HU224987B1 - Stable freeze-dried pharmaceutical formulation - Google Patents

Stable freeze-dried pharmaceutical formulation Download PDF

Info

Publication number
HU224987B1
HU224987B1 HU9900016A HUP9900016A HU224987B1 HU 224987 B1 HU224987 B1 HU 224987B1 HU 9900016 A HU9900016 A HU 9900016A HU P9900016 A HUP9900016 A HU P9900016A HU 224987 B1 HU224987 B1 HU 224987B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mannitol
phenyl
alanine
active ingredient
concentration
Prior art date
Application number
HU9900016A
Other languages
English (en)
Inventor
Colette Bouloumie
Thierry Breul
Laurence Colliere
Philippe Faure
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9513022A external-priority patent/FR2740686B1/fr
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of HUP9900016A2 publication Critical patent/HUP9900016A2/hu
Publication of HUP9900016A3 publication Critical patent/HUP9900016A3/hu
Publication of HU224987B1 publication Critical patent/HU224987B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Abstract

A találmány tárgya egy amőrf fázisból és egy kristályős fázisból álló,gyógyszerészetileg alkalmazható liőfilizált készítmény, amely legalábbegy nem fehérje jellegű hatóanyagőt tartalmaz, amely mannitőt ésalanint tartalmaz R arányban, amely 0,1-1 közötti, ahől R a mannittömegének és az alanin tömegének az arányát jelenti, ahől a készítményezen kívül egy vagy több mátrixképző szert is tartalmaz, amely lehetvalamely pektin, zselatin, a szójarőstból készült fehérjekivőnatők éskeverékei kivételével. A találmány az ilyen készítmény előállításárais vőnatkőzik. ŕ

Description

A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 224 987 Β1
A találmány tárgya liofilizátum formájú gyógyszerkészítmény, amely legalább egy nem fehérje jellegű hatóanyagot tartalmaz. Közelebbről a találmány olyan készítményre vonatkozik, amely 25-40 °C közötti hőmérsékleteken stabil, és amely oldószer hozzáadásával eredeti folyékony állapotává visszaállítható, és így parenterálisan vagy orálisan adagolható, vagy amely közvetlenül adagolható orálisan embernek vagy állatnak. A készítményben lévő hatóanyag lehet egyedüli hatóanyag vagy a készítmény tartalmazhat egy második, fehérje jellegű vagy nem fehérje jellegű hatóanyagot is.
Ismert, hogy a liofilizálás jelentős mértékben elősegítheti a készítményben a gyógyszerhatóanyagok elbomlását, és nagy hatással lehet a hatóanyagok stabilitására is liofilizált formában. A különböző változók közül, amelyek az ilyen paraméterekre hatnak, megemlítjük elsősorban a pH-t, a jelen lévő sók mennyiségét, a készítményben lévő vivőanyagok típusát és mennyiségét, az alkalmazott fagyasztáskori védelmet, továbbá a fagyasztás, szublimálás és szárítás műveletei során alkalmazott hőmérsékletet, nyomást és időtartamot. Az említett változók befolyásolják a kapott liofilizátum fizikai állapotát, amely lehet üvegszerű amorf, lágy amorf, kristályos, vagy az említett állapotok kombinációja.
A liofilizátum konzerválásához gyakran alkalmaznak aminosavakat, előnyösen glicint, és poliolokat, előnyösen mannitot, a szakirodalomban azonban, bár ez igen bőséges a tárgyban, nem található semmilyen információ az olyan stabil gyógyszerkészítmény előállításának általános problémái megoldására, amely figyelembe venné a nem fehérje jellegű hatóanyag és valamely aminosav és poliol előállításánál és liofilizálásánál felmerülő különböző paramétereket.
Közelebbről a szakirodalomból az ismerhető meg, hogy egy aminosav és egy poliol, például mannit jelenléte egy kristályos fázisban vagy egy amorf fázisban bizonyos előnyök mellett hátrányokkal is járhat, amelyek abban nyilvánulnak meg, különösen érzékeny hatóanyagokat tartalmazó liofilizátumok esetében, hogy az ilyen liofilizátumok lejárati ideje viszonylag rövid, és/vagy a tárolási hőmérséklete <8 °C. Mindazonáltal igen előnyös lenne, különösen ambuláns kezeléshez, ha olyan készítménnyel rendelkeznénk, amely egészen az oldószerrel való összekeverésig szobahőmérsékleten stabil, és így elkerülhető a kezelés előtt és alatt a hűtőszekrényben való tárolás. Külön-külön vizsgálták már a poliol és az aminosav szerepét az emberi növekedés hormonnál (hGH), ezek szinergens hatása azonban még kevéssé világos (lásd Pikal M. J., Dellermann K. M., Roy M. L., Riggin Μ. N.: The effects of formulation variables on the stability of freeze-dried Humán Growth Hormoné, Pharm. Research., 1991, 8, 4, 427-436).
Az aminosavak, a mannit, a kristályos fázis és az amorf fázis jelenlétével kapcsolatos előnyöket és hátrányokat az alábbiakban vesszük sorra.
Az aminosavak jelenlétével kapcsolatos előnyök
Kimutatták, hogy a liofilizátumban a glicin jelenléte az oldatban lévő molekulák kristályosodását váltja ki a liofilizálásnál a fagyasztási lépés során (lásd Korey D.
J., Schwartz J. B., Effects of excipients on the cristalization of pharmaceutical compounds during lyophylization, J. Parenteral Sci. Tech., 1989, 43, 2, 80-83).
A hatóanyagnak ez a kristályosodása elősegíti a hatóanyag stabilitását.
A kristályosított formájú alanin előnye, hogy megakadályozza a liofilizátum megsüllyedését a szublimáció és a szárítás során, és így lehetővé teszi nagyobb fajlagos felületű liofilizátum előállítását, vagyis a gyorsabb száradást (Pikal M. J., Freeze-drying of proteins, Biopharm., 1990. október 26-30).
Az aminosavak jelenlétével kapcsolatos hátrányok
Ha egy cukorhoz vagy poliolhoz aminosavat adagolunk liofilizálandó oldatban, ennek általában az a hatása, hogy a cukor üvegátmeneti hőmérsékletét csökkenti (lásd Booy Μ. P. W. M., de Ruiter R. A., de Meere A. L. J., Evaluation of the physical stability of freezedried sucrose containing formulations by differential scanning calorimetry, Pharm. Research., 1992, 9, 109-114). Az üvegátmeneti hőmérséklet csökkenése pedig általában egyet jelen a liofilizátum kisebb stabilitásával (lásd Franks F., Freeze-drying; from empiricism to predictability, Cryoletters, 1990, 11, 93-110).
A mannit jelenlétével kapcsolatos előnyök
A liofilizátumkészítményben a mannit jelenléte általában liofilizálási ballasztanyagként indokolt, vagyis elősegíti a liofilizálandó oldat térfogatának megfelelő liofilizátum térfogatának szilárd és merev szerkezete megtartását, jelenléte azonban ugyanakkor hozzájárul az injektálandó oldattá visszaállított készítmény izotóniájának a beállításához is. Amikor a liofilizátumkészítményben a fő vivőanyag a mannit, az leggyakrabban kristályos alakú [lásd Lyophilized formulations recombinant tumor recrosis factor, Hóra M. S., Rana R. K., Smith F. W„ Pharm. Rés., 1992, 9(1), 33-36],
A mannit jelenlétével kapcsolatos hátrányok
Leírták, hogy a metil-prednizolon-nátrium-szukcinát hidrolízise jelentősebb volt liofilizált formában mannit jelenlétében, mint laktóz jelenlétében, és hogy a hidrolízis a liofilizátumban jelen lévő mannit mennyiségével egyenes arányban növekedett. Ezt azzal a ténnyel magyarázták, hogy a mannit kristályosodása a liofilizálás során megváltoztatja a liofilizátummátrixban a víz eloszlását. Ennek az az eredménye, hogy a hatóanyag mikrokörnyezetében nagyobb mennyiségű víz van jelen, és ez pedig elősegítő a hatóanyag hidrolízisét és csökkenti a stabilitását [lásd The effect of bulking agent on the solid state stability of freeze dried methylprednisolone sodium succinate, Hermán B. D., Sinclair B. D., Milton N., Nail S. L. Pharma. Rés., 1994, 11 (10), 1467-1473],
Kristályos fázis jelenlétével kapcsolatos előnyök
Egy fagyasztott oldatban a kristályos oldott anyag jelenléte révén a fehérjék a szárítás alatt stabilizálódnak (lásd Carpenter J. F. és Crowe J. H., Modes of stabilization of a protein by organic solutes during dessiccation, Cryobiology, 1988, 25, 459-470). Ezenkívül a fagyasztás alatt a főleg a liofilizálandó oldatban jelen lévő vivőanyagok kristályosítása hatékonyabbá teszi a másodlagos szublimációs és szárítási műveleteket azáltal, hogy megnöveli a fajlagos cserélődési felületet a
HU 224 987 Β1 liofilizátoron belüli atmoszféra és a szublimálandó szilárd anyag között. A kristályos alak fajlagos felületének ilyen megnövekedése az amorf alakhoz képest elősegíti a hőcserét a liofilizálás során. A liofilizálás ezen megnövekedett hatékonysága azt eredményezi, hogy olyan liofilizált alakot kapunk, amelyben a visszamaradó víztartalom alacsonyabb, ez pedig azt jelenti, hogy a liofilizátum stabilitása magas hőmérsékleteken nagyobb lesz (lásd Korey D. J., Schwartz J. B., Effects of excipients on the cristalization of pharmaceutical compounds during lyophylization, J. Parenteral Sci. Tech., 1989, 43, 2, 80-83).
A kristályos fázis jelenlétével kapcsolatos hátrányok
A kristályos anyagok általában lassabban oldódnak, mint az amorf anyagok, ugyanis több energia kell ahhoz, hogy egy molekulát egy kristályos elrendezés rendezett rácsából kiszakítsunk, mint ugyanezt az amorf állapot rendezetlen együtteséből kiszakítani. Az oldódási sebesség néha elégtelen az anyagok elég gyors felszívódásához, ezért csökkentheti az anyagok hatékonyságát, különösen olyan molekulák esetében, amelyek oldatban kevéssé stabilak. Hasonló módon mivel a kristályok tökéletes szabályossága csak ideális esetben elérhető, a kristályos fázis heterogén volta és a kapott polimorfizmus ugyanazon anyag esetében és a csoportban lévő anyagok között azt eredményezi, hogy ugyanazon anyag esetén és az egyes anyagok között különböző lesz az oldódási sebesség. Ez pedig ahhoz vezet, hogy az elért gyógyhatás nem reprodukálható (lásd Galénica 2, Biopharmacie 2. kiadás, 1982).
Ezenkívül kimutatták, hogy egy liofilizált fehérje hatásának csökkenése egyenes arányban van a fagyasztásnál alkalmazott védőmolekula kristályosodási fokával [lásd Izutsu K. L., Yoshioka S., Terao T., Decreased protein-stabilizing effects of cryoprotectants due to crystallization., Pharm. Research. 1993, 10, 8, 1232-1237; Izutsu K. I., Yoshioka S., Kojima S., Increased stabilizing effects of amphiphilic excipients on freeze drying of lactate deshydrogenase (LDH) by dispersion intő sugár matrixes, Pharm. Rés., 1995, 12(6), 838-843], A fehérjetartalmú gyógyszerek előállításánál elkerülendő a vivőanyagok kristályosodása [lásd Hermansky M., Pesak M., Lyophilization of drugs. VI Amorphous and Cristalline forms Cesk Farm., 1993, 42 (2), 95-98],
Amorf fázis jelenlétéhez kapcsolódó előnyök
Hasonló gondolatmenet alapján az amorf alak gyorsabban oldódik, mint a kristályos forma, és nem rendelkezik a kristályos anyagok polimorfizmusával és a heterogenitásával kapcsolatos hátrányokkal.
Másrészt amorf állapotban lévő adalék anyagok jelenléte az adalékanyag-koncentrációval arányosan stabilizálja bizonyos enzimek hatékonyságát [lásd Izutsu K. L., Yoshioka S., Terao T., Decreased protein-stabilizing effects of cryoprotectants due to crystallization., Pharm. Research. 1993, 10, 8, 1232-1237].
A vivőanyagok fagyasztásnál kifejtett védőhatása a glicinnek a kapott liofilizátumban tapasztalható amorf állapotával kapcsolatos [lásd Pikal M. J., Dellermann K.
M., Roy M. L., Riggin Μ. N.: The effects of formulation variables on the stability of freeze-dried Humán Growth
Hormoné, Pharm. Research., 1991, 8, 4, 427-436].
Amorf fázis jelenlétével kapcsolatos hátrányok
Ha az amorf szilárd fázis egyedül van jelen, a liofilizátum összeesik a fagyasztás során az üvegátmeneti hőmérsékletnél magasabb hőmérsékleteken. Egy lágy, amorf fázis belsejében a bomlási kémiai reakciók kinetikája sokkal gyorsabb, mint egy kristályos fázis belsejében [lásd Solid State stability and preformulation study of a new parenteral cephalosporin antibiotics (E1040), Ashizawa K., Uchikawa K., Hattori T., Ishibashi Y., Miyake Y., Sato T., Yakugaku Zasshi, 1990, 110(3), 191-201],
Ezenkívül az amorf anyagok nagyobb oldódási sebessége bizonyos esetekben nagyobb instabilitással jár együtt, az alak átalakulása általában amorf állapotba kristályos állapotba történik (lásd Galénica 2, Biopharmacie 2. kiadás, 1982).
Összefoglalva a tudományos szakirodalom a vivőanyagoknak a gyógyszerészeti hatóanyag stabilizálására gyakorolt hatásával kapcsolatban a tulajdonságokra vonatkozólag ellentétes információkat tartalmaz, és nem alkalmas arra, hogy biztosan tájékozódjunk a liofilizátum szerkezete és stabilitása közötti összefüggéssel kapcsolatban. Ugyanígy a poliolok és az aminosavak szerepe önmagukban vagy keverékben nem található meg a szakirodalomban általánosítható tulajdonságok szerint, hanem ezekről a vizsgált hatóanyag minősége és a felhasznált vivőanyagok mennyisége függvényében ellentétes eredményekről tudósít.
Felismertük, hogy szinergetikus hatás tapasztalható a mannit és az alanin között liofilizált gyógyszerészeti hatóanyagok stabilizálására. Kimutattuk, hogy ez a szinergetikus hatás kizárólag egy szűk koncentrációtartományban létezik, az említett két vivőanyag esetében.
A találmány alapja tehát az a meglepő felismerés, hogy egy amorf fázis és egy kristályos fázis együttes megléte szinergetikus hatást eredményez, amelynek következménye a liofilizált gyógyszerhatóanyag stabilizálása. A találmány tehát meghatározott mannit/alanin arányok esetén ezen hatás elérését ismerteti.
A találmány tárgya tehát egy amorf fázisból és egy kristályos fázisból álló, gyógyszerészetileg alkalmazható liofilizált készítmény, amely legalább egy nem fehérje jellegű hatóanyagot tartalmaz, amely mannitot és alanint tartalmaz R arányban, amely 0,1-1 közötti, ahol R a mannit tömegének és az alanin tömegének az arányát jelenti.
A készítményben szereplő hatóanyag 25-40 °C hőmérsékleten is liofilizált formában stabil marad. Adott esetben a kapott liofilizátum oldódása gyors és teljes. A liofilizátum külleme nem összeesett, és a víztartalma kompatibilis a hatóanyag stabilitásának fenntartásával.
Kimutattuk, hogy amikor R értéke 0,1 és 1 közötti;
- a liofilizátumot egy amorf fázis és egy kristályos fázis alkotja,
- az amorf fázist lényegében a mannit és a hatóanyag alkotja,
- a kristályos fázist főként az alanin alkotja.
HU 224 987 Β1
Bár a találmány szerinti eredményt, amely alapján egy vagy több nem fehérje jellegű hatóanyag, valamint meghatározott arányú mannit és alanin összekeverése stabilizációt eredményez, nem kívánjuk valamely elmélethez kötni, mégis feltételezhetjük a következő magyarázatot: az amorf fázis, amelynek meglétét differenciál-termálanalízissel kimutattuk, a fagyasztás során védi a hatóanyagot a hűtéssel szemben, miközben a hatóanyag ebben az amorf alakban diszpergálva van, és a kristályos fázis, amelynek meglétét röntgendiffraktométeres eljárással igazoltuk, rögzíti a liofilizátum szerkezetét, és megakadályozza az összeesését.
A találmány további tárgya stabil liofilizátum előállítása, amely liofilizátum tartalmaz egy gyógyszerhatóanyagot, amelyet egy teljesen vagy részlegesen mannitból álló amorf szilárd fázis véd a fagyásnál, amely amorf fázis mellett egyidejűleg a fagyasztott oldat szublimálása és szárítása után kapott liofilizátumon belül egy lényegében alaninból álló kristályos fázis is létezik.
A találmány további tárgya eljárás legalább egy nem fehérje jellegű hatóanyagot tartalmazó liofilizált gyógyszerkészítmény előállítására, amelyet úgy végzünk, hogy a hatóanyag, mannit és alanin keverékét, amelyben a mannit és az alanin 0,1 és 1 közötti R tömegarányban van jelen, liofilizáljuk.
A találmány szerinti készítménybe tehetünk egyéb gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagokat is, főként olyanokat, amelyeket a liofilizált alakokban általában használnak. Ilyenek például a pufferok vagy savak, bázisok, amelyekkel a pH beállítható, felületaktív anyagok, sók, konzerválószerek, elsősorban baktériumellenes konzerválószerek, antioxidánsok, vagy kelátképző anyagok, azokat a vivőanyagokat kivéve, amelyek a hatóanyagot tartalmazó liofilizátumban meggátolnák a főként mannitból álló amorf fázis és a főként alaninból álló kristályos fázis együttes előfordulását, mint amilyenek bizonyos állati vagy növényi eredetű fehérjeszármazékok, például a zselatinok, a dextrinek vagy a szója- vagy búzaszemcsékből kivont fehérjék, bizonyos gumik, például az agar vagy a xantángumi, a poliszacharidok, az alginátok, a karboxi-metil-cellulózok, a pektinek, a szintetikus polimerek, például a poli(vinil-pirrolidon), a poliszacharid jellegű komplexek, például az akáczselatin. Az ezen anyagokat tartalmazó készítmények tehát nem tartoznak a találmány körébe.
A találmány szerinti készítményben alkalmazható pufferok közül példaként megemlítjük a karbonát-, borát-, foszfát-, citrát-, tri(hidroxi-metil)-amino-metán-, maleát- és tartarátpufferokat, az ezen pufferokat alkotó savakat vagy lúgokat külön is használhatjuk.
A találmány szerinti készítményben alkalmazható felületaktív anyagok közül példaként a poliszorbátokat, poloxamereket, a tiloxapolt és a lecitineket említjük. A találmány szerinti készítményben használható sók közül főként a nátriumsókat említjük, ilyenek például a nátrium-edetát (EDTA-tetranátriumsó), a -klorid, a -dokuzát [nátrium-1,4-bisz(2-etil-hexil)-szulfoszukcinát], a -hidrogén-karbonát, -glutamát; megemlítjük még a kálium-acetátot, a dikálium-karbonátot és a magnéziumsztearátot.
A találmány szerinti készítményben alkalmazható konzerválószerek közül példaként a metil- és propilparahidroxi-benzoátot, a benzetónium-kloridot, a nátrium-merkuro-tiolátot, a fenil-higany-nitrátot, a benzilalkoholt, a fenolt és a metakrezolt említjük.
Az amorf mannit fázis és a kristályos alanin fázis együttes létezése független az oldat pH-jának beállítására alkalmazott puffer jelenlététől és annak koncentrációjától, de függ a korábban definiált R aránytól. A találmány szerinti készítményt eredményező liofilizálandó oldatok összetételére példaként a következőket említjük: egy vagy több gyógyszerészeti hatóanyag, egy, a pH beállítására alkalmas gyógyszerészetileg alkalmazható puffer, mannit és alanin 0,1 és 1 közötti tömegarányban, injektálható készítményekhez megfelelő minőségű víz, valamint kívánt esetben baktériumellenes konzerválószerek, és az egy vagy több hatóanyag oldásához szükséges vivőanyagok.
A találmány szerinti megvalósítás egyik előnyös változata szerint a készítmény fő alkotórésze az alanin-mannit keverék.
A jelen lévő hatóanyag mennyiségének a hatóanyag vízoldhatósága szab határt. A találmány szerinti készítményeket ugyanis úgy állítjuk elő, hogy vizes oldatokat liofilizálunk, amelyekben a hatóanyag tökéletesen fel van oldva.
A készítményben lévő minden egyéb vivőanyag kisebb mennyiségben van jelen, mint az alanin-mannit keverék.
A liofilizálandó oldatokat a találmány szerint a következőképpen állítjuk elő: a kívánt mennyiségű puffért, alanint, mannitot, konzerválószereket és hatóanyagokat a megfelelő oldódási hőmérsékleten adjuk hozzá annyi injektálható készítményekhez való vízhez vagy oldószerhez, amely a tökéletes oldódásukhoz szükséges. A kapott oldatot sterilen leszűrjük, és tartályokba, előnyösen flakonokba töltjük.
Az oldatok liofilizálását a következőképpen végezzük: az oldatot fagyasztásnak, majd szublimálásnak és szárításnak vetjük alá, amely a liofilizálandó térfogatnak és az oldatot tartalmazó tartálynak megfelel.
Előnyösen a fagyasztás! sebesség -2 °C/perc körüli érték SMH15, SMJ100 vagy SMH2000 típusú Usifroid (Franciaország) liofilizálóberendezésben.
A szublimálás és a szárítás időtartamát, hőmérsékletét és a nyomást a liofilizálandó oldat térfogatának és a liofilizátumban megkívánt reziduális víztartalomnak a függvényében állítjuk be.
Olyan liofilizátumot kapunk tehát, amelyben az alanin kristályos formában található, és a mannit teljesen vagy részlegesen amorf formában. A liofilizátum 25 °C-on, sőt egészen 40 °C-ot elérő hőmérsékleteken tárolható anélkül, hogy a benne lévő hatóanyag kémiai és biológiai stabilitását veszélyeztetnénk.
A találmány szerinti készítmények feloldásával injektálható készítményeket lehet előállítani, az ilyen eljárás a szakirodalomból jól ismert [lásd például Remington’s Pharmaceutical Sciences, 1985, 17. kiadás, vagy William N. A. és Polli G. P., The Lyophilization of pharmaceuticals: a literature review, J. Parenteral Sci.
HU 224 987 Β1
Tech., 1984, 38 (2), 48-59, vagy Franks F., Freezedrying: from empiricism to predictability, Cryo-letters, 1990, 11, 93-110],
Az egy vagy több nem fehérje jellegű, találmány szerint kiszerelt hatóanyag lehet fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, görcsoldó, rákellenes hatóanyag, vagy a kardiológiában, angiológiában, gasztroenterológiában, hematológiában és hemosztázis, hepatológiában, infektiológiában, neurológiában, pszichiátriában, rinológiában, reumatológiában, toxikológiában, urológiában, vagy a diagnosztika területén vagy az anyagcserében vagy a táplálkozásban használatos hatóanyag. Az említett, példaként felsorolt gyógyászati családok és biológiai aktivitási területek bármelyik terméke alkothatja a találmány szerinti készítmények hatóanyagát, az ilyen készítmények jelentős technikai haladást képviselnek a gyógyszerészeti eljárásokban. Előnyösen a találmány szerinti készítményekhez legalkalmasabb hatóanyagok azok, amelyek stabilitása vizes oldatban problematikus. Lehet azonban alkalmazni a találmányt olyan hatóanyagok esetében is, amelyeknél nem merülnek fel stabilitási problémák. A következőkben a hatóanyagok megjelölésére a nemzetközi szabad neveket alkalmazzuk.
A találmány szerinti liofilizált gyógyszerkészítményben a hatóanyagot tehát például a következő csoportokból választhatjuk:
- fenil-alkánsavak, például ketoprofén,
- nem szteroid gyulladásgátló szerek, oxicam típusúak, például a piroxicam, izoxicam, tenoxicam,
- a paracetamol,
- a lizin vagy arginin acetil-szalicilátja,
- kortikoszteroidok, például a metil-prednizolon,
- a floroglicinol,
- az epesavak, például az urzodezoxikolsav vagy annak valamely szerves vagy szervetlen bázissal alkotott, gyógyszerészetileg alkalmazható sója, előnyösen nátriumsója,
- az antraciklinek, például doxorubicin, epirubicin, idarubicin, daunorubicin, pirarubicin,
- platinaszármazékok, például a ciszplatin, oxaliplatin vagy a karboplatin,
- vinca minor alkaloida származékok, például a vinblasztin, a vinkrisztin,
- anyarozs-alkaloida-származékok, például a dihidroergotamin, dihidroergotoxin, nicergolin,
- purin- vagy pirimidinbázis-származékok, például az aciklovir, ganciklovir, citarabin,
- prosztaglandinok, például a szulproszton, alporosztadil,
- benzodiazepinek, például a dikálium-klór-azepát, a devazepid,
- β-laktámantibiotikumok, például a piperacillin, a tazobaktám,
- makrolid antibiotikum, például az eritromicin és származékai, általában valamely leukomicin,
- a tetraciklincsaládba tartozó antibiotikumok, például a minociklin,
- a klór-amfenikol típusú antibiotikumok, például a tiamfenikol,
- a spiramicin típusú antibiotikumok,
- a nitrogénmustárok, például a klór-ambucil és a nitrozo-karbamidok, például a karmusztin vagy a sztreptozocin, a nitrogénmustárok és a nitrozokarbamidok részletesebb leírását lásd a következő irodalmi helyen: Pharmacologie, M. Schorderet és munkatársai, 1992, 2. kiadás, 69. fejezet, Frison Roche, Párizs,
- a H2-antagonisták, például a ranitidin, a famotidin vagy ezek valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sója,
- az omeprazol és analógjai,
- a vitaminok, például a tiamin, a riboflavin, a nikotinamid, a piridoxin, a nátrium-pantotenát, a biotin, az aszkorbinsav, a folsav, a cián-kobalamin, a retinol, a kolekalciferol, az α-tokoferol, a kobolamid, a hidroxi-kobolamid,
- a daganatellenes szerek, így a taxol, a taxoter és analógjai, a dakarbazin, a metotrexát, a plikamicin, a tiotepa, a sztreptozocin,
- a szív-ér rendszerre ható gyógyszerek, így a molzidomin vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sója, például hidrokloridja, a linzidomin, az acetazol-amid, a meklofenoxát, a diltiazem, a nátrium-nitro-prussziát,
- a hematológiai gyógyszerek, így a tiklopidin vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sói, például hidrokloridja, a molgramosztim, a folinsav,
- az antikoagulánsok és antitrombotikumok, amelyek közül megemlítjük a heparint, a kis molekulatömegű heparint kalcium-adroparin alakban, a nátrium-parnaparint, a nátrium-dalteparint, a nátrium-enoxaparint, a nátrium-ardeparint, a nátrium-certoparint, a nátrium-reviparint, a nátrium-minolteparint, és a természetes vagy szintetikus pentaszacharidszerkezetű trombózisellenes szereket,
- a heparinoidok, például a lomoparan,
- a diarginin-oxo-glutarát és az oxo-glutársav gyógyszerészetileg alkalmazható sói,
- növényi kivonatok, például a fűzfa, harpagophytum, a ginzeng vagy a hólyagmoszat felhasználásával,
- valamely gén, DNS- vagy RNS-fragment, amely a génterápiában használható, egy oligonukleotid, egy antiszensz oligonukleotid, fehérjevegyületekhez társult nukleotidok, például riboszómafrakció-kivonatok, gyengített vagy inaktivált élő vírusok,
- valproinsav és analógjai,
- a metopimazin,
- a moxiszilit,
- a pralidoxim,
- a deferoxamin,
- a fenobarbitál vagy egyéb barbiturátok,
- a klometiazol,
- nátrium-pamidronát, nátrium-alandronát, nátrium-rizendronát és más oszteoporózisellenes hatású bifoszfonátok, például a tiludronát vagy a {[(4-klór-fenil)-tio]-metilén}-bisz(foszfonát)-dinát5
HU 224 987 Β1 riumsó (SR 41319), hemihidratált vagy monohidratált alakban,
5-HT2-antagonisták, például a ketanszerin, a ritanszerin, az (1Z,2E)-1-(2-fluor-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-prop-2-én-1-on-0-(2-dimetil-amino-etil)oxim (SR 46349) és gyógyszerészetileg alkalmazható sói,
II angiotenzin antagonisták, például a tezoszartán, a telmiszartán, a kálium-loszartán, a hidroklór-tiazídhoz kapcsolódó loszartán (HCTZ), az eproszartán, a cilexetil-kandeszartán, a valszartán, az irbeszartán vagy a 2-n-butil-3-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-én-4-on (SR 47436) és gyógyszerészetileg alkalmazható sói, a fantofaron vagy 1-[(p-{[(3,4-dimetoxi-fenetil)metil-amino]-propoxi}-fenil)-szulfonil]-2-izopropilindolizin és gyógyszerészetileg alkalmazható sói, a tirapazin vagy 3-amino-1,2,4-benzotriazin-1,4dioxid és gyógyszerészetileg alkalmazható sói, a (2S)-1-[(2R,3S)-5-klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-benzol-szulfonil)-3-hidroxi-2,3-dihidro1 H-indol-2-karbonil]-pirrolidin-2-karboxamid (SR 49059) és gyógyszerészetileg alkalmazható sói, az N,N-dibutil-3-{4-[(2-butil-5-metil-szulfon-amido)-benzofurán-3-il-karbonil]-fenoxi}-propil-amin és gyógyszerészetileg alkalmazható sói, például hidrokloridja (SR 33589), a 6-(2-dietil-amino-2-metil)-propil-amino-3-fenil-4-propil-piridazin és gyógyszerészetileg alkalmazható sói, például hidrokloridja (SR 46559), az etil-{(7S)-7-[(2R)-2-(3-klór-fenil)-2-hidroxietil-amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il-oxi}acetát és gyógyszerészetileg alkalmazható sói, például hidrokloridja (SR 58611 A), az 1-(2,4-diklór-fenil)-3-(N-piperidin-1-il-karboxamido)-4-metil-5-(4-klór-fenil)-1 H-pirazol és gyógyszerészetileg alkalmazható sói, például hidrokloridja (SR141716A), a 4-{[N-(3,4-dimetoxi-fenetil)]-N-metil-amino-propoxi)-2-benzolszulfonil-3-izopropil-1-metil-indol (SR 33805) és gyógyszerészetileg alkalmazható sói, a 2-{[1-(7-klór-kinolin-4-il)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)1H-pirazol-3-karbonil]-amino}-adamantán-2karbonsav (SR 48692) és gyógyszerészetileg alkalmazható sói, az N-ciklohexil-N-etil-3-(3-klór-4-ciklohexil-fenil)prop-2-én-amid (SR 31747), az (-)-N-metil-N-[4-(4-acetil-amino-4-fenil-piperidino)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid (SR 48698) és gyógyszerészetileg alkalmazható sói, az (S)-1-(2-(3-(3,4-diklór-fenil)-1-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-piperidin-3-il]-etil}-4-fenil-1 -azóniabiciklo[2.2.2]oktán-klorid (SR 140333A) és gyógyszerészetileg alkalmazható kvaterner sói, például a benzolszulfonátja, a 4-amino-1-(6-klór-pirid-2-il)-piperidin és gyógyszerészetileg alkalmazható sói, például hidrokloridja (SR 57227A),
- az (S)-N-(1-{3-[1-benzoil-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin-3-il]-propil}-4-fenil-piperidin-4-il)-N-metilacetamid (SR 142801) és gyógyszerészetileg alkalmazható sói,
- a 2-{[4-(2-klór-fenil)-tiazol-2-il]-amino-karbonil}-indol-ecetsav (SR 27897) és gyógyszerészetileg alkalmazható sói,
- a klopidogrel vagy metil-(+)-(S)-a-(2-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)acetát és gyógyszerészetileg alkalmazható sói, például hidrogén-szulfátja,
- az 1-(2-naftalin-2-il-etil)-4-(3-trifluor-metil-fenil)1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid (SR 57746A) és gyógyszerészetileg alkalmazható sói, például hidrokloridja,
- az N,N-dimetil-N’-(piridin-3-iI)-metil-N’-[4-(2,4,6triizopropil-fenil)-tiazol-2-il]-etán-1,2-diamin és gyógyszerészetileg alkalmazható sói, például fumarátja (SR 27417),
- a 2-((5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-{4-[(3-dimetil-amino-propil)-metil-karbamoil]-2-izopropil-fenil}-1Hpirazol-3-karbonil)-amino]-adamantán-2-karbonsav (SR 142948A) és gyógyszerészetileg alkalmazható sói,
- a 3-(1-{2-[4-benzoil-2-(3,4-difluor-fenil)-morfoliηο-2-i l]-etil)-4-fen i l-pi peri d i η-4-il)-1,1 -dimetil-karbamid és gyógyszerészetileg alkalmazható sói (SR 144190A),
- a 3-[N-{4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-N-(1-karboxi-metil-piperidin-4-il)-aminoj-propionsav-trihidroklorid és gyógyszerészetileg alkalmazható sói (SR 121566),
- a 3-[N-{4-[amino-(N-etoxi-karbonil-imino)-metil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-N-(1 -(etoxi-karbonil-metil)-piperidin-4-il)-amino]-propionát és gyógyszerészetileg alkalmazható sói (SR 121787),
- az 5-etoxi-1-[4-(N-terc-butil-karbamoil)-2-metoxibenzolszulfonil]-3-spiro[4-(2-morfolino-etil-oxi)ciklohexán]-indolin-2-on (SR 121463) és gyógyszerészetileg alkalmazható sói.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti készítmények, amelyekben a hatóanyagot a következők közül választjuk: 2-{[4-(2-klór-fenil)-tiazol-2-il]-amino-karbonil}-indol-1-ecetsav és káliumsója, az irbeszartán, a klopidogrel, az urzodezoxikolsav és nátriumsója, az 1-(2-naftalin-2-il-etil)-4-(3-trifluor-metil-fenil)1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid, az N,N-dimetil-N’(piridin-3-il)-metil-N’-[4-(2,4,6-triizopropil-fenil)-tiazol-2-il]-etán-1,2-diamin-fumarát, a 2-((5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-{4-[(3-dimetil-amino-propil)-metil-karbamoil]-2-izopropil-fenil}-1H-pirazol-3-karbonil)-amino]adamantán-2-karbonsav, a 3-(1-{2-[4-benzoil-2-(3,4difluor-fenil)-morfolino-2-il]-etil}-4-fenil-piperidin-4-il)1,1-dimetil-karbamid, a 3-[N-{4-[4-(amino-imino-etil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-N-(1 -karboxi-metil-piperidin-4-il)aminoj-propionsav-trihidroklorid, az etil-3-[N-{4-[4(amino-(N-etoxi-karbonil-imino)-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-N-(1-(etoxi-karbonil-metil)-piperidin-4-il)-aminoj-propionát, az 5-etoxi-1-[4-(N-terc-butil-karbamoil)2-metoxi-benzolszulfonil]-3-spiro[4-(2-morfolino-etil6
HU 224 987 Β1 oxi)-ciklohexán]-indolin-2-on és ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói.
Különösen előnyösek a következő készítmények:
- azok a készítmények, amelyeket olyan oldat liofilizálásával állítunk elő, ahol a mannit koncentrációja 9 mg/ml, az alanin koncentrációja 18 mg/ml, és a hatóanyag a 2-{[4-(2-klór-fenil)-tiazol-2-il]amino-karbonil}-indol-1-ecetsav, 1,18 mg/ml koncentrációban, vagy valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sója ekvivalens koncentrációban,
- azok a készítmények, amelyeket olyan oldat liofilizálásával állítunk elő, ahol a mannit koncentrációja 10 mg/ml, az alanin koncentrációja 23 mg/ml, és a hatóanyag az irbeszartán 1 mg/ml koncentrációban, vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sója ekvivalens koncentrációban,
- azok a készítmények, amelyeket olyan oldat liofilizálásával állítunk elő, ahol a mannit koncentrációja 9 mg/ml, az alanin koncentrációja 18 mg/ml, és a hatóanyag az 1-(2-naftalen-2-il-etil)-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid 0,01 mg és 0,2 mg/ml közötti koncentrációban, vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sója ekvivalens koncentrációban.
Az előbbiekben felsorolt, sóvá alakítható hatóanyagok bármely gyógyszerészetileg alkalmazható sója is használható hatóanyagként.
A gyógyszerészeti hatóanyagokat előnyösen a következők közül választjuk: az SR 27897 sav káliumsója, amelyet a továbbiakban SR 27897B-nek jelölünk, az irbeszartán vagy SR 47436, a klopidogrél, az urzodezoxikolsav és nátriumsója, az SR 57746, valamint az SR 27417A.
A találmány illusztrálása céljából, semmiképpen sem annak korlátozására, vizsgálatokat végeztünk gyógyszerészeti hatóanyagként az SR 27897B-t, az SR 47436-ot (irbeszartán) és az SR 57746A-t választva. Ehhez több oldatot készítettünk, amelyek 1 mg/ml koncentrációban az SR 27897B-t, különböző mólkoncentrációban foszfátpuffert (is^HPC^/Na^PC^), ezek pH-ja 7,5 és 8,25 közötti; mannitot és alanint, R=mannit tömeg/alanin tömeg=0,1 és 1 között, állítottunk elő, liofilizáltuk és elemeztük ezeket.
Ugyanígy több olyan oldatot is előállítottunk, amelyek 1 mg/ml koncentrációban az SR 47436-ot, kálium-hidroxidot, [KOH]/[SR 47436] >1 mólarányban, alanint önmagában vagy mannit-alanin keveréket R=0,1 és 1 közötti tömegarányban, és etanolt tartalmazott, ezeket liofilizáltuk és megelemeztük.
Végül előállítottunk egy oldatot, amely 0,11 mg/ml SR 57746A-t tartalmazott hidrokloridja formájában, valamint vízmentes citromsavat és mannit-alanin keveréket, R=mannit/alanin tömegarány 0,5, ezt liofilizáltuk és analizáltuk.
Az 1. táblázatban megadjuk az SR 27897Β4 tartalmazó vizsgált oldatok összetételét. Valamennyi készítményben az R=0,5 úgy, hogy a mannit koncentrációja 9 mg/ml, az alanin koncentrációja 18 mg/ml, és az oldat 1 mg/ml koncentrációban tartalmazza az SR 27897B-Í.
1. táblázat
Az oldat száma Puffer, nátrium-foszfát (mmol) Nátrium-foszfát-puffer pH-ja
1. 5 7,5
2. 5 8
3. 10 8
4. 25 8
5. 25 8,5
6. 15 8
7. 25 7,75
8. 25 8
9. 25 8,25
10. 35 8,25
11. 25 8
A 2. táblázatban adjuk meg az SR 47436-ot tartalmazó vizsgált liofilizált oldatok összetételét.
2. táblázat
Oldat száma Mannit (mg/ml) Alanin (mg/ml) R KOH (mg/ml) SR 47436 (mg/ml)
12. 10 18 0,55 0,137 1
13. 10 23 0,43 0,137 1
A 3. táblázatban adjuk meg az SR 57746A-t hidro- 50 kloridja formájában tartalmazó liofilizált oldatok összetételét.
3. táblázat
Oldat száma Mannit (mg/ml) Alanin (mg/ml) R Vízmentes citromsav (mg/ml) SR 57748A (mg/ml) Poliszorbát 80 (mg/ml)
14. 9 18 0,5 7,7 0,11 0
15. 9 18 0,5 7,7 0,11 1
HU 224 987 Β1
A) táblázat
Az újra oldatba vitt liofilizátumok zavarosságát Ratio Hach 18900-00 típusú turbidiméterrel határoztuk meg. Az eredményeket a zavarosság nefelometriai egységekben (NTU) fejezzük, ezek meghatározását lásd Standard methods fór the examination of water and wastewater, American Public Health Association.
A liofilizátumok organoleptikus vizsgálatát vizuálisan végezzük, figyelembe vesszük a liofilizátum színét, szerkezetét (összeesett vagy nem összeesett), továbbá megfigyeljük a liofilizátum külső héja és belseje közötti esetleges fázisszétválást.
A liofilizátumok víztartalmát kolorimetriás eljárással határozzuk meg, az eljárás ismertetését lásd Ph. Fr. 10. kiadás, V. 3.5.6.A úgy, hogy fecskendő segítségével 2 ml metanolt injektálunk a liofilizátumot tartalmazó flakonba. A víztartalmat a liofilizátum tömeg%-ában fejezzük ki.
A liofilizátumok röntgendiffraktométeres elemzését Siemens D500 TT típusú diffraktométerrel végezzük; forrás: CuKal; generátor: 40 KV, 25 mA, hátsó monokromátor, rések: 1/1/0, 16/0,6; a mintákat pirextartóba vettük; pásztázási tartomány 4°-40° percenként 2 Bragg tetával.
A differenciál-termálanalízist (DSC) Perkin-Elmer DSC 7 típusú készülék felhasználásával végeztük a következő jellemzőkkel: kalibrálás indiummal és ólommal, mintavétel 5 és 10 mg között 50 μΙ-es kapszulába, kezdeti hőmérséklet 10 °C, fűtési sebesség 10 °C/perc, végső hőmérséklet: 300 °C.
Az SR 27897B mennyiségi meghatározását folyadékkromatográfiás eljárással [Ph. Eur. 2 (I) V. 6.20.4.] végezzük 254 nm-en, C18 ojtott, 25 cm hosszúságú, 4,6 mm belső átmérőjű és 10 pm szemcseméretű kolonnán (Bischoff referencia és 25461840). A mobil fázist egyenlő térfogatú, pH 4,0 acetátpuffer (Merck jégecet és koncentrált ammónium-hidroxid) és kromatográfiás célra alkalmazható acetonitril (Sharlau referencia Ac33) keveréke alkotja. Az összehasonlító oldat az SR 27897B (a Sanofi Recherche szállította) 50 pg/ml koncentrációjú metanolos (Merck, referenciaszám 6009) oldata. A vizsgálandó oldatot úgy állítjuk elő, hogy a liofilizátumot 100 ml ultraszűrővel tisztított vízben (Millipore, „Milli-Q” víz) feloldjuk. Az áramlási sebesség 2 ml/perc. Valamennyi kromatogramot úgy vesszük fel, hogy pl összehasonlító oldatot, majd analizálandó oldatot injektálunk, ezután pedig kiszámítjuk a kapott specifikus csúcsok alatti területet. A liofilizátumban az SR 27897B-tartalmat mg/flakonban fejezzük ki, és a két területből számítással határozzuk meg.
Az SR 27897B mellett a liofilizátumban a tárolás során megjelenő anyagok (szennyezések) mennyiségi meghatározását - ez a paraméter a termék stabilitására jellemző - szintén folyadékkromatográfiás eljárással végezzük, C18 ojtott kolonnán (Bischoff, referenciaszám 25461840). A mobil fázis acetonitril és pH 4,0 acetátpufferből álló gradiens keverék, amelynek összetételét az A) táblázatban adjuk meg.
Idő (perc) Acetonitril (térfogat) pH 4,0 acetátpuffer (térfogat)
0 20 80
5 30 70
15 60 40
25 70 30
28 20 80
40 20 80
Az összehasonlító oldat 10 pg/ml koncentrációjú SR 27897B (Sanofi Recherche) metanolos oldata. Az analizálandó oldatot úgy állítjuk elő, hogy a liofilizált flakon tartalmát 5 ml metanolban feloldjuk. Az áramlási sebesség 2 ml/perc. A fentiekben ismertetetthez hasonló módon számítjuk ki az ismeretlen szennyezések csúcsa alatti területet, amelyet a kromatogramon kaptunk 20 pl analizálandó oldat injektálása után, és ezt az SR 27897B csúcs alatti területhez viszonyítjuk, amelyet szintén 20 pl összehasonlító oldat injektálása után kaptunk. Az egyes szennyezések koncentrációját és a liofilizált SR 27897B-ben található szennyezések összes mennyiségét, amelyet tömeg%-ban fejezünk ki, ezekből a számításokból lehet meghatározni.
Az SR 47436 meghatározását HPLC folyadékkromatográfiás eljárással végezzük [Ph. Eur. 2 (I) V 6.20.4.], 220 nm-en, C18 ojtott szilikagél kolonnát alkalmazunk, rozsdamentes acélból készült a kolonna, 25 cm hosszúságú, 8 mm külső átmérőjű és 4 mm belső átmérőjű, a szilícium-dioxid gömb alakú, átmérője 7 pm és pórusátmérője 120 Á, ezt előzetesen „end capping” kezelésnek vetjük alá (a kolonna a Chromoptic cég 720042 számú kolonnája). Mobil fázisként 60 térfogatrész 3,0 pH-jú foszfátpuffer (Prolabo foszforsav, referenciaszám 20624295, trietil-amin Fluka, referenciaszám 90340), és 40 térfogatrész kromatográfiás minőségű acetonitril (Merck terméke, referenciaszám 14291) elegye, áramlási sebesség 1 ml/perc.
Az első összehasonlító oldat 0,5 mg/ml mobil fázis koncentrációjú SR 47436 (Sanofi Recherche) oldatból áll. A második összehasonlító oldat 0,5 mg SR 47436-ot és 0,5 mg nyitóterméknek megfelelő szennyezést tartalmaz 1 ml mobil fázisban. Az analizálandó oldatot úgy állítjuk elő, hogy a liofilizátumot 10 ml mobil fázisban feloldjuk. Az első és második összehasonlító oldat egymás utáni injektálásával biztosítjuk, hogy a műveleti körülmények kielégítőek legyenek (rezolválási faktor >2 a két csúcs között, ha 10 μΙ-t injektálunk a második összehasonlító oldatból, a csúcs területének variációs koefficiense <1%, ötszöri 10 μΙ-es első összehasonlító oldat injektálása után). 10 μΙ-t injektálunk mindegyik összehasonlító oldatból és 20 μΙ-t mindegyik analizálandó oldatból, majd számítással a kromatogramon kapott specifikus csúcs alatti területből határozzuk meg az SR 47436-tartalmat mg-ban, liofilizátumonként.
Az SR 47436-ból származó anyagok (szennyezések) meghatározását HPLC folyadékkromatográfiás el8
HU 224 987 Β1 járással végezzük [Ph. Eur. 2 (I) 6.20.4.], 220 nm-en, ojtott szilícium-dioxid-kolonnát (lásd az SR 47436 meghatározást) alkalmazva. A mobil fázis 60 térfogatrész 3,1 pH-jú foszfátpuffer és 40 térfogatrész kromatográfiás minőségű acetonitril elegye, az áramlási sebesség 5 1 ml/perc. A két összehasonlító oldat a következőkből áll: az első: 0,5 mg/ml metanol SR 47436 (Sanofi Recherche) oldat (a metanolt az SDS szállítja 0930221 hivatkozási szám alatt), a második pedig 0,5 pg SR 47436 1 ml metanolban. Az analizálandó oldatot úgy 10 kapjuk, hogy a liofilizátumot feloldjuk 10 ml injektálható preparátumok előállítására alkalmas vízben (PPI). Az analízist a liofilizátum feloldása után legfeljebb fél órán belül el kell végezni. A kielégítő műveleti körülményeket úgy biztosítjuk, hogy egymás után 10 pl injektálható 15 készítményekhez alkalmas vizet és 10 μΙ két összehasonlító oldatot injektálunk (a két fő csúcs retenciós ideje hasonló a két összehasonlító anyagnál, a jel/zaj arány >10 az első összehasonlító anyag esetében).
μΙ analizálandó oldatot injektálunk, majd számítás- 20 sál a kromatogramon kapott specifikus csúcsok alatti területből határozzuk meg az egyes szennyező anyagok mennyiségét és a szennyező anyagok összes mennyiségét tömeg%-ban kifejezve.
Az SR 57746A (Sanofi Recherche) meghatározását 25 folyadékkromatográfiás eljárással végezzük 224 nm-en,
C18 ojtott szilícium-dioxid-kolonnát alkalmazva, amelynek hosszúsága 25 cm, belső átmérője 4 mm és és a szemesemére 7 pm (Macherey Nagel, ref. 720042).
A mobil fázis térfogatrész kromatográfiás minőségű 30 acetonitril (Rathbum, RH 1016 jelű) és 55 térfogatrész pH 3,0 pufferoldat keveréke. A pufferoldatot úgy állítjuk elő, hogy 5,5 ml foszforsavat 950 ml szűrt, ionmentes vízzel (Millipore Alpha-Q) hígítunk, majd a kapott oldat pH-ját trietil-aminnal (Fluka, 90340 jelű) 3,0 értékre állít- 35 juk be, ezután 10 ml acetonitrilt adunk az oldathoz, és azt szűrt, ionmentes vízzel 1000 ml térfogatra kiegészítjük. Az összehasonlító oldatot 15,0 mg SR 57746A
100 ml metanollal (Carlo Erba, 414814 jelű) alkotott elegye képezi. Az analizálandó oldatot úgy állítjuk elő, hogy a liofilizátumot feloldjuk 3,0 ml oldószerelegyben, amely 25 térfogatrész metanolból és 75 térfogatrész szűrt, ionmentes vízből áll. Az áramlási sebesség 1 ml/perc. 10 pl összehasonlító oldatot, majd analizálandó oldatot injektálunk minden kromatogram esetén, megmérjük a kapott csúcsok alatti területet. A liofilizátumban az SR 57746A-tartalmat mg/flakonban, a két terület méréséből határozzuk meg.
A liofilizátumban az SR 57746A-ból a tárolás során keletkező szennyezéseket szintén folyadékkromatográfiás eljárással határozzuk meg oszlopon a Ph. Eur.
2. (I) V.6.20.4. irodalmi helyen ismertetett kromatográfiás körülmények alkalmazásával. Az összehasonlító oldat az SR 57746A metanolos oldata 0,15 pg/ml koncentrációban. Az analizálandó oldatot úgy állítjuk elő, hogy a liofilizátumot 3 ml oldószerelegyben feloldjuk, amely elegy 25 térfogatrész metanolból és 75 térfogatrész szűrt, ionmentes vízből áll. Az áramlási sebesség 1 ml/perc. A fentiekhez hasonló módon meghatározzuk a kromatogramon 10 pl analizálandó oldat injektálása után az ismeretlen szennyezések specifikus csúcsai alatti területet, és azt a 10 pl összehasonlító oldat injektálása után kapott SR 57746A specifikus csúcs alatti területhez viszonyítjuk. Az egyes ismeretlen szennyezések mennyiségét és a liofilizált SR 57746A szennyezési összes mennyiségét a területek százalékában fejezzük ki, ez az említett mérésekből határozható meg.
Az említett különböző eljárások felhasználásával kapott analitikai eredményeket a következőkben ismertetjük. A 4. táblázatban megadjuk az SR 27897B liofilizátummal végzett kezdeti mérések eredményét, a különböző víztartalmat (a liofilizátumra vonatkoztatott tömeg%-ban), a Tg üvegátmeneti hőmérsékletet (°C), amelyet DSC eljárással határoztunk meg, és a PPI vízzel felvett liofilizátumnál a zavarosságot (NTU egységekben), valamint a pH-t.
4. táblázat
Az oldat száma Víz (%) Tg (’C) Zavarosság (NTU) pH
1. 0,39 27 58 7,25
2. 0,47 25 23 7,2
3. 0,6 27 11 7,4
4. 0,91 35 2,2 7,6
5. 0,89 40 29 7,5
6. 0,61 36,7 17 7,6
7. 0,93 45,5 33 7,6
8. 1,07 46,1 1,4 7,8
9. 1,04 45,7 0,5 7,7
10. 1,94 45,8 0,8 7,8
11. 4,5, 7,6
HU 224 987 Β1
Ezenkívül több SR 27897B liofilizátummintának megvizsgáltuk a stabilitását 5 °C-on, 25 °C-on, 40 °C-on és 50 °C-on, 1 hónap, 3 hónap és 6 hónap tárolás után.
Az 5. táblázatban az összes szennyezés mennyiségét adjuk meg a kezdeti SR 27897B tömegére vonatkoztatott %-ban kifejezve, amelyet az SR 27897B liofilizátumban 1 hónapi tárolás után találtunk. A táblázatból látható, hogy a stabilitás ezen tárolási idő után kiváló.
5. táblázat
A kísérlet száma Szennyezés 5 °C-on (%) Szennyezés 25 “C-on (%) Szennyezés 40 °C-on (%) Szennyezés 50 °C-on (%)
1. <0,27 <0,26 <0,25
2. <0,23 <0,26 <0,24
3. <0,23 <0,26 <0,25
4. <0,26 <0,24 <0,24
5. <0,23 <0,25 <0,26
6. <0,1
7. <0,1
8. <0,1
9. <0,1
10. <0,1
11. <0,1 <0,1
A 6. táblázatban az összes talált szennyezés mennyiségét adjuk meg SR 27897B liofilizátumban 3 hónapig 50 °C-on történő tárolás után. Az eredményekből látható, hogy ennyi tárolási idő után is kiváló a stabilitás.
6. táblázat
Kísérlet száma Szennyezés 50 °C-on %bán
1. <0,1
2. <0,1
3. <0,1
4. <0,1
5. <0,1
Végül a 7. táblázatban az SR 27897B liofilizátumban 6 hónapi 5 °C-on és 40 °C-on történt tárolás után a talált összes szennyezések mennyiségét adjuk meg. Az eredményekből látható, hogy a stabilitás ennyi tárolási idő után is kiváló.
7. táblázat
Kísérlet száma Szennyezés 5 °C-on (%) Szennyezés 40 °C-on (%)
7. <0,1 0,13
8. <0,1 0,1
9. <0,1 0,1
11. <0,1
Röntgendiffrakciós eljárás
Az 1. ábrán a két liofilizált por röntgendiffrakciós vizsgálata eredményét adjuk meg. A porban a mannit/alanin R tömegarány=0,5. Ezt adjuk meg az 1. és 2. számú görbén. A 3. és 4. számú diffraktogram az 1. ábrán az összehasonlító alanint és mannitot jelenti. Amint azt az ábrán megfigyelhetjük, a 10° és 11° közötti sávot, amely a kristályos mannitra jellemző, nem találjuk meg a két SR 27897B liofilizátumban. Tehát R=0,5-nél csak az alanin van kristályos formában, a mannit pedig amorf alakban van.
Differenciál-termálanalizis
A 2. ábrán az alanin/mannit tömegarány hatását mutatjuk be a liofilizátum üvegátmeneti hőmérsékletére. Az ábrából leolvashatjuk, hogy a maximális üvegátmeneti hőmérsékletet akkor kapjuk, ha (1/R) >1, vagyis R 0 és 1 közötti. Általában az üvegátmeneti hőmérséklet jellemző a liofilizátum maximális stabilitási hőmérsékletére. Tehát a liofilizátum stabilitási maximális hőmérsékletét akkor érjük el, ha R értéke 0 és 1 közötti.
A 8. táblázatban a kezdeti összehasonlító vizsgálatok eredményét adjuk meg, amelyeket az SR 47436 liofilizátumokkal végeztünk a víztartalomra, az összes szennyezés mennyiségére és a PPI vízzel felvett liofilizátumok esetén a pH-ra vonatkozólag.
8. táblázat
Kísérlet száma Víz (%) Szennyezés (%) pH
12. 0,5 0,24 6,6
13. 0,2 0,1 6,7
HU 224 987 Β1
A 9. táblázatban az SR 47436-ból készült 12. számú mintaliofilizátumban az SR 47436 tisztaságát adjuk meg %-ban (ez az összes szennyezésekre is jellemző érték) 1 hét és 2 hét 5 °C-on, 25 °C-on, 35 és 50 °C-on végzett tárolás után. 5
9. táblázat
12. számú minta 5 °C 25 °C 35 °C 50 °C
1 hét 99,89 99,89 99,71 98,47
2 hét 99,90 99,82 99,47 97,05
A 10. táblázatban az összes szennyező anyagot adjuk meg szennyező anyag %-ban a 13. számú minta 15 SR 47436 liofilizátumban 3 hónap, 6 hónap és 9 hónap tárolás után 5, 25 és 35 °C-on.
10. táblázat
13. számú minta 5 °C 25 °C 35 ’C
3 hónap 0,1% 0,2% 0,3%
6 hónap 0,2% 0,3% 0,6%
9 hónap 0,3% 0,3% -
A 11. táblázatban az SR 57746A liofilizátumban az összes szennyező anyag mennyiséget adjuk meg szennyező anyag %-ban 1 hónap és 3 hónap tárolás után 5, 25 és 40 °C-on, és azt egy közvetlenül feloldott SR 57746A líofilizátum adataival (referencia) hasonlítjuk össze.
Komponensek Egységnyi készítmény (mg)
Szürke, oszlop alakú klór-butildugó 1
13 mm átmérőjű kék flip-off alumíniumkapszula 1
* 1 mg SR 27897 savnak felel meg
2. példa
SR 27897 líofilizátum (bázis) összetétele, amelyet 5 ml PPI vízzel kell oldatba vinni.
Komponensek Egységnyi készítmény (mg)
SR 2789B* 5,9 mg
Apirogén alanin 90,0 mg
Apirogén mannit 45,0 mg
Apirogén dihidratált mononátrium-foszfát 1,5 mg
Apirogén dodekahidratált dinátrium-foszfát 42,5 mg
1. típusú 20 ml-es fehér üvegflakon 1
20 mm átmérőjű szürke, oszlop alakú klór-butil-dugó 1
20 mm átmérőjű kék flip-off alumíniumkapszula 1
* 5 mg SR 27897 savnak felel meg
11. táblázat
14. és 15. számú minta 5 °C 25 °C 40 “C
Referencia <0,1%
1 hónap <0,1% <0,1% <0,1%
3 hónap <0,1% <0,1% <0,1%
3. példa mg-os SR 47436 liofilizátumkészítmény, amelyet 5 ml PPI vízzel kell oldatba vinni.
1. példa
SR 27897 líofilizátum (bázis) összetétel, amelyet 1 ml PPI vízzel kell oldatba vinni.
Komponensek Egységnyi készítmény (mg)
SR 2789B* 1,18 mg
Apirogén alanin 18,0 mg
Mannit 9,0 mg
Apirogén dihidratált mononátrium-foszfát 0,3 mg
Apirogén dodekahidratált dinátrium-foszfát 8,5 mg
1. típusú 3 ml-es fehér üvegflakon 1
Komponensek Egységnyi készítmény (mg)
SR 47436 5,0 mg
Apirogén alanin 115,0 mg
Apirogén mannit 50,0 mg
Kálium-hidroxid 0,687 mg
Apirogén dodekahidratált dinátrium-foszfát 42,5 mg
1. típusú 20 ml-es fehér üvegflakon 1
20 mm átmérőjű szürke, oszlop alakú klór-butil-dugó 1
20 mm átmérőjű fedeles alumíniumkapszula 1
4. példa
SR 57746A (hidroklorid) liofilizátumkészítmény, amelyet 4 ml PPI vízzel kell felvenni.
HU 224 987 Β1
Komponensek Egységnyi készítmény (mg)
SR 57746A 0,44 mg
Apirogén alanin 72,0 mg
Apirogén mannit 36,0 mg
Apirogén vízmentes citromsav 30,8 mg
1. típusú 20 ml-es fehér üvegflakon 1
20 mm átmérőjű szürke, oszlop alakú klór-butil-dugó 1
20 mm átmérőjű kék flip-off alumíniumkapszula 1
Komponensek Egységnyi készítmény (mg)
SR 57746A 0,44 mg
Apirogén alanin 72,0 mg
Apirogén mannit 36,0 mg
Polysorbate 80 4,0 mg
20 ml-es 1. típusú fehér üvegflakon 1
20 mm átmérőjű szürke, oszlop alakú klór-butil-dugó 1
20 mm átmérőjű kék flip-off alumíniumkapszula 1
5. példa
Liofilizálandó SR 57746A (hidroklorid) oldat összetétele koncentrációban kifejezve, az oldat végső térfogata megfelelő mennyiségű PPI víz hozzáadásával a 100 ml-t is elérheti.
Komponensek Egységnyi készítmény (mg)
SR 57746A 0,11 mg
Apirogén alanin 18,0 mg
Apirogén mannit 9,0 mg
Apirogén vízmentes citromsav 7,7 mg
Injektálandó készítményekhez való víz q. s. p. 1 ml
1. típusú fehér üvegflakon 1
Szürke, oszlop alakú klór-butildugó 1
Kék flip-off alumíniumkapszula 1
6. példa
SR 57746A (hidroklorid) liofilizátum összetétele, amely 0,01-0,2 mg SR 57746A-t (hidrokloridot) tartalmaz, amelyet 1 ml PPI vízzel kell felvenni.
Komponensek Egységnyi készítmény (mg)
Apirogén alanin 18 mg
Apirogén mannit 9,0 mg
Apirogén vízmentes citromsav 7,7 mg
3 ml-es 1. típusú fehér üvegflakon 1
Szürke, oszlop alakú klór-butildugó 1
13 mm átmérőjű kék flip-off alumíniumkapszula 1
7. példa
SR 57746A (hidroklorid) liofilizátum összetétele, amelyet 4 ml PPI vízzel kell felvenni.
8. példa
Liofilizálandó SR 57746A (hidroklorid) oldat összetétele koncentrációban kifejezve, megfelelő mennyiségű PPI minőségű víz hozzáadásával az oldat végső térfogata elérheti a 100 ml-t.
Komponensek Egységnyi készítmény (mg/ml)
SR 57746A 0,11 mg/ml
Apirogén alanin 18,0 mg/ml
Apirogén mannit 9,0 mg/ml
Apirogén vízmentes citromsav 7,7 mg/ml
Polysorbate 80 7,7 mg/ml
Injektálható készítményekhez való víz q. s. p. 1 ml
1. típusú fehér üvegflakon 1
Szürke, oszlop alakú klór-butildugó 1
Kék flip-off alumíniumkapszula 1
9. példa
SR 57746A (hidroklorid) liofilizátumkészítmény, amely 0,01-0,2 mg SR 57746A-t (hidrokloridot) tartalmaz, amelyet 1 ml PPI vízzel kell felvenni.
Komponensek Egységnyi készítmény (mg)
Apirogén alanin 18,0 mg
Apirogén mannit 9,0 mg
Apirogén vízmentes citromsav 7,7 mg
Polysorbate 80 1,0 mg
3 ml-es 1. típusú fehér üvegflakon 1
Szürke, oszlop alakú klór-butildugó 1
13 mm átmérőjű kék flip-off alumíniumkapszula 1
HU 224 987 Β1

Claims (13)

1. Egy amorf fázisból és egy kristályos fázisból álló, gyógyszerészetileg alkalmazható liofilizált készítmény, amely legalább egy nem fehérje jellegű hatóanyagot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy mannitot és alanint tartalmaz R arányban, amely 0,1-1 közötti, ahol R a mannit tömegének és az alanin tömegének az arányát jelenti, ahol a készítmény ezenkívül egy vagy több mátrixképző szert is tartalmaz, az alábbiak kivételével: bizonyos állati vagy növényi eredetű fehérjeszármazékok, például a zselatinok, a dextrinek vagy a szója- vagy búzaszemcsékből kivont fehérjék, bizonyos gumik, például az agar vagy a xantángumi, a poliszacharidok, az alginátok, a karboxi-metil-cellulózok, a pektinek, a szintetikus polimerek, például a poli(vinil-pirrolidon), a poliszacharid jellegű komplexek, például az akáczselatin és ezek keverékei.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag mellett egy másik fehérje jellegű hatóanyag is van.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely tartalmaz legalább további vegyületet, amely lehet: puffer, felületaktív anyag, konzerválószer, só, antioxidáns vagy kelátképző szer.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény parenterális úton történő adagolásra alkalmas oldat visszaállításához.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény orális úton történő adagolásra alkalmas oldat újbóli előállításához.
6. A 4. igénypont szerinti készítmény injektálható oldat újbóli előállításához.
7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely közvetlenül adagolható orálisan.
8. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyagot a következők közül választjuk: fenil-alkánsavak, oxícam típusú nem szteroid gyulladásgátlók, paracetamol, lizin vagy arginin acetil-szalicilátja, epesavak, kortikoszteroidok, antraciklinek, kloroglucinol, platinaszármazékok, vinca minor alkaloidák származékai, anyarozs-alkaloida-származékok, purin- vagy pirimidinbázis-származékok, prosztaglandinok, benzodiazepinek, β-laktámantibiotikumok, makrolid antibiotikumok, tetraciklincsaládba tartozó antibiotikumok, klór-amfenikol típusú antibiotikumok, spiramicin típusú antibiotikumok, nitrozo-karbamidok, nitrogénmustárok, H2-antagonisták, omeprazol, vitaminok, daganatellenes szerek, szív-ér rendszeri gyógyszerek, hematológiai gyógyszerek, antikoaguláns és antitrombotikus hatású gyógyszerek, heparinoidok, diargin-oxo-glutarát, növényi kivonatok, nukleotidok, valproesavanalógok, metopimazin, moxiszilit, oszteoporózisellenes szerként hatékony biszfoszfonátok, pralidoxin, deferoxamin, barbiturátok, klometiazol, 5-HT2-antagonisták, angiotenzin II antagonisták, fantofaron, tirapazamin, (2S)-1-[(2R,3S)-5-klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-benzolszulfonil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-indol-2-karbonil]-pirrolidin-2-karboxamid, N,N-dibutil-3-{4-[(2-butil-5-metil-szulfon-amido)-benzofurán3-il-karbonil]-fenoxi}-propil-amin, 6-(2-dietil-amino-2-metil)-propil-amino-3-fenil-4-propil-piridazin, etil-{(7S)-7[(2R)-2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-il-oxi}-acetát, 1 -(2,4-diklór-fenil)-3-(N-piperidin-1-il-karboxamido)-4-metil-5-(4-klór-fenil)-1 H-pirazol, 4-{[N-(3,4-dimetoxi-fenetil)]-N-metil-amino-propoxi}-2-benzolszulfonil-3-izopropil-1-metil-indol, 2{[1 -(7-klór-kinolin-4-il)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1 H-pirazol-3-karbonil]-amino}-adamantán-2-karbonsav, N-ciklohexil-N-etil-3-(3-klór-4-ciklohexil-fenil)-prop2-én-amid, (-)-N-metil-N-[4-(4-acetil-amino-4-fenil-piperidino)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid, (S)-1-{2[3-(3,4-diklór-fenil)-1-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-piperidin-3-il]-etil}-4-fenil-1 -azónia-biciklo[2.2.2]oktán-klorid és gyógyszerészetileg alkalmazható kvaterner sóik, 4-amino-1 -(6-klór-pirid-2-iI)-piperidin, (S)-N-(1 -{3-[ 1 benzoil-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin-3-il]-propil}-4-fenil-piperidin-4-il)-N-metil-acetamid, 2-{[4-(2-klór-fenil)-tiazol2-il]-amino-karbonil}-indol-ecetsav, klopidogrel, 1-(2naftalin-2-il-etil)-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid, és N,N-dimetil-N’-(piridin-3-il)metil-N’-[4-(2,4,6-triizopropil-fenil)-tiazol-2-il]-etán-1,2diamin és gyógyszerészetileg alkalmazható sóik.
9. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyagot a következők közül választjuk: 2-{[4-(2klór-fenil)-tiazol-2-il]-amino-karbonil}-indol-1-ecetsav és káliumsója, az irbeszartán, a klopidogrél, az urzodezoxikolsav és nátriumsója, az 1-(2-naftalin-2-il-etil)4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid, az N,N-dimetil-N’-(piridin-3-il)-metil-N’-[4-(2,4,6triizopropil-fenil)-tiazol-2-il]-etán-1,2-diamin-fumarát, a
2- [(5-(2,6-dimetoxi-fenil)-1-{4-[(3-dimetil-aminopropil)-metil-karbamoil]-2-izopropil-fenil}-1H-pirazol3- karbonil)-amino]-adamantán-2-karbonsav, a 3-(1{2-[4-benzoil-2-(3,4-difluor-fenil)-morfolino-2-il]-etil}-4-fenil-piperidin-4-iI)-1,1 -dimetil-karbamid, a 3-[N{4-[4-(amino-imino-etil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-N-(1 -karboxi-metil-piperidin-4-il)-amino]-propionsav-trihidroklorid, etil-3-[N-{4-[4-(amino-(N-etoxi-karbonil-imino)metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-N-(1-(etoxi-karbonil-metil)-piperidin-4-il)-amino]-propionát, az 5-etoxi-1-[4(N-terc-butil-karbamoil)-2-metoxi-benzolszulfonilj3-spiro[4-(2-morfolino-etil-oxi)-ciklohexán]-indolin-2-on és ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói.
10. Az 1. igénypont szerinti készítmények, amelyeket olyan oldat liofilizálásával állítunk elő, ahol a mannit koncentrációja 9 mg/ml, az alanin koncentrációja 18 mg/ml, és a hatóanyag a 2-{[4-(2-klór-fenil)-tiazol-2-il]-amino-karbonil}-indol-1-ecetsav, 1,18 mg/ml koncentrációban, vagy valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sója ekvivalens koncentrációban.
11. Az 1. igénypont szerinti készítmények, amelyeket olyan oldat liofilizálásával állítunk elő, ahol a mannit koncentrációja 10 mg/ml, az alanin koncentrációja 23 mg/ml, és a hatóanyag az irbeszartán 1 mg/ml koncentrációban, vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sója ekvivalens koncentrációban.
12. Az 1. igénypont szerinti készítmények, amelyeket olyan oldat liofilizálásával állítunk elő, ahol a mannit koncentrációja 9 mg/ml, az alanin koncentrációja 18 mg/ml, és a hatóanyag az 1-(2-naftalen-2-il-etil)-4(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklo13
HU 224 987 Β1 rid 0,01 mg és 0,2 mg/ml közötti koncentrációban, vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sója ekvivalens koncentrációban.
13. Eljárás gyógyszerészetileg alkalmazható liofilizált készítményben lévő, nem fehérje jellegű ható- 5 anyag stabilizálására, azzal jellemezve, hogy
- injektálható készítményekhez való vízben vagy oldószerben a megfelelő oldódási hőmérsékleten feloldjuk a nem fehérje jellegű hatóanyagot, a mannitot és az alanint úgy, hogy a mannit/alanin R tömegarány 0,1-1 közötti, adott esetben puffer és konzerválószer jelenlétében;
- a kapott oldatot leszűrjük; és
- a kapott oldatot egy fagyasztásból, majd szublimációból és szárításból álló ciklus elvégzésével liofilizáljuk.
HU9900016A 1995-11-03 1996-10-30 Stable freeze-dried pharmaceutical formulation HU224987B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9513022A FR2740686B1 (fr) 1995-11-03 1995-11-03 Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
PCT/FR1996/001706 WO1997017064A1 (fr) 1995-11-03 1996-10-30 Formulation pharmaceutique lyophilisee stable

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9900016A2 HUP9900016A2 (hu) 1999-06-28
HUP9900016A3 HUP9900016A3 (en) 2001-04-28
HU224987B1 true HU224987B1 (en) 2006-05-29

Family

ID=37507606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9900016A HU224987B1 (en) 1995-11-03 1996-10-30 Stable freeze-dried pharmaceutical formulation

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HU224987B1 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY137726A (en) 2000-11-22 2009-03-31 Nycomed Gmbh Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9900016A2 (hu) 1999-06-28
HUP9900016A3 (en) 2001-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6284277B1 (en) Stable freeze-dried pharmaceutical formulation
EP1086706B1 (en) Stabilized compositions containing nootropic drugs
ES2875966T3 (es) Preparación de formas farmacéuticas estables
ES2218705T3 (es) Composiciones farmaceuticas mejoradas.
AU2010211981A1 (en) Bortezumib containing pharmaceutical composition
EP2991619B1 (en) Stable pharmaceutical composition containing folates
US20050142190A1 (en) Solid amorphous mixtures, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SK2092002A3 (en) Pharmaceutical agent comprising a benzamide derivative as active ingredient
HU224987B1 (en) Stable freeze-dried pharmaceutical formulation
ES2288117B1 (es) Composicion farmaceutica solida de gabapentina.
WO2008026556A1 (fr) Préparation lyophilisée de 1-méthylcarbapenem
EP3806821B1 (en) Oral compositions comprising methylprednisolone sodium succinate
KR100394075B1 (ko) 생체이용율이 증진된 경구용 이트라코나졸 제제
JP5791817B2 (ja) 溶出性及び／又は吸収性が改善された経口投与用医薬組成物
ES2313578T3 (es) Formulacion estable que comprende una combinacion de un farmaco sensible a la humedad y un segundo farmaco y procedimiento de preparacion de la misma.
ES2253344T3 (es) Formulaciones matriciales para liberacion prolongada del clorhidrato de pirlindol.
US20130096163A1 (en) Injectable dosage form of flupirtine
ES2301401A1 (es) Composicion farmaceutica solida estabilizada de candesartan cilexetilo.