HUT50441A

HUT50441A - Process for preparing therapeutic compositions reducing intraocular pressure

Info

Publication number: HUT50441A
Application number: HU881944A
Authority: HU
Inventors: David F Woodward
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 1987-02-27
Filing date: 1988-02-24
Publication date: 1990-02-28
Also published as: EP0283151A2; WO1988006448A1; AU1425388A; KR880009658A; ZA88963B; EP0283151A3

Description

A találmány tárgya eljárás az intraokuláris nyomást csökkentő gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagként prosztaglandinokat, közelebbről

PGF

2alfa

-észtereket még közelebbről a PGF_2a^^_a

9,11,15-triésztereit tartalmazzák.

A PGF

2alf a szülő vegyület jól ismert vegyület.

Ismeretes, hogy a P8F_2a^^_g és 1-helyzetű karbonsav-észterei az intraokuláris nyomásra hatnak, ha helyi kezelés útján a szembe jutnak /Bitó, L.Z.: Exp. Eye Rés. 38. 181 (1984)/. A PGF_2alfa 9,11,15-triacetátja több publikációból ismert, így például Lukács G. és munkatársai ismertetik a Tetrahedron Letters, 1_. 515 (1973) szakirodalmi helyen.

Felismertük tehát, hogy az (I) általános képletű prosztaglandin-észterek képesek az intraokuláris nyomás csökkentésére szembe juttatás esetén. Az (I) általános képletben

R^ jelentése 1-7 szénatomot tartalmazó acilcsoport és

R₂ jelentése hidroxilcsoport vagy -OR^ általános képletű csoport, és az utóbbiban R^ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy -0 X⁺ képletű csoport és az utóbbiban X⁺ jelen tése gyógyászatilag elfogadható kation.

A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként az említett (I) általános képletű vegyületeket tartal mazzák. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyá szati készítmények felhasználhatók a tűi magas okuláris nyomás kezelésére, közelebbről úgynevezett narrow angle glaukóma, open-angle glaukóma, műtét utáni és lézeres kezelés utáni trabeculectómia, és a szemben a magas nyomás következtében jelentkező egyéb tünetek kezelésére, valamint műtét előtti segédanyagként.

A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagként tehát egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

Visszatérve az acilcsoport kifejezésre, ez a csoport olyan -COR általános képletű csoportra utal, amelyben R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alifás csoport. Ez az R csoport egyenes vagy elágazó láncú, illetve telített vagy telítetlen lehet, bár előnyösnek tartjuk a nem elágazó alkilcsoportokat. A leggyakoribb jelentés itt az ecetsavból leszármaztathatő, -COCH-j képletű acetilcsoport.

A gyógyászatilag elfogadható kation kifejezés bármely olyan kationra utal, amely nem befolyásolja a szülő vegyület aktivitását, illetve nem ad annak bármiféle hátrányos vagy nem kívánt hatást gyógyászati alkalmazás esetén. Egy ilyen kation származhat bármely szervetlen vagy szerves bázisból. Lehet egyértékű vagy többértékű ion. Célszerű szervetlen ionok, így például nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumionok használata. Előnyös továbbá ammóniumsók, különösen mono-, di- és trialkil-aminokból vagy -etanol-aminokból leszármaztatható sók használata.

Sók képezhetők továbbá koffeinnel, tromethaminnal és hasonló molekulákkal is.

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a triészterek, amelyek képletében 2-4 szénatomot tartalmaz, különösen előnyös a triacetil-származék, azaz a (5Z,9alfa, 13E,15S)-9,11,15-triacetoxi-proszta-5,13-dién-karbonsav.

Az (I) általános képletű vegyületek tehát igen hatékonyan csökkentik az okuláris túlnyomást, miáltal nagyon jó eredményekkel használhatók fel narrow-angle glaukóma, open-angle glaukóma, műtét utáni és lézeres kezelés utáni trabeculectómia, a szemben a magas nyomás következtében jelentkező egyéb tünetek kezelésére, illetve műtét előtti adjuvánsként. Felismertük tehát, hogy a (IOP) csökkentésére.

P^^2alfa hidroxilcsoportjának acilezése igen jelentős hatással van az intraokuláris nyomás

A nem acilezett szülő vegyülethez, képest a triacetilezett származék azaz a PGF2_aif_a ^-h^ez kb. 10-szer hatékonyabb az IOP csökkentésére. Másképpen kifejezve, a triacetil-ész-

tér 0.	,01 % koncentrációban azonos hatékonyságú az intraoku-
láris	nyomás csökkentésében, mint a PG^alfa θ’'· ^58-05
data.	Ráadásul a triacil-észterek IOP csökkentő hatása lé-

nyegesen hosszabb időtartamú hatása.

mint a PGF_O

2alf a

A találmány szerinti vegyületek okuláris nyomáscsökkentő aktivitását úgynevezett pneumatonometriával mér hetjük .

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket a legcélszerűbben közvetlenül a szem üregbe juttathatjuk be, valamiféle szisztémás beadási mód helyett. Bármely szokásos okuláris alkalmazásra alkalmas készítmény, így például oldat, szuszpenzió, gél, kenőcs vagy nyújtott hatóanyagleadású inplantátum használható a hatóanyagnak a szemüregbe juttatására. Az ilyen típusú készítmények előállítása a szakirodalomból jól ismert módszerekkel történhet, példaképpen utalunk a Remington's Pharmaceutical Sciences című könyv 17. kiadására, amely a Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, amerikai egyesült államokbeli cég gondozásában jelent meg.

Az open-angle vagy narrow-angle glaukóma vagy bármely más korábban említett megbetegedés kezelése során a terápiás, azaz hatékony koncentráció az a koncentráció, amely egy emlősnél a megnövelt intraokuláris nyomást olyan értékre csökkenti, amely már normálisnak és fiziológiai szempontból elfogadhatónak tekinthető. Egy adott terápiás koncentráció éppen ezért az adott körülményektől függ, és többek között a kezelendő betegség súlyosságától, illetve a kezelendő személy kezelés irányában mutatott érzékenységétől függően változhat. Ezért tehát nem lehet egyetlen olyan terápiás koncentrációt megadni, amely bármilyen helyzetben a legmegfelelőbb, a legmegfelelőbb koncentrációt a szakorvos rutin kísérletezéssel állapíthatja meg. Elmondhatjuk azonban, hogy open-angle glaukóma kezelése esetén a 0,001 tömeg% és 0,5 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó okuláris készítmény hatékonyan csökkenteni fogja az intraokuláris nyomást fiziológiailag elfogadható értékre. A beadás történhet naponta egyszer vagy többször, a kezeléshez használt oldat koncentrációjától, illetve a kezeléshez alkalmazott triészter aktivitásától függően.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények hatóanyagát képező (I) általános képletű vegyületek a szakirodalomból jól ismert módsze rekkel állíthatók elő, közelebbről az észterképzésre ismert módszereket alkalmazhatjuk. így például úgy jár hatunk el, hogy a PGF_2glfa parens vegyületet egy alkalmas savkloriddal vagy savanhidriddel kezeljük oldószerben, így például piridinben. Ezt a módszert Green, T.W. ismerteti a Protective Groups in Organic Synthesis című köny vének 53-55. oldalain, mely könyv a John Wiley and Sons kiadó gondozásában New Yorkban 1981-ben jelent meg.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa (5Z,9alfa,13E,155)-9,11,15-triacetoxi-proszta-5,13-dién-karbonsav ml-es, kiszárított gömblombikot felszerelünk mágneses keverőrúddal és olyan visszafolyató hűtővel, amelyet egy, ásványolajjal töltött mosóval kapcsolunk össze a nedvesség és a levegő kizárása céljából. Az edénybe bemérünk 2 ml, 4A típusú molekulaszita fölött szárított piridint, 2 ml ecetsavanhidridet és 54,5 mg (0,154 mmól) ^^^2alfa^-^* & ^reakcióelegyet 50 °C-on tartjuk 2 órán át, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradt halványsárga óla jat feloldjuk 5 ml etil-acetátban, majd a kapott oldatot 2 ml IN sósavoldattal mossuk, amikor annak pH-értéke 3-ra áll be. Az etil-acetátos fázist ezután 2 ml vízzel, majd 2 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott színtelen olajat Whatman M-9 márkanevű töltettel töltött, 10 mm x 50 cm méretű ODS-2 oszlopra visszük fel, majd nagynyomású folyadékkromatografálást végzünk metil-cián és víz 70 : 30 térfogatarányú elegyével, 4 ml/perc sebességgel végezve az eluálást és az eluátum frakciók elemzését a törésmutató alapján hajtjuk végre. így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában. A trimetil-szilil-származék (^^Η^θΟθδϊ) tömegspektrum-elemzése a cím szerinti szerkezetet igazolja: 552 (m/e), 537, 492, 432, 372.

Hasonló módon eljárva, de a megfelelő savanhidridet vagy savkloridot alkalmazva állíthatók például elő a következő vegyületek:

(5Z,9alfa,13E,15S)-9,ll,15-triproprionil-oxi-proszta-5,13-dién-karbonsav és (5Z,9alfa,13E,15S)-9,ll,15-tributiril-oxi-proszta-5,13-dién-karbonsav.

2. példa

PGFp_gij_a és triacetil-észtere által kifejtett IOP-hatás

New Zealand-Dutch Beit Cross nyulaknál

A címben említett fajtájú nyulaknál mérjük 0,1

2alfa % koncentrációjú oldat formájában alkalmazott PGF

I0P-hatását 0,01 Vos oldat formájában hasznosított

PGF2_aifa^_9jll,15-triacetil-é^szter hatásával együtt.

Az intraokuláris nyomást ébren lévő állatoknál pneuma tonometriásan mérjük. Mindegyik kísérlethez 9 állatot használunk. A kísérletsorozat során kapott adatokat az

1. táblázatban adjuk meg. A táblázat adataiból látható, hogy a PGF_2glfa

-9,11,15-triacetil-észter aktivitása

10-szerese a PGF_2a^j_a aktivitásának.

	1. táblázat
^{A PGF}2alfa	és a 9,11,15-triacetil-észtere hatásá-

nak összehasonlítása nyulaknál az intraokuláris nyomásra

0,01 % triészter 0,1 ¾ PGF_2ai_fa

Óra Teszt Kontroll Teszt Kontroll

	I0P	(SEM)	I0P	(SEM)	I0P	(SEM)	I0P	(SEM)
0	24,39	(0,92)	23,56	(0,86)	21,67	(0,88)	21,17	(0,9)
0,5	24,67	(0,40)	24,78	(0,46)	23,00	(0,62)	23,17	(0,5)
1,0	23,56	(2,14)	23,06	(0,78)	24,00	(0,51)	22,50	(0,6)
1,5	22,72*	(0,66)	23,39	(0,49)	24,35	(0,56)	22,83	(0,9)
2,0	21,33*	(0,91)	24,44	(0,6)	22,67	(0,77)	23,42	(0,5)
2,5	20,83*	(0,88)	25,33	(0,55)	20,92	(0,80)	24,00	(0,6)
3,5	22,22*	(0,66)	25,44	(0,49)	19,50*	'(0,57)	24,00	(0,4)
4,5	23,28	(0,79)	26,28	(0,97)	20,75	(0,80)	24,58	(1,0)

*p < 0,05

4. példa

A PG^alfa ^a , 11,15-triacetil-észtere hatásának tartósságát vizsgáljuk macskáknál. Mindkét vegyüle tét 0,1 %-os oldata formájában hasznosítjuk, elsősorban abból a célból, hogy a

PGFzaifg esetében is mérhető le-

gyen a hatás. A	kapott eredményeket a 2. táblázatban fog-
laljuk össze. Miként a táblázat adataiból látható, a tri-
acetil-észter esetében az	intraokuláris nyomás csökkenté-
sében kifejtett	aktivitás	jelentős különbségeket mutat ke-
zeletlen és kezelt szem esetében egy óra és 24 óra közötti
időtartamban (az	utóbbi volt a legkésőbbi vizsgálati idő-
pont),, míg a parens PF^aifa esetében jelentős különbség
csak 1 és 4 óra	között észlelhető.
	2.	táblázat
0,1 % PGF	2alfa ⁽²⁵	/Ul) topikális hatása az intra-
okuláris	nyomásra	macskáknál (n = 5)
Óra	Teszt	Kontroll
	I0P	I0P
-0,5	19,7	20,0
0,0	19,8	19,8
0,5	18,2	21,3
1,0	15,4*	20,5
2,0	14,5*	19,8
3,0	15,3*	20,1
4,0	16,7*	18,8
6,0	21,5*	20,9
24,0	19,8	20,2

0,1 %-os triacetil-PGF_2alfθ (25 ^ul) topikális hatása az intraokuláris nyomásra mar.s10 kéknél

Óra	Teszt I0P	Kontroll I0P
-0,5	21,2	21,5
0,0	20,6	21,0
0,5	18,6	20,2
1,0	17,9*	21,1
2,0	17,0*	21,2
3,0	18,0*	22,6
4,0	17,8*	21,2
6,0	18,8*	24,2
24,0	20,0*	22,5

Z.

Claims

1. Eljárás olyan optalmikus gyógyászati készítmények előállítására, amelyek csak topikális alkalmazásra alkalmasak, azaz orális alkalmazástól és injektális alkalmazástól eltérő alkalmazásúak, azzal jellemezve , hogy legalább egy (I) általános képletei prosztaglandin-származékot - a képletben

R^ jelentése 1-7 szénatomot tartalmazó acilcsoport és

R2 jelentése hidroxilcsoport vagy -OR^ általános képletü csoport, és az utóbbiban R^ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy -0 X⁺ képletü csoport és az utóbbiban X⁺ jelentése gyógyászatilag elfogadható kation optalmológiailag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal keverünk össze és optalmikus készítménnyé alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy valamely, az 1. igénypontban megadott (I) általános képletü vegyület optalmikusan beadható oldatát szemcseppek kijuttatására alkalmas tartályban hasznosítunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy kenőcsöt készítünk.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletü vegyületet használunk, amelynek kép- létében 2-4 szénatomot tartalmaz.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R^ jelentése acetilcsoport és R£ jelentése hidroxilcsoport, azaz (5Z,9alfa,13E,15S)-9,ll,15-triacetoxi-proszta-5,13 dién-karbonsavat használunk.