HUE026691T2 - Piridazinon vegyületek és felhasználásuk DAAO inhibitorokként - Google Patents

Piridazinon vegyületek és felhasználásuk DAAO inhibitorokként Download PDF

Info

Publication number
HUE026691T2
HUE026691T2 HUE12753164A HUE12753164A HUE026691T2 HU E026691 T2 HUE026691 T2 HU E026691T2 HU E12753164 A HUE12753164 A HU E12753164A HU E12753164 A HUE12753164 A HU E12753164A HU E026691 T2 HUE026691 T2 HU E026691T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
rti
ethyl
group
compound
Prior art date
Application number
HUE12753164A
Other languages
English (en)
Inventor
William Farnaby
Charlotte Fieldhouse
Katherine Hazel
Catrina Kerr
Natasha Kinsella
David Livermore
Kevin Merchant
David Miller
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1114399.7A external-priority patent/GB201114399D0/en
Priority claimed from GB201118658A external-priority patent/GB201118658D0/en
Priority claimed from GBGB1203533.3A external-priority patent/GB201203533D0/en
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of HUE026691T2 publication Critical patent/HUE026691T2/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Ezen találmány piridazinon szÉmpfefe-a, eljárásokra készlönéuyokra, ezeket tarmlrnaxó gyógyszerészeti kompozíciókra és felhasználásukra terápiában vonatkozik, különösen az állapotok kezdésében vagy megérzésében, amelyek kapcsolddnak m D--amino sav oxidáz enzimhez (DAAO). A htpr logáminfg dmeletialÄä a ádzoifofoa gyógyszer íetfodezisi évtizedek óta és olyan gyo^xeket adóit, mjp efozapfo és oíanzapin. Noha ezek tgyégpeerék nagyon featéköiíyak tudnak lenni askizoMnia pozitív saimptómáá ellen és jdentisen segített sok pádensnek, ezek nem jelentik a teljes választ, kevesebb hatással vagy teás nélkül a betegség népi# vagy kognitiv aspektusai ellen és nenÉ ^váaatoftpdli^Mi·poklokkal egyes esetekben, Alternativ hipotézisek között a hiper glníamaterg éimdetndt sok érdeme van az első valós bizonyítékkal, amely PCF (hmeyciMm), MK8S1 vagy ketamjn, közvetlen N-metiND-aszpettat (NM! « \l reeepío' anugomsaik idhasmàllaival, smelyei képesek skizofréniaszero szimptómák előállítására egészséges emberi önkemesekhen vagya klinikaitOnetéksil;pàhÉiÂ. slimÉ^iá|tó^iSékben:x'PgyanÄöjym NMDÁ receptor direkt modulációja agonistákat használva nem bizonyolt sikeresnek exeitotoxieitással (neurotranszmnter által túlzott stimuláció ), amely mm kívánatos mellékhatásokhoz vezeteti. Egy alternatív megközelítés koagomsták célba vétele NMDA receptor aktiválásra.Izek gíictn és szerin (D-SER), Kísérletek MMDA receptor aktivitás javítására glicht Muszjaotet inhibitorok felhasználásával, amelyek klinikai vegyíldékei termeltek |dememjéieri!eg nem forgalmazott gyógyszerek). D-SER egy koagonists még nagyobb hatoképességgél, mim glicia és D-SER modulációja alternatív stratégia lehel. D«SER szintek növelésinek egy útja DAAO aktivitásának csökkentése* az enzim, amely eltávolítja a sxinapiikus hézagból, aktivitásának csökkentése. DAAO enzim inhibitorok, szakatntlag ismertek.léidén! * Adage el al„ European Heimopsychofarmacology 2ik)8,18, 200-214 ldri AS-IS7278, egy kis molekulájú íPAAC) enzim ioMbítot Hasonlóan. Sprtey el liÄpmc & Medicinal Chemistry
Lettem, 200$, 18, 3386-3391, bemutatta, begy: molekulák, amelyek kis heteroeüdikus gyürikel: tartdmálnak* amelyek el vannak látva egy karboxilssv csoporttal, iohibitâljâk a DAAO enzimet. DAAO inhibitorok, amelyek élféériltk:a karhoxílsav csoportot, Ferraris et al, I Med, Chem, 2008,5L 3157-3359 és Duphmtiar et ul, I, Med. Chem. 2009.52, J57#3S85>: Utal OAAQ «Ällinhibilo^k további Bméàm .#. SepraeoÉNői van leírva WO 2008/0894S3~han. WO 200S/H53S1 Idr szubsztít#lt;|».áÍmi^«:v®^ÍteM· At gioMnsmniàa inhibitorokat
Fe!M«öök vegyietek f| osltalyát. amelyek DAAQ enzim vâMtmk* mëàytknsk kívémim aktivitási profilja vas. Exes találmány saetmő vegyülotÄek megvan a:« előnyös kaMiigmségm MfôiÂvnàsà ls/vagy íajánakokioedkai mlafőonsápl, lseea jbalálmánnyal ösaPángban, képlet (I) smhnti vegyület van rendetkeaésm bocsátva
m altot
Ev egy hidrogén vagy fluor m<m Minomteül csoport; R2 egy csoport I-Y-E3: X és ¥ mindegyik függetlenül egy kötés, egy oxigén atom vagy egy csoport ~C(0>, -S(O)«, ~C(Ö}NR4, ~S(Ö}2Nld -NI:4,
lïgRltfy feltéve. hogy X és ¥ mindkettő o^de|jÖe|;:ö«-.feÍI^A fitéve* shop X és Y mindkettő más, mint kötés, akkor X és Y legalább egyike -CR4R**f n Ö, 1 vagy 2; mindegyik R4 függetlenül egy hidrogén atom vagy egyi GÄÄi I vagy CYOg háloalki! csoport; mindegyik R* higpientl egy hidnegén atspm, sgyCfQ aikil vagy Q<k Moalkii csoport vagy “CB-; R* egy S«IÛ tagd feilte« vagy telítetlen karbooildikas vagy ketÄÄikas gyűrű «te^. a gyűrő eeÄzer maga spáönátísan sznpziíaálíleplábls agy m$mátummk itóiely ki van választva következők közül: halogén, hidrofil, cím%öxös Ci~€k alkil, €3-€a alkeeit, €;*€$ haioalklk C>CV hidroxialkil, €rC§ éœ, CrCeMoalkökg C^Q; alkiltio, CrC-6 alkilszulíinli, CrQ alkilszwIÄlil, C>^ alkllkarböttil, €*?£*> alkilkafeemlosi CrQ alkoztkarbőit, amlnö fKI|), *€ÖN(R*fcs <VQ aikilatmmg I« (CrCf; aükiI)aro«K\ CVQ äkloalMl, CrC* eikioÄfhki Gs-Cfc ÄoaUfceÖl* -[<% (CB^-O-R7 és egy 4-6 tagé teilte«: vagy telítetlen kefemctklikp ;g^tf: (ü|sfeoaálisan szuhsztituált legalább egy szubszdtüenssei, ki ysmválasziva kiyefeezll;:fcük CrClr alkil és CK* alköttl); mindegyik R" tuggeiénii egy hidrogén atom vagy egy €r€$ alkil csoport; p 0 vagy 1; q l, 3 vagy 4; és Ü’ egy CVCs alkil csoport; vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható seja. Ízen lelrât^JmnfeziusähaneP^ defimáljuk, egy alkil, alkeoii vagy
alüni! sztiisztitnens csoport vagy egy alkil alkenll vagy alkfeil trtaradék egy sztfesztitaena osoportham leket egyenes vagy elágazó, €îƧ alkil csoportok/marsdéktÉ: példát tartalmazzák a következőket: meil, étik propik 2-metU-i'propik 2~mfeiI~2~gropiL :2*mstlM~bu«), 3»me«hí«butik 24nfeik3-bü«l, 252^iimenM-pmpiL 2>->meti-pemik J>· metil-Iypentils: 4-metiI~1:-pentt:k 2*nfep<2->pemil 3~meiil ~2feeptlk 4~nmíil*2~peaiii, 2,2" drmet.il*febutd:. ké-dlméiklvbtttil, 2-etü»1-hetik n-butil, Izobutil, fere^tl, n-pemiis Izopeniil eeopentii es febekfk tartalmazzák a
következőket:; mmk propnil, l~boteni!, 2~«nfemk 1-pepfenlk l~hmenil, feS^Ätdietitl, l,3*pentadieml 1,4-pentadieüil és I-hezadienll. OrC« aikinü csiyaoPok/maradekök tatfelmazzákaMfecikezoket: eanll, propmii, 1 --butim!, l-barmil, 1 -peníinil és 1 4mximT pasorűéao egy alkiés c^iSaeŐ Miét egyenes vagy elápm CrQ alkiién w|>ortok./îô»a4ékÂ';fèe^^^^Â: a következőket: medfem etilem g-peaplm g~ butiiéu, n-pentüén, n-hexüén, l-metiletüéo, 2-metuetiiéü, l^áímetíledlén, l-etllefliéu, 2 -oolehlen, 1-, 2* vagy 3-meíilpropik»ő és l~s 2- vagy 3«diIpropiIéh<
Egy Cj«Cé Moaikil vagy C.rCf5 halodkoxi szubsztiiitens csoport/maxadék tartalmasa» a itetkeMkefe lupMbh egy halogén atom, például egy, keltő, Mrem, «égy vagy öt halogén atomot, amelynek példái tartalmaink a löeatkeKoket: feommtik dllüötmetíl, tóieornietil deotmefoxi, difkor.meto.el, triiluormotoxl vágy peptaliuonml Így CrkV ht4tmiaiktlÄbsiik»iS ésopoilmérádék tartalmazza a következőket: JepllEb egy hídroxil eapport, például égy, kettő, három vagy négy hMmxih«jp*tök, amelypel.péidli tartalmazzák a következőkéi : -ORCllL - aïjCTîCHÂ -OldOIDCH 0Ï» ClhCH,)OE es ΓΗ(ΠοΟΙΙ)·· Âxaikil csoportok egy dt-CrC* léhetaék az ugyanazok, vagy egymástól külöuböxüsk. 11' défímdöjiban a telített, vagy telítetlen 3-10 ^::kafcfidikaa.w^ heíemeiklikus gyűrű mKtewá lebémek alicikitkus vagy «pás ítdtgdcoságah mini a 4-i tágú telített va|p telítetlen Memeíklikos gyűrű szubszűmem Telítetlen gyűrű rendszer résében vagy teljesen telítetlen kétségek elkédllésére, ha R'5 egy opdonálisan szobsdituáit 3-10 tagú telített vagy telítetlen karbodklUcus vagy heterodklikns gyűrű rendszer, akkor ágy kell értelmezel, hogy a találmány nem tartalmaz instabil gyűrű szerkezeteket vagy 0-0. ö-S vagy §HS kötésekét és egy szubsztimepl, Ékjeién i^rlebdik^Ätl^aMraa^f alkalmas gyűrű atomhoz. R3 maraiek k^tesolódltal bármely heíercmtomhoz vagy szén atomhoz, amely stabil szeíiezet létrehozását erodményozl. Hasmiok érvényéé: az opdoaális 4-€ tsgó telített vagy téMIm beteroeilikus gyűrű sztáSiaensre az E3 gyűrű rmdszetmt,
Ma bármely kémlat maradék va gy csoport k^ietheű (I) opcionálisan szttbazfiteálthak: van leírva, aæiügy áteliaemiáö, fcogy az maraclék vagy csoport lehet vagy ÍlS^^t«álatlp:!tÍ^|totetiíaált'.-^yagy több felsorolt srubsztitnenssel. MÊ-ûgg ktémmmM,Ímgy a szub^îuensek száma és îermtate kl vas. választva lérheiléi; %m fiÄiffi kombinációk elkaRiléséte. Â Mlllmány mmk kiviteli alakjában R* egy hidrogén I». X és Y mindegyik ílggedenal egy Mtes, egy oMglb alom vagy egy csoport -0((¾ » S(€%,..€{0)HR4, -SíO^NRl ~m\
vagy -CR^R*-, feltéve, hogy X és Y mnsikeitő egyidejűleg nem lehet kötés és feltéve, hogy ha X ás Y .«tiadkettö mis* romi egy feitás, .ekkor X es Y köríti legalább egyik -
cmltóV
Mindegyik R4 függetlenül egy hidrogén atom vagy egy Cj-Q» vagy GrQ, vagy €·?*<% áltól, előnyősért matti, csoport vagy ||y CrC*, vagy CrCs, vagy Ch-Q Imloaíkll, előnyösen táfctmetíl, csoport
Mindegyik R* iiggedeoil egy hidrogén atom, egy Ct-€ő? vagy CrC*, vagy CpCk áltól, itfetyiiea meik psoporty I# Ci -C* vagy CrC% vágy CrQt halódtól, előnyösei trifluormőtik csoport vagy egy csoport -CH- ügy nagy -OR*RY egy aikénlléo maradék, -ΟΕ"«€Η- vagy X találmány egy másik alakjában. % :egy kötés, egy OMgán ltom vagy egy csoport -C(O), -SiO}íís x:«})XR\ »sqfcNjR*;~sk\
vagy Y wtóios vagy -CirR5- (példáié CHa vagy CH(CH.s)ls amelyre egy fenti feltételek vonatkoznak. A találmány egy másik akkfában X egy kötés, egy otógin atom vagy egy csoport - C(Ú% -SÍQ**, ΧΚΘ3Μ14, *${ÖfcNR*,
vagy ~€R4R5·· (példám CH2 vagy €Β(ΟΙ3)), os Y egy kötés vagy Ä4R> (példán! (¾ vagy spfefyré a a <ρ«μ*λ ch: vagy ch<ch,>, h λ m kötés, ágy íAigén atom vagy egy «söpöri -<,{ύ\ ·${0}»·< -C(Q?NR , -SCO.^NR , -MR ,
mt 4Ü&amp;V (példád -¾ vagy de^&amp;uadyte Ά íbnti ^tételek venátapak.
Egy tpváhhl Isivitelt alakban 3£ egy csoport ~S{(i|a (példáéi »-S'-g »CHR ipéldáat Cdk vagy CB{CH.O) vagy
Y
egy kötés vagy egy osgpi ~€KR4 táblául CH > h amelyre a fenti teltételek vonatkoznak.
Egy további: alakban H egy esog őri ^φ% Cpèkiânl ~S~)» -NI4 fglltsául Ni(i Hu)„ ~ CHR4 (példát*! C% vagy vagy
Mémrni “Cili4 és Y egy kötés vagy: egy csoport “Cil ' (például 01¾¾ ámdyoe a lepd Milielék vottatltosioak. Y és tartalmasak a kővetfeök ktík
A találmány egy másik alakjában X ás Y előnyös komhinádői tartalmaznak bármely egyel vagy többet a következők közül;
A találmány másik alakjában előnyösen mMtetiő t ês T CH*
Mindegyik R* egy Md rögén i® vagy C rtV vagy Ci-Gu vagy C s -€> alkü csoport. Aikil csoportok példás a étiekben, varrnakleírva m tmtémmzàk a következőket: jnító^^.i^pmpíl^pippíi l&amp; o~ batik R · egy C|'-Q, vagy Cx-Ca» vagy CrC> aikil csoport, amelyeknek. példái az előzőekben l e vannak írva. A találmány egy aspektusa szerintR;5 lehet egy 3-10 tagú (például 3-, 4-, 5·· vagy 6··?··, I- 9~ vagy Ili tagé) telitett vagy telítetlen karboelkikas vagy hetemdklikus gyűri rendszer, amely opcionálisan szobsztímált legalább egy szobsztituenssel (például egy* kettő, három vagy négy szubsziimenssel függetlenül), amely ki van választva: a következők közül: halogén (példáéi fluor, klór vagy brőtn|: bidroklL eiann, vagy Cr-CA, sags C ~Cb vk\< Cz-l\ \aev CVC* alkenll C|»CM vagy €rC4, vagy CrCx bábáikig CKM vagy C>C4, vagy €**€;. hiöroxMikii, CrC|> vagy CrQ, vagy C;-€S alkfíxi, Ci-C* vagy C5<V vagy Ci-Cj haioalkoxú OQ, vagy CMC*» vagy Ci-O* alkiliio, ChMM vagy CA» vagy-CiyC^Élátalflnil CA» vagy CrC4, vagy OC2 álkllazallöníL CA* βνΑ% vagyC'A u!U\<trhoml C, C*. sags t Ί), vagy Cr C? dkükarboníloxi, CVC*,, vagy Cj-CV vagy CVC2 alkoxikarbonii, amino, -CÖNlR'y, CrCv vagy OC4, vagy CrQ alkilandno, dí-{€rQ> vagy €Υ·€4, vagy CrC; alkil)amíno, CrQ vagy CVC$ dkloalkik Cr€s vagy cyCs eikloalkllnal, tVQj vagy Cb~ C5 cikioaikllmetik -[OMCHkVO-R* és egy 4M tagútelítettvagytoiitefleâàÂ^tklik^ gyúrd (bpmönállaM áznösdituáli legalább egy azohsztitttenssek példád egy» kettő vagy barom szabszimenssei függetlenül, amely ki van választva a követkézők közök €r€k alkil mint például metil vagy etil és C;-C4 alkod mint például mettntl vagy etoxi). legalább egygyüriheíeroutömnt (példád! egyi kettő, Mtomv&amp;gy-pégy gyűrű heteroaiomol függetlenül), amdy kl tip választva kö¥Äe2ok körüli mlœgèiî, kén is oxigm,lóikéit vagy telítetlen 311 tagi tefeeiklikus példa! használhatók, Mtelyù$t: lehetnek rnonodklikusak vagy polidkHicusak (például bíeiklikus), amelyben a kettő vagy több gyűrű Szignált, tartalmaznak egyet vagy többet (bármilyen kombinációban) a következők Mzül: dkiopropil, eiklühuül, dkiopeabl, cikiehexil, bidk)o[2,2 ,1 Jheptii dklppentemk eijkíohexenü, fenik ρΰτοΐκΐΐ&amp;ίΐ, piperidiníl, ptperazini!, modbünii, tiomortoHnik oxadiazolil (például i,2,4-oxadiazolü), tetrabulroturaall, diaMbtdklopj^llbept-e-lL naflMlkbeSäbtnrasik benzothknil, benzodksxolil, kindliník oxazofli, ísadlazohi (példán! l^^^iaÄa^lil^.^J^ühidfob^usöitmnii, teirahidropkaulL píraxofü, IrnMsxoj' 1 ,2 - a jpiridmil, plrazini!, iiaZöldmd, indauii, öuen.0, izokazoil, plddadntL/pirröMI, turánit tiasolík îndoliL Imidazols k pirimidinil, bermmîdaæolil, triaáptij tetxazoii! és piridiaö.
Előnyös gyűrű rendszerek tartalmaznak következőket: fenil, plridinil, oxazolil, pimz.mil, dklopíöpi!. dklopenfil, dkiohexií, t#Â'di«plrœ!kJ^^ibî^fe^afcarfgpÂuidiÂ: imida?o[L2~aJplndmi!, pirazohL tiazoiil és piperidinü.
Minyősen a gyűrű rendszer terűi, ptridieíL éikiepmpti, eiklopemO, -dMótelí vagy teimiudropiraniL A találmány másik aia^fcnt^^dirűlímdszer' fell vagppimfet, kijfeláétr fel;
Az 4S. tagú telíted vagy Miellen hderodklikus gyürü szubsztituens tartalmaz legalább egy gyűrő heteroatomot (például egy, ketté, három vagy négy gyűrű heteroatomof: fùggeûmül), amely ki ván választva a következők közül: nitrogén, kén és oxlglzr Előnyösen a gyűrű heteroatomók :ki várnak választva a kővetkezők közűi iblípöipi és oxigén. Ilyen gyűrű sznbszifuenfe tartalmaznak következüket: azeüdinispipulfÉmi % öxaűlaznbi, mint például 1,2,4-oxadiafelL A találmány egy másik alakjában egy 3-, 4« vagy fűik 7», 8* vagy ű tagú, f étdául 3d- vagy 5-9 tagú, telített vagy telítetlen karboeiklilűs vagy heterodkhkea gyűrű módszer, amely öpeionáBaan^azdbsztltuálva van legalább egy szubsztűuenazűl |példáii egy, kettő, bárom vagy négy szuhsxtituenssel függetlenül), amely ki van választva a következők közül; halogén (például fluor, kiér vagy trrőm), hl drox.il, ciano, oxo, Ci-C* alkü (például metil vagy etil), CrC* alkenii (például eteni!}, €\<'t haloaikü (például idlilnorraetii vagy triíluormetil), CpC; hidmxialkd (pékiául indrodmetil), Cj-Ck alkoxi ípeldáuimeloxi vagy etóxi), CrQ? hsloalkoxi (például áiífóöímskoxi vagy Mlumaueiuxtk Gjláiiio |íé1dáöí:metiltiO vagyetiltlük Gj-Ck alkilsxulilní! (például madlszeltïml s agy etiie/allmilk CrCü dkíGxuUmul (pddàuïiiÂte^^iÉ.lâgy ettfeullbml}, CrQ aîkükarboMÎ |piilyi mettiigéiödl vagy Pikathomfk C^Cà aíkílksrbomioxi (pldául metEtorfeomloxi), Cj.^^©xikiil(Oiáti^iyáöI mptoxlkatboriil), smmp- CONCR^» C1-C4 aîldiamho (például meölamíno-vágy etilummok dHC <. î aikilkmüm (például dimettlamino), C.rCe cikloalkil, €$-€$ dkléàlkiloxi C$-C<. eikloaHdlraelil, -(O^-iCH^-O-R’ és egy 4-6 tagú telített vagy amely opcionálisan szutedtuiívit .|d«Íl#l8g|
memxivaL A íalllpÉty egy másik aíákiáhan IG egv S - vagy 6 tagé pliteben karbociklitüs vagy· heteroctkUkus gyűrű rendszer, ahetemciklikus gy&amp;ü maásger taitalreaamgy vagy kettő gySíÉ bePmammot amely liggeilesúl kí vm válásit &amp; exigim .ahol az karbocàklikus vagy heferociklífes gyúró «tat epiöuálisan mthsábtuált egy, kettő, három vagy négy szuhrnituefiátó, amely ilgipto^ ki vas választva a kővetkezők közük luer; Mór, €1-¾ slkíi (például meid vagy etil}, CrCs síkem! (például etemig Gr<l Äoalkil (például difummetíi vagy triisemietik G* -4¾ Mdrnxislki (például CrQ alkoxi (például metexí vagy ePxi}, CrQ· haíealköxl (például diflimrmetoxi Vágy tníluormeioxí), CVC* alkütio (például nietdtio vagy «tiltío):í C5-C4 alkílsxullml (példán! metiteuMml vagy atíbzulfnn!}, €.$*€4 aikilszuIPml (például #^feáípd vá^MIszulfoiilJ, CrQ alldlkmfeni! (például: mdtiîkaÉ^ll'Vâgy''^&amp;Â>r· Cs-Ck iikOkerbPmlexi Ipdldáel meilkarboniloxi), €1-¾ Pkoxtarbnml (pddául ruémxIkaÁaul), amm> kaiiuxamide i? CÖblHa), C1-C4 alkílapmo (például metilamíee vagy e^itepo), dldprC* a|kil)m»iún (például dimedlammek CrC*#kl@alkM, CsrCa^MoaiMloxi, €s~G$ eiklaalkilmetik-föly' (<ÄVO»R·' és egy 4-d tagú telített vagy ielitetíea ttetemeiklikus gyünk eldttpseu iartdttraava legalább egy gyűri nitrogén atomot, speiy opcirm;Éísao ppbazimálva van pedlel yagy : metoxi val.
Egy másik álákbím R:í úgy 3-6 mgú, előttfisdh S^d tagú, Pitted vagy teKteíen karfseciklikua vagy beterociklikus gyim reudlpg Pttk például mkbpropít, eltíopeutií, eikioiexlk tettábldrupimml, .Hail vagy pndini, amely gyűrű rendszer opcíoelliean szotóMIva y&amp;a legalább egy egy,Mé» hârmo vagy négy, előnyösen egy ytigylÄ ssisbsiîlifiÂSéel amely M ym vátatv** kfiveikeÄ k%|l: ei« fluor, dlSbomeil diflMtmeteL tn'fioormgfl>: fdfuotmeheä és metek lf specifikus példái tartalmMsái akbwtkezö srtÄ»ssek kfizll egysi vagyMÄ bármilyen komblnációbah:
! vagy 2 4 gyűrű szubsztitoeasek; Ü* Slggeicgfil M közöl : dsÉ, balogén (például fluor vagy klót), m«ál5 meű^eí* Éikmrtnefil, diihmnnatoxi, trifluonuofil vagy ififiuMaÉ;ts>ai> Á találmány egy másik alakjában, ffc·* egy hidrogén atöm; *? egy export -X~Y-R3; X élcsoport ~${0}κ vagy - egy csoport ~CHR4; a 0,1 vagy 2; mindegyik R4 iiiggeílemll egy hidrogén alom vagy egy meil csoport; és I3 egy S- vagy 6 tagi telített vagy telítetlen karboeiklikes vagy teerociklikus gyűrű rtmd^er, amely gy&amp;i rendszer f^donillsap szubsztituáNa^an legalább egy smbsztítitcnssel, amely M « vslasxtva,* BysáÉÉ ÄultlÄ Mbr, tnfluommtíl és mcíoxi. Λ MálteÉsy másik előnyös:
Rs R'? egy csoport -Χ-Υ-ΊΙ'; X egy csapott -S{0)Sí -CHR* vagy
és Y
egy kötés vagy egy csoport -€BR4; 1 Ö, 1 vagy 2, előnyöséé Öt mindegyik R4 fiiggotlooil egy ö&amp;lrogéo atoní vagy egy metál csoport e|ő«föé«a egy
Isi drogén atom; és II® egy S-Ö tágé telített vagy telítetlen kerbocikltkus vagy IteteroeiU íkus győri rendszer (előnyösen feliig amely gyűrő rendszer opcionálisan snubsBitolivn van legalább egy szubsmitueessel (előnyösen egy vagy kettő asmbsntituenssel figgetlenül) ki ven választva a következők közül: ö«on kkk':, düluormenl trillnomuml trifiuormetoxí és metemi A mlálmlny Riasfl előnyös alálplnn, R egy btárogéa atom; R egy csoport -X-Y-Rd X egy csoport ~$(0}n, -NR\ -CHR4 vagy és Y egy kötés vagy egy csoport -CMR4; η ü, I ip 2, előnyöset* 0; mindegyik R4 függetlenül egy Mirogên at« vagy egy meiil csoport, előnyösen egy hiünspn atom; és
Eri egy 3-6 tagú telített vagy tÉKteUen karhoeiklikus vagy hetemeikkkas gyűrű readager (előnyösön fenil), singly gyűnl «iwsr opiettlisan $;mteltMÍva van kgalalű egy szgbslüfűeűasel lelinyism egy vagy kettő ágűbsatitoensseí Sggetlenűl} Rí yag: lessivé·* dano, Bee% Mid ütiaennotii diSeadnetoxi lűiiormetii kiíluonnetoxk metil és meloxi A találmány sepkrn vegyüld geiiií^ta«|mia®Ä következőket: 4dikköxi”6“í2--feűi^ 4~HíömxÍ-i-:p-[5-(trlÉtmmteil}ptiŰ]?n2:üliet|:|}ptódafen“3(2I])^n> ü4(ü"^]örbeegti}aaniimll]-44ldroaipinüaMd-3(2H}«), 4τΡι#οχϊ-6λ| |4|i^|6áüoít»eüi)pindi«-3-rt|etil} plridazi»-3{2H}-on, d~[2-(2'Fluorfdül)etilj-4-hldroxffeaÄ-2pM)-ees :§»[243>545iS^feif)eti1]-44si^xipiri4^tt-3(Ä)«» 4~Hidroxi"6-|2-P-fűi'Ű:uómtetox!}feali]dII}pttldaxin»3pt!}4)tg 4'OMíexi4-f2“[3“{iriRuofmdlI}fen:Íljetíl}plridagin"3|2l]}«v 4~Hidmxi -ű* p-:|i--(ni ünoraiefî!)piritie~3^-i]eti í }ptddánMn3|2H)-ön,: 6“C2"Cikiöpropi)eü!)-4-hidn>xípiridíizúv30K}'On, ^r2»C)kiopenííkü!H»hIdíX)xipíridaEm>3{2K)~oft, 4-Hidmxi“6~[2''(4~m.eioxkiklohexii)etü)piridagin~3{2H}-onj. é~[2~(2>4~Diflaorfenil)«tíi]-'4-iikkoxipÍrk;a2:»^-\n'2H)''Oa; 6«{2~[3-{Dif1uormeöl}feöi!]eíil}-4>hidroxipinda?in~3<2i-I)-<>s, 6»B«mü~4-hidu>xipiridazin-3(2H)>»on!> 6'(2«(3*Kt6rfenü)etü]“4~hk!ro>íipiridaxin~3{2H>Oa5. 4 HidroxI"6~{ 1 -tbníicik!op.mpil)piíidaxin-3í'2H>Oíi,. 4~| 2'-{5“Hídroxi~6~oxO“ 1 ,6-di hidropirida23B~3~ 0 }cíil] befordíts t 6-í2«C3«Fl«Of4”í»elilfenü)<ítilj*4~hidroKÍpirída2r.in-3{2H}*<>n, 6~ [2·~i4- Fluor·- 3- metil fen i 1 }et ü }-4- h idrox ipiríd asm-3 ( 2 H Von, 6«[2 >(3 }4-Dimetoxífenil}etí !‘j«4«hidroxipiridaxm*3C 2H Hm* 4-Hkiroxi -6" {2·-[ 3~(iri0uomíeíöxí)tbr:.ü jeü!} piridazia“3(2H}-OB? 6~[2'í'4-Kiórfcnil}etií]--4--hidroxipir}dasdn-3{2H)-~ö»f 6>[2^2“Klóffeni1)etil.H.hidroxipiridáZ3»*3 (2H)-öa, 4-Hidrtm~é~{2“[2''{mfíaónttetii)fenilj€til}pMáa^n“3<2H)“ön» 6-(4-( Díi]uonm4oxi}fenedl)'44ik1rox?pkida;íin--3(2FÍ)<mj é“{4-(Tdfíuonndox()fajettl)«4-hidmxipárl4asrin~3(2H)>oü, 6-{3“{Díílvion«etoxi)fc'ííeül)-4"hldroxipiriíií«in-3(2H}-on! 6-[ ! ~{4~F!uorfenü)cîk]opro|>j !]«4-hidn>xipiiida^in«3(2H }«on, 6-Í 1 ~{4~P! Uorfei I)efil J~4 -h klto x i pirid azitf-3 ( 2 R }~ont 4«Hidroxi~6~ {1 ~ [ 3 -{tri il «onnetiDfeixi pirid i\zm -3(2 H)~ c«, 441idroxi«6-{2“[44tri0iiorînetü)fenil'jetil}piridâzin-3(2H}~ô«> 6->((Cikl0propümeälXmelil)amino)“4->hidroxipiridajrm'3(2H)-o», 6-{(Cíkk>hóKÍlmetüXínetü}ami«o)'4''hi<.ÍKJXipinda2Ífí«3{2M}*öaj 6d3-Klórbenxil)~44ikiroKÍp5ridsrjn--3{2H>-(>n, 6-{4-K]ôrt)emiI)~4*hi<îfôxipirîdaxin'>3(2H}-(mi> 6^0WohmbieulV4~hidroxipin<las:in-3{2H}~on, 6~(4'4daorber5zO}''4-huiT'oxmin(iaznv3(2Ilr>jn, 6“{2*KIór-6-f1»orberi2;ü)“4~hidr<>xípíridazin"3(2H}”On, CH2 - K\ôrbenxi 1 )~4~hidc0Xipindaxin- 3 {2 H >-or, 6*{3“Flu0rbcna:jt)'4»hí<iro^ipiridaxin''3(2H}-tm, 6~(2 - FI uorbenxi i M-hidroxipiri dazi n~3 (2H j-orp 6~{4"Mfîtî1bô».?ii)~4-|;idri.'sxïpirî(i3s;ïn"3{2]ï)-ort, 6~(3-Mt4i1fee:äml)“4-iudroxipind;äzin-'3(2.H}-0n, 4-Hî<kôxi“ô-(3-Cîriflu0îiaeii1)benxil)p«idâxj«~3{2H}-ons 4-Hiäroxi 6- ï 2 45-{trißuö«»etü}piridiα-3-iIjedi ^piridä?in~3{2fl)*on, 4-Hidroxi^[2“(ox»44l)s^l)pmd^n»3(2HH^, δ- {[(4-1- i uöríenü)Tne?iiJ{meti) jarmno} •4~MdK>xi-ptridazi«-3(2H)~on , 6~Γ3-{'2-Kl^~6~íÍ^Éíf^gs«l )eti i] > M<i^xi~pï3iiâ^ia-3C^ Hi) -05¾ ·#* {[3j5*bî&amp;{Triôa©m^i}'fs»ü].m^i |;^ΐ0^Ρ0Χ3ρΐη<Ιά/ΐη-3{2Η)«όϊΐ* &amp;y. -FemI^l)-4-M^xipmdaÄ~3p8)-0ös 6'{<.'ik!opmpi!0^et?!)-4"h!<iroxi-'2/s<iihidropi:rida';d.a-3“On, 4efexi'6~{í~[4~(trífí«omjeti!)fciQpikíoptüpíI>-l3^^eeds2ÍT^3-öíp 6*{242-Klőr^|8Í^nn^l)&amp;mI|edl}^hídmxi-2J-dibi<ifopirida2:m-3-on, é~i2~\24nmT-4~{iúíh son»etsl>&amp;iHl]etil} ^4piroxi-3 J <iikid^spiídax?n'-3-o», 6- ! 2-f 2.4-biH Iniluarmeul pênii jeti i }-4-Mdmxí~2 J-diliiro-piridazin-S-'OíP 6» {2" 13.4 bis(ÏMÀttôfmetiI) íml jeli l} ~44iídimi-2,3 -cfbl&amp;oprÍdaaiü4:4m, 4“llMi'öXi4>(3"ipül”4»irnfaxnieelil)feüeli!}pirKlaxin-'3<2H)<sa; r\4”bísCBeíi2Ík)xí)-(P'((3-klóf-44írifuK>i'mciil}fenli)etiFhpind8zins 4>ffidroxí“6~í2i2>m^il^(trifiuon«eiü)feiiíi]etiPr-2>3*(íííbídropmd«5iín»|^ 6- (2-( 3,54>iSuor-4~(btifJuorm<Jíii>f<»»l]etn h4-Vudfoxî~2,3«djhkhx>p5ri<îaxitt-3-on> 6>{2~[3~F!uoM*(trit1uoníieiii)ff«ü}etiÍ>“4-lédpi3ííl~il^3-díhidíx>piriás«jn~3H>n, és exÂbàrmej^ilpek gyôgyszorésxelilegPlfbgedbÂ Ä A íkáiekh® Elsorolt lemiä vogpletek PiÄgpke egy PÂbi#:B^i!ié^,idÂSpy: aspeklusa, Eæea találmány továbbá rmdelteésre boesát elfárási k%>lot <l) ssetóftü aggató vagy ^mâk::pép§Âiieil«g elIfegadMtô sé|a eiéâiitasÂ, WPW m ä -^tiefcoen deínnaiva, amely tartalmazza: L φ im x &amp;gy s» vagy ip. X m *»*és Y w mm rsagâltaifuk keglet (II) «nM vegyllefet
® , amelyben Hal egy Dialogen atom, mini példáéi kiér is ll;:, ahogy az definiálva van képiéiben (î); képiéi (1)1} sxennfi vegynletM, t$HÏ]r#d ahol t 0 vagy 1 és Y is; E:s , ahogy az definiálva a képletben (II; vagy 1 (Iliim X SO vagy hat egy kötés és Y SO, oxidálunk képiét (IV) stsisÉ vegyülhet
m , amelyben P egy védi esoport (például raetll propionát) és H.\ ahogy az deüniálva van a képletben (I), alkalmas oxidáló szerrel amelyetreákeléegf képlei (¥)< LS-[Y],,.R\ szerinti vegyűlettel követ, aholψ 0 vagy 1, |i egy hagyó caapors (például halogén) és V és R'\ ahogy m definiálva van a képletben (II vagy 3. (||1 Im X SO, vagy lm X egy kötés és Y S02, oxidálunk egy képlei (ÍV) szenük vegyäietek ahogy az definiálva vau (ü) fent, egy alkalmas oxidáld szerrel, amelyet reakció követ képlet (V) szerinti vegyűlettel, ahogy az deiniálva yaa p) feat; vagy 4. fiv} hs X egy oxigén atom, vagy ka X egy kötés es Y egy oxigén along teaglllaftmk egy képlet (II) szerinti yegyiieieg ahogy az definiálva van (l| fm% egy kralét (VI), HO-ΓY]*-R\ szerinti vegyűlettel áikdg Cl vagy 1 és ¥ ésff , ahogy az definiálva van képletben (1); vagy (v) ha X a0), vágóim 1: «gy kötés és Y m0®®megy ppâ* (II) szerinti vegyüietei, àhùgfM definiálva van (iî feni, széndioxiddal, amelyet aktiváló szer hozzáadása Is reakció követ képlet (Va), M~i Y]w-R\ szerinti vegyül eltel, ahol M li vagy MgR30, R“;: egy halogén atom és w, Y és Ily ahogy az definiálva van képletben (V) t il|-l>en fent; vagy &amp; (vit ha X -QOWR4, vagy ha X egy kôtcs es h ~C(0)NR , rcagaltaittnk képlet CY$) szerinti vegyaletiel
(VU) :, amelyben R\ ahogy '$$ definiálva van képletben (¾ egy képlet (VIII). ilYlM-[ Y]g~Rk szerinti vegyülettel, ahol g: 0 vagy 1 és Y* X3 és 1*,. ahogy az definiálva képletben (1); Vagy ?;. (vii)ha X -S(OkNR'\ vagy ha X egy kötés és Y -SCO^Nll^ teagäMttnk egy képlet (11) szerinti vegyülettel, átogy az definiálva van (ïybm. lent kéndioxidéi, amelyet egy oJtMáié-kiérozó szer hozMadlsa követ ék azotaá reakció képlei (Vili) szerinti vegyülettel, ahogy az definiálva van |vi) iafiyvagy 8. I viü) ha X Xfg* vagy ha X é|y kötés is Y m$.\ reagáltatok egy vegyül et of képlet (.! 1} szerinti vegyülettel , ahogy az definiálva van (l)*hen fent, egy képlet (VU!) szerinti vegyülettel, ahogy az definiálva van (vi) feni; vagy % (k) ha X >CR4RY vagy ha X egy kötés és Y -€R*RX Ys R4 és R* mlhdégyiltföggkletttll: egy éip>ri*:::teag|ifattínk képlet (11) szerinti vegylleték ahogy az déflmálva vgtr(t>hen::ihhs egy képlet <LX). L"~CR4R54Yjr R:·, szerinti ygpniettel, ahol: h í vagy b L* égy hagyd csoport (példás! halogén), R4’ és R5> mindegyik Jiggeilettnl egy CrC&amp; alkil csoport és Y # R* „ ahogy m definiálva van képieken p); vagy 10. (x) ha X ~C!14R5- vagy ha X egy kötés és Y -CR R ~ ésH4ésRs mindegyik Mggetleoi) egyhidrogén atom vagy egy CpC« alkil csoport de item: mfrÄettö egyidejűleg C> -C, alkil csoport, reagáitaipük egy képlet ( 11) szerinti vegyilétei, abc# az definiálva van (iVben fent, képlet (IXa), R4CCOMY1fA szerinti vegyülettel, ahol % % és Rz, ahogy az definiálva van képletben (IX) (ix|* heg lent és R*, ahogy az <kfiniálva van fcépiet-hea {1} fent, amelyet egy hidrogénező reakció követ; vagy 11. (xi) ha X és Y mműegyik -€HR\ Mirogénezve egy képlet ( X)
(XI szerinti vegyök'tet, ahol RYE*#s Eyahogy az deílolálva van léilétms0); vagy 12. txíúhaX ~CR4R5~ vagy ha X egyMiésésY -01¾ reagál tatunk egy képlet t XI)
(XI) spinűit Nv«>' ukten ahol R egy tedrogén atom vagy egy £0-¾ áfkil cn^ort If R; , ahogy ez definiálva van képletben (í), egy képlet 0XÍ)s R24e(R2^|Y]í)~Rn szerinti vegyi lettél ahol ||r* egy ioszfonát maradék (páRMul ahol 11 egy alkií esoprg mint példán! etil), Riö egy hidrogén atom vagy egy Q-Cs Éii csoport és lg Y és Ff < ahogy az deioiilva vas képlet |!X)~hen (ix)~bm fing vagy 13 > (xiii) ha X egy csoport
vagy ha. X egy kötés és Y egy csoport
teagaltatunk egy képlet |X©
(Ili) szerinti vegyülhet, shot k; fm&amp; Iφ Y, R* és R * akogy az é^MMm vart képleiben (lg dijődmeíln és éiiík«fáiial; n0 14. (xiv)h&amp; X egyeséért
vagy ha X egy kötés és Y ügycsoport
roagéltaispl egy képlet (ΧΊΙΙ)
(Xiii) szerinti végyöléteí, ahol 1 0 vagy | és "Y, R" és E% ahogy az deimálva van képletben (I), Épdmetán és cink-réz párral;
Is opdoaálsan azután kivitelezünk egyet vagy többet a kővetkező e|Msok közül: » átalakítunk egy (1) szeriái vegyliétet egy másik képlet (1) szerinti vegySletté; * eltávolítunk bármely védő csoportokat » egy gyógyszerészeideg elfogadható sót képezünk.
Eljárás # kéayelöiosen mbit például tolnék pstl&amp;M0* katalizátor, palöltú tríst4ibe^lMene«e#ób)á^PMi«m(ú} (kd2(DBA)j) és egy szerves ioszibrvegyületmint például 4,S~blsldílfeniiíoszfíno):"9,9“dimetilxaíitén (3£atítfos) jeleni étében.
Eljárások (i) és (iíi)} kényelmesen kmtelezheíök szerves oldószerben, mint például diklómretán, felhasználva egy alkalmas mennyiségű oxidáld szert, mini példáultneta-klórperoxibenzoé sav.
Eljárás (iv) kényelmese« kivitelezhető szerves oldószerben, mim például toluol, réz (I)· jodid katalizátor jelenlétében emelt hőmérsékleten (például 3Ö°C-150°C)L
Az eljárás (y) első lépése kényelmese« ki vitelezheto szerves oldószerben, mint például díetüéiér, alacsony hőmérsékletenen (példáid jelenlétében, mist például, hutlllítium. Egy alkalmas aktiváló szer, felhasználandó a második lépésben egy vegyulét, mini például K,ö~dimetílMdmxilamÍn Mdroklorid amely kereskedelemben elérhető, példáid a kővetkezőtől: Sigma- Aldriek Corporation, !:Weínreb amid' képzésére, amely azután reaglltatva van a képlet:(Vaj szerinti vegyülöd# a képlet (I) szerinti megidelo vegyületet képezzük.
Eljárás (vi) kényelmesen kivitelezhető szerves oldószerben felhasználva egy alkalmas amid kapcsoló reagenst. Különböző amid kapesoló reagensek ismert#, mint például dlciklobexilkarbodiimid (DCC), díixopropílfeafbodiimid (DICj, N,N,NkN'-tetrasnetlluronknn hexailuorfoszíSt (HBTü) és C)-(benzotriazol-l -ií)-N,M,híkN!4eírametíluroniu3B tetrafluorborál (IBTU).
Az eljárás (vii) első lépése kényelmesen kivitelezhető egy szerves oldószerben, mint például dietiléter, alacsony hőmérsékleten (például -78ô€) reagens jelenlétében, mint például izapropilmagnéziism klorid. Alkalmas oxldáló-klőíöző szer, felhasználandó a második lépésben, szulftírilkloiMés az azt követő reakció képlet (Vili) szerinti vegyiiettel megvalósítható a technika állása szerinti ismert sZúlfbnamid kapesoló eljárásokkal.
Az amináló reakció az eljárásban (viiij kényelmesen kiviteiekhmö szerves oldószerben, mint például toluolhan, (1) egy palládium katalizátor, mint például úis(dibenziMénaceton)dípalládium(ö} (PdsfSBÄjs), (2) egy bázis mint például nátrium t- bmoxtd e$ (3) egv szerves dm set s 1 x iï tteoe {A cm lies} 5 j den létében.
Eljárások o\) és (x) kényei înesen kívstelekbdók szerves oldiááéthétg mmípllblüii; dieHféter, alacsony hőmérsékleten (például ~?8*€) reagens jeleniéti%en mint például haihlbium, A hidrogénezd reakció eljárásban (x) ès eljárásban (si) kmîeledietn a ledrnika Másában ismert technikák szerint, például szerves oldószer jelenlétébe«; mint példán! etanok felhasználva hidrogén gazt ást^^ipiilil®MöiM^katalÍ2áfotOBs:S8é^:ÍiPt^fiSf katalizált állapotok mellett
Eljárás (xii) analóg egy HorneÂÂïdàAs3#t-Ennnons reakcióval ahogy ismeri például a kővdkezohik Wadsworth, W. Chap lleaet 1977,25, 7% alkalmas reakció feltételek ilyen tipnsú reascio megvalósítására ismédek a teelniika illáé» szerint
Eljárások (xiit) és (xiv) analógok aíkén#k;bikÍ^^páaáló-Simmöa^Smi&amp;.reakciój.á¥al, ahogy m lé: van írva; Howard H, Simmons, Ilonáid IX |m|tb Cl 951} *A Hew Synthesis XAm. Chem. É&amp;&amp; 81 (ló): diSó~42Ó4, Képlet (IV) szerinti vegyáleieket amelyben P! egy védő csoport tnint például ~ CH*CHjC(QK)CH3 olo lehet állítani reagáltathnk egy képlet f ii) szerinti vegyidet, ahogy Mhiienfiekbcn van déintálvx mái! 3-Sánlfhhl!i!propanoátták A .képlet (kill) szebb vegyliletelet elő lehet, állítani a képlet (MJ szerinti vegyüld, ahogy az áfentiekben definiálva van, reagál tatásával széndioxid szerves oldószerben, mint például dietiiéier alacsony hőmérsékleten {például -?h' :C} reagens jelenlétében, mrot példán! hutllXiiutp, A képlet (X) szœnti vogyületeket, amdybes az ÇE4 söpörtök egy szén-szén kettős kd^ssel kapsolódnák, éló lehet állítani a fenti (BÍ) eÍj:^toáBpsáfóg'éljárésö|^al, A képlet (X) szerinti vegyûletekel amelyben az £IÍC esoporfek égy széi-sgép hipnps kötésnél kipssüMèÉk* teiegyik Ef »ogia mm Mx W oÄMlte aatÉsázÖmft hste^dliites gyűrű renÄöät, öli lehet állítani ä következő reakció séma szerint:
Lépési mégmmviïôsRvs apMiazln vegyikbe amelyben E* az éinfibekben van definiálva) m^Éiafisával etiaiMaiößteÜfciäl szerves oldószerben mint példái! tetralbdrcbbfárL Lépés 2 meg van valósítva fbltaszallva kllimnkarbonáii egy poláris oldószerben: mint: például metanol, Lépés d tgeg yap yslisltva felhasználva képlet R 5-Br szerinti vegypetét,, ahol R' egy opcionálisan szubsziituált heterodkJikus gyűrű rendszer» ahogy mm éldzéekien definiálva van, rézül jodid és egy alkalmas palláditan katalizátor jelenlétében, É képiéi (X) szefinti végyületeket » amelyben a ÜIL csoportok egy szén-szén hármas Mltel •k^moIááíd^imíöáeiiytfeR4' egyllűíllogén atom Is R~ ep opeionálsdn SZéhsptnált kafimeikliktss gvIrCi: rendszeg eii lebet àllilabi a koyelkezd re4Ép sánta szerint:
(X) iképé 4 a képtó (1Ί) ezéeinti vegy&amp;tó, ahogy w. m tóozőéldnm déimáíva van, reagátótásávai, képtó, 4í€i .sC*R'\ szerinti vegyül ette! van megvalósítva, ahol R egy ópeiőtólisae g^ÉMÉiált kartóeíklkua piti: T$ùêÊm*émgy az az ddæôèfcbën definiálva van,. reA'Iljödld és egy alkalmáá palládium katalizátor ieletóéhem.
A képtó (X!) szertói vegyületek előáll.iíhatók a képiéi (II) szerinti vegyüieh amely fitóléhhéh van definiálva, reagál tatásával dtóéiltórdtóilddá!, izéeves oldószerben, mint például dietíiéler, alacsony hőmérsékleten (például -7S*C) reagens jelenlétében, mint példáéi íniiítintó amelyet opmPáiisan Äilezo réakeiófcőveL A képlet (XII) szedni vegyütóek elMHiihaÄ nljáAÉkM, íimeiyek,^ái|ok m eljárásokkal a képlet (X| szetintl végyüktek dipMsárf., A |épÍét|XIll) szétinti vegyplétekel: elő leket álltam a l#ttókezi) reakció séma szsÄt;
Lépés meg van valósítva ^példáéi rondám«! lé||a^liâsàvsL A.MpIet (II) sáütónti yegyíliet az vandéfeiálva,: lipés b me|:i«:'^ôsit^:f|ihas^Â ^ Csapat : p^isiífcéplét •izerini, ahol I^TésW, ahogy az deűaiika van képletheopXll). Lépés c meg yají valóaitva felhas;máivá Tebhe reagÄbldätöt ρ^(ΡΐΙέΐ0ρ^ιΙ:^ΐ0βΙΙ)-μ·-któT~(dimetIia! emmura}- A képletek (II). (Hi), (V), (Va), (Víg (VIIf), (IX), (IXa) la (IXb) szellői vegyületek vag>' keresiédélemhén elÉÉetPk, amelyek m. liMlalomkao jél ismertek, vagy isméit-technlkÄÄjteilßälvb elblehet álltam.:
Ipn ialáltmpy |óv#fcá fpdélkezésA; bocsát éj intertieltpepg példáéi a képlet (XXX) permis inpimeáipekel,;
aholF* és F mindegyik Élggede egy bénél védd csoport, HP egy Mdmgln atom vagy egy trlmetilsziián hagyó csoport (81(0¾¼) és R yahogy az dégolálva yaTiMpIeÉím |1) a fentiekben, A szakember számára érthető, hogy ezen nüátmlpy e||peapa^ bizoops &amp;n&amp;sop#ls csoportokul, tolat például fenol, htdroxil vagym»i^d|!P^km:i^iPtáfem.^ökMgSk. lehet védő csoportokra. A képlet (I) szerinti vegyítelek készíaúéóyááálpég&amp;lelö szakaszban" egy vagytóbb védő csoport eltávoliásáralkaill sor. A funkcionális csoportok védelme és védelmének el távolítása lé vab írva a kővetkezőkben: ‘Protective Croups in Organic Chemistry*, «É. JlW.Fl Mcömié, Plenum Press (1973) cs 'Protective Gnmps In Oegamc Synthesis, % Marták, f.W.. dreene ésiF.CLMkWlts, Wiley-Interseiénée (1999).. l#let (I) szerinti át lehel alaki toi annak elisg^lító s^ävf, elipyésen sav adáldós sovás;m|i pliááEr^g|r Indroklorkl, fbéafki), saccharin (péláá^-mmmm^mxí^· tritinomcetät, szelik, mtó, Itefát, aeéiât fomaràt, maieài tartó, laitó, eitó, füÄ szokcináp valait, propanoät, butanoát, malonát, oxalàt, 14àdrotri~2«*8di®£t fxmatbat}, metónszulfonát vagf j^tóölstótóátisö, A találmány egy aspektusában, a képlet (1} szerinti vegyülitek viselhetnek e§y vagy több radioaktiv jelzésé Ilyen radioaktiv jelzések be lehetnek vehetve fel használva mdáoaktlv jelzést tóalmásé reagenseket a képiét l Π s/emm vegyuletek matézisében , vagy be lehet végeivé a képlet ÇI) saenntl vegyöietek:: Mitóé maradékok kapcsolásával, amelyek képeses ep ratóakliv 1¾ atem Mesére, iyen mdlosktlv jeleelt verziói a yegyeletoefaek. használhatok, példán! disigmszikai képalkotó eljárásokban.
Vegyuletek a képlet (1) szerint és sóik khemel Iritófok vagy smlvátok aláljábun, amely a találmány egy aspektusát alkotják, lï^-Môtvàîpk^tM^: |lataláíani ktMnséges szerves oldószerekkel, amelyek tartalmazzák, # nem kéiltóéinik alkoholos olhésierékm, például metanol, eianol vagy izppmpanoL A képlet (Pl szerinti vegyítetek képesek létezd stórédizomer alakokban, A talalmlny tartalmazza a leplet (1) .szerinti vegyuletek mindegyik geometriai és optikai izomereinek (beleértve ahopikpmérék| : és keverékeiknek, héleértve raeemátok, telhasgpátáaaib Annak tautomere! éslevetékei szintén ezen találmány égy aspektusát alkofák, Enamrnmemsén tiszta fcmlk liilnnsen kívánatosak,
Az képlet (!) szerinti vegyii leteknek és gyógyszerészeti leg elfogadható sóiknak van aktivitása gyógyszerekként, különösen DmminoSaV oxidáz enzim (DAAO) inhibitorokként, és Így használhatók skizo&amp;ésxmM más psziehotikus rendélkatességék (pékiánl psziehotikPsmnrtelleneesé^ pzichózis}, demeneia és más kopltfv rendellenességek, szorongásos rendellenességek (például generalizált szorongásos rendel lenesség}, hangulati rendel lenességek (példán! depresszió rendellenességek, nagyfokú depresszív rendellenességek, bipoláris rendeiehésségek beleértve bipoláris 1 és II, bipoláris maniât, bipoláris dq>resstót),alvási rendellmssègek, rendellenességek, amelyeket rendszerint először korai gyennekkorh»«, gywnekkorban vagy felaŐikorbíü diagnosztizálnak, (például és romboló viselkedés fejdelem (példáo! aeumpátiás :Sp^om)^'M^rëÉeg«nmtîv ®deilmessé|#: (például Parkinson vagy Alzheimer betegség) kezelésére. így mm találmány rendelkezésre hoesii egy képiét (I) szerinti vegyüetet vagy an&amp;ak győgyszerészetileg: e|fegádhatö sóját, ahogy az előzőekben van definiálva felhasználásra fapilbmn különösen alapotok kezelésére, amelynek kifejlődése DAAÖ enzim aktivitáshoz kötődnek. fan találfiiány rendelkezésre hoesatja a képlet (1) :szerintkvegyid;<d vagyanníÉ gyógyszerészéiieg elfogadható aé|i::felhaszmlását t atnelf az előzőekben ^definiálva gyógyszer előállitására állapotok kezelésére, amelyefcoei kibplódése vapiszlmptömái for ΏΑΜ) enzim aktivitáshoz kötődnék,: fed fefps kontextusában a Mfdjezés iarfelmazp $ m $fcs*k nincsenek külön indikációk az ellenkezőjére. A "terápiás" Is "terápiásán" befejezéseket ennek megfaiéen kell taglalni.
Profilaxis különösen releváns személy kezelésére, aki már szenvedett a kérdéses egy megelőző időszakosan, vagy másképp megnővekedett rizikóin .. Személyek Azikövál kiiőnős resdellePesség vagy állapot kifejlődésére általánosan. tartalmaiMk azokat, akiknek eaáládtörénetnk van randelfegességté vagy állapotra, vagy azokra,: akik azonosítva voltak: genetikai tesztekben vagy szűrésben, hogy különösen fogékonyak a rendellenességre vagy állapot MMÍdésére vagy azok, akik egy rendellenesség bevezető fázisában vannak, A találmány szerinti vegySleteket (beleértve győfpzerészefifeg elfegadhatö sóit) különös le tef hasznaim xv vlesbe > smzof énbe sldzofreoifooifilmtl^llm^g v^ kkízoáí&amp;ktlv rendellenesség (példáéi hangok: vagy hallnemáeíök),: kognitív rendell^eépk (mint példáéi dentensia és károsodott tanolás)ét iljdalpro: frófe példáéi neuropáfiás tl|da|orn) pozitív szimptötnái esetén. A találmány reodelkezésre Bocsit egy vegyidétől tehiaszoálásrá kezdés: eljárásban legalább egy srimptptna vagy állapot kezelésiig amdÿ társítva vág a következőkkd: a&amp;ikiÉámaf skl^OAmifbmm rendellenesség, iáizoaffdtóv rendellenesség és más prócholikus mpd|léoesSég|k Ipéldáu pzídtoilkns renddknosség, pszichózis}» demencia és más: kognitív rendellenességek, szorongásos rendellenességek (példáid generalizált szorongásos rendellenesség}, tególatí readellepességek (például, depresszió rendellenességek, nagyfokú depmsszfv rendellenességek, bipoláris rendellenességek beleértve bipoláris h|mláris depresszió), alvási renddlenességek., rendéienességek, amelyeket rendszerint elésiir korai iprmddmrbsn, gyermekkorban vagy fdt^ttkótbag4i<VP^^pÍk: Ipéldánl figyel eredetid! rendelíeneaség, auíisztikns ^dte» :r*láll dsdkedás rendellenességek), fájdalom (példád neurepádls fájdalom) {például Parkinson; vagy
AlÉíeimet baiepég}, amely adiely laftálmaaaá adagolását pátensnek, akinek adrksége van képlet (I) szerinti vegyidet vagy annák gyégyszerészetneg elfogadható sójának, amelyek az előzőekben vannak deinláivá, terápiásán hatásos mennyiségété
Ifyepjzttnptémák és MapiÉöik tartalmazd, de nem koriázédmrk a következőkre: szorongás, npígtalansip nosedlitás, párák, evés! móddlenesség, atlfekdv erinsptórna, hangulati srimptóma, egy negatív és pozitív pszléhdikds szimpénta, amely társítva van a koveÉezókkd: pszichózis; ífe:'ni«odeg^erativ:^adeÍleöesség..: A iónt említett terápiás felbas;milásokboz az adagolás változni fog az alkalmazott vegyőlettek az adagolás médiával .-a. kívánt kezdéssd: és az idlkilt r^delleneasepei Például, a találmány szerinti vegyidet napi adagollak 5 ha Inlmlálva, a következő tartományban: lehet: 0,05 mikrogarnm testtömeg kilogrammonként ígg/kg) > 100 mikrogamm testtömeg küogrammonként (gg/kg). Mtematiy módon , ha a vegyülp prálisan yen adagolva, akkor a találmány szerinti vegyulet napi adagja lehet a. kővetkező tartományban: 0,01 tmtogamm tostt&amp;neg kilopammonkédt lngAg) - lOö milligpntm testtömeg kilogrammonként (mgüg}. A képlet (1} skorinti vógpíletefc % annak gyógyszerészéiieg elfogadható sél araiak Idiot használhatók onmagtdíban, de áltálában gyógyszerészeti kompozíció formájában vannak adagolta* amelyben a képlet (I) szénái vegy&amp;fet/só (áöy alkotórész) társítva wm egy gyógyszetesáetiieg elfogadható adjutánssal, hígítóval, vagy hordezó&amp;íiyaggai
Beéri epét Mlálmáoy továbbá gyógyszerészeti h&amp;mponmM. amely tgrialmaz egy képlet (I) szeri«! vegyüetet vagy annak gyÉgyseef^eetileg elfogadható sóját ahogy az előzőekben definiálva van. társítva egy gyógyszerészeileg elfogadható adpvánssal, hígítóval vagy bordóKóagyággal. A találmány továbbá rendelkezésre bocsát egy elfarist a találmány urnáik gyógyszerészeti kompozíció előáll hátára, amely mrtal mázzá kifliét (1) szedni vegyülm vagy annak gpgpzéréselég elfogadható sójának. amelyek az dózöekhen vannak definiálva^ összekeverésÉ élk győgjizerésMIeg olíbpdhpl adjuvánssal, hígítóval vagy |otdaló:Mp|g|l líagpmányns é|Msök gyógyszerészeti formiűáelok kivSasztására vagy előállításira le: vannak írva például: '‘Pharmaceutics · Tie ietspoe of Dosage Form Design”, bi B. Aukon, Churchill ÎJvinpton. 19S8. ûyôgyszefoszetileg elfogadható adfuvánsofc, hígítók vagy hordo2Óahp^É*.:.saiÉly# használhatók a találmány gyógyszerészeti kompozícióiban, hagyományosan alkalmazottak a a gyógyszerészeti formuládé területén, amelyek tartalmaik, de nem korlátozódnak a következőkre: cukrok,: cukoralkoholok. keményítők, ioncserélők, :#üminiumoxid, alumínium szieimfo feeltln, szérum proteinek, mint például emberi szérum albínóin, puttót- anyagok, mini például foszforok, glicerin, szorbinssv, káüumszorbát. telített növényi zsír savak részleges gkcerid keverékei, víz, sók vagy elektrolitok, mint például p-otanun szulfát dkodíom hidrogén foszfát, kálium Mitogen: foszfát, nátrium klorirl cinksók,kolloid szitika, magnézium tnszilikát, ivrlídniiplrroíidön, cellulóz alapú anyagok, polimlieu giköl, nátrium karboxknetilcellulóz, poljakrillfok, viaszoL potóiílén- polioxipmpilén blólií. polimerek, polietilén glikoi. és lanolin.
M ezen találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók lehetnek adagolva a kővetkező módokon: orálisait psrentcrálisan, mhaláciés sprayjel, reklálisan, nazálisam hskkálisau, vagmáíi.san vagy Implantáh tartállyá!, Örálís alagollk előnyben van részesítve. A kompozíciók tÉtÂÂâts#' 1^| hagyományos SÄ toxikus gyógyszerészetileg eiibgadhatéadjrmánsokst, higílókat vagy hordozóanyagokat. A pgenterálisan kil^^ésy Jiogyag Máználjuk. tafiálmázzák a követkézokek szufekntin, ktrakutárg mt^ênla* IntraaAiebláris, Éitp^poüvegcaeis, mMsteállsJntrátekalis, inuuksionaHs és initaeramail ipíekeíos vagyiniAzms itómlkákah
Agyo;|fsztószeh kompMá|fe;yMms:k steril injektálható késglményi íbmilfeaa, féllln!, steni injëctâl vizes vagy olajos szuszpenzió. A szuszgenzió lehet fermnláit a technika állásában isme*!; technikák szerint lélhasználm alkalmas diszpergáló vagy nedvesítő szerük (mint például fwéén Sö) M szteszpeudlló szerek. A steril injektálható Mítómény tóét egy steril irgektálhaté oldat vagy szuszpenzíó egy nem toxikss parMíeráliaan elispibMé hígítóban vagy oldószerben, példáéi ©Idát í J-tóiMdiolbam Az eliogádlitó hígltok és oldószerek között alkalneizhsiók: mannitol, vè% linger oldal i§§ ;poté MÜàaÂiÈ0ià::âiÂ.t Ezenkívül stól, Máit olajok Mgyontópsan vannak alkalmazva oldószerként vagy szuszpendáló közegként. Erre acélra, bármely lágy fixált olaj lehet alkalmazva beleértve^sAntetikos moste- vagy digllceridékek Zsírsavak, mint például oléínsav éaglieedd származékai hasznosak' az injektálható anyagok elôàllttàsàlMb;:im!i^lÂI^Âi gyégyszerészetlleg elfogadható ©látók, mint példád olíva olaj vagy Minus olaj, különösenpikoxieifeettválfozídalkban, Ezen olaj oÄtt vagy szuszpenziök taMImazhahiák bosszú lined alkohol higítöt vagy diszperzÉtsi ahogy mint például le va írva; Ifollél:v>, vagy egy hasonló alkoholt
Az ezen találmány ezsintl gyógyazerészeti kompozíciók lehetnek orállián adagolva bármely orálisan:elitpdbaló adaplls formában, beleértve, de nem erre korlátozva: kapszulák, tabletták, porok, szetuesék és vizes szuszpenziók és oldatok. Ezen adagolás tormák: jól ismertek gyógyszerészet! formuládé technika állása, szetlot. I'abletták esetében orális ^használása, általánosan használtbordozoanyagok íarbbmaznak laktözt és ksÉoriea kemenylÄ Lubrikáfö szerek, mint például megrakd u.rn szíearái, vad tifákosao Itózladva. öfális adagolásban kapszula femáhan a halmos hígítók és. szárított kekoMa keményl JÎa a vizes szuszponziók oráliaan vannak adagolva, az aktív alkotórész kombinál va van emulgeáió és szuszpendáló sxetékkéL Ha kívánatos^ bizonyos édesítő és/vagy i2eskd étfagy sziaÄ szereket Mm hozzáadni A találmány szerinti gyógyszerészeti femtmxlciék lehetnék adagolva lipok alakiban reetaiîs adagolásra, Egen koïT%Kmddk olôâlli ihatok aktív alkotórész és alkalmaz nem imtálé exdpiem összekeverésével, mmly mlárd szobaMlmérsékieten, de folyékony .rectális hőmérsékletem iáért olvadni log a reetntnban, fetabadítva az aktiv alkotórészi Ilyen anyagok tanslmazssk, de mm korlátozódnak οπό, kakaóvaját» méhviaszt és polietilén gl i kol okát.
Az ezen találmány szerinti gyógyszerészeti koogmHdók lehetnek adap?lva assails aetosoia! vagy lalaláelóvaL Ilyen kompozíciók kééÂao jól ismertek a gyógyaz^É^zoi állása szerint és lőhetnek aóoIÍatek, :dlkálrnázva beozil alkoholt vagy ntas álfealoyp tartósító szereket» shszoegeln elosegltoket hogy jayitseibiológiá elÄetfaiget» inorkarbonofeak éyyagy más oldó vagy diszpergáló sxépket, afftflpk Ismerték iteélmika állást sxeriii
Adágilisi módtól íuggóen a gyógpzetészetl komimxlelil előnyösen tanálmaz: 8»®-# 9 ®mpémsgszáza!ékk előnyösebbért 11,111-10 %yy#ttil: előnyösebben CkHk^Ö %w»és még éiöpyöSéhhen 0,10-50 94w, aktiv alkotórészt mindegyik tönmgsMzdék a telles kompozíción alapot A találmány szentit végytlleték (azaz a képlet (1) s^mti vegyiletl# &amp; gyógyszerészeti kg elfegadható sót atmák| együtt sais vegytdeykke! lőttnek adagolva, amelyek a lepi alapotok kezelésére hasznllmosak ésívggy szedőnek
Az találmány őzért továbbá kmnbinádós terápiákra vonatkozik, ahol a találmány szedni vegyölet vagy gyógyszerészeti kompodéin vagy fónmdieió tartalmaz találmány szennti vegyelemt, antpyek másik terápila szprel vagy szerekkel és/vagy szerinnel vannak adagolva, ez előzőekben márkáit állapotok közi! egynek vagy tibbnel kezeles&amp;e. Ilyen terápiás szerok ki lehetnek választva a kővetkezők közül: 1. (i) sntMeprosszánsokí mint példánk amlhjpíyíim amoxaprn, bupropion* eidlopmm, doxegin dtdoxoíim etevtman, esertaloptam. fmvoxamio: fmoxetin, gépírón, indpramim I papíron, niaproülin, norinptyim, tmipedpn, proxeíim fomeizín, protbfiylín, retell, irofegliÄsa, sátrain, síimramm, tiopizoxerm, tramldcypmmuinf véiíaíakti, és azok ekvivalensei és gyégysxerésseileg aktfv 'wmm^ és/vagy metaböSijaCI}; % (ií) nipíkns intip^hötíkns saserek beleértve például quetispin és smink gyógyseerésneíileg aktív ixomee(jci) és/vagy metabobijs(i); 3, (Ili) amipaziebotikes szerek beleértve, például, anpsnipid, arlplpszol, Menapin, benzf zoxidi, biíeprunox, ëâÉs«aeepin, dozapim limpwtndbi d#enzapig divalproex, ddloxeiin, esaopidon, hslopendol j|öp«rlÍon, lanpygín, lokapn, mésondazin, olanzapin, palíperickm, perlapin, perlziaxk, tenoüazin, fbpílfeuítypipendm, pimozíd, prokkaperadm rísperidon, sertindol suipirid, seprődön, sunelon, íioridazm, iritluoperazm, idíbetozín, vaíproat, vplpröin sav, zopíelon, zotepin, dgmddom és annal ekvivalenséi és gyógyszerészetiéi aktív izomerQei) étvágy meiabolitjai 1)¾ 4, {Ivf apzlöitlfetsitiek beleértve, például, alnespíron, azapirones, benzodiazepines, barbituratok, és annak ekvivalensei és gyégyszerészeiileg aktív izomer(íéil és/vagy ínetáboiina(i). Példa anxiöíyiiklk drtámazzák ádmazölam, alp^znlÄ, balezepatn, feentazepam* broms^^am, bpbzolam, buspiron, clonazepam, dorazepát, klordiazepoxíá, cypazepam, diazepam, diíebtódrsn®, esdZölimp íénobam, ilumtrazepam, ílurazepam, íosazepara, lorazépam, lormetazepam. meprohamat, raiazola, nitrazepam, oxazepam, pmzepam, quazep&amp;m, reelaxepam, tratpgæÂ* &amp;É8toîâm, ddMepagp# zoIazepaTn; és mmal ekvív?á!saisei és gyogyszerészdlég aktív izamepjei) és/vagy metáboiti:a|i|j 5, |’v) UMt|keiiVqlzáitSbli bdeéttve, például earbam&amp;xepim valproat, lamotngio, és gabapentín, és annak ekyivalensei és gyógyszerészetiieg aktív izomerrel) és/vagy metabölíljafl); 6, |vi) Alzheimer terâp bdsétíve, például, donepexil mémannu, íaerín, és annak ekivivulensei és gyégpzenészetlfeg aktív:ízumér(|d} és/vagy met8boiit|a(i); 7, (vis) Parklnso» terápiák bdeértve, például, deprenll L-dopa, Requip, Mirapex, MAÖB inbíbítórok mim pékiául selegiu és rasaglim comb kdnbtnrok mint példánlfasmar, &amp;M Inblbitprok^ dopmnin renptake inhibtaok, MMDA antagonísiák, Mikéin agonísták, és ÖopamnvnéUronális nlirögénokíd szintézis lÜibíftó éS'teak dcvivd»ei és gylgy^erésxeíileg diív ilomeitid! és/vagy metaboUtja{i}; 8, (vili) migrén terápiák Ideértve, példád, almoüiptan, amantadin, brémcriptby bgtdbiíaL e#érgo!in5 4llâisiiÂ^a2o%:el^lpta»ÿ favatriplatsll§^Mf oaráinptáp, pergoM·. praniipei; ok rizatriptan, ropidöí?!^ a^matripían, xobrdtrípían,, és aomitriptan, és annak ekvivalensei és g>dgysxeré\se;eiikg aktív ixomeryei) Mvagy tnctabosújígi}; 9, |íx> stroke terápiák hdeMve, példád* abeMmab, adivase, NX¥“ö$f, elő bob % p'obmeiin, desmoteplas, repinotar, traxoprodil és annak ekvivalensei Is gyógysaerésae ti lag aktiv izomer(jeí) éa/va^f-p#á]bo1itja{l>; 10, (x) encans ínkontlMenda terápiák béleértvas: fáidád, dardenaeip faWoxát, •pxibaííBín, pmpiverm,robete^^:lPl^ító|ís.j-:és.íöitetodín, és annak ekvivalensei és gyógysxedsxebleg aktív komer(jel) és/vagy métából nja(i); pregabbn, és annak ekx ivalenseléag>égysssetésgetijeg aktív ikbmerijei) és/vagy metabo!ipa(i); iamiracoxib, rofeeoxib, vaideeoxib, diclofenac, loxoproíbp naproxen, és paracetamol és annak ekvivdéWeiés gjégyfprésxeliJeg akiv tgöitMlét) sa/va^ metaboiit lati); 13* (xílj ínsömííla terápiák bdeétPe, pdéád, aiöbarbiM, atontmld, amobarbíta!, beodddmín, buiabarbiíal capnríd, kloral dopenden, dotdhài, dexdamol etÄprvynol etonbÄ, gktet|iml4 balnxepap, hMmxiÄ* meehqndon, mddqnio, me&amp;harfeital metitrpalea, midaflur, maobamli pentobarbital, IbnÄÄitak propoibk roletamlii tódéiba, secobarbital xdeplon, és Zolpidem, is annak ekvivalensei és gyógysMfceil^g aktív domepjei) és/vagy metatK>lxtja(í>; 14, (ap) lapgpbstl siabíídálok Ideértve, példán!, earbama^epim divalproex, pbapeptin, lámotópn, líbum, öteept qoetlapin, vaîpaék valproic sav, és vempaMl és annak ekvpalensd és gyógyssetóxaeiiieg aki? ixomedjet) és/vagy nietabobtja(i); 1S< (χν) 5ΪΤΠ B ligandok mim példád, példáit!, f egylletok ieltárva Wö 99/0$ 134~ ben és WO 02/08212-ben; f&amp; |χνί! mGMEOagonimák; ÍZ (xvii) alla ? például, például, vegyüleiek feltárva à Iöve&amp;ÄMfeÄ wo wo m/mm% wo 99/003850, wo 00/042044, WO 01/029034, WO 01/00821, Wö 01/36417, WO 02/006912, WO 03/087102, WO 03/087103, WO 03/087104, WO 2004/016617, WO 2094/0166 ! 6,¾ WO 2004/019947; 18. (xviii) kernokm meepter CClII rnMbiuml; és W, (xix) t!Ä opioid agonistäk mká példioi vegyitek, apelpkö varrnak tárva WO 97/23466~ban és WO Ö2/094794#eg,: llyeu kombinációs termékek alkalmiak exes tóálmfey szezmir vegyileteket .m itt leírt μ aétgöip «íumádyte es ax mii gyógyszeréssebieg aktiv szereket a jóváhagyott adagolás tartományokban ès/vagy a pafelMeiés ptèreseiabas terri adagolásban,. âz ezen találmány egy további aspektusában réodelkep&amp;re bocsátunk a képlet |1) sznnblí vegyület vagy annak gyögyszmeszeileg eífbpdbató sója, amely az előzőekben vas deisiilva, egy (pl. ÄxoMnia, kognitív rendellenességek vagy fajdalom kezelésére) és egy vagy több szer kdmbínádóját, amely ki vas választva a kivetkezők kozol: eaiÓamazepm, olonzupio, quetiapin, vmpami, lámotrigtn, oaeátfeazys, tispeidOö, ariplprazok ziprasidon és lítium, M találstÉw a^Otés rendelkezésre bocsit egv gyégyszerészpli termeket, &amp;méf tarteljmaz^;lpç|Âàoiôbaii egy első aktív alkotórész készítményét, amely egy képlet (1) szerinti vegyilet vagy annak gyégyszerészetlleg elfogadható sója. amely az élőzőékbea van deíimálva, és egy második aktív alkotórész készítményét, amely emhamazepm, olanzaplp, qeeíiapjg, verapamil, lamomgin, oxcdrbazeptn. risperidoít, aripípmxot, zfpasibón vagy llinm, a tószitmény egyidejű , egymás utáni vagy illpsípi adagolására terápiábao. A találmárty másik asgetuslbaa rendelkezésre bocsátunk egy kitek amely iáríálmazza kombmaeiébao egy éisí aktív alkotórész késni tményét, amely egy képlet fi) szeműt vegyület; vagy ajmák gyógyszsrészedlegéitogadhatü sója, amely az előzőekben vau deSmályw éy egy más^ amely earbamaxeptn, olauzapim geeiapm, verapamil, lamotrigln, ozearbazepiit, risgertdon, áripiprazol. îdpraskioo vagy I Hiúm, egyidejű, egymás útim vagy eikilöhlfett adagolásra terápiáim, személy részére, akinek erre szükségeim
Ezé« aAfveikezb lltoteilvipillikö» kereszîil m^aí|Ík be.
Az eljárUbk s találmány szerimi vegfidetek. elbállitására szí .alábbi általános sémák: eÉö.és a következő készítési példák illusztrálják. Λ kittete anyaik elfesgmsek, emellek baamálhatók a késteshert, ezen vegyülitek elérhetők a Imrekkedélémböl Izsó. limites sémik:: psztáu Ilnsztrálják ezÄ^ilm^Ällslstek lélteéges elírásait és ezeketikilidtei mtekon leltet vimztstii és sztemher javasolt ezen feltárás értelmezéséhez.,
NekleánsmáteséS t'tenaneialNMR} spektrmiok 400MBz«en voltak feljegyezve; a kémiai eltolások (i) részekben per millió vanrÄj^ÄyiifÄiPtek egy Brute 4§|: Ayasip műszert felhasználva voltak feljegyezve, amely egy J mm BBFO szondPatvágy Dűl iSzoodává! volt ellátva. Mászervszériés Broker lopSplm ÍJ szoftverrel történt» hacsak nem állítjuk irtásképp.. A tisztaságot egy UPLC UV~t (fotodióda array) felhasználva értékeltük, széles hu1l%Âpsi.|»omfeÿbm:él^dk.tàlva, rendesen 22§451^,Ί®^βόΙνδ egÿ^tei AcqnítytyiLű rtesZÄ amely el se látva Acpíty ÜFLC BEH vagy f ISS €l§ Oszlopokkal (2, lmot Id % 51h» hossz!), amely 50 vágy ÓCB&amp;mn volt muködtétve. Mobil Hátsók tipikusan acotomMIbol: vagy metanolból á0tte,vlzzel keverve, amely iarmhász vagy babils bapgyasaVát vagy 0,025% ammóniát, Tömégspéktromok egy Waters SQD egyes qMdmpol tömegspetemetert iphasznllva voltak feljegyezve atmoszíerlkns nyomású ipizáeiét használva, hacsak mást nem kéziünk. A vegyüleiék tisztítva voltak felhasználva normál fázis kromatográítái szüikán vagy alnmlumoxidom vagy fbMItott fázis kromatográiat efjirasokkah tesszoálya:Btotage vágy Isolate EFbiï Cartridge, SQC earirtdp és: &amp;€X~2 szilárd fázis ektrahc ós eartridpkat.
Préparai! V High Per&amp;Ää&amp;ce Liquid :tomatöpiÄ|8PL#:^ilt''tnegvak$slt«^ fölhasználva egy Agilent Technologies ! !00 Series rendszert, tipikusan#ÍhasMáim Walers 19mm időt i§tan besäen C' Ih osAopokat, mká például XBridge vagy SimFire 5um anyagokat 20 mlJmm értéken, Mohi fázisok rpska^m Uvuonun ho \agx metanolból álltak, vizáéi keverve, amely tartalmaz vagy 0,1 % hangyasavat vagy 0,1% ammóniák ha nem mást. közlünk; A "szoba hőmérséklet” egy hőmérsékletei jelöl 20o€~2So€ tartományban.
Az köviÉbző rövidítsek hasmáltak m egyes pákákban, amelplmek a jelentése a DMSO
PitnetÜ pbifeid DMSO-d,
Deutend! dimeüi szül fos hí MeÖH-d Dénierait metanol.
MeOH
Memnel
MS Tóofögspsfchvsm
NMR
Nakleâris mágaeses rezonancia fis|ÛHA)3 1Ms(dibemzitdemceton)iipallädi«mC0ii
MgSCb
Magnéafani amlíat XANTFOS DBü 2,3,4,6,7,8,9,1 {K)ktáhidmpímmdo[ i ,2nt|äzepio. CHCh
IrjMppseián C!Ä
Deuterált trildómietá» ma®*
Defteréit díkiömieiási M«
Mit terc-'butüéter
T.OF €02
széndioxid «&amp;%3 I
CAS »0δ2-§&amp;·2 fo^kiite érnék ti 3A*M$(Bsmihxíyé~kl6rphMm'm
Pennraeîaaol (6,72 g, 62,2 mmol) völtteMiám csepperikérU nâtoam liidrid ^í^»^:cíö^'{0' l^,sÂ^àmd%vàîyolajtej 2,486 g, 62,2 rmrnï) WâMâmiimîMn (mlpstÉ^iatr 100 ml) szoba lÂtémékletem Âz eredményű) kapott keverék keverve volt I éra hosszat és akkor le volt hűtve 0 °C-ra, mielőtt 3,4,6-Mklé^lpodtî p,2 g, 3U m«| toltho^áMvtádagoékéM légemig. á teátdó akkor meg volt engedve* bogy sxoba htóatsékletre melegedjen. és keverve volt M étátg, ímeiéti vízié mm öntve es ki van vonva cm aeetáuai (kétszer), Λ szerves réteg volt mosva sás vízzel, színia: (magnézium szálfát) és el volt gőzölögietve, A maraáü tisztítva volt püka krömaiogriblvát feiuálás 5-20 % etil scetáitai henzlíÉerg amely iáttafma;s 5 % MTÄi<feoisant), begyMeyerjünk 18,14 39,4 % hozam) 0 termékként *H NMR (400 MHz, DMSO-«y: Őppm %M -132 (m, 11 11) %M h 2 M és 5,31 0, 2 H).
EiMtarMél M 3^ήs{BmMm^Φiímïi^m^mmÊmâΰi
Egy 20 ml tmteOteilámö üvegcse meg volt töltve 3,4-hís(Eonzífaí)-é~klárptEöaztnnal (ICbztí termék 1; 440 mg, 1,35 mmol), OBÖ- val i 1230 mg, 8,08 mmol) és etímlbertzolM (413 mg$* 4,Ρ ίθρο!): tetta|IOis0sbhhan (3 mi). Bogy kész&amp;sünk egy narancsszínű oldatot, A keverik tisztítva volt nitrogénnel és dlkk)rbia(tjifbylfosz.On)paruidianimaI(II) (47,3 mg, 0,062 mmol) és rézíl) jodid 125,6 mg, 0,135 mmol) volt hozzáadva, mielőtt az egészíti volt févg: mitebrallántá sugásvasnak I óráig 8t *(Aoo, A Mtlasomo az eredméttyül kappt! keverék |g| volt hígítva etil aeeíátlai és omsva sé| vízzel és a széAés íite| Osztva vb^ipílil^ilPiiíatogrMávaÍ (elválás: Ö«3íí #1 «61 aeeiaie*benzin), hogy kinyerjünk 3,4»bts(betizllbzi)>b«(feniletinil)pm»üzínt 1320 mg, 0.815 mmol. 61 % hozam). 4H MMR. (400 MHz, DMSCUi,}: Ő 734 ~ 7,58 (m> 15 IÎ), 7,06 (s, í H)s 536 (a, 214)Is 5,34 (s, 3 H.r MS ES*: 393.
Előállítva a szeriM akővetkező s?Ms: 3,4*bis(henzilGd>ö^M^ (Köstitermék 2) a köveikéiből: :k44)is(be«^!(ml)*6^!.ő^md8zm <K&amp;*iterinék 1} és |>etlíkM~lít»kee2ől 72 %ÍozammÉ.
lH NMR (400 MHz, DMSOd*}- &amp; W ~ 7J6 Ä 2 1¾ 73? (s, 1 H), 7,29 ~ 7,53 (m,12 H), 5,58 %2Ö}:&amp; 5,32(% 2% MS ES3 410, 3
így 20 ml MÊkoÉÂPà üveges© img vol töltve 3,4 -bis(beeziliJxi)vj~klörpindazinnäl pOáKtttermék 1, 3,06 mmol) és euaitömedleziÉsna! (föléig, 9,18 mieo!); tÄMOtOfcanfeaa || isi), hegy ayeijlmk egy sapsessÄt oldatot k reskeíő tisztítva veÎfîlîrogÉpël, mielőtt DBU (2,7? ml. 18,30 ím&amp;öí), dik!ôîfeis(tril^i!foizSâ^lMîÂ(II) 007 mg* 0,153 mmd) és réz(í) jodM (503 0¾ 0,306 tnmoí) voltak iÉözzáádva és M egész ki volt léve mikxohöliámú sugárzásnak 1 óráig 80 c'(>oe, Á Mit# sétán, A. telető keverék fel volt hígítva etil acetáttal és mosva sós vízzel. A szeme réteg tisztítva vei sziika te)maíoiriSávai (ehtálás 0-30 % éti ecetét lenzioheo), hogy kinyerünk 3,4itia(he«zilóxl)~ő^CtÍMetllszí1ÍletMi1)pindaziöt A» « aMs (4» MJiz*ô fM - ím pi, n '% 5,32 (s, 2Hk 5,06 (s, t H) # %ÖÍ (¾ § fi) MS ES": 3$9.
Káli» kÄpst (295 mg, 2,13# Mrnol}, piriémn (ESÄ*»Ä 4: 830 mg, 2,14 mmol) és metanol (10 ml| voltak hozzáadva m»lùiroIm'aràK>K (5 mi), hogy készítőé; egy n»ôess;dnû smsæpenziài. A keverék 4mme volt .1 óráig és akkor partioionáJtuk sokmm és etil aceîàtra. A szerves réteg volt wüatf® sM vfeel és d voit gösoiögtetve, mielőtt a iMtaáéá tissttva volt miika (dtÄs 10»50 % etil bogy kmyetjSsk 3,4- bis(booïîloxi)”méiailp:îida^!nt (530 mg,: MS mmok |S|lhö2:am|> *H NMK (400 MIL·, DMSÇM3- \ Ul “ %P Ä 11 ft ^ &amp; 2 H), 5,30 (as t Hl és 4,53 ($* i H>. MS ES"“: 317, Sê# 3
SCI mg, 1,18 mmol) ês 2-teôm-5-
0οΙΙμ^§|Ι1)ρΙϊ|Ιμ (370 mg, voltak M(Mva tetÄÄfe®fea» p àwmmaéïû. iÉit A makaó; kewék iMtlt^à voltiùtrogëœel és .sttöittöälÄin 0,40 ml, 10,05 mraolj, diklôibis(M^rf^sEfe^iààiÂtiH^#'' m§, 0,08 és ïig(I) Jelld (3 1,9 voltai: 'i«®Ââv^ mielőtt M volt I ómig Sodorna. ÂBitős sœfe a kévétől M ^ött Mgltva etil seeíáttsl és mosva sós vfegők A pevoti r^g-fito^bm:te^»öätm^0lt ős (oiuálás 0-50 % etil öcetái bmá&amp;hm), Bogy Mnyerf (ink 354-Bís|benzüosi)~ő-il}ctimi}|indsgkt |4é0 mg* (klOrxamol 00 %&amp;ü2sm). 'Irl NMR (400 Miig, OMSO-űA: 0 9,08 (s, 1 E>* 8,34 ~ 8,38 (m, 1 H), ?M * Wt (m> 1 E), 7,?Ö (¾ 1 ÏI), 733 - 7,53 (rn, IÖ H)S 5A1 (s, 2 H) és 533 (s, 2 H). MS ES": 4Ő2, sêaa 4
(4~metoxáíenil)meíarxol (LBS g, 13: JB mmol) É&amp;hidroâïrpto (?># ml) oldathoz volt hozzáadva kálium terc-butoxid blÉÜ feííaliíidiö.fur^bat5 (13,63 ml, 13,63 tnmoi}.
Keverés után szobahőmérsékletei ykétáig a keverék le volt hűtve Ô:*C~ra és MkldfpLidaiîm (U) g, 6,45 mmei) volt imzzâadva adagonként mintegy 5-1Ö p®m. iiddsrium: viol:, Av =<ü?©dméîîyül JSfêgipeijji1 és hagytuk fè!nidiege%l szoba hőmérsékletre 16 órái g es akkor vízbe doive, kivontuk etil aceiâtfea és a kombinált szerves anyagok meg voltak szárítva (maipéztam szulfát). Az oldat azután el volt gözölögtetve vákuumban és tisztítva sziika klömatográSával (eluálás 0-40 % etil acetái tmmmben), bogy km^nünk ő-Mér^3^4-bis[(4»moií)vlbenzil)<>xljpMdazint (550 mg. lyOÖ mpnl, 26 % hozam), '1! NMR (400 MHz, McOHkiV $ 7,51 {% 1 H), 758 - 7,45 (m, 411), #1 - » (m, 4 % 5,39 (s, 2 H), 5,19 <s, 211) és 3,76 (s, 6 H). KSzéli^^feiht.^p^^rben^^lf^iPI^^MsíC^metoxI^md^oxIlpMIdazla
7; 550 mg, 1,42 mmoi), (4- klörfkúl)meti«tioI |24g mg, 1,56 mmoi), Fd2(DBA)3 (52,1 mg, 0,057 .romol), XAMIFÛS (6§,S mg, 0,114 romol) és Hunig bázis (etil diizopropílanín; 4P=ing, 3,11 romol) keveréke II volt téve mitolmllámú sugámasnak 1:20 eC-oi 1 óra hosszan. Az eredményül iipott feöÉ vizhe wit: §»t¥é:# Id volt vonva etil aeetàiba, mieldtt.» kőmhígllt swerves anyagok voltak mosvâ sM'MméM mMâMMw&amp;f(magnèzivm szÄt), :M:msâmètiyül kapott öllatvolt el volt goziiogietye vákuumban és tisztítva sviliks toffiátd|iiíiával (elúi&amp;iNO %.éStícmttefa%mitíében\ bogy kinyerjünk 6*i;(4~kl6#öoMI}sfoiiüBl]>>354-Ms[(4~metoxi|en2:il}oxiipiridÉ^ (201 mg* 1 «42 aunoi 28 % Imzam). 'taME («MHz« MeOBrd); δ 7,25 « 7,48 (m, S Η), 6M ~ 6,9$ (m, 4 H)> 5,42 (s, 2 H), 5,08 (s, 2 9),4,41 (s, 2 H) is 3,83 (s, 0 H). MS ES" SOS,
Egy ndteoOniÉni Svegcso meg volt töltve a kővetkezőkkel : 5-jód-2- mg, 2,260 romol). réz(l) jodid (39,1 mg, 0,2.05 mrool), feis(trifeninbszfm)palládlnm(ll> klortd (72,1 mg, 0,103 mmol), 1,8-4iazabidkkmmlee~7" one (PEU; 1858 μ!, 12,33 mmol) PtetraMürororon (6840 gl), A reakeiö keverék akkor tisztítva és evakuálva 'volt nitrogénnel és ehhez hozzá volt ad va :^4-018(000^110^1)--6--eltoipÉiiazln (KöMiermék m 650 mg, 2,1 mmi% A maiadé melegítve volt volt 80 *€~ ra, míg ki volt téve mikrohullámú sugárzásúik 1 éra hosszat; A Mtes során a íeakefé keveréket partieitmäkuk eil aeetátra és vizro, amely ponton egy sziláM anyag volt képezve, amely szűrve volt és Mdobm. A szerves anyagok akkor mosva voltak vízzel és sós vízzel, száriévá (MgSOP, szűrve és konceutrálva, hogy nyeritek ; egy barna ólai. Ez tisztítva: volt sslüka kromatográSával fetuálás Ö-ΊΟΟ % etü acetát benzinben)« hogy kinyerjünk 3,4-bis(be^iztoxiyő-l[ő~(tnfíuom;etil)piridÍB--3~il]eünil IpMdazint sárga átsf sztlánl anpgkém (hozam ™ 10 %) MS ES'1 :462, E§litoték,l|,; 3,4^s(BiWÍlnMHH{34feerto^
Előállító 8 leírás s (K$xtit*rtnék 2} a kóveteö&amp;M: 3,4^bis(benziloxi)~6~klör|>indazHi. (EMttermék !} és 1 -^lai-B-Äorberrgol. 'H NMR (40ö MHz, DMSÖ-dg): δ 732 - 7,64 (m> 15 ilk 5,56 (s, 2 H) és 5,30 (s, 2 H). MS ES 2 411. Kërtl termék U : 3^kIs(BeErlIei||-ô”i{2»llëôiÂsll)4tîalll |widmdö
|0I3él Előálltvs a leírás szériát á kővetkező számára: 3,4-bis(beüEÜoxí}~6-C&amp;aieiml)plÄa®ie (Këætitermék 2) a következésből: 3.4*bis^^^âo^}^MôrpMà0Â (MixÄrrßilk í) és ^sfe^ők 5 H NMR MOO MHz, DMSO-d*}: § 7,65- 7,76 |m, 1 H), 7,51 (s, 2 H), 7,10-7,50 (ra, 12 H), $,50 (s, 2 H) és 5,32 (s, 2 El). MS ES": 411. Këztftèrmék 12; SM-OklBe^allOf 1)-0-4(3,
Előállítva a leírás szerint, a következő számára: 3,4“bts(beozik'íxit"6-<re.mk^iniÍ}pdda2ÍB (K&amp;ziltermék 2) a kővetkezőből: 3,4"bis(be?udk>xi}4>kiórpiridazin (NöMterissék 1} és I. -etioib3,5-dií!iiorbeazö!, *H NME (400 MHz* DMSCMö): δ 7*63 (s* 1 Η), 732 - 7*52 <s* 13 H), 5,59 («, 2 H) és 5,30 (s* 2 H). MS ES' : 429. Köztit érmék 13: 3*4^Ms(ik^ziioMNé»11^0>4~álStierfeiiíÍktiíilIIplrMazm
Előállítva. a leírás szerint a kővetkező számára: 3,4~bís(beazli«xi}~é~(ieni1eunií)ptridazm. (Moztítármék 2} a következőből: 3,4^is(beímbxi}"6"kióípiridtía (Kiztltermélí 2) ős Netitbiz^N'difluorbenzol dl NME (400 MHz* DMBQ^}' δ 7,52 - 7,07 (s, 1 H), 7*36 - 7*59 is, 13 H), 5,58 (s, 2 H) és 5,31 (s, 2 H). MS ES': 429.
Klktltermék !4: 3,94.4Ν:Βμ1οΜΗΜ243οΜ^
Bliiliîva a leírás a kővetkező sMMra: 3;4'-bia(b«nziIoxi}~6“(te;nlletíBÍÍjpiriáazi.n CMiÄetSÄ ") akiwölkegoböl·. 3>4~bis(btaíKik>x.0-k>-Méipmáadn (Köztstemék I) és ahogy leírva: koxxétivo K^mxetköd Szabadalmi Briete No. WO 2005/94822, M. Készítmény 2$l 1-1 NMR (400 MHz, DMSO-dfe 5 7,60 - 7.75 (m, 3 % 7,31 »7,57 (s, 12 H), 5,58 (s, 2 IN ès 5,25 (s, 2 H). MS ES* ; 477. K:^át&amp;mék 15;
Előállítva a leírás szerírst a követei: azfeâno 3,4--bis(beaNbxi>ô~ {[Ő~ <^îMl7piîrî^s^ïiïa (Kmütztmék 9} a következőből; 3,5» (Kli^iierîSik S| «a 5H NMR (400 MHz, DMSOMfe 0 8,01 fe fer, ? H), 7,96¾ 3=0,83 Hz, ! Hl 7,87 (à, MM 1 H), 7,70 - 7,77 (m, 1 H), 7,64 fe i B), 7,29 - 1,52 (m, 10 H h 5,59 fe 2 H), 531 fe 2 H). MS ESN 461,
warn* ********kävakraÄ 3^T*m.iloxi>«6· 3<4- MS ES': 462,
iíMllíiva -a leírás s®erml s kèv^Êmê számára; CICozCitermé.k 2} ».-körntkémböh 3.,4rfeis(teziiexí)?á*ki^^ és eSniMI:Iî)he??ïàrï< •!K MMR (400 MHz, CD,CN) $ 7,54-7,56 (m, 2 H% 7,33 - 7,48 Cm, 8 II), 6,92 (s, J H), 5,63 <s,2 H), 5,1/(s, 2 H), 2,6! - 2,73 Cm, ! H),.!,90~ 2,00 (m, 2 H), !,75 - 1,84 (m, 2 ü), 1,52 - 1,67 (m, 4 H), 1,35 -1,46 (m, 2 B). MS ES"; 399. K6aBlermgklii3,9~6i$Cik>i^Clirxi)-6-Ci>llv!0prepiCetmi!)pirMa^ia
iSIßlixaaMis mérni (K8xtlte*«Ä$> a M^teoMi: 3,4-ií#eMilMÍ)-6#IótpMáMö (Kêziîùrmék I) és íáirdldklopmpáa lB NMR (4(X) MHz, DMSO-4) 6 7J4 - 7,55 (m, ! I Β), 5,53 (s, 2 hi), 5,25 (s, 2 B% 1,57 -1J7 :|R,1 H>, 0,92 ~ 0,99 (m, 2 14), 0,77 - 0,84 (τη, 2 K). MS:ir:557,
SÄitv».ä fyr&amp;'ÄeÄ:a fcdvetkrfs sMrnám: 3,4-bis(benx0oxi>-6X%0kt0n?)pmd.szm (l&amp;tlîerïtife 2) aköwÉfögőbOi: 3,44iisCbea2Í!öxí}~ő~kIórpíridaKÍii (Kë«îiîm«ék I) és etimldkiopentán.
Mi NMR (400 MH;s, CD>C!;?} 8 7,28 - 7,55 (m, iö N), 6,82 - 6,90 (m, 1 H), 5,57 (% 2 81), 5J4 (s, 2 H), 2,79 - 2,94 (js, 1 Bk 1 * 2,15 ém 2 B), 1,49-1,86 (m, 6 H) MS ES2 385.
Bgy milxÄBliimä Mikdô fcpse meg voit töltve a következőkkel; ^metoxiciklo^x-Heoi! MüuorÄi»s2tili>iat (lööf mg, 4,11 mmoi), réz(l) Jodid (16 JS mg, (IDE n*moi| teímkis(mit^ (34,6 mg, 0,05 niraol), tríeiilamm (1432 μΙ, .10,2? mmol) és száraz NJN^im^îèm&amp;màà (6840 μΐ}, à reakeiő volt evakoálva es tisztítva nitmgénnei és egy oldat 3,4-ΜΙ(^ζ0οχΙ>^Λ©6ΐ^ίπ<!8^.:(Κ§^ΐβ^»Λ; S' 650 mg, 2,06 mmol) száraz ^äÄidröftemtepimli: volt Imzzáaám, rnisdStt az egész vei? átíte keverve mlkmbulláiíism^79 °€-oíí^^1 ém feosszat A hűtés során az eredmény öl kapott keveréket |>aHieionálmk etil aaetátra és vízre és szerves estiAumdk voltak mosva vízzel ék kos vlmpi, szárítva IMgSCp szűrve és koocenttiiva voltak, hogy hama ökjat nyerjünk. Ez tisztítva volt kromaiográiiával szilikán elválva ö«75 % etil aeetátM benzinben, hogy S,4%iaibenziloxn)H0»[(4"met'oxicikjoheX'l»eo-l-il)etiniljtmioazint íKöztltermék 20) egy barna ólaiként (860 mg, 85 %} nyerjünk. lE NME (400 MHz, CD2C!2) S ?,28 - 7,5? p, 10 H)? 6,901,1 H), éM &amp;t % I 1), 5,60 (s, 2 K), 5,14 is, 2 Hl. 3,4$ - 3,|$ (m, I H): 3,31 - 3,38 (m, 3 H), 2J0-2,M(m, 4 M), !JS - L97 (m, 1 II), L64 - 1,78 <m, 1 M) MS ES” ; 427.
Klztltersoék 21: 3,4»bisiBeozilox.1)-6-1 (2,4-Etilao rieolletloll) pitid azist
Előállítva alertés szedőt a következő számára: SJmlsp^ pÄÄrasIk 2)æ kiMfeæôWi: 3Abís<b«rftó|r#kÍóípírídá2ÍÍs. î) m |;*êtini I ~2,4 ' di fiuorbenzdL. Έ NMR {400 MHz, CDjC12) o 7M~ 7,6? (m, 3 H), 7,31 » 7,51 <m, 8 H}„ 0,85 ·- 7,07 Cm, 3 HI 5,70 {$, 2 H), 5,23 p, 2.% MS BSE 429.
Előállítva iÄ szeási a lovvtkszo számát»: 3,4~bss(bsnziME^ ffjb (EiMÂmséli 9) a kœelkexôbol: .^4--bk|benMtei)^^yï|Éi4a2ls (Κ%ΙΙ*«οΑ # és 34^óm'5-díi^m»dölpindm 7,65 » 7,SS Cm, 2 H), 7,21 - 7,6$##, 12II). 6,99 p, 11% 6,40 ·- ém %9 1 % cméi #0 p, 2 R}< 5,24 (8, 2 HX MS ES ; 443,
I#b|sCbe^ÍOM}-á-kló^kída2:mold8ího2 (KÂltoiœék 1:0,22f, 0,67 äoI) MréMmfm:mú>mx |6 ml) és vízben (0,6 ml) cMnmkarbonál (0,66 g, 2,01 &amp;&amp;É>$ls®M~ IÍI(diiénil:fos«fí.no}femícárijdiyér)?slMc!lum(i!} (0,049 g, 0,067 pilóol) völí hozzáadva, A tmkciá volt akkor tisztítva; la evakuálva volt Mtoflaoe! tőbbsiopmíéloít 945emal-9“ boral|6&amp;lo[3:,6 Jjnoo^ CS^iÉN; 4,02 ml, 2,01 mmol) volt hozzáadva. A rsákéléedétp akkorié volt zárva és moIegitvo-OO "Ora 1 Ira bosazfk A böíés 60Ä Az eredtnényOI
Id volt mgiîva eül acetattai es mosva 5-szőr egy 1:1 keverék viz és téliéit sós víz te^kä^.Ämerves^ä volt szárítva (MgSÖ*), síiv® és koncentrálva, hogy egy narancsszínű olajai nyerjünk, Az nyers olaj iisztiiva volt seilika krornaíogmiával (eluélàs 0-80 % eiil acélát jiogy kinyerjünk 64>enzrj"3,4~ bis{benvi]oxi}plridavi.sit színtelen olajként (hozam - 64 %}. 'elMlipiÖ MHz, CtXib) 6 7,56 (1,/- 7,11 Mz,2H), 7,12 - 7,48 (m, 13H},0.55 te, 1 H), 5,64¾ 2 H)s 5>0S <s( 2 H), 4,17 (s, 2 H). MS ES*: 383,
KlztítormiK34:S^-bisCllesplsy^^
1 ~klót-3~jódbénzol (0,862 g, 3,62 m:«ol| OÍÍHlioz száraz ml} volt hozzáadva zéz(l) Jodid; (0,063 3/0,33 mmol), hls(Mteailte$ztln)“tsaIidltesp) klosjd (0,115 $g 0,16 moto!) és 1 ,S-diamhieiklöoodec-7~ór: és (DBU; 2,97 oik l%3% mmol), M roakeíé isztltya Is evakuálva voll lóteogélmel többször, mielőtt 3,4~hte(|enziloxib6~ etinüpiridzzm (Kíizdtermék S; 1,04 g, 3,20 mmol) volt hozzáadva, A reakeióedény le kbit zárva és lel volt melegítve 80 °C-ra 1 óta hosszat, A hűtés sokán az erdeményil kapott keverékei pantóoaáltuk etil aeetátra és vízre. A kombinált: szerves részdk voltak mosva yípel (x 2): és sös vízzel, szárítva: (MgStb), szűrve és konoentrálva, boly egy barna olajat kapjunk, À nyers olaj tisztítva volt szili ka kroxnatográfiávai (elválás 0 -20 % etil acélát benzinben), hogy kinyerjünk 3,4-hhs(benziloxi)-6-ü 3-klórfeniUeriníl)pÍTÍ<lazi?it egy sárga szilárd anyagként (hozam *= 30 %}. 91 NMR (400 MHz. CDCb) ö 7,21 ~ 7,65 (m, 14 H), 6,97 (g, 1 llj, |,7|(s, 2 H), 5,23 te, 2 H). MS ES'!: 427/429,
Közti ter mik 2S; 3v4"i)istBen-Zllozl)"6“( .tefeolk4eelib?i rlda.zlB
3,4Aas(heoziloal^ 1; 3 g» %!Immo|)? dioxâa (32,1 ml}és yfc (%$$ m!| keverifee volt gázfciáÉtfv# ás Ässr. vok hmzimIva »ß<xbt8(<li-te^' fettli|44^^^^iÂo)ê^)fosd^io)^Uà<liüm(rV)}àîWlÂ^ (ö»l9S g, 0,275 mmol), ^ègttÂsfâttl^sât P%Î4· g, ΜΛ mmâf Μ Mmtoeml)«|;,3*2f dioxaböroläB (3 g,13,04 mmol). A keverék .melegítve voit volt 80 °€-ta 6 éta hosszat és kötés sörák paAiloolltak däMkEsÄpa; èmksœ. A szms^lisé szárivá (MgSÖa), szirve es kooeerstràlva volt, hogy oarancssaínü olaját opajinl.. A oyers ólai tisztítva volt s^liká teMístográííávaj duáíva O-oö % etü acetát bm?%h# hogf* g^täfc 3^ 1 'fenüeteml)pirida2ínt hanta oMkéti (hozam ~:fl %}., sM:NM:E:|400 MHz, CHCÍrd) a 7,54 - 7,66 (m, 2H), 7,24 - 7,44(0% 13 H), 6,72 <s? 1H), 6,02 (s, 1H), 5,70 (s, 21·!), 5,63 (s, 1H), 5,11 (s, 21), MS E3v: 395. IQiztttgr^íék 2(n
Hátóom Márid (0,487 g, 12,17 mmoL 60% ásváiyokíhatt) szeszpoaxio vsa DMSO-kso (33,8 ml) keverve nitrogén alatt volt fezladva ínmeil szullbxomtrm jodid (2,68 g, 12,11 mmol) 4 lászbeo: 20 perig, 3,4ΑΑ(ΐ3^ιζ!Ιοχ1)«6^10κιΰοτζθί1 ipindaxm oldata (Kfadteniiék 25; 3,2 g, 8,1 ! mmdlItoMápiiSitolSöí? til| voltkaépadva csepegtető toIosérrehOO percig, miÄi a tealeiét hagpik, hogy kevetpliem szobahőmérsékleten IB óm hőm®L Az kapott vm
Jeges vízbe volt öntve &amp;> ktvds¥á etil aeeíáttal (S3). 4 szemes rész volt szűrve és kosomtrálva, hogy barna olajat nyeljünk. A nyers olaj tisztítva volt szllika feomatogriiival (elöÄr^fp % oil acélát étembe), hogy kinyerésit %4* hie(henziloM)-64feíe^triűsziaí sltga pkjként (hozam « 23 %). 'H NMR (400 MHz, CHCU-d) δ 7,4? ~ 7,63 (m, 2 Í)s 7,22 - 7,46 (m, 11 H}, 7,10 ~ 7,25 (m, 2 H), 6,40 is, 1 il), 5,62 (s, 2 H), 4f97 is, 2 H), 1,71 ~ 1,85 £m,2H>, 1,25 -1,3 8 (m, 2 II). MS ES"; 409. sla&amp;a Sa
Koztitormék 27; 4-12-!5x6-lnalBtmzIlos:iiP^âtiozôt"3~Illetlo.lllhvozo.oitrll
Előállítva a leírás szemű áMve&amp;ező (tnioomtetil)píddhí.-2-íl]oisil}piidazta pCoftiíérsnUj é) s kivetkezőből; 3,4-hisCbenzl1oxî}'6-ei»Upindazin és 4..jó<ibenzooítril 73 % hozammal. Hí NMR (400 MHz, CJhCh) 8 7,67 7,81 (ßk 7,32 - 7,65 (m> 10 H), 7,08 (s, í H), 5,68 £s. 2 H) es 5,23 ($, 2 H). MS ES*: 418.
MmÉmrnM m
Előállítva a Idrás szériát a következő számára: 3,44^8(^^10^)-6- 115-(tnÓuonndír)pindj«-2-illetimI}pírí<fa2m{Kezítterí8*!éké) a kővetkezőből: 3,4-bis(ben2Íloxi)<6-etinllpiridaam(Közit! «írnék 5)és2-íliKír~4~jéd~1 -metilbeozel 67 % hozamúval
SŐztltermák 29: 3>4~bi$(B^»zíI«xá}"ö-|2-(4”flus>r“3“metiifeii>”edBÍll|>írídazM
Előállítva a knrás szerint a következő számára: 3,4*bís(beazíWou )4í« (f.v (hiöuormetiljpiridin-2-U]etmil^piridazín (Köztitermék 6) a következőből: 3,4-Bis(betmloxi)~6~et5eilpirkiaz.m (Kimtkm'mék 5) és Í»Huor»4->jód”2-me(iibeíizol 6? ‘M hozammal. íi NME (400 MHz, OfcCfe) S 7,29 - 7,58 (m, 12 H), 6,99 - 7,08 (m, 2 Hk 5,62 (a, 2 Hl), 5,17<s,2B)és2,29($,3H). MS ES2 425.
MgteHÉiife 3,4-bi§CBettzlctttt)-6-|2-ß,4- ilimetexlfesrilletmilipirklazie
Előállítva a leírás szerint a kővetkező számára: 3,4-bis{beruHoxi)-é·· {(5~ {táíltK)nnetil)pirjdin“2«iIjetinil )piridazin (KÖzíttermék 6} a következőből: 3,4» bisíbonxiloxil-ö-etínilpindazin ( i&amp;tetiteriaék 5) és 4-100-1,2-climero.x ibertzol 17 % árasammal. lH NME (40Ô ΜΒζ, €0(¾} § 7,52 - 7,61 (m, 2 H), 7,33 - 7,4? (m, 8 B\ 7,18 - 7,26 (m, 1 H), 7,09 - 7,15 (m, 1 H), 6,97 <s, 1 H), 6,8? (m, 1 H), 5,69 fc 2 H), 5,22 (s, 2 H) és 3,89 -3,96 (m, 6 H). MS ES"; 453. Köztltetmék 3.1:3,4-bisCBeÄ3dloxlh6*|2-|S-(trlfl»»rmetil)pirMi»~s14lletl«il}|jiriäa^l«
Előállítva a leírás szerint s következő számára: 3s4~feis(beœiloxi h6~ {(5 · (tnSw>OTöűl)piriám*2~iljetMl|flriőa2Ía(Kő*tlí»mék·^) a következőből: 3,4-bis(!xmsíilesíHÍ-etmilpirkltrzln. (KlSMíermék 5} és 3 4>róm:»5EtrEleoni:tetil)pírklín 31 % hozammal. MS ES'h 462..
KmUtemiékMrM^te(Bei3^xÍí^Í2^M6r-é~®mrf*H.mi!íMlt&amp;Mészltk
Előállítva a leírás smint a követted márnám; S^-btsCbmzíIoxi)^ {[$- {trifluormetii)piridin~2-'iljetiííil}píricláiíin ( líffetí*er»*éts 6) a következőből: 3S4~ bisCbermiloxő-ő -eőmipíndazm (Kextitermék 5) és I»kl0r»3*5uur“2“i$kibenxol. MS ES*: 445. Kőztitermek 33: 3>4-bisíBerfoatVé-P~í2J"dlflMr.fesilMfeőI|i>iddarfo
Előállítva a leírás szerint a kővetkező szarnám; 3,4-bí$(benxilöxt)“6“ {[5-(irifluo.rnied 1 )pírídín~2~.öjedni 1.}piridáiíiíi (Kőztltermlk <*) a kővetkezőből: 3,4-bis{beft£Íloxt }«6-etimipirtdá2án. (Kőztltermék 5} és 2~br6m~ 1 Ö-Äuetbenzol. MS ES'; 429. láátiMSáLlii %4~hh&amp;*mi bxi}-6"f2“{4~klárfemtl)eíiírll|pirMazfe
Előállítva a leírás szériát a kővetkező számára.: 3>4--bis(benziloxí}-'ő~{[5- C^*ile^âïÜ:é) s köveÉisgöbil; Β*4~ 0&amp;&amp;&amp;n&amp;k φά* l4&amp;fcM#db|poi hozaimÄ ; jsi ivîR. (400 MHz.. DMSO-dé) δ 7,22 ~ 7,75 Cm, 15 H}„ ;S,4S -· 5,68 (m, 2 H) és 5,30 (s, 2 H). MS ES*; 427.
Md^titcrmék 35;
BfoiûSvs a leírás szednt « követed szàmàm 3,4-Eis(beîuiloxi)“i“ ([S-(tdto^eül)piri<üft-2d11elini1}pmdaxinL poztltermák 0} a kővetkezőből: Χ4· bbfbonálcíxí^ő-eurnlpinda^m (KiztksrssÄ 5) és ? ^klór-S-jóí&amp;enzol 59%ΕθΕ§η%8|. ιΗ NMR (400 Mhfz, DMS0-4) â 7,72 - 7,81 (m, 1 H), 7,61 ~ 7,68 (m, 1 bl), 7,29 - 7,SS (m. 13 H}< 5,58 (s, 2 H) és 5,32 (s, 2H). MS ES*: 427 és 429. ICő^dfer^ik Jőí Sdl~ys(lé^latíEé"|2~|44dlfeőrMeto^fesáilí-etlMlll plrtezla
llödSstvaa leírás szeríml i kä^etkÄf^piea; 3|4~bís(be«zi]fo3á)-ő~|[5- bís(bes.süoxí}-6~atiml'pirídsziri (IÇô^termlfc 5} és d(cHflaormeio.d)~4~j<klbô«zoi 58 % hozammal. *H NME (4Cl MHz, CD£h) δ 7,60 ~ 7,69 Cm, 2 H). 7,49» 7,55 Cm, 2 H), 7,32 - 7,48 (m> S B), 7,12 * 7,20 (m, 2 H), 7,03 (s, I H), 43$ - fi S I (m, 1 H), 5,63 (s, 2 H) és 5,14-5,22 ùm 2 H). MS ES'; 45$. ÄteÄuäZa.3AMs<BeiizaoxlH»<2»|4><trlflu6rm«t0xi)f(eMili-ell»aiplrld»d»
Előállítva a leírás szerint &amp; követkézé számára; 3544>is{ben?;ilo>ii)~Ö~{[5“ {trifluormeitl)ptri<lin-2~ii]etimi}pmdazm (löiztllemslk 6) a következéből; 3,4--his(he«zHoxiEé-etinilpiridazin (KSziitemÄ 5) és 1 iéé~4~(tófkíott«etoxi)btetol, MS ESÉ 477.
KikMiímnék 38; 3,4- l.rlsCBeezl]evlié~12-t3-á3é7^H>.r^Betevl)fe;«j.II-<4HÖlÍplrklazlB
Előállítva a leírás szerint a következő számára; S^-bisCbenztloxiEb-{[$« (tritlaomteül)pmdm‘«2rilJetttriUpíndazin (K»ztit«rmék 6) a következéből; 3,4~ bL^(benziloxl)“6-etlnilpirida;.dn (KmMsrmék 5} és 1 »(<üfí«ormeíoxi>3«jMb^zoí 87% hozammal. Ή NME (400 MHz, CDjCfe) 8 7,29 - 7,56 (m, .13 H), 7,14 - 7,23 (ms 1 H), 6,39 - 6,79 (ni, 1 H), 5,63 (s, 2 Hl és 5,19 (s, 2H), MS ES i 459, Séma 5b
Elöl ÜÉw a ïeèis M®ánt a koveíkeaS szÄte |l0M^mêk:2)iaMvÂê^5Mlï Ι»ΦΜφ^^0χΐ)~^®ψΜ|^%®χιώ^®#:. I) es 33 % te^ppal SH11 (400 MHa, DM$Ö~&amp;) 4? JS - 7J9 (m, ! 5 E>, 5,59 (s> 2 H) és 5,25 « 534 (m, 2 )¾ MS ES' : 477.
E4atiter^||.4j|; 3,4-fels(BéMMloxi)-0-p~|2-{trit2«oít«afII)fa»ill^0mI}pirkta3K
Előállítva a leiíp saérist s kővetkező saámára:33^s{tetól<jM}'64^ (KÖatiiermék 2} a kővetke-aObdl: 3,44?is(berr;dk>xi)-644órpirk!a2ÍK (Köztltarmék 1} és E©im]-24MöiiÄ kvanti tativ hozammal |sï 0Ô0 MHz, 3MSQ~(k}ÆlM * JM (¾ 2 Η), ”,76 - 7,83 (m, I H), 7,6? * 7,74 ! H), 7,28 » ? J4 (m, ! I H), 5,59 (s, 2 H) 1$ 530 ~ 5,3? (m., 2 H). |1S BS": 451. Sê«* 5'
lliâûilva &amp; kMs serial a kOvdfcago sæâïiÉia: fenOetâïOBpiâêÂà pCiEl&amp;ersÄ 25) a köwikeaöböt: % ISME (400 Ml-fe, CD;>C12) 8 7,54 - 7,64(5», 2 H), 7,18- 7,46 (m, 10 H), 6,94 *7,0? (m, 2 III, <4?* (s, ! H), 5,96 (s, 1 H), 5,70 (s,2 II), 5,59 <s, 1 H) és 5,14 (s, 2 H) MS ES" : 413,
Előállítva a leírás szerint a követted mámémi 3,4“bia(ben^iloxi)-0^(|-Étó.tóki^po|á!)pfi4«É 2i) a töveiket»!: 3,4«bt^Ä&amp;8ci)-6-t I - felleíesilptídasii (EIMîermlk 43) lii: % teammai. 14 MMR (NK) MHz, COCh) δ 7.48 - 7,60 <m> 2 Η), 7,14 - 7,45 {m, IŐ .¾ ÓN5 - 7,07 #a, 21-0,437 (s, 1 H). 5,62 (s, 2 H), 5.0! p,2 H), 1,73 - 1,82 (m, 2 H) é* IJ2 ~ 1,34 f%2 H), MS ES': 427.
Klgtltfermélg 43; 3N~Si§(B^n2?bxil-6~f.Ni34rxMiH>riBetli'faîij--€4.ôn11M.!dday.l.n
KMIHîvm a Mrás sentit a következő szántam: 35445?s(beMlox!3~64 l·· fmüetemljpiridazia (Kiititerisiéli 26>) a kïteikdpbôl: 3,444s(benzi!<M0-64lérpliia^M fKo^íllerp® 1) és 4p,5,54elmmeah2i4THtól^^ ,3,2- dioxáhoföláa 45 % ksNœmal . MS ES': 463,: 4,4,5,5“'relmffieí5l-2-(!~(3-(tdíluonBet.il)fen:0)eíenil}-!,3,2~dK>xai>or6!á6 | következőképp volt. előállítva: Èm$gm meg volt tőivé a kővetkezőkkel; (1 m-bistdk-dizepfOpilfenilESp-dihidro-1 hl· iaűdazük2~n}téz(II) klorid (0,675 g, 138 mmol), nátmim terc-butoxid (0,133 g, 1,38 appel) Is TIP '( 100 ml) vei mirogén alatt 1 Éptóg, ÉlK(|m.aeöIato>iÉerlp. (7,72 se 30,4 mmol) volt hozzáadva az oldathoz és a keverék keverve volt ^öbahőmá^klcÉ^Ji'il^ei^íA keverék le volt hűtve és l~eiinil~3* iMäpp5Rpety)heezoip,7 g, 27,6 mmol) oldata THP-bp (20 ml) és MeOH (1,23 ml, 30,4 mmo!) voltak hozzéadmipjetóöval. Az űvogep kév^e volt ~40°€~oo l^oetpnitni/COa fördö) éílxakán át Reakció volt szdháhőmém^lete reggeL á, makeié le volt Mivé ~?8°€-ra és akkor sz&amp;ve voi egy szilika és kovatőid (NDel!te7 védjegy aki : van tositva) páraári, hogy barna oldatot optjiak, amely koneenîràiva voS és az maradék h&amp;ditva völtaéiikato PgO/beoziaek hogy ;$®xaborola»t(2,l5g,
Ai NMR Í400MH2. ûoké®4|| 7,?4 (s, 3H), 7,63 ~ 7,70 (.m, !H>, 7,48 <- 7,S3 (m, 1¾ 7,4? (¾ 1¾ 6# - 6,20 (m, 2M), 1,34 (s, 12H)
$0 tOíRsíOfellámá fveges&amp;tMg Tölt Évi (Ikaatftersaék 1.) (5g, 15,30 nimol), (£)-4-(triflaontte0!)sztiníbórsavval (4,06 g, 22,95 mmo% kábmo karbonáttal (7,40 gs 53,6 mmol) Is táAalás(táfetÜ (0,530 g, 0,459 mmol), A íoakc'O volt «afeâàtgs és dszdíva mtmgémií«! mielőtt dioxán (3,40 ml) volt ho&amp;gÉ$vs # œelèg^ vült vákapm glatt ¥14 (1J mivolt akkor |pÄl^ ês a makóié keverék melegítve volt 120 *űkm
I, A nÄI6 kewtik M volt Mgttva «01 aeetáíM és mosva vtel és majd sós visel és m kombinált szerves anyagok szántva (MpOi) voltak ás vákpmban koncentrálva bogy a kis áot vepilet# *ψ mmosszm míM agyagként (5,ég, 79%), 5H NMR (400 MHz, DMSO«Í§ S 7,85 - 7,94 ;(m, 2ΙΪ), 7,05 -7,82 (m, 4 H), 7,28 - 7,55 (m, 1 ! H)< 5,57 (s, 2 H) és 533 (a, 2 H). MS ES4': 463, Séuà 7
Émmmm,rn
I) Cl g, 1,1 mÄp, ||sr4jä^i“t®ro·- èÂ&amp;â^Ed|fto^|pÉMom|^ diMorid (0, 1# g, 0,15 mmol) és nátrium tere-hutékid <fM>92g» 6*1 .m^ol) voltak bü^aáva. dlokáote (11),2 ill). Αχ eredményül kapott •ksyerifc tiszteit voit nitrogémil» BtieÄ 4-διι^ά^Ι^»ΐη {11 mmolj wit típpásdvá. A kéveréfc wit melegítve 120 °C-on ;l éráig mikrehidlámú sugárzás alpi, A hűtés során m nyers: keverék queoehefve volt vízzel és M von va eél aeetáttal, mielőtt a szerves llvonsédc szántva ÿ#ltak (Mg$©4) éS'yáktiianl^koncmtráiya volt. Az maradék tisztítva volt kramalográfia oszloppal szilikän elullvá 0-100 % eéi Éeeiéi ihenzitmeL hogy kínwíjük a címzett vegpilet MS ES*; 41 6,
Előállítva a leírás msmi a %pîfèfal)ls^%iiid^&amp;ri“atim (Kéztitermék 45} a kövPkeÄdk 3^1^^^10415-6--klő^Mdjatte CEiaMtermék 1) és :!Heöp»p8éN«etáiIm^»M: |^·Ϊιο#»·»ιΑ *H NMR (400 MHz, CI>2C1,) § 7,25 - 7,53 (m, 10 B), 6,29 (s, 1 H), 5,45 (s, 2 El), $,!5 (s, 2 Fi), 3,2S - 5,27 (τη, 2 H), 3,07 (s, 3 B), 0,91 - i.03 (m, 1 H), 0,4! - 0,53 (m, 2 H) és 0,14 ~ 0,.27 (ms 2 FI). MS p43 376,
Előállítva a lestés szerint >-Ü*|f·#*-
Suorfeil)meiiMpirlda®te'J^amin |ICiEtl|«ri»Ä 45) a következőből.: Mérpiádíixin (Köztitermék t) és 1 -ciMohexii«N>metÜmeiaaamin 26% Niwiá. i-IKMR (400 MHz, CDjCk) Ô 7,27 -7,50(1¾ 10 H), 6,17(5, i H), 5,43 (s, 2 H), 5,15(¾ 2 H>, 3,14-0 3,20 (ni* 2H), 3,01 (s, 3 FI) és 1,07 -1,76 Cm, 11 H), p:s ESŐ 4 IS:, Séva 8
'Mák Mlogéoi jetiit; Ar löl
3,4.vfeís(b^z1l0Zi|~6'-klőrp:íriíla»m (Köztiiermék 1) (1 g, 3,1 fistnöí) kevert oldatához (12,2 ml) mit hozzáadva tettakls(trifad1fos|j5ö)^!ááiui»(0) (0,1 S g, 0,153 mœol) és (3-klórl>eeal)cirík(II) klorid (9,2 ml 0,5 M oldat teirahidroft»:a«ban, 4.6 nvmol}, A reakció keverve volt 60 '"C-ors. 17 éra hossza! m akkor parneíonáltuk etil aeetÉtra és vízre. A szerves kivonatéi; tnosvá mlÄ vízzel és sós vízzel és álkor szárítva, szűrve és koRceatrálva, begy sárga olajat adjalak. Az olaj tisztítva volt felhasználd ö-7i% éti aoetáfot basznllva benzlobes, bogy a eimzetí mgyüleie! (310 mg,23 Ai) nyerjék Ή NMR (400 MHz, €04¾} § 7,4? - ?,55 iS:2 H)> 7,29 - 7,44 (s, g B), /,19- ΊΜ (m, 3 H), 7,09 - 7,17 (m, l U% 6,57 - 6,63 (m,1 B), 5,57 (s, 2 H), 5,04 - 5,12 (m, 2 II) 6s 4,09 -4,15<m, 2 I I). MS BS": 417.
Koziifermék 49î S,4-6i$(Be8Mtel)“6“|(4~klérfe^ll).mel:l!|plri(la3r.êî
Előállíts a kim a következő számára: 3#4ds(h<m2i1oxi>ó-[(^ llér&amp;ní }metd]fírislág-sn (Köztitermlk 4S) a kivetkezőből; 3,4-bís{ben^íloxi)-6-klőipááazib (KSztitermék I ) és (4»lfé|iÂil)cmk{i I ) klöríd 75 % hozammal :lH NMR (400 MHz, CD2C!>) 6 7,47- 7,55 ím, 2 H), 7,23 -7,43 |#f 10 H), 712 « 7,19 (641ÏI), 6.56 (s, I H), 5,56 (¾ 2 H), 5,04 - 5,10 (m, 2 B) és 4,02,4,16: (t%2 B}, MS BS": 417. kiktttermék 50: 3,4~hi$<Be!Xzt!ím}^
3^fe(beszilox4>6ííláé^íBá8BmC^*ötert»ék I){1 g, 3.06 mmol) és hk(ÍB-tes\> lnktlibszűo)palládmm (0,063 g, 0,122 mmol) oldatához Mmeiiipírrokdiaben (30,0¾¾ mtrogéa alatt volt hozzáadva (cíklohexUrnetU)cmk{11) hromíd (0,5 M tekÉtldrofuranbaa) (12,24 ml, 6,12 mmol) és az eredményül kapod barna keverék keverve volt szbÈ3#5méîsék!eten éjszakfe-át-és- 100 °€~on. 2 órahóssaak 4 mafceii keveréknek akkor megengedtük. hogy hűljön, hígítottak etil aeetattal és mosthk tdltei f íkas nátrium bikathcmat oldattal, telíted % ízes ammonium kloríd oldattal és sós vízzel. Az; szerves anyaguk v szárítva voltak (MgSO*), szűrve és oldószert eltfeűitöttak vákbimbam hogy barna Olajat nyenímk. Az olaj tisztítva volt mlfe.ki^iSgfcd^ßivä! (elailás 0~30 % etil aeetlt heozlbbep^: hogy kinyertünk, (5# mg, 1M mmol, 45 % hozam}- tó NMR (400 MHz, CDCÍ*) 5 7,50 * 7,61 im, 2 H>, 7,30 ~ 7,45 (m, S H}>: és5é (s, ! M), 5,62 (ss 2 II},5,20(s, 2 Hl 2,61 -2,69 <m,2!}, L33-1,76(m, 7 B), 1,10-1,23 (m, 2M) és 0,84 - 1,64 (ta, 211). MS ES": 389.
KoztMetmlk 51:
(iMtevmll|| (1 g5 3,06 mito|, dicikiohmfCg^k Mlz8pröplMi;oíh2-Í}t>sz0-ű (11,117 g* 6,243 gp*öl) és palMdÄ |E} acélát (0,027 0,122 mmol) oltóíiroa telrayílíe&amp;^íéaíí i6,12 ml) mhogèn alatt vol Imztótóká (4k űnorhendI}cink(iI) hromid (9,15' ml, 4M mmol.) és az éredmÉSÿül ktpmt piros/hama keverék atóegitvs volt 65 for 24 óra hosszat Aukció Ifvérékei· hutottik, hígítottak etil aéetlttó és mostak tóiiett ti» uMm* bikarbónát oidattó, tóitól ammóniám Hősid oldattál és sós vízzel. A szerves anyagok voltál szárítva (M^ö^, azürve és oldószer el volt tivoliivá vikuatlbmi, hogy barna olajat nyorjtók. Az ola| tisztítva volt szilika kroonnográllával IduálislMOO % ebi acdlthsl benzinben! hogy kinyerjünk a dm heh vegyület (663 mg, 1.61 mmoh 9? % hozam), tó NMR (400 Mm, CDCh) 6 7,4<> - 7,60 (m,2 H.>, ?,23 - 7,44 |m, 3 B% 7,11 - 7,20 (¾ 2 H), 6,92 - 7,02 Cm, 2 H), 6,48 (s? t H), 5,62 (s, 2 H), 5,08 (s, 211} és 4(07 - 4,20 (m, 2 11}. MS ES": 401. Këztitermék S2: 3A-61srBer.odk>.iil»6-lt2-klér-éA1norfernl)mehiiMrKÍaain
Előállítva, a leírás szerint a következő számárai 3:,4-bl$(benailoxi)-6-[(4- tIaoî!kîü)ffîstii]pmda?:în (KôæÉliana Si) a kővetkezőből; klôrpmdazæ (K5«ti**r*tték. i| ës^klôr^ûuotbeszi^ctnkOI) klörid 21 % iMZ^rnnaL lM MMR (400 MHz, CDC h) $ 7,4$ - f£S <m, 2 H), 7,12 ~ 7,43 (m, W H|, 6,96 * %0$ (% I II), 6,60 (s, I H), 5Æ <%§«), 3,12 (s, 2 H) es 434 (s, 2. B), MS BS 2 435,
Előállítva. a leírás szerint a következő szÉnáta: 3,4-bi^benzUoxiV64{4* fl»ôrfeiûï)metîl]piridazift { Kôztltmaéfe il) a kôvdkezobôi: 3<4-bis(henziioxi)~6« kföípirsdszle {KiJzittertsïék 1;) És {24kiÂmstii}cinkflDlteM 38M fesmmal MNMR (400 MHz, CDC105 7,48 ~ 7,62 (m, 2 H)f 7,15 - 7,45 (si, 12 H),6,62(&amp;, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H) és 4,29 (s, 2 ft MS Er : 417 . :pÉMÉ:^
($2231 Előállítván Mriá Mértet a következő szátnfe; 3,4>-bis(b«sizüoxi>»6~[(4~ 8^ító|>üöli]píídasá4 (gCistflinqiek SI) a kôf${fcezôbôl: 3s4-bis(heeziloxi)ft MétpiBdázin llÄHteföill. 1) és p-Ínorbenzü}oinkíll) Mond in 32 % hozamiaal. •H NMR {400 MHz, DW| δ 6,99 - 7,55 (m, 15 H), 5,43»5,58 (ni, 2 H), 5,1.5 « 5,31 (m, 2 H) és 4,08 « 4,17 (m,2I!) MS ES': 401,
BèâUm a leírás akövetí« spate l54^ipMIö?á|~lí~p- fiíÍor&amp;ni!jmetii Ipinőazm (K8*fíterj»ék 51} i következőből: 3,4~bis(bebxí)^^ klörprldsÄ (»ítser^ők 1|is |2-iö^rbés:zil}emk|ll) klondin 77 % hmsmmé* δ 7jl *.%$% (m, I2ft%09':* 7,23 (ms 3 H), 5,48(8,, 2 11), 5,14 - SM {tik 2 H9 &amp; 4,13 (a, 211¾
K# ES": 48 L
Si termék 54: #^t8MI)meii|plrl4Ä
Előállítva a leírás amist akőveifcező fámára: 3,4-bis(beüziloxÍ}-6414-fluorfenÜ}metíÍ]píiid^(M»áli^emék 51) ^ pwítegőlö!: 3,4dîi#mziioft6~ klôrpiiidazia (KB*ffc#rs*lk'i) :&amp;{4~peÖ!bötóÍ]Mpr) lioríá 45 % hozammsl. ä H NMR1400 MHz, PMSCMs) ő 7,05 ~ 7,50 (m, 1S H), 5,48 (a, 2¾ 5.18 (s, 2 ft 3,94 « 4,07 (m, 2 H) és 2,23 - 2,28 (m, 3 H), MS ES": 397,
Előállítva à ttf$s stufet aMvÄsb
fcrfœÜ)mgl||pi4teib (ÄÄrmbk 51) a MiVëfezâb|i:; 3,4^ίφαι;4<οχΙΗ-klórpirídazm (K&amp;rtiterniêk 1} és (3-met.ilbenxil)cink(11) ktorid in 66 % hozammal. {H MMR (400 MHz, DMSD-4) § 7,00 » 7*$0 (m, 15 H), 5,3.1 - 5,62 (œ, .2 E), 5,11 « 5,25 (ni 3 1 a >,«“ 4,14 (ni, 2 l f> CS 3,21 - 2,26 (n, 3H). ms ES'' : 397,
Előállítva aldfâs szsriita EövátkeísÖ Mamára: 3,4-6is#<Älmi)-6-lp~ llvorfi^il)me«î]pm<liaib|i^2#«rMék SI) à ||v«tkc«âbiE ls4-bis(»eô^ibxi)-6'· klérpiridaxín (ICoxtftamilk 1) é$ 13-{t.ritluomíetil)be«2il)clnk(113 klorid 33 %hôxammai. Ή NMR (4m MHz, OhCh) ο pprn 7,47 - 7,54 (m, 4 B), 7Ä·» 7,46 (ms 2 H), 7,29- 7,42 (mt s H), 6,61 fs, 1 H), 5,56 (s, 2 H), 5,09 (s, 2 H) èa 4(24 (fers, 2 H). MS ES" : 4SI,
IgMÉérmék Mm .3s4~blsCBcax4axi3-6-l|3 ja4§{trliMarMetil)fcaiiEMctil!piryaxfe fpzMltfBt t) (I g, 30 «
g, 0,3 mmol) ás palIMi» {II) aeetát (ÖJ34 g, 0ÿ*5 paao!)'ol#tÄ^2 t^stM^iÄraabaa (10 mt) olltogés alatt mit tamásévá a MOMsaé emfe imgeM |&amp;meiy a kimtfeébdl vm generâjya t i-(Mörmfötii”3>S~ (3 g. U*43 {%6!M f, li;6 mmol) litsmnkiondha» (28,6 ml, 14,23 ciak(il) klorid (1:2.5? ml, 12.5? mmol) tetrahidrofmamimn, mpsly 30 °C~re mit ieimelegltve. hogy iokklMIjuk és keoerve volt egy óráig, hogy bef^eæôdjôs] és m tófod piros/hama kevesikot m^eglmttok: 05 '^C-on 10 éta hosszt. Â reakció keverék«* hitlttiifc, Mpotmk oll somáhal: ás mosva *aö telített vkms 3Éwa
Mkathooát oldattal* túltett mos amhmolhpMonh oldattal és sés vóste Á sprves iiiyégok vMtsk páillvg (MiSO*), $&amp;kwM hmm olajai oyotfWoÄ: 9ΐ4) olaaivo Ö~40 % etil acélát bmzkibéO, hogy Ítínye|pfeM. dmhal yegyíllet (SZömg 33It). *Β MMR(4ÖÖ Mft, DMSOte) δ 7,93-8,10 (¾ 3 H), 7-23 - ?}S3 te&amp;%. %*®%2 % 5,23 (s,2k0és4,3:4 {s, 2 e). MS ES"; 519. sássá 9
3>4«bis(Beiiziloxi}'^iiiiiîpmdâ2in (MoztstóMék S; 3,0 g, 9,4# tmnof) vol fiáoiáfoft t^rahidmfeabsn (24 ml) nitrogén afámmÉm dan és az eredményül kapón oldat lé vált h$#e*7S °€-m. K-Butll liliom (23 % oldal hextóao; 7,92 o#.,;28,41 mpol, 3,0 ekyi} voll hozzáadva lassan ~fi ö£>oh ás Ahettóiénföl kapott keverek meg volt engedve, hogy keverve légion íipeterg. Difeld«3^2H“pkán~4(3íl}-'0« (1,0 gpiO^hisinnl, 1,1 φί*) volt hozzáadva lassúi a reakció tömeghez és az égés?: meg volt oogodve, hogy szóba hőmérsékletre melegedjen, A nyers keverék akkor vizes samtodumklodd (300 ml) telített oliatáha: volt őotve és,iteóiék ki volt vonva eil aeetitta (1ÖÖ ml ^2f,A -mmm réteg ei voit Mlohtve* irrosya nős vízzel, szárítva (NajtSÖ«) és vákuumba» koncentrálva* Az oyers termék #sztnva^I|:::lmömatöpiSa:-eidó|>^. s#ika gőtén (eluálás(hl# 3* Ml áeetittal hektóim), hogyileyéríik a kívánt anyagot (2,0 g, 50! % hozam), s%te lo
KdziiermébMi 3,4h>ísCtezáÍoxihiH'M^kAM 4“|2-(#J#tsPéímilokt)|lláöazlB~3~ilIetinih<>xa?v4'ol (Khzítfermlkilt 2,i g, 4,8 mrnol) volt feloldva <Íl|ómaetáo|áÍ (20 ml). Trietilsmm (2,94 g,.;2l^.i|^1y4ó:#Vv) metánsznlíbni! Mohi (1,04 g, l%42 r|mól, 3,0 dcvt) hozzáadása MveM szóim hómánétóetem A vakoló keverék keverve volt egy órát szo&amp;ÄömfeiddÄvmleÄ a (iÔO ad) êe^mâz kl volt «nva eil aeelitha (100 ml * 2), A szerves réteg el volt kiüömtve, mosva Ms vízzé!, lóriivá |i%S#4) és #spte MmmteÉvz (4,0 &amp; 32 % hozam) nyerlek, amely hastólva voll, rmÄllfeo m imvetkező lepesheo további t»tá$ném sásnh Π
(lObstitermlk 4$:; %%' g, IM tpngl) volt feloldva a$f)4* '*? 'te ^ölf:h|ívf. 0 °€·*&amp; nbelettMtdam hidrid (60 t.öm.eg% gatMlmban; 0,10:1 gv l jl mmols 1,5 ekv volt tmzzáaílva nitrogén atmoszféra alatt. A reakció keverik rang wk aagedm tegy .ïô«l^oàjéa»bah%pfeilcl^mÂlst^y 3f gereig ésjidmetán..(l,.tS# j, 8,43 mmol» 5 ekv.) voll holzáadvs, A tüskeié mag volt engedve, bogy keveredjen ÂÎÂmfeÂto egy óráig, «sleidtt bele van öntve vízbe (100 ml) és a szerves anyagok M voltak vonva etil aeelátba PO ml * 2). A szerves #teg el volrknlomtve, mosva sés vM, szárítva ψ%β03. és vtamban kœoesrfva volt. A nyers vegyibe* tisztítva volt kromMográöa leam&amp; CNSÔ '% edUeetittla! bánban), hogy blstbéMÍ ^S1 * 64 eéua 12
^ ^-,rmlk p* Etil S 3y4«Ä0N^16xi)~6>ki0ipindazm lUixtlterméfe !; $φ g, 1 5,33 mmo!) volt Môldva etsnOtbaa (75 ml) «afcüméfsâîl^ea. Nátrium ouatât (2,5* g, 30,67 mmol) voll hopiglpésuemimeoyül kapottszuazpnzío tisztítva vollttogámá 10per<%,[Uï-.Bi^Â^mlfosJîfiîiO!f^î^|ii0Êlérpâl1idiuiïî(3ï) diklórmetl» kompig* (0,877 g, 1,073 :ismol) volt hozzáadva ès toatmldle volt öblítve: szésmtonöxií! igàzxSl További szén μοοοχΜ volt byhorekoltatva: aréakéiébs '! Sés akkor az égisz keverve volt 90 ^Ci-on. szád roooexiddäi amely buborékolt 2 0m hosszat. Ennék beÉpzésekor a reakdótomeg vízbe soit öntve (50 ml), amelyet ;#i: vis (100 mi) követei: la topnék vök ki volt. Ämtätba (3 x 100 mik A kotnbimit szerves rétegek el voltai 'különítve, szárítva P%$Ö<$) és vákuumban koncentrálva, A nyers tennék tisztítva volt oszlop kzmnatográíláo fsz&amp;%:MÖ % etil aoetáiiexlAnl liogy :uyer|ünk 5,6-bis(benziioxí)pinciazím3Aarbosilátot (3,8 g, 68 % bozam|,
XH NMR (DMSO-4) 6 7,28 - 7,58 <m, 111), 5,73 (s, 21¾ 5,26(s, 27¾ 4,46 - 4,52 (qf 2 H) és 1,44-1,48 (t, 3 H).
Miztltormél ilt JA~Ms(ien%te
Etil 5,6-bis(benzíIexl)piríd8zin“3-karlp>*tÍIt (ïCëztttermêk 62; 3,E g, 10^43 mosol) volt feloldva THF~bep (9|;ml) és le van hűtve 0-5 °C nitrogén atmoszféra alatt, DHzöboüb álútpíntutu WèM oldata THF-hen (! M, 21 mi, 20,8 mmol) volt hozzáadva 0-5 °€~on és makélá kéverél keverve volt szobahőmérsékleten 2:érá bosszat, Seigezéskor Areakeip qeenchéive volt etil acélát hozzáadásával és telített vizes ammonium kiorid oldattal Az eredoiénvall: kapón tömeg volt szűrve és ki volt vonva etil aeetátba (3 x 50 ml) és a komiméit ssærves; sajgók voltak mos$ü$o$ vtzæei, szántva íNaaht)«} m vakomban konoemzahsL À nygggi termák tisziits'a volt kromatográfia oszlopai. (aábka, elnálás dlyénneíM) bogy nyerjünk 5,6~bis{1íe^ilüxí}piílíliiö'3-ksrt5gl|ehi<láí (2,9 g> $7 %: bmptn), fölzlíteroték 64: fS,6“bis(lk4?iEil?5Xi)pin4s«iii>3''il}(dkk>pr'öpll>»ie^TK>i W<v»iywww.^w-“^I,*,',‘,VV*A^'VW^'VW'W ' ' ' A.
5/>bi#Wloxi)pMÄtel-NÄWe^ (Káztlfermék 43; 03 §, 1,S62«ma<Í} volt: feloldva ÏIiF~be (10 ml) kmk Ä §~$ °C-m t&amp;m$én aimoszflm alatt CWopopl magnézium bromíd oldata THF-ban (ö»5 M, 4,7 ml, J34 nmm!} volt hozzáadva 0~6 °C-m és a reakció keverék keverve volt s^bahomérsékleten 4 ónt komat I<#?jizM:or A reakcáó queacbelve volt etil aeetst és telített vizes ammonium kleríd oldat Imzáadásáva! és ki volt vonva eül acélaiba. (2 x 50 ml). A kombinált szerves anyagok el voltak különítve és mosva sós vízzel, szárítva (N&amp;vSÖ*) és vákuumban koncentrálva. A. nyers vegyület tisztítva volt krométográba oszloppal tszilika, 0-2 % metanol dikléftnetánhau}, bogy nyeljünk {4tKcikîopmpi1)metanolt 0)35 g> 61,9 % hozamy MS EB4 : 363. »tfe^
(5 J-bisp® losi)piridamaM4I)(^^ 64, 0,34 g. 0,94 mmol) volt iíloMva diMmmelánban (103 ml) és Mtve 0-5 °C mfeoiéo atmoszféra alatt. Irletilábsn 10,474 g. 4,70 inmoi) és metánszAnilkiorii φ>162 g, 1,401 mmol) voltak hozzáadva a reapÄoi és még; volt engedve, hogy keveredjen szobabóntérsékletep: 3 óra hosszai. Belekékor &amp; reakció quenchelve volt telített vizes nitripo Isicaáboaát oldatba (25 ml) öntéssel és a termék volt ki volt vonva Äaeetatba p s 50 mi). A kombinált szerves anyagok oi voltak különítve, mosva sós vk^ok szárítva CN02SÖ4) és Vákarímban Inncootrálva, A nyers vegyüiet tisztítva volt kromaiógtifia oszlóppl |sAllka, 040 % etil acélát n~hexánhan), hogy nyerjünk 3.4-4vs(benziloxiyó· (dklopmpiiidenemetil)pirídazim (0,1 8 g<, ló % hozam),
Il MME «MhOê 5 W - 7,57 Int, 101¾ 6,67 (s, 1 O), 6,23 (S, 1 H), 5,59 (% 2 H), 5,44 - 5, .19 lm, 2 ICf és 1,90 - 2,05 {ny:4 fi|: MS ES"; 345. Eóztitcrmέkóó?443^TetranmtlI44^l4Alrl1lMormotil|M1eteolll·l3> cllavaOorolan
(1,3“bis(2,ó4ii20ppMlm«l}4p^Íhiáro-1 HómídazoJ4ríl)réz(iI) klorki φβί8 g, 1,469 imnÄ wkâm t^c»batoxM<%Í4-J g, 1,469 mmol) es THF (106 ml) keveréke meg volt ongaivo, bogyipveredjen Mioglnaklt 10 porcig. 4,4,45455.5,S55M)kmmetil~2pü bi(l J,2^ox0ÄoIan} (8,21¾ 32,3 mmol) voit hozzáadva és a keverék keverve volt 30 pmlf^azobaMmlrsekleten. A keverék le volt hűtve 48 s€-ra és l-etinü-ó-|tóinonnetil|henzo! (5 g, 2§,4 mmol) oldata TBF-ben (2 i ,30 ml) óa metanol ( 1J8Ï ml, 323 mmol) volt hozzáadva injekcióval. Az egész keverek akkor keverve volt -40 °€-on laseó melegedéssel 21 “CP iaiiián át Az eredményül kapott keverék volt szerve kovaiok! párnán keresztül, bogy egy báron oldatot adjon, amely váknomban volt koncentrálva. A: maradék tisztítva volt kröPtatográiia oszloppal (szilka, eioüiás 0-6% íletdétor henziobeo). A kombinált OnkelÖkAmllak további iiszütáimak voltak alávetve kromatográfta oszloppal (sziiika. oluáláa 030 % dikkmnetán benzinben), hogy nyerjünk 4,43,5-pütm^oll”2”{ 1 {dAiríríimrmetililbpllloteoíl)-1,3,2~dioxaboroiánt egy sárga szilátÜtapyápéntppüg, 32 %). 5MMME (ÖMSÖ-4ÍÍ 7.67 ·· 7J2 (m, 2 II) 7,61 - 7,66 (m, 2 B)é,2l (m, i B)6,l I lm, 1 H) és 1,28 <s, 12 H).
Bléáílfó® m. épris retint a
ÉpIeteíőÍ)bMá:&amp;a a.Mv<Äsg;öbi1:3»44is^îMltp)-6Âïpi«#^ii ^$:Mit&amp;rp4R !) M 4,4J.»5^î^«til-M I~[4-(Mßiä^m>eiiä)~f^il]etenil>-i.ä^~ dsoxaboroláe (K&amp;rtitermék 66) 48 % hozammal SH NMR {DMSOï^} à ?,72 (m, 2 K), 7,30 - ?>5Ô (tn,; 13 Β),ί,02φ, 1 l?|, 3,87 p„ I H), 5,55 (s, 2 11} és 5,31 (s, 2 H). M§;ES*;4&amp;k
IléallMvs ae eprâs a kővetkező sgÍ5^árá;3,4»bk(l>eiizi!oxl|"0"CI·-Äi1cM0pfopII)|3»M^0 {Kôætifermik 2é) a követkes:öböl: 3^&amp;φ^ζί1οχΐ^{ΙΝ[4~ (lr$f1w>to^BSiî)^enîî}*P^a^n C^9^4i£®;nsÄ 67} 3S % ítös^tmai 5B NMR 0MSÖ-äM B 7,65 (m' - H) ?3 - 7,4B (m, 12 H) 6,90 (s. 1 H) 5,50 (s, 2 II) 5,19&amp; 2 II) 1,54 ~ 1J9 |m, tH) is 1 >34 -:l;>3$ (m, 2 H), MS: ES*: 477,
Előállítva a UsWs köveitek számára: ;E4--bis{berfosi)^p~œeiiM- '(trifluonaetU )fmü)»ieilsál)plíliaát {ÜIWte»Ä-lN| a kl^íkezéből: 3s4*bis<temîoxi|* 4-e6mlpmdazin (Kë£$t«r«sffe S) h î Tl»T^^MÂ^tril!uômïetü}b^M.îa .75 % hozammal. SH NMR (DMS0-ef6) 4 :111 (s, ! H), 8,00 <m, l H), 7,84 0¾ I H), 7,62 (s, ! B), 7,32 - 7s52 <m, 10 HJ, 5,60 is, 2 H) és 5,33 (s, 2 B). MS; ISO 495,
SiillEBlàJâi gf!mII||Orp&amp;Â
glílálftm a letps ÄHä &amp; ^ Vf3 s 4~bi loM ( 3 ".mgstil"#" mmtermék 74) a követedből: 3,4--bBCbtefexi> (KizSstér^ék S) és ! ~brê^--2"S:UOi~4~( 6|ÉôorïHB:il|I^B^o! ; 101¾ |y_í;íS.nimöl. Ή (ÖMSO-í^I S 7,00 - 8,00 {m> 2 H), 7,72 (m, 1 H), 7,64 (s, 1 H) 7,30 - 7,53 <m, 10 H). 5,60 (s, 2 H) et 5,33 ;{$, 2II), ^S: BS": 470.
Előállítva à lelms aMvetkeaO sáöfe $β&amp;ίφ^^ϊ)4φ; f^\^i\}pmàsm <Kctetlteri»&amp; a kővetkezőből: XAmOmMo^^àrp^rn
1¾ ás dioxaboix>Mî5 77 % hozammal. "H NME (DMSO-BB § 8,38 (s,. 2 H), 8\Ö4 (s, I Bj* 7,82 ·· 7,89 f;m, I H)> !,&amp;* ~ ?>''0 {m, 2 B), 7,31 ~ 7J4 (m, 10 H), 5.58 (% 2 H) és 5,32 (s, 2 H). MS: ESf: 531.
liêâlltva aMvetkeaoből; 3.4~tó#amIoMh6“^%Wdtó (KMÛwmëk n};m eljárás szerte* amely a kteetkeaő ááteéíBsáre vált haasmálvs: S^bisCbenailoxO-ődtS)-24^?ièëÂ^^&amp;ô«ra^!)f^üJ^tsÂi)piridaa?rji (KÜatlterMék 76} 36 % hozammal. %^R(OÍPNyS'^X%Í:-%8,:14<í^ I H), 8,08 (s, 1 H), 7,87 (m, I H). 7,59 (s, I H), 7,47 - 7,55 Cm, S H), 7,32-7,46 (m, 6H), 5,59{s, 2 H) és 5,35 <s, 2 H). pirlttoi» (KőzÉtersóék 78: îp?t g, J$lô mmol| ÄsmfcaÄbit (0,8828¾ 2?72:mmol), dlilê|^IààitoÂMoteilfbsxfeî (1:1)
(gOfl iwoi) à?4^klôr“Î,2»bl^fe-iüuomtciü)benz«Î (0,542 g» 2J79 mmof) voltak temlîdllva, A mekdoedény evakuálva és Hsztüva volt raírogénnel, míeldtt toluol (6,05 mlj vol iovvâadm vékmun alatt % ax eg ész kevepe vol «Ikogen alatt és melegítve 140 °C-ra II ém hosszat- Quene'tclés után telített vizesammomumMóráddal az eredményül kapott levetek f$ volt higitva dtlOmtvi|p|a| Äkdvk egy tézis rn$stf&amp;tom és vákuumában koncentrálva volt A maradék tísztitvá voll kromatográtia osztógpl duslva {szilika, 0-50 % etil aeetát benzinben), hogy kinyerjünk nyers 3.4-bís(bcoxiioxí>»6-r(E)-2~ P^bi<töliK>nnöi|)fmU]»ete®il]-piridazbtt; jn4ÿ hasÉáalva volt köÉfetleoöl a| kővetkező tépé|en további; itszdíáasnélkitl MS: ES’·. 53S.
3 J-bls(Bknkiloxí)~#-ottóIpMdazm (Këzütermék 5; 3,0 g, 9,48 mmol), tézij) Jodid: ((gm g, 9,948 mmâ}M bi^tetfeálfbszfin^pallláiumCm dikléfid (0,333 g, 0,474 seel) voliâk korobmálva, A roskeiéeddoy tisztítva volt oítpgémtei, amelyet 4”brôm~2~me(|&amp;î·* |triioomiotíl)beozol (2,403 g, 10,93 mmol), 1 JMIagableikioopdec-'Í-ls (8,96 g, 56$ jmipôO és teÄMtoikmn (32 ml|vbozEàâ#«â köveiét, midáttét.emlíkátiill kapott keverék volt megvolt engedve, hogy keveredjen p#ahőmérsékléten éjszakán at A iézkeió tpénehelve wit Ä'-vlzzel és ki volt vonva etil acevátba (x 2) és a kombinált va&amp; sáerves kivönatök ^bltak :jp>sva sós vízzel, szárítva (MgSCM érvákgurnhw kmteetkri!va?:;|n:gy nyerjünk egy sötetbaps gyanta* PgyaÄ tisztítva volt femiaatípiííái oszloppal (szíIlka, 0--50 % etil aeetát benzinben), hogy nyenünk 3Α~¥φ^ί$4}^4β* metil4*(tríflaoii»eti1)f<KÚl)-etimI)piridazi»t sötétbarna olajként ( 1,22 g* 2?' 5¾). -H NMR (CDsClu) a 7,49 - 7Λ7 (m, 3 H), 7,33 - 7,464m, ICH}, 7,06 (s, 1 il), 5,64(s, 24¾ 5,20 (s, 2 H) és 2,50 (s, 3 H). MSBS1475. »termék 75:
EloâiilPà: a Mrás szerint a következő számira:: (triOuotmeii)--léijI)etinií}píridazin (Köztitermék 74} felhasználva 4-hröm--2-kk>r-I -( mil uoT-meη I }ba izo I t 98 % hozammal*. ‘H ΝΜΚ (CD:Cb) à 7,80 fs, 1 Hl 7,71 -7*76 (m, 1 hl), 7,62 - 7,69 (m, 1 E), 7,52 (I, I 14), 7,32 -1,46 (m, 9 H), 7,08 (s* 1 Í4)y6,64;|s, 2 H) és 5,22 (s, 2 14). MS ES*: 495.
KizttfegmílkMi 3,4'-fois(Bt)nzifos:i)4s-'|(E)~2-|2''MetO~4~
!--BPm''2~nmtil*4-(tniluonnetil}beitzoi (1,14-4 g, 4(79 mmol}? Itá^islbénziíozil-'O- gytófprídáÉö (Köztitennék 78; ! 27 g, %99 mmoî), palládiumul) acetát (0,045 g, ÖJ99 rsd«76 mxnol), tii^i-tolyUbssß« (0,243 g, 0,798 mmol) m aéetomMl (8 ml| vtlíak: krpiólnslva, A reakció keverék ii volt téve mikíOhaliámi sugárzásnak 120 50 percig mielőtt qxmûâimvm vízzel és kl tan νΜι etil aeetÄs, AkotnMnált fzaeveg anyaguk voltak mosva sós vízzel, szlriva (Mgl<%| ás vlkiimóso fcmtctmiriva, liögy nyerjünk egy narancsszínű gyantát. Εκ tisztítva volt kmmatográia oszlopnál (sxiiiís, duális 0-30% dl aceíiátm beodsóenk tiogy nymaink 3,4-bis(benzik>xí)~ó-[( £>2-[2-?netiM~{tniÍtK}mretil)f^ égy Éttér szilárd anyagként (1,04 g, 55 %). ‘H NME (CD2€12) 6 7,78 id, 1 ü). 7,71 (d, I H), 7,26 - 7,57 (m, 13 H), 7,09 (lm s., I H), 5,62 (s, 2 K), 5,28 is, 2 H) és 2,52 (s, 3 H). MS ES*: 477. KÓxtitermék 71: 3,4-0ts(Beudloxi)-é>|CE)-2-|3,5-áitlunr»4-
3s%bis(benzíiosí)-6-etentipndadn {fCizitertnék 78; 1,09 g, 3,42 mmoi), tri-o-mtylfcíin (0,208 g, 0,633 ntmol), palládiumul) acetái (0,038 g, 0,171 mmol), S^kórn-!d-diíluor-2-(ttiOnonmítíl)benaol (l,07:gs 4,11 É88ol| és aeetonliril (10 ml) keveréke ki volt téve infcMàmÉ sugárzásnak 130 *C~orr 2 óra hosszat. A reakció keverék volt szűrve kovaSIddn, hogy eMvtiisuk a éé# preolplíáiomot és a szfalemónyt partiolpnaltók eí! seeíáira és sós vízre, a szerves anyagok ^oÍa| szárítva {MgSO*} és vákrmróban koncentrálva, mielótl a nyers tennék: tlsztitva voltkmmatográfia oszloppal (szitka, elválás 0-30 % etil acetát benzinben), hogy I:^ts(teml0XîH4(BV243,5^IsK>t4<tdi»om^â)fàriiJ^^Jpiïîè\zmka#iiNI végyőleiei sárga szilárd anyagként (1,21 g, 71%) nprpk, *H K.MF, (032CE) 3 7,56 (d, 2 II). 7,34 - 7,52 (m, 10H), 7,27 (d, 2I I), 7,09 (s, I H), 5,6? ^2H)és;53(ss2H}> MS ES'1: 499, IMteiiil; l4^ys(i®ïî^i#ii>é-et«0:pMdsig|Ss
Egy edény, amely tartalmaz 2Ab“trieieniE IJ,$,2B,6P5oxatnfeorimm vcgyűleíét a kivetkezőkkel; pi rutin (ΪΆ) (1 JOS g, 4,59 turne;), 3,4 "b ; síhenz i Ιοχ Í )- 6 Alórpí o dax η (fCoziitermèk 1, 3 g, 9V ! S romol) és kálium karbonát (3,1 ? g, 22,95 mmol) ev&amp;k«â!va volt és öblítve volt Pirogéonel. Dioxâa (30 ml) és vizí'3 ml) voltak hozzáadva vákóupbsü es a makaó gÉztBomtvs volt mielőtt tetraMsrftnienil-tbssdin)paHadmm{0) (9,530 g, 0,459 mmol) volt hozzáadva. Az eredményűi kapott keverék akkor melegítve volt 39 *€~onJI 0*|,hoMi 4 a iötés· soriba lel volt hígítva etil acetáttal ésmioavs tdített vizes eitónm kapenáí oldattal Az szerves anyagok voltak szárítva (MgS04), szűrve és oldószer el volt távollíva vákuumba», .hagy barna olajat nysrpak. Ez timltvi.:völtl3rotÄ>^afii:· oszloppal -fszHika, elüálls (Kp % etil aeetáital bmzkhen), hogy oyögidl 3t4~ bis(berrziloxí)d>'eteollpírídazint (Ug, 38 % hozam). jB mm (CDCfe) a 7,5 I -7,66 <m, 2 H), 7,29 - 7,49 (m, S Hl 6,82 - 6,98 (m, 21), 5,89 » 6,03 (p, I B), 5,67 (s, 2 11), 5,45 * 5,59 (m, i H) és 5,24 <s,2B). MS ES“; 319. ^gg|ær^k2|i3,4~bk(Be$$z$loxl)-6-|(EB2"|340ieer-4BtnluormeBS|-
Egy «P«ly tartalmazza a következőket; 3 44>is(lsei^üaai}-6~et.et^ipmd<«:ki {Eltiitemêlï 78, 1,09 g, 3,42 mmol), tris-C^'înetüiôm^fosziân (0,208 g, 0,685 mmol), Mlor'4«jMfH^ÖtK>OT^i!)fe^Äl (1,191 g, 4,11 nimol) es palládiumCH) aortát (0,038 g, Ójlll a»]} evakaálva voit és aeekmító (1§·μϊ)ϊ£$· (9,07 mi, 65,1 mmof) voltak hozzáadva vákomahao és ai|p; a keverék őhfflvé voit nirogénaeî. A raakeié volt akkor tplegttve volt a mikrdtelitehan 80-^on 4 éra hosszat; éa a kötés során fel volt hlgttva diklóm^táímai és rnosvatélltel νί» A szerves agyagok voltak szárítva (MgiO^i ^Irvo ^ előszerel volt távolitva vákoBto|ao,:'kogy bűn olajat nyerjünk amely tlsztlva volt kmmatográfáa oszloppal (sziílJfa^ efaális 3fhl00 % dlklórmotáa beozlnben), hogy kinyerünk 3,4~öistlsiní2Íloxi}»l-[(1^2'[3''t1uor-'4-' (tTitluooneíbvllliaűiJetoniljpirídazirt (1,1g, 2,29 mmol, 61 % hozam). XH NMR (CDCb) 8 7,53 - 7,08 Cm, 3 H), 7,31 - 7,83· (m, 12 H), 6,9? (g, I líK ltl C%2 H)é4 5J8{ss2B). 2, Példák
Példáit Iliben
(Kliatltermék 2; 320 ing, 0,815 mmol) volt íeloliva etanoib&amp;ó és plIMiitm taénen (87 if, 0,815 mmol) volt hozzáadva, mielőtt a keverék tisztítva volt és h veit téve hidrogén gáznak. A re&amp;keié akkor szűrne volt és el vök gőzölöghetve és a mamiik tisztítva vei sdlÂ, ffcillMB&amp;âv» 0-10 % metanolt ilklörmetánham hogy kinyiünk egy piros sziláM stiyag. Ez triturálva volt etsnolM, hogy s 'i\ym efebdí vegyltei fehér mtárd anyagként nyerjük és az emlők felyaéiMt d voltak el voltak gözolőgteive és Moldva minimális mennyiségű dimeiil szdíoxkiban és isztitv» fey 1¾ Mxlkott $&amp;ii| szitka kromatopÂ^fe#.îsogy nyeltek Ck-M3eti)ppdazm“3(2H)-oot (31 mg, 0.14 mmok 17,6 % hozam). *HNMR{4ÖÖ MHz, DMSOMg) § 12,80 (s, br, 1 H), 10,7 (s, br, 1 H), 7JS - 7,30 (m,6 Ä),2,8$ ~ 2,9$ lm, 2 H> és 2,76 - 2,83 (s, 2 H). MSiSélIf. 2gfe&amp;
Bliálllva a lékás szedni akovelkező sxánferín 4-bldmxl“0“(2-teniletíl)piridazla-3(21i)-oe (Példa í) a következőből: 3d-bis(heimMl^i4Æoorfèml)etkiijpindazia (Kműiermék 3). 5H NMR (400 MHz, DMSO-M) B 7/22-7,28 Cm, 2 H), 7,05-7,13 (m, 2 H), feilfe, ! 11¾ 2,86-XU Cm, 2 H) és 2,73-2,79 (m, 28) MS ES ': 236 Péida^44i.ldroxk6-f2-|5-(lrinMí>roM>tlI)páridio-2~li)etll)pi.vidazb$-3(2i!><.m
(KMttterœék 6; 460 tm 0 997 isíftbl) vek Moldva eianolbaa és pailMtum széneb volt hozzáadva, mielőtt a -k£V#èîC V^iit $$ Wfe íév^lldrég^^^ak. A reakció befejezésekor az oldószer el vök távoiítva vlkeembag, hogy Äy^iisit3í|y maradékot amely fbzílvrvol foMœf iM* kmmmpáfávút MbmßMm 5~fÖ %$piÄitrilt a«a vizhemf&amp;öl % friiluorecefcs&amp;v}, hogy ^rákrístályíssltás ístÉi ^etMoi»hep^'kw^ħ* '4«Méfôxi*#· {2~i 5-(151 fluótmerHfondai' 2->l)etil)piódözin-3(2HH>m nyei|iÄCj.3ö mg, 0*48 »mol» 41 % hozam}- äH NMR (400 MB% ÖMSC»<fc> a 12,66 (Or s, 1 H), 10,72 (hr s, 1 H), 8,89 <s, I I I), 8,11 {% 1 H), 7,54 fs, 1 P| 6,62 (s, 1 H| 3,13- 3,19 (m, 2 H)is 2,90-2,98 ¾ 2H) MS ESÍ 286.
sérná B
lália 4:6>-í(9-Kléi%e»z:i}szBlMiIlM~MdroM»lryazm-3ailVo»
S; 327
mg, μ!} volt tepâadva MilogéB klerM diexáob&amp;m oldaíá (4,0 Μ, 5177 1¾. Mffi i$moi%-è$ &amp;íá&amp;keió völ-meg volt eogedve, hogy kwer#|ë&amp; ^Mhirnemikkmo 72 óra hosszak Ät msdmmß&amp; kapMtkévóí#· yátemiao fogeeimáiva νόί| hogy ópdbak egy sárga szilárd agyagot, amely vissza volt kristályosítva: etagolból, hogy oyerjiak 6|£9"kI6rbeg:g0}aÄ 3(2P)"00t fehér kristályokként (153 mg, 56,9 mmoi, S3 91}, Ή NME. (400 MHz, DMSÖ~ds}; 8 12,99 (s, bt, 1 H), 10,6 (s, bt, 1É), 7,35 - 7S46 (m, 4 1H) és 4,24 (s, 2 H),
Ml BSl 269, Példa 5: 4-Mklroal <b|2H9~(tMfl«or»>etil)giddm~3~lIleÜÍ|gIridaam~3C2íI}~ím
Bidálliftva a leírás szerint a követted számára: 4-»hidi»xi“6«(2-fmetil)pjfi{ig2iß'*3{2HH# 3,4-bii<bea \o\ri-e ’Jn-uritluonoerihiíiridin^- iî]i||i|:pMjââd$i' (ICdzíifei'mlk $}Mvéve, hogy a reakció n^ánól % tetehyroicrp kes^rikéhen (1 :t) volt megval$pv&amp;c Az erMményű! kapott nyers immék iisplm volt preparariv BPLC -vd savas állapotok kőzete hogy npspnk 4^étoM*6~|24&amp;·* (trt0oorme|il^íB4irt“M Hetit}pmdazm«3t 2H)-oat sár$ástéhée szlársl anyagként (2#54: hozam). :H NMR.(400 MHz, DMSOd*): δ 12,68 (őrs, 1 Ηκ 10,80 is, br, I H), 8 <»4 is, I H), M>2 - 7,98 (m, I H), 7,80 “7jifms I H)> 6,61 (s, 1 H), 2,98 - 3,08 (ni, 2 H) ős 2,80 » 2,SS (mj: 2 H). MS ES ' : 286. Példa it 6'|2“(3"t''liH>rlesïit)etil|^liidroMpir.kl&amp;aM»3(2M.H«ï
Előállítva a leírás szerint a kőveíkezl számára: 44ûdroxi-6-(2~fèneiil)piridazin4(21|)#n I) aÉovetkezébőíí l.^bisilîcnziloxri-'Ooi^-llian'lcîdl'îennii jpixMazin |:ICiziÍ:eímék ti) kiPve, begy a reakció mÄoolhao van megvalMtm AM erMiiéoyűl kapott nyers tennék vissza volt kristályosítva etatio! és heptán keverékéből, hogy nyelőnk ö-Γíj-Ilieárgásléhér kristályokként (hozam ~ 63 %). KMR (4(K1M:Hzs:DMS046): δ 12,67 (br s, 1 hí), 10,71 (hr s, 1 M), 7.25 - ?,P (% 1 ti), 6,95 ~ 7,15 (m. 3:Hj.6,61 í*> 1 H), 2,88 ~ 2,95 (mt 2 H) és 2,75 - 2,81 |m, 2p), MS ES! : 235.
» te»»s szerint a köveikezo SKàsnâra; 4~Üdtoxi~6' t 2-îenetiî^ôiiÂÉ^dlî)-^ ^f^ iya kővetkezőből: 3.4~b^r^énz:üoxi)»6"[(2~t)uoi#a.ü)eü5ïillpmdââ:n H>· • H (400 MHz, OMSO-dp S 12,69 (brs, 1. H), lÔjf (brs, I B),: 7,21-7,35 (m, 2 H), ,7 (j'>\< 2 m &amp;ŐÖ i;, I H), 2,85 - 2,95 (m, 2 .H) &amp; 2,72-2,79 (ta, 2H) y$ BS": 235· Pékla S: 6'P“PiS"ôâiteriïsi}^Éi|-4-feMrcsxlpiriÂiÉ^I(2II)-ôiâ,
iilSâlIlfvs s lelrâs szeriüi a kivélfed szárta: 4-hidroxi-6-(2-tenetü)pin(fe2ia-3<2HH.s: (Pl&amp;ta I) a kbvetke^íisoll 2,4~blspfös^l)oxf^6-í{2,5''difiUuried|}eliai!|pná^|ö (Këxtlteniîék 12),-Ariygrs -anyag tisztítva volt fordított fázis oszlop kromatogriliával p§ g Cl 8) cartridge eluáiás 0-100 % tnetaoolla! és vízzel savasMódosítóval, hogy :ay^;|n|í egy halvány mranesszíaü olajos szilárd anyag. Ez vissza volt kristályosítva a., otarsol és fegpíán keveráMbél:, bogy színű sriiími anyagot $φ&amp; "í: %)· 'H NMR:(400MHz, DMSO-d*}: § 12,69 <brs, 1 i), 10,74 (hr s, 1 Ifi, 6,95 - 7,05 <m, 3 H), 6,60 is, ! H), 2,68 ~ 2,95 (on 2 B) és 2,74 - 2,81 (m, 2 B).
11111¾ ó#-p#ISÍÉnorM jßlMifcfo a leírás szerint a következő számára; 4-kidroxl*l-{2-feneHi)pindazin-'3(2BVon. $$ú&amp; í ) a következőből·. 3,44>ia(beaaik>xi)--<>-[2^'3,4-d!laoi1eiiíl}etiJŰ!]pkid.aain ||t8p(Stermék 13). A nyers anyag tisztim volt fordított'ÉiáS:li0ínáto^áöáv8l:# eluálás SHOOMaeetoniMnel vízben ÖJ5% bangyasávp6do^ilóvgl a vízben, s:il NMi ¢400 MHz, DMSÖ-&amp;): 112^ kr, ÍM% 103 is, bt, I M), 7,24 - 7J8 (m, 2 H), 7,02-7,09 (m. 1 11),5,64 (&amp; 1 H|? 2,84 » 2,92 (ót, 2 H) és 2,72 - 2,Sl <m, 2 H),
MS ES" ; 253, félda "10s 4~l!IO.rftsl~é-|2~b3~itriHtusrnietoxi)fenillefll|plriflazIn~3i2H)~nn
WXftViXWtiw.wiww, V ·' V ;·, ' λ.« S
MőltlÉva a leírás szerint a következő szántása: 4-ltídmxt^(2»fcnetíl}píridazm-3{2 Bkon (Feida 1.) a köselkezőhok 334?i$(benziloxs}~6-(2~(3~{tnß«örmetoxi)teniljdinil}pmdazin (ICIztífermélí 14)* A snapalèk tisztítva volt fordított fázis oszlop fcromatográfíával (30 g CIS) cartridge Α®ιδ·î00 % äft&amp;äöM vízbon savaanplloaiőval és anpgfeleo ;^ÄökkiiiiÄ:va varstak és kopcotirâlva, Â n$m imnek vissza volt tósfolyoslva etil aoetit iieptánbók trop? fëbér szilárd aövagot nyotjőnk (hozam ~ 23 %). ti NME (400 MHz. DMSÖ~í|); 042,07 #r s, 1 H), 10,7! (brs, 1 H|, 735 - 7,45 (nt,J Ml 7,15 - 7,30 (m, 3 H}, 0,31 (a, 1. ;l% 2,92 . 2,98 im 2 H) és 2,74 - 2,84 (m, 2 H). MS Br : 301. ,í|dá|j|tvs s ] eiras szerint a következő szÉifct; 4»hi<iroxi4<2^^Í}|?MfcMpi^iCÉö (Mils 1) &amp; következőből; 3,4~bisrt5e8zitoxi)~6~ }pitxda^m
JJ^Mvève, hog^&amp;ïÂsié metanol és (2:1) tekékében,
vo^í tiíéi^^lésiva, A spaa anyag iiszdlva: volt fordított f4^s::^p»iáÍ9^É|^s|j.. Huéllá M g0: % aeétóóltril /vizzekÖMS % imogyasav: módosítóval a vfeb» A .ppftÉmoék vissza volt ki?s^^-s^Ya ^aíl^ /hef4ásbfl, hogy egy iehér sziaM .isfSgot"iP||Q3|k (hozam «= 27 %V äH NM!! (400 MHz, DMSO~d6>: r 12,7 (s, br, 1; M), 10,7 <s, br,1 E), 7,50 (s, í H), 7,49 » 7,53 (m, 3 H), 6,ől (s, I Ifg 2,95 ~ 3,01 (m, 21:1) és 2,77 - 2,81 (m, 2 Ej, MS ES 7 285.
3,4'%ΐ8(0όπΑΙοζ1)ΐό^ |2?|Í4;biSuormvtiI }pindm-341Jetfml ipiridazin 1Köztitermék ló, 1,5 glmêtagolbzn (i§ iO| volt hozzáadva 10 34 palládium szénen (0,04 g) lassan nitrogén alattié a raakdé keverék keverve volt 30 percig szobahőmérsékleten hidrogén atmoszfül: áléit. Az eredményül kapóit keverék volt szűrve "Cellle” fvédjegy) kovaíőld ágyas nitrogén aSnoszfértt alatt, és mosva mélaaoHaL· mielőtt a szőriét konoesírálva volt vákuum alatt 0¾. hop;ipipök nyers 3,4^Mai#gtóloM|^(24'5~(triíluom^fl) ptólp* 341) #i|ipipdazlä (%# g, 0,86 mmol). Ez lei vol véve mednolbae (i O sd) szobahbmfeékiete m 10 % palládium szénen (0,04 g) volt ktzziadva lassMsitrpiés simoszSp alatt A keverék akkor keverve volt hidrogén Att(200 psi) szobahőmérsékleten éjszakás át, mielőtt át volt szűrve "Ceiite" kovatökl agyon : nitrogén afü Is mosva metanollal A szeryos tèég väkvtmnMn ktmeentmlva voll bogymy«QÜak avers termeket (%3 g), amely ösátvi volt az prepamtiv i4lM2~vel bogy «yenünk homogén (0,,03 g» bl, 6% Itozanf 1-1 NMR (400 MH/.., DMSOd*): δ \2J2 (s, br, 1 H% 10,81 (s, br* 1 '% $M pi i % %?$ (11 H\ 8,10 (y 1 H), 0.63 iy 1 H), 3,00 334 <«vtH) ès 2,83 - ISS (m> 21|
Mi ir :: ISO. FéMaÂS^"Caàtobesieti^^ï$liroMpMdazm~3P:E)»im
Előállítva &amp; leírás ssrisî a kővetkező számára: 4-bidroxi~6~(2-iweîil)pidd»àâiî3(2H><^. (Flirta í) a következőből' 3,4^ί^«»ζ3!οχΐ>-0«(α^οΗ0Χ?1^ΛΗ)ρΜ082ΰ0·(Ε^^«Γ*®έΐί. .17) kivéve* bogy a reakeió metanol IstetrabiOmlim (1:1) kevorékebea volt megvatésitva. Az eredmátyil kapói gyem tmslk tisztítva voll propamiv ®KtC~vo! savas állapotok mellett .A nyert szilárd anyag vissza v»l t kristályosítva a következőből maiil termbúilétemol és etil aoetátből, bogy ftyerjtt'ő-CJ^kloíWIetíl)-# tóé?oxipindazín~3(2H)-ont világossárga szilárd anyagkéntp l %bozam). {H NMR (40t MI&amp; PMS0^ δ 12,62 (bt s, 1 H), 10,68 (brs, 1 Hl 6,52(3 1 H), 2,39-2,48 (m, 2 H), 130 -1,?6 (m, 5 H), 1,38 -1,40 (ms 2 11), 1,05- 1,27 (m, 411), 0,80 ~ 03? (m, 2 H) MS If : 223.
Fêfe 14: 6rt2<:ikmpropOetil)M4rlárnzipiiléazIa-3(2HHM
Előállítva a leírás szenet,a kővetkező számára; 4#^oxi-6-(2-fetetH>pi?tüazia«3(2HVo« pMiáa 1} a l§veÉ:es5bôl: 3,4~bisfben2iloxiV6~{cikiopfopilàtœil)piridâ^iR (Műtermék tt) kivevő, Imgy a tejfelé etanolban volt megvalósítva. Az eredményül kapott nyers termék dsztltyryol prepaxaliv HPLC-vé! savas állapotok melfeíi, hogy nyerfitsk 6-(2-í^klö|>fop||eÖÍ^~4—világossággá szitázd anyagkéné |14% hozam}, Ή NMR(400 MHz, Me»é).S 0,53¾ I H), 2,55 - 2,03 (m, 2 K)s 1,45 - 1,54 |m, 2 B). 0,07 - 0,75 1 F|, 0,38 - 0*42Cm, 2I§ és » 0,04 - 0,06 ím. 2 H) m es'O m> Példa 15; 0~(2-Ciklopevtitetit)~4~hidraslplr1claviB~3(21I}-oa
iliàlliva a leírás szerit a következő számára: O-bidroxi^^á -feneültpirídazin-áClji^^: (Példa t> a kóvctke/OboL 3.4'ôis(beazilovî)“0^ô3kbpeÂletioiltpiridaziH CKüztstermlk If) kivéve, hogy a reakpó m^attól?#lipiifeíui:aö (lt|) kevetekékPtvolt megyaiOsttva, Az eredményül kapni nyers termék tisztítva volt pt&amp;giráiv MPLC-vel savas állaptól : mellett* kogy nptpnk 6~{2^|:löpej^i®)^hidrrmípkl^zin»3(2ÍÍ)»önj üjraMisiityöskás mán etanoIkOI és heptáribdl egy fehér szilárd anyagként (5 ! % hozam), Ή18Μ&amp; (490MHz, DMSö-#8 I2S63 Çbr a, 1 H), 10,0? (brs, 1 Eh 6,54 (% I 1), 2,41 , 2,41 (ni, 2 Hj, 1,67 - 1,79 (m, 3 H), 1,41 -1,03 (ni, 6 H), 1,00-1,1 S (m, 2 H), MS ES*: 209. Példáid; 4-IIiilrovi-6~P-(4-metovleikli43ev:0.)etilplrk!aztn-3(2!:I)-oa
iloálilva a leírás szerint a IfevPkezÓ SiSlpára: 4-hidrozí"6-(2-tkaPil)piridazin-3(2H)mta fff Ida I) *ά|* 1 - (ICőzritermájte 20) kivéve, vol megvalósítva, AierölslÉi^ül kapott styers tennék tisztítva volt pepamttv HPLC-vel savas JÉapttok mellel hogy nyesjimk 4-hidroxEó· j '2.-{4-meto\ iciklohexü kndlpiridaÄ* 3(2H>Ät fl^om^î^kM^^ke) fehér szilárd á3iya|kéat pé %:tasm). IINMR (400 MHz, OMS0-4) δ 12,62 (¾ I H)s 16,66 pr s, I i|, 6,52-6,55 (m, I H), 3,21 és 3,1 $ (2 singlet, teljes 3 H), 2,47 - 3,OS (n% 1 1% 146 - 2,47 (m, 2 H), 1,91 - 2,01 ím, 1 H), 1,70 ~ 1J0 (m, 2 % 0J4 » i ,51 (m, S H) MSBS12S3.
IlőálKiva a leírás szerint a kővetkező számára: 4-hi^^'i-^3^€aÄ^iÄ^-3(2H)H>ii ífélcta 1} a kővetkezőből; 3,4-bis(henziloxi}-6«j(2,4-dt11uorfeni1)<irmtjjplíí.dtó» (Këzttterinlfe 21} kivéve, logy a reakció etanol és tetmhidrofuran. keverékében (1:1) volt megvalósítva, A nyers anyag tisztítva volt fordítón tins kromatogràfMval (25 g CIS) cartridge eluáláa 5-100 % acefonitrü /vízzel savas módosítóval es a megfelelő frakciók kombinálva vannak, Rogy sárga szílak Ez vissza volt kriatllpallva eleműből, hogy iifoér sáiáttl: anyagot nyerjünk (Rózám -- 26 %). lH NMR (400 MHz, DM$CMÖ) Ő 12,69 (s, t :% fÖ,?8 (br s, 1 H), 7,24 - 7,46: (ta, 1 H| 7,09 - 7,26 (m, 1 H), 6,93 - 7,07 (m, I H), őji (s, 1 Ií}> 2J2 ~ 2,9? (m, 2 H), 163 -116 (m, 2 11), MS ES1: 253,
Előállítva a leírás szmM á következő etette 4*Mdix>xi4-p"íanM!)|Éi^aá-3iiH^«
(léMs 1) a köx'atkezöbői; 3*4-bi^beKzi!oxî)^-[(3«{<lfi«<p0aeîiJ)fei1>^y||pridastb (Kiztiermll. 22} kivéve, hogy a teáidé étanol és ^traMiÉoftaraa keverékében {1:1} volt megvalósítva, Λ flÿW anyag tirfíva volt iórditoti fele krogtatogtildvai (Wr§ ÇÎÉ) oaslnáge élnálls 3-100 % aeetoálMi Mw$. savas mödosifeal és a iO^gtaiélé iltakolék krmferdiva voltak, hogy hsIvÉty oataocssalal isziiárd anyagot ovespnk (hozam ~ 32|i}, NME p)é M!fes DM|«é) ö 12# (% ! H), 10,77 (br 8,1 II), 7,33 - 7,47 (m, 5 Hk 6,79 -· 7,18 (m, 1 H), dől (s, 11¾ 2,89 * 3,00 (m> 2 H), 2,71 - 2,83 Cm, 2 B). MS IS*: 2ö7,
0~όα^!'·3ν#Φ1§ΐ#^11οχί}ρ1ηο8.ϊΐ1ΐ:ί %!&amp; g, 0,418 mmol) gaataianífott
oldatához meiaaö&amp;Sá (4,18 hi) 10 % pallâdiom sls:φβ45 g, 0,1)42 mmol) volt hozzáadva, A keverék volt gdzdlanltva, evakuálva ée meg volt töltve kldrogléael a hallosból, i Iranian a reakció keverék volt·pztajaoliva és sx:üsv© kovÉoM párnán át, mosva metanollal és feieenlmlva, hogy sárga olajat nyfefefe. A nyers olaj tisztítva vo'u fordított fed kromatogréfiával (25 g Ci8) cartridge eluáláa 5-100 % acetomtri! /viaael sayaemofesttlval és a megfelelő frakciók kombinálva vatg hogy vüágoasárga szilárd aayápt nlfeöhk (00¾¾. :::: 77 !% lH NMR. (400 MHz, DMSO-d*} 112,72 (hr s, 1 B), 10,78 (brs; 111), 7,15-7,40(01,5 H), 6,46 (a, 1 H), 3,79 (s, 2 M). MS ír : 203.
Kló ï I'essl I>cttl | -4"tîâ*iroxl pirsd 2 M>-oss
Előállítva a leírás sprint a lővetloksö szántára; 4^pröítt4'{2-feíetil)piridázin-3{21-l)»oő pgli j) a kővetkezőből : 3,4~bisfbea2Íioxí)'64(341óm5ddl)iend )tftmHjpiridam (IC»atlt«fsiK% .24) kivéve, hogy a roakdó etil aeelátihan volt megvalósítva. A nyers anyag tisztítva volt fordított fázis kromatográfiásad (50 g Cl 8) cartridge elválás 5-100 % aeetonítm Mzcél savas: mődositőkát %ái megiclil# frÉtdók kombinálva. volták, hogy egy narancsszínű szilárd áoppf tjpgitÉ.. 1¾ vissza volt kristályosítva etil aeeiihól, hosv fehér szilárd anyagot nyerjünk {hozam ::: .>2 5H NME (400MHz, DMSü-óM ó 12.67 (s. 1 Hg lQ,72ípafs, 1 H), 7,10-7,40 (m, 4 H), 6,60 (s, 1 B), 2,82 - 3,05 (m, 2 H), 2,71 - 2,82 (m, 2 B). MI ISO 251.
Előállítva a leltás mmm a kővetkező szknátm 4~mdroxi-6d2-iœetil}p^^ fPéMn I) á kivetkézóhil: 3,4-hls(bmziloxi)-6-(l -fPildklopoplllpítdaaáh (K&amp;gtlterrói 3#Mvéve* hogy «reakció etil aeeláthan voltmegvÄsitva, Anvers anyag v6ä volt tó^álpsítya eí§ aeeíftól, hogy rómsxin szilán! anyapt nyetjünk ptozatn -27 54}. SH NME (400 MHz, DMSOM6) 012,69 (s, 1 H), 10,74 (hrs, 1 H), ?J3-?,39<m,S H), 6.32 (s. 1 H), 1,2? -1,39 (m, 2 H), L10 ·· 1,24 (m, 2 H). MS ES"; 239. Példa 22t ,é-dIhÍdr«pkiaaxlsi-34Í}eöÍpí$5M:«>E!lrii
#«|JÜföal előállítva, ^l4~M^xi4^Mtóetí|)pMda^B-3(2B)»Oii számára (Példa í) a kivetkezőhőI; 4-f-il3<^i»í]íb^axomtrál (KëÂïrMék 27) kivéve, hogy az oldószer keverek, amely a hidrogénező számára voll volt felhasználva, a következő: müólidiolormr és metanol (1:1) és a vépé vegyidet vissza volt kristályosítva a kővetkezőből: ieiraMdsoÉ^âît. lH NME ¢400 MHz, OMSÖ-dŐ) S \%$B (br §, 1 H), .10,66 (hr a, 1 B), 70 ~%0 2. H), 7,27 ~ 7,44 (m, 2 H|, 6,52 ts, 1 H), 2,82 - 3,01 (ai, 2 M> és 2,56 - 2 J2 ím, 2 H). MfBS'H2i2, £éMg^6«|2ö;34ditC6rv4--OMityfeoií)<4Íi|44iíároxipMdm--3<2B>-ím
ügyaoaxzaí az eljárással előállítva, mist 4^Mdoaxí~ő42-fedíetíl)piridazav3{2HHon számára (Példa I), a kővetkezőből: 3,4^l>íft<[2~<3~fi«00-4-msltifeàl)ehod|pridazm (lÄdtormik 21) kivéve, hogy az oldószer keverék, amely '$$ volt kaszoálvEa Mdrogásező mmma, éti aeetát és metanol ( * Π >. s a végső termék vissza vélt kristályosítva a kővetkezőkéi: etil aeetát. *H mm (41)0 MHz, í3MSÖ»d6) d 12,67 Cs,i B). 10,71 (br |, ! % %m - 7J4 (m, 1 1% êJS «10 fm, 2 H), 6,S9 (s, î H), 2,80 - 2,93 (m, 2 H), 2,68 ~ 2,7/ 2 H) ex 4*®' 06 -> H). MS ES": 249, Példa 24; é~|2"(4«Fl^?<>r~3~metOfeí61)gtjIlM<"feÍ€lr0s:i|>Íríá^2M"3{2I:í)~<>ö
Mgpas^sM az epMsssl elMÄtva» számára llflda1¾ a ki)vetkezőből: %^%íi(b<áaátei^[2-(4-f^or*3-; mmlienn)d«úl}pidazis (KestiersMk 29) Mvéve, bogy az oldèszer keverék, §
hWrogéseæd szÉÂ. vök hasmálvs, ed! $méMl és tőe?éMÍsé! Ilit (1:1) # a anyag vissza volt Imstályosltvi etil aseiátfeéL *H NME (400 MHz, DMSO^) 8 12,67 (s, I H), !0,70 (br a, 1 H>, 6,90 ~ 7,20 (nő 3 H), 6,58 is, ! IÍK 2,6! * 2,9! (m, 4 H) és 2,20 (s, 3 H), MS ES': 249. ^Má»I$il9-f2"(3<,4-'E>Ím<9x>.xfleniI)e!i!lM-'háílma!|>!rkia>:m"3<2!:l}"mt
Ugyanae^al m eljárássá! előállítva, mint 4-h}droxkő“(2-j^leö1)pinda2Íu-3(2HH*a (Példa .1} számára, a következőből: 3,4-^5(1^^16^642-(3.4-d!:meto?í!lbti!|e6ni!|pMdazM |ICiaäterrttlk : JÖkkP6!ve, hogy m oldószer keverék, használva mM $. bidffigéoop eiátBám, elanol és tek‘ahiümíbíp: :(l;l) volt, és ä vég^é anyag, vissza volt tóstályoaitm etil aeetát és képtárt keverékéből. Ή NMR (400 MHz, DMSö-d## 12,66 (kr s, 1 H), 10,® Cbrs, 11¾ 6,76 - 6,94 (m, 2 H), 6,63 - 1,77 §», 1 H), 6,58 {s, 1 H), 3,59 ~ 3,82 (ni, 6 H) és 2,60 - 2,91 (m, 4 H). MS ES'o 27?..
HgyaiJMza! 82 eljárással előállítva, miét 4^Mdí<iá86-{23tóMl|||^dÉa^ín*3(2H}«on Çlhllda 1) mérném* a kövsakezóbill S^-SIsIlÉpllüxilNi' (Kl2tll«srMék 19), kivéve, m olÄ&amp;p amely ^idkogéne»§ s#rpám vélt'hasznává c§g©l éspvégső vegpléi vlssp volt Imsíályositva seetái Is hpíári keverékéből. SII MMR|4O0 Milk, 13MB0-4*) 6 12,67 (s, 1 1¾ 70,71 |brs, 1 H), 7,36 - 7,45 (m, 1 71), 7,13 - 7,10 (ffi, 3 B), 6,60 (s, 1 H), 2,SS - 2,99 (m, 211) és 2,73 - 2,12 (m, 2 H).
MI IS*; ML Példa 27;
IlgyanasKsai áa eljárással élSállltva* lallt 4^fel6rökie6^p"lé6iletil)pinda2Ío~3(2!I)--OB (Példa I) Béàéâta, a következéből; 3,4-bis{beo2Üoai}-6-({4-ki6ríeüi i)eőről)pinda2m pCd^iiermik 34) kivéve, hegy se Mdöszer, amely a liidtögénezo számára voll Imszsllva, lettáhidrpiiraa és a végső vagyaiét vissza volt Iristályositva etil acélát és liéptá» kévétekéből, ;ÉNMR (400 MHz, DMSÖ-d*) 6 12,66 (s, 1 H), 10,72 (fer s, 1 H), 7,14- 7,94 (p 4 Hj, 6.58 (s* 1 Η κ 2,83 » 2,92 (m, 2 H) és 2,69 - 2,29 (m, 2 H). MS HS": 261,253.
Sia Mi 6»
ÏJgpôs^sl:½ «lîÂssal iMIIivs, mint 4-tódi>ti^-{2*í^Uelii}piridi|la-3(2H)<oo $Nâ4»· 1| számára, a kövdkezőbök 3,4 -bl s("bens:i io x i) - 6-{{2 - kl orte« i I >eti« i ! ) pi r kt aa:i n (liztlermék 35} kivéve, hogy asr oidósMr, amely a hidrogénező számára volt használva, ebi adéli; és a végső éoyég vissza volt Mstályosilm etil '$mkt és heplán keverékéből *HNMR (400 MHz, 12.6? (s, 1 Κ>, 10,73 (br s, 1 Hl, 7,14 - 7,46 (m, 4 ¾ 6.58 (s. 11¾ 2,91,3,05 (m, 2:1}és 2,70 - 2,81 |mvi}§, MS ESI 251,253. féIaM2t: 4~ffiéroai-éH 2- \ 2~{trtfl«ormeiiJ)?esB) etiJ|pirld8zi.n-3(2H>oa
Ugyanazzai az epzásssl é|ffüitva, (Fito 1} sÄm g következőből; 3,4rMs(beo:zÍ03d^6-'((2? tnlfeoffiiedÍ^il)eÍHd)fivldazto (Ipztiterplií 40} kivéve, pgÿ a végső tetinék vissza volt kristályosítva etil : «tát és bpiáa keveréiébŐl, lH NMR (400 MHz, HMSO-p) b 12,66(br s, 1 H), 10,79 (br s, 1 H}> '7,35 » 7,74 (m, 4
Il), 6,11 is, I i}> 2,P " V*1 ^ 2 e) és22?i *2>^ ^ 2 **>· MS IS': 285. fgÜÄ
tJgyanazzal az «yárá^stí ÄÄM, mint 4*hsdto^6*{2*fc»ÜetiI)piridäzin*3(2H)«oß (Példa 1} fámára, s következő«: 3s4*bis(ltóIo^#<(4-
Cdif]iK>rnHnoai)fiaiii)eti?ïü)pmda CiCöztKermék 36) kivéve, bogy m oldószer keverék, an)ély a ÄtpgMezö számára v^fegsmâlvSs.M-mîifc^^bôi állt,, és a végső anyag vissza vofttetályosÉva a következőből: 2~propaaolhől és heptánok. {H NMR Í400 MüHz> €;%€12) 5 7,17 * 7,24 (ta, 2 ¾ 7,00 - 7,.11 Cm, 2 H), 6,5$ ^1¾ Ő.31 - 0,74 (rn, À H), 2,81 - $>ÖÖ |íB, 2 H) és 2,81 - 2,71 (íö, 211). MS ES’ 283.
Flkis .31: ó-t4“rrrífluorfnet0ai)lmetl1H-'bidroiípIridaziii~3{2II)~oa
tlgyatazzai: m eljárással előállítva. mmt4-hidroxi-642-f€Siil^il)pltâi8ziîh'3(2H>oa (Példa 1} szántára, a kővetkezőből: 3,44>á»Chet'»;áiöxi j*6*((4> (tnil«onnetöxi)f^Íj}eUíúiipiridazin (Köztitennék 37} kivéve, hogy áz oldószer keverék, steely a mdnagénező számára volt használva, tetrahidrofuranbói és metanolból állt, és &amp; végső vegyidet vissza volt kristályosítva a következőből: MIBE és koptén . ’H NMR (400 MHz» DMS0--4) δ 12,?0 is, 1 H), 10,75 (ht s, 1 H), ? 21 » 7,41 (m, 4 H), 6,63 (s, I H) es 2,67 - 2,99 (m, 4 H), MS ES' 301.
Ilgyanazzai az eljárással; eliàllitm, (Példa 1) számára, a kővetkezőké!: %4M^mzi\oxï)~6~(($~ (K&amp;llíermék 38) kivéve, hogy az oldószer keverék, amely a hidrogénező szamára volt MszMlva, fetralddrolhreohol és metanolból állt, és a végső vegyület vissza etanoi és heptáo keverékéből. *H NM'R (400 MHz. DMSO>d«) δ I2JS #rs, 1 Mj, Ő,f3 » 7,43 (m, 6 H), 6,58 (s, 1 B}, 2,S3 - 2,97 Cm, 2 H) és 2,70 » 2,84 (m, 2 H). MS ES* 283* Példa 33MH R4-Fhioyfeat)e^
tigpoázzal m ef lássál etMlllfvi, mink 4"Mdpxi“6-(2-iemie01)piddasiB~3ßH)~OB {Példa ^iáZtol^-á.köveíkíis'ék'!: 3,4~his{benziioziH~n~(4-#töArdl)cOd«p^pilIpirídazin {KdztltorméE 42|, kivéve, hogy az oldószer, amely a hidrogénezd számira volt használva, etil acéláé és a termék vissza volt kristályosává a kővetkezőből: etil aeetÉ és Ml'BE keveréke. Ή NMR (400 MHz, DMSOd«) êl 2,69 (s, î H), 10*77 (br s, T H), 7J# - ??42 On, 2 % ?>0! · 2,26 (m, 2 H), 632 (s, 1 HR R2S - 1 JO (m, 2 H) és L00 - l,22§o> 2 MR MS IS 2 247. MÉÉfc 3&amp;64144~Fte<^
Ugyanazzal az eljárással előállítva, mmt4-hidroxR6-<2-fenüôrj]i^»ridazin^(2H>>on (plis 11 párnád #If^kez6b6îï 3»#-Μφίβοχΐ}«6-< i-Mktrf|^j.daiÄ· (KSzlíermék 411 kivéve, hogy m Oldószer keverek, sœëly a Mdmgéîîszi számira volt használva, etil acéléiból és tetjalidmídragbél állt Is a termék vissza voit kmtályosiiva he|4áalól ês MWE-MI. 'mnmr s hí, ioj4 cm s> i mi, 7,24 - 735 (?n, 2 hí, 7,00 ^ H), 3?S5 -4,13 im, 1 H)és US ~ 1,55 <m, 3 B), MS ES*': 235. JM!ÉLâ^4M!id:roM-4~{H34rt
IgyaaMzai az eljárással előállítva, mint ::4-Mdroxi*6· (2 détúíeti!}pirk1azín-'3(2H}~os5 (Féld» főszámára, a következőből: 3,4~his{beeeik>aib643"metílbat-i"yilil)pMÍáZlh (.K6zi:itermék43) kivéve, Rogy m oldószer keverék, amely a hidrogénező x olt volt használva,:: etil aeelátbol és tetraMiroibrsmbdl állt, és a termék vissza volt kristályosítva a következőből: heptán és MI BE. 'Ίί NMR (400 ΜΗ λ DMSO-dó) Ö 12,79 (s, ! Η), lOJÛfm s., 1Μ>, 7,4f- 7,66 (ta* €% 6,51 ís, ; H}, 4,02 - 4,25 (m, !H), 1,41 - 1,60 (m, 3HJ MS BS": 285 Bélâ^ 36: 4-11'riflu<>r?iE?etlI)f«Sîiiiplrid M)~»«
Ugyaiazaal «2 eljárással elMMtva, mi at 4-hkl?oxi-6'{2-feniletit}pinisi?in~S:(2HH)a l'Félíla I) számára s köyeékpöböl: (£)-3,4~bis(ben2:lbx? i)styti 1 }plri«áa(lC^xtlter®ssél£ 441 kivéve, bogy a termék Mssm volt kd%âtyp|liva a következőből; hepíáft ás ebi acélát keveréke, *H NMR (400 MHz, DMSO-4) ö 12,67 (s, 1 H), 1.0,73 (brs, ! H), 7,$8 - 7,68 (m, 2 II), 7,40 - 7,49 (sí, 2 fi), 6,6! (s, 1 H), 2,92 ~ 3,03 (m?2 H)és 2,72 - 2,85 (ni, 2 H) MS BS% 2i5,
S ,&amp;43ÍSi(tei^ (Eő^tltermli; 46; 2,44 mme!) és palládium szénen (10% tömeg töltés, száraz alap; 0,259 g, 0,244 mmol ) sztisepetizlója etil aeetftan (iö ml| e! veit keverve Méregéi atmoszféra alti 2 óra bosszaé A reakció keverék veit szűrve koyaíeid oartridieei, amélpi keroskeONmileg a védjegy 'Cents’ alatt i^ga|:tiazítaks elttáMs etil aeeiáttal, telMMdMiiranaai és metaeelM, A száriéi vikmtm'bae koncentrálva volt hogy nyerjünk barna szilárd agyagot, amely triturálva volt a következőből; etil acélát hogy a címbeli vegyül etet halvány barna sziláéi anyagként nye?)ük(27,9 mg, 38 %). WÉMR (400 MHz,DMSÖMa) 8 Π,81 - 11,98 (ra, 1.11),6,48 (s, I 11),3,12(4 2 H), 2,84 (s, 31% Ö.84 * 1,01 (m, 1H), 0,36 - 0,51 (m, 2 H) ás 0,09 ~ 0,2Ö(m,2H). MS ES" 196, PéMsa 3S:
Az tllárás ázérmt a 6á(ciklopropdmeti!)(meiír)aoóno)'4-hidroxipMdazia~3(2H)--on |FÍMa 32) számára, volt előállítva, felhasználva S^dásCbetóÉ^^ H4nédípridaziro3~midm (KckdlmnéR 42), de tisztítva íhMifeli íizis €11 feromatográhával, eluálás 3*100 % acetositnl /viz 0,1 % ammonia módosítóval in víz és aeéfooifrü mimlegyikében, hogy a '0mMí vegyül etet nyeljük halváhy világossárga szilárd anyagként 145 mg, 26 %}. 5H NMR <4<K> MHz, DMIcM«) g ppm Π ,88 (hr s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 2,98 - 3,13 Çm, 2 H), 2,82 (y 3 H). 1,52 ~ U4 (m, 6 H)s 1,04 - 1,26 Cm, 3 H) es 0,82 « 0,99 MS ES+ 238, PéMa 39; tMA»KjérbeazllV-4->hl<lrozlplrMazàB~3t2IIVon
Ugyanazon a módon van előállítva, .mint 4dddmxlAÖ(2-lbnÍ^ (FéMg 1) számára, a következőből; 3pbls(bénzi1Â (Köztitormőfc 48) kivéve, hogy a hidrogénező számira felhasznált oldószer etil acélát és a termék víssm volt kmtályosÉ&amp;a éti acéléiból lH NMR (400 MBz, DMSCKfep 12,75 (s, 1 H), till (brs, ! I), 7,15 ~ 7,40 (m, 4 H), 6,52 (s, I H) és 3,81 (s, 2 H). MS ES': 237iis239.
ygyam^aa á imádon vsa előállítva, mint piMa I) szÉ&amp;àra, a kôvelteôfeôt: (Kixtiermék 49} kivéve, bog^ otâés» eil w#f |§.. tetmMdnAin és a termék vissza volt kristályosítva aMvetkeÄöl:: etil acetal, 01 NMR (400 MHz, DMS€M6)S 12,74 (s, 1. H), 10,81 (kl, 1 H), 732-7,45 (m, 2 H}, 7,16 - 7,32 (m, 2H h 6,43 is, 1 H) és 3,79 (s, 2 H>, MS ES! :237 és 239.
Mlia 41 ; O-CCllieiexilmetli-d-b&amp;troilpiriásxia-SCIIIl-'im
Ugyanazon a .módon va» előállítva, mint 4-Mdn>xí-6i2*^ilet.i.l}pi6davlTv3{2ll)~oa lupáméra, a kövgikeOiböl: 3,4-bis(beaziloxi}»6~(cikloheximetil}piru!aain ( Köztitermék 50) kivéve, logy a Ííkire|iitea6 számára felhasznált oldószer etil acélát és a termék vissza \ ok Mtsuhossna a lóvéikéiból Μ ΓΒΗ ésbqmmok kevereke, JH NMR.:(400 MHz, DMS©~4) 6 12,64 p 1 M), 10,64 (hr s, 1 B), 6,51 (s, 1 H}. 2,21 - 239 (ms 2 H), l Μ * I >72 (xn> 5 :¾ 1,03 » 1,25 fc 3 H) és %% ~ IÄ 2 H| MS ES": 209,
FiMa42;
'tjgyaaaam s tsédon ym iMÄ®, mint 4~hííkn^é42-fenil9Íi)EM4l3B3(2l:||^ (Példa 1) sz&amp;ám, a kavatiezöÄ 3^i^e^bxi>^f(4~iterf^i^ietil3jpÄääa pWto#:i) kivéve, begy a Mdrögénasé számára feOnpznált oldószer etil nest# és a tennék vissza volt kistályosííva a következőből: MTBE és heptánok keveréke, % NMR <400:¾ DMSO-dá) $ Í2J3 (s, 1 H), 10,79 (br p 11¾ 7,22 » 7,33 (m, 2 H), 6,96 - 7JS ím, 2 H), 447 fs, 1 H) és 3391¾ 2 H). MS ES I 221,
Fiiba 43;
UgyeneM; &amp;mÊÊm van előállítva» nini 4-Md?yaiMN(2> ^ (Példa 11 sœlta» a követedből: ;k4'45ts(benai1ox.í}~C>|(2-kló^6'-űnorinnillmeiilpndnm (lÄStermlk $%} kivéve, bogy a hiinögénbső szánén fcIkwnaH oldosAr fandmlnnaran os a termék snsVa sott kristályosra a a következőből : MTBE és heptánok keveréke, Í4 MME. (400 MBk, DMSÖ-4«} § 1236 (s? I H), 10,90 (bt s» 1 H), 731 » 7 J8 Cm, 2), 7,05 - 7,32 (m, 11), 6,55 (s, I) és 4,00 (s, 2 Ή). MS ES": 255,257,
ífélélá 1} sÄft a következőből: 3?4~feís(í!s^^íl=emi)“6-|^2-k^^^Íl>m£;íi I jpirídas:iíi íKoztftennék S3) kivéve* iogy s hktogéstezö számára felhasznált oldószer retmMdrölbráa és a temÄ vissza volt fertstályepíva a követl^ziboí: MTBE ás b^ááál keverék. 14RMIM4Q0 MHz, DMSÖ-4) ô 12,72 (s, 1 Η), ΊΟ,ΒΟ (brs, 1 H), 7,40 - 7,57 (m, t H}> 7.20 - 7.42 (ra, 3 H), 6,4g % ! B) és 3,95 (s, 2 H). MS ES': 237, 239.
I jgysmzMi a módoE {$ÜM 14 száín&amp;'4> 9 kő'vetkeaiMt: 3^4jis(b«tei)^~[(343\^ÉMl)meÍ||Í>írídagás: (ICŐzttte^ék 34| Mvéve, hogy a hidrogénező számára felhasznált Oldószer eianol és a térnek visszawíit kristályosítva a következőből: ΜΎΒΕ és fieptáoől keverfc, 1:1 NMR(400MHz, DMSCWya 1.2,75 <s5 1 H), I0J2 (br s, 1 H), 7,25-7,44 (m, 1 H), 6,99 ·· 7,14 (ms1 H), 6,41 - 6,S8|m, i H) és 3,68 - 3,89 Cm, 21). MS ES": 221. Példa 46: 8"(2-I9w»rbisBziI)-'4-feMrexipirI<l8:äa->3{2H)~<m
fl366| Ugyaaazon a modo» vas elMliva, 4^ tm (Példa I) fámára, a kőv^tecÉII: -0sícsrffeíI)m^|:}píridaMm (KÖatftermék SS) kivéve, hogy a termék vissza volt kristályosítva a következőből: etil :mékt és Jmptfeak keveréke. *H NMR (400 MHz, DMSCM*) 6 12,71 (hr s, ! H), 10,85 (hr s, 1 H), 7,26 - 7,37 (m, 2 Hk 7..Π - 7,22 (m, 2 H), 628 (s, ï H) és 3,85 (s, 2 fi).
MS ES": 22L F|Mi^7: 6"<4~Melllbe?i#:.y)M-liMrosi|>irîdâzi»”3f2ii)"r.in
Ogyaaazoa amáckmvars előállítva, mim 4~iiid.roxi2>“(3~feoiletil)pirida:íír.v3(2H)"Oti (Példa 1) számára, a következőből·. 3to1)metllJ|fWdtóa (M#a#|®pjÍ^|:S6) kivéve, begy az oldószer keverék baszaálhatók Mr az hídregéoezö Mmára lelfeaszjjáli és ed! aeetátbél állt és a termék vissza volt kristályaivá a pvetkezödll: éti aoriit és képtárnak keveréke. SH NMR (400 MHz, DMSCM6) 6 12,70 <br s, 1H), í 0,75 (br s, 1 H), 7,.12 (s, 4 H), 6,42 (s, I B), 3,64 - 3,§2 (s, 2 H) és 2,26 (s, 3 B). MS ES": 217. F|Ma4S; é"C3"MelIlbeazll)-4-hi<irexlpIri<l8zin-3(2i:l}-o0
Ugyanazon a módon la&amp;döÄvit, iMÄ 4-Mdmx^6^2-fciietil)pmd8dR~3i2H)->oii (Példis. 1} számára, a következőből: 3,4~hB(beaztfemKH(3one4^ (RÓzOtermék 57} kivéve, hogy a hidrogém^b fámára felhszMli oldószer következőből állt tetrahidrolimm és eil Mii és a termék vissza veit kristályosítva a kővetkeítöböl: etil aeetát és feepiás k^etékéööl, i:ï$ NMR (400 MHz, OMSO-4) 8 12,71 (bt s, 1 H), 10,78 (br s, 1 H), 7,14 - 7,25 lm, í H), 6,06 - 7,10 (m, 3 H), 6,44 (s, I Hk 3,74 (s, 2 H) és 1,17 -2,35 (mf 3 H). MS ES7 217. màÉâ* 4lldrökbMB~(trsfl»ei^
UgyaïîàkOO 4 módba van eîMll^%.ï^t|4^|iàmxi-6^2~feaiIetil^jyidazm-<3pp)-qgj (Példa 4) szaraim, a következőből: 3,4-b^am!oxí)~6<3-{lnf1uonnetíl)beigáI):.:|sMáiai«Ü3i (Köztitermék 51} kitéve, begy a hidrogénező számára felhasznált oldószer ed! aeeiát és a termék viasza \ olt kristályosítva a koveive/óhő* etil aeeiát es hepfándk kévetlke, 1H MR (400 MHz, ®® 8 ppm 10,68 (bf s, 1 H), 7,40 - 7,70 (m, 4 H), 6,56 is, 11} és 3tm (s, 2 H). MS ES" 271. Féld» 50;
3,4»M^ÎÉte^©xi)^(24H^^W>oùl)piridm'3«ü)tàhil}F$iS^ï$ (lÂfteritték 31; 13 gőlJS mmol) volt feloldva metanolban {10 mL) g)
voll teÀdva mïëM a feléli; lisÄva volt és Id volttéve Méregén gáznak. â reaieié kevesek keverve volt 30 perd|g;sgÉIÉ^^ alatt. A reáiköiótöi.oeg akkor át volt szűrve celite ágyon, nitrogén atmoszféra alatt és mesva metanollal, A sitidet vákuumban koncentrálva volt,., mielőtt a nyers anyag újra föl volt oldva matatmiésnpi pL) és 10 U pllddta szénen <0,04 g) volt "hozzáadva, mielőtt a keverék tisztítva volt és ki volt téve hidrogén ;gáz npmlsának; púi fsi), keverve seobahöméraéklefeu éjszakán át BeipZéaker keverék át volt celitem nitrogén alatt és mosva metanollal A .száriét koncentrálva vei vákannr alatta hogy nyerjünk a nyers vergütetet (0,2 g), amely azptzn tisztítva vei apreptrativ HPLC» vek bogy yayetjünk.^i^oxi-ô-p'ilK^ttQ^ii^ p^dta-S-tl^i^rndazisrlIlH)-ont (0,03 g, 02 % bozam}. 5 H NM a (400 Mik, mmmê I 1232: (s, H), 8,75-8,80 (d, 2 H.K 8,10 <sf 1 H), 0,63 (s, 1 |f)j 3,30-3,04 (g 2 B) es 2,81-2,85 (h 2 il). LC-MS ES": 281,
Ugyanon a mêêon-m&amp; előállítva, mint 4-hí<Jroxi-6-(2-lénüetü)piá|teia-3<2K}-oö {Kiás 1} számára, aikdvetkazôbôl: 3«4~bis(benzil8xiKH 2-{3,6-4üáío~2^-pirm~4-iptimljpiridazm >; Köxtltermék 611) kivéve, hogy a hidrogén gáz nyomása 200 psl volt i^bÄÄÄleten éjszakán# ésaíiidtoliddEÖsSzásnám iélitaszpÉI oldószer metanol és a termék tisztítva volt kromstográia oszloppal (szílika gél, duálás 0 - S % metanollals áiklóonetánhan, hogy nyerjünk az címbeli vegyiletet (ö,l g, 16 % hozam), sl-í NMR <400 MHz, DMSO-d*} è 12.6? <s, 11),,16)72 fs, I H), 6,56 <s. I H), 3,802-3,84 p 2 H), 3,22-3,34 <121¾ 1,57-1,60 (d, 2 !l|1:,43-1,52 Cm, 4 H) és U9-U4ím,3 B). LC-MS ES'1 ; 225, ^fí(4'^ltiorfe.íi3.i),meíl.l|<sHriil)a$nirie)”4-áidr(>xl-piddazÍB-3(2.1ÍHn$
ö¾^azon^·á^îi#0h:^iö:'·0jiállítva, mód 44idrexi-6-{2-feiîed|)pdda2iiî”3(2H)-^ (Példa I) számára, a Míveiíézobol; i,6~his<henziIoxi)»N 4|4’iúofftíi1)meti!]~N-met?lpiridazia«3*arms <!CÖ«ttternÄ ií| kivéve, hogy a Ämgdpe# számára Mhasznité oldószer metanol és a termék tisztítva volt triiarálással mpentánfeas(0,1.5'tg, 52 % hozam) 2-1 NMR (400 MHz, DMSO-4) δ 12,07 <s, 1 E% 10,6 {% 1 H), 7J~7,34 p, 21¾ 1,12- 7,1 S (m, 2H), 4,40 (s. 2 H> és 2,84 (s, 3 H). LC-MS ES 7 250, Példa 53; 6»|242,6“l>iflot>rferriI)eöl|-4-htdroii"plridazm~3{2IIH>o
IgpOazÄaz eljárással eléÉlitva, mint 40^4^^1--6^2-16051018)15106^^0-3(211)--00 <M«a 1)samara.atovcusraftb»;: 3,4-b?5(0enzdoxU5H2-(2,6- ditluwfenil)etiniÍ]|>írídaa»|IC&amp;etít«imlfe':33} kivéve, hogy a hidrogénezd szlmám mg&amp;m és a végső aáfeg tiltva volt fsoparfetv lFi;,e-veÍ (0.035 g, $4,8% hozam). ’ii NMR (400 Mix, OMSO-ds) δ 12,68 is, I H), 10,78 (s, 1 H), 7,27-7,35 (m? 1 H), 7,03- 7.07 (m, 2 H), 6,55 (s, I H), 2,90-25)4 (t, 21-1} és 2.,69-2,73 (t, 2 B), LC-MS ES"; 251. Äi54:6-|2-P ~106r-(7>llaor1éMÍi)id:II|-4-li!dröxi~pirl08KÍa-3(2I:I|'-o.n
Ugyanazzal az eljárássá előállítva, mint 4»hiteli^2«tœiedi)piridazm*>3{2H^Oîî ÇFIMa !} szánts, a kővetkezőből:- 3,4»bis(bedziÍod)~6-|2d2-klón6-Eooí4éníi|tómlf findázin tKöziítmnék 32} kivéy%.;àogy'nMêîo^ÉéK6:''sz8mà?a felhasznál! katalizátor plainá ősid és m oldisze? metanol és a vdgsfe anyag ífeltltva volt greparadv HFUCFvel: 10,03 5 g, 24 J% hozam}, H NMR (400 MB/. DMSO-d*) δ 12,68 (s, ! fft 10,78#, 1 t# 7,27-7,35 (m, ! 13}, Ί0- 7.07 (rn, 2 11), 0.55 (s, 1 H), 2,5)0-2,94 (t, 2 H) és 2,69-2,73 (p H). LC-MS ES 7 253, Példa 15;
Ugyanazzal az epmssal Äsllivs, nini 4-hi%öií~6-p-fM fiélda 1} számára, a Vetkezőből: 3^tó#eazi!(mi>4* ®,5*^^fttiílps^etiÍÍWl|* medlipirid&amp;án (Ikëztltersnék 58a) kivéve. hogy a Änlra felhasznált oldószer f^abMj®&amp;raa és mvégső végiét vissza volt kn^tályosltva a. következők éti aeetáí és heptánök keveréke (37 % }xmm&amp;%,. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6}8 12,80 (bt s, ! fi), 10.95 (brs, 1 M% 7,93 - 8,0:2 |m, 3 H), ő,ó0 (s, 1 H) és 4,05 {s,: 2 1% MS ES" : 330. Példa Mi é“i I~I^iiefI!)~4~bMroxiptrk!âxie--3(2Iî)»ô8
Ugyanazzal az eljárással előállítva, mint 4~ÍKÍraxi^-(3~feniletO)pirídaale~:H2liko« (Félia î) sz«lra, a következéből: 3(4i>is0xie2:Uoai)4j-(!4emletenil)plridaän (Közdlermák 2$) ae emlmfepi fejeli keverék
Cehtem vdifcürve, ÉtiU. masva Is. akkor vátennfeaa tósfeéntrálva, hogy nyelünk· égy narancsszínű. sziláid anyagot Ez tisztítva volt keltben elellissal fonákot! fázis 08 krons&amp;tográila oszlopon $Ö*ó0% metanollal vízben savas módos óéval ? és a megteleld bakcsók kombinálása és koncentrálása után a nyers termek mmm vei Matilyosltva a kő vetkezőből; eil see!#! έ$ hepiánok keveréke, hogy nyerjünk fehér szüárd anyagos, és a végső vegpllet viasza volt Ibptályoslíva a következőből; eül aeetátés heptánok t32 % hozam) keveréke, *H NMR 1400 MHz, DMSC>d6)ő 12,90 (br s. 1 Hg 10,80 {bf s, I H), 7,13 - 7,35 (re, 6 H), 3,99 (q, I 1!) Cs 1 ,47 pl, 3 H), MS E$':2!7, Fél.daS7:6^C,1kloprüntlmeül)M4idrei)ó7J'dIMdrnpirtdazmMH>n
ügya«azo»«Ââô» Mit etiiiitva, .œt 4“ht<irôxi-6“{24cR?Mi!}|>màazi«~3{2iI}~on (PéMa 1} számára, a következőből: S^^tsilíRRZÜoxAi-öHcikk^íííiMHdeaemetiiiptóűaxin (Kazîlteriï^k iS) Mvéve, hegy Mlt mÄiol használva reakció oldóazed'ént A nyers vegyüld tisztítva veit prqramtlv UPLC-vel hogy kiöyeQÜÄi^kliöp^^ö^^^ ϋάπο'χΐρΐτϊ#ζ^3(2Ι·Ι )-oní pi Ji bozam) il NMR tDMSO-d*); § 12,69 p, I ü), föJS (s, i H), 6,03 (s, 1 H), 2,09-2,34 (d, 2 II), 0,894X99 (nr,1 H), 0,43-0,49 |M, 2 H) éa 0,16-0,17 fm, 2 MX LC MS ESC 167. Példa Si; 4-I:lidrosL<eri"l4"{triflRermetlÍ)feai!1eikIüpropiíN2J-dI0klropir«JazlR~3~ en
Ugyanazon: módon Mit elbâllltva, mint 4midfoxi-6~{2-teniieüi)píridazi«-3|2íI)-öa (Féida 1) számára* a Mvetke-gihll; 3,4misibenzÍioxi)-6-|l-i4iói0uomn;iii)ienlij-'eiMópöpiI}- piridazin (Kdztderstiék 68} 20 % hozammal ii NMR (DMSOMó) δ 12,76 p, í M), 10,87 íbr. 1 H) 7,6? (m, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 6,3? ($, 1 M), 1,38 » 1,42 (m, 2 H) és 1,22 -1,28 (m, 2 M)· MS; IS*: 297, Példa §9; 6-P-|2~Ä*v4-(trffiMürmedl)Äi!|etll}-4^iidMil-2,3ÄMiropirld^lii-3-o»
Előállítva a leiráá azeánl a kbve&amp;ezb számira: (Példa 1} számára,, a köwíkezihib SpiztsChenzOoxiBi- {3-r2-klór-4~(miuórmetil)fel||- dimi}priikzin (EigiÄermik ! ! M fmmmml Ίί NMR íDMSCMi)é WM {% í Η), 10,78 (hr> s., 1 (% ! :¾ ?M - 7,68 (m, 1
Hl 735 - ? ,59(m, ! H}:. 6,61 {s, 11), 3,15 - 3,1 ! (m, 2 0) és 2 JO (m, 2 H). MS; ES": 319. <m
llöälHiv&amp;s lelris ssrtnt Äi<toxl~6“<2-^ÄÄl)piri4^ate3{2^Ni>« (Pêléa I) mérném* a kivette6b61: Ijíís.bl^^oxi)^'* {2-|;|Ä^4~ (Kö*ftt«r«s6k 70) kjívéve, lágy THF volt használva tii#s«Äit y à roaköld át volt skirve kovaK>M%, átöblitvo íövariM tetTalEdmísraptal ^.:%||pi^la4à6i#Bntyif&amp; Az ni&amp;radik tiMtlm^feldSÄtögriSa oszíoppBfsziika €38 cartridge; oluális #65 % so^tótólM :^lé|||8¥:^>dosU6va! }. A megfelelő trakoiék kombinálva voltak, ás váknupfean konoenttllva, hogy dtiHolitsuk az acet&amp;sMIt, mid iit a vizes ohm ki volt vonva etil aeéiáttal 1x2), szántva (MgSOal és váktmtnriao kooeentrâîm An eredményit kapóit szilárd vissza volt kristályosítva a következőid!: meíil iérc-butíiéter és heptán keveréke, hogy oyeriöok 6-12-12-11001:-4-(iririiK>mioiil)teoil]etüt~445Íd$OM€3~6Eűdropíridazio~3--ont vilápssirgá sæÂd anyagként (29 % hozam)· *H NMR (DMSO^) À 12,67 (s, 1 H), 10,76 <br. a, 1 H), 7,60 (m, 1 B>, 7,48 - 7,57 (01,2 II), 6,61 (s, 1 H), IJ5 *.3,04 (m, 2 K) és 2.75 - 2,83 (m,2 H) MS: ES'5': 303..
Előállítva a leírás szériát a következő ssimàra: 4-hidK>xi»ő<2»feniktíl)|>íríátóBr3{2lí><'^· (Eékla 1) számára* a következőből: 3,47bis(henriloxi)~ő4CE>~243,$-bis{triiluormeü! }&amp;nü] 'etenülpíridazm (Kêzriiermék 71} 49 % hozammal.
SH NMR (DMSO-'ii.-·,) δ 12.69 (s, 1 H). 10,?5 (br. s.. 1 H\ 7M (s, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H). 3,06 - 3,14 (m, 2 H) és 2,S4 (m, 2 H) MS.; BS 2 353. £|Maê^6"f2"f2,4~bls(TâilM<>.rm8til}imillefIll^liMre$i"2,xi>>dIhââro~p$râla"dB-3-ee
Előállítva a leírna szerint a következő ssri*nà?at 4-hidmxi»6“{2“tóletíl)|íMditóB-3<2H)-<>n (PéMa I) számára, a következőből; 3)4-bi^benziloxi}‘6»[<E)>2>f2,4» bis{tnt1uonnetii}fertiî1-«teniljpiddazin (Kôatlteriaék 72) 31 % kszamtsáL \H N MK (DMSO-6*) o 12,71 (s, 1 I!}., 10,80 fbr. s,, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,79 (m, I H), 6,62 (s, 1 H), 3,14 (m, 2 H), 2,7? - 2,86 (m, 2 H) MS: ES': 353. ^6si3|6-12«|3,4-l>E(T^llu«rmetü)fesûl| edíS4-4ii6rev62,3~óilsld.rcsplridsv:Í5s~3'-oo
)”6" oîs^ïtlKiâ; (I£^ffernÄ fl, 227 mg, 0,42S íímoóI:) 1W~hen (427# pl) |MÜM szénen (45,5 mg, §,043 tataol) volt hozzáadva M-&amp; teakciéedény «vfciïva feisztitva volt nitrog&amp;mel (x 3|. A reakdo keverve volt hidrogén atmoszféra alatt 4 óra hosszat és az eredte^^i^piilkeyaék: át völt szerve rövid kovafold párnán és válmpoÉtan konceohilm A maradék tisztítva volt kromatográflávaí (Cl8 szüífca cartridge voltak 0-50 % aedonM vlztet lúgos mêâ&amp;âié^ á mogMelo Irakciók voltak kombinálva és koncentrálva, hogy díávolitsuk a szerves aivagokät és a vizes felkelek savasltvá voltak sósavval (2 N) és kivonva etil acélánál £$2), szárítva t'MgSÖA és vákuumban koncentrálva, hogy kinyerjük 6~|2~(3,4fei$(tri0oormettl}téniljetii}-4-Mdroxi~2,3« dihidfopindazin-3-om vüágossárga szilárd anyagként (39 mg, 26 %)·· Ή NMR{DMSO<&amp;) δ 12.69 (s, i H), 10,76 (hr, 1 Hh 7,95 (m, 1 B), 7,88 * 10$ Çng ! H), 7,76 (m, 1 H), 6,65 Es, 1 H), 3,04 * 3,32irn, 2 M) és 2,83 (m, 2 II). MS; ES": 353. Példa 64::4~lliáro.\i-fet3»rni0.1.1~4~(trlfluomrtti>tereti!kvirklazin~3(2.1:l)~oti
Előállítva a leírás szerint a kővetkezői szfetárar4^hidfeki~-642-ferdletü)pfeéazfe”3|2H)íon: (Fé I) a következőből: 3,4-bls(benziloxi)«Ó^p*mélli«4»(trifíuonnetil)feötl)-ettBÜ)piridazin {Köztitermék 74), kivéve, hogy TBF volt használva oldögzorlápi A reakció keverék át volt szűrve kovátok! cartridgeon, eieálás további THF-ei és metanollal, A szőriét vök koncentrálva csökkentéit nyomás alatt és tlsztiva iirdlfett ilzls oszlop kromatngráltáyi (eluálás 5-100 % vi|es aesfenifellel sav módosáéval),: Á kív|$ fakelik kombinálva voltak és fagyasztva száitvá, bogy hal vány sárga sztiM. anyagot kagfOBk, amely vissza volt knstályosftvá á kővetkezőből: metil terc-bníileter, hogy téhér sziláid anyagot nyeljünk. A sMi koncentrálva volt oÄkentei: nyomás niai, és 8 szikiét és kristályok tisztítva voltak külön preparatív HPLC-vdL A két adagikprnbloálva votiíés a kivetkgÄol visszahisiályosítva ; nietü terá-huíiléter és etil acetál levetike,: bogy nyeljünk 4-hidroxi-6-{3~metil-4~(iTifkiOmietd)-A^etil)piridmiin'3(2H)»ont teliéi sziláid anyagkéat(31 mg* 4 %}, 5H NMt (COAX)) δ 7,51 (d, 1 H)s 7,22 (s, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 2,94 - 3,02 (m,21), 2M ' 2,90 (m, 2 H> és 2,44 is, 3 H). MB ES*: 299 M>f, :J?4~Í?$*C. FéMa^: 3,4"Ms(Bé$izil«xl)"6'<(||"klèr~4-Ctni1«ormetil)feiiàl}edl)-p$nd$izm
Előállítva a leírás szerint a következő számára: 44yidioxi~6~(2-fciktii)piridíizin<3{21i}« (Féld#· 1)akövetkezőből: S^bisfbeszilüxiHi'·(2-[3*klôr-4*(triftoonnÂ|f«J|~ ^ràil}ftriÂàn$.(KÂdterBiék 75) kivéve, hogy THF volt használva oldószerként  npzs termék isziiívavolt foilitott fázis ||omatogiállával (ehiálás S4t|l*l «mnihiüei vízben sav módosítóval ), hogy halvány sárga szlláíi nnyspt oyetjink, Á szilárd anyag vissza veit krisíályosiva &amp; következőből; ínetil iere-butiléter és etil ieeíát keverje, hogy nyoíjönk 3,445ÍsihenziloM)-ö4<3~M6r-4''(triBtxm5jmll}lkml)eÜ!)'-piriáaZirit fehér szilán! anyagként (0,1.82 g, 17 9s|, Hí NMR (CDA)D) <5 7,67 (4 1 Hl. '750 |s, 1 H), 7,33 (d, 1 B), 6,63 (s, 1 H), 3,00 - 3,09 (οι, 2: H>és 2,85 - 2,93 (m, 2H). MS ES': 319, MLp.« 169-17{E'C, Példa 60s d-lIidrnvI-ö-fS-P-inetil-d-tieillnernigtlliteniOvtill-lyS-dlltiö.rvplrIdazin-S-on Mámára: 4-hi<koxi"6"{2-feni1etlI)pidd«i3“3{III)^
CPêlia I) s kö^tke^bői: egeníljpmdazm (ICÖ^ÄrPÄ ^6} kivéve* hogy THF volt felhasználva oldószerként à. nyers termék tisztítva volt fedíioit iízts Iromatogtsßävglj elválás 5-100 % acdoaEriM sáv módosítóval) és akkor ki volt kristályosítva a köv<rikoMbóI: metil tero-hrttiléier és stíl acet# kovgai|ö> tmgy nyelünk 2-[2~í»^il*4~(t«űiKmnetíl)feaületiÍ ) -2,3- díMtepMásm^3”Ont fehér porkéntp J3i> 36 %}. '11 IMlpsCI} B, 7*42 &amp; 1 H), 7,39 (41 H)? 7,25 (4 I H)f 6,60 (s, 1 H)> 2,96 ~ %é$ ima H), 2,77 - 2,90 <m, 2 B), és 238 (s5 3 B). MSES+: 299.
M. p. - 170-172 CC 3~<m
Előállítva a Mots szerint a köveiket számára; 4^iioxl-#^2?iÉzûl^il)pnî^;in-3(2il)-on. (Példa. 1} &amp; követkeÄ&amp;li 3:,4-hts4^iloxl)-6-f(I|-2-[33*<ÍÍ»E^ (triflo»^l)feiílleliÉtil|“f|IÍazí«. (Koztltermék 77} kivéve, hogy THE volt telha«lva .használja oldószerként Bmyéts termék riMíitva Ordított iMs kromstogfáriával (szilíka, elnálás 5-100 % acetoniirilM vízben sav módosítóval k hogy nprjink teher szilárd anyagot, volt kristályosítva a következőből; metü lereOtutileter m stíl aeetàiteÿd'eke, hogy nyerjünk ο-μ-μ,ο-ΐΜΐΙΐίοΜ-(tn0uanvieti]}fetl!|ot0}^h!texi~23"4ihidpopiiida2is*3'-on fehér szilárd anyagot φΜ7® g, 10%). 'H NMR (€DSÖD) d 7,09 <dr 2 Hl 6,64 (s, 1 H), 3,00 - 3,10§m, 2M) és 2,12 * 2,96 (m, 2 II). MS ES": 32 L Μ.ρ. ~ 211-212^, PéMsJO: 6'(2~|3“Flu«rM<tHi1u«rmiîtiI)feîdIROJf)'4-hk!roxl'-2,3"dlOidr0pIrI<la«Mi-3«·
ÖB
lloilftki á léixás seeríüi a I#vetké2S tornám 4~M#03ü-6^2-f^á|^l|pydaMi*3ClS}“0» (Példá 1) a kövdkeeőbM: 3,44ilsCbeü^IoMh6'[{B)~2~[3-0aorM-t tri fiuonnctri)fosú 1 demi jpMááftt (MifÂàk 7§| iö % hóménál A «Ä anyag fetftva volt íoMioii taeis S* 1.00 % aatoítóllil.'^ii^isak' médosftéval, Ip^ldnyeotÄ#* ditndmpindsÄM^Mt 60 ikteatmnai \H NMR (DMSO~é) 3 12,68 <s, 1 H), 10,76 (hr, s., 1 H}, 7,61 (1,1 H), 7,42 (m, 1 E\ 7,27 (m, I H), 6,61 {«, 1 %2J3 - 3,04 60,2 ¾} és 2,73 - 2J7 (no 2 H). MS IS'*; 303. 3» A t&amp;Iálmásy szerinti vegyítetek téglát hatékeBpága ín Piíw I>AAÖ :i?sæto Assay DAÁÖ esdtmd iAi||íál6 vegyüld fötkdptlls aktivitása p-saerin katslteének mellékteméke, ftPs lltai volt meghaíátnáva, kvaoötatfvao métieto ielfeas^nálm ax Okmplex' (védjegy) Red (hsvítrogeo) detektálást. ’AntpleMRed reagens egy sxmMen szabadra!, amely reagál MtrOgén peroxiddal (HaQa) 1 ;1 sxtoeltottmtiává hidrogén fttoxid jelenlétében, hogy késziisdnk nagyon iuomszeens; reszorotnt (geijesztési/emisszió nmximnntok “ó?0.;5á5 am). A változások a iluomszeaneiában: moniiorozva. voltak agy tnoreazeenila Itvoez olvasóvá; Envision (Pistin Elmer) és ,||êvokm^yô^^.^A0ak1|i|lijÉfe^%|feny->en· "voltak észlelve D-szerin hozzáadásakor és ezen. válasz einympássi voltak megfigyelve íesskvegyöletek alkalmazásival.
Emberi DAAO enzimei a Takeda Pharmaceutical Company (Osaka) szállította és tnmdegyik adag tesztelve és lassatliva smbak olyan koneentóeiókon, amelpk ősszéhseenitbatő aktivitáasiírilt : adnák, 4 ö-szerin 1^4© mérve volt oind|g||k enzim adag szimata, hogy iimrdaitank a konzisztenciát. Ez a Elvolt hmmÚm aiazttivdá assayekbeu.
Az assay vegyüietek napján sorozatban voltak hígítva ÖMSOfean. mielőtt Mgltotmk: 1 ;20 assay pufferte! {20mM Tna l)h 1,4). Így assay puier 5μ! része volt hozzáadva egy 114 átlátszd alapé bázis iíkete Mm lemez: tormsaimz (Coming), Sul hígioii vegyülut Volt akkor hozzáadva automatizált lemeztől lemezig tppzfere! lelhasználvá Bravo toiyadek kezelőt (Agilent technologies), amelyet $μ! embeta ÚáAC enzim kővetett és akkor 5μ1 f>szerin §0mM volt hozzáadva mindegyikboz, kivéve a neptiv control mrrásokhoz (végső koneeíúrámó lOmM). Végül; 5μ1 ’AmptebRiíi volt hozzáadva mindegyik forráshoz a. gyártó pfotokoilja szerint. A lemeft inkéblltük dC| gémig sbtétbeo 25 °C-on és a iloorsezcenoiá mindegyik ImTlsban. mérve volt Envision lemez olvasóban, ,M 10¾ értékek a vegyüietek számára a köveikezŐbÉ voltak maghaiátozva: tíz pontos iillogaáimlkbS ákéiáíüdózis-válasz tmmlnm?ívokból : és .reprezentálja a vegyilet szükséges kooeenjráeiéját hogy megakadályozza a DAAO aktivitás 50%-oa:ln|lhiéid|áf 1 OmM D~szerín jelenlétében. Koneentráoin válasz: gŐÉték voltak: generálva Mhasznáim a kettős források átlagát mindegyik adatpont számára és analizáltuk, nem iinerárís mgressziót felhasználva és négy paraméteres görbeillesztést Eredmények
Ezen. eredmények indikálj ék, hogy a találmány szerinti vegyületek potens DAAO enzim aktivitás gáttök. A fentiekben vizsgáit vegyülitek szignifikánsan kisebb, mint 5 g.M 1¾ értékeket mutálnák,: a leghatásosabb vegyuleték DÂAO enzimiCjo értékű aktivitási < 25.Ö nM mutatnak. Ennek megfelelően ä találmány szerinti vegybieteknéfc van várt hasznossága például a leniekben tárgyalt állapotok megelőzésében vagy kezelésében, amelyekben D AÄO enzim. akti vitás játszik szerepet
Ezen kí vül az ezen találmány szerinti yegynideknek változatos előnyös gyógyszerészeti és/vagy toxikológiái profiljai vannak, ha ezen paraméterekre végzünk különböző standard vizsgálatokat. Például a találmány szerinti vegyületek egy vágy több potenciális hasznos talaj donsággál rMdelkeznek in vivő felhasználásban, ha gyógyszerészeti és/mgy toxikológiai vizsgálatokká! vannak jellemezve, beleértve hERG kölcsönhatást (amely potenciális kardiotoxieitás kimutatása , és méri algyőieteknek emberi ether-a-go-go-val kapcsolatos génre vonatkozó hatását, felhasználva példán! a patchJCpress 70ÖÖA-plaífbnrpát); Cypl?45o kölesönbatásokat (amely léket mérve összhangban az PDA irányelvek szerint gyógyszer kölcsönhatás tanulmányok számára (tanulmányterv, adatelemzés, adagolás analízise és iraplikáelói és címkézés) (2ÖÖ6. Szepi, 1&amp; www.Í€la,gov)-: fototoxidtás (például íélhasználva egypmtofedk öss^angban az Öi£í) irányelvekben körvonalazod, assay részletekkel vegyszerek vizsgálatára: 432 ín Vitro 3T3 Natural Red Uptake fbiotoxicitós vizsgák!» $004 április); farmakokínetikai paraméterek meghatározását (példáéi adagolás in s ivó köu'*ese töhhvorbs úton. vegyiletek plazma koac««tíáciéÍval»:á®i^i^:''f&amp;^ vémbnlálbit vatmak; meghátátPPVaS: Mbssknálva egy LC-MSÔMS pmtoikdit; és m fvm-íms^t például felhasználva protokollokeé amelyek a kivetkezőn aiepuliíÉh Meáliprst et áb> Journal of Fsrmacology és Experimental Therapeutics, 2007,32 L 1032). Ezen standard vizsgálatok gyógpzetmdekuíák jellemzésére jól ismertek a szakember számára.

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok i vegyiki
    (I -ahol 1- egy Möpgfe vagy $oor mm vagy egy tdflmírmeiil esoporfe R egy csoport -X-Y~R;S ; Xis Y mindegyik függetlenül egy kötés, egy okig%atom vagy egy ésoport -€#}, ~ S(0)e< ~C(Ö)NR4, -S«)};NR4, ~m\ vagy
    Miévé, bogy X és Y mindkettő etyidepeg nem lehet kötés és Âéve, hegy ha X és Y mndkeitö más, mim egy kitté akkor X és Y kM legalább egy » €R4Rx n 0,1 vagy 2; mindegyik R.4 blggetfemi! egy hidrogén alom vagy égy alktl vágy CrQ baloalMl csoport; opöegyik I# függetlenül egy |idrog|h atom, egy Q-Q alkil vagy €-(¾ báesllil «söpöri vagy :::€11γ R* egy 3-10 tagú telített vagy tel steilen karbédiklikus vagy héterociMi kos gyúrü ipás^eroa yytkú réódszér opcionáhsars szabsztituálva van legalább egy szohsztítnensse!, amely ki van választva Mvetfcesők közül: halogén, hiémil, ciano, öze, CrCs alkil, ÇT (¾ alkeeil, C-G, |Moalkfi,: Cr&amp;lidrokpkil,: CrQs alkoxi, CrQ haloalkoxi, -CrCs alkiliio, Cr€s alkisimiirál* úrCé tikitoiíoml» CrC* aíkilkaíbonii, CrCg alkálkarbomioM, ä1koxljb^i#i ammoCRSH^ -CON(Eft):^ Cí~Cs alkilamino,&amp; (CrQ alktl)aroino, C.rC$ cikbilll, Cy~C's Mkiotlkilotd, CyCs dRIoalÄtetil, ~[Cir és egy 4--6 tagú teliül vagy lelÉelen kderoeikiikos pto (opcionálisán tEubsÂuàl^a vaa legális egy srubsabmeass«!, amdy ki vm#Äi^p.:.a:ii#¥Ä^k kikul'. €rQ alkil és CrCk alkoxi); mindegyik &amp;° függetlenéi egy hidpgát atom vagy egy CbQtáfa csoport; p Ovagy J:| q 1, % 3 vagy 4; és i R :í egy CrQ; alku csoport; vagy egy annak gyégysserészetiíeg elfogadható sója.
  2. 2. Az 1, igénypont szerinti vegyidet, ahol R; egy hidrogén atom.
  3. 3. Az l< vagy 2. igénypont szerinti vegyüld, ahol X egy Mités, egy oxigén atom vagy egy csoport €{0), ~S(0k -C(0}NR4, -S|OhMR-\ -NR\
    vagy ~CI: R -, és V egy kötés vagy -CRlR5-. #A A, 3, igénypont szerinti vegyileg ahol\'K egy csoport »S|DM:í " NR', "CflR' vagy
    4 és X egy kőiéi vagy egy csoport *C|p:4í
  4. 5. A igényponi sávírínti vegyidet ahol mindegyik R* ilgptlenui egy hidrogén atom vagy mohi csoport. 6 Az 1 "5, Igényppák bármelyike szedni vegyüld, a&amp;öi É*‘bap a 340 iagiüllieii vagy telítetlen karboeíklikua vagy heíerociklikua gyűrű rendszer ki van választva, a követke-zű|kö^t:^ál*flddiii|f:@i^lill pirazínik cikkpropü, aikl^pmÜ,· elkloheMi, teírahidropiranü, 2s3Míhidrobenxol\iimO., piritnklirni, invídazoí I J-ajpirkiinil, pírázol?I, tiazc-ii! és piperÄtl· Az 1-5, igéüypdnlok .bármelyike azeribb yegyülely ahol R" ágy opcionálisan szábszilteáit 3ü tsgá téiíett vagy iáiitetlep ligboeikSkus vagy hetorociklikiis g^Sfi rendszer. 1Λ 3, igénypontok azerlim vegyülj ahol üt3 egy 5- vagy 6 tagú telítetlen iaRüdklikűS vágy· letárodkiikus gyűri rendszer, a MeroeiÄöa gyűrű rendszer tariâlrusz egy vagy kehi gyűrő heraüziőmot, amely íhggeííenM ki van választva .a. kivetkezik közii piimgig es oxigén, Ält karbovikllktts vagy heíetoeíklikna §Éi tetőszer epdoaiilagn sz#sxtituálva van egy, kettő, három vagy négy azsisziteenaseL amely figgeilenöl ki van választva a kivetkezik közül: Reor> Már, brém, kidroxil, dano, exö, Q:^Ú4 alkil QHOfc t&amp;T, C-Ä hMoaik% ÖH&amp; MdreMalk?!, 6=-¾ alkoxi §t^k baloalkekl, €rQ alkil tie, Crü? aikilszulfinil, (>€« alkílszulfoníl, CrC* alkilkarbonif, CiVC^alkilkapeMioxk CMC* alkoxikarbom!, aralao, karboxaetído, Cr-Ck alkilamino, dl-(€ •rC'kalkiilatmno, €r€&amp; clklealkii, CrQs cikieaikitoxi, Cr^e MMoalkikttetil, »[0|^ (CH^yj-Ö-R^áa egy 4-i tagi telíted vagy telítetlm lmürooi|llkm |yim opMonáRsae ssmbszbtuálva van, a kiv^ezivd: mell vagy iaetoxi
  5. 9, Az I, vagy % igéoypsnt: azérinti vegyülik kiél az opcionális szubszütnensek ki vannak vilasztya a kövxtkezák. kikll:: eiaie, Soor, Már,: dlleoneeiL dihuonneíoxl, trlSuormetil, trüiuomsotoxi, malii és rnetoxi. 10; Képlet (!) szerinti vegyülök ahogy az az L igénypontban van definiálva, amely kivan választva a kivetlezikbil állá ^prti&amp;l; (>-[2“{4-Flaörfenil)itüjM~hkimvipirk1aziü-\l{2ll)-on, 4~Hidroxi~6*{2*f3'(trit1iK>nBeâl)piridiîî-2-ii}ôtii}piric!â?.m*3(2H)"On, 6*|(4-K!óí^enzli)sxulfaniiü1~4-h.idraxipíríd&amp;3sin-'3(2H}»oa, 4"Hídí<>xi-6<(2>[6^trifluomieöl)píri<Íin''3-ü]etil}p'irid8ííin>3(2í-i}-OTi, 6-[2»{3-Fluorfenil)etil]'4”hidroxipiricia?.ia"3{2H}-o^ 6“í.2<2“Fiaor.feí!}eül]~44ik1foxípkidax.sn'-3(2H'}Hí^í 6'[2<^5~Οΐδαο^δΐ0ΐ)&amp;ΐΠ}^Μάτοχΐρ?η<.!3χία~3{2Η)-οην {>[2k3>4~Di'ÚuöríemI}etil]-'4'%iároxipiddáíÍH"3{2II)Hm, 4ΊΊ idroxi-6- {2- [3 - (tri Ouormetox i)feníi jeli! } pj rkiazi n»3{2H Hm, 4-FíidrcsX54S''{24v3'(trii]u(Am^t':2)feH5}|mjl|pi?idm:m“3{2HH>H 4-Hídroxí-6- (2-(5-(triflaon»etil^>mdin-3«iljetü)pirida2Ín-3{2H)-oa, 6“{2->Ciklohexilelil)-4“hidi‘Oxipirída^in“3(2H)~o»> 6-4.2-€ΐΙί1ορΓορϋ«ΐϋ}~4~Ηκ}Γ«χίρϊπ<1»ζΐη-3{2ΪΊ >-on, 6^24XklopmtíieílÍH*feídmxípiridaxm«3(2HH>n!Í 44Iidroxi"6~[2~C4-rneloxieikk>IiexíIkHl]pnid8z.hh3(2Ii}“f.mí 6*[2-(2 >4~DiÔuorfenil)6»lj»4-hidroxipîrida2in~3(2HVoa, 6“ {2"f3~(DifkK>rmeu=)femi]tmi k4-ikdíx>xípkidmdü--3{2H)“Os, 6*BenxiM~b.idroxipíridaxi o~3* 2H)-<m, Fs*[2-(3”KlórfeExü)ed1j~4«bidröxipirída?j«-3{2H)*oaí 4-Hidroxi“d~(l -feöilcikIopropü)piridaa:m'3(2H)-on, 4-[2^5-Hídn>xí“64>xo-l>6'4ihidropindaxin-3«il)etil|beö2!0«ítril, 6~C'2-<3 -F i uor ~4~metiU«r« l>elil i •"^-hidroxápiridaaáö* 3 (2H>~oti, <^[2-<4“Fluor-3~metilfeni!)etíi)“4-«hídroxipmáa2:itt-'3(2H>Oíi!( 6-[2-(3,4-Din5etoxifenii)edl j-4-hidroxipindazin-3{2ï·! Hm, 4-Hídn>xi~6- (3“[3-(trifluorrnetoxi)feni (jetii} piridaæn-3(2H )-011, 6'-(2“(4-KJórtbr^ü)e61j-4'lik1roxipiddKsio.-'3f2H)-o.a! 6'[2“{2-Kiörfeníl)etü]-4-lik1rúxrpMdazin-3(2K)~o.a. 4~Hidmxi-ó«f2~[2·"(tTÍfí'uónaetÜ)feá!}€4i!}p:ir.k!a2Í»''3(2B}-o&amp;, 6-{4'ÎDiikKm«etoxî}^etil)-4-hklroxipiridaiïin-3(3^6';î?î'v 6-(4-(1¾ fluent) eiöxi)íe»etü) -4- hkfrox i pitid axi n - 3 ( 2 R) *0% 64 3 -(Di II uormetox i }fe«eu i)~4-bí dro.xi pi ri da;?.$ n-3 (2 H Km, í>4 1 »(4-Fluorfem! Idklopropü] •4“hidcoxipitídaxi.n''3(2H)~im> 6-[ 1 ~(4"FiiíOti%űl)eiil]-44\idroxipiridazi?v-3(21i)-os, 4-HidR)X>6- ( 1 }fenil]etn f pmdaxlB~3(2H)~öm
    4- H klrox i-6- (2-(4-( ei ti tt&amp;xmcti I )fe»i 1 ] etil ) piri daxm- 3 (211)-055, 6- ((Ci k iopro pi h? ict 515(meul í&amp;annö}-4-h5drox5p5rídaxm-3(2H)~aii, 6>((€iklobexUmetHXmcd1)ami»<>)'4-hidn>5upinda2in-3{2H)>on, 6-kl-K!ötbenxii}-4-i.55dR5xipindiisin-3(2I-i)-<.555, 6-(4-K!dfb«nzi l)-4-hmroxipinda£in-3(2I1 Hm, 6-(Cíkk>hexilmetii)-4"liídroxipiridazsr.i-3(2H)-on5 6-(4-FÍmtrbeii>il}-4~Mdroxip5íidí5xii5-3(2H)K>n, ó-(2-K ló^eimí)-4»M<ÉtópmdáEm-.V2H)-óM. 6H3-FIuor^en^íi)-4-h|<^xipirklaz-m~3:Cill);«0·^, 6-r2-Fluorb<smlH-hidroxipMdâxû>3<2H)-ofi. i~p~M^Ibő^l^4-ydroxipTÍdaxm-3{2H)”Oííy 6«(3-Mctólb<mil)~4»hi<feoxipirída2m-3C2HVon> 4~HídK>xi'&amp;-(3-(ísi uôMïÂ|benzü|pmiMin~3 (2HJhöS^. 4-l:Hdí»xi“6~p''[S~(mí1íK>rmedl)piddi»-3~il]etii^piÉd®i^3(lll}"Mi, 4'4'iyrösl4>42“C®^äß~^^)e^-]p^d^i«-3(21iH>«, # {1(4' FI aorf^|^^Íl(ö®tó|iiápf| ^Mte»|i»pmdâ2àii*>3(2H)“on, 642-(256-Diík50fíb?űi}eü!]H~hidmxi~ppáázm~3(21i)-on, 6“r2-{2“K.tór45~,nuor{«ail}^jíj-'4'Éidroxi“ptóte:in*3(2H><jf> 6^{[3,5-bis(TrifluonnetóÍ)foni!]nKíii!}^yÍpxipi4fcijr}-3{2li|<í.r^: 6~( 1 -Feni leriî> 44iidr^i|jM<ÉÂ4(2H>#% ^(Clklop^pImitó%4«MdíóM^3«áiMfepliáda^3HS)at 4~3$tiroxi4^ {Í^^fíaörs^Í)fmi13dM©pöpü|*2J^ffeídrepíiáaxító~o% 6- p~p p-feisfM|nometiI}feíí!}etí !} ^Âtexî«2ï3^Mâ3^màÂ~ï^», é* P-P,4-bis{TriÔuormeti1}feniij^il}^“hidroxj-23^iliidnl>pinciâxin-3'*oi3> ''6*{2“[354«bis(Tri.ííuömí€4ii)fe«iI]etól>“4~M<feoxir23^ibitopMdtóö^^%
    4-Hidroxi~6H3Hm^l~4-ítrlfamaetl!|fesllÍltp!iiteb~3f2B}-o% 3?44as(Bm^Ï0«l|k6~^|>kSr^Kîrill^ô8i^iJÉ^|^i^inds2à%. 4~Hklroxi-6- > 2 [2»meUM"üniluormeti!}feml jetii) -.2,3 -cübidr^pmda2in-i^í% 6~(2~í3-iduor-4-{lniluomu4íI)fenil]etil}~4-kidmxi~2,3~dihidTX>pÍridaxiiv3-oa5 és.âatek gyogyszerészebleg elÉpdhato sója. 11 EPm: aXéptec: fl| vegyülél vagy emuk ©Ifbgadhalè së|s^ ém^ m 1 « deánillya, dMüiiására, βϋ^ΙκΙφΒΜ Ci ha X egy tán aio« vagy ha X egy®#\ΜΨ égy Μη atoírg reapteiunk egy ké|det|I:I) -mmnű yegyüktef
    (H) > amelyben Haj efy halogén mm la -A áhagy az deft&amp;tàhnçvwi képletben (I), egy kégtot föl) ozednh Végyüleiiéh MS^fYJr^ h ahol t Cl vagy I és Y és R3, ahogy az deSniájya yjá képletben. (I)t vagy
    Ch} ha X SO vagy ha X egy kötés és Y SO, képlet (IV) szerinti oxidáló vegyidet <TV) amelybest f1 egy vádi esőport és H \ ahogy u definiálva Tan képletben < I l égy alkalmas OísiiáM sZsrrels amelyet reakció; képlet (V)s L szerinti vegyölettel követ, ahol w 0 vagy 1, L* egy "hagyó «sport és Y és :R , ahogy az deiniályavan képletben i ! ); vagy (ifi) ha X $02 vagy ha X egy kötés és Y 3(¾. oxidáló vegyül«* képlet (IV) szerint, ahogy az #iróálva van (n)-bea fest, egy alkaltnaarnldlló szerrel amelyet ^8kéÍÓ%0V^:"k#!p (V) azériníh ahogy az dte&amp;aiélva van piYbfo ihm, vegyülettel; vagy : (Ív) ha X egy oxigén atom vagy ha X egy kötés és Y egy oxigén apóm, ivagätatnnk egy képlet (11) szerinti vogyiletet, ahogy m. definiálva van if) leni, képlet (VI), HO-[YjrR\ szerinti vegyülettel Ä1 z I vagy I és Y él ahogy az dedmllva van képletben {1}; vagy (v) ha X Cg)), vagy ha X egy kötés és Y €{(% reagálistonl- képlet Ci) szádot! vegyüleiet, ahogy az defsaialyé van (Ι)Φόη fent, vegynleiet szépdioxiddalamelyei egy aktiváló szer hozzáadása követés realolö leplet (Vak M-fY]*^ szerinti vegyülettel ahol M li vagy MgR2ös fc28 egy halogén atom és w, Y és Rl ahogy m definiálva van képletben (V) (ii)~heti lem; vagy (vi) ha X *0{Ο}Ν!1* vagy ha X egy kötés és Y -C(Ö)NR\ reagáltalnök egy képiét |YI);vegyületet
    (VÜ) , mnelyisen R*, ahogy az definiálva van képletben £1), körlet |VII1), tï^ftX4Y|^R\ szerinti vegyülettel, ahol g 0 vagy i és Y, ItJ és R*, ahogy az definiálva van képletben (I); vagy t'vii) ha X “S(ÖbNR^vsgy ha X elkötés és Y Ä^tatöak egy képlet gl) szerinti vegyuletét, ahogy atí definiálva van (phen lant kéndioxiddal, amelyet egy oxidál6>kiómxó sm ho^lÄkMv#.m:$Mm reakció képlet (VIH) szerinti vegyûRtteh ahogyaz definiálva van (vi)-ben fent; vagy <viiï) Îîa X -NR* vagy ha X ogylitésésY -MR4, reagàltaiunk képlet (11) szerinti vegyiietet, ahogy m definiálva van (iy-beo ûmkk^m(¥M)szmmti vegyimmel ahogy m definiálva van (vi}~ben inni; vagy {ix) ha X 'CRy Ri~ vagyha X egy kötés és Y djRlfh és R4 és ll5 mindegyik liggetlemil égy Cj -C$ alkil csoport, Âgàitatnnk képlet {II) szerinti vegyaletet, ahogy az definiálva van (rRben fent képlet (IM!), L^XlE4R?4T!mRX szerinti vegyülettei, ahol h 0 vagy I y '$? egy hagyó apport, $t és Rí5' nindégyik fiiggsthnhí egy C* -€§ alkil csoport es Y és W, ahogy m déihiálvá 'kan a képiétben (I); vágy fx) Im X -CR*RS- vagy ha X egy kötés: és Y ~CR4il5- és R4 és R5 mindegyik inggeilenul egy hidegéi, atom. vagy egy CVCe alkil csoport de nem. rnindkeito egyidejűleg egy CYC* alkil eaoport, reagáítatunk egy képlet {II} szerinti vegyolétet, ahogy az definiálva van (i)-ben ffent, képlet (IXak R4€(OHTMk‘, szerinti vegy&amp;tie!, ahol h, Y, és R'5, ahogy az definiálva van képletben (IX) (ixyben fent és R'\ ahogy az definiálva vén képiétben (I) fent, amelyet egy hidrogénező reakció kővet; vagy (xi) Ra X ès Y mindegyik ~OiR4, hidrogénezünk képlet (X) szerinti vegyül etet
    « ahol R.\ R5 és R', ahogy az definiálva van képlet. (I); vagy (xh)ha X -€R4R5~ vagy ha X egy kötés és Y ~CR4E^ ls # ==OH, reagáltatunk képlet (XI) szenei vogyületet (XI)
    ,ahol R'u egy hidrogén atom vagy egy CrC§ alkil csoport és R\ ahogy az definiálva van a fejeibe» {!)> képlet <DÖ>), Ri4XRl(R^MYVR\ szerinti vegyülettel, ahol Ri4 egy foszforát maradék, egy hidrogén atom vagy egy C , -O* alkil csoport és h, Y és R' s ahogy az deíiaiálva van képletbe» (IX) fixVben fent; vagy (xiit) ha X egy csoport
    vagy ha X egy kötés és Y egy csoport
    reagáltatimk egy képlet (XII) szeméi vegyülefet
    (XH) ahol k 0 vagy 1 és Y\ R! és ΕΛ ahogy az definiálva van képletbe» fi), difödtnetin és emk-réz párral; vagy (xrv) ha X egy csoport
    vagy ha X egy kötés és Y egy csoport -
    reagâkdunk egy képlet (Xfl'I) szerinti vegyülhet
    (XHí) ahol l 0 vagy I és % R.5 és R3 y aiogy azÂfiniâlva m® képiéiben (¾ ópdmetáE és dn&amp;fézptel; és opcionálisan azoiin egyet vagy többet a köveikéi cljárásák kdzik * átalakítunk egy képiéi (I) ssetikt vegyűletet egy képlet (1) szemi másik vegyulette, * eltávolítók bármely vé<i<> csoportok, * MpeæSnk egy gyégyszerészeileg slfegadhato Ä
  6. 12. Gyógyszerészeti kompozíció, amely tartalmaz egy képlet. (I) szerinti vegydefet vagy ennek gyégyszerészedleg e!ioga#pté sé|a, dfegyazaz l~Ife ígényjtótok bármelyik#^, igényéivé van, társítva egy gyégypemsz^iieg élfögsi|st6 águvtei, hígítóval vagy hordozóanyaggal.
  7. 13. Képlet (1) szerinti vegyüld vagy annak gyégyszerészetüeg dfegadható sója» ahogy az az J~l% Igénypontok bármelyikében igényéivé van, felhasMálásmállapot kezdésére, smeiynsá kifejlődése vagy ozldáz (MAO) enzim aktivitáshoz kapesolédnak,
  8. 14. Képlet (!) szdiái vegy&amp;let vngy annak gyógyszerészeileg elfegatfeafe sója, ahogy aa az i~IO. igénypontok hármelyikében. igényelve van, felhasználásra sklzofeénia, t^eireaíjfc«® i^ÂPisség, sj&amp;^ÂkivæÊpâôli^te^ôg, kognitív tondollenesség#; vagy íáfdaiom kezelésére. 1% Képlet (1) szerihi vegyükt vagy annak gyógyszentszdlleg elfegadhMó sója, áfegy az az 1-1 (), igénypdtok hirmelyikéhen igénplve vmf és egy vagy több szer kombiiádéja. mêj U vm vàîasKtvs a fedvetedk Miiül: cdbama^ife, ofeispin> w&amp;fafS&amp;, ^^amIl v!^oi^ps, oparba^epo,^ tisperldi^? arífppraíjoi oiprasklon és lítium,
  9. 16, ICéplM QÛQQ.Wëwijtà vegyük* kôiilermlie>
    (XXX) Mis>i î>J és F2 müjadegyík függetlenül egy heniil védd csoport R*0 egy hidrogip atom vagy egy triœetilsxilàn hagyó ésopüt éaH\ ahogy si definiálva « ai à* fglnyf opt Mpleièben 0)·
HUE12753164A 2011-08-22 2012-08-21 Piridazinon vegyületek és felhasználásuk DAAO inhibitorokként HUE026691T2 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1114399.7A GB201114399D0 (en) 2011-08-22 2011-08-22 Novel compounds
GB201118658A GB201118658D0 (en) 2011-10-27 2011-10-27 Novel compounds
GBGB1203533.3A GB201203533D0 (en) 2012-02-29 2012-02-29 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE026691T2 true HUE026691T2 (hu) 2016-07-28

Family

ID=46758786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE12753164A HUE026691T2 (hu) 2011-08-22 2012-08-21 Piridazinon vegyületek és felhasználásuk DAAO inhibitorokként

Country Status (38)

Country Link
US (6) US9290456B2 (hu)
EP (1) EP2748149B9 (hu)
JP (1) JP6022573B2 (hu)
KR (1) KR101961851B1 (hu)
CN (1) CN103748079B (hu)
AP (1) AP2014007512A0 (hu)
AR (2) AR087607A1 (hu)
AU (1) AU2012298335B2 (hu)
BR (1) BR112014003906B1 (hu)
CA (1) CA2846204C (hu)
CL (1) CL2014000395A1 (hu)
CO (1) CO6910197A2 (hu)
CR (1) CR20140133A (hu)
CY (1) CY1117105T1 (hu)
DK (1) DK2748149T5 (hu)
DO (1) DOP2014000036A (hu)
EA (1) EA024956B1 (hu)
EC (1) ECSP14013215A (hu)
ES (1) ES2559631T3 (hu)
GE (1) GEP20156372B (hu)
HK (1) HK1194072A1 (hu)
HR (1) HRP20151310T2 (hu)
HU (1) HUE026691T2 (hu)
IL (1) IL230143A (hu)
JO (1) JO3115B1 (hu)
ME (1) ME02319B (hu)
MX (1) MX2014000783A (hu)
MY (1) MY180618A (hu)
PE (1) PE20141208A1 (hu)
PL (1) PL2748149T3 (hu)
PT (1) PT2748149E (hu)
RS (1) RS54515B9 (hu)
SI (1) SI2748149T1 (hu)
SM (1) SMT201600023B (hu)
TW (1) TWI546289B (hu)
UY (1) UY34280A (hu)
WO (1) WO2013027000A1 (hu)
ZA (1) ZA201400153B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2742954C (en) 2008-11-07 2018-07-10 Massachusetts Institute Of Technology Aminoalcohol lipidoids and uses thereof
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) * 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
CA3119789A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Massachusetts Institute Of Technology Amino acid derivatives functionalized on the n-terminal capable of forming drug encapsulating microspheres
WO2013073577A1 (ja) 2011-11-15 2013-05-23 アステラス製薬株式会社 ジヒドロキシ芳香族へテロ環化合物
US9505753B2 (en) 2012-08-08 2016-11-29 The Johns Hopkins University Inhibitors of D-amino acid oxidase
GB201222711D0 (en) * 2012-12-17 2013-01-30 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
US9956113B2 (en) 2013-03-12 2018-05-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and system for regulating core body temperature
GB201403944D0 (en) * 2014-03-06 2014-04-23 Takeda Pharmaceutical New use
US9868975B2 (en) * 2014-04-30 2018-01-16 Yufeng Jane Tseng Use of known compounds as D-amino acid oxidase inhibitors
FI3310764T3 (fi) 2015-06-19 2023-07-18 Massachusetts Inst Technology Alkenyylillä substituoidut 2,5-piperatsiinidionit ja niiden käyttö koostumuksissa agenssin kuljettamiseksi subjektille tai soluun
WO2019043635A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Richter Gedeon Nyrt. COMPOUNDS INHIBITING THE ACTIVITY OF D-AMINO ACID OXIDASE
US10336724B2 (en) * 2017-10-18 2019-07-02 Syneurx International (Taiwan) Corp. D-amino acid oxidase inhibitors and therapeutic uses thereof
CN109725092A (zh) * 2019-03-19 2019-05-07 北京和合医学诊断技术股份有限公司 检测血液中齐拉西酮含量的液相色谱分析方法
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
KR20230154217A (ko) 2021-03-01 2023-11-07 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 인지 장애 치료를 위한 루바다시스타트의 용도

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH636632A5 (de) 1976-10-08 1983-06-15 Ciba Geigy Ag Neues verfahren zur herstellung von schwermetallkomplexen.
LU75958A1 (hu) 1976-10-08 1978-05-16
GB2025416A (en) 1978-07-14 1980-01-23 Pfizer Ltd Mercaptopyridazinethione antifungal agents
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4743685A (en) 1985-09-26 1988-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]azetidines
EG18314A (en) 1985-09-26 1993-02-28 Squibb & Sons Inc Process for preparing of 2-oxo-1((substituted sulfonyl)amino)carbonyl)-azitidines
DK170088A (da) 1987-04-10 1988-10-11 Hoffmann La Roche Acylderivater
WO1989000423A1 (en) 1987-07-09 1989-01-26 Pfizer Inc. 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
JPH01202875A (ja) 1988-02-09 1989-08-15 Fujitsu Ltd 超伝導材料構造の製造方法
US5244890A (en) 1988-06-06 1993-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
EP0489515B1 (en) 1990-11-22 1995-09-20 Cerestar Holding Bv Process for the production of chocolate
EP0544166A3 (en) 1991-11-26 1993-11-03 Hoffmann La Roche Cephalosporinderivatives
GB9219313D0 (en) 1992-09-11 1992-10-28 Kodak Ltd Method of forming a photographic colour image
WO1995011235A1 (en) 1993-10-20 1995-04-27 The Upjohn Company Pyrimidinones as antiarthritic and anti-inflammatories
BR9508751A (pt) 1994-08-24 1997-08-12 Astra Ab Composto formulação e processos de tratamento ou profilaxia de disfunções psicóticas ou disfunções de debilitação intelectual e da ansiedade e de preparação do composto
JPH092534A (ja) 1995-06-16 1997-01-07 Terada Seisakusho:Kk 茶貯蔵容器
JPH0925234A (ja) 1995-07-12 1997-01-28 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 脳疾患改善剤
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
CA2299300C (en) 1997-08-22 2007-04-17 Abbott Laboratories Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase bisoynthesis inhibitors
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
ES2262322T3 (es) 1998-06-10 2006-11-16 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Tratamiento de la degenaracion espinocereberal y comoposiciones utiles para el tratamiento de degeneracion espinocerebelar.
SK286806B6 (sk) 1998-10-27 2009-05-07 Abbott Laboratories Pyridazinónové zlúčeniny ako inhibítory cyklooxygenázy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
JP2002028187A (ja) 2000-07-14 2002-01-29 Toto Ltd 車いす
SE0002729D0 (sv) 2000-07-20 2000-07-20 Astrazeneca Ab Novel compound form
US7179912B2 (en) 2000-09-01 2007-02-20 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
CN101486683B (zh) * 2000-09-18 2011-12-21 卫材R&D管理有限公司 哒嗪酮和三嗪酮化合物及其作为药物制剂的用途
DK1357111T3 (da) 2000-12-28 2009-11-02 Shionogi & Co 2-pyridonderivater med affinitet for cannabinoid type 2-receptor
BR0209678A (pt) 2001-05-18 2004-09-14 Astrazeneca Ab Composto, processo para preparar e uso do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos para o tratamento da dor e de distúrbios gastrintestinais funcionais
DE60218032T2 (de) 2001-06-01 2007-08-16 Astrazeneca Ab Neuer, für die therapie geeigneter ligand für nikotinische acetylcholinrezeptoren
WO2003047558A2 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Genset S.A. Treatment of cns disorders using d-amino acid oxidase and d-aspartate oxidase inhibitors
CN1319967C (zh) 2002-01-18 2007-06-06 安斯泰来制药有限公司 2－酰基氨基噻唑衍生物或其盐
WO2003087103A1 (en) 2002-04-18 2003-10-23 Astrazeneca Ab Thienyl compounds
NZ561993A (en) 2002-04-18 2008-09-26 Astrazeneca Ab Spiroazabicyclic heterocyclic amines as potent ligands for nicotinic acetylcholine receptors
EP1499618B1 (en) 2002-04-18 2010-10-13 AstraZeneca AB Furyl compounds
US20040082627A1 (en) 2002-06-21 2004-04-29 Darrow James W. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0202598D0 (sv) 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
JP2006524223A (ja) 2003-04-23 2006-10-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー Ｃｒｆアンタゴニストとしての置換されたピリミジノンおよびピリミジンチオン
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
JP2007517056A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 セプラコア インコーポレーテッド ピロール及びピラゾールｄａａｏ阻害剤
EP1729771B1 (en) 2004-03-22 2009-10-14 Eli Lilly &amp; Company Pyridyl derivatives and their use as mglu5 receptor antagonists
WO2006135828A2 (en) 2005-06-10 2006-12-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Trisubstituted amines as phosphodiesterase 4 inhibitors
TWI375669B (en) 2006-03-17 2012-11-01 Sumitomo Chemical Co Pyridazinone compound and use thereof
CA2659060A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Sepracor Inc. Fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
US7579370B2 (en) 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
EP2074092A2 (en) 2007-01-18 2009-07-01 Sepracor Inc. Inhibitors of d-amino acid oxidase
AR064962A1 (es) 2007-01-22 2009-05-06 Syngenta Participations Ag Derivados de piridazina utiles como fungicidas
JP5147866B2 (ja) * 2007-03-15 2013-02-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション グルカン合成酵素阻害剤として有用であるピリダジノン誘導体
AU2008232262B2 (en) 2007-03-28 2013-02-14 Apotex Inc. Fluorinated derivatives of deferiprone
WO2008156607A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-24 Neurogen Corporation Substituted pyrimidinones
JP2009002534A (ja) 2007-06-19 2009-01-08 Denso Corp 熱交換器
WO2009142732A2 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
WO2010017418A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
WO2010058314A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Pfizer Inc. Hydroxyquinolin-2(1h)-ones and derivatives thereof
TWI457333B (zh) 2009-02-05 2014-10-21 Takeda Pharmaceutical 嗒酮化合物
WO2011046920A1 (en) 2009-10-12 2011-04-21 Baylor College Of Medicine Novel dxr inhibitors for antimicrobial therapy
WO2011109267A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol o-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
KR101720824B1 (ko) 2010-03-04 2017-03-28 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 카테콜 ｏ-메틸 트랜스퍼라제의 억제제 및 정신병적 장애의 치료에서의 그의 용도
EP2542077A4 (en) 2010-03-04 2013-08-21 Merck Sharp & Dohme CATECHOL O-METHYL TRANSFERASE INHIBITORS AND USE THEREOF IN THE TREATMENT OF PSYCHOTIC DISORDERS
US20120046232A1 (en) 2010-06-22 2012-02-23 Medical University Of South Carolina Compositions and methods for reducing relapse of addictive behavior
AU2012275499A1 (en) 2011-06-27 2013-12-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bridged bicyclic compounds for the treatment of bacterial infections
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
WO2013073577A1 (ja) 2011-11-15 2013-05-23 アステラス製薬株式会社 ジヒドロキシ芳香族へテロ環化合物
US8868710B2 (en) 2011-11-18 2014-10-21 Amazon Technologies, Inc. Virtual network interface objects
GB201222711D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Takeda Pharmaceutical Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR087607A1 (es) 2014-04-03
KR101961851B1 (ko) 2019-03-26
KR20140054297A (ko) 2014-05-08
HRP20151310T1 (en) 2016-01-01
UY34280A (es) 2012-10-31
ECSP14013215A (es) 2014-05-31
PL2748149T3 (pl) 2016-04-29
EP2748149A1 (en) 2014-07-02
EP2748149B1 (en) 2015-10-21
EA201490471A1 (ru) 2014-05-30
BR112014003906A2 (pt) 2017-03-14
IL230143A (en) 2017-03-30
ES2559631T9 (es) 2018-03-13
US11129828B2 (en) 2021-09-28
US9290456B2 (en) 2016-03-22
ME02319B (me) 2016-06-20
US20130052281A1 (en) 2013-02-28
CR20140133A (es) 2014-06-05
HRP20151310T2 (hr) 2018-03-23
AP2014007512A0 (en) 2014-03-31
CN103748079A (zh) 2014-04-23
CO6910197A2 (es) 2014-03-31
MX2014000783A (es) 2014-04-14
EA024956B1 (ru) 2016-11-30
AU2012298335A1 (en) 2014-01-30
MY180618A (en) 2020-12-03
ES2559631T3 (es) 2016-02-15
US20220008416A1 (en) 2022-01-13
US20170173007A1 (en) 2017-06-22
US20150030704A1 (en) 2015-01-29
WO2013027000A1 (en) 2013-02-28
HK1194072A1 (en) 2014-10-10
CL2014000395A1 (es) 2014-12-05
RS54515B1 (en) 2016-06-30
JP2014524461A (ja) 2014-09-22
TW201313687A (zh) 2013-04-01
AU2012298335B2 (en) 2017-06-01
AR127309A2 (es) 2024-01-10
RS54515B9 (sr) 2020-12-31
DK2748149T5 (en) 2017-04-24
EP2748149B9 (en) 2017-11-15
DK2748149T3 (en) 2016-01-25
CN103748079B (zh) 2016-03-16
SMT201600023B (it) 2016-02-25
GEP20156372B (en) 2015-09-25
US20180177780A1 (en) 2018-06-28
SI2748149T1 (sl) 2016-02-29
ZA201400153B (en) 2015-12-23
PE20141208A1 (es) 2014-09-19
CY1117105T1 (el) 2017-04-05
TWI546289B (zh) 2016-08-21
IL230143A0 (en) 2014-03-06
PT2748149E (pt) 2016-02-04
US20200121678A1 (en) 2020-04-23
BR112014003906B1 (pt) 2022-03-22
CA2846204A1 (en) 2013-02-28
JP6022573B2 (ja) 2016-11-09
CA2846204C (en) 2021-04-27
DOP2014000036A (es) 2014-06-30
US9931340B2 (en) 2018-04-03
JO3115B1 (ar) 2017-09-20
NZ620239A (en) 2015-10-30
US10463663B2 (en) 2019-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE026691T2 (hu) Piridazinon vegyületek és felhasználásuk DAAO inhibitorokként
AU2018271293B2 (en) 2-aminopyrimidin-6-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
CN105705489B (zh) 用作免疫调节剂的化合物
HUE035264T2 (hu) Pirrolo[2,3-d]pirimidinil-, pirrolo[2,3-b]pirazinil- és pirrolo[2,3-d]-piridinil- akrilamidok
TW426666B (en) Sulfonamide compounds and pharmaceutical use thereof
TWI358296B (en) Acid secretion inhibitor
CN102971308B (zh) 非核苷类逆转录酶抑制剂
TWI715569B (zh) ６員雜環衍生物及含有彼等之醫藥組合物
AU783894B2 (en) Combination neisserial compositions
TWI327137B (hu)
CN109641885A (zh) 作为免疫调节剂的杂环化合物
HUE030364T2 (hu) Glukagonreceptor modulátora
HU229105B1 (en) 4-pyrimidinyl-n-acyl-l-phenylalanines
BR112020008457A2 (pt) compostos bicíclicos em ponte como moduladores de receptor de farnesoide x
HU230030B1 (hu) Fab I inhibitorok
HUE035408T2 (hu) Amino-szubsztituált imidazo[1,2-a]piridinkarboxamidok és alkalmazásuk
TW200847923A (en) Novel herbicides
WO2013086397A1 (en) Urea compounds as gka activators
TW201124395A (en) Therapeutic compounds and related methods of use
TW201103931A (en) Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
CN102850324A (zh) 吲哚化合物
HU229625B1 (hu) Benzazol-származékok, alkalmazásuk JNK-modulátorként, elõállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
TW201211010A (en) Novel heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same
HUE031616T2 (hu) N1-pirazol-spiroketon acetil-koenzim-A karboxiláz inhibítorok
CN101115740A (zh) 作为代谢调节剂的经取代吡啶基和嘧啶基衍生物和相关疾病的治疗