/250 a²/óra
Porlasztó nyomás:	1,5’bar'
Porlasztó sebesség*	0,06 1/porc
Porlasztóit mennyiségi	6,85 1'

A filmbevonatos golyócskákat tálcás szárítószekrényben 6 órán át 40 °C-on utó szári tásnak vetjük alá. A ; 0,8 nm átmérőjű golyócskákat ssitálással elkülönítjük.

A hatóanyagnak a pelletökből való kidiffundálását a

5. példában leirt módszerről határozzuk meg /a lapátkeverő fordulatszáma percenként 50/. A kidiffundálthatóanyag aránya /tömeg >-ban/ semleges vízben 23 °C-on 30 perc után 0,5 £· ' A fcidiffundált hatóanyag mennyisége mesterséges gyo

Bórsavban pH 1,2 mellett 37 °C-on 10 pere után 100 A·

- i7 «.toclooranÍd-tart.Uu tlUb.vonatoa golybc.Uk

1/ Metoclopramidot - 2-<netoxi-4-amino-5-klór-benzoesav-N-/N*-dietíl-amino-etil/-amin-<aonohldrokloridr^^/ tartalmasó golyócskák

Összetétel	mg/ kg össztomeg	g/charge
láetoclopramid.HCl	85, o	446,25*
Poli/vinilpirrolldon/ 25*	17,0	89,25*
Cukofgoly6cskák^	796» 0	3990,0
/átmérő 0,85-1,0 xaa/
Izopropanol	-	1000,0*
Viz	-	75.0¹
Ossztőmegi	900,0	4525,5

^x « 5 % porlasztási vssstsségst bslsssámitvai * b Lollidon 25 kereskedelmi nevű termék, gyártó cégi BASf AO·

Az őrölt hatóanyagot poli(vinilpirrolidon) 25 iaopropanol/viz eleggyel képezett oldatában ultrakeverő /Ultra Turrax¹*/'segítségével 5 percen át homogénen diszpergáljuk.

' a cukorgolyócskákra örvénylőrétegü berendezésben /Qlatt cég WS1D5 tipusu készüléke/ a hatóanyagtartalou ssusspensiói az alábbi munkakörülmények'kösött porlasstjuk rá·

Puvókakeresztmetszet t Hőméraékletvezetési LevegŐvezetást

5x1,0 mm

38/4Q/44 ®0

160/180/125 m⁵/óra

- 2d Porlasztási sebességi 55 g/perc

Porlasztó nyomási 1,3 Bar

A hatóanyagtartalau pelleteket 12 órán át tálcás szárítószekrényben 40-45 °C-on 12 órán át szárítjuk, aajd 1,25 mm-es szitán visssük át·

- 29 II. yilalwvoMto· golYÓcaUk

Összetétel	mg/1 g össstömeg	&cbarge
1*1 lmkomponense k a/ Polimer íilmképzö 1/ Dimetilamlnoetilmotakri-
lít/metakr11Bevésstér kopoli-	43»!	/190,44*/
mer¹, szárazanyagra vonat kos-		o* >*·
tatva,
aceton/izopropanol eléggyel ké-	SB	15ö7.5^x
pezett'12,3 í^os oldat
2/ Etilcellulóz /7cP/⁵	22,6	/99,44*/
12,3 ^-os izopropanolos oldat	a»	799,5* '
b/ További segédanyagok
Telkem⁵	11,0	48,4*
Magnézium-sztearát	21.3	93,7*
Víz		32. i¹
Xzopxopanol
az I. lépés szerint előállított
Metochlopraraid-tartalmu golyócskák	900,0	3600,00
ússztömegi	1000,0	4039,98

/szárazanyag/

X >H)8 porlasztási veszteséget beleszámítva

SliilUtt»! «lj.rt»

A talkumot és magnézium-sztearátot keverés közben kg izopropanolhoz adjuk és ultra keverő /Ultra Turrax^/ segítségével 3-3 percen át lassan dlsspargáljuk. Ezután a 12,5 Jfe-oe Eudrágít^ E oldatot, a 12,5 %-os etil-cellulóz-oldatot, a maradék isopropanolt és a vizet hozzáadjuk és a szuszpenziót ismét diszpergéljuk.

A hatóanyagtartalmu golyócskákra örvénylőrétegü be rendezésben a fenti szuszpenziót keverés közben porlaeztáesal felvisszuk az alábbi munkakörülmények között· fuvókaátméröi

1x1,8 fúvókatávolság i

Hőmérsékletvezetésí

A filmbevonatos golyócskákat tálcás szárítószekrényben 40 °ü-on 6 órán át utánszáritjuk, majd 1,25 mm-es szitán visszük át·

A hatóanyag kidiffundáláeát a pelletekből a USP XXI

-ben leirt kioldást módszerrel, az alábbiak szerint határozzuk meg /1. készülék/· mg fitotoclopramidnak megfelelő mennyiségű filmbevo natos pelletet /kb· 1 g/ forgatható tengelyre erősített acéldrót kosárba mérünk be, amely 900 ml folyadékot tartalmazó zárható tartányba merül. A tarlányban a keverési sebesség percenként 50 fordulat· a folyadékból mintát vessünk, a benne oldott

- 31 mennyiségű Metoclopramidot meghatározzuk és a pelletből kidiffundált hatóanyag ^-os mennyiségét kiszámítjuk /tömeg .

A kidiffundált hatóanyag mennyisége 23 °0-os semleges vízben 30 perc után 0,5 %·

A kidiffundálthatóanyag mennyisége mesterséges gyomorsavban pH 1,2 mellett 37 °C-on 10 perc után 100,7 %· ⁶r Ptffc

XvOaaaaaptMrt Ua.ltSaér, alkalma plnavaiiun-taonKl-tartalau kavart*

Oaaaarttal

Az 1. példa szerinti pinaverium-bromid-tartalmu filmbevonatos pellet l»0g

Szorbit 0,5£

Szacharóz 0·5a

Osaztömegt 2,0g

SW1HW .¾¼^¾

A filmbevonatos pelletet és a segédanyagokat önmagában ismert módon összekeverjük és 2 g-os részletekben csomagoljuk·

A fenti keverék egy részletét keverés közben 100-200 ml {

vízbe mérjük be· az ily módon nyert ivószuszpeuzió keserű Íztől mentes·

Ivószuszpenzlóvá alakítható pinaverium-broaiid-tartalmu

- 32 íítsitíHsk

Az 1. példa szerint előállított, pinaverium-bromid-tartalmu filmbevonatos golyócskák 1,0g

Mikrokristályos cellulóz^ 2,0g

Szacharóz 7.5g

Ossztömegs 10,5g * Avicel 611, gyártó cégs ánerican Viscose Corporation

Elő^llitási e^^s

A filmbevonatos golyócskákat önmagában ismert módon bekeverjük és 10,5 g-os részletekben csomagolba töltjük·

A fenti csomagok tartalmát keverés közben vízhez adjuk, a kapott ivószuszpenzió keserű íztől mentes

Claims

SMiwdal·! Igénypontok

1. Visben ssnsspendálható gyógyászati késsitmények előállításéra alkalmas, hatóanyagtartalmu, filméi bevont részecske, sasai Jollomesve, hogy a gyógyászati hatóanyagot olyan, filesel bevont hatóanyagtartalmu réasecsksmag alakjában tartalmassá, amely filmet fisiológiailag alkalmas^visoldhatatlaa polimer filmképső és fisiológisilag alkalmsa, visben osak ^pfrérték mellett oldódó polimer filmképső keveréke és adott esetben további fisiológiailag alkalmas segédanyagok kó pesik·
2. as 1· igénypont sserinti résseoske, sasai j éllé m e s v e , hogy a film vastagsága és a vlsoldhatatlan polimer íilmképsánek a visben ^pH-értékek mellett oldódó polimer filmképsőhös viszonyított aránya olyan, hogy a részecskék vízben semleges pH értéken 23 °C hőmérsékleten való 30 perces ssusspendáláskor a visbe a hatóanyag legfeljebb 5 >-át adják le és mesterséges gyomornedvben 37 °C-on való 10 perces ssusspendáláskor a hatóanyag legalább 80 Jí-át a vises oldatba leadják·
3· A 2· igénypont sserinti résseoske, ássál j e 1 1 e a e s v e , hogy a film vastagsága 8-16 _zum.
4· A 2« igénypont szerinti részecske, ássál j e 1 1 e m e s v e , hogy a film tömege a filmmel bevont résseoske öasstömegére vonatkostatva 6-18 >·
5· as 1· igénypont sserinti részecske, ássál j e 1 1 e m e s v e , hogy átmérője legfeljebb 1,5 mm·
6· As 5· igénypont sserinti részecske, ássál j e 1 lemezve, hogy átmérője 0,2-0,6 mm·

4 « « · · · • · • · · ··

- Μ
7· As 1· igénypont aserinti rácsosaké, «μ«1 Jellemesve, hogy hatóanyagként valamely alábbi csoportba tartozó hatóanyagot tartalmasa terpénaminoéter-csármasékoki antismetikunok, különösen bázikusan helyettesített bensamid-esármasékokf koleratikumok, különösen trition-saármasékoki kinolin-osármasékok, apamsolitikumok, különösen atropin- és sskopolamin-ssármasékoki fonil-propanol-amih-ssáxmasékok, antibiotikumok és onsimek·
8. a 7· igénypont aserinti résseoske, sasai J ο ΙΙ e m o s v e , hogy hatóanyagként valamely pinaverium-eót tartalmas.
9· A 8. igénypont aserinti résseoake, ássál jel· lemosva, hogy hatóanyagként pinaverium-bromidot tartalmas.
10· ás 1· igénypont aserinti résseoske, ássál jel* lomesve, hogy visben csak 5 pfi-értékek mellett oldható bázikusan helyettesített metakrilsavészterekből és semleges metakülsavészterekböl készült keverekmotakrllsavéssterokbol késsült, 1QQ 000 és 200 000 közötti át£olimert tartalmaz.

ages melokulatömogü kovorékpollmort tartalmas·
11. A 10· igénypont aserinti rácsosoké, ássál J e 1 lemosva, hogy filmképsőként dimotilaminootilmetakrilátból és semleges mstakriléssterokből készült, 100 000 és 200 000 közötti átlagos molekulatömegű kovorékpolimert tartalmas.
12. As 1. igénypont szerinti részecske, aszal J e 1 lemezve, hogy visoldhatatlan polimer filmképzőként vizoldhatatlan oellulós-asármazékokat vagy oellakot tartalmas·
13· A 12· igénypont aserinti résseoske, ássál Jel**·· ··*♦ ·«

1 ι * * ν * , hogy visoldhatatlan cellulóz-ssármazéklcént valamely etil-cellulózt tartalmas·
14. Az 1· igénypont szerinti részecske, azzal jellemezve, hogy a filmben a vízben csak - 5 pH-értékák mellett oldható polimer filmképző a film össztömegének 20-40 Ht teszi ki.

1>. az 1. igénypont szerinti részecske, azzal jellemezve , hogy a filmben a vízben csak <. 5 pH-értékek mellett oldható polimer filmképzőnek a visoldhatatlan polimer filmképzőhoz viszonyított tömegaránya 0,3*1 és 2*1 közötti érték·
16· Az 1. igénypont szerinti részecske, azzal jellemezve , hogy a film öasztömegére vonatkoztatva 12-25 tömeg & víztaszító segédanyagokat tartalmaz.
17. A 15· igénypont szerinti részecske, azzal jellemezve, hogy a film vízben csak < 5 p&-értékek mellett oldódó filmképzőként dimetilaminoetilmetakrilátból és semleges metakrilsavészterekből álló, 100 000 és 200 000 közötti átlagos molekulatömegű kopolimert és visoldhatatlan filmképzőként etil-cellulózt és/vagy sellakot tartalmaz.

Iü.'a 17· igénypont szerinti részecske, aszal jellemezve, hogy össztömegének 12-25 Ht kitevő mennyiségben viztassitó segédanyagokat tartalmaz és az akrilát-kopolimernek az etil-cellulózhoz és/vagy Bellákhoz viszonyított tömegaránya Ο,όιΐ és 2*1 közötti érték.
19· A 7· igénypont szerinti részecske· azzal jellemezve, hogy hatóanyagként Uetoclopramidot tartalmaz.
20· A 7. igénypont szerinti részecske, azzal jel36

1 · a · s ν ο , hogy hatóanyagként Salbutamolt tartalma*·
21. Gyógyászati készítmény, ássál jellemezve, hogy vlsben asaazpendálható keverék alakjában van jelen, amely gyógyászati hatóanyagot tartalmazó filmbevonatos réteget tartalmaz, amely filmet fiziológiailag alkalmas, visoldbatatlan polimer filmképző és fiziológiailag alkalmas, vizben csak d^H*érték mellett oldódó polimer filmképző keveréke és adott esetben további fiziológiailag alkalmas segédanyagok képezikj és fisiológiailag elviselhető polimer szuszpendálószert és adott esetben további fiziológiailag alkalmas segédanyagokat tartalmaz.
22· A 21. igénypont sserinti gyógyászati készítmény, azzal jel oldhatatlan polimer filmképsőnsk árvízben <p»-értékek mellett oldódó polimer íilmképzőhöz viszonyított aránya olyan, hogy a részecskék vÍzben semleges pH értéken
23 °C hőmérsékleten való 50 perces ssusspendáláskor a vízbe a hatóanyag legfeljebb 5 -át adják le és mesterséges gyomornedvben 57 °C-on való 10 perces szuszpendáláskor a hatóanyag legalább 75 Ht a vizes oldatba leadják.

azzal j azzal j

25· A 22. igénypont sserinti gyógyászati készítmény, ellenezve, hogy a film vastagsága 8-16 ^um·
24. a 22. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, sllemezvs , hogy a film tömege a filmmel be vont részeoske öasztömegére vonatkoztatva 6-18
25, A 21. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagtartalmu részecske átmérője legfeljebb 1,5 mm.
26. A 25. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal j sllemszvs , hogy a ha tóanyag tartalmú részecske átmérője 0,2-0,6 mm·
27. A 21. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely alábbi csoportba tartozó hatóanyagot tartalmaz! terpénaminoéter-származékoki antiemetikumok, különösen bánikusan helyettesített benzamid-származékok; koleretikumok, különösen trition-származékokf kinolin-szármasékok, spazmolitikumok, különösen atropinés szkopolamín-származékoki fenil-propanol-amin-származékok, antibiotikumok és enzimek.

2ó. a 27. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely pinaverium-sót tartalmaz·
29« A 28· igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként pínaverium-bromidot tartalmaz·

50. A 21. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy vízben csak £5 pH-értékek k mellett oldható polimer filmképzőként |Umetilamineetilmetarllátbázikusan helyettesített metakrilsavészterből és semleges bél ée semleges matatoilsavéezterekből készült, 100 000 és metakrilsavészterekből készült keverékpolimert tartalmaz.

200 000közötti átlágos molekulatömegü keverékpollmert tartal31· A 30. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve , hogy filmképzőként dimetilaminoetilmetakrilátból és semleges metakrilészterekből készült, 100 000 és 200 000 közötti átlagos molekulatömegű keverékpoli mert tartalmaz· ···· ···· 99·· • · · a · e • · 999999

9 9 9 99

99 9 9999
32. a 21. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, aszal Jellemezve, hogy viZolihatatlan polimer fi lm képző ként visoldhatatlan cellulóz-származékokat vagy sellakot tartalmaz.
33· A 32. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy visoldhatátién cellulóz* -származékként valamely etil-cellulózt tartalmaz.
34. A 21. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a filmben a vízben csak <3 pH-értékek mellett oldható polimer filmképző a film össztömegének 20*40 %-át teszi ki.

33. A 21. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal j ellemezve , hogy a filmben a vízben, csak <5 pH-értéksk mellett oldható polimer filmképzőnek a vizolihatatlan polimer íilmképsőhös viszonyított tömegaránya 0,3il és 2sl közötti érték.
36. A 21. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellamszve, hogy a film össztömegére vonatkoztatva 12-23 tömeg % vistassitó segédanyagokat tartalmas.
37· A 35· igénypont szerinti gyógyászati készítmény, aszni jellemezve, hogy a film vízben csak <5 PH-értékek mellett oldódó filmképsóként dimetilaminoetilmstakrilátból és semleges metakrilsavésstorskból álló, 100 000 és 200 000 közötti átlagos molekulatömegű kopolimert és visoldhatatlan filmképzőként etil-cellulózt és/vagy sellakot tartalmas.
38. A 37. igénypofit szerinti gyógyászati készítmény, aszal jellemezve, hogy össztömegének 12-23 %-át kieeee eeee «··* • · · · ·9 • » ······ • · « ·· tevő mennyiségben viztaezitó segédanyagokat tartalmas és as akrilát-kopolimernek as etil-cellulózhoz és/vagy cellákhoz viszonyított tömegaránya 0,8*1 és 2*1 közötti'érték.
39· A 27. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, bogy hatóanyagként Metoclopramldot tartalmaz.
40. A 27. igénypont ezerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként Salbutamolt tartalmaz.

A bejelentő helyett a meghatalmazott*

S»£>apesti U. tf. Ügyvédi Ms.t kat-wAseéj 1370 Budapest Et’ís-·;# ί·ν 2.