HUT50813A - Process for producing oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT50813A HUT50813A HU883706A HU370688A HUT50813A HU T50813 A HUT50813 A HU T50813A HU 883706 A HU883706 A HU 883706A HU 370688 A HU370688 A HU 370688A HU T50813 A HUT50813 A HU T50813A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- oxazolidin
- compound
- phenyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/36—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új oxazolidinon-vegyületek, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületekben R jelentése a) - f) általános képletü csoportok,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
2
R és R jelentése szubsztituálatlan vagy egy- vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil- és/vagy alkil-szulfonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi- és/vagy alkanoil-amino-csoporttal, fluor-, klór-, vagy brómatommal hidroxi- és/vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenil-, benzilvagy egy vagy kétgyűrűs, 1-4 heteroatomot tartalmazó heteroaril-csoport, r3 és R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxi-csoport, fluor-, klór-, brómatom, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoport.
A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti (I) általános képletü vegyületek sóinak előállítási eljárása is.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a szakterületen alkalmazható gyógyszerek körét szélesítik.
Ί>
Azt találtuk, hogy ai(I) általános képletű vegyületek igen jó farmakológiai hatással és igen jó elviselhetőséggel rendelkeznek. A vegyületek például hatással vannak a központi idegrendszerre, különösen csillapító (így például nyugtató , tranquilláns, neuroleptikus és/vagy antidepresszív) hatásúak. A (I) általános képletű vegyületek például csillapítóan hatnak az egerek viselkedésére (Irwin, Psychopharmacologia 13 (1968), 222-257), gátolják az egerek apomorfin által indukált lépcsőzetes viselkedését (Costall és mtársai, European 0. Pharmacol. 50 (1968), 39-50), vagy kontralaterális forgási tulajdonságokat indukálnak hemiparkinson-patkányok esetében (Ungerstedt és mtársai., Brain Rés., 24 (1970), 485-493.), anélkül, hogy észrevehető kataleptikus mellékhatás lépne fel (Dolini-Stola, Pharmakopsychiat.
(1973), 189-197). Továbbá a vegyületek gátolják a triciált dopamin-agonisták és -antagonisták kötődését a striális receptorokhoz (Schwarz és mtársai., 3. Neurochemistry 34 (1980), 772-778, és Creese és mtársai., European 3. Pharmacol. 46 81977), 377-381). Ezen túlmenően a (I) általános képletű vegyületek gátolják a nyelv-állkapocs reflexet narkotizált patkányoknál (Barnett és mtársai., European 3. Pharmacol. 21 81973), 178-182, és Ilhan és mtársai., European 3. Pharmacol. 33 (1975), 61-64). A (I) általános képletű vegyületek ezen túlmenően analgetikus és vérnyomáscsökkentő hatásúak is, így például katéterezett, spontán hipertóniás patkányok esetében (SHR/NIH-M0//CHB-EMD törzsek; Weeks und 3ones, Proc.
• · · · · • · · · · • · · * Λ. Λ ·« 99 9999 99
- 4 Soc. , Exptl. Bioi. Med. 104 (1960), 646-648) a vegyületek intraga'~sztrális adagolása után közvetlenül mérhető artériás vérnyomáscsökkenés mutatkozik.
A fentieknek megfelelően a (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiásán elfogadható savaddíciós sói gyógyszerként alkalmazhatók, valamint felhasználhatók más, egyéb gyógyszer-hatóanyagok előállításánál, mint kiindulási anyagok.
A fentieknek megfelelő (I) általános képletű vegyületeket, valamint sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
Ox jelentése (g) általános képletű csoport,
X1 jelentése X vagy NHz-csoport,
X jelentése halogénatom, vagy hidroxil-csoport vagy hidroxil-csoporttá alakítható reakcióképes csoport,
Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, és r! jelentése a fentiekben már megadott egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben
3
X és X jelentése azonos vagy különböző és ha
X1 = NH?, akkor mindegyik jelentése X, egyébként együttesen NH-csoportot jelentenek, és
R jelentése a fentiekben megadott reagáltatjuk, és/vagy egy egyébként (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amely azonban egy vagy több hidrogénatomja helyén egy vagy több redukálható csoportot, és/vagy • « .*· *··* ···· ··
- 5 egy vagy több további C-C- és/vagy C-N-kötést tartalmaz, redukálunk, és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése a') vagy a) általános képletű csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben
R^ jelentése h) vagy i) általános képletű csoport, az egyik E jelentése X, CN vagy NE^-csoport a másik E jelentése hidrogénatom és
Ox, R és X jelentése a fenti egy HE-csoportot hasító szerrel kezelünk, vagy egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben
R és r! jelentése a fenti V I egy szénsav reakcióképes származékkal reagáltatunk, és/vagy bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk.
A (I) általános képletű vegyületek magukban foglalják a következő vegyületeket, amelyekben x 2-,
3- vagy 4-helyzetben, y a 2-, 3-, 4-, 5- vagy 6-helyzet- ben és z a 6-, 7- vagy 8-helyzetben van:
2
3-R -5-(x-R -piperidino-metil)-oxazolidin-2-on (la),
2
3-R -5-(y-R -1,2,3,6-tetrahidro-piridino-metil)-oxazolidin-2-on (Ib),
2
3-R -5-(x-R -x-hidroxi-piperidino-metil)-oxazolidin-
-2-on (Ic),
2
3-R -5-(x-R -CO-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on (Id), • « · • · · ·· ··>· · ·
3-R1 - 6 -_/χ - (2-oxo-benzimidazolin-l-il )-piperidi no-me ti 17-oxazolidin-2-on, amelyek az imidazolin-gyűrű 4-, 5-,
6- és/vagy 7-helyzetében Fp és/vagy R^ csoporttal szubsztituálva lehetnek (le),
3-R1-5-£x-(2-tioxo-benzimidazolin-l-il)-piperidino-metil-
-oxazolidin-2-on, amelyek az imidazolin-gyűrű 4-, 5-,
3/4
6- és/vagy 7-helyzetében R és/vagy R csoporttal szubsztituálva lehetnek (If).
1
1-R -4-oxo-z-(3-R -oxazolidin-2-on-5-il-metil)-l,3,z-triazaspiro/4,57-dekán (lg).
Különösen előnyösek a (Ic) általános képletű vegyületek.
Konkrétan például a következő vegyületeket nevezzük meg:
(la) általános képletű vegyület, ahol x = 2 (Iaa);
(la) általános képletű vegyület, ahol x = 3 (láb);
(la) általános képletű vegyület, ahol x = 4 (Iac);
(lb) általános képletű vegyület, ahol y = 2 (Iba);
(lb) általános képletű vegyület, ahol y = 3 (Ibb);
(lb) általános képletű vegyület, ahol y = 4 (Ibc);
(lb) általános képletű vegyület, ahol y = 5 (Ibd);
(lb) általános képletű vegyület, ahol y = 6 (Ibe);
(lc) általános képletű vegyület, ahol x = 2 (Ica);
(Ic) általános képletű vegyület, ahol x - 3 (Icb);
| (Ic) | általános | képletű | vegyület, | ahol x | = 4 | (Icc) ; |
| (Id) | általános | képletű | vegyület, | ahol x | = 2 | (Ida) ; |
| (Id) | általános | képletű | vegyület, | ahol x | = 3 | (Idb); |
| (Id) | általános | képletű | vegyület, | ahol x | = 4 | (Ide); |
| (le) | általános | képletű | vegyület, | ahol x | = 2 | (Iea); |
| (le) | általános | képletű | vegyület, | ahol x | = 3 | (Ieb); |
| (le) | általános | képletű | vegyület, | ahol x | = 4 | (léc); |
| (If) | általános | képletű | vegyület, | ahol x | = 2 | (Ifa) ; |
| (If) | általános | képletű | vegyület, | ahol x | = 3 | (Ifb) ; |
| (If) | általános | képletű | vegyület, | ahol x | = 4 | (Ifc); |
| (lg) | általános | képletű | vegyület, | ahol z | = 6 | (Iga) ; |
| (lg) | általános | képletű | vegyület, | ahol z | = 7 | (Igb) ; |
| (lg) | általános | képletű | vegyület, | ahol z | = 8 | (ige). |
A fenti vegyületek közül előnyösek például a következők: (Icc), (Iaa), (láb), (Iac), (Ibc), (Ica), (Icb), (Ide), (léc), (Ife) és (Ige).
. . 14
A (I) általános képletű vegyületeknél R - R jelentése alkilcsoport, előnyösen metil-, továbbá etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butilvagy terc-butil-csoport. Az alkoxicsoport jelentése előnyösen metoxi-, továbbá etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport.
• ·· ·
2 Az R és R jelentése előnyösen szubsztituálatlan vagy egyszeresen szubsztituált fenil-csoport. Ameny1 2 nyiben R illetve R szubsztituált fenilcsoportot jelent, azok lehetnek kétszeresen szubsztituáltak is, és a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek. Előnyös szubszti tuensek például a következők: metil-, metoxi-, fluor-, klór- vagy trifluor-metil-csoport; előnyös szubsztituensek továbbá az etil-, etoxi-, bróm- és/vagy hidroxil1 2 -csoport. Konkrétabban például a következő R és R csoportokat soroljuk fel: fenil-, ο-, m- vagy p-tolil-, ο-, m- vagy p-metoxi-fenil-, ο-, m- vagy p-fluor-fenil-, ο-, m- vagy p-klór-fenil-, ο-, m- vagy p-trifluor-metil-
| -fenil-, | ο-, m- vagy | p-etil | -fenil | -, ο-, m- | vagy p-etoxi- |
| -fenil-, | ο-, m- vagy | p-bróm | -fenil | - , °-, m_ | vagy p-hidroxi |
| -fenil-, | 2,3-, 2,4-, | 2,5-, | 2,6-, | 3,4- vagy | 3,5-dimetil- |
| -fenil-, | 2,3-, 2,4-, | 2,5-, | 2,6-, | 3,4- vagy | 3,5-dimetoxi- |
| -fenil-, | 2,3-, 2,4-, | 2,5-, | 2,6-, | 3,4- vagy | 3,5-difluor- |
| -fenil-, | 2,3-, 2,4-, | 2,5-, | 2,6-, | 3,4- vagy | 3,5-diklór- |
| -fenil-, | 2,3-, 2,4-, | 2,5-, | 2,6-, | 3,4- vagy | 3,5-dihidroxi- |
-fenil-, 2-metil-4-klór-fenil-csoport.
2 Az R és R csoportok lehetnek egy- vagy kétgyűrűs, 1-4 heteroatomot tartalmazó heteroaril-csoportok is, amelyek előnyösen 5 vagy 6 gyűrűtagot tartalmaznak mindegyik gyűrűjükben. Heteroatomok közül előnyösek az oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatom. Heteroaril-csoportként például a következőket említjük meg: 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 1-, • · • β • · · · • ·
| 2- | vagy | 3-pirril-, 1-, 2-, 4- | vagy | 5-imidazolil-, 1-, |
| 3- | , 4- | vagy 5-pirazolil-, 2-, | 4- vagy 5-oxazolil-, 3-, | |
| 4- | vagy | 5-izoxazolil-, 2-, 4- | vagy | 5-tiazolil-, 3-, 4- |
vagy 5-izotiazolil-, 2-, 4-, 5- vagy 6-pirimidil-, 1,2,3-triazol-1-, -4- vagy -5-il-, 1,2,4-triazol-l-, -3- vagy -5-il-, 1- vagy 5-tetrazolil-, 1,2,3-oxa-diazol-4- vagy -5-il-, 1,2,4-oxadiazol-3- vagy -5-il-, 1,2,3,4-tiadiazol-2- vagy -5-il-, 1,2,4-tiadiazol-3- vagy -5-il-, 2,1,5-tiadiazol-3- vagy -4-il-, 2-, 3-, 4-, 5- vagy 6-2H-tiopiranil-, 2-, 3- vagy 4-4H-tiopiranil-, 3- vagy 4-piridazinil-, pirazinil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 6-benzofuril-,
2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzotienil-, 1-, 2-, 3-, 4-,
5-, 6- vagy 7-indolil-, 1-, 2-, 4- vagy 5-izoindolil-,
1- , 2-, 4- vagy 5-benzimidazolil-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6vagy 7-benzopirazolil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzoxazolil-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzizoxazolil-, 2-, 4-,
5- , 6- vagy 7-benztiazolil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzizotiazolil-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benz-2,1,3-oxadiazolil-,
2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolil-, 1-, 3-, 4-, 5-,
6- , 7- vagy 8-izokinolil-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinnolil-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinazolil-, 2-,
5- vagy 6-kinoxali1-csoport.
r! jelenése különösen előnyösen p-metoxi-fenil2 vagy p-fluor-fenil-csoport, és R jelentése előnyösen fenil-, p-metoxi-fenil-, p-fluor-fenil-, p-klór-fenilvagy m-trifluor-metil-fenil-csopor.
··· · • ·
- 10 3 4
Az R és R csoportok jelentése lehet azonos vagy különböző, előnyösen hidrogénatomot jelentenek, de lehetnek továbbá még fluor-, klóratom, vagy hidroxilvagy trifluor-metil-csoport is.
A (I) általános képletü vegyületek közül előnyösek a (la) - (Ige) általános képletü vegyületek, amelyekben egy csoport jelentése azonos az előzőekben megadott, különösen az előnyösként megadott jelentésekkel. A külön nem megjelölt csoportok jelentése azonos az előzőekben a (I) általános képletü vegyöleteknél megadott jelentésekkel, közelebbről például a következőkkel:
(a) R1· jelentése fenil-, tolil-, metoxi-fenil-, fluor-
-fenil-, klór-fenil-, hidroxi-fenil-, trifluor-metitl-fenil- vagy dimetoxi-fenil-csoport;
(b) R·*· jelentése fenil-, ο-, m- vagy ρ-tolil-, ni- vagy p-metoxi-fenil-, p-fluor-fenil-, p-klór-fenil-, m- vagy p-hidroxi-fenil-, m-trifluor-metil--fenil- vagy 3,4-dimetoxi-fenil-csoport ;
(c) r! jelentése p-metoxi-fenil- vagy p-fluor-fenil- csoport ;
(d) r! jelentése fenil-, tolil-, metoxi-fenil-, fluor-
-fenil-, klór-fenil- vagy trifluor-metil-fεπί 1-csoport ;
(e) R jelentése fenil-, ο-, m- vagy ρ-tolil-, p-metoxi-
-fenil-, p-fluor-fenil-, p-klór-fenil- vagy m-trifluor-metil-feni1-csoport;
(f) R jelentése fenil-, ρ-metoxi-fenil-, p-fluor• · · • · ·
- 11 -fenil-, p-klór-fenil- vagy m-trifluor-metil-fenil-csoport;
(g) r! jelentése fenil-, 0-, m- vagy ρ-tolil-, Ki- vagy p-metoxi-fenil-, p-fluor-fenil-, p-klór-fenil-, m- vagy p-hidroxi-fenil-, m-trifluor-metil-fenil- vagy 3,4-dimetoxi-fenil-csoport és
R jelentése fenil-, 0-, m- vagy p-tolil-csoport, p-metoxi-fenil-, p-fluor-fenil-, p-klór-fenilvagy m-trifluor-metil-fenil-csoport;
(h) r! jelentése p-metoxi-fenil- vagy p-fluor-fenil-
-csoport és
R jelentése fenil-, p-metoxi-fenil-, p-fluor-fenil-, p-klór-fenil- vagy m-trifluor-metil-f enil-csoport.
A (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, így azok előfordulhatnak racemátjaik - amennyiben például aszimmetriás szénatomot tartalmaznak a racemátok keverékének vagy a különböző optikailag aktív izomerjeiknek formájában.
A (I) általános képletű vegyületeket általában ismert módon állítjuk elő (például a Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) mégpedig olyan reakciókörülmények között, amelyek az ··· · • · · • V · · «· »♦ ·«*· ··
- 12 említett szakirodalomból is ismertek, és amelyek az adott reakciónál alkalmasak. Adott esetben más egyéb, itt nem ismertetett eljárásokat i^alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is előállíthatjuk, amelyeket a reakciókeverékből nem izolálunk, hanem rögtön (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A (II) általános képletű vegyületekben X1 jelentése előnyösen X; ennek megfelelően a (III) általános
3 képletű vegyületekben X és X jelentése előnyösen NH-csoport. Az X csoport előnyösen klór- vagy brómatom, továbbá lehet jódatom, hidroxilcsoport vagy hidroxil-csoporttá alakítható reakcióképes csoport, előnyösen például 1-6 szénatomos alkilszulfonil-oxi-, így például metánszulfonil-oxi-csoport, vagy 6-10 szénatomos arilszulfonil-oxi-, így például benzolszulfonil-oxi-, para-toluolszulfonil-oxi-, 1- vagy 2-naftalin-szulfonil-oxi-csoport.
A fentieknek megfelelően a (I) általános képletű vegyületeket például Ox-CF^-Cl, Ox-Ch^-Br vagy Ox-CH2-OSO2CH-J vegyületekből (III) általános képletű vegyü2 3 letekkel - a képletben X és X jelentése együttesen NH-csoport (a továbbiakban (Illa) általános képletű vegyületek) - való reakcióval nyerjük.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek részben ismertek. A nem ismert (II) és (III) általános képletű vegyületeket az ismertekhez hasonló eljárásokkal • · · · • · • · állítjuk elő. Az Ox-CH2 -OH általános képletű trimer alkoholokat például a megfelelő karbonsavak vagy azok észtereinek redukálásával nyerjük. Tionil-kloriddal, bróm-hidrogénnel, foszfor-tribromiddal vagy más egyéb halogén-vegyületekkel való reakcióval megfelelő 0x-CH2~ -Hal általános képletű vegyületeket nyerjük. A szulfonil-oxi-vegyületeket az 0x-CH2-0H vegyületekből a megfelelő szulfonsavkloridokkal való reakcióval állítjuk elő. Az 0x-CH2-J általános képletű vegyületeket például a megfelelő p-toluolszulfonsav-észter és kálium-jodid reakciójával nyerjük. Az 0x-CH2-NH2 általános képletű aminokat például a megfelelő halogenidekből ftálimid-káliummal vagy pedig a megfelelő nitrilekből redukcióval állítjuk elő.
A (Illa) általános képletű vegyületek részben ismertek (20 60 816. számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat), és például úgy állítjuk 2 elő őket, hogy 2-, 3- vagy 4-piperidont M-R általános képletű - a képletben M jelentése lítiumatom vagy MgHal fémorganikus vegyülettel reagáltatjuk, majd a megfelelő
2-R^-2-hidroxi-, 3-R^-3-hidroxi- vagy 4-R^-4-hidroxi-piperidin-vegyületté hídrólizáljuk, majd kívánt esetben dehidratizaljuk, amikoris a 2-, 3- vagy 4-R -2-,3- vagy -3,4-dehidro-piperidin-vegyületet nyerjük, vagy hidrogé2 nézzük, és akkor a 2-, 3- vagy 4-R -piperidin-vegyületeket nyerjük. A (III) általános képletű vegyületek - a képlet2 3 ben X és X mindegyikének jelentése X - úgy állíthatók
elő, hogy például a megfelelő diészter-vegyületeket a HO-R-OH általános képletű diol-vegyületekké redukáljuk
- ^III) általános képletű vegyületek, amelyekben X = = = OH - majd adott esetben S0Cl2-vel illetve PBr^-mal reagáltatjuk.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását olyan körülmények között végezzük, amelyek az amin-vegyületek alkilezésére az irodalomból ismertek. A reakciót kivitelezhetjük oldószer nélkül is olvadékban, adott esetben zárt csőben vagy zárt autoklávban. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a vegyületeket indifferens oldószerben reagáltatjuk. Oldószerként például valamely következő vegyületet alkalmazzuk: szénhidrogének, így péládul benzol, toluol, xilol; ketonok, így például aceton vagy butanon; alkoholok, így például metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; éterek, így például tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán; amidok, így például dimetil-formamid (DMF) vagy N-metil-pirrolidon; nitrilek, így például acetonitril, vagy adott esetben ezen oldószerek egymással vagy vízzel alkotott elegye. A reakciónál savmegkötőszert is alkalmazhatunk. Savmegkötőszerként például valamely következő vegyület használható: alkálifém- vagy földalkálifém-hidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, továbbá egy alkálifém- vagy földalkálifém gyenge savval képzett sója, előnyösen például kálium, nátrium, kalcium-sók, továbbá szerves bázisok, így például trieti1-amin, dimetil-anilin, piridin vagy kinolin, továbbá alkalmazható az Ox-CH2-NH2 illetve vala15 ···· · · ··« • · · · « ·· ·· ···· ·· mely (Illa) általános képletű vegyület fölöslege is.
A reakcióidő függ az egyéb reakciókörülményektől, általában néhány perc és 14 nap közötti érték, a reakcióhőmérséklet általában 0 és 150 °C, előnyösen 20 és 130 °C közötti érték.
Lehetséges továbbá, hogy valamely, a találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületet, amely egy vagy több hidrogénatom helyén egy vagy több redukálható csoportot és/vagy egy vagy több további C-C- és/vagy C-N-csoportot tartalmaz, redukálószerrel kezeljünk, előnyösen -80 és +250 °C közötti hőmérsékleten, legalább egy inért oldószer jelenlétében.
Redukálható - hidrogénatommal helyettesíthető csoportok előnyösen valamely karbonil-, hidroxil-, aril-szulfonil-oxi- - például p-toluolszulfonil-oxi -, N-benzolszulfonil-, N-benzil- vagy O-benzil-csoport oxigénlmja.
Lehetséges az is, hogy olyan vegyületeket, amelyek egy vagy egymás mellett két vagy több ilyen csoportot, illetve további kötéseket tartalmaznak, reduktív úton (I) általános képletű vegyületekké alakítsunk. Az ilyen eljárásoknál általában katalitikus hidrogénezést, hidrogénnel vagy meghatározott komplex fémhidridekkel, így például nátrium-bórhidriddel végzett hidrogénezést alkalmazunk.
A redukáláshoz előnyös vegyületek azok a vegyületek, amelyek (VI) általános képletű csoportot tártál16 •·· · · · ··· • · · · · ·· ·· ···· ·· máznák, amely csoportban Ox és R jelentése a fenti, és An jelentése egy erős sav anionja, előnyösen klórvagy bróm-ion. A (VI) általános képletű vegyületeket például a (II) általános képletű vegyületekből állít2 juk elő 2-, 3- vagy 4-R -piridinnel való reagáltatással, olyan reakciókörülmények alkalmazásával, mint amilyeneket az előzőekben a (II) és (III) képletű vegyületek reagáltatásánál ismertettünk.
A katalitikus hidrogénezésnél katalizátorként például nemesfém, nikkel- vagy kobalt-katalizátorokat alkalmazunk. A nemesfém-katalizátorokat hordozós kivitelben (például platina vagy palládium szénhordozón, palládium kalcium-karbonát vagy stroncium-karbonát hordozón) alkalmazzuk, vagy oxid-katalizátorokat, például platina-oxid katalizátort, vagy finom eloszlású fém-katalizátorokat alkalmazunk. Nikkel- és kobalt-katalizátorként Raney-nikkel katalizátort alkalmazunk kovasav vagy bárium-szulfát hordozón. A hidrogénezést általában szobahőmérsékleten és normál nyomáson végezzük, de emelt hőmérsékleten és/vagy emelt nyomáson is dolgozhatunk. A reakciónál alkalmazott nyomás előnyösen 1 és 100 atm közötti érték, a hőmérséklet -80 és +150 °C közötti érték, előnyösen szobahőmérséklet és +100 °C közötti érték. Az átalakítást célszerűen savas, semleges vagy bázikus tartományban végezzük, oldószer, így például víz, metanol, etanol és izopropanol, n-butanol, etil-acetát, dioxán, ecetsav vagy tetrahidrofurán jelenlétében. Oldószerként ezen oldószerek keverékét is alkalmazhatjuk.
• · · · · • · ·· ···· ··
- 17 Redukálószerként előnyösen fi u szc e.y\ hidrogént alkalmazunk, amelyet például fémek gyenge savakkal vagy bázisokkal való kezelésével állítunk elő. így például cinket alkáli-hidroxidokkal, vagy vasat ecetsavval kezelhetünk. Alkalmas eljárás az is, ha nátriumot vagy valamely más alkálifémet alkohollal, például etanollal, izopropanollal, butanollal, amil- vagy izoamil-alkohollal vagy fenollal kezelünk. Alkalmazhatunk továbbá alumínium-nikkel-ötvözeteket is alkálikus-vizes oldatban, adott esetben etanol jelenlétében. A hidrogén előállítására alkalmas továbbá még a nátrium- vagy alumínium-amalgám vizes-alkoholos vagy vizes oldatban való reagáltatása is. Az átalakítást heterogén fázisban is végezhetjük, ahol előnyösen vizes és egy benzolos vagy toluolos fázist alkalmazunk.
Redukálószerként továbbá komplex fém-hidrideket, így például nátrium-bórhidridet, diizobutil-alumínium-hidridet vagy NaAKOCh^Ch^COH^^t^-t, valamint diboránt alkalmazhatunk, kívánt esetben BF^, AlCl^ vagy LiBr alkalmazásával együtt. Oldószerként előnyösen étert, például dietil-étert, di-n-butil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, diglimet vagy 1,2-dimetoxi-etánt, továbbá szénhidrogéneket, így például benzolt alkalmazunk. Nátrium-bórhidriddel végzett redukciónál elsősorban alkoholokat, így például metanolt vagy etanolt, továbbá vizet, valamint vizes alkohol-elegyeket alkalmazunk oldószerként. Ennél az eljárásnál a redukálást előnyösen -80 és +150 °C, különö• ·· » » · ♦ · • · · · ···· · ·
- 18 sen 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (VI) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezésénél általában a megfelelő piperidin-származékot nyerjük. Ha azonban a (VI) általános képletű vegyületet nátrium-bórhidriddel redukáljuk, túlnyomórészt 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-származékot nyerünk.
Olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében NR jelentése 3- vagy 4-R -1,2,3,6-tetrahidropiridin-csoport, ha a (IV) általános képletű vegyületből kettőskötés létesítéséből HE csoportot hasítunk. Az E jelentésének megfelelően a hasított vegyület lehet halogén-hidrogenid, víz (dehidratizálás), karbonsav vagy valamely más sav, ammónia vagy HCN. A (IV) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű vegyületek (χΐ = X) és HR^ - a képletben R^ jelentése a fenti reagáltatásával állítjuk elő.
Amennyiben E jelentése Hal, a szubsztituenst bázikus reakciókörülmények között könnyen eliminálhatjuk. Bázisként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok, alkoholátok, így például kálium-terc-butilát, aminok, így például dimetil-anilin, piridin, kollidin vagy kinolin. Oldószerként például benzolt, toluolt, ciklohexánt, tetrahidrofuránt vagy terc-butanolt alkalmazunk. A bázisként alkalmazott aminokat feleslegben használva oldószerül is szolgálhatnak. Amennyiben az E csoport OH-csoportot jelent, víz lehasító szerként előnyösen savakat, így például ecetsavat, sósavat vagy ezek keverékét alkalmaz··· • ·· • · · · · ·· ·· ···· ··
- 19 zuk. A reakciót előnyösen oldószer, így például víz, vagy etanol jelenlétében végezzük. Az acil-, alkil-szulfonil- vagy alkoxi-szulfonil-oxi- vagy amino-csoportok eltávolítását hasonló reakciófeltételek mellett végezhetjük. így például egy szulfonsav-csoport, például egy mezilát- vagy tozilát-csoport eltávolítását enyhe, DMF oldószerben, vagy dimetil-szulfoxidban alkálifém-karbonátok, így például lítium-karbonát vagy kálium-acetát jelenlétében végzett forralással végezzük. Az ammónia eltávolítását, a megfelelő amino-vegyület, így például
4-amino-származék sójának melegítésével végezzük.
Ha E = CN-csoport, a HCN eltávolítását ugyancsak melegítéssel végezzük. A (IV) általános képletü vegyületből a HE hasítást általában 0 és 250 °C, előnyösen 50 és 200 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (I) általános képletü vegyületeket továbbá előállíthatjuk a (V) általános képletü amino-alkoholokat szénsav reakcióképes származékaival reagáltatva. Ilyen vegyületek például a dialkil-karbonátok, így például dimetil- vagy dietil-karbonát, továbbá klór-hangyasav-észterek, így például klór-hangyasav-meti1- vagy etil-észter, N,N'-karbonil-diimidazol vagy a foszgén. A reakciót előnyösen inért oldószerek, különösen halogénezett szénhidrogének, így például kloroform vagy szénhidrogének, így például toluol, vagy amidok, így például dimetil-formamid jelenlétében végezzük 20 - 200 °C, előnyösen 100 - 150 °C közötti hőmérsékleten. A szénsav-származékot • · · előnyösen feleslegben alkalmazzuk. A (V) általános képletű amino-alkoholokat például úgy állítjuk elő, hogy egy Rl-Nl·^ általános képletű amint epiklórhidrinnel (R^-aminometil)-etilén-oxiddá alakítjuk, majd ezt követően (Illa) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A bármely eljárással nyert (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon egy másik (I) általános képletű vegyületté is átalakíthatjuk.
Ily módon például étert (O-alkil-származékot) hasíthatunk, amikoris a megfelelő hidroxi-származékot nyerjük. Eljárhatunk például úgy, hogy az éter-hasítást dimetil-szulfid-bór-tribromid komplexszel, például toluolban, 1,2-diklór-etánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük, piridin- vagy anilin-hidrohalogep nid, előnyösen piridin hidrofklorid olvadékban, körülbelül 150 - 250 °C hőmérsékleten, HBr/ecetsav eleggyel, vagy alumínium-trihalogeniddel klórozott szénhidrogénben, így például 1,2-diklór-etánban.
A bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Az átalakításhoz előnyösen fiziológiásán elfogadható savakat alkalmazunk. Ilyen savak például a következők: szervetlen savak, például kénsav, hidrogén-halogenidek, például sósav, vagy bróm-hidrogén, foszforsavak, például ortofoszforsav, salétromsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, így például alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavak, így például hangyasav, ecetsav, • · • · · · ··· propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, bórkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2-feni1-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsaν, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsav, lauril-kénsav. A fiziológiailag nem elfogadható savaddíciós sókat, így például a pikrátokat a (I) általános képletű vegyületek izolálására és tisztítására alkalmazzuk.
A (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben erős bázisokkal, így például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal a sóikból felszabadíthatjuk.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiailag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. E módszernél a (I) általános képletű hatóanyagokat legalább egy hordozóanyaggal, vagy segédanyaggal, adott esetben további egy vagy több hatóanyaggal keverjük össze, és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Ezeket a készítményeket a humán- és állatgyógyászat területén gyógyszerként alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként bármely szerves vagy szervetlen anyag felhasználható, amely enterális (például orális), parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelően felhasználható, és a hatóanyaggal nem lép reakcióba. Ilyen anyagok • ·· ··· · · · • · · · · ·· ·· ···· ·♦
- 22 például a következők: víz, növényi olajok, benzil-alkohol, polietilén-glikol, zselatin, szénhidrátok, így például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Az en-Earális alkalmazásra alkalmas készítményeket elsősorban tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, oldatok, cseppek vagy kúpok formájában állítjuk elő. A parenterális alkalmazáshoz oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat állítunk elő. A készítményeket előállíthatjuk implantátumok formájában vagy helyi alkalmazáshoz kenőcsök, krémek vagy púderek formájában is. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a liofilizátumokat például injekció-készítmények előállításához alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket sterilizálhatjuk is, és/vagy segédanyagként tartalmazhatnak csúsztató, konzerváló, stabilizáló és/vagy nedvesítő, emulgeáló-anyagokat, továbbá az ozmózisos nyomás beállításához sókat, pufferanyagokat, továbbá színező-, íz és/vagy aroma-anyagokat. Kívánt esetben tartalmazhatnak még egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is.
A (I) általános képletű vegyületeket, azok fiziológiailag elfogadható sóit, valamint a hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket a humán- és állatgyógyászatban különböző betegségek, így például skizofrénia és pszichoreaktív zavarok, valamint pszichopata betegségek, depressziók, súlyos krónikus fájdalmak, valamint magas vérnyomással kapcsolatos beteg··· ··· · · · • ♦ · · · • · ο« ···· ··
- 23 ségek kezelésére alkalmazzuk. A hatóanyagokat alkalmazhatjuk továbbá extrapiramidális zavarok esetében is.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat a hasonló ismert hatóanyagokkal azonos módon adagoljuk (tioridazin, haloperidol), a szokásos adagjuk általában 0,2 - 500 mg, előnyösen 0,2 és 50 mg dózis egységenként. A napi adag általában 0,003 és 10 mg/testtömeg kg közötti érték.
Az egyes betegeknél alkalmazott konkrét dózis különböző faktoroktól függ, így például a konkrétan alkalmazott vegyület hatásosságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, valamint költségtől, adagolás módjától, az egymást követő adagok között eltelt időtől, a kiválasztás sebességétől, a hatóanyag kombinációtól, valamint a betegség komolyságától. Előnyös adagolási mód az orális adagolás.
A következő példákban a szokásos feldolgozási mód a következőt jelenti: adott esetben vizet adunk hozzá, diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, betöményítjük és kromatografáljuk szilikagélen, és/vagy kristályosítjuk. A megadott hőmérséklet értékek °C-ot jelentenek .
1. Példa
4,82 g 5-metánszulfoniloxi-metil-3-p-metoxifenil-oxazolidin-2-ont (op. 126 - 128 °C; előállítása:
• · · ·
- 24 p-metoxí-anilin és hidroxi-metil-oxirán reagáltatásával, amikoris 3-p-metoxi-anilino-l,2-propándiolt nyerünk, amelyet dietil-karbonáttal 3-p-metoxi-fenil-5-hidroxi-metil-oxazolidon-2-onná alakítunk (op.: 133 - 134 °C), majd Ch^SC^Cl-lel reagáltatjuk) 5,08 g 4-p-klór-feni1-4-hidroxi-piperidinnel reagáltatunk 25 ml DMF-ben 1 órán át 95 - 100 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük, ismert módon feldolgozzuk, amikoris 3-p-metoxi-fenil-5-(4-p-klór-fenil-4-hidroxi-piperidino-metil)-oxazolidin-2-ont nyerünk.
Op. : 143 - 144 °C.
A fentiekhez hasonlóan eljárva, például a következő 5-hidroxi-metil-3-R1-oxazolidin-2-on vegyületekből kiindulva:
5-hidroxi-metil-3-p-fluor-fenil-oxazolidin-2-on (op. 107 - 108 °C)
5-hidroxi-metil-3-p-klór-fenil-oxazolidin-2-on (op. 113 - 115 °C) 5-hidroxi-metil-3-m-trifluor-metil-fenil-oxazolidin-2-on (op.: 73 - 76 °C)
5-hidroxi-metil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-oxazolidin-2-on (op.: 153 - 154 °C); például a következő megfelelő (II) általános képletű 5-metánszulfonil-oxi-metil-, 5-klór-metil- vagy 5-bróm• · • · · ·
-metil-3-R’*’-oxazolidin-2-on vegyületek:
5-klór-metil-3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-on (op.: 98 - 100 °C)
5-metánszulfonil-oxi-metil-3-p-fluor-fenil-oxazolidin-2-on (op. : 136 °C)
5-metánszulfonil-oxi-metil-3-p-kiőrfeni1-oxazölidin-2-on (op.: 123 - 125 °C)
5-metánszulfonil-oxi-metil-3-m-trifluor-metil-feni1-oxazolidin-2-on (op. .70-71 °C)
5-metánszulfonil-oxi-metil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-oxazolidin-2-on (op.: 147 - 149 °C) és a megfelelő (III) általános képletű piperidin-származékok (a képletben X és X jelentése együttesen NH-csoport) reagáltatásával a következő vegyületeket állítottuk elő:
3-fenil-5-(4-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 122 - 123 °C
3-fenil-5-(2-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on,
3-m-tolil-5-(2-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on,
3-o-metoxi-fenil-5-(2-benzi1-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on,
3-m-metoxi-fenil-5-(2-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on,
3-p-metoxi-fenil-5-(2-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, 2 diasztereomer, hidroklorid, op.: és 205 °C -W W·
200 °C
3-p-fluor-fenil-5-(2-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, 2 diasztereomer, hidroklorid, op.: 207 - 208 °C és 209 - 210 °C
3-p-klór-feni1-5-(2-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-ori,
3-m-trifluor-metil-fenil-5-(2-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(2-benzil-piperidino-metil) -oxazolidin-2-on
3-fenil-5-(3-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, 3-m-tolil-5-(3-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, 3-o-metoxi-fenil-5-(3-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on,
3-m-metoxi-fenil-5-(3-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-p-metoxi-fenil-5-(3-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, hidroklorid-hidrát, op.: 139 °C (bomlik)
3-p-fluor-fenil-5-(3-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, hidroklorid, op.: 215 - 218 °C (bomlik) 3-p-klór-fenil-5-(3-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-m-trifluor-metil-fenil-5-(3-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(3-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-feni1-5-(4-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, • · ·
-273-m-tolil-5-(4-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, 3-o-metoxi-fenil-5-(4-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-οπ,
3-m-metoxi-fenil-5-(4-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on,
3-p-metoxi-fenil-4-(4-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-οπ, hidroklorid, op.: 209 °C (bomlik)
3-p-fluor-fenil-5-(4-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, hidroklorid, op.: 224 - 225 °C
3-p-klór-feni1-5-(4-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-m-trifluor-metil-fenil-5-(4-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(4-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-fenil-5-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-m-tolil-5-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-οπ, op.: 121 - 122 °C
3-o-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-m-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-p-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 141 - 143 °C
3-p-fluor-fenil-5-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 126 - 128 °C
3-p-klór-feni1-5-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 144 - 146 °C
3-m-trifluor-metil-fenil-5-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, hidrokorid, op.: 247 - 249 °C (bomlik)
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(4-hidroxi-4-fenil-piperidinometil)-oxazolidin-2-on
3-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-metoxi-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-m-tolil-5-(4-hidroxi-4-p-metoxi-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 121 - 122 °C
3-o-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-metoxi-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on,
3-m-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-metoxi-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on,
3-p-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-metoxi-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 158 - 160 °C
3-p-fluor-feni1-5-(4-hidroxi-4-p-metoxi-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on,
3-p-klór-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-metoxi-fenil-piperidino-meti1)-oxazolidin-2-on, op.: 139 - 140 °C
3-m-trifluor-metil-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-metoxi-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(4-hidroxi-4-p-metoxi-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on • · · · • · · • · · ·
- 29 3-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-fluor-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-m-tolil-5-(4-hidroxi-4-p-fluor-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 128 - 129 °C
3-o-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-fluor-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-m-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-fluor-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 116 - 118 °C
3-p-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-fluor-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on,
3-p-fluor-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-fluor-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-p-klór-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-fluor-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 145 - 147 °C
3-m-trifluor-metil-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-fluor-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on,
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(4-hidroxi-4-p-fluor-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-klór-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-m-toli1-5-(4-hidroxi-4-p-klór-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 139 - 140 °C
3-o-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-klór-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on,
3-m-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-klór-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 114 - 115 °C • · · · ··· • · · ·
- 30 3-p-metoxi-feni 1-5-(4-hidroxi-4-p-klór-feni1-piperidin-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 143 - 144 °C
3-p-fluor-feni1-5-(4-hidroxi-4-p-klór-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 134 - 136 °C 3-p-klór-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-klór-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 163 - 164 °C 3-m-trifluor-metil-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-klór-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, hidroklorid, op.: 235 - 237 °C
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(4-hidroxi-4-p-klór-fenil-piperidino-metl)-oxazolidin-2-on, op.: 123 - 125 °C
3-fenil-5-(4-hidroxi-4-m-trifluor-metil-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-m-tolil-5-(4-hidroxi-4-m-trifluor-metil-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 136 - 137 °C 3-o-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-m-trifluor-metil-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-m-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-m-trifluor-metil-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-p-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-m-trifluor-metil-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 137 - 138 °C 3-p-fluor-fenil-5-(4-hidroxi-4-m-trifluor-metil-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 147 - 148 °C 3-p-klór-fenil-5-(4-hidroxi-4-m-trifluor-metil-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, 3-m-trifluor-metil-fenil-5-(4-hidroxi-4-m-trifluor-metil-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 114 - 116 °C • ·· · · ·· · ··· · · · ··· • · · · · ·· ·« ···· ··
-313-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(4-hidroxi-4-m-trifluor-metil-fe nil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-fenil-5-(4-benzil-4-hidroxi-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-fenil-5-(4-benzoil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-m-tolil-5-(4-benzoi1-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 104 - 105 °C
3-o-metoxi-fenil-5-(4-benzoil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-m-metoxi-fenil-5-(4-benzoil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, hidroklorid, op.: 261 - 263 °C (bomlik)
3-p-metoxi-fenil-5-(4-benzoil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-οπ, op. : 130 - 132 °C
3-p-fluor-fenil-5-(4-benzoil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on,
3-p-klór-feni1-5-(4-benzoil-piperidino-metiD-oxazolidin-2-on
3-m-trifluor-metil-fenil-5-(4-benzoil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(4-benzoil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 131 - 133 °C
3-fenil-5-/4-(2-oxo-benzimidazolin-l-il)-piperidino-metil7-oxazolidin-2-on
3-m-tolil-5-/4-(2-oxobenzimidazolin-2-i1)-piperidino-metil_7-oxazolidin-2-on, op. : 210 - 212 °C
3-o-metoxi-fenil-5-/4-(2-oxo-benzimidazolin-l-il)-piperidino-metil.7-oxazolidin-2-on • · · ·
• · ··
- 32 3-m-metoxi-fenil-5-/4-(2-oxo-benzimidazolin-l-il)-piperidino-metitl/-oxazolidin-2-on, op.: 168 - 170 °C
3-p-metoxi-fenil-5-/4-(2-oxobenzimidazolin-1-i1)-pipéri dino-metil7-oxazolidin-2-on, op.: 211 - 212 °C < 3-p-fluor-feni1-5-/4-(2-oxo-benzimidazolin-1-il)-piperidino-meti/7-oxazolidin-2-on, op.: 216 - 217 °C 3-p-klór-fenil-5-/4-(2-oxo-benzimidazolin-l-il)-piperidino-meti/7-oxazolidin-2-on,
3-m-trifluor-meti1-fenil-5-/4-(2-oxo-benzimidazolin-1-il)-piperidino-meti/7-oxazolidin-2-on, op.: 195 - 196 °C
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-/4-(2-oxo-benzimidazolin-1-il)-piperidino-meti/7-oxazolidin-2-on, op.: 199 - 201 °C
3-fenil-5-/4-(2-tioxo-benzimidazolin-l-il)-piperidino-metil7-oxazolidin-2-on,
3-m-tolil-5-/4-(2-tioxo-benzimidazolin-l-il)-piperidino-meti/7-oxazolidin-2-on,
3-o-metoxi-fenil-5-/4-(2-tioxo-benzimidazolin-l-il)-piperidino-metil7~oxazolidin-2-on,
3-m-metoxi-fenil-5-/4-(2-tioxo-benzimidazolin-l-il)-piperidino-meti/7-oxazolidin-2-on
3-p-metoxi-fenil-5-/4-(2-tioxo-benzimidazolin-l-il)-piperidino-meti/7-oxazolidin-2-on
3-p-fluor-feni1-5-/4-(2-tioxo-benzimidazolin-l-il)-piperid i η o-me t i17-oxazolidin-2-on
3-p-klór-feni1-5-/4-(2-tioxo-benzimidazolin-1-il)-piperidino-metil7-oxazolidin-2-on, ··· · • · · · · ·· · 4 4 4 4 4 4 ·
- 33 3-m-trifluor-metil-feni1-5-/4-(2-tioxo-benzimidazolin-1-il)-piperidino-meti/7-oxazolidin-2-on
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-/4-(2-tioxo-benzimidazolin-l- i 1) - p i p e r i d i η o - m e t i V - o x a z ο 1 i d i n - 2 - ο n l-fenil-4-oxo-8-(3-fenil-oxazolidin-2-on-5-il-metil)-1,3,8-triaza5piro/4, 5/dekán, l-fenil-4-oxo-8-(3-m-tolil-oxazolidin-2-on-5-il-metil)-1,3,8-triazaspiro/4,57dekán, op.: 166 - 168 °C l-fenil-4-oxo-8-(3-o-metoxi-fenil-oxazolidin-2-on-5-il-metil)—1,3,8-triazaspiro/4,/7dekán l-fenil-4-oxo-8-(3-m-metoxi-fenil-oxazolidin-2-on-5-il-metil )-l, 3,8-triazaspiro/4 ,_57dekán, op.: 157 - 158 °C l-fenil-4-oxo-8-(3-p-metoxi-fenil-o xazolidin-2-on-5il-metil)-l,3,8-triazaspiro/4 ,/7dekán, op.: 192 - 193 °C l-fenil-4-oxo-8-(3-p-fluor-fenil-oxazolidin-2-on-5-il-metil)-l,3,8-triazaspiro/4,5/dekán, op.: 220 - 222 °C l-fenil-4-oxo-8-(3-p-klór-fenil-oxazolidin-2-on-5-il-metil)-l,38-triazaspiro/4, 5/dekán l-fenil-4-oxo-8-(3-m-trifluor-metil-fenil-oxazolidin-2-on-5-il-metil)-l,3,8-triazaspiro/4, 5/dekán, op.: 188 - 190 °C
1-feni1-4-oxo-8-/3-(3,4-dimetoxi-fenil)-oxazolidin-2-on-5-il-metil7-l,3,8-triazaspiro/4,57dekán, op.: 192 - 194 °C ·«· ··· · · · • · · · · ·· ·· ···· ··
2. Példa
1,92 g 5-amino-metil-3-fenil-oxazolidin-2-on (előállítása: fenil-izocianát és 1,3-diklór-2-propanol reakciójával alumínium-klorid jelenlétében, amikoris N-fenil-karbaminsav-(l,3-diklór-2-propil-észter)-t nyerünk, amelyet kálium-hidroxid jelenlétében 100 °C hőmérsékleten ciklizálunk, ekkor 5-klór-metil-3-fenil-oxazolidin-2-ont nyerünk, amelyet ftálimid-káliummal reagáltatunk, majd hidrolizálunk), és 2,15 g 1,5-diklór-3-fenil-2-pentént 40 ml aceton és 40 ml víz elegyében 24 órán át forralunk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon 3-fenil-5-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-l-metil)-oxazolidin-2-ont nyerünk.
3. Példa
4,41 g 1 —(3-p-metoxi-fenil-oxazolidin-2-on-5-il-metil)-4-fenil-piridinium-bromidot (előállítása: 3-p-metoxi-fenil-5-bróm-metil-oxazolidin-2-onból és 4-fenil-piridinből) feloldunk 50 ml 1 n nátrium-hidroxidban, hozzáadunk 1 g nátrium-bór-hidridet 20 ml vízben oldva, és 3 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. A szokásos feldolgozás után nyerjük a kívánt vegyületet: 3-p-metoxi-fenil-5-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridil-l-metil)-oxazolidin-2-on-t.
4. Példa g 3-p-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-ont 10 ml 1 n sósavval 2 • · · · · · · • · · · ·· ·· ···· · órán át 100 °C hőmérsékleten melegítünk, majd a szokásos feldolgozás után nyerjük a kívánt vegyületet: 3-p-metoxi-fenil-4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-l-metil)-oxazolidin-2-on.
5. Példa
3,56 g 4-hidroxi-l-(2-hidroxi-3-p-metoxi-anilino-propil)-4-fenil-piperidin (előállítása: p-metoxi-anilin és 2,3-epoxi-propionsav-etil-észter reagáltatásával, a kapott 2-hidroxi-3-p-metoxi-anilino-propionsav-etil-észter lítium-alumínium-hidrid redukálásával, a kapott 3-p-metoxi-anilino-l,2-propán-diol dehidratálásával, majd 4-hidroxi-4-fenil-piperidinnel való reagáltatásával) és 1,4 g dietil-karbonátot 50 ml DMF-ben 4 órán át 120 °C hőmérsékleten melegítünk, amikor a szokásos feldolgozás után nyerjük a kívánt vegyületet: 3-p-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 141 - 143 °C.
6. Példa g 3-p-metoxi--feni1-5-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil-l-metil)-oxazolidin-2-on és 10 g piridin-hidroklorid keverékét 3 órán át 160 °C hőmérsékleten keverjük, amikoris a szokásos feldolgozás után a kívánt vegyületet nyerjük: 3-p-hidroxi-fenil-5-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-1-metil)-oxazolidin-2-on.
7. Példa
3,8 g 3-p-metoxi-fenil-5-(4-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-ont 50 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendálunk, majd 50 ml 1,2-diklór-etánban oldott 15,6 g dimetil-szulfid-bór-tribromid-komplexhez adagoljuk forrás közben, további 30 percen át forraljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon nyerjük a kívánt vegyületet: 3-p-hidroxi-fenil-5-(4-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on.
8. Példa
Az 1. példához hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő:
3-p-metoxi-fenil-5-(4-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 154 - 156 °C
3-p-fluor-fenil-5-(4-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 143 - 145 °C
3-p-hidroxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-metoxi-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 136 - 138 °C
3-p-hidroxi-fenil-5-(4-p-metoxi-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 137 - 138 °C
3-p-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-trimetil-acetoxi-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 170 - 172 °C
3-p-metil-tio-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-metoxi-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 137 - 139 °C
3-p-metil-szulfinil-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-metoxi-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 161 - 162 °C
3-p-metil-szulfonil-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-metoxi-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 212 - 213 °C 3-p-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-klór-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 142 °C (bomlik) 3-p-acetamido-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-metoxi-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 235 - 237 °C 3-p-acetamido-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-klór-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, op.: 230 - 232 °C
9. Példa
Az 1. példában leírtak szerint a következő vegyületeket állítottuk még elő:
3-p-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on, (S-(-)-alak, op.: 154 - 155 °C; tfj™ -14,2° (kloroform) R-(+)-alak, op.: 156 - 157 °C; /77g° +14,6° (kloroform) 3-p-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-metoxi-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on,
S-(-)-alak, op.: 136 - 138 °C; //7g° -12,9° (kloroform) R-( + )-alak, op.: 137 - 138 °C; /£7q° +13,7° (kloroform) 3-p-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-klór-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on,
S-(-)-alak, op.: 140 - 141 °C; //7§° -13,9° (kloroform)
R-(+)-alak, op.: 140 - 141 °C; Z£7g° +12,8° (kloroform).
A kiindulási vegyületeket a következőképpen állítottuk elő:
Az R-(-)- illetve S-(+)-l,2-0-izopropilidén-glicerint p-toluolszulfonil-klorid/piridin eleggyel reagáltatunk, a kapott olajos p-toluolszulfonátot p-metoxi-anilinnel reagáltatjuk, amikoris olajos állapotú 2,2-dimetil-4-p-metoxi-anilino-1,3-dioxolánt nyerünk. Ebből savas hidrolízissel nyerjük a két epimert: l-p-metoxi-anilino-propán-2,3-diol (R-alak, op.: 74-77 °C; /^7q° +11,8° (kloroform); S-alak, op.: 79 - 80 °C;
= -12,8° (kloroform), amelyeket dietil-karbonát/nát- i rium jelenlétében a következő epimerekké alakítunk: 3-p-metoxi-fenil-5-hidroxi-metil-oxazolidin-2-on (R-alak, op.: 164 - 165 °C; /£7g° = -49,8 (DMSO); S-alak, op.: 163 - 164 °C; /*7g° = +51,4° (DMSO), majd ezekből metánszulfonil-klorid/piridin jelenlétében nyerjük a megfelelő metánszulfonátokat: (R-alak, op.: 149 - 150 °C; //7q° = -54,6° (DMSO); S-alak, op.: 150 - 151 °C; /Z7q° = +56,5° (DMSO).
A következő példákban a (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be.
A Példa
Tabletta készítmény kg 3-p-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-p-klór-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-ont elkeverünk 4 kg laktózzal, 1,2 kg burgonya-keményítővel, 0,2 kg talkummal és 0,1 kg magnézium-sztearáttal, majd ismert módon tablettákká sajtoljuk. Ily módon 10 mg hatóanyagot tártál• · · ·
- 39 mazó tablettákat nyerünk.
B Példa
Drazsé készítmény
Az előző A példánál leírtak szerint járunk el, majd a kapott tablettákat szacharózt, burgonya-keményítőt, talkumot, tragantot és színezék anyagot tartalmazó bevonattal látjuk el.
C Példa
Kapszula készítmény kg 3-p-metoxi-fenil-5-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-ont ismert módon kemény zselatinkapszulákba töltünk, minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
D Példa
Ampulla készítmény kg 3-p-fluor-fenil-5-(4-benzil-piperidino-metil)-oxazolidin-2-on-hidrokloridot feloldunk 60 liter kétszer desztillált vízben, sterilen szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, majd sterilen lezárjuk. Minden ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz .
A fentiekhez hasonlóan olyan tabletta, drazsé, kapszula és ampulla készítményt is előállíthatunk, amelyek egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák.
Claims (2)
1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, vagy fluor-, klór-, brómatom vagy hidroxilvagy trifluor-metil-csoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet - a képletben
Ox jelentése g) általános képletü csoport,
X1 jelentése X vagy Nh^-csoport,
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy hidroxilcsoport, vagy hidroxilcsoporttá alakítható reakcióképes csoport, és r! jelentése a fenti ···· · · ··· • · · · · • · ·· ·*·· ··
- 41 egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben
2 3 1
X és X jelentése azonos vagy különböző és ha X = NF^-csoport, mindegyik jelentése X, egyébként együttesen NH-csoportot jelentenek, és
R jelentése a fenti reagáltatunk, és/vagy egyébként egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyik egy vagy több hidrogénatomja helyén egy vagy több redukálható csoportot és/vagy egy vagy több további C-C- és/vagy C-N-kötést tartalmaz, redukálószerrel kezelünk, és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R jelentése a') vagy a) általános képletű csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben
R3 jelentése h) vagy i) általános képletű csoport, a képletekben azegyik E jelentése X, CN vagy NF^-csoport, a másik E jelentése hidrogénatom és Ox, R és X jelentése a fenti egy HE-csoport hasítására alkalmas szerrel kezelünk, vagy egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R és RÍ jelentése a fenti - egy reakcióképes szénsav-származékkal reagáltatunk, és/vagy adott esetben valamely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületben az O-alkil-csoportot 0H-csoport képzése közben hasítunk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet redukcióval egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk, • · · · · · • · · · 9 ·· ·· ···· ··
- 42 és/vagy bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk.
1 2
R és R jelentése egyaránt szubsztituálatlan vagy egykétszeresen 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil- és/vagy alkil-szulfonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi- és/vagy alkanoil-amino-csoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxil- és/vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenil-, benzilvagy egy- vagy két gyűrűs, 1-4 heteroatomot tartalmazó heteroaril-csoport,
3 4
R és R mindegyikének jelentése hidrogénatom, vagy
1. Eljárás (I) általános képletü új oxazolidi- non-vegyületek, valamint sóik előállítására - a képletben
R jelentése a) - f) általános képletü csoport,
Z jelentése 0 vagy S,
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, 1. igénypont f szerinti eljárással előállított (I) általános képletű *
( vegyületet, vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját
- a képletben R és R^ jelentése az 1. igénypont szerinti gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük, és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873723797 DE3723797A1 (de) | 1987-07-18 | 1987-07-18 | Oxazolidinone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50813A true HUT50813A (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=6331852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883706A HUT50813A (en) | 1987-07-18 | 1988-07-15 | Process for producing oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4970217A (hu) |
| EP (1) | EP0300272B1 (hu) |
| JP (1) | JPH01163177A (hu) |
| KR (1) | KR890002060A (hu) |
| AT (1) | ATE80627T1 (hu) |
| AU (1) | AU616185B2 (hu) |
| DE (2) | DE3723797A1 (hu) |
| ES (1) | ES2052640T3 (hu) |
| HU (1) | HUT50813A (hu) |
| ZA (1) | ZA885189B (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4005371A1 (de) * | 1990-02-21 | 1991-08-22 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| AU618177B2 (en) * | 1990-03-27 | 1991-12-12 | Biomin Technologies Sa | Biological oxidation of sulfide ore |
| US5066663A (en) * | 1990-05-21 | 1991-11-19 | Warner-Lambert Company | Substituted-hetero-cyclopentanones and cyclopentenones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors |
| DE4017211A1 (de) * | 1990-05-29 | 1991-12-05 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| EP0623615B1 (de) * | 1993-05-01 | 1999-06-30 | MERCK PATENT GmbH | Substituierte 1-Phenyl-oxazolidin-2-on Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| DE4324393A1 (de) * | 1993-07-21 | 1995-01-26 | Merck Patent Gmbh | 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate |
| DE4332384A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III |
| DE4425613A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone |
| DE4425612A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-04-04 | Bayer Ag | 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone |
| US5691323A (en) * | 1995-05-12 | 1997-11-25 | Merck & Co., Inc. | Muscarine antagonists |
| DE4439846A1 (de) * | 1994-11-08 | 1996-05-09 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| DE19504954A1 (de) * | 1995-02-15 | 1996-08-22 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| HRP960159A2 (en) * | 1995-04-21 | 1997-08-31 | Bayer Ag | Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms |
| DE19531321A1 (de) * | 1995-08-25 | 1997-02-27 | Merck Patent Gmbh | Piperidinylmethyloxazolidinone |
| DE19707628A1 (de) | 1997-02-26 | 1998-08-27 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DE19739332C1 (de) * | 1997-09-09 | 1998-11-26 | Merck Patent Gmbh | Piperidinylmethyloxazolidinon-Derivat |
| HUP0004321A3 (en) * | 1997-12-04 | 2002-04-29 | Sankyo Co | Alicyclic acylated heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| MXPA02002749A (es) * | 2001-03-27 | 2002-10-28 | Warner Lambert Co | Derivados de ciclohexilamina como antagonistas del subtipo selectivo del n-metil-d-aspartato. |
| US7141588B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| US7538107B2 (en) | 2006-08-15 | 2009-05-26 | Wyeth | Oxazinan-2-one derivatives useful as PR modulators |
| US7649007B2 (en) * | 2006-08-15 | 2010-01-19 | Wyeth Llc | Oxazolidine derivatives as PR modulators |
| TW200815428A (en) | 2006-08-15 | 2008-04-01 | Wyeth Corp | Oxazolidone derivatives as PR modulators |
| US7652018B2 (en) * | 2006-08-15 | 2010-01-26 | Wyeth Llc | Imidazolidin-2-one derivatives useful as PR modulators |
| CL2008001002A1 (es) | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
| CN103570640A (zh) * | 2012-07-30 | 2014-02-12 | 华东师范大学 | 一种由二氧化碳一锅法直接制备噁唑烷-2-酮类化合物的方法 |
| CN104341369A (zh) * | 2013-08-01 | 2015-02-11 | 华东师范大学 | 噁唑烷-2-酮类化合物的制备方法 |
| WO2018087062A1 (de) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | Covestro Deutschland Ag | Verfahren zur herstellung von triaryl-organoboraten |
| TW201833122A (zh) | 2016-11-09 | 2018-09-16 | 德商科思創德意志股份有限公司 | 製備三芳基有機硼酸鹽的方法 |
| US11242360B2 (en) | 2016-11-09 | 2022-02-08 | Covestro Deutschland Ag | Process for the manufacturing of triaryl-organo borates |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL129025C (hu) * | 1965-04-29 | |||
| GB1222708A (en) * | 1968-10-22 | 1971-02-17 | Delalande Sa | Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation |
| DE2060816C3 (de) * | 1970-12-10 | 1980-09-04 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen |
| US3856962A (en) * | 1973-07-10 | 1974-12-24 | R Alphin | Anti-inflammatory agents |
| US4082755A (en) * | 1977-02-14 | 1978-04-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-[(Diarylmethyl)aminoalkyl]piperidimes |
| FR2500450A1 (fr) * | 1981-02-25 | 1982-08-27 | Delalande Sa | Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| AU607735B2 (en) * | 1987-05-07 | 1991-03-14 | A.H. Robins Company, Incorporated | Novel cyclic carbamate derivatives |
-
1987
- 1987-07-18 DE DE19873723797 patent/DE3723797A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-07-06 DE DE8888110754T patent/DE3874642D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-06 EP EP88110754A patent/EP0300272B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-06 AT AT88110754T patent/ATE80627T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-06 ES ES88110754T patent/ES2052640T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-11 AU AU18926/88A patent/AU616185B2/en not_active Ceased
- 1988-07-15 KR KR1019880008815A patent/KR890002060A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-07-15 HU HU883706A patent/HUT50813A/hu unknown
- 1988-07-15 US US07/219,634 patent/US4970217A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-18 ZA ZA885189A patent/ZA885189B/xx unknown
- 1988-07-18 JP JP63177246A patent/JPH01163177A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA885189B (en) | 1989-03-29 |
| ATE80627T1 (de) | 1992-10-15 |
| KR890002060A (ko) | 1989-04-07 |
| DE3723797A1 (de) | 1989-01-26 |
| AU1892688A (en) | 1989-01-19 |
| EP0300272A1 (de) | 1989-01-25 |
| JPH01163177A (ja) | 1989-06-27 |
| EP0300272B1 (de) | 1992-09-16 |
| ES2052640T3 (es) | 1994-07-16 |
| US4970217A (en) | 1990-11-13 |
| AU616185B2 (en) | 1991-10-24 |
| DE3874642D1 (en) | 1992-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT50813A (en) | Process for producing oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US8058277B2 (en) | Substituted indoles | |
| ES2241891T3 (es) | Derivados de quinazolona como antagonistas de receptores adrenergicos alfa-1a/b. | |
| US7816376B2 (en) | Cyclic amides | |
| US6310068B1 (en) | Benzonitriles and benzofluorides | |
| JPH0587506B2 (hu) | ||
| CZ287394A3 (en) | Imadazopyridazines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof | |
| WO1999032489A1 (en) | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions | |
| NZ236105A (en) | 6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4] diazapin-6-one (and thione) derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| AU640783B2 (en) | Oxazolidinones | |
| JP2886570B2 (ja) | 縮合ヘテロ環を有する化合物 | |
| CA2128380C (en) | 4-aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives | |
| HU180873B (en) | Process for preparing indolyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical preparations containing such compounds as active substances | |
| US5714502A (en) | Piperidinylmethyloxazolidinones | |
| EP0257616B1 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| JPH051061A (ja) | オキサゾリジノン | |
| US4665187A (en) | Certain 1,2,3,6-tetrahydro-pyridyl-N-lower-alkanoyl-pyridines as intermediates | |
| KR19990081970A (ko) | 중추신경계에 작용하는 약물로서 사용되는 1-피라졸-3-일-에틸-4-인돌-3-일-피페리딘 | |
| HU194555B (en) | Process for production of new derivatives of indole and medical preparatives containing them | |
| MXPA96003567A (es) | Derivados de la piperidinilmetiloxazolidin-2-ona | |
| US4906642A (en) | Pyridine derivatives | |
| JP2799892B2 (ja) | 新規な誘導体類 | |
| HU193196B (en) | Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical som positions containing thereof | |
| JP2005529073A (ja) | ５ｈｔ−１型受容体でアフィニティーを有するヘテロサイクリルメチルピペリジンおよび−ピペラジン | |
| IE922314A1 (en) | DECAHYDRO-8H-ISOQUINO[2,1-g][1,6]NAPHTHYRIDINE AND¹DECAHYDROBENZO[a]PYRROLO[2,3-e]QUINOLIZINE DERIVATIVES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |